BE1006419A3

BE1006419A3 - Derives du cycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.

Info

Publication number: BE1006419A3
Application number: BE9300523A
Authority: BE
Original assignee: Kotobuki Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1992-05-22
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1994-08-23
Also published as: GB2267089A; ZA933151B; JP2707390B2; ES2103161B1; KR940005615A; ES2103161A1; GB9310492D0; FR2691461B1; US5409947A; JPH05320139A; DE4316117C2; GB2267089B; IT1265077B1; ITMI931019A0; FR2691461A1; ITMI931019A1; DE4316117A1; KR0152299B1

Abstract

On révèle de nouveaux agents thérapeutiques de dérivés du cycloheptimidazole, qui sont représentés par la formule ci-après, ou ses sels d'addition de métaux alcalins, (voir fig) (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur; R3 représente un acide carboxylique ou un groupe tétrazole; A et A1 représentent des groupes substitués à la position 4 ou 8 et A1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe dydroxyle lorsque A représente un atome d'hydrogène, ou bien A et A1 représentent un groupe OXO. La ligne ----- représente deux doubles liaisons ou bien deux liaisons simples saturées). Ces composés sont utiles comme agents antihypertenseurs ou comme agents luttant contre l'insuffisance cardiaque.

Description


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  SPECIFICATION TITRE DE L'INVENTION DERIVES DU CYCLOHEPTIMIDAZOLE, PROCEDE DE PREPARATION DE CES DERNIERS ET AGENTS THERAPEUTIQUES CONTENANT CES COMPOSES FONDEMENT DE L'INVENTION 1. Domaine de l'invention 
La présente invention concerne un nouveau dérivé du cycloheptimidazole, un procédé de préparation de ce dernier, ainsi qu'un agent de traitement pour l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et la sthénie de la pression intraoculaire contenant les cycloheptimidazoles. 



  2. Description de la technique antérieure 
On a mis au point bon nombre d'agents thérapeutiques à titre d'anti-hypertenseurs, d'agents luttant contre la défaillance cardiaque et d'agents abaissant la pression intra-oculaire. Une approche consiste à utiliser des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE). Dans le système rénine-angiotensine (RAS), l'angiotensinogène est hydrolysé en angiotensine I (AI) par la rénine et AI est transformée en produit final, 
 EMI1.1 
 l'angiotensine II (AII) qui manifeste une action prononcée de vasoconstriction. Il est bien connu que AII est apparentée à la provocation d'hypertension et de défaillance cardiaque.

   On utilise couramment ces inhibiteurs de l'ACE pour inhiber la formation de   AII.   Une autre approche consiste à bloquer l'action de AIl au niveau des récepteurs de   AII   et on rapporte divers antagonistes des récepteurs peptidiques de AII. Toutefois, ces antagonistes des récepteurs de AIl possèdent une activité orale médiocre. 

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  Pour ce motif, on a eu besoin d'antagonistes non peptidiques des récepteurs ayant une bonne activité orale. Récemment, on a proposé divers types de composés non peptidiques comme antagonistes du récepteur de l'angiotensine II. Par exemple, dans les publications de brevets japonais 1-117876 et 3- 2169, on décrit des dérivés de l'imidazole et dans les publications de brevets japonais 3-5480 et 3-5464, on décrit des dérivés de l'imidazopyridine. 



  3. Problèmes que doit résoudre l'invention. 



   Un objet principal de la présente invention est de trouver un nouveau dérivé du cycloheptimidazole ayant un effet antagoniste contre le récepteur de l'angiotensine II et de procurer un agent de traitement pour l'hypertension et pour la défaillance cardiaque ou encore un agent réduisant la pression intra-oculaire, ainsi qu'un procédé de préparation de ces derniers. 



  SOMMAIRE DE L'INVENTION 
L'objet principal de la présente invention est de procurer des composés manifestant des activités antagonistes pour les récepteurs de l'angiotensine II. 



   Un autre objet de la présente invention est de procurer des compositions pnarmaceutiques utiles comme agents antihypertenseurs. 



   D'autres objets encore de la présente invention concerne le fait de procurer de nouveaux dérivés du   cyclohep'cimidazole, ainsi qu'un procédé   pour la preparation de ces derniers. 

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   Ces objets de l'invention, ainsi que d'autres se dégageront de la description qui suit. 



  DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION 
Les inventeurs ont consacré des études poussées à des composés manifestant des effets antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et ils ont trouvé qu'il existe des composés dans les dérivés du cycloheptimidazole, qui possèdent des effets antagonistes du récepteur de l'angiotensine II, supérieurs à ceux des dérivés d'imidazole ou des dérivés d'imidazopyridine de la technique antérieure, qui mettent en oeuvre la présente invention. 



