MC1879A1

MC1879A1 - Derives de la pyridazodiazepine

Info

Publication number: MC1879A1
Application number: MC871934A
Authority: MC
Inventors: Lawton Geoffrey; Redshaw Sally
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1987-12-10
Publication date: 1989-01-24
Also published as: JPS63162693A; FI875483L; PT86365B; GB8629875D0; IL84765A; AU602546B2; EP0271795A3; NO166083C; IL84765A0; AU8225487A; FI875483A0; US4757069A; NZ222825A; NO875200L; ZA879229B; FI85482C; HUT47279A; NO166083B; DK628087A; NO875200D0

Description

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16 08 ^

MÉMOIRE DESCRIPTIF

déposé à l'appui d'une demande de

BREVET D'INVENTION

formée par la société dite :

F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE Société Anonyme

Bâle (Suisse)

pour:

Dérivés de la pyridazodiazépine

Priorité d'une demande de brevet déposée en Grande-Bretagne le 15.12.86 sous le No. 8629875

Invention de Geoffrey Lawton et Sally Redshaw

Kbr/26.11.87

C

10

Dérivés de la pyridazodiazépine

15

La présente invention concerne des dérivés de la pyridazodiazépine, un procédé pour leur préparation et des médicaments contenant lesdits dérivés.

Les dérivés de la pyridazodiazépine fournis par la présente invention sont des composés de formule générale :

20

HN

^C-NH

-A

CH.-CH -CH-NH

I ]

COOR

A

N'

ï

N

COOR

25

30

35

dans laquelle Ri et représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-C^q, adamantyl-(alkyle en C]^ - C4) ou (alcanoyl en C2 -C5 -oxy)-(alkyle en C]^ - C4) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule I contiennent trois atomes de carbone asymétrique et ils peuvent par conséquent exister sous la forme de diastéréoisomères optiquement purs, sous la forme de racémates diastéréoisomères ou sous la forme de mélanges de différents racémates diastéréoisomères. La présente invention englobe dans sa portée toutes ces formes possibles. Dans les composés de formule 1, la configuration au niveau de chacun des atomes de carbone

<r_

asymétrique est de préférence (S).

Tels qu'ils sont utilisés ici les termes "alkyle en CX - C41' et "alkyle en Ci - C^q" désignent un groupe alkyle à chaîne linéaire ou à chaîne ramifiée qui contient le nombre correspondant d'atomes de carbone, des exemples de tels groupes alkyle étant les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-nonyle, n-décyle et similaires. Le terme "alcanoyl en C£ ~ C5 -oxy" désigne un groupe alcanoyloxy provenant d'un acide alcanecarboxylique à chaîne linéaire ou à chaîne ramifiée contenant jusqu'à 6 atomes de carbone (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide pivalique, etc.).

Les composés de formule I forment avec des acides des sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels sels sont des sels d'un acide minéral tels que les halogénhydrates (par exemple les bromhydrates, les chlorhydrates, etc.), les sulfates, les phosphates, les nitrates, etc. et des sels d'un acide organique tels que les acétates, les maléates, les fumarates, les tartrates, les citrates, les salicylates, les méthanesulfonates, les p-toluènesulfonates, etc. Les composés de formule I dans laquelle et/ou R^ représentent un atome d'hydrogène forment également des sels pharmaceutiquement acceptables avec des bases. Des exemples de tels sels sont des sels de métal alcalin (par exemple des sels de sodium et de potassium), des sels de métal alcalino-terreux (par exemple les sels de calcium et de magnésium), des sels d'ammonium et des sels avec des aminés organiques (par exemple des sels de dicyclohexylamine).

Dans la formule I ci-dessus, R^- représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C]l - C^q ou un groupe adamantyl-(alkyle en - C4), en particulier un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, n-décyle ou 1-adamantyléthyle . R^ représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe (alcanoyle en C2 Cô -oxy)-(alkyle en C]^ - C4), en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe pivaloyloxyméthyle. Quant au groupe guanidine H2N-C(NH)-NH dans les composés de formule I, il est de préférence

situé en position para du noyau phényle.

Comme cela ressort de ce qui précède, les dérivés de la pyridazodiazépine particulièrement préférés, fournis par la présente invention, sont ceux dans lesquels représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle, n-décyle ou 1-adamantyléthyle , R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe pivaloyloxyméthyle et le groupe guanidine est présent en position para du noyau phényle.

Les dérivés de la pyridazodiazépine plus particulièrement préférés, fournis par la présente invention, sont l'acide 9(S)-(j.(S)--carboxy-3-(4 -guanidinophényl)propylaminç>] -octahydro-10-oxo-6H-pyri-dazo [ï,2-a] Q.,2] diazépine-l(S)-carboxylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier le dibromhydrate.

Des exemples d'autres dérivés intéressants de la pyridazodiazépine, fournis par la présente invention sont :

1'acide 9(S)-[I(S)-éthoxycarbony1-3-(4-guanidinophé-

nyl)propyl-aminô]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a] [l,2] diazépine--1(S)-carboxylique,

l'acide 9(S)- (Î(S) -(n-décyloxycarbonyl)-3-(4-guanidino-phényD-propylaminô] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-a] [1,2^ -dia-zépine-1(S)-carboxylique,

l'acide 9(S)- [I(S )-((2-(l-adamantyl)éthoxy)carbonyl)-3--(4-guanidinophényl)propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazc Q.,2-a] (JL,2] diazépine-l(S)-carboxylique et l'ester pivaloyloxyméthylique de. l'acide 9(S)- [jL(S)--éthoxycarbonyl-3-(4-guanidinophényl)propylaminô] -octahydro-10-oxo--6H-pyridazo ^1,2-âJ Q,2]diazépine-l(S)-carboxylique ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Conformément au procédé fourni par la présente invention, on prépare les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, par

(a) hydrogénation catalytique d'un composé de formule générale

4

15

20

10

dans laquelle rA et R^ ont la signification donnée précédemment, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, dans un milieu de caractère acide et conversion de tout sel d ' addition d'acides d'un composé de formule I, résultant, non pharmaceutiquement acceptable, en un composé de formule I, ou

(b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R^ et/ou R^ représentent un atome d'hydrogène, traitement d'un composé de formule I dans laquelle R^- et/ou R^ représentent un groupe alkyle en C]^ - C^o,avec un acide et/ou une base, et/ou

(c) si on le désire, séparation d'un mélange de racémates diastéréoisomères en racémates diastéréoisomères ou en . diastéréoisomères optiquement pui$ et/ou

(d) si on le désire, dédoublement d'un racémate obtenu en ses antipodes optiques, et

25 (e) si on le désire, conversion d'm composé de formule

I obtenu, en un sel pharmaceutiquement acceptable, ou conversion d'un sel d'addition d'acides d'un composé de formule I, pharmaceutiquement acceptable, obtenu,en un composé de formule I.

L'hydrogénation catalytique d'un composé de formule

II dans un milieu de caractère acide, conformément au mode de réalisation (a) du procédé, conduit à un sel d'addition d'acide d'un composé d'un composé de formule I. On peut effectuer l'hydrogénation catalytique d'une manière connue en tant que telle ; par exemple, en présence d'un catalyseur au platine ou au palladium qui peut être fixé sur un matériau inerte de support. Le palladium sur charbon

30

35

<

est un catalyseur particulièrement convenable. On effectue de préférence l'hydrogénation catalytique dans un milieu de caractère acide qui conduit à un sel d'addition d'acides, pharmaceutiquement acceptable , d'un composé de formule I, de manière convenable un acide alcanecarboxylique convenable tel que l'acide acétique, l'acide chlorhydrique aqueux, l'acide bromhydrique aqueux ou un mélange d'un de ces acides aqueux avec un acide ( al cane inférieur)-carboxylique. Dans un autre mode de réalisation, on peut fournir, au moins partiellement, le milieu de caractère acide à l'aide d'un sel d'addition d'acide du composé de formule II. De manière convenable, on effectue l'hydrogénation catalytique à environ la température ambiante et sous la pression atmosphérique.

Lorsque l'hydrogénation catalytique donne un sel d'addition d'acides, non pharmaceutiquement acceptable , d'un composé de formule I, on transforme ce sel en un composé de formule I. On peut effectuer cette conversion par un traitement avec une base d'une manière connue per se.

Conformément au mode de réalisation (b) du procédé, on transforme un composé de formule I dans laquelle R^- et/ou R^ représentent un groupe alkyle en C^-C^q en un composé de formule I dans laquelle R^ et/ou R^ représentent un atome d'hydrogène, par le traitement avèc un acide et/ou une base, selon le cas, en fonction de la nature du groupe alkyle en C^-C^g. On peut effectuer ce mode de réalisation d'une manière connue per se. Par exemple, lorsque R^ et/ou R^ représentent le groupe tert.-butyle, on peut effectuer le traitement avec un acide approprié tel que l'acide bromhydrique dans l'acide acétique ou l'acide trifluoroacétique, avantageusement à environ la température ambiante. De même, par exemple, lorque R^ et/ou R^ représentent un groupe alkyle en C^-C^q autre que le groupe tert.butyle, on peut effectuer le traitement à l'aide d'une base appropriée telle qu'un hydroxyde de métal alcalin hydro-éthanolique (par exemple 1'hydroxyde de sodium hydro-éthanolique ou 1'hydroxyde de potassium hydro-éthanolique) ou l'ammoniaque aqueuse à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de la réaction, avantageusement à

environ la température ambiante.

