MC1844A1

MC1844A1 - Derives de pyrimidine

Info

Publication number: MC1844A1
Application number: MC871904A
Authority: MC
Inventors: Lambert Robert; Martin Joseph; Thomas Gareth
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-08-08
Filing date: 1987-08-06
Publication date: 1988-09-30
Also published as: IE60470B1; FI873437A0; DK363987A; AR245729A1; HU196428B; HUT45077A; IL83412A; CS554387A2; DK363987D0; CN87105512A; EP0255894B1; IE872124L; ES2052522T3; CS271476B2; FI85864C; EP0255894A2; NO169007B; EP0255894A3; NO872959D0; FI873437A7

Description

1

5

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15

La présente invention concerne des dérivés de la pyrimidine, un procédé pour leur préparation et des médicaments contenant ces dérivés.

Ces dérivés de la pyrimidine répondent à la formule générale

20

25

R

30

35

dans laquelle R1 est un halogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou halo-(alkyle en C1 à C4 ) , R2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R5 est un groupe aryle ou aryloxy, X est O ou NH et Y est -CO-CH2 - , -CH(OH) -CH2-, -CH2-CH2-, -S-, -SO- ou -S02 - , et leurs tautomères.

Le terme "alkyle en C1 à C4" désigne ici un groupe

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alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou t-butyle. Le terme "halo-(alkyle en C1 à C4)" désigne un groupe alkyle tel que c'éfini précédemment, portant un ou 5 plusieurs atomes d'halogène ; par exemple un groupe trifluorométhyle ou 2-chloréthyle. Le groupe acyloxy peut

?

être obtenu à partir d'un acide carboxylique aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique, des exemples de ces acides étant les acides formique , 10 acétique propionique, butyrique, cyclopentylpropio-

nique^ phénylacétique et benzoique .. Des groupes acyloxy préférés sont le groupe alcanoyloxy en C1 à C4. Le terme "aryle" désigne un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants 15 choisis parmi les halogènes, les groupes hydroxy, alkyle en C1 à C4 , alcoxy en C1 à C4 , trifluorométhyle, nitro et phényle. Des exemples de ces groupes phényle substitués sont les groupes 2-chlorophényle, 2,4- ou 2,6-dichloro-phényle, 2-méthylphényle et 2,6-diméthylphényle. Le terme 20 "aryloxy" désigne un groupe aryle tel que défini ci-dessus, qui est lié par un atome d'oxygène. Des exemples de groupes aryloxy sont les groupes phénoxy, 2-chlorophénoxy et 2,4-dichlorophénoxy. Lé terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou 25 l'iode.

Les composés répondant à la formule I et leurs tautomères dans lesquels Y représente -CH(OH)-CH2- ou dans lesquels R3 et R4 ont des significations différentes, c'est-à-dire que lorsque R3 représente un atome 30 d'hydrogène et R4 représente un groupe alkyle en C1 à C4, ou lorsque R3 et R4 représentent des groupes alkyle en C1 à C4 différents, contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent en conséquence exister sous forme de diastéréoisomères. La présente invention couvre non 35 seulement les diastéréoisomères individuels, mais

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également des mélanges de ceux-ci.

Dans la figure I ci-dessus, R1 est de préférence un groupe alkyle en C1 à C4, de préférence un groupe éthyle. R2 est de préférence un groupe hydroxy ou alcanoyloxy en 5 C1 à C4, en particulier un groupe hydroxy ou acétoxy. R3 et R4 sont chacun de préférence un atome d'hydrogène. R5 est de préférence un groupe dihalophényle, en particulier un groupe 2,6-dichlorophényle. X est de préférence O. Y est de préférence un groupe -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, 10 -CH2-CH2 - ou -S02-, en particulier -CO-CH2 bu -CH(OH)-CH2_.

Des composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux dans lesquels R1 est un groupe éthyle, R2 est un groupe hydroxy ou acétoxy, R3 et R4 sont chacun 15 un atome d'hydrogène, R5 est un groupe 2,6-dichloro-phényle, X est O et Y est -CO-CH2- ou -CH(OH)-CH2-. Des composés particulièrement préférés sont la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl] -2 ',5'-didésoxy-5-éthyluridine, 20 la 5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl]-2',5'-

didésoxy-5-éthyluridine et la 5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2(RS)-hydroxypropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine.

D'autres composés préférés fournis par la présente 25 invention sont :

la 31-O-acétyl-21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-^3-(2,6-di-

méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine,

la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5 * — [3 —(2 — méthylphény1)-2-oxopropyl]uridine, 30 la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2-chlorophényl)-2-oxopropyl]- ;2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, ;la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylpropyl)uridine, ;la 3'-O-acétyl-2',5'-didésocy-5-éthyl-5'-[2-oxo-3 35 (RS)-phénylbutyl]uridine, ;4 ;la 2 1,51-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylpropyl)-uridine, ;la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine, 5 la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2,6-diméthylphényl) ;-2-oxopropyl]uridine, ;la 5•-[3-(2-chlorophényl)-2-oxopropyl] -21,51-didésoxy-5-éthyluridine, ;la 21,51-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-oxo-3(RS)-phényl-10 butyl]uridine, ;la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51-[2(RS)-hydroxy-3-phénylpropyl]uridine, ;la 2•,51-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-hydroxy-3-(2-méthylphényl)propyl]uridine, 15 la 51[3-(2-chlorophényl)-2(RS)-hydroxypropyl]-21,51- ;didésoxy-5-éthyluridine, ;la 2',51-didésoxy-5-éthyl-51-[2(RS)-hydroxy-3-(2,6-diméthylphényl)propyl]uridine, ;la 2•,51-didésoxy-5-éthyl-51 -(3-phénylpropyl)uridine ;20 et la 5'-benzylsulfonyl-2',51-didésoxy-5-éthyluridine. D'autres composés intéressants sont : la 2',5'-didésoxy-5•-[3-(2,6-diméthylphényl)-2-oxopropyl ]uridine, ;25 la 3'-O-acétyl-5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2- ;oxobutyl]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine, ;la 51-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutyl]-2', 51-didésoxy-5-éthyluridine, ;la 51-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2(RS)-hydroxy-3 o butyl]-21,51-didésoxy-5-éthyluridine, ;la 51-benzylthio-2',51-didésoxy-5-éthyluridine, la 5'-(2-chlorobenzylthio)-21,51-didésoxy-5-éthyl-uridine, ;la 5'(2,4-dichlorobenzylthio)-2',51-didésoxy-5-35 éthyluridine, ;cf, ;5 ;la 5 ' - (2,6-dichlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, ;la 5'' - (2-chlorobenzylsulfonyl) -2 ', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine, ;5 la 5'-(2,4-dichlorobenzylsulfonyl)-21,5'-didésoxy-5- ;éthyluridine, et la 5'-(2,6-dichlorobenzylsulfonyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine. ;Conformément au procédé fourni par la présente 10 invention, les composés répondant à la formule I ci-dessus et leurs tautomères sont préparés ;(a) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est 15 -CO-CH2-, en hydrogénant catalytiquement un composé répondant à la formule ;I ;X ;30 dans laquelle R1 , R3 , R4 , R5 et X ont la signification ci-dessus et R2 ' est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy, ou un tautomère de celui-ci, ou ;(b) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est 35 un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est ;6 ;10 ;-CH(OH)-CH2-, en réduisant un composé répondant à la formule I ou un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est -CO-CH2-, avec un hydrure métallique complexe, eu ;(c) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est ;-CH2-CH2-, en remplaçant le groupe hydroxy dans un composé répondant à la formule I ou un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est -CH(OH)-CH2- par un atome d'hydrogène, ou ;(d) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un tautomère de celui-ci dans lequel Y est -S-, en faisant réagir un composé répondant à la formule ;15 ;20 ;25 ;r2 ;iii dans laquelle R1 , R^ et X ont la signification ci-dessus 30 et R7 est un groupe alkyle en C1 à C4 ou aryle, ;ou un tautomère de celui-ci par un dérivé de métal alcalin d'un composé répondant à la formule générale ;HSC(R3 ,R4 ,R5 ) IV ;dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification ci-dessus, 35 à chaud, ou ;7 ;(e) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un tautomère de celui-ci dans lequel Y est -S0- ou -S02-, en oxydant un composé répondant à la formule I ou un tautomère de celui-ci dans lequel Y est ;5 -S-, ou ;(f) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est un groupe hydroxy, en désacylant un composé répondant à la formule I ou un tautomère de celui-ci dans lequel R2 est lo un groupe acyloxy. ;L'hydrogénation catalytique conformément au mode de réalisation (a) du procédé peut être effectuée d'une manière connue en soi, par exemple dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol, par exemple le 15 méthanol ou l'éthanol, en utilisant comme catalyseur un métal noble, tel que le palladium ou le platine^ ;qui peut être déposé sur une matière de support inerte. Le catalyseur préféré est le palladium sur carbone (Pd/C). Il est commode d'effectuer l'hydrogénation catalytique aux 2o environs de la température ambiante et sous la pression atmosphérique. ;La réduction conformément au mode de réalisation (b) du procédé peut être effectuée d'une manière connue en soi, par exemple par traitement avec du borohydrure de 25 sodium ou du borohydrure de potassium ou encore, lorsque R2 est un atome d'hydrogène, avec du borohydrure de lithium ou un hydrure de métal alcalin et d'aluminium, tel que 1'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce traitement est commodément effectué dans un solvant organique inerte et à 30 une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange, de préférence aux environs de la température ambiante. Lorsque la réduction est effectuée en utilisant un borohydrure de métal alcalin, des solvants appropriés sont des alcanols, par 35 exemple le méthanol ou l'éthanol, des éthers aliphatiques, ;R ;8 ;par exemple l'éther diéthylique ou le diméthoxyéthane, et des éthers cycliques, par exemple le tétrahydrofuranne et le dioxane. Des solvants appropriés qui peuvent être utilisés lorsque la réduction est effectuée en utilisant 5 un hydrure de métal alcalin et d'aluminium sont des