   Conformément à la présente invention, on procure un nouveau dérivé du cycloheptimidazole, à savoir un composé de formule (1) ou son sel, capable d'être utilisé pour un traitement médical, ainsi qu'un procédé de préparation de ce dernier. 
 EMI3.1 
 



  (dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle ; R2 représente un groupe alkyle inférieur ; R3 représente un groupe carboxyle ou un groupe tétrazolyle ; A et Al représentent, de manière individuelle, des substituants à la position 4 ou 8 ; et Al représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle lorsque A représente un atome d'hydrogène, ou bien A et Ai peuvent former un groupe oxo ; la   ligne----représente   deux doubles liaisons ou bien deux liaisons simples saturées). 

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   Les composés apparentés à la formule générale (1) possèdent un antagonisme puissant du récepteur de l'angiotensine II et sont considérés comme étant thérapeutiquement utiles. 



   Les composés apparentés à la formule générale (1) sont donnés à titre d'exemple ci-après. 



  1. 5-[2-(4-(2-méthyl-8-oxo-1(8H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 1), 
 EMI4.1 
 2. 5- [2- (4- (2-éthyl-8-oxo-l (8H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 2), 3. 5- [2- (4- (2-propyl-8-oxo-l (8H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl) tétrazole (composé 3), 4. 5-[2- (4- (2-butyl-S-oxo-1 (SH) -cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 4), 5. 5- [2- (4- (2-pentyl-8-oxo-l (8H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 5), 6. acide 4- (2-butyl-S-oxo-l (SH) -cycloheptimidazolyl) -méthylbiphénylyl-2-carboxylique (composé 6), 7. 5-[2- (4- (2-butyl-5-isopropyl-S-oxo-1 (SH) -cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 7), 8. 5-[2- (4- (2-butyl-6-isopropyl-S-oxo-l (SH) -cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazcle (composé 8), 9.

   5-[2- (4- (2-isopropyl-S-oxo-1 (SH) -cycloheptimidazolyl) - méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 9), 10. 5-[2-(4-(2-isobutyl-8-oxo-1(8H)-cycloheptimidazolyl)-   méthylbiphénylyl)   tétrazole (composé 10), 11.   5-[2- (4- (2-butyl-1,   4,5,   6, 7, 8-hexahydro-l-cyclo-   heptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)   tétrazole (composé 11), 
 EMI4.2 
 12. 5- [2- (4- (2-butyl-6-iscpropyl-l, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-lcycljhepimidazolyl) methylbiphenylyl)]Jtatrazole (compose 12), 

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 13. 5-[2-(4-(2-butyl-5-isopropyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-1cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 13), 14. 5-[2-(4-(2-butyl-7-isopropyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-1cycloheptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 14), 15.

   5-[2-(4-(2-méthyl-8-oxo-5, 6,7,   8-tétrahydro-1-cyclo-   heptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 15), 
 EMI5.1 
 16. 5- [2- (4- (2-éthyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro-l-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 16), 17. 5- [2- (4- (2-propyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro-1-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 17), 18. 5- [2- (4- (2-butyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro-l-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 18), 19. 5- [2- (4- (2-pentyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro-1-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 19), 20. 5-[2- (4- (2-butyl-4-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro-l-cyclo- heptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 20), 21.

   5-[2-(4-(2-butyl-2-isopropyl-8-oxo-5, 6,7,   8-tétrahydro-1-   cycloheptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 21), 22. 5-[2-(4-(2-butyl-6-isopropyl-8-oxo-5, 6,7,   8-tétrahydro-1-   cycloheptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 22), 
 EMI5.2 
 23. acide 4- (2-butyl-8-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro-1-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl-2-carboxylique (composé 23), 24. 5-[2- (4-isopropyl-8-oxo-S, 6, 7, 8-tétrahydro-l-cyclo- heptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 24), 25.   5- [2- (4-isobutyl-8-oxo-5,   6,7, 8-tétrahydro-1-cycloheptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 25), 26.

   5-[2-(4-(2-butyl-8-hydroxy-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-lcycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 26), 

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 27.   5- [2- (4- (2-butyl-4-hydroxy-l, 4, 5, 6,   7, 8-hexahydro-1cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 27). 



   Les composés mentionnés ci-dessus, numérotés de 1 à 27, seront désignés ci-après comme étant les composés 1,2,   ...., 27,   respectivement. 



