MC1768A1 - Composes pesticides,procedes et composes intermediaires pour leur preparation,compositions et melange les contenant et procede pour combattre les nuisibles les utilisant - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques doués d'activité pesticide, des procédés pour leur préparation, des compositions les contenant et leur utilisation pour combattre les nuisibles. Plus particulièrement, l'invention concerne une classe d'hétérobi-cycloalcanes.

L'utilisation de certains 2,6,7-trioxabicyclo-[2,2,2]octanes comme pesticides est décrite dans la demande de brevet européen N° 152 229 ; on a maintenant découvert que des dérivés de ces composés dans lesquels l'un au moins des atomes d'oxygène cycliques a été substitué sont doués d'une activité pesticide intéressante.

Par conséquent, la présente invention fournit un composé de formule (I) :

dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en chacun étant éventuellement substitué par, ou à

substitution méthyle par, un groupe cyano, cycloalkyle en Cg-C^, halogéno, alcoxy en C1~C4 ou un groupe S{0)mR4 où R4 est un groupe alkyle en et m est 0, 1 ou 2, ou bien

R est un groupe cycloalkyle en C3-C1Q, cycloalcényle en C4-C1{) ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en alkyle en C^-C^, alcynyle en halo géno, cyano ou un groupe S(0)mR4 comme défini ci-dessus ; R1 est l'hydrogène ou un halogène ou un groupe C09R4 où R4 est un

1

groupe alkyle en ou bien R est un groupe alkyle en

Cl-C3, alcényle ou alcynyle en C2~C3, chacun étant éventuellement substitué par un groupe halogéno, cyano, alcoxy en

C,-C , alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de car-

4

bone ou un groupe S(O) R comme défini ci-dessus, oir-toien

est un groupe cyano, gem-diméthyle, spiro-cyclopropyle,

gem-dicyano, gem-diéthynyl, oxo ou méthylène éventuellement substitué par un groupe cyano, ou trifluqrométhyle, ou bien

R"*" est un groupe alcynyle en C9-C? substitué par un groupe

1

5 tri(alkyle en C^-C^Jsilyle, ou encore R et R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en

C,--C7 éventuellement substitué par un groupe halogéno, al-

2

kyle ou alcoxy en ou alcényle en C2~C3 ; R est un groupe phényle, cycloalkyle ou cycloalcényle en Cej-C^q, cha-10 cun étant éventuellement substitué ; R^ est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C3, alcényle ou alcynyle en C2-C3, chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano,

3

alkylthio en alcoxy en C^-C^ ou halogéno, ou bien R

est un groupe cyano ou halogéno ; Y et sont identiques

15 ou différents et sont choisis chacun entre l'oxygène et

S(0)m où m est 0, 1 ou 2 ; et Z est CH2CH2, CH2CH20, le soufre, CH2O, CH2S, CHR^xNR^ où R"1'x est l'hydrogène ou un groupe cyano, halogéno, C02R4 ou alkyle en alcényle ou alcynyle en C2~C3' chacun étant éventuellement substitué

20 par un groupe halogéno, cyano, alcoxy en alkylcar-

baicoxy contenant jusqu1 à 6 atomes de carbone ou un groupe

S(Q) R^ où m et R4 sont comme définis ci-dessus, et R^ est l'hydrogène ou un groupe benzyle, alkyle en C,-CA ou c(0)R6 v G

.. . ou R est un groupe alkyle ou alcoxy en ou un groupe

25 NHR7 où R7 est un groupe alkyle en Cj_-C4, aralkyle en C^-Cg ou phényle éventuellement- substitué par un halogène, ou bien 8 8

Z est -CH(OR )-CH2- où R est l'hydrogène, un groupe alkyle en Cj-C^, acyle en C2.~C4' cart>amoYle en C2~C7 ou un 9rouPe S02 R4 où R4 est un groupe alkyle en C1~C4, ou bien CH(OR8)-

30 CH7- est -C0-CH9- ; à condition que : (i) si Z est CHRlxNR5,

13 1

R et R soient de l'hydrogène, (ii) si Y et Y sont tous deux de l'oxygène, Z ne soit pas CH20, et (iii) R2 ne soit pas un groupe phényle substitué par un groupe alcynyle en c2~c3 éventuellement substitué.

35 Dans la définition de Z, le premier atome est ad jacent à la position 4 du système bicyclique.

(6

V

Avantageusement, R est un groupe propyle, butyle, pentyle, alcényle ou alcynyle en C2~c5, cycloalkyle en C^-Cy ou phényle. Le plus avantageusement, R-est un groupe n-pro-pyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle ou phényle et de préférence R est un groupe n-propyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou cyclohexyle.

Avantageusement, R1 est l'hydrogène ou un groupe cyano, éthynyle, méthyle ou éthyle éventuellement substitué par un groupe cyano, méthoxy, méthylthio ou fluoro. Le plus avantageusement, R"*" est l'hydrogène ou un groupe méthyle, cyano, trifluorométhyle ou éthyle. De préférence R"'" est

I

l'hydrogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.

2

Lorsque R est un groupe phenyle, cycloalkyle ou cycloalcényle en substitué, des substituants avanta geux comprennent les groupes halogéno, cyano, azido, nitro, alkyle ou alcoxy en éventuellement substitué par un halogène, ou alcényle en C2~C3 éventuellement substitué par un halogène. Avantageusement, lorsque R-2 est un groupe phényle, il est substitué par trois substituants au plus qui sont de préférence aux positions 3, 4 et/ou 5.

2

Avantageusement, R est un groupe cyclohexyle, cycloheptyle ou phényle éventuellement substitué aux positions 3, 4 et/ou 5 par des groupes chloro, bromo, iodo,

cyano, azido ou nitro et/ou phényle éventuellement substitué aux positions 2 et/ou 6 par du fluor. Le plus avan-

2

tageusement, R est un groupe cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué à la position 4 par un groupe chloro, bromo, iodo ou cyano.

3

Avantageusement, R est l'hydrogène ou un groupe

3

alkyle en C^-C^, et de préférence R est l'hydrogène.

Avantageusement, Z est -CB^S-, -Cf^O- ou De préférence, Z est -Cf^S- ou -Cf^O-,

Avantageusement, Y et Y"*" sont tous deux de l'oxygène ou tous deux du soufre.

5

Une'classe des composés de formule (I) est celle des composés de formule (IA) : ?

(IA)

2

dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C2-C7, chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, halogéno ou alcoxy en ou bien Ra est un groupe cycloalkyle en C3-Cio' cYcloalc®nYle en C4-Ci0 ou Phényle, chacun étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C4, alkyle en alcynyle en C2~C4, halogéno ou cyano ; R^"a est l'hydrogène ou un groupe alkyle en ci~c3» alcényle ou alcynyle en ^2~C3' c^acun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, alcoxy en C2-C4* alkylthio en C,-C., alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de

, la carbone ou halogéno, ou bien R est un groupe cyano ou gem-

* la a diméthyle, ou encore R et R et les atomes de carbone

15 auxquels ils sont liés forment un carbocycle en éven tuellement substitué par un groupe alkyle ou alcoxy en C, -C-. ; 2a ± J

10

20

25

C5~C10'

R est un groupe phényle, cycloalkyle ou cycloalcényle en y 3 a chacun étant éventuellement substitué ; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en alcényle ou alcy nyle en Cg-Cg, chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, alkylthio.en C1~C4, alcoxy en C^-C^ ou halo-^ a la géno ; Y et Y sont identiques ou différents et sont cha-cun choisis entre l'oxygène et S(0)ma où m est 0, 1 ou 2 ; et Za est CH2CH2, CH2CH20, le soufre, CH20, CH2S, CH2R4a où R4a est l'hydrogène ou un.groupe alkyle en C,-C., benzyle

5 a % 5 a ou C(0)R où R est un groupe alkyle ou alcoxy en C,-C.,

a 6a fia ou bien Z est -CH(OR )CH~- où R est l'hydrogène ou un

6a groupe alkyle en C^-C4 ou acyle en C-^-C4, ou bien -CH(OR )CH2~

a la '

est -CO-CH2- ; excepté que si Y et Y sont tous deux de l'oxygène, alors Za n'est pas CH^O.

a

Avantageusement, R est un groupe propyle, butyle, cycloalkyle en C5-C7 ou phényle. Le plus avantageusement, Ra est un groupe n-propyle, tert.-butyle, cyclopentyle ou

' ^ cl cyclohexyle et de préférence R est un groupe n-propyle, tert.-butyle ou cyclohexyle.

1 a v

Avantageusement, R est l'hydrogène ou un groupe cyano, méthyle ou éthyle éventuellement substitué par un groupe cyano, méthoxy, méthylthio ou fluoro. Le plus avan-la tageusement, R est l'hydrogène ou un groupe méthyle, tri-

fluorométhyle ou éthyle. De préférence, R est l'hydrogène ou un groupe méthyle.

2a

Lorsque R est un groupe phényle, cycloalkyle ou cycloalcényle en substitué, des substituants avanta geux comprennent les groupes halogéno, cyano, azido, nitro, alkyle en éventuellement substitués par un halogène,

ou alcényle ou alcynyle en C2~c-$ dont chacun est éventuellement substitué par un halogène.

2a

Avantageusement, R est un groupe cyclohexyle, cycloheptyle ôu phényle éventuellement substitué à la position 3 ou 4 par un groupe halogéno, cyano, alcynyle en C~-C-.

2a azido ou nitro. Le plus avantageusement, R est un groupe cyclohexyle ou phényle éventuellement substitué à la position 4 par du chlore, du brome ou un groupe alcynyle en

C2""C3 ou cYano*

Lorsque Za contient un hétéroatome, celui-ci est adjacent à l'atome de carbone du cycle de bicyclooctane qui

2a porte le substituant R

Avantageusement, Za est -CH2S-, -CH2CH20- ou

-ch2ch2-.

Avantageusement, Ya et Y a sont tous deux de

1'oxygène.

Une autre classe de composés de formule (IA) est comme définie ci-dessus, sauf qu'en plus des valeurs énon-* 6 a cées, R peut être un groupe carbamoyle en

Des composés préférés comprennent les suivants^ :

l-(4-bromophényl)-4-i-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane l-(4-bromophényl)-4-j_-propyI-2,6-dioxa-7-thîabicycIo[2,2,2]octane l-(4-bromophényl)-4-s-butyl-2,6,-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane

5 l-(4-chlorophényl)-4-£-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane

4-j5-butyl-l-cyclohexyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclot2,2,2]octane l-(4-brornophényl)-3-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane l-cyclohexyI-5-n-propyI-2,7,8-trioxabicyclo[2,2,2]nonane l-(4-chlorophényl)-4-n-propyI-2,6-dio>:abicyclo[2,2,2]octane jO l-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane

4-t-butyi-l-(4-chlorophényl)-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane l-(4-chlorophenyl)-8-hydroxy-4-n-propyl-2,é-dioxabicycIo[2,2,2]octane l-(4-ehlorophényl)-8-méthoxy-4-n-propyI-2,6-diaxabicyclQ [2,2,2Ïoctane l-(4-cblorûphényl)-8-oxo-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo [2,2,2]oetane

^5 l-(4-bromophényl)-4-t-butyI-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2f2,2]octane

4-t-butyl-l-(4-chlorophényI)-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane l-{4-iodophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicycla[2,2,2]octane

4-t-butyl-l-cyclohexyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,23octane

4-t-butyl-l-cycloheptyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane

20 l-(4-chlorophényl)-44-butyl-2-oxa-6,7-dithiabicyclo[2,2,2]octane l-cyciohexyI-4-.n-propyl-2,6",7-trithiabicyclo[2,2,2]octane l-cyclohexyl-8-méthyI-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane l-(4-bromophényl)-4-Jj-butyl-8-méthyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane l-^4-bromoph^nyl)-8-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane

25 l-(4-bromophényI)-4-n-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane l-(4-bromophényl}-4-n-propyl-2-oxa-6,7-dithiabicyclo[2,2,2]octane

Sous un autre aspect, la présente invention fournit un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I).

