MC1850A1 - Composes tricycliques - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux composés tricycliques, plus particulièrement des dérivés de la pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine, un procédé pour leur fabrication, des préparations pharmaceutiques les 15 contenant, et des intermédiaires utiles dans ledit procédé.

Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés de la pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine, représentés par la formule générale dans laquelle R1est un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-protecteur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical

hydroxy, ou par un radical amino substitué ou non substitué ; X est un atome d'halogène ; et R5 et R6, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy, un radical alcoxy inférieur ou un radical amino substitué ou non substitué' ; ou bien R5 et R6, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chainons, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants sur le ou les atomes de carbone, et le noyau hétérocyclique peut contenir en outre -NR7-, -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR7-C0-, [R7est un atome d'hydrogène, un radical alcényle inférieur, un radical alkyle ou aralkyle inférieur pouvant être substitué, ou un radical représenté par la formule générale

-(CH2)nCOR8 (il)

(dans laquelle n vaut de 0 à 4, et R8 est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, ou un radical amino, alkyle inférieur ou aryle pouvant être substitué)],

ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, et des hydrates ou des produits de solvatation des composés de formule I ou de leurs sels, qui sont utiles comme ingrédients efficaces dans des agents antibactériens.

Les différents radicaux de formule I qui sont définis ci-dessus sont expliqués plus en détail comme suit; toutes références au terme "inférieur" se rapportent à une chaîne carbonée contenant de préférence jusqu'à 7 (compris) atomes de carbone, sauf mention contraire. Explication de R1 :

R1 est un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-protecteur.

Dans la phrase ci-dessus, le radical carboxy-protecteur désigne par exemple un radical alkyle inférieur, comme un radical méthyle, éthyle, n-propyle, tert-butyle ; d'autres significations sont par exemple les radicaux carboxy-protecteurs facilement hydrolysables in

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vivo, comme les radicaux suivants : alcanoyloxyalkyle inférieur (par exemple acétoxyméthyle, pivaloyloxy méthyle, 1-acétoxyéthyle et 1-pivaloyloxyéthyle) ; alcoxy carbonyloxyalkyle inférieur (par exemple méthoxycarbonyl-oxyméthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle et 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle) ; lactonyle (par exemple phtalidyle et thiophtalidyle) ; (alcoxy inférieur)méthyle (par exemple méthoxyméthyle) ; benzyloxyméthyle ; (5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)méthyle ; ou des radicaux (alcanoyl inférieur)amino méthyle (par exemple acétamido-méthyle). On peut aussi utiliser d'autres groupes esters, par exemple les groupes benzyle, cyanométhyle, phénacyle, phényle et analogues.

Explication de R2 :

R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène.

Dans la phrase ci-dessus, le radical alkyle inférieur contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et est en particulier le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et analogues, et l'atome d'halogène est le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le fluor.

Explication de R3 et R4 :

R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy ou un radical amino substitué ou non substitué.

i

Ci-dessus, les radicaux alkyle inférieur contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone, et sont en particulier les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et analogues. Les radicaux amino substitué peuvent être des radicaux di- (alkyl inférieur) amino, comme les radicaux diméthylamino, diéthylamino ; ou des radicaux (alkyle inférieur)amino, comme les radicaux méthylamino, éthylamino, cycloalkyle inférieur-amino tels que le cyclopropylamino et analogues.

<5

4

Explication de R5 et R6 :

R5 et R6, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy, un radical 5 alcoxy inférieur ou un radical amino substitué ou non. substitué ; ou bien R5 et R6, pris avec l'atome d'azote qui les relie, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons, lequel peut être substitué par un ou plusieurs substituants sur le ou les atomes de carbone, le 10 noyau hétérocyclique pouvant en outre contenir les radicaux -NR7-, -0-, -S-, -S0-, -S02- ou -NR7-C0- [où R7 est un atome d'hydrogène, un radical alcényle inférieur, un radical alkyle ou aralkyle inférieur pouvant être substitué, ou un radical représenté par la formule 15 générale

-(CH2)nCOR8 (II)

(dans laquelle n vaut 0 à 4 et R8 est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, ou un radical amino, alkyle inférieur ou aryle pouvant être substitué)]. 20 Les radicaux définis ci-dessus vont être illustrés plus en détail comme suit :

le radical alkyle inférieur contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et est par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle et 25 analogue. Le radical alcoxy inférieur contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, et est de préférence le radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy et analogue. Le radical amino substitué peut être un radical di-(alkyl inférieur)amino, 30 comme le radical diméthylamino, diéthylamino, éthylméthyl-amino ; (alkyl inférieur)amino, par exemple méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropylmino ; cyclo(alkyl inférieur)amino, par exemple cyclopropylamino et analogue. Le noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons formé par 35 R5 et R6 peut être le noyau pipérazinyle, morpholinyle,

5

thiomorpholinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolyle, imidazolyle, triazolyle et analogue. Des exemples des substituants sur le ou les atomes de carbone du noyau hétérocyclique sont 5 les radicaux suivants : hydroxy, alcoxy inférieur, comme méthoxy, éthoxy, n-propoxy ; amino ; (alkyl inférieur)-amino, comme méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropylamino) ; cyclo(alkyl inférieur)amino, çyclopropyl-amino ; di-(alkyl inférieur)amino, comme diméthylamino, 10 diéthylamino, éthylméthylamino ; (alcanoyl inférieur)amino, comme acétylamino ; benzylamino pouvant être substitué par un radical nitro, amino, halogène, hydroxy et / ou alcoxy inférieur, par exemple (4-aminobenzyl)amino ; un groupe de formule générale

15

R50.

R51'

N-CH=N-

20 dans laquelle R50 et R51 sont chacun un radical alkyle inférieur, ou forment, avec l'atome d'azote, un hétérocycle azoté saturé à 5-8 chaînons, par exemple (diméthylamino)méthylène-amino, (hexahydro-lH-az ép iny1-1)

méthylène-amino ; benzyloxycarbonylamino ; halogériô, par 25 exemple fluoro, chloro, bromo ; alkyle inférieur, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ; amino-(alkyle inférieur), (alkyl inférieur-amino)-alkyle inférieur, cyclo(alkyl inférieur)amino-(alkyle inférieur), di-(alkyle inférieur)amino-(alkyle inférieur), alkyle 30 inférieur-(alcanoyle inférieur-amino), des exemple de ces substituants sont les radicaux suivants : amino-méthyle, (méthylamino)méthyle, éthylamino-méthyle, (n-propylamino)méthyle , (isopropylamino)méthyle, (cyclopropylamino)méthyle, (diméthylamino)- méthyle, 35 (diéthylamino)méthyle , (éthylméthylamino)méthyle,

6

acétylaminométhyle, 2-aminoéthyle, 2-(méthylamino)éthyle, 2-(éthylamino)éthyle, 2-(diéthylamino)éthyle, 2-(diméthyl-amino)éthyle, 2-(éthylméthylamino)éthyle ; hydroxy(alkyle inférieur), comme hydroxyméthyl, 2-hydroxyéthyle ; 5 phéhyle, pouvant être substitué par les radicaux amino, halogéno, hydroxy et/ou alcoxy inférieur, comme 4-aminophényle, 4-fluorophényle, 4-chlorophényle, 4-hydroxyphényle, 4-méthoxyphényle, un groupe hétéro cyclique comme le radical pyrrolyle, 4-méthyl-1-10 pipérazinyle, et analogues.

Le radical alcényle inférieur représenté par R7 est par exemple le radical allyle, 3-méthyl-2-butényle, 2-butényle, l-méthyl-2-propényle, 3-butényle et analogue.

Le radical alkyle substitué représenté par R7 est 15 par exemple un radical hydroxy-(alkyle inférieur), par exemple 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxybutyle ; (alcoxy inférieur)-(alkyle inférieur), comme 2-méthoxyéthyle, 2-éthoxyéthyle ; amino-(alkyle inférieur), comme 2-aminoéthyle, 3-aminobutyle ; (alkyl inférieur)amino-20 (alkyle inférieur), comme 2-(méthylamino)éthyle,

2-(éthylamino)éthyle, 3-méthylamino-butyle, 3-(éthylamino) butyle ; di-(alkyl inférieur)amino, -(alkyle inférieur), comme 2-diméthylamino)éthyle, 2-(diéthylamino) éthyle, 3-(diméthylamino)butyle, 3-diéthylamino-butyle ;

25 halogéno-(alkyle inférieur), comme 2-fluoroéthyle,

3-fluoro-n-butyle ; carboxy-(alkyle inférieur), comme carboxyméthyle, 2-carboxyéthyle ; sulfo-(alkyle inférieur), comme sulfométhyle, 2-sulfoéthyle et analogue.

Le radical aralkyle R7, qui peut être substitué, est 30 par exemple le radical benzyle et peut être substitué par un ou plusieurs radicaux amino, nitro, (alkyl inférieur) amino, di(alkyl inférieur)amino, halogéno et/ou un plusieurs groupes alcoxy inférieur, comme les groupes

4-aminobenzyle, 4-nitrobenzyle, 4-(diméthylamino)benzyle, 35 4-fluorobenzyle, 4-chlorobenzyle, 3-méthoxybenzyle,

4-méthoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle et analogue.

Le radical amino R8 peut être non substitué, ou substitué par exemple par un radical alkyle inférieur, par exemple méthylamino, diméthylamino, ou par un radical cycloalkyle inférieur, par exemple cyclopropylamino.

Un radical alkyle inférieur R8 peut de même être non substitué ou substitué. Le radical alkyle substitué représenté par R8 porte par exemple un radical carboxy ou (alcoxy inférieur)carbonyle, comme 2-carboxyéthyle,

3-carboxy-n-propyle, 2-méthoxycarbonyléthyle, 2-éthoxy-carbonyléthyle, 3-méthoxycarbonyl-n-propyle et analogues.

Le radical aryle représenté par R8 est de préférence le radical phényle ; le radical aryle substitué porte de préférence un ou plusieurs groupes halogéno, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro et/ou amino, et représente par exemple le radical 4-fluorophényle, 4-chlorophényle,

4-bromophényle, 4-méthoxyphényle, 2-carboxyphényle, 4-hydroxyphényle, 4-nitrophényle, 4-aminophényle et analogues.

