MC1624A1 - Derives de phenethylamine - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de phénéthylamine ayant des propriétés phar-macodynamiques intéressantes. En particulier elle concerne les composés de formule générale

.R1

(H2Ç) n.

y*

\B/\ /S Y

ï • R2

L

x»3

1 2

où R et R représentent chacun un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un alcoxy inférieur, un alcoyle infé rieur, un hydroxy ou un nitro, où au moins l'un des radicaux et R^ est différent d'un hydrogène, R^ et R^ représentent chacun un alcoyle inférieur, n représente le nombre 1, 2, 3 ou 4 et B représente le groupe -C0- ou -CHQH-,

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

L'invention a pour objet les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés et les produits intermédiaires pour leur préparation, les médicaments contenant un tel composé et la préparation de tels médicaments, ainsi que l'application de ces composés pour combattre ou prévenir les maladies.

L'expression"inférieur" dans les combinaisons comme "alcoyle inférieur", "groupe "alcoyle inférieur",

i

"alcoxy inférieur", etc, désigne des radicaux ayant au plus 4 atomes de carbone. L'expression "alcoyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaîne droite ou ramifiée, comme méthyle, éthyle, isopropyle,' etc. L'expression "alcoxy" désigne des groupes alcoyle liés par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, comme p. ex. méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc. L'expression "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.

Les composés de formule I définie ci-dessus possèdent deux ,ou, lorsque B représente le groupe -CHOH- , trois atomes de carbone substitués de façon asymétrique. L'invention comprend aussi bien les formes optiquement uniformes de ces composés que les différents racémates diastéreoisomères et les mélanges de racémates diastéréoisomères différents.

On préfère en particulier les racémates diastéréoisomères ayant la configuration relative montrée dans la formule générale la ou Ib, ainsi que les formes énantiomères optiquement uniformes correspondantes:

II

la

II

S *

Ib

12 3 4

ou R , K , R , R et n ont la signification donnée ci-dessus .

3

Dans un mode de réalisation préféré, l'invention comprend les composés de formule I où ou bien

R1 représente un halogène, un alcoxy inférieur ou un

2 12

hydroxy et R représente un hydrogène, ou bien R et R

5 représentent tous deux un halogène, un alcoxy inférieur ou un hydroxy. De préférence l'expression "halogène" désigne le chlore et l'expression "alcoxy inférieur" désigne le méthoxy. On préfère en particulier les composés de formule I où R représente un chlore ou un

2

10 hydroxy et R représente un hydrogène,un chlore ou un

2

hydroxy, et en particulier ceux où R représente un hydrogène et R est en position 4 du noyau phényle et représente un chlore ou un hydroxy ou bien où R"*" est en position 3 du noyau phényle et représente un hydroxy.

15 n représente de préférence le nombre 2. B représente

3 4

. de préférence le groupe -CHOH-. R et R représentent de préférence un méthyle.

Dans le cadre de l'invention on préfère tout particulièrement les composés suivants:

rac-( 1S*)-cis-2-/(R*) -4-Chloi&-a- [ ( dimethyl amino)-methylIbenzyl/cyclohexanol et rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-a-[(Dimethylamino)methyl]-4-hydroxybenzyl/cyclohexanol.

Comme autres composés particulièrement appréciés on peut citer les suivants:

( 1S ) -cis-2-/ ( R ) -4-Chloiî>-a- [ ( dimethyl amino ) methyl ] -benzyl/cyclohexanol,

(1R)-cis-2-/(S)-4-Chloifc-a-t(dimethylamino)methyl]-benzyl/cyclohexanol,

rac-( lS*)-cis-2-/(R*)-3, 4-Dichloîîï-a- [ ( diméthylamino ) -methyljbenzyl/cyclohexanol,

4

rac-(1S* )-cis-2-/(R*)-4-Methoxy-a-[(dimethylamino)-methyl]benzyl/cyclohexanol,

rac-( 1S*)-cis-2-/(R*) -a-[ ( Dime'thyl amino ) methyl 3—3,4 — dimethoxybenzyl/cyclohexanol,

rac-(2S*) -2-/ ( R* ) -4-Chloj&-a- [ ( Dimethyl amino ) methyl ] -benzyl/cyclohexanone et

(lS)-cis-2-/(R)-a-[(Dimethylamino)methyl]-4-hydroxy benzyl/cyclohexanol.

Selon l'invention on peut préparer les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharma-ceutiquement acceptables a) en di- ou selon les cas en mono-alcoylant le groupe amino primaire ou secondaire dans un composé de formule générale

R1

/S V

(H2Ç)n-

/ X

S — ' - 9 • / •

I I M II

/\ /\v

î i *

OH \

\jHR

1 2

ou R , R et n ont la signification donnee ci-dessus, et R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, ou b) en oxydant le groupement alcool secondaire dans un 10' composé de formule générale

"-f-i i' A

\ A v"

le

-x2

R2

OH \ .R3

I

R4

5

12 3 4 où R , R , R , R et n ont la signification donnee ci-dessus, ou c) en séparant le(s) groupe(s) protecteur(s) d'un composé de formule générale

/ • R5

/ A

•"f- i « m

\ -x

R3

4

3 4

ou R , R , n et B ont la signification donnee ci-dessus,

5 6

et l'un des radicaux R et R représente un groupe hy-droxyle protégé et l'autre représente un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un nitro ou un groupe hydroxyle pro-1U tégé, ou d) en nitrant en position p du noyau phenyle un composé de formule générale

• « « J

\ / \ // • • > . '

IV

R3

4

Y

3 4

où R , R et n ont la signification donnée ci-dessus, et si on le désire 15 e) en séparant un mélange de différents racémates obtenu pour donner les racémates,

6

f) en séparant un racemate obtenu en les antipodes optiques et/ou g) en transformant un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Selon le procédé a) on prépare des composés de formule I où B représente le groupe -CHOH- , et R1, 2 3 4

R , R , R et n ont la signification mentionnée ci-dessus. Pour la N-alcoylation on peut mentionner divers procédés connus et courants pour tous les spécialistes. On peut par exemple faire réagir un composé de formule II dans un solvant organique inerte, comme le diméthyl-formamide, 1•acétonitrile, le tétrahydrofuranne, etc, et en présence d'un agent liant acide, comme le carbonate de potassium, la triéthylamine, etc, avec un ha-logénure d'alcoyle, comme 1'iodure de méthyle, ou avec un sulfate de dialcoyle, comme le sulfate de diméthyle. On peut cependant également conduire 1'alcoylation en deux étapes. Dans une première étape on fait réagir le composé de formule II avec un dérivé d'acide carboxy-lique réactif, par exemple avec un chlorure d'acide carboxylique, et on réduit dans une seconde étape 1'amide d'acide carboxylique formé avec un hydrure complexe réactif, p. ex. avec l'hydrure de lithium-aluminium,

pour donner 1'aminé correspondante. Ce procédé convient en particulier pour 1'alcoylation de composes de formule II où R représente un alcoyle inférieur. Dans un mode de réalisation préféré on utilise comme produit de départ un composé de formule II où R représente un hydrogène et on 1'alcoyle avec un aldéhyde, comme le formaldé-hyde, en présence d'un réducteur approprié, comme l'acide formique. Comme solvant on peut utiliser par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le 1,2-di-méthoxyéthane, Si l'on utilise l'acide formique comme réducteur, un solvant supplémentaire n'est pas

absolument nécessaire. La température n'est pas critique la réaction peut être conduite dans un intervalle allant de la température ambiante environ à la température d'ébullition du mélange reactionnel.

Selon le procédé b) on prépare des composés de formule I où B représente le groupe -CO- , et R , 2 3 4

R , R , R et n ont la signification mentionnée plus haut. Pour l'oxydation du groupement alcool secondaire dans un composé de formule le on peut utiliser divers oxydants connus, comme l'acide nitrique concentré, le réactif de Jones, le permanganate de potassium, etc, et l'on applique à chaque fois les conditions réaction-nelles habituelles. Un oxydant particulièrement apprécié pour l'objectif de l'invention est l'acide nitrique concentré (à 65%). Dans ce cas un solvant supplémentaire n'est pas nécessaire. L'oxydation avec l'acide nitrique concentré est conduite en pratique a basses températures c'est-à-dire dans un intervalle allant d'environ -30°C à 0°C.

Selon le procédé c) on prépare des composés 1 2

de formule I ou R et/ou R représentent un hydroxy, 3 4

et R , R , n et B ont la signification mentionnée plus haut. Comme groupes protecteurs on ne peut naturellement utiliser que ceux qui sont stables dans les conditions de la préparation des composés de formule III décrite ci-dessous et que l'on peut retirer de façon sélective, sans entraîner d'autres éléments structurels présents dans la molécule. Le choix des groupes protecteurs appropriés à cet effet ne devrait poser au spécialiste aucune difficulté. Les groupes protecteurs particulièrement bien appropriés qui remplissent les conditions ci-dessus sont par exemple le groupe benzyie ou les groupes benzyl» substitués sur le noyau phényle. On peut facilement

8

séparer ces groupes protecteurs par hydrogénation cata-lytique, par exemple en présence de palladium/charbon, à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Selon le procédé d) on prépare des composés de formule I où R^" représente un nitro en position p,

2

R represente un hydrogéné et B represente le groupe

3 4

-CO-, et R , R et n ont la signification donnee plus haut. On conduit la nitration selon des procédés connus et courants pour tout spécialiste. Pour l'objectif de l'invention on utilise de préférence de l'acide nitrique fumant comme agent nitrant, et dans ce cas un solvant supplémentaire n'est pas nécessaire. La nitration avec de l'acide nitrique fumant est conduite en pratique à basses températures, c'est-à-dire dans un intervalle allant d'environ -30°C à 0°C.

Selon la steréochimie des produits de départ utilisés on obtient les produits désirés sous forme de mélange de différents racémates, sous forme de racémates ou sous des formes optiquement uniformes. On peut séparer les mélanges de différents racémates au moyen de procédés habituels, parmi lesquels la cristallisation fractionnée et la chromatographie sur colonne sur gel de silice ou oxyde d'aluminium conviennent particulièrement. On peut par exemple séparer les racémates par cristallisation fractionnée des sels d'ammonium diastéréoiso-mères obtenus avec des acides optiquement actifs, comme l'acide (R,R)-tartrique, l'acide (S,S)-tartrique, etc.

La préparation des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I s'effectue selon les procédés généralement habituels. Il faut mentionner aussi bien les sels formés avec des acides inorganiques que les sels formés avec des acides organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, p-toluènesulfonates, oxalates, tartrates, etc.

9

Les composés de formule II utilisés comme produits de départ sont nouveaux et font également l'objet de l'invention. On peut les préparer en réduisant un composé de formule générale

/ X - Rl

,Rl

(H2C)n—. • ^ ^ ^

U | R2 W ^.X

0 V

nN02

a i

R2

VI

1 2

5 ou R , R et n ont la signification donnee ci-dessus, avec un hydrure métallique complexe réactif, comme l'nydrure de lithium-aluminium, dans un solvant organique inerte, et si on le désire en mono-alcoylant le groupe amino primaire dans le composé obtenu de 10 formule générale

Rl

(H2C)n ^

I I I >1 lia

\ /\x

• • • \ 0

I I

OH •

1 2

ou R , R et n ont la signification donnée ci-dessus. On conduit en pratique cette alcoylation de manière telle que l'on acyle tout d'abord le composé de formule lia avec un dérivé d'acide carboxylique réactif, par 15 exemple un chlorure d'acide carboxylique, puis que l'on réduit 1'amide formé avec un hydrure métallique complexe

10

réactif, comme 1'hydrure de lithium-aluminium, pour donner 1'aminé secondaire désirée. Si on le désire on peut déjà séparer dans cette étape les mélanges obtenus de racémates diastéréoisomères de composés de formule II et la cristallisation fractionnée et la chromatographie sur colonne sur gel de silice ou oxyde d'aluminium conviennent très bien pour cela. Naturellement on peut également séparer dès cette étape les racémates éventuellement obtenus. D'un autre côté on peut, et ceci vaut en particulier pour les composés de formule V, utiliser déjà des produits de départ à stéréochimie définie pour la préparation de composés de formule II.