Le procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) •

!

30 peut être tout procédé connu dans 1'art pour la préparation de composés analogues, par exemple, lorsque le composé de formule (I) contient trois hétéroatomes, par condensation d'un composé de formule (II)

8

R

1 3

dans laquelle R, R et R sont comme définis ci-dessus, 2 3

Y et Y sont identiques ou différents et représentent chacun l'oxygène ou le soufre et Z1 est un groupe Ci^C^OH, SH, CHgOH, CH2SH ou CHR^XNHR^, à condition que Y^ et Y^ ne re-

5 présentent pas tous deux de l'oxygène si Z"1" est CH-OH, avec

2 9 2

un composé de formule R C(OR ), dans laquelle R est comme * g défini ci-dessus et R est un groupe alkyle en Cj_-C4, phényle ou aralkyle en Cy-Cg.

Cette réaction est normalement conduite à tempé-10 rature élevée, par exemple entre 50°C et 200°C, commodément entre 120°C.et 170°C, en présence d'une base, par exemple une aminé telle que la triéthylamine, ou d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique ou un dérivé d'acide sul-fonique tel qu'un acide toluènesulfonique, ou une résine 15 acide. La réaction peut commodément être conduite sans inconvénient en l'absence de solvant, mais on peut ajouter un solvant approprié si on le désire.

La préparation des composés de formule (II) est effectuée par des procédés bien connus des spécialistes pour 20 la préparation de composés de structure analogue. Des exem- -pies de tels procédés sont donnés dans les Schémas.

Les composés de formule (I) dans laquelle Z est CH2CH2 et Y et Y"*" sont chacun de l'oxygène peuvent être préparés par élimination de la protection et cyclisation d'un 25 composé de formule (III) :

(III)

R100

N-N(R1L).

9

2

dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus, Q est

10 1

H, les groupes R sont des groupes protecteurs de groupe hydroxy, et R est un groupe alkyle en C,-C.. Commodément,. 10 ,

les groupes R sont liés pour former, par exemple, un groupe isopropylidène, mais tout groupe qui protège les groupes hydroxy dans la préparation du composé de formule (II) et est facilement séparé pour permettre la cyclisation en le composé de formule (I) est approprié. Cette cyclisation est commodément effectuée en présence d'un acide dilué qui sépare les groupes .protecteurs R^, par exemple un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique. La réaction est convenablement conduite à la température ambiante. La préparation de composés de formule (III) est illustrée sur le Schéma.

Les composés de formule (I) dans laquelle Z est

8 1 a

CH(OR )CH2 et Y et Y sont chacun de l'oxygène peuvent être préparés par une élimination de protection et cyclisation similaires d'un composé de formule (III) dans laquelle Q

est OH pour donner initialement un composé de formule (I)

ayant un groupe 8-hydroxy qui peut être ensuite transformé 8

en un groupe OR , par exemple par réaction avec un halogé-8 *

nure de R en présence d'une base. Les composés de formule

(III) dans laquelle Q est OH peuvent être préparés de façon analogue aux composés de formule (III) dans laquelle Q est H.

Les composés de formule (I) dans laquelle Z est lx 5 1

CHR NR et Y et Y sont chacun de l'oxygène, sont de préférence préparés par cyclisation d'un composé de formule

(IV) (Schéma 3) :

R

(IV)

ff

\o

2 lx 5

dans laquelle R, R , R et R sont comme définis ci-dessus, en présence d'un catalyseur acide, par exemple un acide cle Lewis. L'éthérat de trifluorure de bore est un catalyseur acide particulièrement préféré pour cette cyclisation qui est normalement conduite dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure halogéné, commodément le dichlorométhane, au-dessous de la température ambiante, par exemple entre -100°C et 0°C et commodément entre -70°C et -50°C.

Les composés de formule (IV) peuvent être préparés par réaction de composés de formules (V) et (VI) :

(v) R2 C L

II

(vi)

2 lx 5

dans lesquelles R, R , R et R sont comme définis ci-dessus et L est un groupe partant tel qu'un halogène. Cette réaction s'effectue commodément dans un solvant inerte en présence d'une base à une température non extrême. Les hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane, sont des solvants particulièrement appropriés, la pyridine est une base préférée et"la réaction est commodément conduite entre -50°C et 100°C, dë préférence à 0°C.

Les composés de formule (V) peuvent quant à eux être préparés à partir de composés de formule. (VII) :

par réaction avec une aminé (R Nf^) avec du cyanoborohydrure de sodium dans un solvant polaire tel qu'un alcool, par exemple le méthanol.

41

Le composé de formule (VII) est préparé par oxydation du composé hydroxylé correspondant, par exemple au moyen de chlorure d'oxalyle, de diméthylsulfoxyde et de tri-éthylamine. Le composé hydroxylé peut quant à lui être préparé à partir de composés de formule (II) dans laquelle R1

3 2 3 1

et R sont de l'hydrogène, Y et Y sont de l'oxygène et Z

est Cf^OH, par réaction avec du carbonate de diéthyle en présence d'une base forte, par exemple l'hydroxyde de potassium, dans un solvant polaire tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, à une température élevée, par exemple entre 50°C et 100°C.

Les composés de formule (I) peuvent être utilisés pour combattre des arthropodes tels que des insectes et acariens nuisibles. Ainsi,*la présente invention fournit un procédé pour combattre des arthropodes, qui consiste à administrer à un arthropode ou à son milieu une quantité efficace contre l'arthropode d'un composé de formule (I). La présente invention fournit également un procédé pour réprimer et/ou supprimer les infestations d'animaux (y compris les êtres humains) par des arthropodes, qui consiste à administrer à l'animal une quantité efficace d'un composé de formule (I). La présente invention propose de plus l'emploi des composés de formule (I) en médecine humaine ou vétérinaire pour combattre des arthropodes nuisibles.

Les composés de formule (I)-peuvent être utilisés à ces fins par applications des composés tels quels ou sous une forme diluée d'une manière connue, par exemple sous forme de bain, produit à pulvériser, vernis, mousse, poudre pour poudrage, suspension aqueuse, pâte, gel, shampooing, graisse, solide combustible, tampon diffuseur, poudre mouillable, granulés, aérosol, concentré émulsionnable, suspensions dans l*huile, paquet comprimé, article imprégné ou formulation à verser. Les concentrés de bain ne sont pas appliqués tels quels, mais ils sont dilués avec de l'eau et les animaux sont plongés dans un bain de trempage contenant le produit de bain. Les produits à pulvériser peuvent être appliqués

J4L

à la main ou au moyen d'un couloir ou d'une voûte de pulvérisation. L'animal, la plante ou la surface en traitement peut être saturé du produit à pulvériser par une application en grand volume, ou bien être superficiellement revêtu du produit à pulvériser par une application en volume faible ou extrêmement faible. Les suspensions aqueuses peuvent être appliquées de la même manière que les produits à pulvériser ou de bain. Les poudres pour poudrage peuvent être distribuées au moyen d'un applicateur de poudre ou, dans le cas d'animaux, incorporées dans des sacs perforés fixés aux arbres ou à des barres de frottement. Les pâtes, shampooings et graisses peuvent être appliqués manuellement ou être étendus sur la surface d'une matière inerte contre laquelle les animaux se frottent en transférant la matière à leur peau. Les formulations à verser sont distribuées sur le dos des animaux sous forme d'une unité de liquide de petit volume, de telle façon que le liquide soit retenu en totalité ou en majeure partie sur les animaux.

Les composés de formule (I) peuvent être formulés soit en formulations prêtes à l'emploi à utiliser .sur des animaux, des plantes ou des surfaces, soit en formulations devant être diluées avant l'application, ces deux types de formulations comprenant un composé de formule (I) en mélange

!

intime avec un ou plusieurs supports ou diluants. Les sup- -ports peuvent être liquides, solides ou gazeux ou se composer de mélanges de telles substances, et le composé de formule (I) peut être présent à une concentration de 0,025 à 99 % en poids par volume, selon que la formulation doit ou non être encore diluée.

Les poudres pour poudrage, poudres et granulés comprennent le composé de formule (I) en mélange intime avec un support solide inerte réduit en poudre, par exemple des argiles appropriées, du kaolin, du talc, du mica, de la craie, du gypse, des support végétaux, de l'amidon et des terres de diatomées.

\3

Les produits à pulvériser d'un composé de formule (I) peuvent consister en une solution dans un solvant organique (par exemple ceux énumérés ci-après) ou une émul-sion dans l'eau (produit de bain ou produit à pulvériser), préparée sur place à partir d'un concentré émulsionnable (autrement connu en tant qu'huile miscible à l'eau) qui peut également être utilisée à des fins de trempage par bain. Le-concentré comprend de préférence un mélange de l'ingrédient actif, avec ou sans solvant organique, et d'un ou plusieurs émulsionneurs. Des solvants peuvent être présents dans de larges limites, mais de préférence en une quantité de 0 à 90 % en poids par volume de la composition et ils peuvent être choisis parmi le kérosène, des cétones, des alcools, le xylène, des naphtas aromatiques et autres solvants connus en technique préparatoire. La concentration des émulsionneurs peut varier dans de larges limites, mais elle se situe de préférence dans 11 intervalle de 5 à 25 % en poids par volume et les émulsionneurs sont avantageusement des agents tensio-actifs non ioniques comprenant des esters polyoxyalkyléniques d'alkyl-phénols et des dérivés polyoxyéthyléniques d'anhydrides d'hexitol, et des agents tensio-actifs anioniques comprenant le laurylsulfate de sodium, des éther-sulfates d'alcools gras, les sels de sodium et de calcium d'alkylaryl-sulfonates et d'alkylsul-fosuccinates.

Les poudres mouillables comprennent un support solide inerte, un ou plusieurs agents tensio-actifs, et éventuellement des stabilisants et/ou des anti-oxydants.

Les concentrés émulsionnables comprennent des agents émulsionnants et fréquemment un solvant organique tel que le kérosène, des cétones, des alcools, des xylènes, un naphta aromatique et autres solvants connus en pratique.

Les poudres mouillables et les concentrés émulsionnables contiennent normalement 5 à 95 % en poids de l'ingrédient actif et ils sont dilués, par exemple, avec de l'eau, avant emploi.

lif-

Les vernis comprennent une solution de l'ingrédient actif dans un solvant organique, ainsi qu'une résine et éventuellement un plastifiant.

Les bains de trempage peuvent être préparés non seulement à partir de concentrés émulsionnables, mais également à partir de poudres mouillables, de produits de bain a base de savon et de suspensions aqueuses comprenant un composé de formule (I) en mélange intime avec un agent dispersant et un ou plusieurs agents tensio-actifs.

Les suspensions aqueuses d'un composé de formule (I) peuvent comprendre une suspension dans l'eau ainsi que des agents suspendants, stabilisants ou autres. Les suspensions ou solutions peuvent être appliquées telles quelles ou sous forme diluée d'une manière connue.

Les graisses (ou pommades) peuvent être préparées à partir d'huiles végétales, d'esters synthétiques d'acides gras ou de graisse de laine, en association avec une base inerte telle que la paraffine molle. Un composé de formule (I) est de préférence distribué uniformément dans tout le mélange en solution ou en suspension. Les graisses peuvent également être préparées à partir de concentrés émulsionnables par dilution avec une base de pommade.

Les pâtes et shampooings sont également des préparations semi-solides dans lesquelles un composé de formule (I) peut être présent sous forme d'une dispersion uniforme dans une base appropriée telle que la paraffine molle ou liquide, ou bien elles peuvent être préparées sur base non graisseuse avec de la glycérine, du mucilage ou un savon approprié. Etant donné que les graisses, shampooings et pâtes sont habituellement appliquées sans autres dilution, ils doivent contenir le pourcentage approprié du composé de formule (I), comme il convient pour le traitement.