éthers aliphatiques et cycliques tels que ceux précédemment mentionnés. ;Le remplacement du groupe hydroxy par un atome d'hydrogène conformément au mode de réaction (c) du 10 procédé peut également être effectué d'une manière connue en soi. Par exemple, le composé répondant à la formule I ou un tautomère de celui peut tout d'abord être transformé en l'ester d'acide sulfonique correspondant, tel que le mésylate, par traitement par un halogénure d'acide 15 sulfonique, tel que le chlorure de méthanesulfonyle, ;l'opération étant effectuée commodément en présence d'un agent de fixation des acides, en particulier d'une aminé tertiaire, telle que la pyridine, et à basse température, par exemple aux environs de 0°C. L'ester d'acide 20 sulfonique obtenu peut ensuite être transformé en l'iodure correspondant, par exemple par traitement avec un iodure de métal alcalin tel que l'iodure de sodium, dans de l'acétone, à chaud, de préférence à la température du reflux du mélange. L'iodure obtenu peut être ensuite être 25 transformé en le composé répondant à la formule I désiré ou un tautomère de celui-ci dans lequel Y représente -CH,-CH, - par hydrogénation catalytique d'une manière connue, par exemple en utilisant comme catalyseur du palladium sur sulfate de baryum. ;30 Dans la réaction d'un composé répondant à la formule ;III ou d'un tautomère de celui-ci avec un dérivé de métal alcalin, de préférence le dérivé du sodium, d'un composé répondant à la formule IV conformément au mode de réalisation (d) du procédé, le groupe R^-SO^ est déplacé 35 par le groupe -SC(R"^, R^, R^/)-. La réaction est commodément ;9 ;effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel que diméthylformamide, et aux environs de 100°C. Le dérivé de métal alcalin est avantageusement formé in situ à partir du composé répondant à la formule IV et d'un 5 hydrure de métal alcalin tel que 1'hydrure de sodium. ;L'oxydation conformément au mode de réalisation (e) du procédé peut également être effectuée d'une manière connue en soi. Par exemple, un composé répondant à la formule III ou un tautomère de celui est traité par un 10 peracide organique, tel que l'acide peracétique, ;perbenzoique, m-chloroperbenzoique ou perphtalique, avantageusement dans un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, ou un acide alcanoique, par exemple l'acide acétique et à une 15 température entre environ 0°C et la température ambiante. Lorsqu'on utilise de l'acide peracétique pour l'oxydation, celui-ci peut commodément être préparé in situ à partir d'acide acétique glacial et de peroxyde d'hydrogène. Lorsqu'on utilise un équivalent d'un peroxyde organique, 20 on obtient un composé répondant à la formule I ou un tautomère de.celui-ci dans lequel Y représente -S0-, ;tandis que l'utilisation de deux équivalents de peroxyde organique conduit à un composé répondant à la formule I ou à un tautomère de celui-ci dans lequel Y représente -S02~. 25 La désacylation conformément au mode de réalisation ;(f) du procédé peut être effectuée d'une manière connue en soi, par exemple par traitement avec un alcoolate en C1 à C4 de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, dans un alcanol en C1 à C4, tel que le méthanol. Ce traitement 30 est effectué commodément aux environs de la température ambiante, bien qu'il puisse être effectué à chaud si on le désire. ;Les composés répondant à la formule II et leurs tautomères qui sont utilisés comme matières de départ dans 35 le mode de réalisation (a) du présente procédé sont ;10 ;nouveaux et font également l'objet de la présente invention. Ils peuvent se préparer par exemple en faisant d'abord reagir un composé répondant à la formule générale C1CH2 COC(R3 ,R4 ,R5 ) V ;5 dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification ci-dessus, avec une triarylphosphine, de préférence la triphényl-phosphine, commodément dans un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, et à chaud, avantageusement à la température 10 du reflux du mélange réactionnel, pour donner un chlorure de phosphonium répondant à la formule générale Cl" [ (R6 ) 3 PCH2 COC (R3 , R4 , R5 ) + VI ;dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification ci-dessus et R6 est un groupe aryle. ;15 Le chlorure de phosphonium répondant à la formule VI ;est alors traité par une base minérale forte, telle qu'un hydrure de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium, ou un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, et le phosphorane obtenu, répondant à la 20 formule générale ;(R6 ) 3 P=CHCOC (R3 , R4 , R5 ) VII ;dans laquelle R3 , R4 , R5 et R6 ont la signification ci-dessus, est finalement mis à réagir avec un composé répondant à la formule générale ;25 ;30 ;VIII ;35 "2- ;11 ;dans laquelle R1 , R21 et X ont la signification ci-dessus, ou un tautomère de celui-ci, dans les conditions d'une réaction de Wittig, pour donner un composé répondant à la formule II. ;5 Les composés répondant à la formule V, qui sont nécessaires pour la préparation des composés répondant à la formule II et de leurs tautomères, sont des composés connus ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés d'une manière similaire aux composés connus. 10 Les composés répondant à la formule III et leurs tautomères, qui sont utilisés comme matières de départ dans le mode de réalisation (d) du présent procédé, sont des composés connus ou des analogues de composés connus, qui peuvent être préparés d'une manière similaire aux 15 composés connus. ;Les composés répondant à la formule I et leurs tautomères possèdent une activité antivirale et peuvent être utilisés dans la lutte contre les infections virales ou leur prévention, par exemple contre les infections ;20 virales à herpes simplex. L'activité in vitro de ces composés dans l'inhibition la thymidine kinase du virus d* l'herpes' simple:: type 2(HSV-2^ peut être démontrée au moyen du mode opératoire d'essai suivant :