Les composés de formule V sont connus ou peuvent être préparés par analogie avec les représentants connus de cette classe de produits en faisant reagir un composé de formule générale

R*

1 2

où R et R ont la signification donnée ci-dessus,

avec une énamine ou de l'énolate de lithium d'une cycloalcanone en à Cg. Lorsqu'on utilise des cyclo-alcanone en à Cg-énamines on obtient comme produit une énamine d'un composé de formule V, que l'on hydrolyse alors pour donner la cétone de formule v. Si l'on utilise dans cette réaction une énamine optiquement active que l'on peut obtenir par réaction d'une aminé secondaire optiquement active, comme la (R)-2-méthoxy-méthyl-pyrrolidine, avec une cycloalcanone en Cc à C0 ,

J O

11

on peut obtenir des composés optiquement actifs de formule V avec un rendement optique élevé.

On peut préparer les composés de formule VI en faisant réagir de façon connue un composé de formule générale

SX

| Il vin

• • ^

R2

1 2

ou R et R ont la signification donnee ci-dessus,

en présence d'une base forte avec un composé de formule générale

<H2Ç)n—:

I | IX

• •

V y/\

où X représente un atome d'halogène, et n a la signification donnée ci-dessus.

Les composés de formule III sont nouveaux et sont également l'objet de l'invention. On peut les préparer en di- ou selon les cas mono-alcoylant de façon connue dans un composé de formule générale

//

(H2f"~i < Il X

\ /\y

• • • » c i i

OH

XNHR

12

où R5, R6, R et n ont la signification donnée ci-dessus, le groupe amino primaire ou secondaire et si on le désire en oxydant le groupement alcool secondaire dans le composé obtenu. L'alcoylation est conduite de préférence 5 avec un aldéhyde, comme le formaldéhyde, en présence d'un réducteur, comme l'acide formique, et l'oxydation est conduite de préférence avec de l'acide nitrique concentré là 65%).

On peut préparer les composés de formule X 10 de la même manière que les composés de formule II, et ceci en partant de composes de formule VII ou VIII, où 1 2

cependant R et R ont les significations données ci-

5 6 dessus pour R et R .

Les composés de formule IV sont nouveaux et 15 font également l'objet de l'invention. On peut les préparer en di- ou selon les cas mono-alcoylant de façon connue dans un composé de formule générale x\

(H2T"— i i

\ /\ /\ / • • •

I I

OH

XI

\

NHR

où R et n ont la signification donnée ci-dessus, le groupe amino primaire ou secondaire puis en oxydant 20 le groupement alcool secondaire dans le composé obtenu. L'alcoylation est conduite de préférence avec un aldéhyde, comme le formaldéhyde, en présence d'un réducteur, comme l'acide formique, et l'oxydation est conduite de préférence avec de l'acide nitrique concentré (à 65%).

13

On peut préparer les composés de formule XI de la même manière que les composés de formule II, et ceci en partant de composés de formule VII ou VIII, où

12-cependant R et R représentent un hydrogéné.

Comme on l'a déjà mentionné plus haut, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Ils possèdent en particulier d'intéressantes propriétés analgésiques, antidépressives et des propriétés aiguës d'inhibition de l'inflammation. On peut mettre en évidence l'action analgésique dans le test de Writhing connu et reconnu par les spécialistes, chez la souris, et l'action antidépressive dans le test connu de l'absorption de séro-tonine Lcf. M. J. Kuhar et coll., Journal of Pharmacolo gy and Expérimental Therapeutics 181, 36 ( 1972)J. Le tableau ci-dessous montre les résultats déterminés dans ces expériences pour quelques corps représentatifs de la classe de composes définie par la formule générale I Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguè' de ces composés (DL^0 après une administration orale à des souris).

Tableau

Composé de formule I

Test de Writhing DE

Test d•absorption

,fi en mg/kg p.o. de serotonine CI5Q

en nM

DL50 en mg/kg p.o.

^M#Hcïs-2V(R*>-4-Chlo,,.a-

[(diméthylamino)méthyl]benzyl/cyclo-hexanol

Chlorhydrate de .

rac -( lS*)-cis-2-/(R*) -a-[ (Dimethylaimino )-

methyl]-4-hydroxybenzyl/cyclohexanol

Chlorhydrate de

( 1S) -cis-2-/(R) -4-Chloiî>-a-[ ( diméthylamino )methy1]benzyl/cyclohexanol

Chlorhydrate de

( lR)-cis-2-/(S) -4-Chlojo-a-C ( diméthylamino )-methyl]benzy1/cyclohexano]

Chlorhydrate de rac-( rs*)-cis-2-/(R*)-3, 4-Dichloi<>-a-[(diméthylamino)méthyl]benzyl/cyclohexanol

Chlorhydrate de ,, f rac-(lS*)-cis-2-/^R*)-4-Methoxy-a-

[(dimethylami no)methyl]benzyl/cyclohexanol

Chlorhydrate de ,

rac-(iS*7-cis-2-/(R*)-a-[(Diméthylamino)-

methyl] — 3,4-dimethoxybenzyl/cyclohexanol Chlorhydrate de rac-(2s*)-2-/(R*) -4-Chloi&-a-[ (diméthylamino } ■ methyl]benzyl/cyclo-hexanon e

18 8,4

14

19

9,7

23 10 22

88 180

110

55

21 120 100 240

312-625

500-1000

125-250 125-250

62 ,6-125

250-500

500-1000

156-312

15

Comme, on l'a mentionné plus haut, on peut selon l'invention utiliser les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables pour combattre ou prévenir les maladies, en particulier pour combattre ou prévenir les douleurs et les dépressions. La posologie des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peut varier dans de larges limites et doit naturellement être adaptée dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général il faut compter en cas d'administration orale une dose quotidienne de 25-150 mg.

Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pnarmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, p. ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et de gélatine molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Cependant l'administration peut également s'effectuer par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires, ou par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables.

Pour préparer des préparations pharmaceutiques on peut administrer les produits selon l'invention avec des supports pharmaceutiquement ou selon les cas thérapeutiquement inertes, inorganiques ou organiques. Comme supports de ce genre on peut utiliser pour les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure par exemple le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on peut

16

utiliser comme supports par exemple des huiles végétales des cires, des graisses, des polyols semi-solides et liquides, etc; selon la nature de la substance active aucun support n'est cependant nécessaire dans les capsules de gélatine molle. Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme supports par exemple de l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose, etc. Pour les solutions injectables on peut utiliser comme supports par exemple l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales etc. Pour les suppositoires on peut utiliser comme supports par exemple les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émulsifiants, des adoucissants, des colorants, des agents aromatisants, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres corps thérapeutiquement intéressants.

Comme on l'a mentionné plus haut, les médicaments qui contiennent un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables font également l'objet de l'invention,

ainsi qu'un procédé de préparation de tels médicaments, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement intéressants.

17

Les exemples suivants doivent préciser l'invention, sans en limiter la portee en aucune manière. Toutes les températures sont données en degrés Celsius. L'expression "étner" représente le diéthyléther et 5 l'expression "isopropyléther" le diisopropylétner.

18

Exemple 1

a) Dans une solution de 215,7 g (1,29 Mol) de N-(l-cyclohexén-l-yl)morpholine dans 600 ml de chlorure de méthylène on verse goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant une solution de 237 g (1,29 Mol) de 4-chloro-W-nitrostyrène dans 1400 ml de chlorure de méthylène pendant environ 2 h de manière telle que la température ne dépasse pas 5°. On agite ensuite pendant encore 3 h. Tout en agitant de manière intensive on mélange avec de la glace puis rapidement avec 710 ml de solution 2 N d'acide chlorhydrique, après quoi on agite encore pendant 30 minutes. On séparé la phase aqueuse et on extrait deux fois avec à chaque fois 1 1 de chlorure de méthylène, on lave la phase organique deux fois avec à chaque fois 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à environ 300 m Après addition de 2 1 d'éther on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On obtient la rac-(2S*)-2-L(R*)-4-chloro-fi(-(nitrométhyl)benzylJcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de P£ 96-9 7°.

b) Dans une suspension de 39 g (1,03 Mol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 1 1 de tétrahydrofuranne sec on verse goutte à goutte sous argon une solution de 112 g (0,4 Mol) de rac-( 2S* )-2-L ( R* ) -4-chloro-of-( nitrométhyl )benzylJcyclohexanone dans 1 litre de tétrahydrofuranne sec de manière que la température ne dépassé pas 50°, et on agite le mélange reactionnel pendant la nuit à 50°. Après refroidissement à la température ambiante on traite le mélange réactionnel avec 50 ml d'éthanol puis avec 200 ml de tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre

19

le filtrat. On dissout l'huile obtenue dans 1 litre d'éther, et on laisse reposer la solution pendant la nuit à la température ambiante. On filtre par succion les cristaux précipités, et on obtient le rac-(ls*)-cis-2-L(R*)-«-(aminométhyl)-4-chlorobenzylJcyclohexanol de Pf 108-110°. On recristallise le chlorhydrate de rac-( 1S* )-cis-2-L ( R* ) -o(- ( aminométhyl )-4-chlorobenzyl J-cyclohexanol,préparé à partir de la base de manière habituelle, à partir de 1'ethanol/éther et il fond à 259-260° (décomposition).

c) On mélange une solution de 37,7 g (0,15 Mol) de rac- ( 1S* )-cis-2-[ ( R* )-of-( aminométhyl ) - 4-chlorobenzyl J-cyclohexanol dans 300 ml de diméthylformamide avec 30 ml de solution de formaldéhyde à 37% et 15 ml d'acide formique à 88% et on maintient pendant 3 h à 100°. Après refroidissement on distille la fraction très volatile • 75° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N, et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de Heau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On absorbe dans l'hexane l'huile incolore obtenue. Après avoir laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante on filtre par succion le précipité apparu. On obtient le rac-( 1S*)-cis-2-/ ( R* )-4-chloro-«(-L (diméthylamino )méthyl J-benzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 88-89°. On recristallise à partir de l'éthanol/ éther le chlorhydrate de rac-(lS*)-cis-2-/(R*)-4-chloro-«(-L (diméthylamino )méthyl Jbenzyl/cyclohexanol prépare à partir de la base. On obtient des cristaux incolores de Pf 267-268°.

20

Exemple 2

On dissout ensemble dans 500 ml d'éthanol chaud 20,0 g (0,07 Mol) de rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-4-chloro-stf-[(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol et 5 5,83 g (0,04 Mol) d'acide (R,R)-tartrique naturel, et on laisse reposer la solution pendant la nuit à la température ambiante. On recristallise le (+)-(1S)-cis-2-/ ( R) -4-chloro-0(-[ (diméthylamino )méthyl J benzyl/cyclo-hexanol-(R,R)-tartrate (1:1) précipité, à partir de 100 ml 10 de méthanol, et des cristaux incolores de Pf 178-179°

(déc.) apparaissent; = + 27,0° (c = 1, eau). On dissout le tartrate apparu dans l'eau, on le rend alcalin avec de la lessive de soude 3 N et on extrait la base avec de l'éther. On lave une fois la phase organique 15 avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On cristallise à partir de 1'isopropyléther/ hexane le produit cristallin apparu. On obtient le ( - )-( 1S)-cis-2-/( R)-4-chloro-ô<-L (diméthylamino )-méthyl j-benzyl/cyclohexanol de Pf 117-117,5°; o<D = - 7,9° 20 (c = 1, éthanol). On recristallise à partir de l'éthanol/ éther le chlorhydrate de (+)-( lS)-cis-2-/( R)-4-chloro-o<-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclonexanol préparé de manière habituelle à partir de la base et il fond à 278-279°; <*D = + 24,4° (c = 1, eau).