   On peut obtenir le composé de formule générale (1) à partir de la formule générale (4), préparé en faisant réagir le composé représenté par la formule générale (2) avec un composé de formule générale (3) 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 (dans laquelle Ri, R2, A et Ai sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus ; R4 représente   CHOR¯5     (Rc   = un groupe alkyle inférieur), CN, 
 EMI6.3 
 
En général, on peut effectuer la mise en réaction du cycloheptimidazole (2) et d'un composé halogénométhylbiphényle (3) en présence d'une base. Dans cette réaction, on utilise une base du type de l'hydrure de sodium, de l'hydroxyde de sodium et du carbonate de potassium.

   Comme solvant utilisé dans cette réaction, on peut utiliser le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le   tétrahydrofuranne   (THF) l'acétone et le dioxanne. En outre, dans cette réaction, on peut appliquer un catalyseur de transfert de phase,   tel que l'hydrogénosulfate   de tétrabutylammonium et on   Utilise HO et le benzène comme   solvant. 

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   Lorsque A et Ai représentent un groupe oxo et possèdent deux doubles liaisons dans le composé répondant à la formule générale (4a, b), on les prépare en procédant aux réactions ci-après. 
 EMI7.1 
 



  (où   Ri, R   et R4 sont les mêmes que ceux mentionnés cidessus ; Ts représente un groupe tosyle). 



   On fait réagir la tosyltropolone (5) avec de l'amidine (6) en présence d'une base pour obtenir le cétoimidazole (7) (C. A. 74.53785a, J. Pat. 7031.171) et on fait réagir le cétoimidazole (7) résultant avec un composé d'halogénométhylbiphényle (3) pour obtenir le mélange de (4a) et (4b) que l'on sépare par chromatographie. 



   Lorsque A et Ai représentent un atome d'hydrogène et possèdent des liaisons simples dans le composé répondant à la formule générale (4c), on le prépare par les réactions ci-après : 

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 EMI8.1 
 (dans lesquelles   Ri, R   et R4 sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus). 



   On fait réagir la méthyltropolone (8) avec de l'amidine (6) pour obtenir le cycloheptimidazole (9) et on soumet (9) à une hydrogénation sur du Pt02 et analogues, pour obtenir le 1,4, 5, 6,7, 8-hexahydrocycloheptimidazole (10) ; après quoi, on le fait réagir avec le composé (3) pour obtenir le composé (4c). Dans cette réaction, Ri étant un groupe alkyle inférieur, on obtient le régio-isomère. On purifie le composé (4) de la manière habituelle. 
 EMI8.2 
 



  Lorsque A et Ai représentent un groupe oxo e L possèdent des liaisons simples dans les composés de la formule générale (4d), on le prépare par les réactions ciaprès : 

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 EMI9.1 
 (dans lesquelles   Ri,   R2 et R4 sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus). 



   On obtient le composé (4d) par la mise en réaction du tétrahydroimidazole (11) préparé par réduction du cétoimidazole (7) avec l'halogénométhylbiphényle   (3), ou   bien on obtient le composé (4d) par réduction du composé (4a). On réduit le composé (4d) pour obtenir le composé hydroxylé (4e) en utilisant un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium. 



   La préparation du composé de formule générale (1) à partir du composé (4) est la suivante : 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 a) R4 représente COORg (Rg = un groupe alkyle inférieur) 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 b) R4 représente CN 
 EMI10.4 
 
 EMI10.5 
 c) R4 représente 
 EMI10.6 
 
 EMI10.7 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 d) R4 représente 
 EMI11.1 
 
 EMI11.2 
 (où   Ri, R, A   et An sont les mêmes que ceux mentionnés cidessus). 



   On prépare le composé d'halogénométhylbiphényle (3), à savoir la matière de départ, comme suit. Lorsque R4 représente l'oxazoline dans le composé (3), on prépare ce composé conformément au procédé de A. I. Meyer et collaborateurs (J. Am. Chem. Soc., 97,7383, (1975)). 



   On soumet le composé d'oxazoline (12) à une réaction de Grignard pour obtenir le composé biphényle (13) ; après quoi, on le soumet à une halogénation pour obtenir le composé d'halogénométhylbiphényle (3c). 
 EMI11.3 
 



   Au cours de cette étape, on obtient le composé (12) à partir du chlorure d'acide (14), conformément au procédé de A. I. Meyer et collaborateurs (J. Org. Chem. 39,2787   (1974)).   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



   Dans un autre cas, lorsque R4 représente   COORc     (Re   représente un groupe alkyle inférieur), CN ou un groupe tétrazole protégé par un groupe trityle dans le composé (3), on prépare ces composés comme suit. 
 EMI12.2 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   On hydrolyse le composé de méthylbiphényle (13) pour obtenir le composé d'acide carboxylique (15), puis on estérifie le composé et on le soumet à une hydrogénation pour obtenir le composé halogénométhyle (3a). On transforme le composé d'acide carboxylique (15) en amide (16), puis on soumet ce composé à une déshydroxylation pour obtenir le nitrile (17), puis à une halogénation pour obtenir le composé halogénométhyle (3b). 