Le mélange d'essai contient du Tris-HCl, 50 mM, pH 25 8, du chlorure de magnésium 5 mM, de 1'ATP 5 Mm, de la 3H-thymidine 0,3 jjM (50 Ci/mmole) de l'extrait de thymidine kinase adéquatement diluée et diverses concentration des composés d'essai dans un volume total de 100 jj. 1. Les essais sont mis à incuber à 37°c pendant 3 0 30 min. et la réaction est terminée par immersion dans un bain d'eau bouillante pendant 2 min. On sèche alors des parties aliquotes de 85 ^1 de chaque essai sur des disques de papier de cellulose et on élimine la 3 H-thymidine non phosphorylée par lavage dans du formiate d'ammonium 4 mM. 35 On mesure alors la radioactivité restant liée aux disques

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par spectrophotométrie de scintillation. Le degré d'inhibition à chaque concentration du composé d'essai est exprimé en pourcentage d'une réaction témoin. La Ci50, c'est-à-dire la concentration du composé d'essai qui inhibe l'activité de l'enzyme de 50 %, est alors calculée. Les résultats obtenus avec des composés représentatifs répondant à la formule I sont donnés dans le tableau suivant :

Tableau

Composé de l'exemplë N°

CI50 (pm)

3

0,0024

'5

0, 016

7

0, 17

9

0,6

14c

0,072

Les composés répondant à la formule I et leurs 2Q tautomères peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec une matière de support pharmaceutique compatible. Celle-ci peut être un support organique ou minéral convenant pour l'administration entérale, par 25 exemple orale, ou parentérale. Des exemples de ces supports sont l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols et la vaseline. Les préparations pharmaceutiques peuvent être amenées sous 2Q une forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, ou de capsules, ou sous une forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions ; ils peuvent être soumis à des opérations pharmaceutiques ordinaires, par exemple à une 35 stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants, par

Gr

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exemple des conservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou des émulsionnants, des sels pour faire varier la pression osmotique ou des tampons. Ils peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement 5 intéressantes.

Les composés répondant à la formule I et leurs tautomères peuvent être administrés à des adultes à une dose quotidienne d'environ 1 à 1000 mg, de préférence d'environ 5 à 500 mg. La dose quotidienne peut être 10 administrée sous forme de dose unique ou sous forme de doses fractionnaires. L'intervalle de doses ci-dessus n'est donné qu'à titre d'exemple et on peut faire varier vers le haut ou vers le bas en fonction de facteurs tels que le composé particulier administré, la voie 15 d'administration, la gravité de l'indication traitée et l'état du malade.

Exemple 1

On hydrogène une solution de 3,3 0 g de (E)-3'-o-acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropylidène]-2',5'— 20 didésoxy-5-éthyluridine dans 1,50 1 de méthanol sur 1,10 g de Pd à 10 %/C comme catalyseur à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 3 heures. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui 25 donne 2,45 g de 3'-O-acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 186°.

La matière de départ est préparée comme suit :

(A) On ajoute 50 ml de chlorure d'oxalyle et 0,5 ml de diméthylformamide à une suspension agitée de 5,12 g 3 0 d'acide (2,6-dichlorophényl)acétique dans 12 0 ml de toluène. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures, puis on le fait évaporer à sec. On met le résidu en suspension dans 40 ml d'éther diéthylique et on ajoute progressivement la suspension à 250 ml d'une 35 solution 0,25M de diazométhane dans de l'éther qi

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diéthylique. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le refroidit à 0°C. On fait ensuite barboter de l'acide chlorhydrique à travers le mélange pendant 10 min. On ajoute au mélange 300 ml d'eau 5 et on sépare les phases. On lave la phase organique avec

2 00 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et

3 00 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer, ce qui donne 6,04 g de l-chloro-3-

(2,6-dichlorophényl)-2-propanone sous la forme d'un solide 10 blanc. On reprend ce solide dans 21 ml de chloroforme, on ajoute 7,19 g de triphénylphosphine et on agite la solution, puis on la chauffe sous reflux pendant 6 heures. On refroidit le mélange et on le verse dans 200 ml d'éther diéthylique. On recueille le précipité obtenu, on le lave 15 avec de l'éther diéthylique et on le sèche, ce qui donne 8,605 g de chlorure de [3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl ] triphénylphosphonium sous la forme d'un solide blanc. On reprend ce solide dans 1,5 1 d'eau chaude et on filtre le mélange. On agite le filtrat tout en ajoutant 20 12,5 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange deux fois avec 600 ml d'éther diéthylique à chaque fois et on lave les extraits réunis avec 1 1 d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les fait évaporer. On fait recristalliser le résidu 25 dans 150 ml d'éther diéthylique, ce qui donne 4,286 g de [3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropylidène]triphénylphospho-rane fondant à 98-100°C.