Des radicaux particulièrement préférés représentés par R7 sont les radicaux suivants : hydrogène, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, 2-hydroxyéthyle, 2-méthoxyéthyle, 2-aminoéthyle, 3-amino-n-butyle, 2-(méthy1amino)éthy1e, 2-(éthy1amino)éthy1e, 2-fluoroéthyle, carboxyméthyle, sulfométhylé, allyle, 4-aminobenzyle, 4-fluorobenzyle, formyle, acétyle, propionyle, benzoyle, 4-aminobenzoyle, 2-oxo-n-propyle,

2-oxo-n-butyle, 3-oxo-n-butyle, 3-oxo-n-pentyle,

3-carboxypropionyle, 3-éthoxycarbonypropionyle, 4-carboxy-n-butyryle, phénacyle, 4'-aminophénacyle, éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, carbamoyle et analogues.

Les radicaux particulièrement préférés représentés par R5R6N- dans la formule (I) sont les radicaux suivants: 1-pipérazinyle, 4-méthyl-l-pipérazinyle, 3-méthyl-l-pipérazinyle, 3-phényl-l-pipérazinyle, 3,4-diméthyl-l-

8

pipérazinyle, 4-éthyl-l-pipérazinyle, 3-(4-aminophényl)-1-pipérazinyle, 4-n-propyl-l-pipérazinyle, 4-(2-fluoro-éthyl)-1-pipérazinyle, 4-allyl-l-pipérazinyle, 4-(2-oxo-n-propyl)-1-pipérazinyle, 4-(carboxyméthyl)-1-pipérazinyle, 4-(3-oxo-n-butyl)-1-pipérazinyle, 4-(sulfo-méthyl)-1-pipérazinyle, 4-(4-aminobenzyl)-1-pipérazinyle, 4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyle, 3-oxo-l-pipérazinyle, 4-phénacyl-l-pipérazinyle, 4-(3-carboxypropionyl)-1-pipérazinyle, 4-acétyl-l-pipérazinyle, 4-(4-nitrobenzyl)-1-pipérazinyle, morpholino, 2-méthyl-4-morpholinyle, 2,6-diméthyl-4-morpholinyle, 4-thiomorpholinyle, 1-oxyde-4-thionr>rpholinyle, 1 -oxyde-4 -tManorpholinyle, 1, .1-dioxyde-4-thio-morpholinyle, 4-(aminométhyl)-1-pipéridyle, 4-Qrrét±iylairumo)mét±iyl]-1 -pipéridyle, 4-méthoxy-l-pipéridyle, 4-hydroxy-l-pipéridyle, 4-(1-pyrrolyl)-1-pipéridyle, 4-amino-l-pipéridyle, 4-(méthylamino)-1-pipéridyle, 4-(éthylamino)-1-pipéridyle, 1-homopipérazinyle 4-méthyl-l-homopipéra-zinyle, 3-amino-l-pyrrolidinyle, 3-(méthylamino)-1-pyrro-lidinyle, 3-(éthylamino)-1-pirrolidinyle, 3-(benzyloxy-carbonylamino)-1-pyrrolidinyle, 3-(aminométhyl)-1-pirro-lidinyle, 3-amino-4-phényl-l-pyrrolidinyle, 3-amino-3-méthyl-l-pyrrolidinyle, 3-amino-4-méthyl-l-pyrrolidinyle, 3-(4-aminobenzylaminq)-1-pyrrolidiny1e, 3-(4-méthy1-1-pipérazinyl)-1-pyrrolidinyle, 3-[(diméthylamino)méthylène-

amino]-1-pyrrolidinyle, 3-[(méthylamino)méthyl]-l-pyrro-

lidinyle, 3- jjméthylamino)-méthyl]-4-phényl-1-pyrrolidinyl,

3-méthyl-3-Qméthylamino)-méthyl]-1-pyrrolidinyle,

3- Qéthylamino)méthylj-1-pyrrolidinyle, 3-(acétylamino-

méthyl)-1-pyrrolidinyle, 3- jj diméthylamino)méthyl]-

1-pyrrolidinyle, 3- jjéthylméthylamino)méthyl]-1 -pyrrolidinyle, 3-amino-4-méthoxy-l-pyrrolidinyle,

3-méthoxy-4-(méthylamino)-1-pyrrolidinyle, 3-(éthylamino)-

4-méthoxy-l-pyrrolidinyle, 3-amino-4-chloro-l-pyrro-1idinyle, 3-chloro-4-(méthylamino)-l-pyrrolidinyle, 3-chloro-4-(éthylamino)-1-pyrrolidinyle, 3-amino-4-fluoro-l-pyrrolidinyle, 3-fluoro-4-(méthylamino)-1-pyrrolidinyle, 3-(éthylamino)-4-fluoro-l-pyrrolidinyle,

3-(aminométhyl)-4-chloro-l-pyrrolidinyle, 3-chloro-4-[(méthylamino)méthyl]-1-pyrrolidinyle, 3-chloro-4-[(éthylamino) méthyl] -1-pyrrolidinyle, 3-(aminométhyl)-4-fluoro-l-pyrrolidinyle, 3-fluoro-4-[(méthylamino)méthyl]-1-pyrrolidinyle, 3-[(éthylamino)méthyl]-4-fluoro-l-pyrrolidinyle, 3-(aminométhyl)-4-méthyl-l-pyrrolidinyle, 3-méthyl-4-[(méthylamino)méthyl]-1-pyrrolidinyle, 3-[(éthylamino) méthyl] -4-méthyl-l-pyrrolidinyle, 3-hydroxy-1-pyrrolidinyle, 3-méthoxy-l-pyrrolidinyle, 3-chloro-l-pyrroli-dinyle, 3-fluoro-l-pyrrolidinyle, 3-hydroxy-4-méthoxy-l-pyrrolidinyle, 1-imidazolyle, 4-méthyl-l-imidazolyle, 3-amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyle, 3-(méthylamino)-4-hydroxy-l-pyrrolidinyle, 3-(éthylamino)-4-hydroxy-l-pyrro-lidinyle, 3-(diméthylamino)-4-hydroxy-l-pyrrolidinyle, [2-(diméthylamino)éthyl]méthylamino, et analogues.

Explication de X :

X est un atome d'halogène, comme le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le fluor ou le chlore.

Les nouveaux dérivés de la pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine de formule (I), et leurs sels pharmaceuti-quement acceptables, et leurs hydrates ou leurs produits de solvatation et les hydrates de ces sels, sont préparés, selon la présente invention par un procédé qui consiste

(a) à faire réagir un composé représenté par la formule générale dans laquelle R1 , R2, R3, R4 et X sont les mêmes que ceux

10

définis ci-dessus, et X' est un atome d'halogène ; les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy présentés pouvant être protégés,

sur une aminé représentée par la formule générale

HN - R5

' (IV)

R6

dans laquelle R5 et R6 sont les mêmes que ceux définis ci-dessus,

cette réaction étant, si nécessaire, suivie d'une élimination du radical protecteur, ou bien

(b) à faire réagir un composé représenté par la formule générale

20

OOR

( V )

dans laquelle R1 , R2, R5, R6 et X sont les mêmes que ceux définis ci-dessus ; les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy pouvant être protégés,

sur un composé carbonyle représenté par la formule 30 générale

C=0 vi

35

11

dans laquelle R3 et R4 sont les mêmes que ceux définis ci-dessus,

ou son polymère, acétal, cétal ou énoléther, opération suivie si nécessaire d'une élimination d'un

5 radical protecteur, ou bien

(c) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle R7 est autre que l'hydrogène, à faire réagir un composé de formule I dans laquelle R7 est un hydrogène, pour obtenir le groupe R70, où R70 est comme le radical R7

10 mais n'est pas un atome d'hydrogène, ou bien

(d) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle R5 et/ou R6 sont chacun un radical alkyle inférieur (ou contiennent un radical di-(alkyl inférieur) amino ou un groupe alcoxy inférieur), à alkyler, par un

15 radical alkyle inférieur, un composé de formule I dans laquelle R5 et/ou R6 sont chacun un atome d'hydrogène, ou contiennent un groupe amino (alkyl inférieur)amino ou hydroxy, ou bien

(e) pour la fabrication d'un composé de formule I

20

dans laquelle R5R6N- est un noyau hétérocyclique à 5 à 7

chaînons contenant -So- ou -S02-, à soumettre à une oxydation un composé correspondant dans lequel le noyau hétérocyclique contient -S-, ou bien

(f) pour la fabrication d'un composé de formule I 25 possédant un groupe amino libre/ hydroxy et/pu carboxy,

à éliminer le ou les groupes protecteurs d'un composé correspondant de formule I possédant un ou plusieurs groupes amino, hydroxy et/bu carboxy protégés, ou bien

(g) pour la fabrication d'un composé de formule I 2Q contenant un atome d'halogène, à halogéner un composé

hydroxy-substitué correspondant de formule I dans laquelle R1 est un radical carboxy-protecteur et, si on le souhaite, à éliminer ledit radical protecteur R1 , ou bien

(h) pour la fabrication d'un composé de formule I 35 contenant un groupe amino, à réduire le groupe nitro d'un

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composé nitro-substitué correspondant de formule I, ou bien

(i)'pour la fabrication d'un composé de formule I contenant un groupe de formule

N-CH=N-,

dans laquelle R50 et R51 sont chacun un radical alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 5-8 chaînons, à faire réagir le groupe amino d'un composé amino-substitué correspondant de formule I sur un dérivé réactif d'un dérivé du formamide de formule générale

N-CHO

(XII)

dans laquelle R50 et R51 sont comme ci-dessus, ou bien

(j) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle R1 est un radical carboxy-protecteur, à soumettre un acide carboxylique de formule I à une estérification correspondante, ou bien

(k) pour la fabrication de sels pharmaceutiquement acceptables ou d'hydrates d'un composé de formule I, ou d'hydrates de ces sels, à convertir un composé de formule I en un sel ou un hydrate, ou en un hydrate dudit sel. Procédé A :

Comme il a été dit ci-dessus, on peut obtenir les composés recherchés en faisant réagir un composé représenté par la formule générale

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dans laquelle R1 , R2, R3, R4 et X sont comme définis ci-dessus, et X' est un atome d'halogène, les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy pouvant être protégés,

sur une aminé représentée par la formule générale

15

HN - R5

I (IV)

dans laquelle R5 et R6 sont comme définis ci-dessus,

opération suivie, si nécessaire, d'une élimination d'un radical protecteur.