   On chauffe le nitrile (17) à reflux avec de l'azide de tributylétain   (Bn-, SnN-,)   dans du toluène pour obtenir le tétrazole de tributylétain (18) ; après quoi, on le soumet à une tritylation avec du chlorure de trityle et de l'hydroxyde de sodium pour obtenir le tétrazole de trityle (19). Ensuite, on soumet ce composé à une halogénation pour obtenir le composé halogénométhylbiphényle (3d). 



   On peut également obtenir le nitrile (17) directement à partir du composé biphényle (13) et de POC13 conformément au procédé de I. M. Dordor et collaborateurs (Trtra. Let., 24, 1437 (1983) sans passer par l'amide (16). En outre, on obtient le tétrazole (19) en faisant réagir le nitrile (17) et l'azide de sodium (NaN3) (Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Volume 5,828 (1984), édition Katritzky A. R., Pergamon Press). 



   Les composés (1) de l'invention possèdent un effet antagoniste contre le récepteur de l'angiotensine II, que l'on expliquera ultérieurement. On peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés, de capsules, de granulés et de sirops, et on peut les administrer, non seulement par voie orale, mais également sous forme d'une administration directe par voie rectale et sous la forme d'injections. 

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   Une posologie efficace du composé est de 10 à 100 mg de une à plusieurs fois par jour pour des adultes, bien que l'on puisse l'adapter à l'âge et aux symptômes. 



  EXPERIENCES PHARMACOLOGIQUES 
On soumet l'activité antagoniste vis-à-vis du récepteur de l'angiotensine II à des expériences conformément à P. C. 



  Wong et collaborateurs (Hypertension. 15,823 (1990)). 



   On isole l'aorte thoracique du lapin et on la contracte par l'angiotensine II. On exprime l'inhibition de la contraction par le composé (1) comme   pA2   à partir de la courbe de réponse à la dose (Schild, Brit. J. Pharmacol. 14, 48 (1959)). 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Composé <SEP> n  <SEP> pA2 <SEP> Composé <SEP> n  <SEP> pA2
<tb> 1 <SEP> 7,95 <SEP> 18 <SEP> 9,3
<tb> 2 <SEP> 8,7 <SEP> 18-sewl <SEP> de <SEP> K <SEP> 9,50
<tb> 3 <SEP> 9,48 <SEP> 19 <SEP> 9,4
<tb> 4 <SEP> 9,3 <SEP> 20 <SEP> 7,2
<tb> 9 <SEP> 8,12 <SEP> 24 <SEP> 8,75
<tb> 11 <SEP> 7,7 <SEP> 25 <SEP> 9,07
<tb> 15 <SEP> 8,3 <SEP> 25 <SEP> 8,01
<tb> 16 <SEP> 9,0 <SEP> 27 <SEP> 7,2
<tb> 17 <SEP> 9,9
<tb> 
 

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 Etude quant à la toxicité aiguë 
On a étudié la toxicité aiguë des composés de la présente invention sur des rats et des singes conformément au"Directives japonaises pour les études de toxicité requises pour l'application et pour l'approbation de médicaments fabriqués   (importés)".   



   Procédés : on administre par voie orale un nombre approprié de niveaux de doses de solutions médicamenteuses aqueuses à 5 rats mâles et à 5 rats femelles (CD-BR) et à 2 singes mâles et à 2 singes femelles (Cynomolgus) pour le composé 17 et à 5 rats mâles (CD-BR) pour les composés 3, 18 et 25. On évalue les doses létales sur base de la mortalité à différents niveaux de doses au cours d'une période d'observation de 14 jours. 



   Résultats : la   DLc-n   des composés d'essai se situe audessus de 3200 mg/kg. 



  EXEMPLES Exemple 1   : 5- [2- (4- (2-méthyl-8-oxo-l-cycloheptimidazolyl)-     méthylbiphénylyl)]   tétrazole (composé 1) (a)   2-méthyl-8-oxo-1-cycloheptimidazole   
A une solution d'hydroxyde de sodium (1, 0 g) dans de l'eau (2 ml), on ajoute du   dioxanne-1,   4 (30 ml) et 1,0 g de chlorhydrate de   méthylamidinei   ensuite, goutte à goutte, on ajoute de la tosyltropolone (2, 7 g). On agite le mélange réactionnel séparé à la température ambiante pendant 6 heures et on le verse dans de l'eau glacée. On traite goutte à goutte la solution aqueuse avec du   HCl   à 10% pour régler le pH à 5,0. On récolte le précipité résultant par 

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 filtration et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle.