(B) On agite à la température ambiante pendant 27 heures une solution de 2,759 g de 3'-O-acétyl-2'-désoxy-5-30 éthyluridine, 5,75 g de dicyclohexylcarbocJiimide et

0,375 ml d'acide dichloracétique dans 24 ml de sulfoxyde de diméthyle.1 On ajoute 0,375 ml de pyridine et 4,28 6 g de [3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropylidène]triphénylphospho-rane et on agite le mélange pendant 23 heures supplémen-35 taires. On filtre le mélange et on fait évaporer le

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filtrat. On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution deux fois avec 100 ml f

d'eau à chaque fois, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer. On soumet la gomme obtenue 5 à une chromatographie éclair sur une colonne de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1)

pour l'élution. On obtient 3,84 g de (E)-3'-O-acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropylidène]2',5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'un solide blanc fondant à 10 165°C.

Exemple 2

D'une manière analogue à l'exemple 1, on obtient : a) A partir de la (E)-3'-o-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2,6-diméthylphényl)-2-oxopropylidène]uridine, 15 F = 126-130°C, qui a été préparée d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1A) et B) en partant de l'acide (2,6-diméthylphényl)-acétique :

la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2,6-diméthylphényl) -2-oxopropyl]uridine, F = 150-150,5°C, 20 b) à partir de la (E)-3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-

éthyl-5'-[3-(2-méthylphényl)-2-oxopropylidène]uridine, F = 124-126°C, qui a été préparée à partir de l'acide (2-méthylphényl)acétique :

la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-25 méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine, F = 156,5°C,

c) à partir de la (E)-3'-O-acétyl-5'-[3-(2-chlorophényl) -2-oxopropylidène]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 144-145"C, qui a été préparée à partir de l'acide (2-chlorophényl)acétique :

30 la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2-chlorophényl)-2-oxopropyl]-

2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 168,5°C,

d) à partir de la (E)-31-O-acétyl-21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylpropylidène)uridine, qui a été préparée à partir de l'acide phénylacétique :

oc la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-51-(2-OXO-3-

16

phénylpropyl)uridine, RMN (CDC13) ; 8 1,10 (t,3), 1,85-2,03 (m,2), 2,10 (s,3), 2,10-2,18 (m,l), 2,30-2,40 (m,3), 2,57-2,75 (m,2), 3,72 (s,2), 3,93 (m,l), 4,97 (m,l), 6,27 (dd,1), 7,03 (s,1), 7,17-7,35 (m,5), 8,83 (s,l), 5 e) à partir de la (E)-3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-

éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylbutylidène)uridine, gui a été préparée à partir de l'acide 2-phénylpropanoique :

la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-oxo-3 (RS)phénylbutyl]uridine, RMN (CDC13) ; 8 1,07-1,17 (dt,3), 1Q 1,35-1,42 (dd,3), 1,72-2,02 (m,2), 2,05-2,13 (m,l), 2,07 (S,3), 2,30-2,43 (m,3), 2,50-2,60 (m,2), 3,72-3,82 (m,l), 3,89 (m,l), 4,94 (m,1), 6,20 (m,l), 7,01 (d,l), 7,19-7,35 (m,5), 8,52 (d,1).

Exemple 3

_ On agite à la température ambiante pendant 1,5 heure

ID

une solution de 2 g de 3'-O-acétyl-5'-[3-(2,6-dichloro-phényl)-2-oxopropyl]-2',5'-didésoxy-5'-éthyluridine dans 45 ml d'une solution méthanoligue 0,1M de méthylate de sodium. On dilue la solution avec 500 ml de méthanol, on 2Q ajoute une résine échangeuse de cations de polystyrène divinylbenzène contenant des groupes acide sulfonique (forme H+), on agite le mélange pendant 10 min. puis on le filtre. On fait évaporer le filtrat et on triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 1,72 g de 5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl]-21,5'-didésoxy-5-

2 D

éthyluridine, F = 229-230°C.

Exemple 4

D'une manière analogue à l'exemple 3, on obtient :

a) à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-3Q éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylpropyl)uridine :

la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylpropyl)-uridine, F = 148-151°C

b) à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine :

la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-méthylphényl)-2-

17

oxopropyl]uridine, F = 165"C

c) à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-51-[3-(2,6-diméthylphényl)-2-oxopropyl]uridine :

la 21,5'-didésoxy-5-éthy1-5'-[3-(2,6-diméthyl-5 phényl)-2-oxopropyl]uridine, F = 223-224°C

d) à partir de la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2-chlorophényl) -2-oxopropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :

la 5'-[3-(2-chlorophényl)-2-oxopropyl]-2',5'-didés-oxy-5-éthyluridine, F = 180-181°C 10 e) à partir de la 3'-O-acétyl-2',51-didésoxy-5-

éthyl-5'-[2-oxo-3(RS)-phénylbutyl]uridine :

la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-oxo-3(RS)-phénylbutyl] -uridine, F = 145"C.