Les produits à pulvériser en aérosol peuvent être préparés sous forme d'une solution simple de l'ingrédient actif dans le propulseur d'aérosol et un co-solvant tels que des alcanes halogénés et les solvants indiqués ci-dessus,

\<

respectivement. Les formulations à verser peuvent être préparées sous forme de solution ou suspension d'un composé de formule (I) dans un milieu liquide. Un hôte avien ou mammifère peut également être protégé contre une infestation par 5 des ectoparasites acariens au moyen d'un article en matière plastique convenablement moulé et conformé, imprégné d'un composé de formule (I). De tels articles comprennent des colliers, timbres, bandes, feuilles et bandelettes imprégnés, convenablement attachés aux parties appropriées du corps. 10 La concentration du composé de formule (I) à ap pliquer à un animal varie selon le composé choisi, l'intervalle entre les traitements, la nature de la formulation et 11infestation envisagée, mais en général, la formulation appliquée doit contenir 0,001 à 20,0 % en poids par volume, 15 et de préférence 0,01 à 10 %, du composé. La quantité de composé déposée sur un animal varie selon le procédé d'application, la taille de l'animal, la concentration du composé dans la formulation appliquée, le facteur de dilution de la formulation et la nature de la formulation, mais en 20 général elle se situe dans l'intervalle de 0,0001 % à 0,5 %, excepté pour les formulations non diluées telles que les formulations à verser qui sont en général déposées à une concentration située dans l'intervalle de 0,1 à 20,0 %, et de préférence 0,1 à 10 %.

25 Les composés de formule (I) sont également utiles dans la protection et le traitement d'espèces végétales, auquel cas on applique une quantité insecticide ou acari-cide efficace de l'ingrédient actif. Le taux d'application varie selon le composé choisi, la nature de la formulation, 30 le mode d'application, l'espèce végétale, la densité de plantation et 1'infestation envisagée et d'autres facteurs analogues, mais en général, un taux d'application approprié pour des plantes d'agriculture se situe dans l'intervalle de 0,001 à 3 kg/ha, et de préférence entre 0,01 et 1 kg/ha. 35 Des formulations typique pour l'emploi en agriculture contiennent entre 0,0001 % et 50 % d'un composé de, formule (I)

K

et avantageusement entre 0,1 et 15 % en poids d'un composé de formule (I). *

Des plantes cultivées particulières comprennent le coton, le blé, le maïs, le riz, le sorgho, le soja, la vigne, les tomates, les pommes de terre, les arbres fruitiers et le sapin.

Les poudres pour poudrage, graisses, pâtes et produits pour aérosol sont habituellement appliqués d'une façon erratique comme décrit ci-dessus et l'on peut utiliser des concentrations de 0,001 à 20 % en poids par volume d'un composé de formule (I) dans la formulation appliquée.

On a constaté que les composés de formule (I) sont doués d'activité contre la mouche domestique commune (Musca domestica). De plus, certains composés de formule (I) sont actifs contre d'autres arthropodes nuisibles comprenant Tetranychus urticae. Plutella xylostella. Culex spp. et Blattella qermanica. Les composés de formule (I) sont donc utiles dans la lutte contre des arthropodes, par exemple des insectes et des acariens, dans n'importe quel milieu où ceux-ci constituent des nuisibles, par exemple en agriculture, en élevage, dans l'hygiène publique et dans des situations domestiques.

Les insectes nuisibles comprennent des éléments des ordres suivants : Coléoptères (par exemple Anobium, Tribolium, Sitophilus. Diabrotica, "Anthonomum ou Anthrenus spp.ï, Lépidoptères (par exemple Ephestia. Plutella, Chilo, Heliothis. Spodoptera ou Tineola spp.), Diptères (par exemple Musca, Aedes. Culex, Glossina, Stomoxys, Haematobia, Tabanus. Hydrbtaea. Lucilia. Chrysomia. Callitroqa, Derma-tobia. Hypoderma. Liriomyza et Melophagus spp.), Phthirap-tères (Malophages, par exemple Damalina spp. et Anoploures par exemple Linoqnathus et Haematopinus spp.), Hemiptères (par exemple Aphis. Bemisia, Aleurodes, Nilopavata. Nephro-tetix ou Cimex spp.). Orthoptères (par exemple Schistocerca ou Acheta spp.), Dictyoptères (par exemple Blattella, Peri-planeta ou Blatta spp.), Hyménoptères (par exemple Sole-

If-

nopsis ou Monomorium spp.), Isoptères (par exemple Reticu-litermes spp.), Siphonaptères (par exemple Ctenocephalides ou Pulex spp.), Thysanoures (par exemple Lepisma spp.), Dermaptères (par exemple Forficula spp.) et Pscoptères (par exemple Peripsocus spp.).

Les acariens nuisibles comprennent les tiques, par exemple des éléments des genres Boophilus, Rhipice-phalus » Amblyomma. Hyalomma, Ixodes, Haemaphysalis, Dermo-centôr et Anacentor, et des acariens et acariens de la gale tels que Tetranychus. Psoroptes, Notoedres, Psorergates, Chorioptes et Demodex spp.

Les composés de l'invention peuvent être associés avec un ou plusieurs autres ingrédients actifs (par exemple des pyréthroïdes, des carbamates et des organophosphates)

et/ou avec des substances attractives et autres. De plus,

!

on a constaté que l'activité des composés de l'invention peut être accrue par l'addition d'un agent de synergie ou potentialisateur, par exemple : un des agents de synergie de la classe des inhibiteurs d'oxydase, tel que le butylate de pipéronyle ou 1-e 2-propynylphénylphosphonate de propyle ; un second composé de l'invention -;-ou un composé pesticide pyréthroïde. Lorsqu'une formule de l'invention contient un agent de synergie inhibiteur d'oxydase, le rapport de l'agent dé synergie au composé de formule (I) se situe dans l'intervalle de 25:1 à 1:25, par exemple à environ 10:1.

Des stabilisants destinés à empêcher toute dégradation chimique pouvant apparaître avec les composés de l'invention comprennent, par exemple, des anti-oxydants (tels que des tocophérols, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène) et des fixateurs (tels que l'épichlor-hydrine).

Les exemples non limitatifs suivants illustrent des aspects préférés de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Lorsqu'il est employé ici, le terme "éther" se réfère à l'éther de diéthyle.

\t

Exemple 1

1-(4-chlorophényl)-4-éthyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane1 1- ( 4-chlorophényl ) -4-n-propyl-2 , 6-^dioxabicyclo[ 2 ,2,2 ]octane (i) On ajoute goutte à goutte 15 ml de chlorure de

5- méthanesulfonyle à une solution sous agitation de 33,0 g de 2,2-di-méthyl-5-éthyl-5-hydroxyméthyl-l,3-dioxanne^" dans 100 ml de pyridine anhydre à 0°. On agite le mélange pendant deux heures à la température ambiante, puis le.verse dans l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther. On lave les extraits 10 éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On obtient 39 g de méthanesulfonate de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-hydroxyméthyl-1,3-dioxanne sous forme d'une huile incolore qui se solidifie au repos. On utilise le composé sans autre purification. 15 Chromatographie gas-liquide (CGL) : OV-210 à 150°

produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : "*"H (millionièmes sur base TMS dans CDClg, nombre entier, nombre de pics) : 4,40, 2H, s ; 3,70, 4H, s ; 20 3,10, 3H, s ; 1,50, 8H, m ; 0,90, 3H, m.

(ii) On fait chauffer au reflux un mélange de 6,0 g de méthylsulfonate de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-hydroxyméthyl-l,3-dioxanne et 9,0 g d'iodure de sodium dans de 1'éthyl-méthyl-cétone, sous agitation, pendant 48 heures. On chasse le sol-25 vant sous vide et on verse l'huile résultante dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther. On lave les extraits éthérés avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, puis de l'eau. On déshydrate les extraits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide. 30 on purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice en éluant avec un mélange étherihexane à 1:10. On obtient 5,0 g de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-iodométhyl-l,3-dioxanne sous forme d'une huile incolore.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 150° 35 produit un pic.

' Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN)

est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 3,75, 4H, s ; 3,45, 2H, s ; 1,20, 8H, m ; 0,90, 3H, m.

(iii) et (iv) a)

On ajoute 5,3 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 1,5g de. 4-chloro-acétophénone-N,N-diméthylhydrazone (Eb. 80-82°, • 6,67 Pa) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -70°,

sous azote. On agite le mélange à -70° pendant 30 minutes. On ajoute une solution de 2,4 g de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-iodométhyl-1,3-dioxanne dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre au mélange sous agitation à -70°. On laisse le mélange se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 21 heures. On ajoute de l'eau et extrait le mélange à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore s©us vide.

On agite les 2,9 g de résidu et 40 ml d'acide chlorhydrique 2N pendant 22 heures à la température ambiante. On extrait le mélange aqueux à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magné-, sium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange étherrhexane à 1:20. On obtient 0,6 g de 1-(4-chlorophényl)-4-éthyl-2f6-dioxabicyclo[2,2,2joctane sous forme de cristaux incolores (P.F. 78°).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 210° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier,'nombre de pics, JHz) : 7,40, 2H, d, 8 ; 7,30, 2H, d, 8 ; 4,00, 4H, s ; 2,20, 2H, m ; 1,90, 2H, m ; 1,20, 2H, m ; 0,90, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : v 1130(s), 110Q(m), 1090(m), 1070(m), 1020(s) cm"1.

10

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 253.

b) On prépare le 1-(4-chlorophényl)-4-n-propyl-2,6-

dioxabicyclo[2,2,2]octane (P.F. 94°) d'une manière analogue en remplaçant le 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-hydroxyméthyl-l,3-dioxanne par le 2,2-diméthyl-5-n-propyl-5-hydroxyméthyl-1,3-dioxanne 1 ' la.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 185° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,10, 4H, m ; 3,80, 4H, s ; 1,90, 2H, m ; 1,70, 2H, m ; 1,00, 4H, m ; 0,80, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 1130(s), 1080(m), 1020(s).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 267.

Exemple 2

l-(4-bromophényl)-4-éthyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]-octane i

1-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]-octane

(i) On ajoute avec précaution 340 mg d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile de paraffine) à une solution sous agitation de 500 mg d'acide thiolacétique dans 100 ml de diméthylformamide anhydre à 20°. Après 30 minutes, on ajoute 2,0 g de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-iodo-méthyl-1,3-dioxanne. On fait chauffer le mélange au reflux sous agitation pendant 2 heures. On refroidit le mélange et le verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau et les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre. On évapore la solution sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice, en éluant avec un mélange étherrhexane à 1:4. On obtient 1,5 g de 5-acétylthiométhyl-5-éthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxanne sous forme d'une huile jaune pâle.

2#

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 150° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) ' 3,70, 4H, s ; 3,20, 2H, s ; 2,45, 3H, s ; 1,50, 8H, m ; 0,90, 3H, m.

(ii) et (iii)

On ^gite 2,0 g de 5-acétylthiométhyl-5-éthyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxanne dans 2,0 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % dans 20 ml de méthanol, pendant 24 heures à 20° soUs azote. On neutralise le mélange avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 1,0 g de résine échangeuse d'ions Dowex 50 x 8-200 (forme H+) et on chauffe le mélange au reflux en agitant, pendant 4 heures, sous azote. On filtre le mélange.et évapore le filtrat sous vide. On ajoute du toluène au résidu et évapore le mélange sous vide. On obtient 1,0 g de 2,2-di(hydroxyméthyl)-butane-thiol sous forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification.

(iv)a) On chauffe 0,5 g de 2,2-di-(hydroxyméthyl)-butane-

o diol, 1,0 g de 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle et 0,1ml de triéthylamine, à 130° sous un courant d'azote pendant 45 minutes. On chasse les composants volatils sous vide (26 7 Pa) à 140°. On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange dichlorométhane hexane à 1:6, saturé d'ammoniac. On obtient 80 mg de ,l-(4-bromophényl)-4-éthyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane sous forme de cristaux incolores.