25 Exemple 3

On concentre le filtrat obtenu dans l'exemple 2 après séparation du R,R-tartrate cristallin, on mélange le résidu avec 5,83 g d'acide S,S-tartrique de synthèse, et on dissout le mélange dans 100 ml de méthanol à la 30 température d'ébullition. Après refroidissement on mélange avec 50 ml d'éther et on laisse reposer pendant la nuit à la teméprature ambiante. On recristallise à

i

21

partir de 100 ml de méthanol chaud les cristaux incolores obtenus. On obtient le (-)-( lR)-cis-2-/( S)-4-chloro-o<-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol-(S, S)-tartrate de 177-177,5°; = - 26,3° (c = 1, eau). On recris tallise à partir de 1•isopropyléther le (+)-(lR)-cis-2-/ ( S) —4—chloro—®t— L ( diméthylamino ) méthyl Jbenzyl/cyclohexanol préparé à partir de cela et il fond à 115-116°; * 0 = + 8,2° (c = 1, éthanol). On recristallise à partir de 1•éthanol/éther le chlorhydrate de (-)-(lR)-cis-2-/(S)-4-chloro-fl<-t(diméthylamino)méthylJbenzyl/-cyclo-hexanol préparé de manière habituelle et il a un Pf de 278-279°; of = -23,6° (c = 1 feau).

Exemple 4

a) Dans une solution de 130,3 g (0,78 Mol) de N-(l-cyclo-hexén-l-yl)morpholine dans 800 ml de chlorure de méthylène sous azote on verse goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant une solution de 143 g (0,78 Mol) de 2-chloro-tJ-nitrostyrène dans 800 ml de chlorure de méthylène pendant environ 1 h ^ de manière telle que la température ne dépasse pas 20°. On agite ensuite pendant encore 3 h. Tout en agitant de façon intensive on mélange avec 408 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on agite pendant 30 minutes. On sépare la phase aqueuse et on extrait deux fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On mélange le résidu huileux avec 500 ml d'isopropyléther, et on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On obtient la rac- ( 2S* ) -2-L ( R* ) ^-chloro-w-fnitrométhyDbenzyl Jcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 107-108°.

22

b) Dans une suspension de 18,9 g (0,5 Mol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 56,3 g (0,2 Mol) de rac-(2S*)-2-l(R*)-2-chloro-o<- (nitrométhyl) benzyl Jcyclohexanone dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec de manière que la température ne dépasse pas 50°. On agite alors le mélange réaction-nel pendant encore 15 h à 50°. Après refroidissement on mélange tout d'abord avec 50 ml d'éthanol puis avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. On mélange avec de l'acide chlorhydrique 3 N le résidu huileux obtenu,

puis on extrait deux fois avec a chaque fois 250 ml d'éther. On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude 3 N et on extrait deux fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient le produit brut sous la forme d'une huile jaune; on transforme de manière haoituelle en le chlorhydrate. Après avoir plusieurs fois recristallisé à partir du chlorure de méthylène/méthanol on obtient le chlorhydrate de rac-( 1S* )-cis-2-L ( R* ) — c(— ( aminométhyl ) -2-chlorobenzyl J-cyclohexanol de Pf 278-280°.

c) On dissout 7,6 g (30 mMol) de rac-( l£>* )-cis-2-L ( R* )-o^-( aminométhyl ) - 2-chlorobenzyl Jcyclohexanol dans 60 ml de diméthylformamide, puis on mélange avec 30 ml de solution de formaldéhyde à 37% et 15 ml d'acide formique à 88% et on chauffe à 100° pendant 5 h. Après avoir distillé les fractions volatiles a 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau on mélange le résidu

23

avec de la lessive de soude 3 N. On extrait deux fois la base avec à chaque fois 500 ml d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatograpnie l'huile jaune obtenue sur une quantité dix fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre). En éluant avec 500 ml de toluene/éther (1:1) on obtient une huile incolore, qui cristallise après traitement avec de l'nexa-ne. Le rac-( lS*)-cis-2-/(K*)-2-chloro-o<-L (diméthylamino)-méthylJbenzyl/cyclohexanol ootenu fond à 60-61°. On recristallise à partir de l'acétate d'ethyle le chlorhydrate de rac-( 1S* ) -cis-2- / l H* ) -2-chloro-oi-L ( diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanol préparé à partir de cela , et on obtient des cristaux incolores de p 180-180,5°.

Exemple 5

a) A une solution de 40,1 g (0,24 Mol) de N-(l-cyclo-hexén-l-yl)morpholine dans 400 ml de chlorure de méthylène sous azote on ajoute tout en agitant et en refroidissant une solution de 52,3 g (0,24 Mol) de 3,4-di-chloro-UJ-nitrostyrène dans 500 ml de chlorure de méthylène en environ 45 minutes de manière que la température ne dépasse pas 0°. On agite ensuite pendant encore 3 h à 0°. En agitant de façon intensive on ajoute rapidement 420 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on agite pendant encore 30 minutes. On séparé la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène; on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On absorbe le résidu huileux obtenu dans 250 ml d'isopropyléther et on laisse reposer au réfrigérateur pendant la nuit. On obtient la rac-(2S*)-2-L(R*)-3,4-dichloro-e(-(nitrométhyl)benzylJcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 109-110°.

24

b) Dans une suspension de 8,53 g (0,22 Mol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte une solution de 28,5 g (0,09 Mol) de rac-(2S*)-2-L(R*)-3,4-dichloro-0(-(nitrométhyl )benzyl Jcyclohexanone dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec de manière que la température ne dépasse pas 50", et on agite pendant 15 h à 50°.

Après refroidissement on traite le mélangé réactionnel avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. On mélange l'nuile ainsi obtenue avec de l'acide cnlorhydrique 3 N, puis on extrait 2 fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène. On lave 2 fois la phase organique avec à chaque fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient une huile visqueuse qui cristallise à partir de 1'isopropyléther/hexane. On obtient le rac-( 1S* )-cis-2-L ( R* ) -o<- ( aminométhyl ) -3,4-dichlorobenzylJcyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 117-118°.

c) On dissout 7,2 g (25 mMol) de rac-(1S*)-cis-2-

L ( R* )-D<-( aminométhyl )-3, 4-dichlorobenzyl Jcyclohexanol dans 50 ml de diméthylformamide, on mélange avec 25 ml de solution de formaldéhyde à 37% et 12,5 ml d'acide formique à 88% et on chauffe pendant 5 n à 100°. Après distillation des fractions volatiles à 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N et on extrait 2 fois avec à chaque fois 500 ml d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. L'huile jaune obtenue cristallise lorsqu'on la mélange avec de 1'isopropyléther. On obtient le rac- ( 1S* )-cis-2-/ ( R* ) -3, 4-dichloro-o<-L ( diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux

25

incolores de Pf 121-122°. On recristallise le chlorhydrate de rac-( 1S*)-cis-2-/ (R*)- 3, 4-dichloro-o<-L ( diméthylamino) méthyl Jbenzyl/cyclohexanol préparé de manière habituelle à partir du chlorure de méthylène/isopropyl-éther et il fond à 259-160° (dec.).

Exemple 6

a) Dans une solution de 90,3 g 10,54 Mol) de N-(l-cyclohexén-l-yl)morpholine dans 500 ml de chlorure de méthylène sous azote on verse goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant avec de la glace une solution de 89,8 g 10,54 Mol) de 4-fluoro-«-nitrostyrène dans

300 ml de chlorure de méthylène pendant environ 85 minutes de manière que la température ne dépasse pas 5°. On agite alors pendant 4 h à la température ambiante, on mélange rapidement en agitant de façon intensive avec 295 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on agite pendant 30 minutes. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait encore 2 fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène; on-lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On absorbe le résidu huileux obtenu dans l'isopropyl-éther, et on laisse reposer la solution pendant la nuit au réfrigérateur. On obtient la rac-(2S*)-2-L(R*)-4-fluoro-OC-(nitrométhyl) benzyl Jcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 84-85°.

b) Dans une suspension de 38 g (1 Mol) d1hydrure de lithiumaluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 105 g (0,4 Mol) de rac-(2S*)-2-L(R*)-4-fluoro-o^-(nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanone dans 1 litre de tétrahydrofuranne sec de manière telle que la température ne dépasse pas 50°. On agite le mélange réactionnel

2b pendant 15 h à 50°, on refroidit puis on traite avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1). On filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du cnlorure de metnylene, et on distille le filtrat. On mélangé l'huile obtenue 5 avec de l'acide chlornydrique 3 N, on extrait 2 fois avec à chaque fois 500 mi d'ether, on rend alcaline la phase aqueuse avec de l'ammoniac et on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On 10 dissout l'huile obtenue dans 250 ml d'isopropyléther,

et on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur aux fins de cristallisation. On obtient le rac-(1S*)-cis-2-L ( R* )-o(- ( aminométhyl )-4-f iuorobenzyl Jcyclohexanol sous forme de cristaux incolores de 75-7b°. On recristallise 15 a partir de 1'éthanol/éther le chlornydrate de rac-(lS*)-cis-2-[ ( R* )-of-( aminométnyl )-4-f Iuorobenzyl Jcyclohexanol prépare de manière habituelle; on obtient des cristaux incolores de P^ 233-234°.

c) On dissout 7,1 g (30 mMol) de rac-( lis* )-cis-2-20 L ( R* ) -0^- ( aminométhyl ) - 4-f Iuorobenzyl Jcyclohexanol dans bO ml de diméthylformamide, et on mélangé avec 30 ml de solution de formaldéhyde a 35% et 15 mi d'acide formique à 88% et on agite pendant 3 h a 100°. Après distillation des fractions volatiles à 75° sous un vide 25 obtenu avec une pompe a eau on mélangé le résidu avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. L'huile obtenue cristallise après traitement avec de 11nexane , et on 30 obtient le rac-( 1S* )-cis-2-/( R* )-4-f luoro-<x-l (diméthylamino )méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de P^ 72-73°. On recristallise à partir de 1'éthanol/ether le chlorhydrate préparé de cette maniéré,

27

et on obtient des cristaux incolores de Pf 240-241°.

Exemple 7

a) Dans une solution de 16,7 g (0,1 Moi) de N-

(1-cyclohexén-l-yl)morpholine dans 50 ml d1acétonitrile 5 sous azote on verse goutte à goutte tout en agitant à

-20° une solution de 17,9 g (0,1 Mol) de 3-méthoxy-fcJ-nitro-styrène dans 80 ml d'acétonitrile, et on agite pendant encore 3 h à la température ambiante. Après avoir distillé le solvant on mélange avec 360 ml d'acide chlorhydrique 10 à 10%, on agite pendant 2 h à la température ambiante,

on filtre par succion le précipité apparu et on l'absorbe dans le chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise à partir du chlorure de 15 methylène/hexane le résidu cristallin, et on obtient la rac-( 2S* ) -2-L ( R* ) - 3-méthoxy-ô(- ( nitrométhyl ) benzyl J-cyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 125-126°.

20 b) Dans une suspension de 14,2 g (0,38 Mol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 400 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte une solution de 41,6 g (0,15 Mol) de rac-( 2S* )-2-L ( R* ) - 3-méthoxy-o<-(nitrométhyl)benzyljcyclohexanone dans 400 ml de tétra-25 hydrofuranne sec. On chauffe alors pendant 4 h au reflux à ébullition, on traite le mélange réactionnel après refroidissement tout d'abord avec 50 ml d'éthanol puis avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1), on mélange avec 80 g de carbonate de potassium et on agite pendant 30 mi-30 nutes. On filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. On mélange le résidu avec de l'acide chlorhydrique 3 N et on extrait 2 fois avec à chaque fois 250 ml d'éther.