Exemple 5

15 On agite à la température ambiante pendant 2,5

heures une solution de 149 mg de 3'-O-acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et de 26 mg de borohydrure de sodium dans 7 ml de diméthoxy éthane. On élimine le solvant par évaporation et 20 on reprend le résidu dans 22 ml d'une solution de chlorure d'ammonium à 5 %, et on l'extrait deux fois avec 2 0 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois. On lave les extraits avec 2 0 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre et on les fait évaporer, ce qui donne la 3'-0-25 acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2(RS)-hydroxypropyl]-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine sous la forme d'une gomme incolore. On dissout cette gomme dans 3 ml d'une solution de méthylate de sodium 0,1M et on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure. On dilue ensuite cette solution 30 avec 150 ml de méthanol, on l'agite avec une résine échangeuse de cations de polystyrène/divinylbenzène réticulée contenant des groupes acide sulfonique (forme H+) puis on la filtre. On fait évaporer le filtrat et on fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol, ce qui 35 donne 45 mg de 5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2(RS)-hydroxy-

o

18

propyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 185-186"C.

Exemple 6

D'une manière analogue à l'exemple 5, on obtient :

a) à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-did^soxy-5-5 éthyl-5'-(3-phényl-2-oxopropyl)uridine :

la 2 ', 5 '-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-hydroxy-3-phénylpropyl]uridine, F = 142°C

b) à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine:

10 la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-hydroxy-3-(2-

méthylphényl)-propyl]uridine, F = 161,5-163°C

c) à partir de la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2-chloro-phényl)-2-oxopropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :

la 5'-[3-(2-chlorophényl)-2(RS)-hydroxypropyl]-2', 15 5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 215-217°C

d) à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'—[3—(2,6-diméthylphényl)-2-oxopropyl]uridine :

la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-hydroxy-3-(2,6-diméthylphényl)propyl]uridine, F = 174-178°C. 20 Exemple 7

On laisse reposer à 0°C pendant une nuit une solution de> 3 00 mg de 3'-O-acétyl-5'-[2(RS)-hydroxy-3-phénylpropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et de 0,2 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de pyridine. On 25 verse le mélange sur 40 ml de glace/eau, on l'agite et on l'extrait avec 4 0 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer, ce qui donne 330 mg de 3'-O-acétyl-2',5'-didés-oxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-méthanesulfonyloxy-3-phénylpropyl]-2Q uridine.

On agite et on chauffe sous reflux pendant 5,5 heures un mélange de 240 mg de ce dernier composé et de 190 mg d'iodure de sodium dans 5 ml d'acétone. On laisse refroidir le mélange puis on le filtre. On fait évaporer 7c; le filtrat. On reprend le résidu dans 50 ml de dichloro-

°n

19

méthane et on le lave avec 50 ml d'eau, deux fois avec 50 ml d'une solution à 5 % de thiosulfate de sodium à chaque fois, et 50 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le fait évaporer, ce qui donne 250 mg 5 de 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-iodo-3-phénylpropyl]uridine.

On sature d'ammoniac une solution de 80 mg de ce dernier composé dans 5 ml d'éthanol. On ajoute 50 ml de palladium sur sulfate de baryum comme catalyseur et on 10 hydrogène le mélange à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 3 jours. On filtre le mélange et oçi fait évaporer le filtrat. On extrait le résidu avec plusieurs portions d'acétate d'éthyle et on fait évaporer les extraits combinés, ce qui donne 50 mg de 15 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(3-phénylpropyl)-uridine.

On agite à la température ambiante pendant 1 heure une solution de 70 mg de ce dernier composé dans 2 ml d'une solution de méthylate de sodium 0,1M. On ajoute une 20 résine échangeuse de cations de polystyrène/divinylbenzène contenant des groupes acide sulfonique (forme H+), on agite le mélange et on le filtre. On fait évaporer le filtrat et on triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 22 mg de 2',5'-didésoxy-5-éthyl-25 5'-(3-phénylpropyl)uridine, F = 160-162"C.

Exemple 8

On traite une solution de 0,5 g de benzylmercaptan dans 10 ml de diméthylformamide sec avec 60 mg d'une dispersion à 80 % d'hydrure de sodium dans de l'huile 30 minérale. Lorsque l'effervescence a cessé, on ajoute une solution de 1,64 g 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-(p-toluène-sulfonyl)uridine dans 20 ml de diméthylformamide sec. On agite le mélange et on le chauffe à 100"C sous une atmosphère d'azote. On suit l'évolution de la réaction par 35 chromatographie sur couche mince. Au bout de 4 heures, on c\

20

fait évaporer le mélange, ce qui donne un résidu huileux. On purifie ce résidu par chromatographie éclair sur colonne sûr gel de silice en utilisant du méthanol/ dichlorométhane (1:9) pour l'élution. On réunit les 5 fractions contenant le produit et on les fait évaporer, ce qui donne une huile qui se solidifie et que l'on fait recristalliser dans de l'éther diéthylique pour donner 1,46 g de 5'-benzylthio-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 149-151°C.