   On obtient le produit sous forme de cristaux jaunes (0,5 g) : point de fusion   (OC)     : 179,   5-198 ; IR (KBr,   cm-1)   3100, 1625, 1572,1530, 1300,800 ;   1H-RMN (CDCl3, ppm) #   2,75 (3H, s, CH3), 6, 90-7,95 (4H, m, aromatique). 



  (b) 1-trityl-5-[2-(4-(2-méthyl-8-oxo-1(8H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole 
Dans du toluène (20 ml), on ajoute du   2-méthyl-8-oxo-1-   cycloheptimidazole (0,5 g). On ajoute une solution aqueuse de   Na0H   à 50% (1,5 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute alors du 1-trityl-5-(2-(4-bromométhylbiphénylyl)) tétrazole (1,91 g) et de l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium (53 mg), et on agite le mélange réactionnel à 40 C pendant 24 heures. On filtre la solution, on extrait le filtrat dans de l'acétate d'éthyle et on sèche la couche d'acétate d'éthyle   (MgSO),   on la filtre et on la concentre sous vide.

   On purifie l'huile résultante par chromatographie en colonne sur 80 g de gel de silice et on l'élue avec du n-hexane-acétate d'éthyle (1 : 1). On obtient le produit sous forme d'une huile jaune pâle (0,4   g) :   IR (KBr, cm-1) : 3424, 2974, 1734, 1578, 1470, 1240, 747 ;   1H-RMN     (CDCl, ppm)   2,34 (3H, s,   CH),   5,9 (2H, s,   CH'.,   6,   75-7, 97   (27H, m, aromatique). 
 EMI16.1 
 



  (c) 5- [2- (4- (2-méthyl-8-oxo-l (H)-cycloheptimidazolyl)méthylbiphénylyl) tétrazole Dans du THF (2 ml), on dissout du l-tyityl-5-2- (4- ( : -   méthyl-8-oxo-1(H)-cycloheptimidazoyl, méthylbipnenylyl)]-   tétrazole (0,08 g). On ajoute une solution aqueuse de HCl a 

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 10% (1 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On traite le mélange avec du NaOH à 10% pour régler le pH à 3-3, 5 et ensuite, on l'extrait dans de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique   (MgSO), on   la filtre et on la concentre sous vide. On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne sur 10 g de gel de silice, on élue avec du chloroforme/méthanol (30/1).

   On obtient le composé (1) sous forme de cristaux jaunes (30 mg) : point de fusion   ( C)   : 138-141 ; SM (m/e) : 391   (M+-l),   178 (BP) ; IR   (KBr, cmT)   : 3412, 3004, 1575, 1476, 909 ;   H-RMN     (CDC1., ppm) S 2, 31   (3H, s, CH3), 5, 74 (2H, s, -CH2-), 6,65- 7, 85 (12H, m, aromatique). 



  Exemples 2-10 (composés 2-10) 
Conformément au procédé décrit à l'exemple   1, on   prépare chacun des composés 2-10 en utilisant des matières de départ correspondant aux composés recherchés. La formule et les points de fusion des composés 2-10 sont indiqués ciaprès : 
 EMI17.1 
 

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 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> RI <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> pf <SEP> ( C)
<tb> 2 <SEP> H <SEP> CzHs <SEP> H <SEP> 115-8 <SEP> 1
<tb> 3 <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> # <SEP> 116-8
<tb> 4 <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 95-6
<tb> 5 <SEP> H <SEP> CsH11 <SEP> 97,5-99
<tb> 6 <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> -COOH <SEP> 215-7
<tb> 7 <SEP> 5-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 116-8
<tb> 8 <SEP> 6-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> @ <SEP> 116-8
<tb> @
<tb> 9 <SEP> H <SEP> i-c3H7 <SEP> 126-8
<tb> 10 <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> # <SEP> 98-102
<tb> 
 
 EMI18.2 
 Exemple 11 :

   5-' [2- (4- (2-butyl-l, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 11) (a) 2-butylcycloheptimidazolyle Dans de l'éthanol absolu (20 ml), on dissout du métal de sodium (0, 186 g) et, tout en agitant à 0OC, on ajoute à cette solution du chlorhydrate de buty13midne (1, 2 g). On ajoute de la methyltropo : one (1, 0 g) dissoute dans de l'éthanol absolu (1, 5 ml) et on chauffe le melange 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 réactionnel à reflux pendant 4 heures. On filtre ce mélange à la température ambiante et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le concentré dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de la saumure, puis on le soumet à une purification par chromatographie en colonne en utilisant du gel de silice et on l'élue avec de l'acétate   d'éthyle/méthanol   (20/1).