28

On rend alcaline la phase aqueuse avec de la lessive de soude 3 N et on extrait 2 fois avec à chaque fois 500 ml d'éther. On lave 2 fois la pnase organique avec à chaque fois 50 ml de solution de sel de cuisine, on secne sur 5 sulfate de magnésium et on concentre. On transforme le produit brut obtenu sous forme d'huile jaunâtre en l'oxa-late que l'on recristallise à partir de l'acétone. Le rac-(1S*)-cis-2-L(R*)-tf-(aminométhyl)-3-méthoxyoenzylJ-cyclohexanol-oxalate (2:1) obtenu fond a 210-212°.

10 c) On dissout 2,5 g (10 mMol) de rac-(1S*)-cis-2-

L ( R* )-«(- ( aminométnyl ) -3-métnoxybenzyl Jcyclohexanol ( obtenu à partir de l'oxalate) dans 20 ml de diméthylformamide, on mélange avec 2 ml de solution de formaldehyde a 35% et 1 ml d'acide formique a 88% et on chauffe pendant 2 h 15 à 100°. Après refroidissement on mélangé avec de la lessive de soude 3 N et on extrait 3 fois avec a chaque fois 50 ml d'éther. On extrait ia solution éthéree avec de l'acide chlorhydrique 1 N, et on rend la phase aqueuse alcaline en ajoutant de la lessive de soude 3 N. On 20 extrait 3 fois avec a chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec une solution de sel de cuisine , on ia secne sur sulfate de magnésium et on la concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 20 fois supérieure d'oxyde d'aluminium 25 (degre d'activité II, neutre) en éiuant avec du toluène. On obtient le rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-

3-méthoxy-<x-[ (diméthylamino) mé.thyl Joenzyl/cyclohexanol sous la forme d'une huile incolore que l'on transforme de manière habituelle en le chlorhydrate de rac-(1S*)-cis-30 2-/ ( R*) -3-méthoxy-*(-L (diméthylamino ) méthyl J-benzyl/

cyclohexanol. En recristallisant a partir de l'ethanol/ éther on obtient des cristaux incolores de Pf 188-189°.

29

Exemple 8

a) Dans une solution de 56,8 g (0,34 Mol) de N-(l-cyclohexen-l-yl)morpholme dans 160 ml de cnlorure de metnylène sous azote on verse goutte a goutte pendant environ 2 h une solution de 87,3 g (0,34 Mol)de 3-ben-zyloxy-to-nitrostyrène dans 320 ml de cnlorure de metnylène en agitant et en refroidissant de maniéré que la temperature ne dépassé pas 0°. On agite encore pendant

2 h entre 0 et 5°, on mélange en agitant de façon intensive en une fois avec 445 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on agite pendant encore 1 n. On séparé la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec a chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène; on lave trois fois la phase organique avec à chaque fois 25U ml d'eau, on seche sur sulfate de magnésium et on concentre. On dissout le résidu huileux obtenu dans 2l>0 ml ae chlorure de méthylène, puis on mélangé avec 1 litre d'isopropyl-ether et on laisse reposer pendant ia nuit au réfrigérateur. On obtient la rac-(2S*)-2-LlK*)-3-(benzyloxy)-0(-1 nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 119-120°.

b) Dans une suspension de 28,6 g (0,75 Mol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte a goutte une solution de 106,6 g (0,3 Mol) de rac-(2S*)-2-1(R*)-3-(benzyloxy)-o<-( nitrométhyl) benzyl Jcyclohexanone dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec tout en agitant pendant environ

3 h de manière telle que la température ne dépassé pas 55°. On agite pendant la nuit à 50°, on traite le mélangé réactionnel après refroidissement avec 40 ml d'ethanol puis avec 200 ml de tetrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le précipite apparu en

30

lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. On critallise le résidu à partir du chlorure de methylène/isopropyléther, et on ootient le rac-(ls*)-cis-2-L ( R* )-o<-( aminométhyl )-3-( benzyloxy )benzylJ-cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 139-141°.

c) On mélange une solution de 28,4 g (87,3 mMol) de rac-( 1S* )-cis-2-L {R* )-o(-( aminométhyl-3-( benzyloxy ) -benzylJcyclohexanol dans 175 ml de diméthylformamide avec 17,7 ml de solution de formaldéhyde à 37% et 8,8 ml d'acide formique à 88% et on agite pendant 3 h à 100°. Après distillation des fractions volatiles sous un vide obtenu avec une pompe à eau à 75° on mélangé le résidu avec de la lessive de soude 3 N, et on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau,

on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en eluant avec du toluène. On dissout l'huile ainsi obtenue dans l'hexane, et on laisse reposer au réfrigérateur pendant la nuit aux fins de cristallisation. On obtient le rac-(1S*)-cis-2/(R*)-3-(benzyloxy)-°f-L (diméthylamino) méthyl Jbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de P^ 85-86°.

d) On mélange une solution de 5,0 g (14,3 mMol) de rac-

( 1S* ) -cis-2 / ( R* )-3-( benzyloxy ) -oc-( diméthylamino ) méthyl J-benzyl/cyclohexanol dans 50 ml d'éthanol avec 0,5 g de palladium à 5%/charbon et on hydrogène à la température ambiante. Après séparation du catalyseur on distille le solvant, et on recristallise le résidu cristallin à partir du chlorure de méthylene/isopropyléther. On obtient le rac-(1S*)-cis-2-/(R*)L(diméthylamino)-méthylj-3-hydroxybenzyl/cyclohexanol sous forme de

31

cristaux incolores de Pf 171-173°. On recristallise a partir de 1 ' ét'hanol/acétate d'éthyle le chlorhydrate de rac-( 1S* )-cis-2-/( R* )-«f-L (diméthylamino)méthylJ-3-hydroxylbenzyl/cyclohexanol préparé à partir de cela de manière habituelle; on obtient des cristaux incolores de Pf 191-193°.

Exemple 9

a) Dans une suspension de 4 7,5 g (1,25 Mol) d'nydrure de lithium-aluminium dans 1 litre de tétranydrofuranne sec on verse goutte à goutte une solution de 142 g (0,51 Mol) de ( 2S* )-2-L ( R* )-4-méthoxy-o(-nitromethyl )-benzylJcyclohexanone dans 1200 ml de tétrahydrofuranne sec tout en agitant de manière que la température ne dépasse pas 50°. On agite ensuite pendant la nuit a 50", on refroidit le mélange reactionnel à la temperature ambiante, on mélange avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat.

On dissout l'huile jaune obtenue dans 1'isopropyletner,

puis on mélange avec de l'hexane jusqu'à l'apparition d'un trouble et on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On obtient le rac-(1S*)-cis-2-L(R*)-«-(aminométhyl)-4-méthoxybenzylJcyclohexanol de Pf 79-81°. On recristallise à partir de 1'éthanol/ether le chlorhydrate de rac-l 1S* )-cis-2-t ( R* ) -of- ( aminométhyl )-4-méthoxybenzylJcyclonexanol préparé de manière habituelle et il fond alors à 216-218°.

b) On agite une solution de 7,5 g (30 mMol) de rac-(1S*)-cis-2-L(R*)-«-(aminpméthyl)-4-metnoxybenzylj-cyclohexanol dans un mélange de 60 ml de diméthylformamide, 30 ml de solution de formaldéhyde à 35% et 15 ml d'acide formique à 88% pendant 2 h à 100°, on distille les frac-

32

tions volatiles à 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec de l'ether. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium 5 et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en eluant avec 500 ml de toluène/éther (1:1), et on obtient une huile incolore qui cristallise lorsqu'on la traite avec de l'hexane. 10 On obtient le rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-4-méthoxy-«-L(diméthylamino )méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de 69-70°. On recristallise à partir de 1'éthanol/éther le chlorhydrate de rac-(1S*)-cis-2-/ ( R* )-4-methoxy-c<-L ( diméthylamino ) méthyl J benzyl /cyclo-15 hexanol préparé de manière haoituelle; on obtient des cristaux incolores de Pf 199-200°.

Exemple 10

a) Dans une solution de 115 g (1 Mol) de N-(1-cyclohexén-1-yl ) morpholine dans 250 ml de chlorure de me.thylene 20 sous azote on verse goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant une solution de 134,9 g (0,53 Mol) de 4-benzyloxy-4>-nitrostyrène dans 500 ml de chlorure de méthylène pendant environ 2 h de manière que la température ne dépasse pas 5°. On agite alors pendant 3 h à 25 5°, on mélange rapidement en agitant de façon intensive avec 580 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on agite pendant encore 1 h. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait 2 fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène; on lave 3 fois la phase organique avec à 30 chaque fois 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à environ 300 ml. Après avoir mélangé avec 500 ml d'isopropyléther on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur.. On obtient la rac-(2S*)-2-

4

33

L ( R* )-4-benzyloxy )-of- ( nitrométhyl ) benzyl J-cyclohexanone sous forme de cristaux incolores de 143-144°.

b) Dans une suspension de 28,b g (0,75 Mol) d*hydrure de lithium-aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec 5 sous argon on- verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 106,6 g (0,33 Mol) de rac-(2S*)-2-L ( R* ) -4- ( benzyloxy ) -0C- ( nitrométhyl ) benzyl J-cyclohexanone dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec de manière que la température ne dépasse pas 50°. On agite le mélange 10 réactionnel pendant la nuit à 50° et on le traite après refroidissement à la température ambiante avec 30 ml d'éthanol puis avec 100 ml de tétrahydrofuranne/eau (1:1). On filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène, et on concentre 15 le filtrat. On recristallise le produit cristallin obtenu à partir du chlorure de méthylène/isopropylether. On obtient le rac- ( 1S* ) -cis-2- L ( R* )-et-1 aminométhyl ) -4-(benzyloxy)benzylJcyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 160-161°.

20 c) On mélange une solution de 31,4 g 196,5 mMol) de rac-( lS*)-cis-2-L ( R* ) —oc— ( amincméthyl )-4-( benzyloxy )-benzyljcyclohexanol dans 200 ml de diméthylformamide avec 19,3 ml de solution à 37% de formaldéhyde et 9,7 ml d'acide formique à 88% et on maintient pendant 25 3 h à 100°. Après avoir distillé les fractions volatiles sous un vide obtenu avec une pompe à eau a 70° on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate 30 de magnésium et on concentre. On absorbe l'huile obtenue dans un peu de chlorure de méthylène, on mélange avec de 1'isopropyléther et on laisse reposer pendant la nuit

34

au réfrigérateur. On ootient le rac-(1S*)-cis-2-L(R*)-4-(benzyloxy)-#-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol de Pf 123-124°.

d) On hydrogène à la température ambiante une solution 5 de 19,3 g (54,6 mMol) de rac-(lS*)-cis-2-(R*)-4-(benzylo-xy)-w-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol dans 200 ml d'éthanol après addition de 1,9 g de pallasium/ charbon à 5%. Après séparation du catalyseur on distille le solvant, et on recristallise à partir de 10 l'éthanol le résidu cristallin obtenu. On obtient le rac-( 1S*)-cis-2- / (R*)-rt-L ( dimétnylamino ) méthyl J-4-"tiydroxybenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de 211-212°. On recristallise à partir de 1■éthanol/acétate d'éthyle le chlorhydrate préparé 15 de manière habituelle,et on obtient des cristaux incolores de Pf 201-202°.

Exemple 11

a) Dans une solution de 29,9 g (159 mMol) de N-(l-cyclohexén-l-yl)morpholine dans 60 ml de chlorure de 20 méthylène sous azote on verse goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant une solution de 29,1 g (134 mMol) de 4-trifluorométhyl- u>-nitrostyrène dans 175 ml de chlorure de méthylène pendant environ 45 minutes de manière telle que la température ne dépasse 25 pas 5°. On agite ensuite pendant 2 h. Tout en agitant de façon intensive on ajoute alors rapidement 170 ml d'acide chlorhydrique 1 N après avoir ajouté de la glace, puis on agite encore pendant 1 h. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait 2 fois avec à chaque fois 200 ml 30 de chlorure de méthylène, et on lave 3 fois la phase organique avec à chaque fois 150 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise

C

35

le résidu à partir de 1'isopropyletneri On obtient la rac-l 2S* ) -2-L l R* ) -D<-( nitrométnyl ) -4- ( trif luorométhyl ) -benzylJcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 107-108°.