Dans le procédé A, le composé représenté par la 25 formule III et qui est utilisé comme composé de départ, est un composé nouveau, et on peut le préparer par exemple selon le schéma réactionnel a) ou b) suivant.

c

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a)

réduction

X

» X'

H5C2OCH=C(COOC2H5)2 H 2 >

OH

(A)

(B)

X

H5C2OOC H5C2OOC

X. \JCOOC2H5 COOC2h5

J Oti-prçtecUo^TjL.^

H OR*

cyclisation

(D)

X. ^ _X/C00C2H5

amination

X

X

:ro"

OR'

(E)

xy^^YCOOC2li5

alkylat

X-^WOOC2H5

v&JtJ ^

OR' jiH-j protection

(F)

ion

I I

OR1 NHR" (G)

COOC2H5

deprotection

O

15

V*ïVOOC2H5

amination

OR'

(E)

X

OOC-iH

2n5

X N-protectiog

OR' NH2

(F)

X. ^ Jl ^OOC2H5

* alkylation I

OR' NHR "

(G)

COOC2H5

deprotection

(H)

COOR1,1

cyclisation

I 6-

0H NHR?

.COOR m

(Va)

(Illa)

16

10

où R2, R3, R4, X et X1 sont comme définis ci-dessus ; R1 est un radical protecteur, par exemple un radical benzyle, méthoxybenzyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, tétrahydropyrranyle, allyle, tert-butyle, tert-butyldi-méthylsilyle, acétyle, benzoyle et analogue ; R" est un radical protecteur, par exemple un radical formyle, acétyle, trifluoroacétyle, benzoyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle et analogues, et R1 '1 est un atome d'hydrogène ou un radical éthyle.

Si le composé de formule (IVa) contient un substituant amino ou monoalkylamino, ce substituant peut, si on le souhaite, être protégé par un radical amino-protecteur, par exemple un radical formyle, acétyle, trifluoroacétyle, benzoyle éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, phénoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle et analogues.

Si nécessaire, on peut mettre en oeuvre la réaction entre le composé de formule (III) et 1'aminé de formule 2Q (IVa), ou 1'aminé convenablement protégée, avec ou sans solvant, de préférence à température élevée, pendant un temps suffisant pour que la réaction soit pratiquement terminée. Une température commode de réaction est comprise dans l'intervalle d'environ 30 à environ 200"C, de 25 préférence de 80 à 150°C, pour avoir une vitesse de réaction suffisamment grande.

La réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'un accepteur d'acide, comme la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la N,N-diméthylaniline, le 2Q l,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène-7, le 1,4-diazabicyclo-[2.2.2.]octane, les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins et analogues. Ou bien encore, on peut utiliser comme accepteur d'acide un excès de 1'aminé de formule (IVa).

35 Les solvants avantageux pour cette réaction sont des

17

10

solvants non réactifs comme 1'acétonitrile, les alcools, le diméthylsuifoxyde, le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide) la pyridine, la picoline, la lutidine, la diméthylpropylurée et analogues. On peut aussi utiliser des mélanges d'au moins 2 solvants.

Le radical protecteur peut, si on le souhaite, être éliminé après la réaction, par des techniques connues de l'homme de l'art. Par exemple, le radical formyle peut être éliminé par hydrolyse acide ou basique, de préférence par hydrolyse basique, et le radical benzyloxycarbonyle peut être éliminé par hydrogénolyse.

On peut citer à titre d'exemples, des matières de départ représentées par la formule (m) /les composés suivants :

15 Acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-

pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9,10-dichloro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-chloro-10-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-20 7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiane-6-carboxylate d'éthyle,

9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de benzyle, 25 acide 9,10-difluoro-3-(2-fluoroéthyl)-7-oxo-2,3-

dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9,10-difluoro-2,3-diméthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, 30 acide 9,10-difluoro-2-(hydroxyméthyl)-3-méthyl-7-

oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6 -carboxy1ique,

acide 9,10-difluoro-2-[(diméthylamino)méthyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa 35 -diazine-6-carboxylique,

O

18

acide 9,10-difluoro-2,2,3-triméthyl-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique, et analogues.

L'amine de formule ( iv ) utilisée dans la réaction ci-dessus est par exemple l'un des composés suivants : pipérazine, 4-méthylpipérazine, 3-méthylpipérazine, 3-phénylpipéraz ine, 3-(4-aminophényl)pipéraz ine,

3-(4-nitrophényl)pipérazine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine, morpholine, 2-méthylmorpholine, 2,6-diméthylmorpholine, thiomorpholine, 4-(aminométhyl)pipéridine, 4-[(méthylamino) méthyl]pipéridine, 4-[(éthylmino)méthyl]-pipéridine,

4-aminopipéridine, 4-(méthylamino)pipéridine, 4-(éthylamino) pipéridine, 4-(benzyloxycarbonylamino)pipéridine, 4-(benzyloxycarbonylméthylamino)pipéridine, 4-(benzyloxy-carbonyléthylamino)pipéridine, 4-hydroxypipéridine, 4-méthoxypipéridine, 4-(1-pyrrolyl)pipéridine, homopipérazine, 3-[(méthylamino)méthyl]pyrrolidine,

3-[(éthylamino)méthyl]pyrrolidine, 3-(acétylaminométhyl)-pyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, 3-méthoxypyrrolidine, 3-aminopyrrolidine, 3-(benzyloxycarbonylamino)pyrrolidine, 3-(méthylamino)pyrrolidine, 3-(benzyloxycarbonylméthyl-amino)pyrrolidine, 3-(amino-4-phénylpyrrolidine, 3-amino-3-méthylpyrrolidine, 3-amino-4-méthylpyrrolidine, 3-(4-amino-benzyl-amino)pyrrolidine, 3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)pyrrolidine, 3-[(diméthylamino)méthylène-amino]pyrrolidine, 3-[(méthylamino)méthyl]-4-phénylpyrro-lidine, 3-méthyl-3-[(méthylamino)méthyl]pyrrolidine, 3-(éthylamino)pyrrolidine, 3-(benzyloxycarbonyléthyl-amino)pyrrolidine, 3-[(diméthylamino)méthyl]pyrrolidine,

3-[(éthylméthylamino)méthyl]pyrrolidine, 3-azido-4-

méthoxy-pyrrolidine, 3-amino-4-méthoxypyrrolidine, 3-

méthoxy-4(méthylamino)pyrrolidine, 3-(éthylamino)-4-méthoxypyrrolidine, 3-azido-4-hydroxypyrrolidine, 3-amino-

4-hydroxypyrrolidine, 3-(méthylamino)-4-hydroxypyrrolidine, 3-(éthylamino)-4-hydroxypyrrolidine, 3-(aminométhyl)-4-méthylpyrrolidine, 3-méthyl-4- [jméthylamino)méthyl]pyrro-

lidine, 3-[(éthylamino)méthyl]-4-méthylpyrrolidine, 3-hydroxy-4-méthoxypyrrolidine, 3-(acétylaminométhyl)-4-hydroxypyrrolidine,imidazole, 4-méthylimidazoie, N,N,N'-triméthyléthylène-diamine et analogues.

Procédé B

On peut obtenir le composé recherché en faisant réagir un composé représenté par la formule

00R

( V )

dans laquelle R1, R2, R5, R6 et X sont comme définis ci-dessus, les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy présents pouvant être protégés,

sur un composé carbonyle représenté par la formule générale dans laquelle R3 et R4 sont comme définis ci-dessus, les groupes amino présents pouvant être protégés,

ou son polymère, acétal, cétal ou énoléther, opération suivie si nécessaire d'une élimination d'un radical protecteur.

Dans le procédé B, le composé représenté par la formule V comme composé de départ est un composé nouveau, et on peut obtenir ce composé selon le schéma réactionnel a) ou b) ci-dessus, ou en faisant réagir un composé (H) ou

20

(Va)sur une aminé de formule (IV).

Si le composé carbonyle de formule (VI) ou son polymère, acétal, cétal ou énoléther contient un substituant amino ou monoalkylamino, ce substituant peut, si on le souhaite,

être protégé par un radical tel que décrit ci-dessus à propos de R" dans les formule (G) et (H).

Si on le souhaite, la réaction peut se dérouler dans un solvant, comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, le chloroforme, le diméthylformamide, le diméthylsuifoxyde, la diméthylpropylurée, l'acide acétique et analogues. On peut aussi utiliser un mélange d'au moins deux solvants.

Si nécessaire, la réaction peut se dérouler en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,

l'acide méthane sulfonique, l'acide toluène sulfonique, le p-toluènesulfonate de pyridinium, le chlorure ferrique, le chlorure de zinc, le chlorotriméthylsilane, le Nafion-H (résine perfluorée-acide sulfonique ; Aldrich Chemical Co., Inc.), Amberlyst-15 (résine macro-réticulaire fortement acide ; Aldrich Chemical Co., Inc.), et analogues.

La température de réaction peut varier entre des limites relativement larges. En général, la réaction se déroule à une température entre 20 et 150'C,

Dans une mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, on utilise environ 1 mole, ou un nombre de moles en excès, du composé carbonyle de formule VI, ou son polymère, acétal, cétal ou énoléther, par mole du composé de formule V.

Si on le souhaite, le radical protecteur du groupe amino ou monoalkylamino peut être éliminé, après la réaction, par des techniques connues de l'homme de l'art. Par exemple, le radical formyle peut être éliminé par hydrolyse acide ou basique, de préférence par hydrolyse

21

basique, et le radical benzyloxy carbonyle peut être éliminé par hydrogénolyse.

On peut citer à titre d'exemples de matières de départ représentées par la formule V, les composés 5 suivants :

Acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

6,7-difluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, 10 6,7-difluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-l,4-

dihydro-3-quinoléinecarboxylate de benzyle,

acide 6,7-dichloro-8-hydroxy-1-(méthylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

acide 6-chloro-7-fluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-15 oxo-1,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

acide 6,7-difluoro-l-[(2-fluoroéthyl)amino]-8-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

acide 6-fluoro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(méthylamino) -4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique, 2Q 6-fluoro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(méthylamino)-

4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle,

6-fluoro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylate de benzyle,

acide 6-fluoro-l-[(2-fluoroéthyl)amino]-8-hydroxy-7-25 (1-imidazolyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique, acide 6-chloro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(méthylamino) -4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

acide 6-fluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine-3q carboxy1ique,

acide 7-(3,4-diméthyl-l-pipérazinyl)-6-fluoro-8-hydroxy-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine-carboxylique,

acide 7-[3-[(benzyloxycarbonyléthylamino)méthyl]-l-35 pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-l,4

c

22

10

15

20

25

30

-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

acide 7-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-£f-hydroxy-l- (méthylamino) -4-oxo-l, 4-dihydro-3-qui noléinecarboxylique,

acide 7-[3-[(benzyloxycarbonylméthylamino)méthyl]-4-méthyl-l-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique,

acide 7-[3-[(benzyloxycarbonylamino)méthyl]-4-chloro-1-pyrrolidinyl]-6-fluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4—oxo—1,4-dihydro—quinoléinecarboxylique, et analogues.