On peut effectuer la séparation d'un mélange de racémates diastéréoisomères en racémates diastéréoisomères ou en diastéréoisomères optiquement purs conformément au mode de réalisation (c) du procédé, selon des procédés connus en eux-mêmes ; par exemple par chromatographie, (par exemple sur gel de silice) à l'aide d'un système convenable de solvants (par exemple acétate i

d'éthyle/n-hexane, toluène/acétate d1éthyle, etc.).

On peut également effectuer la résolution d'un racémate en ses antipodes optiques conformément au mode de réalisation (d) du procédé selon des procédés connus en eux-mêmes ; par exemple par traitement avec un acide ou une base appropriés optiquement actifs, selon le cas, séparation des sels optiquement actifs obtenus (par exemple par cristallisation fractionnée) et, si nécessaire, libération des composés optiquement uniformes de ces sels par des procédés classiques.

On peut effectuer la conversion d'un composé de formule I en un sel pharmaceutiquement acceptable conformément au mode de réalisation (e) du procédé, d'une manière connue per se, par traitement avec un acide approprié ou, lorsque et/ou R^ dans le composé de formule I représentent un atome d'hydrogène, par traitement avec une base appropriée. On peut effectuer la conversion d'un sel d'addition d'acides, pharmaceutiquement acceptable , d'un composé de formule I, en un composé de formule I, également conformément au mode de réalisation (e) du procédé, d'une manière connue pour elle-même, par traitement avec une base appropriée.

On peut préparer les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, par exemple en faisant d'abord réagir un composé de formule générale

♦

10

dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et R^O représente un groupe alkyle en C^-C^qj avec un composé de formule générale

IV

\\ //CH2-CH2-îH-°

* '' COOR10

dans laquelle R^O représente un groupe alkyle en C^-C^q et Q représente un atome ou un groupe partant,

pour obtenir un composé de formule générale

15

20

A

02N

à-

i

N'

N

CH--CH--CH-N . ^

2 2 | ,V 0

COOR

20

V

COOR

10

25

30

35

dans laquelle R^, R^ et R^0 ont les significations données précédemment,

et si on le désire, en traitant ion composé de formule V avec un acide et/ou une base pour obtenir un composé de formule générale s

A

ï

N

VI

^ O COOR21

OOOR11

dans laquelle R^ a la signification donnée précédemment et R^ et/ou r21 représentent un atome d'hydrogène,

8

et également si on le désire, en estérifiant un composé de formule VI pour avoir un composé de formule générale

A

if

N'

N

CH2-CH2-fH-\ 3 O

' ' 12R

COOR

VII

COOR

22

dans laquelle Rp a la signification donnée précédemment et et/ou r22 représentent un groupe alkyle en C^-C^q (autre que le groupe alkyle en C^-C^q désigné par R^O et dans la formule V),

adamantyl-(alkyle en C1-C4) ou (alcanoyl en C2-C5-oxy)-(alkyle en C1~C4).

Le groupe ou l'atome partant désigné par Q dans le composé de formule IV peut être n'importe quel groupe ou n'importe quel atome partant classique ; par exemple un atome d'halogène tel qu'un atome de brome ou un groupe sulfonate de formule -O-SO2Y dans laquelle Y représente un groupe méthyle, trifluorométhyle, p-tolyle, 4-nitrophényle ou similaires.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule III avec un composé de formule IV pour avoir un composé de formule

V d'une manière connue, convenablement en présence d'un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylsulfoxydr, le diméthylformamide, etc. et en présence d'un agent de fixation d'acide tel qu'un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium), d'une résine échangeuse d'ions de caractère basique ou de préférence , d'une base organique tertiaire (par exemple la triéthylamine). On peut effectuer la réaction à une température allant d'environ 0°C jusqu'au point d'ébullition du mélange de la réaction. 1

• . On peut effectuer le traitement d'un composé de formule

V avec un acide et/ou une base pour obtenir un composé de formule VI d'une manière connue per se. Le traitement particulier qui est

nécessaire, dépendra bien entendu de la nature des groupes alkyle en C^-C^q présents dans le composé de formule V. Par exemple, lorsque rIO et/ou représentent le groupe tert.butyle, on peut effectuer le traitement à l'aide d'un acide approprié tel que l'acide trifluoroacétique anhydre, convenablement à environ la température ambiante, ou l'acide bromhydrique dans l'acide acétique, également de manière convenable à environ la température ambiante. De même, par exemple, lorsque R^-0 et/ou représentent un groupe alkyle en C^-C^q autre que le' groupe tert.butyle, on peut effectuer le traitement à l'aide d'une base appropriée telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, hydro-éthanolique (par exemple de 1'hydroxyde de sodium hydro-éthanolique ou l'hydroxyde de potassium hydro-éthanolique) ou l'ammoniaque aqueuse, à une température comprise entre environ la température ambiante et la point d'ébullition du mélange de la réaction, avantageusement à environ le température ambiante.

On peut effectuer 1'estérification d'un composé de formule VI pour obtenir un composé de formule VII d'une manière connue per se. Par exemple, on peut estérifier un composé de formule VI par un traitement avec un alcanol convenable ou un alcanol convenablement susbtitué, en présence de

N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. A nouveau, par exemple, un composé de formule VI dans laquelle R^ représente le groupe benzyle, peut être estérifié par un traitement avec un bromure d'alkyle convenable ou un bromure d1alkyle convenablement substitué, en présence d'une base forte (par exemple l'hydroxyde de potassium) ou de carbonate de césium.

Ensuite, on réduit un composé de formule V, VI ou VII pour obtenir un composé de formule générale

H N 2

i

N

C. y/-CH_-CH_-CH-N " ,"2 ^ // 2 2 | \„3 0 COOR

VIII

I

COOR

10

dans laquelle R^-, r2 et R^ ont les significations données précédemment.

On peut effectuer la réduction d'un composé de formule V, VI ou VII pour obtenir un composé de formule VIII, d'une manière 5 connue per se. Par exemple, on peut effectuer la réduction par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur de métal noble tel que le platine ou le palladium qui peut être fixé sur un matériau inerte de support. On peut mentionner le palladium sur charbon comme catalyseur particulièrement convenable dans le cas présent. On 10 effectue avantageusement cette hydrogénation catalytique dans un solvant organique inerte, en particulier un alcanol tel que le méthanol, l'éthanol, etc., à la température ambiante et sôus la pression atmosphérique. A nouveau, par exemple, on peut effectuer la réduction à l'aide de zinc/acide acétique, conformément aux modes 15 opératoires connus.

Si on le désire, on peut transformer un composé de formule VIII dans laquelle R* et/ou r2 représentent un groupe alkyle en C^-C^o» en un composé de formule VIII dans laquelle R^ et/ou r2 représentent un atome d'hydrogène, par un traitement avec un acide 20 et/ou une base. On peut effectuer ce traitement de la même manière que décrit précédemment pour la conversion d'un composé de formule V en un composé de formule VI.

Ensuite, on fait réagir un composé de formule VIII avec le l-nitroguanyl-3,5-diméthylpyrazole pour obtenir un composé de 25 formule II.

On peut effectuer la réaction d'un composé de formule VIII avec le l-nitroguanyl-3,5-diméthylpyrazole conformément à des procédés connus. Convenablement, on effectue la réaction en présence d'un solvant organique inerte, en particulier un alcanol tel que 30 le méthanol, l'éthanol, etc. et à une température élevée,

avantageusement à la température de reflux du mélange de la réaction.

Si on le désire, on peut transformer un composé de formule II dans laquelle R^ et/ou r2 représentent un groupe alkyle en Ci-C^q, en un composé de formule II dans laquelle r! et/ou r2 représentent 35 un atome d'hydrogène, par la traitement avec un acide et/ou une base.

C

11

On peut effectuer ce traitement de la même manière que décrit précédemment pour la conversion d'un composé de formule V en un composé de formule VI.

Les composés de formules II, V, VI, VII et VIII mentionnés plus haut, et qui peuvent être collectivement représentés par la formule générale dans laquelle , R^ et R^ ont les significations données précédemment, et S représente un groupe nitro, amino ou 2-nitroguanidino, sont nouveaux et font également partie de la présente invention.

Les composés de formule III décrits plus haut, pour lesquels R^ représente un atome d'hydrogène sont des composés connus ou des analogues de composés connus. Les composés de formule III mentionnés plus haut, pour lesquels R^ représente le groupe benzyle, peuvent être préparés par benzylation réductive d'un composé de formule III dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène.

Les composés de formule IV, mentionnés précédemment, sont des composés connus ou des analogues de composés connus.