Chromatographie-gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 200° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl3, nombre entier, nombre de pics) : 7,50, 4H, s ; 4,20, 4H, m ; 3,15, 2H, s ; 1,40, 2H, m ; 1,00, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 1090(s), 1035(m), 1022(faible).

ro

22.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 315, 317.

(iv)b) En employant une méthode.analogue à celle décrite en (iv)(a) ci-dessus, on fait réagir ensemble le 2,2-di-(hydroxyméthyl)pentane-l-thiol et le 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle pour obtenir le l-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 200° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics) : 7,50, 4H, s ; 4,20, 4H, m ; 3,20, 2H, m ; 1,40, 4H, m ; 1,00, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 1080(s), 1040(s), 1020(s).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 329, 331.

Exemple 3

1-cyclohexyl-5-n-propvl-2,7,8-trioxabicyclo[3,2,2]nonane (i) On ajoute 7,5 g d'hydrure de sodium (dispersion à 80 % dans l'huile) à une solution sous agitation de 52 g de n-propylmalonate de diéthyle dans 200 ml de benzène anhydre à la température ambiante. On chauffe ensuite le mélange au reflux sous agitation pendant 1 heure. On refroidit le mélange et y ajoute goutte à goutte 42 g de bromacétate d'éthyle. On chauffe le mélange réactionnel au reflux sous agitation pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel et le verse dans de l'eau, et on extrait le mélange aqueux dans l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et chasse le solvant sous vide.

Une distillation donne 58 g de 2-éthoxycarbonyl-

2-n-propylsuccinate de diéthyle, une huile incolore (Eb. 130-136°, 347 Pa).

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 150° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, Ju ) : 4,25, 6H, m ; 3,00,

hz

2H, s ; 2,00, 2H, -m ; 1,50-0,80, 14H, m.

(ii) On ajoute lentement 55,8 g de 2-éthoxycarbonyl-

2-n-propylsuccinate de diéthyle dans 50 ml d'éther anhydre à une suspension sous agitation de 14,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther anhydre, à 0° sous un courant d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis, le chauffe au reflux sous agitation pendant 4 heures. On ajoute au mélange réactionnel refroidi une solution de 30,0 g d'hydroxyde de potassium, 22,0 g de dihydrogénophosphate de potassium et 22,0 g de monohydrogénophosphate de potassium dans 200 ml d'eau. On ajuste le pH à 5,0 avec de l'acide acétique cristallisable. On enlève le solide par filtration et le lave avec 40 ml d'eau. On évapore sous vide les filtrats et liqueurs de lavage réunis. On lave le résidu avec 3 x 100 ml d'acétone. On évapore sous vide les liqueurs acétoniques de lavage. On lave le résidu avec 3 x 100 ml de chloroforme et évapore les liqueurs de lavage sous vide. On ajoute du toluène au résidu et on évapore sous vide. On obtient le 3,3-di(hydroxyméthyl )hexane-l-ol sous forme d'une huile incolore que l'on utilise san's autre purification.

(iii) En employant la méthode décrite à l'Exemple 2,

on obtient-50 mg de l-cyclohexyl-5-n-propyl-2,7,8-trioxa-bxcycloE3,2,2Jnonahe, une huile incolore, à partir de 750 mg de 3,3-di-(hydroxyméthyl)hexane-l-ol et 1,0 g d'orthocyclo-hexyl-carboxylate de triméthyle .

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 190° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl3, nombre entier, nombre de pics) : 3,80, 6H, m ; 2,00-0,80, 20H, m.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 1114(s), 1070(s), 1040(s), 1010(m) cm-1.

2?

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 255.

Exemple 4

4-tert.-butyl-1-(4-chlorophényl)-2,6-dioxabicyclo[2,2,23-octane

On chauffe au reflux un mélange de 150 ml de cyclo-hexanone, 17,5 g de méthanesulfonate de 5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-5-hydroxyméthyl-l,3-dioxanne (voir synthèse du méthanesulfonate de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-hydroxyméthyl-1,3-dioxanne et référence 4) et 12 g d'iodure de sodium, sous agitation pendant 24 heures. On chasse le solvant sous vide et verse l'huile résultante dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 %, puis avec de l'eau. On déshydrate les extraits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice en éluant avec de l'hexane. On obtient 14 g de 3-tert.«butyl-3-iodométhyl-(1,5-dioxaspiro[5,5]undécane)

sous forme d'une huile incolore.

Chromatographie.gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 185° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 3,80, 2H, d, 10 ; 3,50 28, d, 10 ; 3,40, 2H, s ; 1,50, 10H, m ; 0,90, 9H, s.

On chauffe au reflux pendant 36 heures un mélange de 3,5 g de 3-tert.-butyl-3-iodométhyl-(l,5-dioxaspiro[5,5] undécane), 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml d'acétone. On refroidit le mélange et y ajoute 2,0 g d'hy-drogénocarbonate de sodium. On chasse le solvant sous vide et verse l'huile résultante dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide. On obtient 2,3 g de 5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-5-iodométhyl-l,3-dioxanne

sous forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 170° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 3,70/ 2H, d, 10 ; 3,50, 2H, d, 10 ; 3,30, 2H,s ; 1,20, 6H, s ; 0,80, 9H, s.

On prépare le 4-tert.-butyl-l-(4-chlorophényl)-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane à partir du 5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-5-iodométhyl-l,3-dioxanne en employant la méthode décrite pour la synthèse du 1-(4-chlorophényl)-4-éthyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane.

I

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 200° produit un pic.

Point de fusion : 155°.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,25, 4H, m ; 4,10, 4H, m ; 2,10, 2H, m ; 2,00, 2H, m ; 1,00, 9H, s.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 1130(s), 1100(s), 1015(s).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 281.

Exemple 5

1-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo-[2,2.2]octane. et

1-(4-chlorophényl)-4-éthyl-8-hydroxy-2,6-dioxabicyclo-[2,2,2]octane

On ajoute 33 g de 2,2-diméthyl-5-éthyl-5-hydroxy-méthyl-1,3-dioxanne à une suspension sous agitation de 122,6 g de chlorochromate de pyridinium et 7,8 g d'acétate de sodium anhydre dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, à 0°, sous un courant d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On dilue le mélange avec 500 ml d'éther anhydre et retire la solution organique par décan

2£

tation. On traite le résidu huileux avec de l'éther et oh évapore les extraits rassemblés sous vide. On purifie le:-résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther:hexane à 1:3. On obtient 30 g de 2,2-diméthyl-5-*éthyl-5-formyl-l, 3-dioxanne sous forme d'une huile incolore.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 130° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) ■ 9,6, 1H, s ; 4,2, 2H, d, 12 ; 3,8, 2H, d, 12 ; 1,4, 8H, m ; 0,85, 3H, t, 6.

On prépare le 2,2-diméthyl-5-formyl-5-n-propyl-1,3-dioxanne d'une manière analogue à partir du 2,2-diméthyl-5-hydroxyméthyl-5-n-propyl-l,3-dioxanne.

On ajoute 29 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 9,0g de 4-chloro-acétophénone-N,N-diméthylhydrazone dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à -70° sous azote. On agite le mélange à -70° pendant 30 minutes. On ajoute une solution de 9,5 g de 2,2-diméthyl-5-formyl-5-n-propyl-l,3-dioxanne d'ans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 70°. On laisse le mélange se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante, puis'on l'agite à la température ambiante pendant 5 jours.

On ajoute de l'eau et extrait le mélange à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On agite les 16 g de résidu et 50 ml d'acide chlor-hydrique 2N à la température ambiante pendant 24 heures.

On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur silice, en éluant avec un mélange éther:hexane à 1:2. On obtient 3,5 g

de 1-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo-C2,2,2]octane sous forme d'un solide cireux.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,30, 4H, m ; 3,90, 5H, m ; 3,00-1,70, 3H, m ; 1,40-0,70, 7H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 3470(set large), 1130(m), 1100(s), 1030(s).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 283.

On prépare d'une manière similaire le l-(4-chlorophényl )-4-éthyl-8-hydroxy-2,6-dioxabicycloC 2,2,2]octane.

Point de fusion : 97°.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,35, 4H, m ; 4,00, 5H, m ; 3,00-1,70, 3H, m ; 1,30, 2H, m ; 0,90, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 3450(set large), 1130(m), 1100(s), 1080(s), 1020(m).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 269.

Exemple 6

1-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo-C2,2,2]octane

On ajoute 440 pl d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 200 mg de l-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo-C2,2f2]octane dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0° sous un courant d'azote. On.agite le mélange pendant 30 minutes et y ajoute 200 pl d'iodure de méthyle. On agite le mélange à la température ambiante, sous un courant d'azote pendant 2 jours. On ajoute de l'eau et extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice en éluant avec un mélange étherrhexane à 1:10.

z%

On obtient 66 mg de 1-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2Joctane sous forme d'un1 solide incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) 5 est comme suit : "'"H (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,30, 4H, m ; 4,40-3,40, 5H, m ; 3,30, 3H, s ; 2,80-1,80, 2H, m ; 1,50-0,80, 7H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 297.

10 Exemple 7

8-acétoxy-l-(4-chlorophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo-[2,2,2Joctane

On agite à 0° une solution de 500 mg de l-(4-chloro-phényl ) -r8-hydroxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo[ 2,2,2 Joctane 15 et 296 ]il de triéthylamine dans 20 ml d'éther anhydre.

On ajoute 125 |il de chlorure d'acétyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange dans de l'eau et extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de 20 l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et évapore la solution sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur silice en éluant avec un mélange éther de diéthyleîhexane à 1:6.

On obtient 100 mg de 8-acétoxy-l-(4-chlorophényl)-25 4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide cireux.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,40, 4H, m ; 5,20, 30 1H, d, 8 ; 4,40-3,80, 4H, m ; 3,00-2,50, 2H, m ; 2,20, 3H, s ; 1,40-0,8, 7H, m.

I

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 325.

20

Exemple 8

1-(4-chlorophényl)-8-oxo-4-n-propy1-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]-octane

On ajoute 500 mg de 1-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-5 4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane à une suspension sous agitation de 955 mg de chlorochromate de pyridinium et 270 mg d'acétate de sodium anhydre dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, à 0° sous un courant d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On dilue 10 le mélange avec 50 ml d'éther de diéthyle anhydre et on sépare la solution organique par décantation. On traite le résidu huileux avec de l'éther de diéthyle et on évapore sous vide les extraits rassemblés.

On purifie le résidu par chromatographie sur co-15 lonne sur silice en éluant avec un mélange éther de diéthyle: hexane à 1:3.

On obtient 240 mg de 1-(4-chlorophényl)-8-oxo-4-n-propyl-2,6-dioxabicycloC2,2,2]octane sous forme d'un solide incolore (P.F. 96°).

20 Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 185°

produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,40, 4H, m ; 4,20, 4H, s ; 25 3,00, 2H, s ; 1,50, 4H, m ; 1,00, 3H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 1750(s), 1130(m), 1100(m), 1030(m), 1010(m).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 281.

30 Exemple 9

Méthanesulfonate de l-( 4-chlorophé.nyl)-4-n-propyl-2 ,6-dioxa-bicycloÇ 2,2,2]oct-8-yle

On ajoute 164 pl de chlorure de méthanesulfonyle à une solution sous agitation de 500 mg de 1-(4-chlorophényl)-35 8-hydroxy-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]octane dans

2,0 ml de pyridine anhydre. On agite le mélange à la tempé-

K

rature ambiante pendant 6 heures. On verse le mélange dans de l'eau et extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec une solution IN _d'.acide chlorhydrique. On lave ensuite les extraits éthérés avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On lave le résidu avec de l'éther de diéthyle et sèche à l'air le solide restant.

On obtient 220 mg de méthanesulfonate de l-(4-chlorophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo[2,2,2]oct-8-yle sous forme d'un solide incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,40, 4H, m ; 5,10, 1H, d, 6 ; 4,30-3,8, 4H, m ; 3,10, 3H, s ; 3,00-2,40, 2H, m ; 1,50, 4H, m ; 1,00, 3H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique ; M + 1, 361.