   On obtient le composé sousrubrique sous forme d'une huile jaune : SM (m/e) 186    (M+),   144 (BP). 



  (b) 2-butyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-1-cycloheptimidazole 
On dissout du   2-butylcycloheptimidazole   (0, 30 g) dans du méthanol (50 ml). On ajoute du Pt02 (40 mg) à titre de catalyseur et on met en oeuvre la réduction catalytique (hydrogénation). On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice de la manière habituelle et on l'élue avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (20/1). On obtient le composé sous-rubrique sous forme de cristaux blancs : point de fusion ( C) : 85-87 ; SM (m/e) 192   (M+)   82 (BP) ; 1H- 
 EMI19.1 
 RMN (CDCl, ppm) 0, 85-1, 03 (3H, t, -CH2-CH3)'1, l9-1, 91 (8H, m, cyclo (CH2) +-CH- (CH) -CH), 2, 55-2, 71 (6H, m, - (CH2) 3 -), S, 6 (1H, s, NH). 



  (c) 1-trityl-5-[2- (4- (2-butyl-l, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-1cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole Tout en refroidissant à environ 0 C, par addition de NaOH (23 mg), on rend alcaline une solution de 2-butyl- 1,4, 5,6, 7,   8-hexahydro-l-cycloheptimidazole   (0, 10 g) dans du DMF (5 ml) et on agite le melange pendant 30 minutes. On ajoute du 1-trityl-5-(2-(4-bromométhylbiphénylyl)) tétrazole (0,435 g) et on laisse le mélange réactionnel se reposer 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 pendant une nuit. Après addition d'acétate d'éthyle, on lave le mélange avec de la saumure, on le sèche (Na2SO4), on le filtre et on évapore le solvant organique sous vide.

   On purifie l'huile résultante par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé pur sous-rubrique sous forme d'une huile incolore (0,65 g) : IR   (cm-1) *   3004,2926, 2854, 1722, 1638, 1446, 1215, 747, 696,435 ; H-RMN   (CDCl3'ppm) 80,   78-0,94 (3H, t, -CH2CH3), 1, 05-1, 08 (8H, m,   (CH)   3-CH3 + cyclo-4H), 2,2-2, 9 (8H, m, cyclo (CH2) x4), 4,88 (2H, s, C6H5CH2), 6, 41-7, 52 (23H, m, aromatique. 



  (d) 5-[2-(4-(2-butyl-1, 4,5, 6,7, 8-hexahydro-1-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole 
 EMI20.1 
 On dissout du 1-trityl-5-[2- (4- (2-butyl-1, 4, 5, 6, 7, 8hexahydro-1-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl) tétrazole (0, 60 g) dans du dioxanne-1, 4 (2 ml) et ensuite, on ajoute de l'acide acétique à 75% (15 ml), puis on laisse le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice de la manière habituelle.

   Après élution avec du chloroforme/méthanol (10/1), on obtient le composé 
 EMI20.2 
 sous-rubrique sous forme de cristaux blancs (0, 35 g) : SM (m/e) 426 (M+), 140 (DD) ; II-RMN (CDCl, ppm) 0, 80 (3H, t, -CH2CH3)'0, 92-1, 78 (lOH, m, cyclocH2x2 + (CH2) (CH 2, 3-2, 7 (8H, m, cyclcCtl2x3 T CH2)'5, 09 (2H, s, CH-CH-), 6,68-6, 78 (2H, d, aromatique), 6, 55-7, 20   (4H, cid,   aromatique), 7, 23-7, 59 (4H, m, aromatique). 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



  Exemples 12-14 (composés 12-14). 



   On réduit la   2-acétyl-4-isopropyltolopolone   ou la 2-   acétyl-5-isopropyltolopolone   conformément au procédé de réduction catalytique mentionné en (b) à l'exemple 11. On transforme la 2-acétyl-4-ou la 5-isopropyl-2,3, 4,5, 6,7hexahydrotolopolone résultante en 2-alkyl-l, 4,5, 6,7, 8hexahydro-1, 6-cycloheptimidazoles conformément au procédé mentionné en (a) à l'exemple 11. Ensuite, on amène ces cycloheptimidazoles aux produits finals, comme représenté dans le tableau 3, selon le procédé mentionné en (b) et (c) à l'exemple 1. Lorsqu'on utilise la 2-acétyl-5isopropyltolopolone comme matière de départ, on obtient les régio-isomères du composé (13) et du composé (14) (51,0 et 45,2%, respectivement). 