Les dérivés de la pyridazodiazépine que fournit la présente invention,inhibent l'enzyme de conversion de 11angiotensine (LEG£) qui provoque la converion de 1 'angiotensine I en angiotensine II, et par conséquent ils sont utiles comme agents antihypertenseurs. De plus, ils ont une durée étonnamment longue d'activité.

On peut déterminer l'activité des présents dérivés de la pyridazodiazépine dans l'inhibition de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine in vitro, à l'aide du test suivant.

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La méthode utilisée est basée sur la méthode de Santos, R.A.S., Kreiger, E.M., et Greene L.J., "Hypertension" (1985), _7_, 244-252. On incube l'enzyme de conversion de 1 'angiotensine (poumon de lapin) en présence ou en l'absence de différentes concentrations d'une substance à tester, pendant 90 minutes à 37°C, dans une solution tampon à 0,1 M de phosphate de potassium ^pH 7,5, contenant 30 mmoles de chlorure de sodium. (Si la substance à tester est un ester, elle est scindée par traitement avec une estérase de foie de porc avant la réalisation du test). On amorce la réaction par l'addition d'angiotensine I à une concentration finale de 250 pmoles. Le volume final du mélange de réaction est de 0,25 ml. Après le maintien du mélange de la réaction à 37°C pendant 30 minutes, on termine la réaction par l'addition de 1,45 ml d'une solution à 0,3 M d'hydroxyde de sodium. On ajoute 100 ml d'une solution à 0,2 7» (poids/volume) d'o-phtaldialdéhyde dans du méthanol et après 10 minutes, on acidifie la solution avec 200 pi de 3 M d'acide chlorhydrique. Ensuite, on soumet la solution résultante à une spectrométrie de fluorescence à l'aide des longueurs d'ondes d'excitation et d'émission, respectivement de 365 nm et 500 nm, et on calcule la valeur de CI50. La CI50 est cette concentration de la substance du test qui réduit de 50 °/o la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II.

Dans le test décrit ci-dessus, l'acide 9(S)-|~l(S)-car-boxy-3-(4-guanidinophényl)propylaminô] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo- Q.,2-[l,2]diazépine -l(S)-carboxylique-dibromhydrate - manifeste une CI5Q de 0,6 nmoles.

Les dérivés de la pyridazodiazépine que fournit la présente inventioii, peuvent être utilisés comme médicaments, sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec un matériau véhicule, pharmaceutique, compatible. Ce matériau véhicule peut être un matériau véhicule organique ou inorganique qui convient pour l'administration entérique (par exemple orale) ou parentérale, des exemples de tels matériaux véhicules étant l'eau,' ' la gélatine,' la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylène -glycols, la vaseline, etc. On peut constituer les

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préparations pharmaceutiques sous une forme solide (par exemple sous la forme de comprimés, dragées, suppositoires ou gélules) ou sous une forme liquide (par exemple sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques normalisées comme la stérilisation et/ou elles peuvent contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

Les dérivés de la pyridazodiazépine que fournit la présente invention peuvent être administrés à des adultes, -à une dose journalière allant d'environ 0,1 mg à 100 mg, de préférence d'environ 1 mg à 50 mg, par kilogramme de poids corporel. On peut administrer la dose journalière sous forme d'une dose unique ou selon des doses divisées. On comprendra que la plage de doses, mentionnée ci-dessus, est seulement donnée à titre d'exemple et qu'elle peut être modifiée vers le haut ou vers le bas en fonction de facteurs tels que le dérivé particulier à administrer, la voie d'administration, la gravité de l'indication à traiter et l'état du malade, tout cela étant déterminé par le médecin traitant.

Les composés de formule IX mentionnés précédemment, pour lesquels représente un atome d'hydrogène, inhibent également l'enzyme de conversion de 1'angiotensine et ils peuvent être utilisés comme agents antihypertenseurs.

Les exemples suivants illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1

Sur du carbone à 10 de palladium, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique, on hydrogène pendant 72 heures une solution de 0,70 g d'acide 9(S)-[l(S)-carboxy-3-[j4-(2-nitroguanidino.) phényf] propylaminô] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-[l,2-aj [l,2]diazépine -*l(S)-carboxylique - bromhydrate dans un mélange de 16 ml d'acide acétique, de 4 ml d'eau et de 4 gouttes d'acide bromhydrique. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout l'huile résiduelle dans 50 ml d'eau

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et on lyophilise la solution pour obtenir 0,735 g d'acide 9(S)- (j.(S)--carboxy-3-(4-guanidinophényl)propylamino] -octahydro-10-oxo-6H-py-ridazojl,2-Tj [l,2]diazépine-l(S)-carboxylique - dibromhydrate, sous forme d'un produit solide,amorphe,d'un blanc légèrement sale.

5 RMN : £h (CD3OD, 300 MHz): 1,44 (1H, m)

1,68-1,98 (4H, m), 2,04-2,36 (4H, m), 2,42 (1H, m) 2,63 (1H, m), 2,82-2,98 (2H, m), 3,04 (1H, large, d) 3,17 (1H, m), 3,48 (1H, m), 4,01 (1H, t),

environ 4,90 (2H, masqué), 7,25 (2H, d) et 7,41 (2H,

10 d).

SM : m/e 447 (20 % (M + H)+) et 211 (100).

On a préparé l'acide 9(S)-Q.(S)-carboxy-3-|V(2-nitro-guanidino) -phényl] propylamino] -octahydro- 10-oxo-6H-pyridazo [l,2-aJ-jj.,2]diazépine -l(S)-carboxylique - bromhydrate, utilisé comme produit 15 de départ, de la manière suivante :

(A) (i) On chauffe à 80QC pendant 16 heures, une solution de 0,566 g de 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-a3 0->Cl diazépine-l(S)-carboxylate de tertrbutyle, de 0,688 g de 2(R,S)-bromo -4-(i-nitrophényl)butanoate de tert.-butyle et de 0,202 g de trié-20 thylamine dans 12 ml d'acétonitrile. On élimine le solvant par

évaporation et on partage le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On évapore la solution organique et on chromatographie l'huile résultante sur du gel de silice. L'élution avec du toluène/acétate d'éthyle (1:1) donne d'abord 0,195 g de 9(S)-(Î(R) -tert.-butoxy-25 carbonyl-3-(4-nitrophényl)propylamincT] -octahydro-10-oxo-6H -pyri-

dazo [1,2-â] (jL,2] diazépine-l(S)-carboxylate de tertrbutyle sous la forme d'une huile jaune et ensuite 0,252 g de 9(S)-QL(S)-tert.butoxy-carbonyl-3-(4-nitrophényl)propylamino3 -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo (l,2-a)(l,2)diazépine-l(S)-carboxylate de tertrbutyle sous forme 30 d'une huile jaune.

Analyse pour C28H42N4O7 :

Calculé : C:'61,5 ; H: 7,70 ; N: 10,25 %

Trouvé : C: 61,5 ; H: 7,75 ; N: 10,20 %

(A) (ii) (a) On agite à la température ambiante une 35 solution de 18 g d'acide 2(R)-hydroxy-4-phénylbutanoïque dans 200 ml

C

de dichlorométhane contenant 20,5 g de triéthylamine et 250 mg de 4-(diméthylamino)-pyridine et on la traite goutte à goutte avec 12 g d'anhydride acétique. On agite le mélange résultant pendant encore 3 heuress puis on l'acidifie par l'addition de 125 ml d'acide sulfurique 2N. 0i^ sépare la phase organique et on la lave avec deux portions de 100 ml d'acide sulfurique 2N, puis avec 100 ml d'eau et enfin avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous vide pour avoir 22 g d'acide 2(R)-acétoxy-4-phénylbutanoïque sous forme d'une huile visqueuse incolore : ( *• = +13,7° (c = 1

dans l'éthanol).

(b) On ajoute goutte à goutte une solution de 22 g d'acide 2(R)-acétoxy-4-phénylbutanoïque dans 10 ml d'acide acétique glacial à un mélange de nitration, refroidi (-5°C) et agité, préparé par l'addition goutte à goutte de 12,6 g d'acide nitrique fumant à 95 % à 41 g d'acide acétique tout en maintenant la température interne à environ 5°C tout au long de celle-ci, au moyen d'un bain de refroidissement externe (-10°C à -5°C) et enfin en laissant la température du mélange de nitration tomber à -5°C. On agite le mélange résultant à -5°C pendant deux heures supplémentaires, on le verse dans environ 200 ml d'eau glacée et on l'agite pendant plusieurs heures. On extrait le mélange avec trois portions de 100 ml d'éther diéthylique, on lave les extraits organiques rassemblés avec trois portions de 100 ml d'eau et avec 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on les évapore sous vide pour obtenir 27 g d'une huile jaune pâle constituée d'un mélange d'acide 2(R)-acétoxy-4-(2-nitrophényl)-buta-noïque et d'acide 2(R)-acétoxy-4-(4-nitrophényl)butanoïque dans le rapport approximatif de 1:2, tel que déterminé par spectroscopie de RMN-^H. On dissout cette huile dans 50 ml de toluène chaud et on la laisse cristalliser pendant plusieurs heures à 0-5°C pour obtenir 9,6 g d'acide 2(R)-acétoxy-4-(4-nitrophényl)butanoîque sous la forme d'un produit solide cristallin incolore de point, de fusion de 108-109°C.