Des exemples de composés qui peuvent être mis à réagir sur un composé de formule V sont les composés carbonyle, comme le formaldéhyde, 1'acétaldéhyde, l'acétone, la méthyléthylcétone, et analogues ; leurs polymères, comme le paraformaldéhyde, le paracétaldéhyde, le trioxanne, et analogues ; leurs acétals, comme le diméthoxypropane, le 1,1-diméthoxyéthane, le 1,3-dioxolanne, le glycolaldéhyde-diméthylacétal, le diméthylaminoacétaldéhyde-diméthylacétal, et analogues ; leurs cétals, comme le 2,2-diméthoxypropane, et analogues, et leurs énoléthers, comme le 2-méthoxypropène, le 2-tri-méthylsilyloxypropène et analogues.

Procédé C :

Quand on souhaite fabriquer des composés de formule I dans laquelle le radical R5, R6N- est un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons contenant un groupe -NR7- dans lequel R7 est autre que l'hydrogène, par exemple où le radical pipérazinyle peut être substitué sur un ou plusieurs atomes de carbone, et R70 est un radical alcényle inférieur, un radical alkyle inférieur ou c

23

aralkyle pouvant être substitué, ou un radical représenté par la formule générale

- ( CH2 ) n COR8 (II)

(dans laquelle n vaut de 0 à 4, et R8 est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, ou un radical amino, alkyle inférieur ou aryle pouvant être substitué), on peut préparer le composé recherché en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène sur un agent donnant le groupe R70. Cette réaction, une N-alkylation (ou une N-acylation), peut être mise en oeuvre, par exemple, comme suit :

N-alkylation :

On peut faire réagir un composé de formule générale

15

20

COOR-

(IX)

dans laquelle R1? R2, R3, R4 et X sont comme définis ci-dessus, le radical pipérazinyle pouvant être substitué sur un ou plusieurs atomes de carbone, et les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy présents pouvant être protégés,

(i) sur un composé représenté par la formule générale

R70-Y (X)

dans laquelle Y est un groupe éliminable, et R70 est comme défini ci-dessus,

ou bien (pour obtenir des composés dans lesquels R7 est le groupe R9CO-CH2CH2-)

(ii) sur un accepteur de Michael, de formule .

24

générale

10

15

20

R9-CO-CH=CH2 (XI)

dans laquelle R9 est un radical alkyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur,

ou bien (pour obtenir des composés dans lesquels R7 est le radical méthyle ou sulfométhyle)

(iii) sur du formaldéhyde et de l'acide formique ou un bisulfite de métal alcalin.

N-acylation :

On peut faire réagir un composé ayant la formule (IX) ci-dessus sur un anhydride de formule générale rco\

Z O (XII)

dans laquelle Z est une chaîne alkylène éventuellement substituée ayant 2 ou 3 atomes de carbone, ou un radical arylène,

de façon à former un composé de formule I dans laquelle R7 est HOOC-Z-CO-.

Si nécessaire, toutes ces réactions sont suivies de l'élimination d'un radical protecteur, s'il est présent.

Ainsi, on peut préparer le composé recherché en 25 faisant réagir un composé représenté par la formule (IX)

sur un composé représenté par la formule (X).on peut citer à titre d'exemples du groupe éliminable Y, les atomes d'halogène, par exemple chloro, bromo, iodo, les radicaux acyloxy, par exemple acétoxy, les radicaux (alcane 3Q inférieur)suifonyloxy, par exemple méthane sulfonyloxy, les radicaux arylsulfonyloxy, par exemple p-toluène-sulfonyloxy ; les radicaux phénoxy éventuellement nitrés, comme les radicaux phénoxy, 4-nitrophénoxy ; ou les radicaux succinimidooxy ou phtalimidooxy.

Si le composé de formule (X) contient un substituant

1

25

amino ou monoalkylamino, ce substituant peut, si on le souhaite, être protégé par un radical tel que décrit ci-dessus à propos de R" dans les formules (G) et (H).

Si nécessaire, la réaction peut se dérouler dans un 5 solvant tel le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde, la diméthyl-N-propylurée, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, la pyridine et analogues. On peut aussi utiliser des mélanges d'au moins deux solvants.

La réaction se déroule de préférence en présence d'un accepteur d'acide, comme la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylaniline, le 1,4-diazabicyclo-[2.2.2]octane, le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undécène-7, l'hydrure de sodium, les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins et analogues.

La température de réaction peut varier entre des limites relativement larges. En général, la réaction se déroule à une température comprise entre environ 0 et 1800C, de préférence entre 0 et 110°C. Lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, on utilise 20 par mole du composé de formule IX 1 à 4 moles, de préférence 1 à 2 moles du composé de formule X .

Le composé de formule X utilisé dans la présente invention peut être l'un des composés suivants : iodométhane, iodoéthane, bromoéthane, 1-iodobutane,. 25 1-bromobutane, 1-iodopropane, 2-iodopropane, ' l-fluoro-2-iodoéthane, l-iodo-2-méthoxyéthane, n-(2-iodoéthyl)-acétamide, N-(2-iodoéthyl)-N-méthylacétamide, acide bromoacétique, bromure d'allyle, bromure de 4-fluoro-benzyle, anhydride acétoformique, anhydride acétique, 30 chlorure d'acétyle, anhydride propionique, chlorure de propionyle, anhydride benzoique, chlorure de benzoyle, anhydride de 4-[(trifluoroacétyl)amino]benzoique, chloracétone, l-chloro-2-butanone, chlorure de phénacyle, 4-acétylaminophényl-chlorométhyl-cétone, chloroformiate 35 d'éthyle, chloroformiate de méthyle, chlorométhyl-4-nitro-

q

26

phényl-cétone, bromure de 4-nitrobenzyle, chlorure de diméthylcarbamoyle et analogues.

Ou bien encore, on peut préparer le composé recherché en faisant réagir un composé de formule ix sur 5 un accepteur de Michael de formule XI.

Si on le souhaite, cette réaction peut se dérouler dans un solvant, comme le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide, le diméthylsuifoxyde, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le méthanol, l'éthanol, le propanol, 10 l'éther monométhylique de l'éthylène glycol, et analogues. On peut aussi utiliser des mélanges d'au moins 2 solvants.

La température de réaction peut varier entre des limites relativement larges. En général, la réaction se déroule à une température comprise entre environ 30 et 15 environ 170°C, de préférence entre 50 et 140°C.

Lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, on utilise, par mole du composé de formule IX , de préférence 1 à 5 moles, plus particulièrement 1 à 2 moles du composé de formule XI. 20 L'accepteur de Michael utilisé dans la présente invention est par exemple la méthylvinylcétone, l'éthyl-vinylcétone, et analogues.

La réaction des composés ix sur le formaldéhyde et l'acide formique ou un bisulfite de métal alcalin (ce qui 25 donne des composés de formule I dans laquelle R7 est le radical méthyle ou sulfométhyle) se déroule normalement à une température légèrement élevée, par exemple à environ +50 à +100°C.

De plus, on peut obtenir le composé recherché en 30 faisant réagir un composé de formule IX sur un anhydride de formule XII.

Si nécessaire, la réaction peut se dérouler dans un solvant comme la pyridine, le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et analogues. On peut aussi 35 utiliser des mélanges d'au moins deux solvants.

o

27

10

La réaction se déroule de préférence en présence d'un accepteur d'acide, comme la triéthylamine, la pyridine, 'la N,N-diméthylaniline, le 1,4-diazabicyclo-[2.2.2]octane, les hydroxydes de métaux alcalins, les carbonates de métaux alcalins, et analogues.

La température de réaction peut varier entre des limites relativement larges. En général, la réaction se déroule à une température comprise entre environ 0 et 120°C, de préférence entre 0 et 100°C.

Lors de la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention, on utilise de préférence, par mole du composé de formule IX , 1 mole ou un excès de moles du composé de formule XII.

L'anhydride utilisé dans la présente invention est 15 par exemple l'anhydride succinique, l'anhydride glutarique, l'anhydride N-benzyloxycarbonylaspartique, 1'anhydride N-benzyloxycarbonylglutamique, 1'anhydride phtalique et analogues.

Le radical protecteur peut, si on le souhaite, être éliminé après la réaction, par des techniques connues de l'homme de l'art. Par exemple, le radical formyle peut être éliminé par hydrolyse acide ou basique, de préférence une hydrolyse basique, et le radical benzyloxycarbonyle peut être éliminé par hydrogénolyse.

L'élimination d'un radical protecteur peut être effectuée avant ou après isolement du produit.

Procédé D :

Quand on souhaite fabriquer un composé de formule I dans laquelle R5 et/ou R6 sont chacun un radical alkyle inférieur (ou contiennent un groupe di-(alkyl inférieur)-amino ou alcoxy inférieur), on peut préparer ces composés par alkylation (par un radical alkyle inférieur) du composé non alkylé correspondant, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle R5 et/ou R6 sont chacun un 35 atome d'hydrogène ou contiennent un groupe amino, (alkyl

20

25

30

o*

28

10

15

20

25

30

35

inférieur)amino ou hydroxy. La N-alkylation peut être réalisée par réaction sur un composé de formule générale

R10 Y (XIII)

dans laquelle R10 est un radical alkyle inférieur et Y est un groupe éliminable.

Le groupe éliminable est du même type que celui utilisé dans les composés de formule "X. De même, la réaction peut être mise en oeuvre de la même manière que la réaction d'alkylation avec les conposés XI et X décrite ci-dessus. L1O-alkylation est réalisée sous la formule d'une N-alkylation ; cependant, on ajoute avantageusement un accepteur de protons, comme un hydrure de métal alcalin, par exemple 1'hydrure de sodium.

Procédé E :

Quand on souhaite fabriquer un composé de formule I dans laquelle R5R6N- est un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons avec un chaînon -SO- ou -S02-, on peut préparer ces composés en oxydant les composés désoxy correspondants de formule I, c'est-à-dire avec un chaînon -S- dans 1'hétérocycle.