  Tableau 3 
 EMI21.1 
 
 EMI21.2 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> pf <SEP> ( C)
<tb> 12 <SEP> 6-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 63-4
<tb> 13 <SEP> 5-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 61-2
<tb> 14 <SEP> 7-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 78-9
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 Exemple 15 : 5- [2- (4- (2-méthyl-S-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro- 1 (4H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole (composé 15). 



  (a) 1-trityl-5-[2- (4- (2-méthyl-S-oxo-5, 6, 7, 8-tétrahydro- 1 (4H)-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)] tétrazole. 



  Après avoir remplacé l'air dans le récipient par un courant d'argon, on prépare une solution de   I-trityl-5-[2-     (4- (2-méthyl-8-oxo-l-cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)]-   tétrazole (0,4 g) en suivant le procédé (b) de l'exemple 1 dans du THF (4 ml), on le soumet à une hydrogénation sur du   Pto2   (38 mg) à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice de la manière habituelle.

   On effectue l'élution avec du   n-hexane/acétate   d'éthyle   (1/3)   : H-RMN   (CDCl, ppm)   8 1,68-1, 98, 2,05-3, 05   (8H,   m, noyau cyclohepta), 2,19 (3H, s, -CH3), 5,44   (2H,     s, -CH2-), # 6,67-7,   95 (23H, m, aromatique). 



  (b) 5-[2-(4-(2-méthyl-8-oxo-5,6,7,8-tétrahydro-1(4H)cycloheptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)   tétrazole. 



   Pendant 3 heures à la température ambiance, on agite un 
 EMI22.2 
 mélange de l-trityl-5- [2- (4- (2-méthyl-8-oxo-5, 6, 7, 8tétrahydro-l (4H) -cycloheptimidazolyl) methylbiphénylyl) ]- tétrazole (0, 35 g) et de   HCI   à 10% (13, 5   ml,   dans du THF (7 ml). On règle le pH du mélange a 3-2, 5 avec du NaOH   à 10%   et on l'extrait dans de   l'acétate   d'éthyle. Cn concentre la couche d'acétate   d'éthyle. On purifie le produit résultant   par chromatographie sur colonne de   gel de silice   de la 
 EMI22.3 
 manière habituelle. On effectue l'élution avec du chloroforme/mé-chanol 30/1).

   On obcint le composé sousrubrique sous forme de cristaux blancs (0, L75 g) : 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 point de fusion   ( C)   : 142-143,5 ; SM   (m/e)   398 (M+), 178 (BP), IR   (cm-1,   KBr) : 2920, 1638, 1479, 1422,1392, 753 ; H- 
 EMI23.1 
 RMN (CDCl, ppm) 1, 55-1, 90, 2, 30-2, 70 (8H, m, noyau cyclohepta), 2, 06 (3H, s, CH3)'5, 44 (2H, s, -CH2-)'6, 65- 7,04, 7,28-7, 86 (8H, m, aromatique). 



  Exemples 16-25 : (composés 16-25). 



   On prépare les composés 16-25, comme représenté dans le tableau 4, de manière similaire à celle décrite à l'exemple 15. 



   Tableau 4 
 EMI23.2 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> Comp. <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> pf <SEP> ( C)
<tb> 16 <SEP> A <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> # <SEP> 124-6
<tb> 1
<tb> 17 <SEP> A <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> H7 <SEP> # <SEP> 134-6
<tb> 18 <SEP> A <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 109-110,5
<tb> 19 <SEP> A <SEP> H <SEP> C5H11 <SEP> # <SEP> 103-104
<tb> 20 <SEP> B <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 118-120
<tb> 21 <SEP> A <SEP> 5-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 87-9
<tb> 22 <SEP> A <SEP> 6-i-Pro <SEP> C4H9 <SEP> # <SEP> 83-5
<tb> 23 <SEP> A <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> COOH <SEP> 210 <SEP> (décomposition)
<tb> 24 <SEP> A <SEP> H <SEP> i-C3H7 <SEP> # <SEP> 108-110
<tb> 25 <SEP> A <SEP> H <SEP> i-C4H9 <SEP> # <SEP> 110-113
<tb> 
 
 EMI24.2 
 Dans le cas de la préparation du composé 20,

   on réduit le 2-butyl-3-0xo-l-cycloheptiidaz81e par le procédé tel que décrit a l'étape (a) de l'exemple 13 pour obtenir le composé tel que représente en formule (26). On fait réagir le composé résultant avec du 1-trityl-5- (2- (4bromomethylbiphénylyl)] te'crazole en présence de NaH dans du CMF. Cn obtient 13 compose 18, 14, 6%) et son régio-isomère, le compose 20 (60, 0%). 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 



  Exemples 26 et 27 : (composés 26 et 27). 