5 b) Dans une suspension de 4,42 g (116,5 mMol) d1hydrure de lithium-aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 15 g (47,7 mMoles) de rac- ( 2S* ) — 2— L ( R* )-«C-( nitrométhyl )-4-(trifluorométhyl)benzylJ-cyclohexanone dans 10 110 ml de tétrahydrofuranne sec de manière que la température ne dépasse pas 50°. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit à 50°, on refroidit, on traite avec de l'éthanol puis avec du tétranydrofuranne/eau (1:1),

on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec 15 du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat.

Le résidu huileux cristallise lorsqu'on le traite avec de 1'isopropyléther. On obtient le rac-(1S*)-cis-2-t ( R* ) -<X- ( aminométhyl ) -4-trif luorométhyl ) benzyl Jcyclohexanol sous forme de cristaux faiblement rougeâtres de 20 p 103-105°.

c) On agite pendant 2 h à 100° une solution de 9,2 g (32 mMol) de rac-( 1S* )-cis-2-L ( R* )-o<-( aminométhyl )-4-trifluorométhyl)benzylJcyclohexanol dans 65 ml de diméthylformamide avec 6,5 ml de solution de formaldéhyde 25 à 35% et 3,5 ml d'acide formique à 88%. Après avoir distillé les fractions volatiles sous un vide obtenu avec une pompe à eau à 75° on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N, et on extrait 2 fois avec à chaque fois 250 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase 30 organique avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile jaune obtenue sur une quantité 30 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en éluant avec

C

36

du toluène. A partir du résidu cristallin obtenu on obtient après traitement avec de l'hexane le rac-(lS*)-cis-2-/ ( R*)-eç-L (diméthylamino) -méthyl J — 4— ( trifluoro-méthyl)benzyl/cyclohexanol de Pf 105-106°. On recris-5 tallise à partir de 1'alcool/éther le chlorhydrate préparé à partir de cela de manière habituelle; on obtient des cristaux incolores de P^ 263°.

Exemple 12

a) Dans une suspension de 15,4 g (407 mMol) d'hydrure 10 de lithium-aluminium dans 350 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 50,5 g (163 mMol) de rac-(2S*)-2-[(R*)-3, 4-diméthoxy-0(- ( nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanone dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec de manière que la tempé-15 rature ne dépasse pas 50°. On agite pendant la nuit à 50° et on traite le mélange réactionnel après refroidissement tout d'abord avec de l'éthanol puis avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1). On filtre par succion le précipite apparu en lavant avec du chlorure de méthy-20 lène et on concentre le filtrat. On transforme le produit brut huileux obtenu en le chlorhydrate, que l'on recristallise à partir de l'alcool. On obtient le chlorhydrate de rac-(1S*)-cis-2-L(R*)-0f(aminométhyl)-3,4-diméthoxybenzylJcyclohexanol de P^ 216-218°.

25 b) On mélange une solution de 11,2 g (40,1 mMol) de rac-( 1S* )-cis-2-L ( R* ) -<X-( aminométhyl ) - 3, 4-diméthoxy-bnezylJcyclohexanol (obtenu à partir du chlorhydrate) dans 80 ml de diméthylformamide avec 8 ml de solution de formaldéhyde à 37% et 4 ml d'acide formique a 88% 30 et on agite pendant 2 h à 100°. Après distillation des fractions volatiles sous un vide obtenu avec une q

pompe à eau à 70° on absorbe le résidu dans l'éther. On extrait avec de l'acide chlorhydrique 3 N, on rend alcaline la phase acide en ajoutant de l'ammoniac concentré et on extrait trois fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en éluant avec du toluène. On obtient le produit sous forme d'huile incolore, que l'on transforme en le chlorhydrate. Après recristallisation à partir de 1'éthanol/éther on obtient le chlorhydrate de rac-( lS*)-cis-2-/(R*)-ot-l ldiméthylamino)-méthylJ-3,4-diméthoxybenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de 188-190°.

Exemple 13

a) Dans une solution de 28,2 g (100 mMol) de rac-( 2S* ) -2-L ( R* ) -4-chloro-«C-1 nitrométhyl ) oenzyl Jcyclohexanone dans 200 ml de méthanol on verse goutte à goutte en refroidissant une solution de 6,8 g (121 mMol) d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'eau pendant environ 30 minutes de manière que la température ne dépasse pas 5°. On verse ensuite goutte a goutte une solution glacée de 2,85 g (75 mMol) de borohydrure de sodium dans 20 ml d'eau, et on agite pendant 3 h à 0°. Après avoir mélangé avec 12 ml d'acide acétique on distille le solvant. On mélange le résidu obtenu avec de l'eau, et on extrait deux fois avec à chaque fois 200 ml d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On absorbe l'huile obtenue dans 1'éther/pentane, on laisse reposer au réfrigérateur et on recristailise le produit cristallin obtenu à partir de 1'éther/hexane. On obtient le rac-(1S*)-cis-2-

38

L ( R* )-4-chloro-t<-( nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanol de Pf 82-84°.

b) On dissout 9,1 g (32,1 mMol) de rac-(1S*)-cis-2-t ( R* )-4-chloro-e<- ( nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanol,

5 16,8 g (64,2 mMol) de triphénylphosphine et 10,8 g (64,2 mMol) d'acide p-nitrobenzoi'que dans 180 ml de tétrahydrofuranne. A cette solution on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 11,3 g (64,2 mMol) de diéthylester de l'acide azodicarboxylique 10 dans 80 ml de tétrahydrofuranne, puis on agite pendant 5 h a la température ambiante. Après distillation du solvant on chromatographie le résidu obtenu sur une quantité 30 fois supérieure de gel de silice en éluant avec du toluène/hexane (1:2). Par recristallisation du produit 15 obtenu à partir du chlorure de méthylène/hexane on obtient le rac-( 1R* )-trans-2-L ( R*)-4-cnloro-o<-(nitrométhyl )benzyl Jcyclohexyl-p-nitrobenzoate sous forme de cristaux incolores de Pf 146-148°.

i c) Dans une solution de 3,5 g (8,09 mMol) de rac-(lR*)-

20 trans-2-L ( R* )-4-chloro-o^-( nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexyl-p-nitrobenzoate dans 80 ml d'éthanol on verse goutte à goutte une solution de 490 ml (12,1 mMol) d'hydroxyde de sodium dans 40 ml d'éthanol. On agite pendant 16 h à la température ambiante, on mélangé avec 1 ml d'acide 25 acétique et on distille le solvant sous un vide obtenu avec une pompe à eau. On mélange le résidu avec de l'eau, et on extrait 2 fois avec à chaque fois 100 ml d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie 30 le résidu sur une quantité 30 fois supérieure de gel de silice et on obtient le rac-(1R*)-trans-2-C(R*)-4-chloro-«C-( nitrométhyl) benzyl Jcyclohexanol sous la forme d'une huile jaunâtre.

39

d) Dans une suspension de i g d'hydrure de lithium-aluminium dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 1,9 g (6,7 mMol) "de rac-( 1K* )-trans-2-L ( R* )-4-chloro-oc-(nitrométhyl)benzyljcyclohexanol dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, et on agite encore pendant la nuit

à 50°. Après refroidissement on traite le mélange reac-tionnel avec d,u tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion Ie précipité, on concentre le filtrat, on mélange le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec de l'éther. Le rac-( 1R*)-trans-2-L ( r*)-o<-( aminomethyl-4-chlorobenzylJcyclohexanol obtenu est une huile incolore et on la traite directement plus avant.

e) On mélangé une solution de 1,55 g (6,1 mMol) de rac-( 1R* )-trans-2-L ( R* ) -0f- ('aminométhyl ) - 4-chlorobenzyl]-cyclohexanol dans 30 ml de diméthylformamide avec

1,5 ml de solution à 35% de formaldéhyde et 0,8 ml d'acide formique à 88% et on maintient pendant 2 h à 100°.

Après refroidissement on distille le solvant à 75° sous un vide obtenu avec une pompe à eau; on mélange le résidu avec de l'eau, et on extrait avec de l'éther. On extrait la solution éthérée avec de l'acide cnlorhydrique 1 N, on rend basique la phase acide avec de l'ammoniac concentré et on extrait avec du chlorure de méthylène.

On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient le rac-(1R*)-trans-2-/ ( R*)-4-chloro-tf-[(diméthylamino)-méthyljbenzyl/cyclohexanol de Pf 89-90°. On recristallise à partir de 1'acétonitrile/éther le chlorhydrate de rac-( 1R* ) - trans-2- / ( R* ) -4-chloro-o<-L ( diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanol préparé à partir de cela de manière ^habituelle et il fond à 171-173°.

40

Exemple 14

On concentre la liqueur mère apparue dans l'exemple lb) après séparation du rac- ( 1S* ) -cis-2-L l R* )f0i-( aminométhyl ) - 4-chlorobenzyl Jcyclohexanol cristallin. On dissout dans 250 ml de diméthylformamide le résidu (54 g) qui contient environ 20% de rac-(lR*)-trans-2-[ ( R* )-*<-( aminométhyl )-4-chlorobenzyl Jcyclohexanol. On mélangé avec 49,5 ml de solution de formaldéhyde à 35% et 25 ml d'acide formique à 88% et on maintient pendant 3 h à 100°. On distille les fractions volatiles sous un vide obtenu avec une pompe à eau à 75° , puis on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 30 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en éluant avec du toluène. On obtient le rac-(1R*)-trans-2-(R*)-4-chloro-*-L(diméthylamino )méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de P^ 89-90°.

Exemple 15

a) Dans une solution de 50,0 g (180 mMol) de rac-(2S*)-2-L ( R* ) -4-chloro-û(- ( nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanone dans 500 ml de méthanol on verse rapidement sous argon une solution de 12,0 g (214 mMol) d'hydroxyde de potassium dans 1 litre de méthanol. On agite pendant 1 h à 0°, on mélange avec 12,2 ml (214 mMol) d'acide acétique et on distille le solvant dans un vide obtenu avec une pompe à eau. On mélange le résidu avec de l'eau, on extrait 2 fois avec à chaque fois 500 ml d'éther, on lave la phase éthérée 2 fois avec à chaque fois 50 ml d'eau ,

on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre.

L'huile obtenue contient environ 41% de la cétone isomere du produit de départ utilisé. Aux fins de purification on chromatographie sur 1 kg de gel de silice en éluant avec du toluène/acetate d'éthyle (3U:1). A partir de la matière obtenue on obtient après recristallisation à partir du méthanol la rac- ( 2S* )-2-L ( S* )-4-cnloro-û^-(nitrométhyl)-oenzylJcyclonexanone sous forme ae cristaux incolores de 87-88°.

b) Dans une suspension de 1,7 g (44,8 mMol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de tetranydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte tout en agitant une solution de 5,0 g (17,7 mMol) de rac-(2S*)-2-L(S*)-4-chloro-o(-( nitrométhyl ) oenzyl J-cyclonexanone dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite pendant la nuit a 50° et on traite le mélange réactionnel après refroidissement avec 20 ml d'éthanol puis avec 30 ml de tétrahydrofuranne/ eau (1:1). On mélangé avec 100 ml de chlorure de methy-lène, on filtre par succion le précipité en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat.