(c) On ajoute par portions 8,0 g d'acide 2(R)-acétoxy-

-4-(4-nitrophényl) butanoïque à une solution agitée de 4 g de tert.--butanol, de 7 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et de 450 mg de 4-pyrrolidinopyridine dans 200 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à 0°C pendant 16 heures. On filtre le mélange et on lave le filtrat successivement avec 100 ml d'eau, deux portions de 100 ml d'acide acétique 2N, 100 ml d'eau, deux portions de 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous vide pour obtenir 10 g d'un résidu semi-solide jaune pâle. On triture ce résidu avec une petite quantité d'éther diéthylique et on filtre, et on élue le filtrat à travers une colonne de gel de silice avec de l'éther diéthylique/n-hexane (1:1) pour obtenir 9 g de 2(R)-acétoxy-4-(4-nitrophényl)butanoate de tert.-butyle sous forme d'une huile jaune pâle ; SM m/e 324 (10 7», (M + H)+) et 268 (100 %).

(d) On dissout 8,0 g de 2(R)-acétoxy-4-(4-nitrophényl)-butanoate de tert.-butyle dans 200 ml de méthanol saturé avec de l'ammoniac à 0°C et on agite le mélange pendant 16 heures. L'évaporation du mélange sous vide donne 7 g d'une huile pratiquement incolore que l'on dissout dans un volume égal d'éther diéthylique/n--hexane (1:1) et que l'on élue à travers une colonne de gel de silice avec le même mélange de solvant pour obtenir 6 g de 2(R)-hydroxy--4-(4-nitrophényl)-butanoate de tert.-butyle sous forme d'un produit solide cristallin incolore de point de fusion de 41-42°C.

(e) On refroidit une solution de 0,4 ml de pyridine anhydre dans 20 ml de dichlorométhane (séché sur tamis moléculaire), à -20°C tout en agitant dans des conditions anhydres puis on la traite goutte à goutte avec 1,4 g d'anhydride trifluorométhanesulfonique. Au bout de 5 minutes, on ajoute une solution de 1,4 g de 2(R)-hydroxy--4-(4-nitrophényl)butanoate de tert.-butyle dans 5 ml de dichlorométhane anhydre et on agite le mélange résultant à 0°C pendant 16 heures. On filtre le mélânge à travers une colonne de gel de silice et on lave la colonne avec deux portions de 10 ml de dichlorométhane anhydre. On traite les filtrats combinés, contenant le 2(R)-trifluo-rométhanesulfonyloxy-4-(4-nitrophényl)butanoate de tert.-butyle, avec 0,5 g de triéthylamine anhydre et 1,4 g de 9(S)-amino-octahy-

17

dro-10-oxo-6H-pyridazo [î,2-aj (j.,23diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On lave successivement le mélange avec 25 ml d'eau, 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 25 ml d'une 5 solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous vide pour avoir 3 g d'une huile jaune. La chromatographie sur gel de silice à l'aide d'éther diéthylique pour l'élution, donne 1,7 g (60 %) de 9(S)-[l(S)-tert.-buto-xycarbonyl-3-(4-nitrophényl)propylamino]] -octahydro-10-oxo-6H-py-

10 ridazo[l,2-aj p.,2)diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une huile jaune qui est identique au composé obtenu conformément au mode opératoire décrit dans le paragraphe (A) (i).

(A) (iii) (a) On ajoute goutte à goutte une solution de 2,8 g de 2(R)-hydroxy-4-(4-nitrophényl)butanoate de tert.-butyle, 15 préparé de la manière décrite dans le paragraphe (A) (ii) (d) et de 2 ml de triéthylamine anhydre dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, à une solution agitée refroidie à 0°C, de 2,2 g de chlorure de 4-nitrobenzènesulfonyle dans 40 ml de dichlorométhane anhydre et on agite le mélange à 0°C pendant 16 heures. On lave la solution 20 résultante successivement avec 50 ml d'eau, 3 portions de 50 ml d'acide sulfurique IN, 50 ml d'eau, 2 portions de 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'évaporé sous vide pour obtenir 4,7 g d'une gomme jaune pâle. La 25 trituration de cette gomme dans 10 ml d'éther diéthylique donne 3,8

g (82 7o) de 4-(4-nitrophényl)-2(R)-((4-nitrophényl)sulfonyloxy)bu-tanoate de tert.-butyle, sous la forme d'un produit solide cristallin jaune pâle de point de fusion de 97-98°C.

(b) On ajoute 2 g de 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-30 pyridazo Q.,2-â}[l,2Qdiazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle à

une solution de 3,3 g de 4-(4-nitrophényl)-2(R)-((4-nitrophényl)sul-fonyloxy)butanoate de tert.-butyle et de 1 ml de triéthylamine anhydre dans 50. ml d'acétonitrile anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. On évapore la solution résultante sous vide, et 35 on dissout le résidu huileux dans 50 ml de dichlorométhane et on

£

18

lave successivement avec deux portions de 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous vide pour obtenir 4 g d'une huile jaune.

5 La chromatographiesur gel de silice à l'aide d'éther diéthylique pour l'élution, donne 2,7 g (70 %) de 9(S)-[l(S))-tert.butoxycarbonyl-3--(4-nitrophényl)propylaminoj octahydro-10-oxo-6H-pyridazo jl-,2-aJ -

[l,2]diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une huile jaune qui est identique au composé obtenu conformément au mode 10 opératoire décrit dans le paragraphe (A) (i).

(B) On hydrogène une solution de 4,63 g de 9(S)-£l(S)--tert.butoxycarbonyl-3-(4-nitrophényl)propylaminoJ-octahydro-10-oxo--6H-pyridazo 0.,2-a"] (j.s2^ diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle dans 100 ml d'éthanol, sur du charbon à 10 °L de palladium, pendant 15 3 heures à la temperature ambiante et sous la pression atmosphérique.

On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout l'huile jaune résultante dans 40 ml d'éthanol, on y ajoute 1,72 g de l-nitroguanyl-3,5-diméthylpyrazole et on chauffe la solution au reflux pendant 48 heures. On élimine le solvant par évaporation 20 et on chromatographie l'huile résultante sur gel de silice. L'élution avec 3 % de méthanol dans l'éther diéthylique suivie de la cristallisation dans l'acétate d'éthyle/n-hexane, donne 1,66 g de 9(S)-[l(S)--tert.butoxycarbonyl-3-[4-(2-nitroguanidino)phén yij -propylamino]--octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a] [lji]diazépine-l(S) -carboxylate 25 de tert.-butyle, sous forme d'un produit solide d'un blanc légèrement sale.

Analyse pour C29H45N7O7 Calculé : C : 57,7 ; H: 7,5 ; N: 16,20 %

Trouvé s C : 57,7 ; H : 7,5 ; N : 15,95 %.

30 (C) (i) On traite une solution de 0,182 g de 9(S)-[l(S)-

- tert .butoxycarbonyl-3 - [4-(2-nitroguanidino)phény£] propylamincT] -octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-â] [l, 2^ diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle dans 0,6 ml d'acide acétique, avec 1,8 ml d'acide bromhydrique à 45 % dans l'acide acétique et on agite la solution 35 pendant 1,25 heures à 20°C. On verse la solution dans 100 ml d'éther

19

i diéthylique anhydre, on l'agite pendant deux heures, puis on la filtre pour avoir 0,17 g d'acide 9(S)-[l(S)-carboxy-3-(4-(2-nitroguanidi-no)-phényljpropylamino[] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo 0- >2-a] [1,2]-diazépine-l(S)-carboxylique - bromhydrate, sous forme d'un produit 5 solide blanc.

RMN : (CD3OD, 300 MHz): 1,42 (IH, m),

1,68-1,96 (4H, m), 2,09-2,35 (4H, m), 2,38 (IH, m) 2,60 (IH, m), 2,78-2,96 (2H, m), 3,04 (IH,

large, d), 3,15 (IH, m), 3,48 (IH, m), 4,01 (IH, m) 10 4,84 (IH, t), environ 4,91 (IH, masqué), 7,29

(2H, d) et 7,34 (2H, d).

SM : m/e 492 (2% (M+H)+)et 211 (100).