L'oxydation est réalisée par traitement par un oxydant organique ou inorganique. On peut utiliser comme oxydant différents composés qui donnent facilement de l'oxyène. Par exemple, les peroxydes organiques, comme les peroxydes organiques monosubstitués (par exemple, les hydroperoxydes d'alkyle en C1 -C4 ou d'alcanoyle, comme 1'hydroperoxyde de tert-butyle), l'acide performique et l'acide peracétique, de même que des dérivés phényl-substitués, de ces hydroperoxydes, comme 1'hydroperoxyde de cumène et l'acide perbenzoique. Le substituant phényle peut, si on le souhaite, porter un groupe inférieur supplémentaire (par exemple un groupe alkyle en C1 -C4 ou alcoxy), un atome d'halogène ou un groupe carboxy (par exemple l'acide 4-méthylperbenzoique, l'acide 4-méthoxy-perbenzoique, l'acide 3-chloroperbenzoique et l'acide

(

29

10

monoperphtalique). On peut aussi utiliser comme oxydant différents oxydants inorganiques ; par exemple, le peroxyde d'hydrogène, l'ozone, les permanganates comme le permanganate de potassium ou de sodium, les hypochlorites comme 1'hypochlorite de sodium, de potassium ou d'ammonium, l'acide peroxymonosulfurique et l'acide peroxydisulfurique. On préfère utiliser l'acide 3-chloro-perbenzoique. L'oxydation est avantageusement réalisée dans un solvant inerte, par exemple dans un solvant inerte aprotique, comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou l'acétate d'éthyle. L'oxydation se déroule généralement à une température comprise entre -20 et +50"C.

Quand on utilise l'oxydant en des quantités équi-molaires ou en léger excès par rapport à la matière de départ, on obtient essentiellement le suifoxyde correspondant, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle 1'hétérocycle contient le chaînon -SO-. Quand on augmente la quantité d'oxydant au point de doubler le 2Q rapport stochiométrique, ou plus, on obtient la sulfone correspondante, c'est-à-dire un composé de formule I dans laquelle 1'hétérocycle contient un chaînon -S02~. Il est de même possible d'obtenir la sulfone à partir du suifoxyde correspondant, par traitement par une quantité 25 au moins équimolaire de l'oxydant.

Procédé F :

Quand on souhaite fabriquer un composé de formule I possédant un groupe amino hydroxy et /ou carboxy libre, ces composés peuvent être préparés à partir des composés 30 correspondants de formule I possédant au moins un groupe amino, hydroxy ou carboxy quelconque sous forme protégée.

Les groupes amino-protecteurs sont par exemple les groupes alcanoyle inférieur, par exemple acétyle ; le groupe benzoyle ; un groupe alcoxy carbonyle, par exemple 35 le groupe tert-butoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle ; un

°l

30

groupe alcoxy carbonyle substitué, par exemple le trichloroéthoxycarbonyle ; le groupe phénoxycarbonyle ; le groupe benzyloxycarbonyle ; le groupe p-nitrobenzyloxy carbonyle ; un groupe aralkyle, comme le groupe trityle ou 5 benzhydryle ; ou un groupe halogéno-alcanoyle comme le groupe trifluoroacétyle.

Les groupes amino protecteurs peuvent être éliminés par hydrolyse acide (par exemple le groupe tert-butoxy carbonyle ou trityle), ou par hydrolyse basique (par 10 exemple le groupe trifluoroacétyle). Les groupes benzyloxycarbonyle et p-nitrobenzyloxycarbonyle sont éliminés par hydrogénolyse.

Les groupes amino-protecteurs éliminables par hydrolyse acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un 15 acide (alcane inférieur)carboxy1ique, lequel peut être halogéné. On utilise en particulier l'acide formique ou l'acide trifluoracétique. L'hydrolyse acide est généralement réalisée à la température ambiante, bien qu'on puisse la réaliser à une température légèrement 20 supérieure ou légèrement inférieure (par exemple, à une température comprise entre environ 0 et +40°C). Les groupes protecteurs pouvant être éliminés dans des conditions basiques sont généralement hydrolysés par des solutions aqueuses diluées de bases caustiques à une 25 température comprise entre 0 et 30°C.

Les groupes carboxy-protecteurs sont par exemple les radicaux carboxy-protecteurs discutés à propos de R1 ci-dessus.

L'élimination de ces groupes protecteurs peut être o

31

10

15

20

25

30

35

effectuée d'une manière connue en soi, par exemple par hydrogénation (benzyle) ou par hydrolyse acide ou basique. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant inerte à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante. On peut aussi utiliser des procédés spécifiques, par exemple une élimination du radical p-nitrobenzyle par hydrolyse en présence de sulfure de sodium à une température comprise entre environ 0°C ou moins de 0°C et la température ambiante, dans un solvant tel que le diméthylformamide (en solutions aqueuses) ; l'élimination du radical tert-butyle par réaction sur l'acide trifluoracétique en présence d'anisole a une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante, avec ou sans cosolvant, tel le chlorure de méthylène ; ou l'élimination du radical allyle par une réaction de transallylation catalysée par le palladium (0) en présence du sel de sodium ou de potassium de l'acide 2-éthylhexanoique, voir par exemple J. Org. Chem. 1982, 47, 587.

Procédé G :

Quand on souhaite fabriquer un composé de formule I contenant un atome d'halogène, par exemple un composé dans lequel R5R6N- est ci-^^N- / on peut préparer ce composé

en halogénant un composé hydroxy-substitué correspondant

(par exemple quand R5Rl5N- est L'a9ent d'halogénation est de préférence un halogénure de thionyle, en particulier le chlorure de thionyle ; ou le trichlorure de phosphore, 1'oxychlorure de phosphore ou le pentachlorure de phosphore. La température de réaction est de préférence comprise entre environ 0 et 80°C. Les groupes carboxy présents sont de préférence protégés, par

C

32

30

exemple benzylés, puis, si on le souhaite,. liÉérés de nouveau par exemple par hydrogénation (élimination du radical benzyle).

Procédé H :

Quand on souhaite fabriquer un composé de formule I contenant un groupe amino, tel qu'un composé dans lequel

R5R6N- est h2 o CH^q — , on peut préparer ce

10 composé en réduisant les groupes nitro d'un composé nitro-substitué correspondant de formule I. La réduction peut être réalisée par hydrogénation en présence d'un catalyseur du type métal précieux, tel que le palladium sur du charbon de bois. La réaction se déroule avantageusement dans l'eau ou dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, et, si on le souhaite, en mélange avec d'autres solvants qui y sont solubles. La température de réaction n'est pas critique, mais elle est normalement comprise entre environ 10 °C et 20 environ 40°C, de préférence voisine de la température ambiante.

Procédé I :

Quand on souhaite fabriquer un composé de formule I contenant un groupe de formule

25

N-CH=N-

(dans laquelle R50 et R51 sont comme ci-dessus), tel qu'un composé dans lequel R5R6N- est (CH3 )2N-CH=N-{~ N-, on

<

33

10

15

20

25

30

peut préparer ce composé en faisant réagir le groupe amino d'un composé amino-substitué correspondant de formule I

dans laquelle R50 et R51 sont comme ci-dessus.

On peut utiliser comme dérivé réactif d'un composé de formule VII les di-(alkyl inférieur)acétals correspondants, comme les diméthylacétals. La réaction se déroule de préférence dans un solvant inerte tel que le diéthyléther, le diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde. La température est de préférence de l'ordre de la température ambiante, mais elle peut être bien inférieure ou supérieure, par exemple comprise entre environ 0 et 100"C.

Procédé J :

On peut préparer des esters de formule I, c'est-à-dire dans laquelle R1 est un groupe carboxy-protecteur, en faisant réagir un acide carboxylique de formule I sur un halogénure correspondant, de préférence un iodureouun bromure contenant le groupe ester souhaité. Les réactions peuvent être accélérées à l'aide d'une base, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, ou l'aide d'une aminé organique comme la triéthylamine. L'estérification est de préférence mise en oeuvre dans un solvant organique inerte tel que le diméthylacétamide, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, le diméthyl-sulfoxyde, ou plus particulièrement le diméthylformamide.

(par exemple dans laquelle R5R6N- est H2N-(^ N- ) sur un réactif dérivé d'un dérivé du formamide, de formule générale

50

(VII)

34

La réaction se déroule de préférence à une température comprise entre environ 0 et 40°C.

Procédé K :

On peut préparer les sels,pharmaceutiquement accep-5 tables, et des hydrates ou des produits de solvatation,

des composés de formule I, ou les hydrates de ces sels, d'une manière connue en soi ; par exemple, en faisant réagir un acide carboxylique de formule I sur une quantité équivalente de la base souhaitée, ou, inversement, une base libre de 10 formule I sur un acide organique ou inorganique. La réaction se déroule avantageusement dans un solvant, tel que l'eau ou un solvant organique (par exemple l'éthanol, le méthanol, l'acétone et analogues). La température à laquelle est réalisée la formation du sel n'est pas 15 critique. La formation du sel est généralement réalisée à la température ambiante, mais elle peut l'être à une température légèrement supérieure ou inférieure la température ambiante, par exemple entre 0 et 50°C.

Des exemples d'acides thérapeutiquementa acceptables 20 et pouvant être utilisés dans le procédé ci-dessus, sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, nitrique, formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, phényl-25 acétique, benzoique, 4-aminobenzoique, anthranilique, 4-hydroxybenzoique, salicylique, aminosalicylique, nicotinique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluène-sulfonique, gluconique, glucuronique, galacturonique, 30 aspartique et glutamique ; et la méthionine, le tryptophane, la lysine, l'arginine, et analogues.

Les sels d'addition aux acides peuvent être convertis en une forme libre par traitement par une base telle qu'un hydroxyde métallique, l'ammoniac et analogues. 35 On peut préparer les sels basiques des composés de formule I en faisant réagir un composé de formule I sur

O

35

une base métallique ou une aminé, comme un hydroxyde de métal alcalin ou de métal alcalino terreux, ou une aminé organique. Des exemples des métaux utilisés comme cations sont le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium et 5 analogues. Des exemples d'aminés sont la diéthanolamine, la dibenzyléthylènediamine, la choline, 1'éthylènediamine et analogues.

Les sels d'addition aux acides ou les sels basiques des composés de formule I se distinguent de la forme libre 10 correspondante par certaines propriétés physiques, comme la solubilité dans l'eau. Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent exister sous forme non solvatée et sous forme solvatée, y compris les formes hydratées. L'hydratation peut être réalisée au 15 cours du procédé de fabrication, ou bien elle peut se produire progressivement en conséquence des propriétés hygroscopiques du produit initialement anhydre. Pour la fabrication contrôlée d'un hydrate, on peut exposer un produit entièrement ou partiellement anhydre à une 20 atmosphère humide (par exemple à environ +10 à +40°C).

Les produits de solvatation dans des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'éthanol peuvent être obtenus durant une cristallisation par exemple.

Certains composés fournis par la présente invention

25 possèdent des centres d'asymétrie. L'isomère D pur,

l'isomère L pur, de même que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Les composés créés selon la présente invention 30 présentent une large activité antibactérienne contre les organismes gram-positifs et gram-négatifs' et les mycoplasmes et il peuvent être utilisés comme agents pour le traitement et la propylaxie des maladies infectieuses. On met en évidence comme suit l'activité antibactérienne, in vitro et in 35 vivo, des composés selon l'invention.