Après avoir mélangé le résidu avec de l'eau on extrait avec de l'éther, on extrait en secouant la solution etheree avec une solution d'acide chlorhydrique 3 N, on mélange la phase acide avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on seche sur sulfate de magnésium et on concentre. L'huile obtenue contient environ 74% d'alcool équatorial et environ 19% d'alcool axial. En chromatographiant sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (10:1) on isole d'aoord l'alcool axial rac-1 1S* ) -cis-2-2-l ( S* ) -0f- ( aminométhyl ) -4-chlorobenzylJcyclohexanol puis l'alcool équatorial rac- ( 1K* )- trans-2-L ( S* )-o(- ( aminométhyl-4-chlorobenzyl J-cyclohexanol. Par recristallisation de l'alcool axial

42

à partir du méthanol/étner on obtient le rac-(1S*)-cis-2-L ( S*)-o<-(aminométhyl)-4-chlorobenzyl Jcyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 153-154°.

L'alcool équatorial rac-( 1R* )-trans-2-t ( S* ) -K-(aminométhyl)-4-chlorobenzylJcyclohexanol s'obtient sous forme de cristaux incolores de Pf 138-139°.

c) On mélange une solution de 2,8 g (11,0 mMole) de rac-( 1S* )-cis-2-L ( S* ) -0(-( aminométhyl ) - 4-chlorobenzyl J-cyclohexanol dans 50 ml de diméthylformamide avec 2,6 ml de solution à 37% de formaldéhyde et 0,5 ml d'acide formique à 88% et on maintient pendant 3 h à 100°. Après refroidisssement on distille le solvant dans un vide obtenu avec une pompe à eau à 75°, et on mélange le résidu avec de l'eau. On extrait 2 fois avec à chaque fois 100 ml d'éther, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On recristallise à partir de 1'isopropyléther/ hexane le produit cristallin rac- ( 1S* ) -cis-2- / ( S* )-4-chloro-0(- ( diméthylamino ) méthyl J-benzyl/cyclohexanol de Pf 126-128°. On recristallise à partir de l'acétate d'éthyle le chlorhydrate obtenu de manière habituelle; on obtient des cristaux incolores de Pf 192-193°.

Exemple 16

a) On mélange de l'acide nitrique concentré (65%)

refroidi à -20° sous argon et en agitant pendant environ 1 h en plusieurs fois avec au total 1,4 g (5 mMoles) de rac-( 1S* )-cis-2-/ ( R* )-4-chloro-4(-L ( diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanol puis on agite pendant 2 h à -20°. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on le rend alcalin par addition de lessive de soude 3 N et on extrait 3 fois avec à chaque fois

150 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfaté de magnésium et on concentre. On transforme de manière habituelle le produit huileux obtenu en le cnlorhydrate que l'on recristallise alors à partir de 1'alcool/éther. On obtient le chlorhydrate de rac-( 2S*)-2-/(R*)-4-chloro-o<-L (diméthylamino)-méthylJbenzylJ/cyclohexanone sous forme de cristaux incolores de 175-176°.

i

Exemple 17

a) On mélange une solution de 17,5 g (80 mMol) de rac-( 1S* ) -cis-2-L ( R* ) -0<-( aminométhyl ) benzyl Jcyclonexanol dans 170 ml de diméthylformamide avec 16 ml de solution à 35% de formaldéhyde et 8 ml d'acide formique à 88%

et on maintient pendant 3 h à 100°. Après distillation des fractions volatiles à 75° sous un vide obtenu avec une pompe à eau on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N. On extrait avec de 1'ether, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en éluant avec du toluène. Aux fins de cristallisation on dissout l'huile obtenue dans 1'isopropyléther, puis on mélange avec de l'hexane et on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On obtient le rac-(lS*)-cis-2-/(R*)-*-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 95-96°. On recristallise à partir de 1'etnanol/éther le chlorhydrate préparé de manière habituelle et il fond à 212-213°.

d) On mélangé de l'acide nitrique concentré (65%)

refroidi à -20° sous argon et tout en agitant pendant environ 1 h % en plusieurs fois avec au total 4,4 g

44

(17,8 mMol) de rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-b<-L(diméthylamino)-méthylJbenzyl/cyclohexanol, on agite ensuite pendant encore 2 h à -20°, on verse le mélangé reactionnel sur de la glace, on le rend alcalin en ajoutant de la lessi-5 ve de soude 3 N et on extrait 3 fois avec à chaque fois

250 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium. On transforme le produit brut obtenu sous la forme d'une huile jaune en le chlorhydrate , que l'on recristallise 10 à partir du chlorure de méthylène/éther. On obtient le chlorhydrate de rac-( 2S* )-2-/( R* )-®<-L ( diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanone sous forme de cristaux incolores de Pf 19 7-198°.

c) Dans 125 ml d'acide nitrique fumant refroidi à -20° 15 sous argon on introduit en plusieurs fois tout en agitant pendant environ 1 h au total 9,6 g (39,1 mMoles) de rac-( 2S* )-2-/( R* ) —L (diméthylamino ) méthyl J benzyl/-cyclohexanone, et on agite pendant encore 3 h à -20°. On verse le mélange réactionnel sur de la glace. On 20 rend alcalin en ajoutant de l'ammoniac concentré et on extrait 3 fois avec à chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois 25 supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II,

neutre) en éluant avec du toluène. On transforme de manière habituelle le produit brut obtenu sous la forme d'une huile incolore en le chlorhydrate que l'on recristallise à partir de 1'éthanol/acétate d'éthyle. On ob-30 tient le chlorhydrate de rac-(2S*)-2-/(R*) -Q(-L ( diméthyl-amino)méthylJ-4-nitrobenzyl/cyclohexanone sous forme de cristaux jaunâtres de Pf 210-211°.

45

Exemple 18

a) On concentre la liqueur-mère apparue dans l'exemple 10c) après séparation du rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-4-(benzyloxy ) -K-[ (diméthylamino)-méthylJbenzyl/cyclohexanol cristallin. Le résidu contient environ 20% de l'alcool isomère équatorial rac-(1R*)-trans-2-/(R*)-4-L(benzyloxy) oc— L (diméthylamino)méthyl jbenzyl/cyclohexanol et on le chromatographie sur une quantité 30 fois supérieure d'oxyde d'aluminium. On élue tout d'abord avec du toluène l'alcool axial décrit dans l'exemple 10c) puis avec de l'éther l'alcool équatorial désiré. Après recristallisation à partir de 1'isopropyléther/hexane on obtient le rac-(1R*)-trans-2-/(R*)-4-(benzyloxy)-«-L(diméthylamino ) methyl Jbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de P£ 98-100°.

f b) On mélange une solution de 3,6 g (10,2 mMol) de rac- ( 1R* ) - trans-2- / ( R* ) -4-( benzyloxy ) -o<-L ( diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanol dans 50 ml d'éthanol avec 0,4 g de palladium à 5%/charbon et on hydrogéné a la température ambiante. Après séparation du catalyseur on distille le solvant, et on mélange le résidu avec de l'hexane. On obtient le rac-( 1R* )-trans-2-/( R* ) -0<-L(diméthylamino)méthylJ-4-hydroxybenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 201-202°C. On recristallise à partir de 1'ethanol/éther le chlorhydrate préparé de manière habituelle et il fond à 215-216°

Exemple 19

a) Dans une solution de 25,7 g (142 mMol) de N-(l-cycloheptén-l-yl)morpholine dans 200 ml de chlorure de méthylène on verse goutte à goutte tout en agitant et en refroidissant une solution de 20 g (109 mMol) de 4-chloro-ii-nitrostyrène dans 300 ml de chlorure de méthyl

46

de manière telle que la température ne dépassé pas 0°. On agite ensuite pendant 3 h à 0°. Tout en agitant de façon intensive on ajoute alors en une seule fois 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on agite pendant encore 1 h à 0°. On sépare la phase aqueuse et on extrait 2 fois avec à chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle; on lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On dissout l'huile obtenue dans 1'isopropyléther, puis on mélange avec de l'hexane et on laisse reposer pendant la nuit au réfrigérateur. On obtient la rac-(2S*)-2-L ( R* )-4-chloro-fc-nitrobenzyl Jcycloheptanone sous forme de cristaux incolores de P 77-78°.

b) Dans une suspension de 4,1 g (108,2 mMol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 120 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte une solution de 12,8 g (43,3 mMol) de rac-( 2S* )-2-L ( R* )-4-chloro-o(-nitrobenzylJcycloheptanone dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite pendant la nuit à 50°, on refroidit, on traite le mélange réactionnel avec du tétrahydrofuran-ne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu et on concentre le filtrat. On mélangé le résidu avec de l'eau et on extrait avec de l'éther. On extrait la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 3 N; on rend alcaline la phase aqueuse par addition d'ammoniac concentré et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On recristallise l'nuile obtenue à partir du chlorure de méthylène/hexane. On obtient le rac-l1S*)-cis-2-L(R*)-o<-(aminométhyl)—4—chlorooenzylJcycloheptanol sous forme de cristaux incolores de Pf 92-93°.

c) A une solution de 7,3 g (27,3 mMol; de rac-(1S*)-cis-2-L ( R* )-Qt-( aminométhyl )-4-chlorobenzyl Jcycloheptanol dans 70 ml de diméthylformamide on ajoute 5,5 ml de solution de formaldéhyde à 35% et 3 ml d'acide formique à 88%. On chauffe pendant 2 h à 100°, on distille les fractions volatiles sous un vide ootenu avec une pompe à eau à 75°, on mélangé le résidu avec de l'eau et de l'ammoniac concentré et on extrait 2 fois avec a chaque fois 100 ml de chlorure de méthylene. On lave la phase organique avec de l'eau, op sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure d'oxyde d'aluminium en éluant avec du toluène. L'huile obtenue cristallise lorsqu'on la traite avec de l'hexane. Le rac-l 1S* ) -cis-2- / ( R* ) -4-chloro-o(-L (diméthylamino ) -methylJbenzyl/cycloheptanol obtenu fond a 8b-8 7° et on recristailise a partir de 1'éthanol/éther le chlorhydrate obtenu à partir de cela de maniéré naoïtuelle et il fond a 254-255°.

Exemple 20

a) Dans une suspension de 1,5 g (40,4 mMol) d'hydrure de lithium/aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte une solution de 4,55 g (16,1 mMol) de (-)-(2S)-L(R)-4-chloro-«-(nitrométhyl ) benzyl Jcyclohexanone Lpréparee selon Helv.

Chim. Acta 6_5, 1637 (1982) J dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec tout en agitant à la température ambiante. On agite pendant la nuit a la température ambiante, on traite le mélange réactionnel avec 20 ml de tetrahydro-furanne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'éther,

48

on extrait la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on rend alcaline la phase acide avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On obtient le ( + )-( 1S)-cis-2-l ( R)-ûf-( aminométhyl )-4-

chlorobenzylJcyclohexanol sous la forme d'une huile 20

jaune, ( L^J^ = + 14,7°, c = 0,6 dans le chloroforme), que l'on fait immédiatement réagir plus avant.

b) On agite une solution de 2,8 g de (+)-(1S)-cis-2-L ( R) -of-( aminométhyl ) - 4-chlorobenzyl Jcyclohexanol dans un mélange de 60 ml de diméthylformamide, de 2,2 ml de solution à 35% de formaldéhyde et 1,5 ml d'acide formique à 88% pendant 2 h à 100°, on distille les fractions volatiles à 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3N et on extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 20 fois supérieure d'oxyde d'aluminium (degré d'activité II, neutre) en éiuant avec du toluène, et on obtient une huile incolore, qui cristallise lorsqu'on la traite avec de 1'isopropyléther/ hexane. On obtient le (-)-(lS)-cis-2-/(R)-4-cnloro-o<-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 117°; Lo<J^U = -15,6° (c = 1, chloroforme).