(C) (ii) On agite une solution de 6 g de 9(S)-[l(S)-- tert .butoxycarbonyl-3- [4 - (2-nitroguanidino)phényl]]propylamino"] -octa-15 hydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-a] Q., 23 diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle dans 60 ml d'acide trifluoroacétique, à la température ambiante pendant 6 heures puis on la concentre dans le vide pour avoir un résidu gommeux contenant le trifluoroacétate de l'acide 9(S)-[l(S)-carboxy-3-{4-(2 -nitroguanidinOjphényDpropylamino] -octa-20 hydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] D->€! diazépine-l(S)-carboxylique,

conjointement avec l'acide trifluoroacétique en excès. On dissout ce résidu gommeux dans un mélange de 20 ml d ' isopropanol et de 100 ml d'eau distillée et on hydrogène la solution limpide résultante sur du charbon à 10 % de palladium, à la température ambiante et 25 sous la pression atmosphérique pendant 24 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on traite le filtrat goutte à goutte avec une solution d'hydroxyde d'ammonium jusqu'à neutralité (ph 7), puis on le concentre dans le vide jusqu'à un volume d'environ 50 ml et on le laisse alors au repos à la température ambiante pendant 30 plusieurs heures jusqu'à ce que la cristallisation soit complète.

On élimine les cristaux par filtration, on les lave successivement avec des volumes minimals d'eau distillée, d'éthanol et d'éther diéthylique et on les sèche finalement à l'air pour avoir 4 g d'acide 9 ( S ) — [] 1(S)-carboxy-3-(4-guanidinophényl)propylamincT]-octahy-

35 dro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-aj [l,2]diazépine-l(S)-carboxylique - pen-

1

20

tahydraté, sous forme d'un produit solide cristallin, blanc, de point de fusion de 230-232°C (décomposition).

EXEMPLE 2

On hydrogène une solution de 0,45 g d'acide 9(S)-[1(S)-5 -éthoxycarbonyl-3-(4-(2-nitroguanidino)phényl)propylamincT]-octahydro--10-oxo-6H-pyridazo (jL,2-a] [l, £]diazépine-l(S)- carboxylique -bromhydrate,dans un mélange de 20 ml d'acide acétique, de 5 ml d'eau et de 5 gouttes d'acide bromhydrique, sur du charbon à 10 % de palladium, à la température ambiante, et sous la pression 10 atmosphérique pendant 132 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On agite le résidu avec 200 ml d'éther diéthylique anhydre pendant 16 heures puis on filtre le mélange pour obtenir 0,57 g d'acide 9(S)-jjL(S)-éthoxycarbonyl-3-(4--guanidinophényl)propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-aJ 15 [1,2] diazépine-l(S)-carboxylique - dibromhydrate, sous la forme d'un produit solide amorphe d'un blanc légèrement sale. RMN : £ H (CD3OD, 300 MHz) : 1,35 (3H, t), 1,44

(IH, m), 1,69-1,94 (4H, m), 2,10-2,35 (4H, m), 2,40 (IH, large, d), 2,61 (IH, m), 2,83 (IH, m) 20 2,92 (IH, m), 3,04 (IH, large, d), 3,18 (IH, m),

3,49 (IH, m), 4,11 (IH, t), 4,35 (2H, m),

4,86-4,95 (2H, masqué), 7,26 (2H, d) et 7,40 (2H, d).

SM : m/e 475 (20 %, (M + H)+) et 211 (100).

25 On a préparé l'acide 9(S)[l(S)-éthoxycarbonyl-3-(4-(2-

-nitroguanidino)phényl)propylaminô]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo-p.,2-a] (jL,2] diazépine-l(S)-carboxylique - bromhydrate, utilisé comme produit de départ, de la manière suivante :

(A) On chauffe à 80°C pendant 15 heures, une solution 30 de 2,83 g de 9(S)-amino-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo (j.,2-â] 0-,2]]-diazépine -l(S)-carboxylate de tert.-butyle, de 3,16 g de 2(R,S)--bromo-4-(4-nitrophényl)butanoate d'éthyle, et 1,01 g de triéthylamine dans 60 ml d'acétonitrile. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On évapore 35 la solution organique et on chromatographie l'huile résultante sur

I

21

gel de silice. L'élution avec du toluène/acétate d'éthyle (3:2) donne 1,78g de 9(S)-[l(: R) -éthoxycarbonyl-3-(4-nitrophényl)propylamino]]-octa-hydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-a] (j.,2] diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une huile jaune pâle.

Analyse pour C26H3gN4.07 Calculé : C: 60,2 ; H: 7,4 ; N: 10,8 %

Trouvé : C: 60,1 ; H: 7,4 ; N: 10,7 7=>.

Ensuite, à l'aide du même système de solvant, on élue 1,93 g de 9(S)-Q.(S)-éthoxycarbonyl-3-(4-nitrophényl)propylaminq]-octahydro-10-oxo-6H-pyridazo (jL, 2-a] p., 2j diazépine-1 (S)- carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une huile jaune pâle.

Analyse pour 0251133^07 :

Calculé : C: 60,2 ; H: 7,4 ; N: 10,8 %

Trouvé : C: 60,2 . H : 7,3 ; N: 10,7 %.

(B) on hydrogène une solution de 4,15 g de 9(S)-[l(S)--éthoxycarbonyl-3-(4-nitrophényl)propylamin£]-octahydro-10- oxo-6H--pyridazo jj.,2-a] [1,2]diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle dans 200 ml d'éthanol, sur du charbon à 10 % de palladium, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 3 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on réduit le volume du filtrat à 80 ml par évaporation. On ajoute 1,76 g de 1-nitroguanyl--3,5-diméthylpyrazole et on chauffe la solution au reflux pendant 72 heures. On élimine le solvant par évaporation et on partage le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. On évapore la solution

I

organique et on chromatographie l'huile résiduelle sur deux colonnes de gel de silice, la première colonne étant éluée avec de l'acétate d'éthyle et la seconde colonne étant éluée avec de l'éther diéthylique contenant 5 % en volume de méthanol. On obtient 1,58 g de 9(S)-[l(S)--éthoxycarbonyl-3-(4-(2-nitroguanidino)phényl)propylaminô]-octahydro--10-oxo-6H-pyridazo [jL,2-a]] [l,2]diazépine-l(S)-carboxylate de tert.--butyle, sous forme d'une mousse orange.

Analyse pour C26H41N7O7 :

Calculé : C; 56,33 ; H: 7,2 ; N: 17,0 %

Trouvé : C:56,14 ; H: 7,0 ; N:17,0 %

(C) On traite une solution de 0,95 g de 9(S)- (jL(S)-étho-

22

xycarbony1-3-(4-(2-nitroguanidino)phény1)propylamino] -octahydro-10-oxo -6H-pyridazo [l,2-ajQ.,f]diazépine-l(S)carboxylate de tert.-butyle dans 4 ml d'acide acétique, avec 12 ml d'acide bromhydrique à 45 % dans l'acide acétique et on l'agite à 20°C pendant une heure. On 5 verse la solution dans 500 ml d'éther diéthylique anhydre, on l'agite pendant une heure puis on la filtre pour avoir 0,89 g d'acide 9(S)-

- [1 (S)-éthoxycarbony1)-3-(4-(2-nitroguanidino)phény1)propylamino] --octahydro-10-oxo-6H-pyridazo Q.,2-a] [1, 2] diazépine-1(S)-carboxylique

- bromhydrate, sous^ forme d'un produit solide blanc amorphe. 10 RMN : S H (CD30D, 300 MHz): 1,33 (3H, t), 1,43

(IH, m), 1,66-1,98 (4H, m), 2,06-2,35 (4H, m), 2,40 (IH, large, d), 2,60 (IH, m), 2,73-2,96 (2H, ni), 3,02 (IH, large, d), 3,15 (IH, m), 3,47 (IH, m), 4,07 (IH, t), 4,33 (2H, m), 4,80-5,00 (2H, masqué), 15 7,29 (2H, d) et 7,35 (2H, d)

SM s m/e 520 (2 % (M + H)+) et 211 (100).

EXEMPLE 3

On hydrogène une solution de 0,39 g d'acide 9(S)- 1(S)--(n-décyloxycarbonyl)-3-(4-(2-nitroguanidino)phényl]propylamino]-20 -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo[l,2-a] [1,2] diazépine-1(S)-carboxylique

- bromhydrate, dans un mélange de 16 ml d'acide acétique, de 4 ml d'eau et de 4 gouttes d'acide bromhydrique, sur du charbon à 10 % de palladium à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 48 heures. On élimine le catalyseur par

25 filtration et on sèche le filtrat par congélation. On lyophilise le produit solide résultant à partir de l'eau pour avoir 0,34 g d ' acide 9(S)-[l(S)-(n -décyloxycarbonyl) -3- (.4 -guanidinophény 1)propy 1-aminô] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazépine-1(S)-carboxylique - dibromhydrate, sous la forme d'un produit solide amorphe 30 de couleur légèrement jaune brun.

RMN : SR (CD3OD), 300 MHz) : 0,89 (3H, m),

1,21-1,50 (17H, m), 1,66-1,99 (4H, m), 2,03-2,45' (5H, m), 2,61 (IH, m), 2,74-2,98 (2H, m), 3,04 (IH, large, d), 3,18 (IH, m), 3,49 (IH, m), 4,13 35 (IH, t), 4,20-4,40 (2H, m); 4,82-5,00 (2H, masqué),

C

!

23

10

15

7,26 (2H, d) et 7,40 (2H, d).

SM : m/e 587 (13 % (M + H)+) et 211 (100).