Exemple 10 -

1-(4-bromophényl)-4-isobutyl-2.6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]-octane

(i) On ajoute 22,0 g d'isobutylmalonate de diéthyle

à une suspension sous agitation de 4,8 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile) dans 200 ml de toluène anhydre, sous azote. On agite le mélange à 80° pendant 1 heure. On refroidit le mélange, y ajoute 16,0 g de thioéther de benzyle et de chlorométhyle dans 50 ml de toluène anhydre, et on agite le mélange à 80° pendant 2 heures. On refroidit le mélange et le verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux dans l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On obtient 32,0 g de 2-benzylthio-méthyl-2-isobutylmalonate de diéthyle sous forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification. .

(ii) On ajoute 32,0 g de 2-benzylthiométhyl-2-isobutyl-malonate de diéthyle dans 60 ml d'éther de diéthyle anhydre à une suspension sous agitation de 7,0g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 ml d'éther de diéthyle anhydre, à 0°, sous azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, puis le chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures supplémentaires. On refroidit le mélange et y ajoute très précautionneusement 25 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %. On filtre le mélange et lave le solide avec de l'éther. On déshydrate les filtrats sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On obtient 20 g de 2-benzylthiométhyl-2-isobutyl-propane-1,3-diol sous forme d'un solide incolore que l'on utilise sans autre purification.

(iii) On ajoute 7,0 g de 2-benzylthiométhyl-2-isobutyl-propane-l,3-diol dans 150 ml d'éther de diéthyle anhydre à 150 ml d'ammoniac liquide à -70°. On ajoute 1,8 g de sodium à la solution sous agitation. On poursuit l'agitation à -70° pendant 1 heure. On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à -30° et y ajoute avec précaution 10 g de chlorure d'ammonium solide.

On chasse l'ammoniac du mélange réactionnel sous un courant d'azote, on lave le résidu avec du dichlorométhane anhydre et on évapore les filtrats sous vide. On obtient 2,5 g de 2,2-di-hydroxyméthyl-4-méthyl-pentane-l-thiol sous forme d'une huile incolore malodorante que l'on utilise sans autre purification.

(iv) En employant la méthode décrite dans l'Exemple 2

en partant de 1,2 g de 2,2-di-hydroxyméthyl-4-méthyl-pentane-1-thiol et de 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle, mais en utilisant une goutte d'acide chlorhydrique concentré comme catalyseur à la place de la triéthylamine, on obtient, après recristallisation dans l'hexane, 90 mg de 1-(4-bromophényl)-4-isobutyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane sous forme d'un solide incolore.

3£

D'une manière analogue, en partant de 2,2-di-hydroxyméthyl-3-méthyl-butane-l-thiol ou de 2,2-di-hydroxy-méthyl-3-méthyl-pentane-l-thiol et de 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle ou de 4-chloro-orthobenzoate de triméthyle ou d1orthocyclohexyl-carboxylate de triméthyle, on prépare les composés suivants :

l-(4-bromophényl)-4-isopropyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane ;

1-(4-bromophényl)-4-sec.-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane ;

1-(4-chlorophényl)-4-sec.-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane •

4-sec.-butyl-l-cyclohexyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane.

D'une manière analogue, on prépare le 3,3-di-hydroxyméthyl-hexane-2-thiol et le 3,3-di-hydroxyméthyl-5-méthyl-hexane-2-thiol en partant de n-propylmalonate de diéthyle et d'isobutylmalonate de diéthyle, respectivement,

✓ 6

et de thioéther de benzyle et de 1-chloréthyle .

On fait réagir le 3,3-di-hydroxyméthyl-hexane-2-thiol ou le 3,3-di-hydroxyméthyl-5-méthyl-hexane-2-thiol

2

avec le 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle ou l'ortho-cyclohexyl-carboxylate de triméthyle d'une manière analogue pour obtenir les composés suivants :

1-(4-bromophényl)-8-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane ;

l-cyclohexyl-8-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabi-cyclo£2,2,2]octane ;

1-(4-bromophényl)-4-isobutyl-8-méthyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclot 2,2,2}octane.

On prépare le 2,2-di-hydroxyméthyl-hexane-l-thiol de la même manière que le 2,2-di-hydroxyméthyl-4-méthyl-pentane-l-thiol en partant du n-butylmalonate de diéthyle.

On prépare le 1-(4-bromophényl)-4-n-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane (P.F. 110-112°) en partant

2

du 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle et du 2,Z-di-hydroxy-

35

méthyl-hexane-l-thiol, de la même manière que pour les composés décrits ci-dessus.

Exemple 11

1-(4-bromophényl)-4-tert.-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane

(i) On ajoute 1,25 g d'hydrure de sodium (dispersion

à 50 % dans l'huile) à une solution sous agitation de 3,2ml de benzylmercaptan dans 75 ml de diméthylformamide anhydre, à 0° sous un courant d'azote. On poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On ajoute 7,5 g de méthanesulfonate de 5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-5-hydroxyméthyl-l,3-dioxanne et on maintient le mélange à 130° sous, agitation pendant 7 heures. On refroidit le mélange réactionnel et le verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide. On obtient 7,0 g de 5-benzylthiométhyl-5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxanne sous forme d'une huile mobile que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On chauffe au reflux 7,0 g de 5-benzylthiométhyl-5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxanne et 0,6 g de résine échangeuse d'ions Dowex 50x8-200 (forme H+) dans 100 ml de méthanol contenant 10 ml d'eau, sous agitation, pendant.

3 heures. On filtre le mélange et évapore le filtrat sous vide. On obtient 5,0 g de benzylthiométhyl-2-hydroxyméthyl-3,3-diméthyl-butane-l-ol sous forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification.

(iii) On ajoute 5,0 g de 2-benzylthiométhyl-2-hydroxy-méthyl-3,3-diméthyl-butane-l-ol dans de l'éther de diéthyle anhydre à 250 ml d'ammoniac liquide à -70°. On ajoute 2,0g de sodium à la solution sous agitation et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à -70°. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante sous un courant d'azote. On ajoute 20,0 g de chlorure d'ammonium solide.

On filtre le mélange et lave le solide avec 100 ml de méthanol. On évapore les filtrats sous vide. On lave le

m solide résultant avec 500 ml de chloroforme. On évapore les liqueurs de lavage sous vide.

On obtient 4,0 g de 2,2-di-hydroxyméthyl-3, 3-^di-

méthyl-butane-l-thiol sous forme d'un solide cristallin.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 4,00, -4H, s ; 3,20-2,90, 4H, m ; 1,90, 1H, t, 7 ; 1,10, 9H, s.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 179.

De la manière décrite précédemment, en partant du 2,2-di-hydroxyméthyl-3,3-diméthyl-butane-l-thiol et de 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle, 4-chloro-orthobenzoate de triméthyle, orthocyclohexylcarboxylate de triméthyle et orthocycloheptylcarboxylate de triméthyle, on prépare les composés suivants :

1-(4-bromophényl)-4-tert.-butyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane ;

4-tert.-butyl-l-(4-chlorophényl)-2,6-dioxa-7-thiabi-cyclo[2,2,2Joctane ; .

4-tert.-butyl-l-cyclohexyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane ;

4-tert.-butyl-l-cycloheptyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane.

Exemple 12

1-(4-chlorophényl)-4-isobutyl-2-oxa-6,7-dithiabicyclo [2.2.23-octane

(i) On ajoute goutte à goutte 26,0 ml de chlorure de méthanesulfonyle à une solution sous agitation de 41,6 g de

2-benzoyloxyméthyl-2-hydroxyméthyl-4-méthyl-pentane-l-ol (préparé à partir d'isobutylmalonate de diéthyle d'une manière analogue à celle décrite pour la synthèse du 2-benzyl-oxyméthyl-2-cyclohexyl-propane-l,3-diol (Exemple 16)) et

30 ml de pyridine anhydre dans 300 ml d'éther de diéthyle anhydre à 0°. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures et le verse dans de l'eau. On extrait le

y!

mélange aqueux avec de l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec une solution IN d'acide chlorhydrique, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis de l'eau. On déshydrate les extraits éthérés sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther de diéthylerhexane à 1:1. On obtient 23 g de diméthanesulfonate de 2-benzyloxyméthyl-2-hydroxyméthyl-4-méthyl-pentane-l-ol sous forme d'une huile.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,40, 5H, s ; 4,60, 2H, s ; 4,30, 4H, s ; 3,60, 2H, s ; 3,10, 6H, s ; 2,20-1,00, 9H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 409.

(ii) On prépare le l-benzyloxy-2,2-di-benzylthiométhyl-

4-méthyl-pentane à partir du diméthanesulfonate de 2-benzyl-oxyméthyl-2-hydroxyméthyl-4-méthyl-pentane-l-ol d'une manière analogue à celle décrite pour _la synthèse du 5-benzylthio-méthyl-5-tert.-butyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxanne.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : ^"H (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) • 7,10, 15H, m ; 4,40, 2H, s ; 3,60, 4H, s ; 3,30, 2H, s ; 2,50, 4H, s ; 1,80-0,80, 9H,

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 465.

On prépare le 2-isobutyl-2-hydroxyméthyl-propane-1,3-dithiol à partir du l-benzyloxy-2,2-di-benzylthiométhyl-4-raéthyl-pentane d'une manière analogue à celle décrite pour la synthèse du 2,2-di-hydroxyméthyl-3,3-diméthyl-butane-l-thiol.

On prépare le 1-(4-chlorophényl)-4-isobutyl-2-oxa-6,7-di-thiabicyclo[2,2,2]octane à partir du 2-isobutyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-dithiol et du 4-chloro-orthoben-zoate de triméthyle de la manière décrite précédemment.

Tfi

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDci3, nombre entier, nombre de pics, Ju ) : 7,65, 2H, d, 7 ; 7,45,

------ - HZ

2H, d, 7 ; 4,25, 2H, s ; 3,10, 4H, m ; 1,75, 1H, m ; 1,30, 2H, d, 6 ; 1,00, 6H, d, 6.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 315.

On prépare le 2-hydroxyméthyl-2-n-propyl-propane-1,3-dithiol de la même manière que le 2-iso-butyl-2-hydroxy-méthyl-propane-1,3-dithiol en partant du 2-benzyloxyméthyl-2-n-propyl-propane-l,3-diol.

On prépare le 1-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2-oxa-6,7-dithiabicyclo[2,2,2]octane à partir du 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle et du 2-hydroxyméthyl-2-n-propyl-propane-1,3-dithiol.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,50, 4H, m ; 4,20, 2H, m ; 3,10, 4H, m ; 1,35, 4H, m ; 0,95, 3H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 345, 347.

Exemple 13

l-cyclohexyl-4-n-propyl-2.6,7-trithiabicyclo[2,2.2]octane

En partant du 2-hydroxyméthyl-2-n-propyl-propane-1,3-diol et en utilisant un schéma réactionnel analogue à celui décrit dans l'Exemple 12, on prépare le 1-cyclohexyl-4-n-propyl-2,6,7-trithiabicyclo[2,2,2]octane (huile transparente) .

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^/ nombre entier, nombre de pics, JHz) : 3,00, 6H, s ; 2,00-0,80, 18H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique M +;1,-289.

?r

Exemple 14

1-(4-bgomophényl)-3-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabi-cyclo[2,2,2 3octane

(i) On agite 14,2 g de 2-benzylthiométhyl-2-n-propyl-

propane-l,3-diol (préparé à partir de n-propylmalonate de diéthyle d'une manière analogue à celle décrite pour la synthèse du 2-benzylthiométhyl-2-isobutyl-propane-l,3-diol (Exemple-10)) dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, à 0° sous un courant d'azote. On ajoute avec précaution 2,7 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50 % dans l'huile) et on agite le mélange à 20° pendant 1 heure. On ajoute avec précaution 9,6 g de bromure de benzyle et on chauffe au reflux le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures. On refroidit le mélange et le verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre, puis les évapore sous vide.