Exemple 21

a) On refroidit à -75° une solution de 26,5 g (117,8 mMol) de 1-(41-benzyloxyphényl)-2-nitroéthylène dans 350 ml de chlorure de méthylène et on verse goutte à goutte tout en agitant pendant 1 h 25,3 g (129,6 mMol) de (—)-(S)— l-(i-cyclohexén-l-yl)-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine

49

LHelv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)J- On agite ensuite pendant 1 h à 0° et pendant la nuit à la température ambiante. On refroidit le mélange reactionnel à U°

et on le mélange pendant 15 minutes avec 130 ml d'acide 5 chlorhydrique 1 N et on agite encore pendant 1 h. On extrait 2 foi'S la phase acide avec a chaque fois 150 ml de chlorure de méthylène et on lave la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 2 fois avec à chaque fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de 10 magnésium et on libère du solvant. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure de gel de silice avec du chlorure de méthylène. Après cristallisation à partir du cnlorure de méthylène/iso-propylèther on obtient la (-)-l S)-2-L ( K)-4-( benzyloxy )-a<-15 (nitrométhyl)benzylJcyclohexanone sous forme de cristaux incolores de 168-169°; 1°^^° = -19,8° le = 0,5, chloroforme).

b) Dans une suspension de 2,5 g 167,2 mMol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne 20 sec sous argon on verse goutte à goutte une solution de 9,5 g de l - )-l S )-2-L ( R)-4-( benzyloxy ) -oc-1 nitrométhyl ) -benzylJcyclohexanone dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec tout en agitant a la température ambiante et on agite encore le mélange pendant 16 n à la temperature 25 ambiante. On mélange le mélange réactionnel avec 20 ml de tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans l'éther, on extrait la phase éthérée avec 30 de l'acide chlorhydrique 1 N, on rend alcaline la phase acide avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau , on sèche sur sulfate de magnésium et

!

on concentre. On obtient le ( + )-( lS)-cis-2-L ( K)-e^-

(aminométhyl)-4-(benzyloxy)benzylJ-cyclonexanol sous la

20

forme d'une nulle incolore; L^JD = + 14,7° (c = 0,7 , chloroforme).

5 c) On agite une solution de 7,2 g de (+)-(1S)-cis-2-L ( R ) -CX- ( aminométhyl)-4-(benzyloxy)benzyl Jcyclonexanol dans un mélange de 100 ml de diméthylformamide, 4,4 ml de solution de formaldéhyde a 35% et 2,5 ml d'acide formique a 88% pendant 2 h a 100°, on distille les 10 fractions volatiles à 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le resiau avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec de l'etner. On lave la pnase organique avec de l'eau, on sècne sur sulfate de magnésium et on débarrassé du solvant. On chromatogra-15 phie l'huile obtenue sur une quantité 20 fois supérieure d'oxyde d'aluminium avec du toluène. On obtient le ( - ) -11S) -cis-2- / ( K) -4- ( benzyloxy )-o(-L (diméthylamino ) -méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de P 128-130°; L*J^° = - 13° (c = 1, etnanol).

20 d) On dissout 3,0 g de (-)-(1S)-cis-2-/(H)-4-(benzyloxy ) -of-L (diméthylamino)methyl Jbenzyl/cyclohexanol dans 100 ml d'éthanol et après addition de U,3 g de palladium à 5%/charbon on hydrogène à la température ambiante.

Après séparation du catalyseur on concentre le filtrat 25 et on recristallise à partir de l'éthanol le résidu cristallin. On obtient le (-)-( 1S )-cis-2-( R)-oc-L ( diméthylamino ) métnyl J-4-hydroxybenzyi/cyclohexanol sous la

20

forme de cristaux incolores de Pf 235-237°, LC*J^ = -19,8° (c = 1, étnanol).

51

Exemple 22

a) On refroidit a 0° une solution.de 35,75 g (158,7 mMol) de l-(41-benzyloxyphényl)-2-nitroéthylène dans 450 ml de chlorure de méthylène et tout en agitant on verse goutte à goutte pendant 1 h 34,1 g /174,6 mMol) de (+)-(R)-1-(1-cyclohexén-l-yl)-2-(méthoxyméthyl)pyrrolidine LHelv.

Chim. Acta 65, 1637 ( 1982) J. On agite ensuite le mélange pendant 3 h à 0° et pendant la nuit à la température ambiante. On refroidit le mélange réactionnel à 0°

et on le mélange pendant 15 minutes avec 175 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on agite encore pendant 1 h.

On extrait 2 fois la phase acide avec à chaque fois 150 ml de chlorure de methylène, on lave la phase organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 2 fois avec a chaque fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on débarrasse du solvant. On filtre l'huile obtenue sur une quantité 10 fois supérieure de gel de silice avec du chlorure de méthylène.

Après recristallisation à partir du chlorure de méthy-lène/isopropyléther on obtient la (+)-(R)-2-L(S)-4-

(benzyloxy)-tf-(nitrométhyl)benzylJcyclohexanone sous

2U

forme de cristaux incolores de Pf 159-lb0°; LofJ^ = +22° (c = 0,5, chloroforme).

b) Dans une suspension de 2,6 g (70,7 mMol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 80 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on verse goutte à goutte une solution de 10,0 g de ( + )-( R)-2-L ( S)-4-( benzyloxy )-«(-( nitrométhyl )-benzyljcyclohexanone dans 120 ml de tétrahydrofuranne sec tout en agitant à la température ambiante et on agite encore le mélange pendant 16 h à la température ambiante. On mélange le mélangé réactionnel avec 20 ml de tétrahydrofuranne/eau (1:1) et 10 ml de lessive de soude concentrée, on filtre par succion le précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on fait

52

évaporer le filtrat. On obtient le (-)-(lR)-cis-2-L ( S)-a(-( aminométhyl)-4-(benzyloxy )benzy 1 Jcyclohexanol brut sous la forme d'une huile jaunâtre.

c) On agite une solution de 9,4 g de (-)-(lR)-cis-

2-L ( S) ( aminométhyl ) -4-( benzyloxy ) benzyl Jcyclohexanol dans un mélange de 130 ml de diméthylformamide, 5,6 ml de solution de formaldéhyde à 35% et 3,3 ml d'acide formique à 88% pendant 2 h à 100°, on distille les fractions volatiles à 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le résidu avec de l'ammoniac concentré et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave 2 fois la pnase organique avec à chaque fois 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer le solvant. On chromatographie l'huile obtenue (7,5 g) sur une quantité 20 fois supérieure d'oxyde d'aluminium avec du toluène. Après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane on obtient le ( + )-( 1R) -cis-2-/ ( S )-4-( benzyloxy )-0<-L (diméthylamino)-méthylJbenzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux incolores de Pf 133-134°; L°CJ^U = +12,9° (c = 1, éthanol).

i d) On dissout 2,6 g (7,35 mMol) de (+)—(lKj-cis-2-/lS)— 4-( benzyloxy )-0(-L (diméthylamino )méthyl Jbenzyl/cyclohexanol dans 100 ml d'éthanol et après mélange avec 250 mg de palladium à 5%/charbon on nydrogene à la température ambiante. Après séparation du catalyseur on concentre le filtrat et on recristallise les cristaux obtenus à partir de l'éthanol. On obtient le

( + ) - ( 1R) -cis-2- / ( S ) -o<-l. ( diméthylamino ) méthyl J-4-

hydroxy-benzyl/cyclohexanol sous forme de cristaux

?0

incolores de Pf 235-236°; L°<J^ = + 19,8° (c = 1, éthanol).

Exemple 23

a) A une solution de 46,3 g (255,2 mMol) de 1-morpholino-1-cycloheptène dans 350 ml de chlorure de méthylène on ajoute à 0° pendant 45 minutes tout en agitant une solution de 50,0 g (195,9 mMol) de 4-(benzyloxy) nitrostyrène dans 600 ml de cnlorure de methylène et on agite le mélange pendant 3 h a 0° puis pendant la nuit à la température ambiante. On mélangé encore le mélangé avec 11,6 g (63,8 mMol) de 1-morpholmo-l-cycloheptène, on agite pendant 5 h à 0° puis on mélangé rapidement en agitant de façon intensive avec 300 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on agite pendant 1 h. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait 2 fois avec à chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre. On purifie l'huile obtenue sur 500 g de gel de silice en éluant avec du toluène. Après recristallisation à partir de l'iso-propyléther on obtient la rac-(S*)-2-[(R*)-4-(benzyloxy)-0(-( nitrométhyl) benzyl jcycloheptanone sous forme de cristaux incolores de 120-121°.

b) A une solution de 12,2 g (323 mMol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 350 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on ajoute goutte à goutte tout en agitant une solution de 47,5 g (129,3 mMol) ae rac-(S*)-2-

L ( R* ) -4-benzyloxy ) -0f-( nitrométhyl ) benzyl Jcycloheptanone dans 650 ml de tétrahydrofuranne sec de manière que la température ne dépasse pas 40°. On agite pendant la nuit à 40°, on refroidit, on mélange goutte à goutte avec 50 ml de tetranydrofuranne/eau (1:1) et 50 ml de lessive de soude concentrée, on filtre par succion le précipite apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. Le résidu huileux cristallise

lorsqu'on le traite avec de 1'isopropyléther. On obtient le rac- ( 2S* )-L«K- ( aminométhyl )-4-( benzyloxy) benzyl J-cycioheptanol sous forme de cristaux incolores de Pf 150-151°.

c) On agite pendant 5 h à 100° une solution de 20,0 g (50,91 mMol) de rac-L ( 2S* ) -0^-1 aminométhyl )-4-( benzyloxy ) benzylJcycloheptanol dans 180 ml de diméthylformamide avec 18 ml de solution à 35% de formaldéhyde et 9,0 ml d'acide formique à 88%. Après distillation des fractions volatiles sous un vide obtenu avec une pompe à eau

à 70° on absorbe le résidu dans 200 ml d'éther et on extrait 2 fois avec à chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On rend alcaline la phase acide avec de la lessive de soude concentree et on extrait 2 fois avec à chaque fois 350 ml de chlorure de méthylène. On lave 2 fois la phase organique avec à chaque fois 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre L'huile obtenue cristallise après dissolution dans 1'isopropyléther. On obtient 13,7 g de rac-(2S*)-/(K*)-4-benzyloxy )^ô(-L (diméthylamino ) méthyl Jbenzyl/cyclohepta-nol sous forme de cristaux incolores de P 106-107°.

d) On dissout 12,0 g de (2S*)-/(H*)-4-lbenzyloxy)-*-

L(diméthylamino)-méthylJbenzyl/cycloneptanol dans 120 ml d'éthanol et après addition de 1,2 g de palladium a 5%/charbon on hydrogène à la temperature ambiante.

Après séparation du catalyseur on concentre le filtrat et on recritallise a partir du chlorure de methylene/ isopropyléther le résidu cristallin. On obtient le rac-(2S*)-/(R*)-ft<rL(diméthylamino)méthylj-4-hydroxy-benzyl/cycloheptanol sous forme de cristaux incolores de Pf 197-198°. Le chlorhydrate de rac-(2S*)-/(R*)-M-L(diméthylamino)méthylJ-4-hydroxybenzyl/cycloheptanol préparé de manière habituelle cristallise après mélange

55

avec de l'éther et fond à 66-68°.

Exemple 25

a) On refroidit à -78° une solution de 27,5 g (272,5 mMol) de diisopropylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne 5 sec et à cette température on mélangé goutte à goutte pendant 30 minutes tout en agitant avec 170 ml d'une solution 1,6 molaire de butyllithium/hexane (272,5 mMol). Au bout de 15 minutes on ajoute en 10 minutes une solution de 34,5 g (272,5 mMol) de cyclooctanone dans 10 250 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite encore le mélange pendant 1 n à -78°C. On ajoute ensuite une solution de 50 g (272,5 mMol) de 4-chloro-t»>-nitrostyrène dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec pendant 45 minutes et on agite encore pendant 2 h à -78°. On mélange alors 15 le mélange réactionnel avec 27,5 ml d'acide acetique glacial, on verse l'ensemble sur 1 litre d'eau glacée et on extrait 3 fois avec a cnaque fois 500 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on distille 20 le solvant. On chromatographie l'huile obtenue (90 g) sur une quantité 10 fois supérieure de gel de silice avec du toluène. On obtient la rac-(2S*)-2-L4-chloro-#-(nitrométhyl)benzylJcyclooctanone sous la forme d'une huile jaunâtre.