On a préparé l'acide 9(S)- [l(S)-(n-décyloxycarbonyl)- 3- Q+--(2-nitroguanidinophényl]propylamino] -octahydro-10- oxo-6H-pyridazo [l,2-â] [l,2]diazépine-l(S)-carboxylique - bromhydrate, utilisé comme produit de départ de la manière suivante :

(A) On traite une solution de 2,07 g de 9(S) (T(S)-étho-xycarbonyl-3-(4-nitrophényl) propylamino]-octahydro-10-oxo-6H-pyri-dazo (l,2-a] Q.,diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle, préparé de la manière décrite dans l'exemple 2 (A), dans 10 ml d'éthanol, avec 10 ml d'une solution aqueuse de 1M d'hydroxyde de sodium. On agite la solution résultante à 20°C pendant 5 heures puis on la dilue avec de l'eau. On élimine l'éthanol par évaporation. On ajuste la solution aqueuse à pH 4 puis on l'extrait avec le dichlorométhane. On évapore la solution organique pour avoir une mousse jaune. On ajoute 0,49 g de la mousse à une solution de 0,81 g de 1,1'-carbonyl-diimidazole et de 1,42 g d'iodure de méthyle dans 5 ml de dichlorométhane que l'on a agitée à 20°C pendant 3 heures. On ajoute 0,158 g de n-décanol et on agite la solution à 20°C pendant encore 24 heures. On partage le mélange entre le dichlorométhane et l'acide chlorhy-drique dilué. On évapore la solution organique et on chromatographie l'huile résultante sur gel de silice. L'élution avec de l'éther diéthylique/n-hexane (2:1) donne 0,19 g de 9(S)-[l(S)-(n-décyloxy-carbonyl)-3-(4-nitrophényl)propylamino] -octahydro-10-oxo-6H-pyri-25 dazo-[1,2-â] [l,2]diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une huile jaune.

RMN S H (CDC13 ,300 MHz): 1,88 (3H, m), 1,17-1,41

(17H, m), 1,48 (9H, s), 1,57-1,82 (4H, m),

1,87-2,12 (4H, m), 2,30 (IH, m), 2,50 (IH, m), 30 2,82-3,13 (4H, m), 3,35 (IH, t), 3,42 (IH, m),

4,05-4,22 (3H, m), 4,94 (IH, m), 7,37 (2H, d), et 8,14 (2H, d).

SM : • m/e 630 (3 %, M+), 501 (37), 211 (56), 179 (83), 143 (87) et 57 (100).

^5 (B) On hydrogène une solution de 2,017 g de 9(S)- jjL(S)-

20

24

-(n-décyloxycarbonyl)-3-(4-nitrophényl)propylaminô] -octahydro-10--oxo-6H-pyridazo (jL, 2-a| [jL ,2]diazépine-l(S)-carboxylate de tert.--butyle dans 25 ml d'éthanol sur du charbon à 10 % de palladium, à la température ambiante et sous la pression atmopshérique pendant 18 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 1,9 g de 9(S)-[3-(4-aminophényl)-l(S)-(n--décyloxycarbonyl)propylamin<0 -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo Q.,2-a]-[l,23diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle, sous la forme d'une huile incolore.

Analyse pour C34H55N4O5 :

Calculé : C: 68,0 ; H: 9,4 5 N: 9,3 %

Trouvé : C: 68,1 ; H: 9,7 ; N: 9,2 %.

(C) On chauffe au reflux pendant 72 heures, une solution de 1,67 g de 9(S)-[3-(4-aminophényl)-l(S) -(n-décyloxycarbonyl) pro-pylaminc]-octahydro-10- oxo-6H-pyridazo Q,2-a] (j.,2]diazépine-l(S)-carboxylate de tert.-butyle et de 0,611 g de l-nitroguanyl-3,5-di-méthylpyrazole dans 25 ml d'éthanol. On élimine le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice à l'aide de 3 7c de méthanol dans de l'éther diéthylique pour l'élution. On partage le matériau de facteur de rétention Rf 0,4 (5 °L de méthanol dans l'éther diéthylique) entre l'éther diéthylique/n-hexane et l'eau. On sépare la phase organique et on l'évaporé pour obtenir 0,76 g de 9(S)- [l(S)-(n-décyloxycarbonyl)-3-(4-(2-nitroguanidino) phényl) propylaminô] -octahydro-10- oxo-6H-pyridazo [l,2-a] Q.,2\ diazépine--l(S)-carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une mousse d'un blanc légèrement sale.

Analyse pour C35H57N7O7 :

Calculé : C : 61,1 ; Hs 8,35 ; N: 14,25 %

Trouvé s C: 61,0 ; Hs 8,45 ; N: 14,10 %.

(D) On traite une solution de 0,70 g de 9(S)- [l(S)-(n--décyloxycarbonyl)-3 -(4-(2-nLtroguanidino) phényl) propylamino] -octahydro-10- oxo-6H-pyridazo [l,2-a~] (jL, 2] diazépine-1(S) -carboxylate de tert.-butyle dans 2,5 ml d'acide acétique, avec 8,0 ml d'acide bromhydrique à 45 dans l'acide acétique et on agite la solution à 20°C pendant une heure. On verse la solution dans 200 ml d'éther

25

diéthylique anhydre, on l'agite pendant 2 heures, puis on la filtre pour avoir 0,54 g d'acide 9(S)- [ï(S)- (n-décyloxycarbonyl) -3- (4--(2-nitroguanidino) phényl) propylamino] -octahydro-10- oxo-6H-py-ridazo Ql,2-a] |jL>2]] diazépine-l(S) -carboxylique- bromhydrate, sous la forme d'un produit solide amorphe d'un blanc légèrement sale.

Analyse pour C31H49N7O7. HBr :

Calculé s C: 52,20 ; H: 7,07 ; N: 13,75 ; Br: 11,21 %

Trouvé ; C: 51,85 5 H: 6,95 ; N: 13,51 ; Br : 11,23 %.

EXEMPLE 4

On hydrogène une solution de 0,34 g d'acide 9(S)- Ql-(S)--[[2- (1-adamantyl) éthoxy ] carbonyl]-3- [4-(2- nitroguanidino) phényl] propylamino]- octahydro-10- oxo-6H- pyridazo (Jl,2-a ] '[l,2]-—1(S)— carboxylique - bromhydrate dans 16 ml d'acide acétique et 4 ml d'eau contenant quelques gouttes d'acide bromhydrique, sur du carbone à 10 °L de palladium à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 48 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on lyophilise le filtrat pour obtenir 0,4 d'acide 9(S)- [jL(S) — [ (^ — (1-adamantyl) éthoxy] carbonyl]-3-(4-guanidinophényl) propylamino]- octatiydro-10- oxo-6H- pyridazo £l,2-a] QL,2] diazépine--l(S)-carboxylique - dibromhydrate, sous la forme d'un produit solide amorphe blanc.

RMN £h (CD3OD, 300 MHz) : 1,51 (3H, m), 1,60

(6H, s), 1,64-2,03 (13H, m), 2,06-2,36 (4H, m), 2,43 (IH, m), 2,60 (IH, m), 2,74-2,97 (2H, m), 3,04 (IH, m), 3,15 (IH, m), 3,52 (IH, m), 4,02 (IH, t), 4,36 (2H, m), 4,77-5,07 (2H, masqué), 7,25 (2H, d), et 7,38 (2H, d).

SM : m/e 609 (20 % (M + H)+) et 211 (100).

On a préparé l'acide 9(S)~ Q1(S)- [ C2-(l- adamantyl) éthoxv]carbonyf]-3- [4-(2- nitroguanidino) phényl3 propylaminqj-octa-hydro- 10-oxo-6H- pyridazo [l,2-a] [l,2] diazépine-l(S)- carboxylique bromhydrate, utilisé comme produit de départ, de la manière suivante :

(A) On traite une solution de 2,95 g de 9(S)—[l(S)-étho-xycarbonyl-3- (4-nitrophényl) propylaminô]- octahydro- 10-oxo-6H-

pyridazo [l,2-{| [ls2] diazépine-l(S)- carboxylate de tert.-butyle dans 32 ml d'éthanol, avec 28,5 ml d'une solution aqueuse de 0,5 M d'hydroxyde de sodium à 20°C pendant 16 heures. On dilue le mélange avec de l'eau eti on élimine l'éthanol par évaporation. On ajuste la solution aqueuse à pH 6 et on l'extrait avec du dichlorométhane. Ensuite, on évapore la solution organique pour obtenir 2,62 g d'un produit solide jaune. On ajoute 2,3 g de ce produit solide à une solution de 3,80 g de 1,1'-carbonyldiimidazole et de 6,66g d'iodure de méthyle dans 25 ml de dichlorométhane anhydre que l'on a agitée à 20°C pendant 3 heures. Au bout d'une heure, on ajoute 0,84 g de 1-adamantane-éthanol puis on agite la solution à 20°C pendant 16 heures. Ensuite, on filtre le mélange, on dilue le filtrat 'avec du dichlorométhane, on le lave successivement avec 2M d'acide chlorhy-drique aqueux, de l'eau, une solution aqueuse à 5 51 de bicarbonate de sodium et de l'eau et ensuite on l'évaporé. Une chromatographie sur deux colonnes de gel de silice à l'aide de chloroforme/ méthanol/ acétate/ acide/ eau (120:15:3:2) pour l'élution de la première colonne et d'éther diéthylique pour l'élution de la seconde colonne, donne 1,84 g de 9(S)- £l(S)- [[(2- (1-adamantyléthoxy) carbonyl]-3- (4-nitrophényl) propylaminô]- octahydro-10-oxo-6H- pyridazo [jL,2-a]] [1,2] diazépine-l(S) -carboxylate de tert.-butyle, sous forme d'une huile jaune pâle.