   On réduit à   0. C   pendant 2 heures, dans du THF, le 1trityl-5-[2-(4-(2-butyl-8-oxo-5, 6,7, 8-tétrahydro-1 (4H)cycloheptimidazolyl)   méthylbiphénylyl)]-tétrazole   et le 1trityl-5-[2-(4-(2-butyl-4-oxo-4, 5,6, 7-tétrahydro-1 (8H)cycloheptimidazolyl) méthylbiphénylyl)]-tétrazole que l'on obtient comme produits intermédiaires à partir du procédé des composés 18 et 19, respectivement, d'une manière habituelle en utilisant du   LiAlH4   comme agent réducteur. On soumet chacun des composés résultants à une détritylation par le procédé décrit en (b) à l'exemple 15 pour obtenir les composés 26 et 27, respectivement, comme représenté dans le tableau 5. 



  Tableau 5 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> ( C)
<tb> 26 <SEP> # <SEP> 112,5-3
<tb> 27 <SEP> # <SEP> 121-3
<tb>

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule générale (1) ou un de ses sels EMI26.1 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un EMI26.2 groupe isopropylei R2 représente un groupe alkyle inférieur ; 2 R3 représente un groupe carboxyle ou un groupe tétrazolyle ; A et Ai représentent, de manière individuelle, des substituants à la position 4 ou 8 ; et Ai représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle lorsque A représente un atome d'hydrogène, ou bien A et Al peuvent former un groupe oxo ; la ligne----représente deux doubles liaisons ou bien deux liaisons simples saturées).
2. Procédé pour préparer un composé répondant à la formule générale (I) ou un de ses sels EMI26.3 (dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un EMI26.4 groupe isopropyl ; R2 représente un groupe alkyle inférieur ; 2 R3 représente un groupe carboxyle ou un groupe tétrazolyle ;

A et Al représentent, de manière individuelle, des substituants à la position 4 ou 8 ; et A2 représenta un atome <Desc/Clms Page number 27> EMI27.1 d'hydrogène ou un groupe hydroxyle lorsque A représente un atome d'hydrogène, ou bien A et Ai peuvent former un groupe oxo ; la ligne--représente deux doubles liaisons ou bien deux liaisons simples saturées), comprenant la mise en réaction d'un composé répondant à la formule générale (2) EMI27.2 (dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle; R2 représente un groupe alkyle inférieur ;

A et Al représentent, de manière individuelle, des substituants à la position 4 ou 8 ; et Ai représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle lorsque A représente un atome d'hydrogène, ou bien A et A1 peuvent former un groupe oxo ; la ligne----représente deux doubles liaisons ou bien deux liaisons simples saturées), avec un composé répondant à la formule générale (3) EMI27.3 (dans laquelle R4 représente-COOR'g (Rg représente un groupe alkyle inférieur), EMI27.4 X représente un atome de chlore ou un atome de brome) et ensuite, le fait d'hydrolyser et de détrityliser le produit de formule générale (4) dans la réaction ci-dessus <Desc/Clms Page number 28> EMI28.1 (dans laquelle R.,, R2, R4, A, Ai et la ligne en pointillé sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus).
3. Composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, un composé répondant à la formule générale (1) ou un de ses sels avec une base pharmaceutiquement acceptable, conjointement avec un support pharmaceutiquement acceptable EMI28.2 (dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe isopropyle;

R2 représente un groupe alkyle inférieur ; R3 représente un groupe carboxyle ou un groupe tétrazolyle ; A et A1 représentent,. de manière individuelle, des substituants à la position 4 ou 8i et Al représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle lorsque A représente un atome d'hydrogène, ou bien A et Ai peuvent former un groupe oxo ; la ligne----représente deux doubles liaisons ou bien deux liaisons simples saturées). <Desc/Clms Page number 29>
4. Agent de traitement pour l'hypertension, comprenant un composé tel que revendiqué à la revendication 1, comme ingrédient actif.
5. Agent de traitement pour la défaillance cardiaque, comprenant un composé tel que revendiqué à la revendication 1, comme ingrédient actif.
6. Agent abaissant la pression intra-oculaire, comprenant un composé tel que revendiqué à la revendication 1, comme ingrédient actif.