On obtient 22 g de 2-benzyloxyméthyl-2-benzylthio-méthyl-pentane-1-ol sous forme d'une huile jaune pâle que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On ajoute 5 g de 2-benzyloxyméthyl-2-benzylthio-

méthyl-pentane—l-ol à une suspension sous agitation de 5 g de chlorochromate de pyridinium et 3,0 g d'acétate de sodium anhydre dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, à 0° sous un courant d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue le mélange avec-100 ml d'éther dé diéthyle et on sépare la solution organique par décantation. On traite le résidu huileux avec de l'éther et évapore sous vide les extraits rassemblés. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle: hexane à 1:10. On obtient 1,9 g de 2-benzyloxyméthyl-2-benzyl thiométhyl-pentanal sous forme d'une huile incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics) : 9,50, 1H, s, 7,30, 10H, s ; 4,50, 2H, s ; 3,80, 2H, s ; 3,65, 2H, s, 2,95, 2H, s ; 1,80-0 ,80 , 7H, m. /i tf

■g

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : v 1735 cm-1.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 343.

(iii) On ajoute 4,0 ml d'une solution 3M d'iodure de méthyl-magnésium dans l'éther à une solution de 2,6 g de 2-benzyloxyméthyl-2-benzylthiométhyl-pentanal dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre à 0°. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 2 heures. On refroidit le mélange et le verse dans de l'acide chlorhydrique IN placé dans de la glace. On extrait le mélange aqueux à l'éther de diéthyle. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur(sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec de l'éther de diéthyle. On obtient 0,7 g de 3-benzyloxy-méthyl-3-benzylthiométhyl-hexane-2-ol sous forme d'une huile incolore.

Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-101 à 250° produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics) : 7,30, 10H, s ; 4,40, 2H, m ; 4,00-3,00, 6H, m ; 2,95-2,40, 2H, m ; 1,60-0,70, 10H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 359.

(iv) et (v)

En appliquant la méthodologie des étapes (iii) et (iv) de l'Exemple 10, on prépare le l-(4-bromophényl)-3-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2 joctane (huile) à .partir du 3-benzyloxyméthyl-3-benzylthiométhyl-hexane-2-ol et du 4-bromo-orthobenzoate de triméthyle.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,40, 4H, s ; 4,60-3,90, 3H, m ; 3,00, 2H, m ; 1,60-0,80, 10H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 343, 345. /")

"39

I

Exemple 15

1-(4-ioddphényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,23-octane

(i) On ajoute 16 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-

lithium dans l'hexane à une solution sous agitation de 1,7g de 1-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane dans 150 ml d'éther de diéthyle anhydre, à -70° sous azote. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante et on suit l'évolution de la réaction par analyse CGL. Une fois que toute la matière de départ a disparu, on ajoute 6,6 g d'iode dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre et l'on ajoute immédiatement après une solution aqueuse de 10 g de thiosulfate de sodium dans 70 ml d'eau. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau et la déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant sous vide.

On purifie le résidu par chromatographie sur alumine (Alumina Woelm TSC) en éluant avec un mélange dichlorométhane :hexane à 1:10, saturé d'ammoniac.

On obtient 0,8 g de 1-(4-iodophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane sous forme de cristaux incolores (P.F. 128-132°).

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,70, 2H, d, 7 ; 7,40, 2H, d, 7 ; 4,15, 4H, m ; 3,10, 2H, m ; 1,30, 4H, m ; 0,95, 3H, m.

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 377.

Exemple 16

1-(4-cyanophényl)-4-cyclohexyl-7-méthyl-2,6-dioxa-7-aza-bicycloÇ 2,2,2 3octane

(i) On ajoute 18,7 g de cyclohexylmalonate de diéthyle

à une suspension sous agitation de 4,8 g d'hydrure de sodium (dispersion a 50 % dans l'huile) dans 50 ml de tétrahydro-

furanne anhydre, sous azote. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 1 heure. On refroidit le mélange ët y ajoute 13,9 g d'éther de benzyle et de chlorométhyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et on chauffe le mélange 5 au reflux sous agitation pendant 3 heures. On refroidit le mélange et le verse dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On obtient 30 g de 2-benzyloxyméthyl-2-cyclo-10 hexyl-malonate de diéthyle sous forme d'une huile brune que l'on utilise sans autre purification.

(ii) On ajoute 2 g de 2-benzyloxyméthyl-2-cyclohexyl-

malonate de diéthyle à une suspension de 0,63 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 30 ml d'éther anhydre, à 0° 15 sous azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 12 heures. On ajoute 5 ml d'eau avec précaution et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute 10 ml d'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 % et on extrait le mélange à l'éther. On lave les extraits éthérés avec de l'eau, 20 les déshydrate sur sulfate de magnésium anhydre et les évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange étherrhexane à 1:1. On obtient 1,0 g de 2-benzyloxyméthyl-2-cyclohexyl-propane-1,3-diol sous forme d'une huile incolore. 25 Chromatographie gaz-liquide (CGL) : OV-210 à 230°

produit un pic.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : H (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,35, 5H, s ; 4,55, 30 2H, s ; 3,75, 4H, d, 6 ; 3,60, 2H, s ; 2,90, 2H, t, 6 ;2,00-0,90, 11H, m.

(iii) On ajoute 5,5 g de 2-benzyloxyméthyl-2-cyclohexyl-

propane-1,3-diol dans 50 ml d'éther de diéthyle anhydre à 200 ml d'ammoniac liquide à -70°. On ajoute 2,5 g de sodium 35 à la solution sous agitation. On poursuit l'agitation à -70° pendant 1 heure. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à

H

0" et on ajoute avec précaution 15 g de chlorure d'ammonium solide. On chasse l'ammoniac du mélange réactionnel sous un courant d'azote. On ajoute 25 ml de méthanol au mélange réactionnel sous agitation pour détruire le sodium résiduel. On ajoute 400 ml de dichlorométhane et on filtre le mélange. On évapore les filtrats sous vide. On obtient 3,2 g de 2-cyclohexyl-2-hydroxyméthyl-propane-l,3-diol sous forme d'un solide incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics) : 3,80, 6H, s ; 3,30, 3H, s ; 2,00-0,80, 11H, m.

(iv) On chauffe au reflux pendant 20 minutes un mélange de 3,76 g de 2-cyclohexyl-2-hydroxyméthylpropane~l,3-diol, 2,42 ml de carbonate de diéthyle et 0,1 ml d'une solution de 5 g d'hydroxyde de potassium dans 25 ml d'éthanol. On modifie l'appareil pour opérer une distillation. On chasse l'éthanol par distillation (78-80°, à 101,3 kPa). Une fois que tout l'éthanol a été chassé, on distille le résidu sous pression réduite. Le 3-cyclohexyl-3-hydroxyméthyloxétanne distille sous forme d'une huile incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : 1H (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, J„ ) : 4,50, 4H, s ; 3,75,

HZ

2H, d, 6 ; 2,6, 1H,t,6 ; 2,00-1,00, 11H, m.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 3400(s et large), 1150(s),, 970(s).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 171.

(v) On dissout 7,0 g de 3-cyclohexyl-3-hydroxyméthyl-oxétanne dans 20 ml de dichlorométhane anhydre et on l'ajoute goutte à goutte à un mélange de 4 ml (11 équivalents) de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de dichlorométhane. On ajoute à -70° une solution de 7,15 ml de diméthylsulfoxyde dans

10 ml de dichlorométhane. Après agitation à -70° pendant 30 minutes, on ajpute 29 ml de triéthylamine eiy l'espace

de 30 minutes. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante en une période de 3 heures, puis on l'étouffé avec de l'eau. Une extraction au dichlorométhane, suivie par un lavage avec de l'acide chlorhydrique dilué, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, et une déshydratation sur sulfate de magnésium donnent une solution que l'on évapore pour obtenir le 3-cyclo-hexyl-3-formyloxétanne sous forme d'une huile incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDC13, nombre entier, nombre de pics, J„ ) : 9,80, 1H, s ; 4,68,

ri Z

2H, d, 6 ; 4,50, 2H, d, 6 ; 2,05-1,00, 11H, m.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 1720(s),

980(s) .

(vi) On dissout 1,7 g de 3-cyclohexyl-3-formyloxétanne dans 10 ml de méthanol à 25°. On ajoute successivement 3,3g d'acétate de sodium anhydre, 3,4 g de chlorhydrate de méthyl aminé et 630 mg de cyanoborohydrure de sodium, puis un autre volume de 30 ml de méthanol. On agite le mélange pendant une nuit, puis l'alcalinise avec 22 ml d'une solution 1M d'hydro xyde de sodium jusqu'à pH 9. Par extraction à l'éther, lavage et déshydratation, puis évaporation, on obtient le 3-cyclo-hexyl-3-méthylaminométhyloxétanne sous forme d'une huile incolore.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 4,49, 2H, d, 5 ; 4,35, 2H, d, 5 ; 2,75, 2H, s ; 2,50, 3H, s ; 2,05-1,10, m, (11H).

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 3300 (faible et large), 980(s).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 184.

(vii) On ajoute 0,166 g de chlorure de 4-cyanobenzoyle dans 5 ml de dichlorométhane à une solution sous agitation de 0,183 g de 3-cyclohexyl-3-méthylaminométhyl-oxétanne et 0,42 ml de triéthylamine dans 5 ml de dichlorométhane à 0°.

Après agitation pendant une nuit, on verse le mélange réac-tionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium. Par extraction à l'éther, on obtient le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange dichlorométhaneihexane à 1:1 saturé d'ammoniac.

On obtient le 3-[N-(4-cyanobenzoyl)-N-méthylamino-méthyl]-3-cyclohexyloxétanne sous forme d'une huile incolore

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics, JHz) : 7,75, 2H, d, 8 ; 7,50, 2H, d, 8 ; 4,54, 4H, s ; 3,73, 2H, s ; 3,09, 3H, s ; 2,05-0,95, 11H, m.

Spectre infrarouge (IR) (film liquide) : 2220(s), 1640(s), 1070(m), 980(m).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 313.

(viii) On ajoute 37,2 ytl d'éthérat de trifluorure de bore à une solution sous agitation de .281 mg de 3—CN—(4-cyanobenzoyl )-N-méthylaminométhyl]-3-cyclohexyloxétanne dans 3 ml de dichlorométhane à -70° sous azote. Après agitation pendant une nuit, on ajoute une portion supplémentaire de 110 pl d'éthérat de trifluorure de bore. Après agitation pendant 24 heures de plus, on verse le mélange réactionnel dans 20 ml de dichlorométhane saturé d'ammoniac." Par filtration et évaporation du filtrat, on obtient le l-(4-cyanophényl)-4-cyclohexyl-7-méthyl-2,6-dioxa-7-aza-bicyclo[2,2,2]octane sous forme de cristaux jaune pâle.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) est comme suit : (millionièmes sur base TMS dans CDCl^, nombre entier, nombre de pics) : 7,60, 4H, s ; 3,95, 4H-, s ; 2,95, 2H, s ; 2,04, 3H, s ; 1,90-1,00, 11H, m.

Spectre infrarouge (IR) (pâte au Nujol) : 2220(s), 1140(m), 1080(s), 1030(m), 990(m).

Spectre de masse (SM), ionisation chimique : M + 1, 313.

tfif

Références :

1. V. Gash

J. Org. Chem., 1972, 3_7, 2197 la. W.E. Conrad, L.A. Levasseur, R.F. Murphy, N.L. Hare et H.E. Conrad

J. Org. Chem., 1962, 27, 2227

2. S.M. McElvain et J.T. Venerable

J. Amer. Chem. Soc., 1950, 12_, 1661

3. S.M. McElvain et R.E. Starn

J. Amer. Chem. Soc., 1955, Tl_, 4571

4. Y. Ozoe et M. Eto

Agric. Biol. Chem., 1982, 4j6, 411

5. J.L. Wood et V. du Vigneaud

J. Biol. Chem., 1939, 131, 267

6. I. Vlattas, L.D. Vecchia et J.J. Fitt J. Org. Chem., 1973, 38.» 3749

Les données caractéristiques concernant divers composés de l'invention sont exposées sur le Tableau ci-dessous.

nposé

O

Y1

Y

z

R

R1

R2

R3

P.F.