(B) On hydrogène une solution de 1,84 g de 9(S)- £l(S)-((2—(1- adamantyl) éthoxy) carbonyl)-3 -(4-nitrophényl) propylaminô] -10 -OXO-6H- pyridazo [l,2-a] [l,2] diazépine-l(S)- carboxylate de tert.-butyle dans 25 ml d'éthanol, sur du carbone à 10 % de palladium, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 16 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat pour obtenir 1,8 g d'une huile jaune pâle. On chauffe au reflux pendant 72 heures, tout en agitant, une solution de 1,6 g de cette huile et de 0,56 g de 1-nitroguanyl- 3,5-diméthylpyrazole dans 20 ml d'éthanol. Ensuite, on évapore le mélange et on chromatographie le résidu sur deux colonnes de gel de silice à l'aide d'éther diéthylique contenant 3 % en volume de méthanol pour l'élution de la première colonne et d'acétate d'éthyle pour l'élution de la

27

seconde colonne. On obtient 0,50 g de 9(S)- [^1 (S)- CI?" (l_adamantyl)-éthoxy 2] carbonyl]-3- |^4- (2-nitroguanidino) phénylj] propylaminoj -octahydro -10-oxo-6H- pyridazo [[l,2-a^J £l,2^] diazépine-l(S)-car-boxylate de tert.-butyle, sous la forme d'une mousse blanche. 5 Analyse pour C37H55N7O7 :

Calculé : C: 62,60 ; H: 7,81 ; N: 13,81 %

Trouvé : C : 62,52 ; H: 7,82 ; N: 13,86 %.

(C) On traite une solution de 0,45 g de 9(S)- [[l(S)-£[2- (1-adamantyl) éthoxy]carbonyl]-3- (^4- (2-nitroguanidino) phényf]-10 propylaminô]- octahydro-10- oxo-6H-pyridazo [\,2-aJ [^1,2^] diazépine--l(S)-carboxylate de tert.-butyle dans 1,5 ml d'acide acétique, avec 5 ml d'acide bromhydrique à 45 % dans l'acide acétique et on agite le mélange à 20°C pendant une heure. On verse la solution dans 200 ml d'éther diéthylique anhydre, on l'agite pendant une heure puis 15 on la filtre pour obtenir 0,53 g d'acide 9(S)- £l(S)- [^2-d-ada-mantyl) éthoxy^j carbonyl]-3- [4-(-2-nitroguanidino) phénylj propyL-_aminô]- octahydro-10- oxo-6H- pyridazo (j.,2-aJ Ql,2^] diazépine-l(S)-carboxylique - bromhydrate, sous la forme d'un produit solide blanc. RMN : (fH (CD30D, 300 MHz): 1,50 (3H, m), 1,58 (6H, s)

20 1,63-2,00 (13H, m), 2,07-2,36 (4H, m), 2,41

(IH, m), 2,61 (IH, m), 2,74-2,98 (2H, m), 3,05 (IH, large, d), 3,17 (IH, m), 3,48 (IH, m), 4,06 (IH, t), 4,33 (2H, m), 4,82-4,97 (2H, masqué) et 7,32 (4H, m)

25 SM : m/e 654 (3 % (M + H)+) et 211 (100).

EXEMPLE 5

On hydrogène une solution de 0,48 g d'ester pivaloyloxy-méthylique de l'acide 9(S)— [^N-benzyl-l(S)- éthoxycarbonyl)-3- £4-(2-nitroguanidino) phénylj propylaminô] - octahydro-10- oxo-6H-pyridazo 30 D-»2-a~J [l,2] diazépine-l(S) carboxylique dans 20 ml d'acide acétique et 5 ml d'eau, sur du carbone à 10 % de palladium, à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 30 heures. On élimine le catalyseur par filtration et on lyophilise le filtrat. On chromatographie la gomme résultante sur gel de silice à l'aide 35 de chloroforme/ méthanol/ acide acétique/ eau (120:15:3:2) pour

C

28

l'élution, pour obtenir 0,19 g d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9(S)— £l(S)- éthoxycarbonyl)-3- (4-guanidinophényl) propyl-

aminoj -octahydro-10- oxo-6H- pyridazo £l,2-a] £l,2] diazépine-1 (S)-

carboxylique - acétate, sous la forme d'un produit solide amorphe d'un blanc légèrement sale.

Analyse pour C29H44N6O7. 1:1 C2H4O2 :

C: 57,39 ; H: 7,46 5 N: 12,95 %

C: 56,90 ; H: 7,52 ; N: 12,87 %

S H (CDCI3, 300 MHz) : 1,21 (9H, s), 1,28 (3H, t), 1,34-2,12 (9H, m), 1,97 (3H, s), 2,28 (IH, m), 2,32 (IH, m) 7,74 (2H, m), 2,95 (IH, m), 3,08 (IH, m), 3,31 (IH, t), 3,35 (IH, m),

4,14 (IH, m), 4,20 (2H, m), 5,02 (IH, m), 5,74 (IH, d), 5,83 (IH, d>, 7,14 (2H, d), et 7,24 (2H, d). SM m/e 589 (30 %, (M + H)+, 211 (80) et 149 (100).

On a préparé l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9(S)-[k-benzyl-l(S)- éthoxycarbonyl-3- [4-(2- nitroguanidino) phényl] propylaminô] -octahydro-10- oxo-6H-pyridazo [j.,2-a] {jL,2^j diazépine--1(S) -carboxylique, utilisé comme produit de départ, de la manière suivante :

(A) On agite pendant 3 heures 5,09 g de 9(S)- amino-octahydro-10- oxô-6H- pyridazo £l»2-a] [lj2j diazépine-l(S)-carbo-xylate de tert.-butyle, 1,91 g de benzaldéhyde et 3 g de tamis moléculaire 3A dans 54 ml d'éthanol puis on hydrogène sur du carbone à 5 % de palladium à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 1,75 heure. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. La chromatographie du résidu sur gel de silice à' l'aide d'éther diéthylique/méthanol (39:1) pour l'élution, donne 5,25 g de 9(S)-benzylamino -octahydro-10 -oxo-6H--pyridazo [1.2-d [1.2] diazépine-l(S) -carboxylate de tert.-butyle sous la forme d'une huile jaune pâle.

RMN : S H (CDCI3, 300 MHz) : 1,37 (IH, m), 1,47

(10H, m), 1,65-1,84 (3H, m), 1,92 (IH, m), 2,07 (IH, m), 2,31 (IH, large, d), 2,52 (IH, m), 2,94 (IH, large, d), 3,07 (IH, m), 3,28 (IH, large, s),

Calculé : Trouvé :

RMN

3,41 (IH, m), 3,68 (IH, d), 3,89 (IH, d),

4,23 (IH, t), 4,97 (IH, m), et 7,20-7,44 (5H, m).

(B) On agite à 20°C pendant 2 heures, une solution de 1,87 g de 9(S)-benzyl -amino-octahydro-10 -oxo -6H- pyridazo Q-j2-aJ [l,2j diazépine-l(S) -carboxylate de tert.-butyle, de 1,93 g de 2(R)--trifluorométhanesulfonyloxy-4- (4-nitrophényl) butanoate d'éthyle et de 0,7 g de triéthylamine dans 5 ml d'acétonitrile. On ajoute un supplément de 0,2 g de 2(R)- trifluorométhanesulfonyloxy- 4-(4-nitrophényl) butanoate d'éthyle et de 0,05 g de triéthylamine puis on laisse la solution au repos à 20°C pendant 16 heures. On élimine les solvants par évaporation et on partage le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. L'évaporation de la solution organique suivie de la chromatographie sur gel de silice à l'aide d'éther diéthylique/ n-hexane (1:1) pour l'élution, donne 2,44 g de 9(S)- [jJ-benzyl-l(S)-éthoxycarbonyl-3- (4-nitrophényl) propylaminô]-octahydro-10 -oxo--6H-pyridazo £l,2-aj {j-'CI diazépine-l(S)- carboxylate de tert.-butyle, sous la forme d'une huile jaune pâle.

Analyse pour C33H44N4O7 :

Calculé : C: 65,11 ; N: 7,29 ; N: 9,20 %

Trouvé : C: 65,41 ; H: 7,15 ; N: 9,20 %.