1. Activités antibactériennes in vitro

On a déterminé l'activité antibactérienne in vitro des dérivés représentatifs de la pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-

o

36

benzoxadiazine de la présente invention par la méthode standard de dilution sur gélose [voir : Chemotherapy, 22, 1126 (1974)]. Les tableaux 1 et 2 présentent leurs concentrations minimales inhibitrices (CMI, en |ig/ml) . Les composés utilisés ici ont été produits par les différents exemples mentionnés ci-après.

TABLEAU I

Spect re antibactérien CMI

- (Ug/ml)

Composé

[Exemple

No.)

Microorganismes aérobies

S

6

7

8

9

12

13

15

16

17

18

19

21

Bactéries gram-positives

Bacillus aubtilis PCI 219

0,05

0,10

0,10

0,025

£0,0008

0,10

<0,0008

0,05

0,20

0,013

0,013

0,05

0,05

Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1

0,39

0,39

0,39

0,39

0,20

0,10

0,10

0,78

0,39

0,05

0,05

0,39

0,39

Staphylococcus aureus NR 2855

0,20

3,13

1 ,56

0,39

0,0065

0,78

0,05

0,78

6,25

0,20

. 0*10

0,39

0,20

Staphylococcus aureus Smith

0,20

0,39

0,20

0,20

0,0033

0,10

0,025

0,39

0,39

0,025

0,025

0,20

0,39

Staphylococcus epidermidis IFO 12993

0,39

1 ,56

0,78

0,39

0,20

0,39

0,10

0,78 '

1,56

0,20

0,10

0,39

0,39

Staphylococcus epidermidis NR 2942

0,39

1 ,56

0,78

0,39

0,0065

0,39

0,05

0,78

1 ,56

0,10

0,10

0,39

0,39

Enterococcus faecalis NR 2943

3,13

12,5

12,5

6,25

12,5

3,13

3,13

6,25

25

1 ,56

1,56

6,25

3,13

Bactéries gram-négatives

Alcaligenes faecalis IFO 13111

0,39

3,13

6,25

0,78

6,25

50

3,13

3,13

50

6,25

6,25

6,25

0,78.

Citrobacter freundii IFO 12681

0,013

0,01 3

0,05

0,025

0,39

0,78

0,39

0,05

0,10

0,20

0,10

1,56

0,78

Enterobacter aerogenes NR 2945

0,013

0,013

0,05

0,025

0,0065

0,20

0,20

0,05

0,05

0,05

0,05

1,56

0,20

Enterobacter cloacae NR 2946

0,025

0,025

0,10

0,0S

0,013

0,78

0,39

0,10

0,10

0,10

0,05

1,56

0,78

Escherichia coli NIHJ JC-2

0,025

0,025

0,10

0,05

0,10

0,20

0,39

0,10

0,20

0,10

0,05

1 ,56

0,39

Escherichia coli NR 2630

0,013

0,025

0,025

0,013

<0,0008

0j10

-

-

-

0,025

0,013

0,39

0,20'

Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602

0,10

0,10

0,39

0,20

3,13

3,13

0,78

0,39

1 ,56

0,78

0,39

6,25

0,78

Bordetella bronchiseptica ATCC 4617

0,20

6,25,

3,13

0,39

1 ,56

6,25

0,78

0,78

25

6,25

3,13

6,25

0,78

Proteus rettgeri ATCC 14505

0,20

0,10

0,78

0,39

1 ,56

12,5

0,78

0,78

1 ,56

1,56

0,39

3,13

0,78

Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898

0,01 3

0,01 3

0,025

0,025

<0,0008

0,10

0,05

0,025

0,10

0,025

0,025

0,39

0,05

Pseudomonas aeruginosa A3

0,20

0,10

0,20

0,39

6,25

0,78

1,56

0,78

0,39

0,39

0,78

6,25

1,56

Pseudomonas aeruginosa NR 2950

0,78

0,78

3,13

3,13

12,5

12,5

6,25

3,13

6,25

6,25

6,25

25

3,13

•Pseudomonas stuczeri IFO 12695

0,025

0,025

0,05

0,025

<0,0008

-

0,10

0,05

0,05

0,025

0,025

0,39

0,20-

Serratia narcescens IFO 12648

0,10

0,10

0,20

0,10

0,78

3,13

0,39

0,39

0,39

0,78

0,39'

3->1 3

. 0,39

Sairaonelia typhimurium IFO 12529

0,025

0,01 3

0,05

0,025

0,0033

0,20

0,10

0,05

0,10

0,05

0,025

1 ,56

0 v39

TABLEAU I (suite]

Spectre antibactérien CMI

(ug/ral)

Composé [exemple No.

)

Microorganismes aérobies

22

24

25

26

27

30

31

32

33

34

35

36

Bactéries gram-positives

Bacillus subtilis PCI 219

0,05

0,39

0,78

0,78

0,39

0,025

0,05

0,05

0,20

0,05

0,05

0,025

Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1

0,20

1,56

6,25

3,13

1 ,56

0,05

0,39

0,20

0,20

0,20

0,39

0,39

Staphylococcus aureus NR 2855

0,39

6,25

12,5

1,56

12,5

0,39

0,78

0,39

1,56

1,56

1,56

0,10.

Staphylococcus aureus Smith

0,20

1,56

1 ,56

3,13

1 ,56

0,05

0,20

0,10

0,20

0,20

0,39

0,10

Staphylococcus epidermidis IFO 12993

0,39

3,13

6,25

3,13

6,25

0,20 .

0,39

0,39

0,78

0,78

0,78

0,20

Staphylococcus epidermidis NR 2942

0,20

3,13

6,25

3,13

6,25

0,20

0,39

0,39

0,78

0,78

0,78

0,20

Enterococcus faecalis NR 2943

3,13

25

100

25

50

3,13

12,5

6,25

3,13

6,25

6,25

V3'

Bactéries gram-négatives

Alcaligenes faecalis IFO 13111

3,13

25

50

12,5

50

1 ,56

3,13

1 ,56

50

50

25

3,13

Citrobacter freundii IFO 12681

0,10

1,56

0,78

0,78

0,20

0,013

0,05

0,10

0,20

0,20

0,20

0,20

Enterobacter aerogenes NR 294 5

0,10

0,78

0,39

0,20

0,20

0,0033

0,025

0,025

0,05

0,10

0,10

0,05

Enterobacter cloacae NR 2946

0,10

3,13

0,78

0,78

0,78

0,013

0,05

0,10

0,20

0,20

0,39

0,10

Escherichia coli NIHJ JC-2

0,10

1 ,56

0,78

0,78

0,78

0,013

0,05

0,10

0,20

0,20

0,10

0,10

Escherichia coli NR 2630

0,025

0,78

0,39

0,20

-

0,0065

0,025

0,025

0,10

0,10

0,10

0,05

Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602

0,39

6,25

3,13

3,13

3,13

0,10

0,20

0,39

0,78

0,78

1 ,56

0,39 ,

Bordeteila bronchiseptica ATCC 4617

1 ,56

50

100

12,5

25

1 ,56

3,13

1,56

25

25

12,5

0^39

Proteus rettgeri ATCC 14505

0,78

12,5

25

6,25

12,5

0,10

0,39

1 ,56

1 ,56

3,13

3,13

0,78

Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898

0,0065

0,39

0,10

0,39

0,20

0,0065

0,025

0,025

0,05

0,05

0,05

0,025

Pseudomonas aeruginosa A3

1 ,56

3,13

3,13

6,25

3,13

0,05

0,20

0,39

0,39

0,78

1 ,56

0,78

Pseudomonas aeruginosa NR 2950

6,25

25

50

50

25

0,20

1 ,56

3,13

6,25

6,25

12,5

6,25

Pseudomonas stutzeri IFO 12695

0,10

-

0,39

0 y78

0,20

0,0033

0,025

0,10

-

-

-

0,10

Serracia marcescens IFO 12648

0,78

6,25

3,13

1,56

3,13

0,05

0,20

0,39

0,78

0,78

1,56

0,39 ..

Salmonelia typnimurium IFO 12529

0,10

0,7a

0,20

0,78

0,39

0,0065

0,025

0,025

0,10

0,10

0,10

0,10

TABLEAU I "suite)

Microorganismes aérobies

37

38

39

Spectre antibactérien CMI

Composé [exemple No. 40 41 42 43

(ug/ml) )

44

45

46

48

49

Bactéries gram-positivea

Bacillus subtilis PCX 219

<0,0008

£0,0008

0,025

0,10

3,13

0,05

0,10

0,05

0,39

0,05

0,05

3,13

Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1

0,0016

0,39

0,39

1 ,56

6,25

0,39

0,78

0,78

1 ,56

0,78

0,39

6,25

Staphylococcus aureus NR 2855

<0,0008

0,20

0,78

0,78

6,25

0,39

0.,78

0,39

3,13

0,39

0,39

12,5

Staphylococcus aureus Smith

£0,0008

0,10

0,39

0,78

6,25

0,39

0,39

0,39

0,78

0,39

0,20

6,25

Staphylococcus epidermidis IFO 12993

0,025

0,39

0,39

1,56

6,25

0,39

0,39

0,78

3,13

0,78

0,39

12,5

Staphylococcus epidermidis NR 2942

£0,0008

0,39

0,39

0,78

12,5

0,39

0,39

0,39

3,13

0,39

0,78

12,5

Enterococcus faecalis NR 2943

3,13

12,5

12,5

12,5

100

6,25

6,25

12,5

50

6,25

6,25

100

Bactéries gram-négatives

Alcaligenes faecalis IFO 13111

12,5

6,25

6,25

6,25

50

1 ,56

0,78

1 ,56

12,5

1,56

3,13

100

Citrobacter freundii IFO 12681

0,78

6,25

0,78

0,20

0,39

0,0S

0,10

0,20

0,10

0,10

0,39

0,39

Enterobacter aerogenes NR 2945

0,10

3,13

0,05

0,10

0,10

0,025

0,10

0,10

0,05

0,10

0,39

0,39

Enterobacter cloacae NR 2946

0,20

6,25

0,78

0,39

0,78

0,05

0,10

0,20

0,20

0,20

0,39

0,78

Escherichia coli NIHJ JC-2

0,10

6,25

0,78

0,39

0,78

0,05

0,10

0,20

0,20

0,10

0,39

1 ,56

Escherichia coli NR 2630

<0,0008

0,39

0,025

0,20

0,39

0,025

0,05

0,05

0,10

0,05

0,10

0,39

Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602

3,13

25

1,56

1 ,56

3,13

0,39

0,39

0,39

0,39

0,78

1 ,56

1 ,56

Bordeteila bronchiseptica ATCC 4617

1 ,56

6,25

0,78

1 ,56

25

0,39

0,39

0,39

12,5

0,39

6,25

50

Proteus rettgeri ATCC 14505

6,25

25

3,1 3

3,13

3,13

0,39

0,78

1 ,56

0,78

1,56

3,13

3,13

Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898

£0,0008

3,13

0,05

0,20

1 ,56

0,025

0,10

0,10

0,10

0,05

0,39

0,78

Pseudomonas aeruginosa A3

6,25

25

3,13

1,56

3,13

0,39

O

s*

CD

0,78

0,78

1 ,56

3,13

3,13

Pseudomonas aeruginosa NR 2950

25

50

12,5

12,S

12,5

3,13

6,25

6,25

6,25

6,25

50

50

Pseudomonas stutzeri IFO 12695

0,013

6,25

-

-

-

0,10

-

0,20

0,05

1,56

-

Serratia marcescens IFO 12648

0,78

12,5

1 ,56

1,56

3,13

0,10

0,20

0,39

0,78

0,39

1,56

3,13

Salmonella typhiraurium IFO 12529

0,20

6,25

0,20

0,39

0,78

0,025

0,10

0,20

0,10

0,10

0,39

0,39

TABLEAU I tsuite)

Spectre antibactérien CMI (ug/ral)

Compos jé Cexerapl e No.)