25 b) A une suspension de 2,3 g (59,7 mMol) d'hydrure de lithium-aluminium dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon on ajoute une solution de 7,4 g (23,9 mMol) de rac-( 2S* )-2-L 4-chloro-o<-( nitrométhyl ) benzyl Jcyclooctanone dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec tout en 30 agitant à 40° et on agite encore pendant la nuit à la température de reflux. On refroidit le mélange, on détruit l'excès d'hydrure de lithium-aluminium avec du tétrahydrofuranne/eau (1:1), on filtre par succion le

56

précipité apparu en lavant avec du chlorure de méthylène et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'ether, on extrait la phase éthérée avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on rend alcaline la phase acide avec de l'ammoniac concentré et on extrait avec du chlorure de methylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre. Après cristallisation a partir du chlorure de méthylène/isopropyléther on obtient le rac-(2s*)-2-L ( R* )-o< -(aminométhyl ) - 4-chlorobenzyl Jcyclooctanol sous forme de cristaux incolores de Pf 110-111°.

c) On agite une solution de 3,0 g de rac-(2S*)-2-L(R*)-0(-(aminométhyl)-4-chlorobenzylJcyclooctanol dans un mélange de 25 ml de diméthylformamide, 2,0 ml de solution de formaldéhyde a 35% et 1,2 ml d'acide formique à 88% pendant 2 h à 100°, on distille les fractions volatiles à 70° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le résidu avec de l'ammoniac concentré et on extrait avec du chlorure de methylène. On lave une fois la phase organique avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait evaporer le solvant. On purifie l'huile obtenue avec du toluène sur une quantité 10 fois supérieure d'oxyde d'aluminium.

Après élution avec du toluène on obtient le rac-(2S*)-2-/( R* )-4-chloro-0(-L (diméthylamino) métnyl joenzyl/-cyclooctanol sous la forme d'une nuile incolore, que l'on transforme en le chlorhydrate de manière haoituelle. Après cristallisation à partir de 1'alcool/éther on obtient le chlorhydrate de rac-( 2S* )-2— / ( R* )-4-chloro-<X-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclooctanol sous forme de cristaux incolores de Pf 252-253°.

57

Exemple 25

a) Dans une solution de 21,8 g (142 mMol) de N-(l-cyclopentén-l-yl)-morpholine dans 200 ml de cnlorure de méthylène on verse goutte a goutte tout en agitant 5 et en refroidissant à 0° une solution de 20,0 g

(109 mMol) de 4-chloro-tû-nitrostyrène dans 300 ml de chlorure de méthylène pendant environ 30 minutes et on agite encore le mélange pendant 3 h à 0°. On mélangé le mélange avec 142 ml d'acide chlorhydrique 1 N et 10 on agite encore pendant 1 h. On sépare la phase aqueuse et on extrait 2 fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de methylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on distille le solvant. Après chromatographie sur gel de silice on 15 élue avec du toluène la 2- L 4-chloro-o(-( nitrométhyl ) -benzylJcyclopentanone sous la forme d'une huile jaunâtre (mélange de diastéréomères dans un rapport 70:30) .

b) Dans une suspension de 5,0 g (132,6 mMol) d'hydrure 20 de lithium-aluminium dans 150 ml de tétrahydrofuranne sec on verse goutte à goutte sous argon une solution de 14,2 g (53 mMol) de 2-L4-chloro-fc-(nitrométhyl)-benzyljcyclopentanone dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec pendant 1 h et on chauffe le mélangé au reflux 25 pendant la nuit. Après refroidissement on décompose l'excès d'hydrure de lithium-aluminium avec du tétrahydrof uranne/eau (1:1) et 25 ml de lessive de soude concentrée, on filtre par succion le précipité apparu et on distille le solvant. On dissout l'huile obtenue 30 (11,25 g) dans 100 ml de diméthylformamide, on mélange avec 9,5 ml de solution de formaldéhyde à 31% et 5 ml d'acide formique a 88% et on maintient pendant 2 h à 100°. Après refroidissement on distille la fraction

5b volatile à 75° sous un vide obtenu avec une pompe à eau, on mélange le résidu avec de la lessive de soude 3 N et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur sulfate 5 de sodium et on concentre. On chromatographie l'huile obtenue sur une quantité 30 fois supérieure d'oxyde d'aluminium avec du toluène. On obtient le 2-/4-chloro-o(-L (diméthylamino ) méthyl J benzyl/cyclopentanol huileux sous forme de mélange de diastéréomères dans un rapport 10 3:1.

On cristallise a partir de 1'alcool/ether le cnloryhdrate de 2-/4-chloro-oi-l ( dimetnylamino ) -méthylJbenzyl/cyclopentanol préparé ae manière habituelle et il fond à 22b-230°.

Exemple A

On prépare de manière habituelle des comprimés à encoche de composition suivante:

Composants mg/comprime rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-4-chloro-20 e(-L ( dimétnylamino ) méthyl Jbenzyi/-

cyclohexanol 50,0

Lactose 102,0

Amidon de mais 4 5,0

Talc 10,4

25 Stéarate de magnésium ' 2,b

Poids d'un comprimé 210,0

59

Claims (3)

REVENDICATIONS MONACO

1. Procédé de préparation de composés de formule gene-rale

(H2Ç) n.

. R1

./A

/SV

i ' E2 v .Xe3

i

L

12

ou R et R représentent chacun un nydrogene, un halogene, 5 un trifluoromethyle, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un hydroxy ou un nitro, où au moins l'un des

12 3 4

radicaux R et R est différent d'un hydrogène, R et R

représentent chacun un alcoyle inférieur, n représente le nomore 1, 2, 3 ou 4 et ti represente le groupe -C0-

10 ou -CHOH-,

et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que a) dans un composé de formule generale

. r1

(h2c)n •f' x

I l I li ii

\ /SV • • • \ ~

I I

oh \

\lhr

12

ou R , R et n ont ia signification donnee ci-dessus , 15 et R représente un hydrogéné ou un alcoyle inférieur, on di- ou selon les cas mono-alcoyle le groupe amino primaire ou secondaire, ou

60

10

b) dans un composé de formule générale

(H2Ç)n— f A

I I I Il le \ /\ V

• • S \

I I 3 R2

OH \ /R3

N/

12 3 4 où K , R , R , R et n ont la signification donnee ci-dessus,

on oxyde le groupement alcool secondaire, ou c) à partir d'un compose de formule générale

R5

/ A

(T-~! 1' Il in

r6 R3

./

3 4

ou R , R , n et B ont la signification donnée ci-

3 6

dessus, et l'un des radicaux R et K represente un groupe nydroxyle protégé et l'autre représente un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un nitro ou un groupe hydroxyle protégé,

on séparé le(s) groupe(s) protecteur(s), ou d) on nitre en position p du noyau phenyle un composé de formule générale

61

y \

(H2î'n î îi ^

S» è

II

\ /\ /\ / m m ' - '

0 \ /r3

L

3 4

ou R , R et n ont la signification donnée ci-dessus, et si on le désire e) on sépare un mélange obtenu de différents racémates pour donner les racémates,

l

5 f) on sépare un racemate obtenu pour donner les antipodes optiques et/ou g) On transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1 où n représente le 10 nombre 1, 2 ou 3.

3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare un composé ayant la configuration relative montrée dans la formule la ou Ib ou les formes énantiomeres optiquement uniformes correspondantes :

R1 .R1

(H2? )

n ' /X <»29>n !

la i S ♦! I |J ib

\ s*/>v\ R*/ V/

\ \ x xs*'w \X

•••No I T *

" 1 Ah J .3

"N,/"3 Y

h

62

4. Procédé selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I où

ou oien R"1" représente un halogène, un alcoxy inférieur

2

ou un hydroxy et R represente un hydrogéné, ou bien R^" et R^ représentent toux deux un halogène, un alcoxy inférieur ou un hydroxy.

5. Procédé selon l'une des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on préparé un compose de formule I où n représente le nombre 2.

6. Procédé selon l'une des revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on préparé un compose de formule I où B représente le groupe -CHOH-.

7. Procédé selon l'une des revendications 1-6, caractérisé en ce qu'on préparé un compose de formule I où

3 4.

•R et R représentent un methyle.

B. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérise en ce qu'on préparé le rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-4-chloro-^-L(diméthylamino)méthylJbenzyl/cyclohexanol.

9. Procède selon les revendications 1 et 2, caractérise en ce qu'on prépare le rac-( lS*)-cis-2-/(K*) -o(-L (diméthylamino )methylJ-4-hydroxybenzyl/cyclonexanol.

10. Procédé selon les revendications 1 et 2, caracteri-risé en ce qu'on prépare le (lS)-cis-2-/(R)-4-chloro-of-L(diméthylamino)metnylJbenzyl/cyclohexanol.

11. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérise en ce qu'on prépare le ( lR)-cis-2-/( S) - 4-chloro-0<-L (diméthylamino )méthylJbenzyl/cyclohexanol.

63

12. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on préparé le rac-(1S*)-cis-2-/(R*)-3,4-dichloro t(— L ( dimetnylamino ) methyl J benzyl/cyclonexanol.

13. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé 5 en ce qu'on prépare le rac-l1S*)-cis-2-/(R*)-4-methoxy-

OC-L (dimetnylamino Jmetnyl Jbenzyl/cyclohexanol.

14. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare le rac-( lS*)-cis-2-/(K*)-of-L (dimethyl amino)metnylJ-3,4-diméthoxyoenzylJcyclohexanol.

10 15. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérise en ce qu'on préparé la rac- ( 2S* ) - 2-/ ( K* ) -4-chloro-°<-L(dimetnylamino J methylJoenzyl/cyclonexanone.

16. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on prépare le ( 1S ) -cis-2-/( R ) —oc— L t dimetnyl-

15 aminoJ-méthylJ-4-hydroxybenzyl/cyclohexanol.

17. Procédé de préparation de médicaments, en particulier d'agents à action analgesique et anti-depressive contenant un compose de formule I selon l'une des revendications 1-16, caractérise en ce qu'on met sous

20 une forme d'administration galenique un ou plusieurs composés de formule I définie dans la revendication 1 ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement actifs.

25

18. Composés de formule générale

64

.• Rl (H2C) n /K

Il I II H \ /\ /SX

i] R2

OH \

\lHR

1 2

où R et R représentent chacun un nydrogene, un halogène, un trifluorométhyle, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un hydroxy ou un nitro, où au moins l'un d'entre eux est différent d'un hydrogéné, R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et n représente le nombre 1, 2, 3 ou <±.

19. Composés de formule generale

/ • R5

/A

(H2Ç)n —■;

I i I I! m

V\/SV5

\ y r3

3 4

où R et R représentent chacun un alcoyle inférieur, n représente le nombre 1, 2, 3 ou 4 et B représente le groupe -CO- ou -CHOH-, et l'un des radicaux R^ et R^ représente un groupe hydroxyle protège et l'autre repré sente un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle, un alcoxy inférieur, un alcoyle inférieur, un nitro ou un groupe hydroxyle protégé, avec la précision que l'ex pression groupe hydroxyle protégé ne représente pas un alcoxy inférieur.

65

20. Composés de formule générale

«Wn— j j

\ /

R3

IV

\ /\ / \ / • • •

3 4

où R et R représentent chacun un alcoyle inférieur et n représente le nombre 1, 2, 3 ou 4.

***

o R i G s N A L

en - psgos

. contenant Renvois

' mol ajojfté mol itar/ê «ùî

F? AU

^priété Industrielle 26 bis, Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO.»

f-

ar procuràii-éfi

(JUû(us d@y-

J eu ^