(C) On agite une solution de 2,0 g de 9(S) — ^N-benzyl--1(S)- éthoxycarbonyl-3- (4-nitrophényl) propylaminô^] -octahydro-10 -oxo-6H-pyridazo [l,2-a] [l,2] diazépine-l(S)- carboxylate de tert.--butyle dans 10 ml d'acide trifluoroacétique, à 20°C pendant 2,5 heures puis on la laisse au repos à 0°C pendant 16 heures. On ajoute 20 ml de toluène et on évapore la solution. On dissout le résidu dans du dichlorométhane, on le lave avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium puis on l'évaporé. La chromatographie sur gel de silice à l'aide de dichlorométhane/méthanol (19:1) pour l'élution, donne 0,9 g d'acide 9(S)— ^N-benzyl-l(S)-éthoxycarbonyl-3- (-4-nitrophényl) propylamino^] -octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [l,2-a] [l,2] diazépine-l(S)- carboxylique, sous la forme d'une huile jaune pâle. RMN S h (CDCI3.,. 300 MHz.) : 1,33 (4H, m), 1,62

(IH, m), 1,71-2,09 (7H, m), 2,40 (IH, m)

2,45-2,59 (2H, m), 2,66 (IH, m), 3,00 (IH, large, d),

30

3,17 (IH, m), 3,29 (2H, m), 4,01-4,20 (2H, m), 4,23 (IH, d), 4,39 (IH, d), 4,75 (IH, t),

4,84 (IH, m), 7,13 (2H, d), 7,19-7,40 (5H, m) et 8,04 (2H, d).

5 SM : m/e 553 (2 % (M + H)+) et 211 (100).

(D) On traite une solution de 2,68 g d'acide 9(S)-[n--benzyl-l(S)- éthoxycarbonyl-3- (4-nitrophényl) propylamino] -octahydro-10- oxo-6H-pyridazo J^l,2-aJ [j.,2j diazépine-l(S) -carboxylique dans 10 ml d'acétone, avec 0,32 g d'hydroxyde de potassium dans 0,5

10 ml d'eau, 0,73 g de pivalate de chlorométhyle et 0,12 g d'iodure de sodium. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures et on le partage entre l'eau et le dichlorométhane. On évapore la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice à l'aide d'éther diéthylique/ n-hexane (1:1) pour l'élution, pour obtenir 15 1,72 g d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9(S)- [^N-benzyl-l(S)-

éthoxycarbonyl-3- (4-nitrophényl) propylaminô]-octahydro-10 -oxo-6H--pyridazo Ql>2-a] diazépine-l(S)- carboxylique, sous la forme d'une huile jaune pâle.

Analyse pour C35H45N4O9 20 Calculé : C: 63,05 ; H: 6,95 ; N: 8,40 %

Trouvé : C: 62,81 ; H: 6,84 ; N: 8,22 %.

(E) On agite à 20°C pendant 3 heures, un mélange de 1,66 g d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9(S)— [^N-benzyl)-

25 -l(S)-éthoxycarbonyl-3 -(4-nitrophényl) propylamincT] -octahydro-10

-oxo-6H-pyridazo [1,2-3 [l,2] diazépine-l(S)- carboxylique et de 0,97 g de zinc pulvérulent dans 35 ml d'acide acétique à 85 %. On élimine l'excès de zinc par filtration et on évapore le filtrat. On partage le résidu entre l'eau et le dichlorométhane et on évapore 30 la phase organique. On reprend l'huile résultante dans 25 ml d'éthanol et on traite la solution avec 0,55 g de 1-nitroguanyl -3,5-diméthyl-pyrazole. Ensuite, on chauffe la solution au reflux pendant 72 heures tout en agitant. On ajoute un supplément de 0,55 g de 1-nitroguanyl--3,5-diméthylpyrazole et on chauffe le mélange au reflux pendant 35 24 heures supplémentaires tout en agitant. Ensuite, on évapore le mélange jusqu'à siccité et on chromatographie le résidu sur gel de

L'l

31

silice à l'aide d'éther diéthylique/ méthanol (39:1) pour l'élution, pour obtenir 0,58 g d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 9(S)-[ïj-benzyl-l(S)- éthoxycarbonyl-3- £4-(2-nitroguanidino) phényl] propylaminoj -octahydro-10-oxo-6H- pyridazo (^1,2-aJ s2J diazépine-—1(S)— carboxylique, sous la forme d'une mousse d'un blanc légèrement sale.

Analyse pour C36H49N7O9 Calculé : C: 59, 74 ; H: 6,82 ; N: 13,55 %

Trouvé : C: 59,75 ; H: 6,85 ; N: 13,38 7».

Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant l'acide 9(S)- £l(S)-carboxy-3- (4-guani-dinophényl) propylaminô]-octahydro-10 -oxo-6H-pyridazo [l,2-aj [l,2] diazépine-l(S)- carboxylique - dibromhydrate (composé A) à titre de principe actif.

EXEMPLE A

On peut produire des comprimés contenant les ingrédients suivants d'une manière classique :

Ingrédients Par comprimé

Composé A 10,0 mg

Lactose 125,0 mg

Amidon de maïs 75,0 mg

Talc 4,0 mg

Stéarate de magnésium 1,0 mg

Poids du comprimé 215,0 mg EXEMPLE B

On peut produire des gélules contenant les ingrédients suivants, d'une manière classique :

Ingrédients Par gélule

Composé A 25,0 mg

Lactose 150,0 mg

Amidon- de maïs ... 20,0 mg

Talc 5,0 mg

Poids du contenu de la gélule 200,0 mg

t*

32

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation d'un dérivé de la pyridazodiazépine de formule générale

14 dans laquelle Rl et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C^q, adamantyl -(alkyle en C1-C4.) ou (alcanoyl en C2-C6- oxy)- (alkyle en C1-C4), et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui comprend :

(a) l'hydrogénation catalytique d'un composé de formule

20 générale

O-N-N

2 ^

C-NH

25

2 2 I \

COOR

1 H"

A

N'

/

N

II

COOR'

30

dans laquelle Rl et R^ ont la signification donnée ci-dessus et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, dans un milieu de caractère acide et la conversion de tout sel d'addition d'acides d'un composé de formule I, résultant, non pharmaceutiquement 35 acceptable, en un composé de formule I, ou q

33

(b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle et/ou R^ représentent un atome d'hydrogène, le traitement d'un composé de formule I dans laquelle R^ et/ou R^ représentent un groupe alkyle en C^-C^q avec un acide et/ou une base, et/ou

(c) si on le désire,, la séparation d'un mélange de racémates diastéréoisomères en racémates diastéréoisomères ou en diastéréoisomères optiquement purs, et/ou

(d) si on le désire, le dédoublement d'un racémate obtenu en ses antipodes optiques, et

(e) si on le désire, la conversion d'un composé de formule I obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable ou la conversion d'un sel d'addition d'acides d'un composé de formule I, pharmaceutiquement acceptable, obtenu, en un composé de formule I.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C].-C;lq ou adamantyl -(alkyle en C1-C4).

3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène, lê groupe éthyle, n-décyle ou 1--adamantyléthyle.

4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe (alcanoyl en C2-C(j-oxyKalkyle en C1-C4).

5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe pivaloyloxyméthyle.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le groupe H2N-C(NH)-NH- est situé en position para du noyau phényle.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R^ représente un atome d'hydrogène, le groupe éthyle, n-décyle ou 1-adamantyléthyle , R^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe pivaloyloxyméthyle et le groupe H2N-C(NH)-NH-est situé en position para du noyau phényle.

8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare l'acide 9(S)- [l(S)-carboxy-3-(4-guanidinophéiy])propyla-minô]-octahydro-10- oxo-6H-pyridazo [l,2-a] [l,2] diazépine-1(S)-

34

carboxylique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

9. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare l'acide 9(S) — [j.(S) — carboxy-3-(4-guanidinophényl) propylaminô] -octahydro -10-oxo-6H- pyridazo [Jl,2-a] [j.j2] diazépine-l(S) -carboxylique - dibromhydrate.

10. Procédé pour la préparation d'un médicament, à utiliser en particulier comme agent antihypertenseur, qui consiste à mettre un dérivé de la pyridazodiazépine de formule I énoncée dans la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous une forme de dose galénique.

11. Médicament contenant un dérivé de la pyridazodiazépine de formule I énoncée dans la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et un excipient thérapeutiquement inerte.

12. Agent antihypertenseur contenant un dérivé de la

!

pyridazodiazépine de formule I énoncée dans la revendication 1, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et un excipient thérapeutiquement inerte.

13. Utilisation d'un dérivé de la pyridazodiazépine de formule I énoncœ dans la revendication I, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un antihypertenseur.

14. Composés de formule générale x CQ

/"K /—Vj

U ■ yv-CH._-CH--CH-N II I , \ W 2 2 I \3 O COOR

COOR1

dans laquelle et R^ représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C^-Cio, adamantyl- (alkyle en C1-C4) ou (alcanoyl en C2-C5~oxy) -(alkyle en C^-C^-), R3 représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyle, et S représente un groupe nitro, amino, ou 2-nitroguanidino.

I

IX