Microorganismes aérobies

50

51

52

53

54

56

59

63

69

Bactérie^ gratn-positives

Bacillus subtilis PCI 219

• 0,0065

0,10

0,20

0,025

0,025

0,20

0,0065

0,78

0,20

Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1

0,39

0,20

0,39

0,10

0,013

0,39

0,39

0,78

1,56

Staphylococcus aureus NR 2855

0,39

1 ,56

3,13

0,10

0,20

0,78

0,10

3,13

1,56

Staphylococcus aureus Smith

0,10

0,39

0,39

0,05

0,025

0,39

0,05

0,39

0,78

Staphylococcus epidermidis IFO 12993

0,39

0,78

1 ,56

0,10

0,10

0,39

0,39

1 ,56

1,56

Staphylococcus epidermidis NR 2942

0,20

0,78

1,56

0,10

0,10

0,39

0,20

0,78

1,56

Enterococcus faecalis NR 2943

3,13

12,5

25

1 ,56

1,56

12,5

3,13

25

12,5

Bactéries gram-négatives

Alcaligenes faecalis IFO 13111

12,5

3,13

12,5

3,13

6,25

3,13

6,25

100

3,13

Citrobacter freundii IFO 12681

3,13

0,025

0,025

0,10

0,10

0,10

1 ,56

0,78

0,10

Enterobacter aerogenes NR 2945

0,78

0,025

0,025

0,10

0,025

0,10

0,78

0,39

0,10

Enterobacter cloacae NR 2946

1,56

0,05

0,05

0,20

0,10

0,05

0,78

1,56

0,20

Escherichia coli NIHJ JC-2

1,56

0,10

0,05

0,20

0,10

0,10

1 ,56

1 ,56

0,20

Escherichia coli NR 2630

0,20

0,025

0,025

0,05

0,025

0,0065

0,39 •

0,78

0,10

Klebsiella pneumoniae FDA PCI 602

6,25

0,20

0,20

0,39

0,78

0,39

3,13

6,25

0,39

Bordeteila bronchiseptica ATCC 4617

, 3,13

1,56

6,25

0,78

3,13

3,13

3,13

50

0,78

Proteus rettgeri ATCC 14505

6,25

0,20

0,20

1,56

0,78

1,56

3,13

6,25

0,78

Proteus vulgaris 0X19 ATCC 6898

0,39

0,025

0,025

0,10

0,013

0,013

0,20

0,39

0,05

Pseudomonas aeruginosa A3

€,25

0,10

0 >20

0,78

0,20

3,13

3,13

3,13

0,78

Pseudomonas aeruginosa NR 2950

25

1,56

1 ,56

12,5

1,56

6,25

25

25

6,25

Pseudomonas stutzeri IFO 12695

-

0,05

0,05

' 0,20

0,013

0,0033

1 ,56

0,39

0,20

Serratia marcescens IFO 12648

3,13

0,10

0,20

0,78

0,39

0,78

3,13

3,13

' 0,20

Salmonella typhimurium IFO 12529

0,78

0,025

0,025

0,10

0,025

0,05

1,56

0,78

OJO

41

TABLEAU 2

'Spectre antibactérien CMI (y.g/ml)

Composé (exemple N°) • 5 30

Bacteroides fragilis ATCC 23745 0,78 0,20

Bacteroides fragilis NR 2579 3,13 1,56

Bacteroides fragilis NR 2582 0,78 0,39

10 Bacteroides fragilis NR 2583 0,39 0,10

Bacteroides fragilis NR 2584 0,78 0,78

Bacteroides distasonis NR 2578 0,78 0,78 Bacteroides thetaiotaomicron

NR 2588 1,56 0,78 *15 Bifidobacterium adolescentis

ATCC 15703 0,39 0,10

Clostridium botulinum NR 2611 0,10 0,013

Clostridium perfringens NR 2612 0,39 0,10 Clostridium moniliforme

20 ATCC 25546 0,78 0,10

Fusobacterium varium ATCC 8501 12,5

Peptococcus prevotii ATCC 9321 1,56 0,39 Peptococcus variabilis

ATCC 14955 0,78 0,20 25 Peptostreptococcus anaerobius

NR 2743 0,39 0,013 Propionibacterium acnés

ATCC 11828 0,78 0,78

30 Mycoplasma

Mycoplasma hominis NR 2952 0,10 0,10

35

c

42

2. Efficacité thérapeutique in vivo

On a comparé à une" infection létale par Escherichia coli ML47707/ Pseudomonas aeruginos 4au542 et Streptococcus pneu-

t monia 6-001 l'activité antibactérienne in vivo de dérivés 5 de la pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine préparés comme mentionnés ci-après par les exemples 5, 30, 65 et 66. On a infecté des souris ICR, pesant environ 20 g, par injection intrapéritonéale d'une suspension bactérienne correspondante. Les composés d'essai ont été administrés par voie orale ou 10 sous-cutanée au moment de l'injection. La mortalité a été observée pendant 5 jours. Le tableau 3 présente la dose efficace à 50 % (DE5Q, mg/kg), qui protège 50 % des animaux contre une mort provoquée par l'infection.

Tableau 3

15 Activité antibactérienne in vivo contre une infection générale chez la souris (DE50, mg/kg)

Bactéries

20

Composé

Escherichia Pseudomonas Streptococcus coli aeruginosa pneumoniae

ML4707 4au542 6-001

s.c. p.o. p.o. p.o.

Exemple 5 0,06 0,11

Exemple 30 0,10 0,6 2 Exemple 65 - 1,12

Exemple 66 - 0,51

3. Toxicité aiguë

Les DL50 des différents composés obtenus dans les exemples 5, 6, 7, 16, 17, 18, 30, 36'et 56, comme il est 30 mentionné ci-après, sont inférieurs à 2000 mg/kg. On a étudié la toxicité aiguë de ces composés après administration par voie orale à des souris ICR.

Les composés selon la présente invention présentent un large spectre antimicrobien contre les bactéries gram-35 positives, les bactéries gram-négatives et Mycoplasma, en

13,4 57,0

10 ,3 6 5, 9

ù

43

particulier contre celles qui résistent à différents antibiotiques, comme les pénicillines, les céphalosporines, les f

aminoglycosides, les tétracyclines et analogues.

De plus, les composés selon la présente invention pré-5 sentent une faible toxicité, et une efficacité antimicrobienne puissante et à large spectre. Les effets protecteurs des composés de la présente invention sur les infections bactériennes générales chez la souris sont supérieurs à ceux des agents antibactériens de synthèse que l'on trouve 10 sur le marché. En conséquence, les composés de la présente invention peuvent être efficacement utilisés pour prévenir ou traiter des maladies provoquées par des bactéries gram-positives et gram-négatives, et par des microorganismes bactéroides chez l'être humain ou l'animal. 15 Par exemple, on peut traiter et/ou prévenir des maladies provoquées par les microorganismes suivants, ou par des mélanges des microorganismes suivants : Staphylococcus, Streptococcus, Aerococcus, Enterococcus, Micrococcus, Lacto-bacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Pepto-20 coccus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Escherichia,

Citrobacter, Campylobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Serratia, Salmonella, Shigella, Vibrio, Aero-monas, Haemophilus, Neisseria, Acinetobacter, Alcaligenes, Bordeteila, Bacteroides, Fusobacterium, Mycoplasma, et autres 25 microorganismes.

La présente invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de la présente invention.

Les composés de la présente invention peuvent être 30 administrés par voie orale ou non orale à l'être humain ou à l'animal, par différentes méthodes classiques d'administration.

De plus, les composés de la présente invention sont utilisés seuls ou formulés avec des adjuvants, des diluants 35 liquides, des liants, des lubrifiants, des humectants, etc.,

44

par exemple sous forme de compositions médicamenteuses générales comme des comprimés, des granulés, des dragées, des poudres, des gellules, des gels, du sirop sec, du sirop, des ampoules, des suspensions, des liquides, des émulsions, 5 des pommades, des pâtes, des crèmes, des suppositoires et analogues.

De plus, on peut utiliser des agents retardateurs de dissolution, des agents accélérant l'absorption, des agents tensio-actifs, et analogues, à titre d'additifs supplémen-10 taires dans la formulation, c'est-à-dire qu'on peut utiliser toutes formes pharmaceutiquement acceptables.

Les composés selon la présente invention peuvent être utilisées seules, ou en mélanges d'au moins deux types différents de composés, et la quantité des composés est 15 d'environ 0,1 à 99,5 %, de préférence de 0,5 à 95 %, par rapport au poids de la totalité de la composition médicamenteuse. La composition médicamenteuse selon la présente invention peut être formulée dans une combinaison du composé de la présente invention, ou de son mélange avec d'autres 20 composés classiques qui sont pharmaceutiquement actifs.

La posologie journalière du nouveau composé selon la présente invention administrée à un patient peut varier avec l'individu, le genre d'animal, leur poids et l'état à guérir, mais, d'une manière générale, elle est comprise 25 entre 0,5 et 500 mg/kg de poids corporel, de préférence entre 1 et 300 mg.

Les exemples ci-après illustrent les procédés préférés de préparation des composés de la présente invention.