10 Exemple 9

On dissout 1 g de 51-benzylthio-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine dans 10 ml d'acide acétique glacial et on refroidit la solution à 0°C, après quoi on ajoute 0,9 ml de peroxyde d'hydrogène à 3 0 %. On agite le mélange à 0°C 15 pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 17 heures. On élimine l'acide acétique par évaporation et on fait recristalliser le solide obtenu dans 100 ml environ de méthanol, ce qui donne 0,43 g de 5'-benzylsulfonyl-2', 5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 232-233°C. 20 Exemple 10

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient à partir de la (E)-3'-O-acétyl-5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutylidène]-2',51-didésoxy-5 -éthyluridine, préparée d'une manière analogue à 25 celle décrite dans les exemples 1(A) et (B) en partant d'acide 2(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)propionique, la

3'-O-acétyl-5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxo-butyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 122-142"C. Exemple 11

20 D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, on obtient à partir de la 3'-O-acétyl-5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine la 5'[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutyl] -2 ', 5 ' -didésoxy-5-éthyluridine, F = 157-159°C.

21

Exemple 12

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 5, on obtient à partir de la 3'-O-acétyl-5'-[3(RS)- (2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutyl]-2',5'-didésoxy-5-5 éthyluridine la 5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2(RS)-hydroxybutyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F =

108-111'C.

Exemple 13

D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 7, on obtient à partir de la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2(RS)-hydroxy-3-(2,6-diméthylphényl)-propyl]uridine, la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2,6-diméthylphényl)propyl]uridine, F = 213,5-214°C.

Exemple 14

^ D'une manière analogue à l'exemple 8, on obtient :

a) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-(p-toluène-sulfonyl)uridine et du 2-chlorobenzylmercaptan :

la 5'-(2-chlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyl-uridine, F = 147-148°C 20 b) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-(p-toluène-

sulfonyl)uridine et du 2,4-dichlorobenzylmercaptan :

la 5'-(2,4-dichlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 169-170°C

c) à partir de la 2'-désoxy-5-éthyl-5'-O-(p-toluène-25 sulfonyl)uridine et du 2,6-dichlorobenzylmercaptan :

la 5'-(2,6-dichlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 206-207°C.

Exemple 15

D'une manière analogue à l'exemple 9, on obtient :

a) à partir de la 5'-(2-chlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :

la 5'-(2-chlorobenzylsulfonyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 189-190°C

b) à partir de la 5'-(2,4-dichlorobenzylthio)-2',51-35 didésoxy-5-éthyluridine :

22

la 5'-(2,4-dichlorobenzylsulfonyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 217-218°C

c) à partir de la 5'-(2,6-dichlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine :

la 51-(2,6-dichlorobenzylsulfonyl)-2•,5'-didésoxy-5-éthyluridine, F = 236-237'C.

L'exemple suivant illustre une préparation pharmaceutique contenant les composés répondant à la formule I :

Des comprimés peuvent contenir les ingrédients suivants :

Ingrédients Par comprimé

Composé répondant à la formule I 100 mg

Lactose 70 mg

Amidon de mais 70 mg

Polyvinylpyrrolidone 5 mg

Stéarate de magnésium 5 mg

Poids des comprimés

250 mg

23

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés répondant à la formule générale dans laquelle R1 est un halogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou halo-(alkyle en C1 à C4 ) , R2 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, R3 et R4 sont chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 R5 est un groupe aryle ou aryloxy, X est O ou NH et Y est 20 -CO-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-, -S-, -SO- ou -S02-, et leurs tautomères, lequel procédé consiste

(a) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est 25 -C0-CH2-, à hydrogéner catalytiquement un composé répondant à la formule générale

X

10

5

I

30

35

24

X

R

1

0 N'

R 0 ^

- I H (E)