1

o o

ch2ch2

Et

H

4-Clphényle

H

78*

2

o o

ch2ch2

n-Pr

H

4-Clphényle

H

94*

3

S

o ch2o

Et

H

4-Brphényle

H

solide

4

s o

ch2o n-Pr

H

4-Brphényle

H

solide

5

0

0

ch2ch2o n-Pr

H

cyclohexyle

H

huile

6

0

0

ch2ch2

t-Bu

H

4-CÎphényle

H

155*

7

0

0

chohch2

Et

H

4-Clphényle

H

97'

8

0

0

chohch2

n-Pr

H

4-Clphényle

H

cireux

solide

9

0

0

CHOMeCH2

n-Pr

H

4-Clphényle

H

solide

10

0

0

CHOAcCH2

n-Pr

H

4-Clphényle

H

cireux

solide

11

0

0

coch2

n-Pr

H

4-Clphényle

H

96»

'»

0

0

CH(0S02Me)CH2

n-Pr

H

4-Clphényle

H

solide

13

s

0

ch2o i-Bu

H

4-Brphényle

H

135-131

14

s

0

ch2o i-Pr

H

4-Brphényle

H

solide

Spectre Spectre Exemple de Masse, Infrarouge <je

Zonisation Synthèse

Chimique (M + 1)

253 1130(8),1100(m),lQ90(m), 1

1070(m),1020(s).

267 1130(8),1080(m),1020(s) 1

315 317 1090(s),1035(m),1022(w) 2

329 331 . 1080(s),1040(s),1020(m) 2

255 lïl4(s),1070(s),1040(s) 3

1010(m)

281 1130(s)t1100(s),1015(s) 4

269 3450(s and br),1130(m), 5

1100(s),1080(s),1020(m)

283 3470(s and br),1130(m), 5

llOO(s),1030(s)

297 6

325 7

281 1750(s),1130(m)t1100(m), 8

1030(m),1010(m)

361 9

343 345 10

329 331 1080(s),1040(s),1020(s) 10

Composé y

N°

15

S

0

16

S

0

17

S

0

18

s

0

19

s

0

20

s

0

21

s o

22

s

0

23

s

0

24

s

0

25

s

0

26

s

0

27

s s

28

s o

29

s o

30

s

0

31

0

NMe

Z

R

R1

R2

ch20

s-Bu

H

4-Brphényle ch2o

S-BU

H

4-Clphényle ch2o s-Bu

H

cyclohexyle ch20

n-Pr

Me

4-Brphényle ch2o n-Pr

Me cyclohexyle ch2o

X-Bu

Me

4-Brphényle ch2o t-Bu

H

4-Brphényle ch2o t-Bu

H

4-Clphényle ch2o t-Bu

H

cyclohexyle ch2o t-Bu

H

cycloheptyle ch2s i-Bu

H

4-Clphényle ch2s n-Pr

H

4-Brphényle ch2s n-Pr

H

cyclohexyle ch2o n-Pr

H

4-Brphényle ch2o n-Bu

H

4-Brphényle ch2o n-Pr

H

4-1 phényle ch2o cyclo-

H

4-CNphêhyle

hex

R3

P.F.

Spectre

Spectre Exemple

de Masse,

Infrarouge de

Ionisation

Synthèse

Chimique

(M + 1)

-

H

solide

343 345

1080(m),1045(s),1020(m)

10

H

solide

299

1045(s)

;10

H

solide

271

1035(s)

10

H

120-121 •

343 345

1090(s) 1032(s),lQ20(s)

10

H

huile

271

1080(m),1060(s),1030(s)

10

H

101-102 *

357 359

1090(s),1050(s),1025(s)

10

H

193-5*

343 345

1095(m),1045(s),1020(s)

11

H

162-4 *

299

1100(m),1043(s),1028(s)

11

H

140-1 •

271

1090(m),1040(s),1012(s)

ai

H

142-3 *

285

1080(m),1020(m),995(s)

n

H

solide

315

12

H

solide

345 347

12

H

huile

289

13

Me huile

343 345

1070(8),1010(s)

14

H

110-112•

343 345

10

H

128-132*

377

15

H

solide

313

2220(s),1140)m),1080(3),

16

1030(m),990(m)

ht

ACTIVITE BIOLOGIQUE

A. Activité léthale contre la mouche domestique

L'activité exercée par des composés de l'invention contre Musca domestica (race WRL) femelle non anes-5 thésiée a été démontrée par application topique à l'insecte d'essai d'une solution dans la butanone du composé en essai

L'activité du composé en essai a également été appréciée par application topique conjointement au butylate de pipéronyle (6 pg par insecte) comme agent de synergie. 10 La mortalité a été déterminée au bout de 24 et 48 heures.

Les composés suivants étaient actifs à moins de 1 pg/mouche : 4, 13, 15, 21, 22, 24, 25, 28.

B. Activité léthale contre Blattella qermanica

L'activité exercée par des composés de l'inven-15 tion contre Blattella germanica (race WRL) mâle non anes-thésié a été démontrée par application topique à 11 insecte d'essai d'une solution dans la butanone du composé en essai

L'activité du composé en essai a également été appréciée par application topique conjointement au butylate 20 de pipéronyle (10 pg par insecte) comme agent de synergie. La mortalité a été déterminée au bout de 24 et 48 heures.

Les composés suivants étaient actifs à moins de

50 pg/insecte : 2, 3, 8,9, 14, 15, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23.

C. Activité léthale contre Sitophilus qranarius

L'activité exercée par des composés de l'invention contre des adultes S. qranarius a été démontrée par 30 addition du composé en solution acétonique à du grain ayant été par la suite infesté par les insectes. La mortalité a été déterminée au bout de 6 jours.

Les composés suivants faisaient preuve d'activité en solution acétonique à moins de 200 millionièmes : 4, 15, 35 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 27, 29, 30.

Les composés suivants faisaient preuve d'activité

25

Les composés suivants étaient actifs à moins de

5 pg/insecte : 4, 13

H

en solution acétonique à moins de 50 millionièmes : 13, 14, 25.

D. Activité léthale contre Culex quinquefasciatus

L'activité exercée par les composés de l'invention contre des adultes de Culex femelles a été démontrée par pulvérisation directe de 0,5 ml de composé dans un mélange OPD/chlorure de méthylène. La mortalité a été déterminée au moins de 24 heures.

Les composés suivants étaient actifs à moins de 10 % : 4, 5, 13, 14, 15, 16, 19, 21, 22, 25, 27, 28, 30.

E. Toxicité pour les mammifères

Par administration orale à des souris (Charles River CDl), le composé 4 présentait une DL^q supérieure à 200 mg/kg.

Les schémas suivants servent à illustrer la préparation de composés intermédiaires utilisés dans la préparation de composés de la présente invention.

1 2

Alk » alkyle ; R, R , R , etc., sont comme définis dans le présent mémoire.

0 ?

*3

SCHEMA 1

(i)

->

Alk2C C02Alk

AlkO^C

(ii)

C02Alk

CO ' Alk

HO / OH OH

(i) NaH, benzène, BrCHgCOg.alk (ii) LiAlH^, éther

SCHEMA 2

O O

Mi

Me

OH SH

O

H

,SCMe

(i)

u u f

(iii)

Me

(ii)

Y

Me

(i) MeCOSH,NaH,DMF (ii) NaOH, MeOH, HzO (iii) Dowex 50 x 8-200, MeOH, HzO

R1

Alk02C C02Alk

Cl-CH-S CH2Ph

NaH Toluène

R

Alk02CI COgAlk

A

R1 ,S

Ph

LiAlH,

Et20

51

SCHEMA 3

OH OH

OH

(ii

(ii),.

lx

OH

A

A

(iii)

„lx f

(iv)

N' ^r2

. ^

R ^

\ N

L V

'~k>

(i) (EtO)_CO, KOH, EtOH (ii) (COCl)otDMSO,Et,N <2 c o

(iii) NHgR9, NaCNBHg, MeOH (iv) R2C0C1 EtjN-, CHgClg (v) BF3,Et20,CH2Cl2

SCHEMA 4

O O S v Ph

, ^ MeCR2, nBu-Li

(i) MeSO_Cl, pyridine (ii) Nal, EtCOMe (iii) l|

d NN

C.

(iv) NaH, PhCH-SH, DHF (v) Résine échangeuse (vi) Na.l«H3

d'ions H+

HO HO SH

5*-

schemas

(i)

HO HO S*. ^.Ph

10 HO SH

(ii)

HO /° S\^h Ph

,(iv)

(

Ph

, 1

<»Ph

(iii)

HO

<

Ph

0 S

i) NaH.ÏHF.PhCH-Br

(ii) PCC. CH3C0gNti,eH2Cl2

(iii)R Mgl.EtgO (iv) Na.WHg

SCHEMA 6

HO HO OH

(i)

(ii)

(iii)

S S S ( < ^

Ph Ph

Ph

HS SH SH

(i)

OH OH

iSOgMe

(ii). o S s

(iii)

0.

( \

» so,

Ph fc2 Me

* O

\ Ph Ph

Ph

HO

SH SH

(i) MeSOgCl, pyridine (ii) PhCH^SH,NaH,DMF (iii) Na.NHg

5$

NaRNH,

HS SH

HS SH ^ CT ^ Ph

-f\°° l

BF3 0Et2 ch2ci2

MeSO„Cl

<4r

Pyridine

Me Me m groupe partant tel qu*halogéno u) (CH3)3SiX

R (ii)(n-Bu)/

5^

Formulations

1. Concentré émulsionnable

Composé de formule (I) 10,00

Ethylan KEO 20,00

5 Xylène 67,50

Hydroxyanisole butylé 2,50

100,00

2. Poudre mouillable

Composé de formule (I) 25,0

10 Attapulgite 69,50

Isopropylbenzenesulfonate de sodium 0,50 Sel de sodium d'acide naphtalène-

sulfonique condensé 2,50

Hydroxytoluène butylé 2,50

15 100,00

3. Poudre pour poudrage

Composé de formule (I) 0,50

Hydroxyanisole butylé 0,10

Talc 99,40

20 100,00

4. Appât

Composé de formule (I) 40,25

Sucre glace 59,65

Hydroxytoluène butylé 0,10

25 100,00

5. Vernis

Composé de formule (I) 2,5

Résine 5,0

Hydroxyanisole butylé 0,5

30 Whité spirit à forte teneur en aromatiques 92,0

100,00

6. Aérosol

Composé de formule (I) 0,30

Hydroxyanisole butylé 0,10

35 1,1,1-trichloréthane 4,00

Kérosène inodore 15,60

Mélange: Arcton 11/12 à 50:50 80 ,00

100,00 £

56

7. Pulvérisation

Composé de formule (I) 0,1

Hydroxyanisole butylé 0,1

Xylène 10,0

5 Kérosène inodore 89,8

100,00

8. Pulvérisation potentialisée

Composé de formule (I) 0,1

Butylate de pipéronyle 0,5

10 Hydroxyanisole butylé 0,1

Xylène 10,1

Kérosène inodore 89,2

100,00

f

5f

Claims (10)

1. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) :

   dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C2"*cio' chacun étant éventuellement substitué par, ou à

   substitution méthyle par, un groupe cyano, cyclocalkyle en

   4 % 4

   C3""C4' halogéno, alcoxy en C^-C^ ou un groupe S(0)mR ou R est un groupe alkyle en et m est 0, 1 ou 2, ou bien

   R est un groupe cycloalkyle en C^-C^q, cycloalcényle en C4~C10 ou phényle, chacun étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en alkyle en C-^-Cg, alcynyle en Cg-C^, halogéno, cyano ou un groupe S(0)mR^ comme défini ci-dessus ; R^- est l'hydrogène ou un halogène ou un 4 •> 4

   groupe COOR ou R est un groupe alkyle en C^-C4, ou bien R* est un groupe alkyle en C-^-Cg, alcényle ou alcynyle en Cjj-Cj, chaque groupe alkyle, alcényle ou alcynyle étant éventuellement substitué par un groupe halogéno, cyano ou alcoxy en alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone, un groupe S(O) R^ comme défini ci-dessus, ou bien R est un groupe cyano, gem-diméthyle> spiro-cyclo-propyle, gem-dicyano,» gem-diéthynyle, oxo ou méthylène éven i 3_

   tuellement subsitué par un groupe cyano ou CF^, ou bien R est un groupe alcynyle en C2~C3 substitué par un groupe tri (alkyle en C-^-C^silyle, ou encore R1 et R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en Cg-Cy éventuellement substitué par un groupe halogéno, alkyle ou alcoxy en C-^-C3 ou alcényle en C2-C3 ; R2 est un groupe phényle, cycloalkyle ou cycloalcényle en C5-C1Q, chacun étant éventuellement substitué ; est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^~C3» alcényle ou alcynyle en C2~C3'

   5*

   chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano,

   3

   alkylthio en C^-C4, alcoxy en ou halogéno, ou bien R

   est un groupe cyano ou halogéno ; Y et Y1 sont identiques ou différents et sont chacun choisis entre l'hydrogène et

   S(0)m où m est 0, 1 ou 2 ; et Z est CH2CH2, CH2CH20, le soufre, CH20, CH2S, CHR"*"xNR^ où R^x est l'hydrogène ou un groupe cyano, halogéno, C02R4 cm alkyle en alcényle ou alcynyle en C2~C3' chacun étant éventuellement substitué

   par un groupe halogéno, cyano, alcoxy en ci~c4, alkylcar-

   balcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou un groupe

   S(0)mR4 où m et R4 sont comme définis ci-dessus, et R5 est l'hydrogène ou un groupe benzyle, alkyle en Ci-C4» C(0)R^

   où est un groupe alkyle ou alcoxy en C,-C. ou un groupe 7 K ? x i

   NHR où R est un groupe alkyle en C1~C4, aralkyle en C7-Cg ou phényle éventuellement substitué par un halogène, ou bien

   Q Q

   Z est -CO-CHg- ou -CH(OR )CH2- où R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C4, acyle en C^-C4 ou carbamoyle en Cg-C? ou un groupe S02R4 où R4 est un groupe alkyle en C-^-C4, le premier atome mentionné dans la définition de Z étant adjacent à la position 4 du système bicyclique ; à condition que (i) si Z est CHR^XNR^, alors R"*" et R^.soit de l'hydrogène, (ii) si Y et Y^ sont tous deux O, alors Z ne soit pas CH20, et (iii) R ne soit pas un groupe phényle substitué par un groupe alcynyle en €2-C3 éventuellement substitué.
2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe n-propyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle ou cyclohexyle.
3. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé, en ce que R"1" est l'hydrogène ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle.
4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendica-

   2

   tions précédentes, caractérisé en ce que R est un groupe phényle, cyclohexyle ou.cycloheptyle éventuellement substitué aux positions 3, 4 et/ou 5 par au moins un groupe

   2

   chloro, bromo, iodo, cyano, azido ou nitro, ou bien R est un groupe phényle substitué à la position 2 et/ou 6 par du fluor.

   Sg
5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendica-

   O

   tions précédentes, caractérisé en ce que R est l'hydrogène ou un groupe m'éthyle.
6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Y est 0, Y1 est 0 et Z est CH2O ou CH2S.
7. 7. Composé de formule (IA) :

   dans laquelle Ra est un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle en C2-Cy, chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, halogéno ou alcoxy en Ci-C4» °u bien Ra est un groupe cycloalkyle en cycloalcényle en C^-C-^g ou phényle,

   chacun étant éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C^-C^, alkyle en C^-C^, alcynyle en ^-C^, halogéno ou cyano ; Rla est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1~C3, alcényle ou alcynyle en C2~C3' chacun étant éventuellement substitué par un groupe cyano, alcoxy en C^-C4, alkylthio en C-^-C^, alkylcarbalcoxy contenant jusqu'à 6 atomes de carbone ou halogéno, ou bien R^"a est un groupe cyano ou gem-diméthyle, ou encore R^a et Ra et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un carbocycle en C^-C7 éventuellement substitué par un groupe alkyle ou alcoxy en C,-C-. 2a

   R est un groupe phényle, cycloalkyle ou cycloalcényle en

   3a

   Cg-C-^Q, chacun étant éventuellement substitué ; R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^, alcényle ou alcynyle en C2~C3' chacun étant-éventuellement substitué par un groupe cyano, alkylthio en C^-C^, alcoxy en cj__c4 ou halo-* a i A

   géno ; Y et Y sont identiques ou différents et sont cha-

   s a cun choisis entre l'oxygène et S(0)ma où m est 0, 1 ou 2 ;

   60

   et za est CH2CH2, CH2CH20, le soufre, CH20, CH2S ou CH2NR4a où R4a est l'hydrogène ou un groupe benzyle, alkyle en C-.-C., 5a % 5a

   C(0)R où R est un groupe alkyle ou alcoxy en ou bien Za est -CO-CH2- ou -CH(OR6a)CH2- où R6a est l'hydrogène 5 ou un groupe alkyle en ou acyle en ; à condition gue si Ya et Y"'"3 sont tous deux de l'oxygène, alors Za ne soit pas CH20.
8. 8. 1-(4-bromophényl)-4-isobutyl-2,6-dioxa-7-thia-bicyclo[2,2,2]octane ; 10 1-(4-bromophényl)-4-isopropyl-2,6-dioxa-7-thia-

   bicyclo[2,2,2]octane ;

   1-(4-bromophényl)-4-sec.-butyl-2,6-dioxa-7-thia-bicyclo[2,2,2]octane ;

   1-(4-chlorophényl)-4-sec.-butyl-2,6-dioxa-7-thia-15 bicyclo[2,2,2]octane ;

   4-sec.-butyl-l-cyclohexyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo-[2,2,2]octane •

   1-(4-bromophényl)-3-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane ; 20 l-cyclohexyl-5-n-propyl-2,7,8-trioxabicyclo-

   [2,2,2}nonane ;

   1-(4-chlorophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxabicyclo-[2,2,2]octane ;

   1-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thia-25 bicyclo[2,2/2]octane ;

   4-tert.-butyl-1-(4-chlorophényl)-2,6-dioxabicyclo-[2,2,2]octane ;

   l-(4-chlorophényl)-8-hydroxy-4-n-propyl-2,6-dioxa-biçyclo[2,2,2]octane ; 30 l-(4-chlorophényl)-8-méthoxy-4-n-propyl-2,6-dioxa-

   bicyclo[2,2,2]octane ;

   1-(4-chlorophényl)-8-oxo-4-n-propyl-2,6-dioxa-bicyclot2,2,2]octane ;

   1-(4-bromophényl)-4-tert.-butyl-2,6-dioxa-7-thia-35 bicyclo[2 , 2 ,2 ]octane •,

   4-tert.-butyl-1-(4-chlorophényl)-2,6-dioxa-7-thia-bicyclo[2,2,2]octane ;

   1-(4-iodophényl)-4-n-propy1-2,6-dioxa-7-thia-bicyclot2,2,2joctane ;

   4-tert.-butyl-l-cyclohexyl-2,6-dioxa-7-thia-bicyclo[2,2,2joctane ;

   4-tert.-butyl-1-cycloheptyl-2,6-dioxa-7-thia-bicyclot2,2,2joctane ;

   1-(4-chlorophényl)-4-isobutyl-2-oxa-6,7-dithia-bicycloC2,2,2]octane ;

   l-cyclohexyl-4-n-propyl-2,6,7-trithiabicyclo-[2,2,2joctane ;

   l-cyclohexyl-8-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2joctane ;

   1-(4-bromophényl)-4-isobutyl-8-méthyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2]octane ;

   1-(4-bromophényl)-8-méthyl-4-n-propyl-2,6-dioxa-7-thiabicyclo[2,2,2joctane ;

   1-(4-bromophényl)-4-n-butyl-2,6-dioxa-7-thia-bicyclo[2,2,2joctane ;

   1-(4-bromophényl)-4-n-propyl-2-oxa-6,7-dithia-bicycloC 2,2,2 joctane.
9. 9. Procédé pour la préparation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8

   et dans lequel Z contient un hétéroatome, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un orthocarboxylate de 2 9

   formule R C(OR )^. avec un composé de formule (II) :

   R

   12 "3

   formules dans lesquelles R , R , R et R sont comme définis g

   dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, R est un

   2

   groupe alkyle en phényle ou aralkyle en C^-Cg, Y et

   Y"^ sont identiques ou différents et représentent chacun

   0 ou S et z est un groupe CH?CH70H, SH, CH9OH, CH9SH où

   lx 5 x lx 5 ,

   CHR NHR où R et R sont comme définis dans la revenâi-

   1 2 3

   cation 1, à condition que si Z est Ct^OH, Y et Y ne soient pas tous deux O.

   5
10. 10. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans 1'une quelconque des revendications 1 à 8 et dans lequel Z est Cf^CE^ et Y et sont tous deux O, caractérisé en ce qu'il comprend l'élimination de la protection et la cyclisation d'un composé de formule 10 (III) :

    R 0 0 *

    (III)

    n-n(rh)2

    1 2

    dans laquelle R, R et R sont comme définis dans la revendication 1, R est un groupe protecteur de groupe hydroxy et R*'"'" est un'groupe alkyle en

    11. Procédé pour 1-a préparation d'un composé de 15 formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 et dans lequel Z est CH(OR8)CH2 et Y et Y1 sont tous deux O, caractérisé en ce qu'il comprend l'élimination de la protection et la cyclisation d'un composé de formule (IIIA) :

    (IIIA)

    R 0 0 S

    n-n(rn).

    1 2

    20 dans laquelle R, R et R sont comme définis dans la revendication 1, R"^ est un groupe protecteur de groupe hydroxy

    Y

    «3

    et R"1"1 est un groupe alkyle en pour obtenir un com posé de formule (I) ayant un substituant OH en position 8, et la transformation du groupe OH en position 8 en un groupe OR8 en position 8.

    12. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendication 1 à Ç et dans lequel Y et Y^" sont chacun O et Z

    3 5

    est CH2R NHR , caractérisé en ce qu'il comprend la cyclisation d'un composé de formule (IV) :

    ' >■

    CK

    d N (IV)

    r,

    2 3 5

    dans laquelle R, R , R et R sont comme définis dans la revendication 1, en présence d'un catalyseur acide.

    13. Composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendication 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 12.

    14. Composition insecticide ou acaricide, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications

    1 à 8 ou 13, en mélange avec un support ou diluant.

    15. Composition pesticide synergisée, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou 13, un agent de synergie pour le composé de formule (I) et un support ou diluant.

    16. Mélange d'un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou 13 et d'un autre composé pesticide.

    17. Procédé pour combattre des nuisibles, caractérisé en ce qu'il comprend l'application à un nuisible ou

    6if

    à un milieu susceptible d'être infesté par un nuisible d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou 13 ou d'une composition ou mélange selon l'une quelconque des revendications 14 à 16.

    18. Composé de formule :

    (II)

    (III)

    ou dans laquelle R, R"*", R2 et R"* sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, Y2 et Y3 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun O ou S, Z?~ est -CH2CH2OH, -SH, -CH2OH, -CH2SH ou -CHR1XNHR5 OÙ Rlx i

    R

    ou r

    è<

    5

    R sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, R est un groupe protecteur de groupe hydroxy 11

    et R est un groupe alkyle en C,-C. ; et Q est H ou OH, à

    i 12

    condition que si Z est -C^OH, Y et Y ne soient pas tous

    5 deux 0.

    i