r5— c— C — CH=* (;II;10;15;20;25;30;dans la laquelle R1 , R3 , R4 , R5 et X ont la signification donnée dans la revendication 1 et R21 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy,;ou un de ses tautomères, ou;(b) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est -CH(OH)-CH2-, à réduire un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est -CO-CH2-avec un hydrure métallique complexe, ou;(c) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est -CH2-CH2-, à remplacer le groupe hydroxy dans un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères, dans lesquels R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy et Y est -CH(OH)-CH2-, par un atome d'hydrogène, ou;(d) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels Y est -S-, à faire réagir un composé répondant à la formule générale;25;x;10;5;r7— s02— o;R;1;iii dans laquelle R1 , R2 et X ont la signification indiquée dans la revendication 1 et R7 est un groupe alkyle en C1 à 15 C4 ou aryle,;ou un de ses tautomères, par un dérivé de métal alcalin d'un composé répondant à la formule générale dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification ci-dessus, 20 à chaud, ou;(e) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels Y est -S0- ou -S02-, à oxyder un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels y est -S-,;(f) pour la préparation d'un composé répondant à la formule I ou d'un de ses tautomères dans lesquels r2 est un groupe hydroxy, à désacyler un composé répondant à la formule I ou un de ses tautomères dans lesquels r2 est un 30 groupe acyloxy.;2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel r5 est un groupe aryle et Y est -co-ch2-, -ch(oh)-ch2-, -ch2-ch2-, -s0- ou —so2-.;HSC (R3 ,R4 ,R5 );IV;25 ou;3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, dans 35 lequel R1 est un groupe alkyle en C1 à C4 .;26;4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R2 est un groupe hydroxy ou un groupe alcanoyloxy en C1 à C4 .;5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 1 à 4, dans lequel R3 et R4 sont chacun l'hydrogène.;6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel R5 est un groupe dihalophényle.;7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel X est 0.;10 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications;1 à 7, dans lequel Y est -C0-CH2-, -CH(OH)-CH2-, -CH2-CH2-ou -S02 -.;9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel R1 est un groupe éthyle, R2 est un;15 groupe hydroxy ou acétoxy, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, R5 est un groupe 2,6-dichlorophényle, X est 0 et Y est -C0-CH2- ou -CH(0H)-CH2.;10. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation d'un composé choisi parmi :;20 la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxo-;propyl]-2',51-didésoxy-5-éthyluridine,;la 5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2(RS)-hydroxypropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine et en particulier la 5'-[3-(2,6-dichlorophényl)-2-oxopropyl]-2',5'-25 didésoxy-5-éthyluridine.;11. Procédé selon la revendication 2, pour la préparation d'un composé choisi parmi :;la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2,6-di-méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine, 30 la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-;méthylphényl)-2-oxopropyl]uridine,;la 3'-O-acétyl-5'-[3-(2-chlorophényl )-2-oxopropyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,;la 3'-O-acétyl-2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-oxo-3-35 phénylpropyl)uridine,;27;la 3'-O-acétyl-2•,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-oxo-3 (RS)-phénylbuty1]uridine/;la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5'-(2-oxo-3-phénylpropyl)-uridine,;5 la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[3-(2-méthylphényl)-2-;oxopropyl]uridine,;la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-5' -[3-(2,6-diméthyl-phény1)-2-oxopropyl]uridine,;la 5'-[3-(2-chlorophényl)-2-oxopropyl]-21,5'-didés-10 oxy-5-éthyluridine,;la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-5'-[2-oxo-3(RS)-phényl-butyl]uridine,;la 2',5'-didésoxy-5-éthyl-51-[2(RS)-hydroxy-3-phénylpropyl]uridine, 15 la 21,5'-didésoxy-5-éthyl-51-[2(RS)-hydroxy-3-;(2-méthylphényl)propyl]uridine,;la 5'-[3-(2-chlorophényl)-2(RS)-hydroxypropyl]-2', 51-didésoxy-5-éthyluridine,;la 2 ', 5 '-didésoxy-5-éthyl-51 — [2(RS)-hydroxy-3-(2,6-2 o diméthylphényl)propyl]uridine,;la 21,5•-didésoxy-5-éthyl-51-(3-phénylpropyl)uridine et la 51-benzylsulfonyl-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine. 12. Procédé selon la revendication 1, pour la 25 préparation d'un composé choisi parmi :;la 2',5'-didésoxy-5'-[3-(2,6-diméthylphényl)-2-oxopropyl ]uridine,;la 3 *-O-acétyl-5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutyl]-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,. 30 la 5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2-oxobutyl]-2',

5'-didésoxy-5-éthyluridine,

la 5'-[3(RS)-(2,4-dichlorophénoxy)-2(RS)-hydroxy-butyl]-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,

la 5'-benzylthio-2',5•-didésoxy-5-éthyluridine, 35 la 5'-(2-chlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyl-

28

uridine,

la 51-(2,4-dichlorobenzylthio)-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine,

la 5•-(2,6-dichlorobenzylthio)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,

la 5'-(2-chlorobenzylsulfonyl)-2',5'-didésoxy-5-éthyluridine,

la 5'-(2,4-dichlorobenzylsulfonyl)-21,51-didésoxy-5' éthyluridine et la 51-(2,6-dichlorobenzylsulfonyl)-21,5'-didésoxy-5-éthyluridine.

13. Procédé pour la préparation d'un produit pharmaceutique, en particulier d'une composition anti-virale, caractérisé par le fait qu'il consiste à amener un composé répondant à la formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 sous une forme galénique.

14. Utilisation d'un composé répondant à la formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, dans la préparation d'un médicament pour la lutte contre les infections virales ou la prévention de celles-ci,

15. L'invention, telle que précédemment décrite, en particulier en se référant aux exemples.

16. Composés répondant à la formule générale x

II

31

29

dans laquelle R1 est un halogène, un groupe alkyle en C1 à C4 ou halo-(alkyle en C, à C4 ) , R2 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy, R3 et R4 sont chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C, à C4, R5 est un 5 groupe aryle ou aryloxy et X est 0 ou NH, et leurs tautomères.

29

dans laquelle R1 est un halogène, un groupe alkyle en C, à C4 ou halo-(alkyle en C,, à C4 ) , R2 ' est un atome d'hydrogène ou un groupe acyloxy, R3 et R4 sont chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4, R5 est un 5 groupe aryle ou airyloxy et X est 0 ou NH, et leurs tautomères

O RIGIN AI

en pages

îfiant —^jLTReftvoss ckpse CURAU

Conseiîen Propriété Industrielle

26bi«, Boul. Princesse Chorlqtta MONTE-CARLO

Par procuration de