Préparation des matières de départ 30 Exemple de référence

Préparation du N-(3,4-difluoro-2-hydroxyphényl)amino-méthylènemalonate de diéthyle

(a) On a hydrogéné pendant 6 heures, sur 60 mg de Pd à 5 %/C, une solution de 500 mg de 2,3-difluoro-6-nitrophénol 35 dans 7 ml de méthanol. Le mélange réactionnel a été filtré

c

45

sous courant d'azote, et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour donner 414 mg de 2-amino-5,6-difluorophénol brut.

(b) On a chauffé à 130°C sous atmosphère d'azote pendant 5 min., un mélange de 414 mg de l'amine ci-dessus et de

618 mg d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. Le résidu cristallin obtenu a été trituré à l'éthanol, et filtré pour donner 590 g de N-(3,4-difluoro-2-hydroxyphényl)aminométhy-lènemalonate de diéthyle, PF 178-180°C, SM m/e 315 (M+). On a obtenu 59 mg supplémentaires de cristaux après chroma-tographie de la liqueur mère sur colonne de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 20:1 de CHCI3 et d'acétone.

Préparation du 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle (voie 1)

(c) On a ajouté 30 ul de bromure de benzyle à un mélange de 80 mg de N-(3,4-difluoro-2-hydroxyphényl)aminométhylène-malonate de diéthyle et de 70 mg de carbonate de potassium anhydre dans 1,5 ml de diméthylformamide sec. On a agité

le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on a dissous le résidu dans du dichlorométhane, et séparé le précipité par filtration. Le filtrat a été lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé. Le résidu cristallin a été lavé au N-hexane et recristallisé dans du méthanol pour donner 90 mg de N-(2-benzyloxy-3,4-difluorophényl)-aminométhylènemalonate de diéthyle, PF 87°C, SM m/e 405 (M+)..

(d) On a chauffé à 250°C pendant 30 min. sous une atmosphère d'azote, une solution de 280 mg du malonate ci-dessus dans 2,8 ml de diphényléther. Après refroidissement du mélange réactionnel, on a éliminé sous pression réduite l'éthanol qui s'est formé dans le milieu réactionnel. La solution brun foncé a été placée sur une colonne de 10 g de gel de silice, puis on a élué successivement au benzène, au dichloro-

46

méthane et à un mélange 30:1 de dichlorométhane et d'acétone. Les fractions pures ont été combinées, et le solvant a été chassé sous pression réduite pour donner le résidu cristallin. Le résidu a été lavé par un mélange de N-hexane et d'acétate 5 d'éthyle pour donner 90 mg de 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On a préparé par recristallisation dans du méthanol un échantillon pour analyse, PF 200-201°C, SM m/e 359 (M+).

Préparation du 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-10 quinoléinecarboxylate d'éthyle (voie 2)

On a ajouté à une solution sous agitation de 300 mg de 6,7-difluoro-4,8-dihydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle dans 6 ml de diméthylformamide sec, 308 mg de carbonate de potassium anhydre, puis 145 yl de chlorure de benzyle. 15 On a agité le mélange à 55-65°C pendant 11 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec 30 ml d'eau et extrait au chloroforme. L'extrait a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été chroma-tographié sur 7 g de gel de silice, en utilisant comme éluant 20 un mélange 1:20 d'acétone et de chloroforme, pour donner 113 mg de 8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinoléine carboxylate d'éthyle, PF 200-201°C, SM m/e 359 (M+), après recristallisation dans le méthanol.

Préparation du 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1-(formylméthyl-25 amino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylâte d'éthyle

(e) Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 410 mg de 8-benzyl-oxy-6,7-difluoro-4-hydroxy-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle et de 315 mg de carbonate de potassium anhydre dans 10 ml de diméthyl-30 formamide, on a ajouté 260 mg de O-(2,4-dinitrophényl)hydroxy1-amine. On a agité le mélange à la température ambiante pendant encore 6,5 heures. Après élimination du solvant sous pression réduite, on a ajouté au résidu 12 ml d'eau,

et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 35 3 heures. Le précipité a été recueilli par filtration et

47

lavé à l'eau froide, puis à l'éther, pour donner 405 mg de l-amino-8-benzyloxy-6,7-difluoro-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle. On a préparé par recristallisation dans le méthanol un échantillon pour analyse, PF 143-144°C, SM m/e 374 (M+).

(f) On a ajouté à 0°C, 0,60 ml d'acide formique à 98 % à 1,51 ml d'anhydride acétique. Le mélange a été agité à 0°C pendant 15 min., à 50°C pendant 15 min., puis refroidi à 0°C. On a ajouté goutte à goutte à cette solution, une solution de 400 mg de 1'aminé ci-dessus dans 2,1 ml d'acide formique à 98 %. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 jours. On a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir le résidu cristallin, qui a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 410 mg de 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1-(formylamino)-4-oxo-1,4-dihydro-

3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, PF 188-190°C, SM m jk 402 (M+).

(g) On a agité à la température ambiante pendant 1,5 heure, un mélange de 400 mg du formamide ci-dessus, de 275 mg de carbonate de potassium anhydre et de 17 ml de diméthylformamide anhydre. On a ajouté au mélange 0,19 ml d'iodure de méthyle, et on a poursuivi l'agitation pendant 2,5 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite et partagé le résidu entre le chloroforme et l'eau. La phase organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée jusqu'à la siccité sous pressioh .réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 335 mg de 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1-(formylméthylamino)-

4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylate d'éthyle, PF 180-181°C, SM m/e 416 (M+).

Préparation de l'acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino )-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine carboxylique.

(h) On a hydrogéné sur 50 mg de pd à 5 %/C dans 14 ml de chloroforme pendant 4 heures, 330 mg de 8-benzyloxy-6,7-difluoro-1-(formylméthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine carboxylate d'éthyle. Le mélange réactionnel a été dilué

48

avec 14 ml de méthanol, et filtré. Le gâteau de filtration a été lavé par un mélange 1:1 de chloroforme et de méthanol. Le filtrat combiné a été évaporé, et on a recristallisé le résidu dans l'éthanol pour obtenir 239 mg de 6,7-difluoro-1-(formylméthylamino)-8-hydroxy-4-oxo-l,4-dihydro-3-quino-léinecarboxylate d'éthyle, PF 221-225°C (déc.) ; SM m/e 326 (M+).

(i) On a chauffé à 100°C pendant 2 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 210 mg de l'ester ci-dessus et de 5,2 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N. On a acidifié le mélange réactionnel avec 0,16 ml d'acide acétique. Le précipité qui s'est séparé a été filtré, lavé à l'eau et séché sous pression réduite pour donner 168 mg d'acide 6,7-di-fluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quino-léinecarboxylique. On a préparé par recristallisation dans l'éthanol un échantillon pour analyse, PF 248-250°C (déc.), SM m/e 270 (M+).

Exemple 1

Préparation de l'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a chauffé à 100°C sous pression réduite pendant 3 heures, un mélange de 105 mg de l'acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine-carboxylique obtenu dans l'exemple de référence (i), de 150 mg de paraformaldéhyde et de 5 ml de dioxanne sec. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on a ajouté au résidu 20 ml de diméthylformamide, et le mélange a été agité pendant 20 min., puis filtré. Le gâteau de filtration a été lavé au diméthylformamide, et on a évaporé le filtrat combiné sous pression réduite. Le résidu a été trituré à l'eau et filtré pour donner 97 mg d'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique. On a préparé par recristallisation dans le diméthylformamide, un échantillon pour analyse,

49

PF 290-292°C (déc.), SM m/e 282 (M+).

Exemple 2

Préparation de•1'acide- 9,10-difluoro-2,3-diméthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij}-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a chauffé à 100°C pendant 3 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 50 mg de l'acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique obtenu dans l'exemple de référence (i), de 1 ml d'acétaldéhyde à 90 % et de 5 ml de dioxanne. On a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir 52 mg d'acide 9,10-difluoro-2,3-diméthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 285-289°C, SM m/e 296 (M+).

Exemple 3

Préparation de l'acide 9,10-difluoro-2-(hydroxyméthyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique

On a chauffé à 110°C pendant 5 heures sous atmosphère d'azote, une suspension de 50 mg de l'acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine-carboxylique obtenu dans l'exemple de référence (i), de 45 M-l de glycolaldéhyde-diéthylacétal et de 7 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium dans 2 ml de dioxanne sec.

Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on a lavé le résidu cristallin à l'eau et au méthanol pour obtenir 52 mg d'acide 9,10-difluoro-2-(hydroxyméthyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique, PF 254-258°C (déc.), SM m/e 312 (M+) .

Exemple 4

Préparation du p-toluènesulfonate de l'acide 9,10-di-fluoro-2- (diméthylamino)méthyl -3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[. 3 ,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

50

On a chauffé à 110°C pendant 17 heures sous atmosphère d'azote une suspension de 50 mg de l'acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléine-carboxylique obtenu dans l'exemple de référence (i), 37 mg de diméthlaminoacétaldéhyde-diméthylacétal et 53 mg du monohydrate de l'acide p-toluènesulfonique dans 2 ml de dioxanne sec. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on a recristallisé le résidu dans du méthanol pour obtenir 61 mg du p-toluènesulfonate de l'acide 9,10-difluoro-2-[ (diméthylamino)méthyl]-3-méthy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 232-236°C (déc.), FAB-SM m/e 340 (MH+).

Exemple 5

Préparation de l'acide 9-fluoro-3-méthy1-10-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxyligue

On a chauffé à 100-110°C pendant 9 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 30 mg de l'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 1, de 47 ul N-méthylpipérazine et de 3 ml de pyridine sèche. On a chassé la pyridine sous pression réduite, et on a recristallisé le résidu dans du méthanol pour obtenir 23 mg d'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazdne-6-carboxy-lique, PF 268-269°C (déc.), SM m/e 362 (M+).

Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à celle de l'exemple 5.

51

r5r6n

Exemple 5 6

No.

R R N»

Point de fusion °C

Solvant de recristallisation

SM m/e

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

h ch o-o r~\ HNJÏ-

Ph

CH.

ch3

o v>

3

o-

H2N ns^O1'

ho—çy-

ho^^n^N-

h

Q-

CH3N,J3~

CzHsîU-^' AcliJ>

240^245 (déc.)

>300 >300

>300 (déc.)

256^258

270^275 243^246

242^244 (dec.) 251*252 (dec.) 239*241 (déc.)

MeOH

237*239 (déc.) Me0H/CHC13

256*259 (déc.) DMF

Et0H/CHCl3

DMF

DMF

238*242 (déc.) MeOH

Me0H/CHC13

'N- 272*274 (déc.) Et0H

h2o

MeOH/CHCI3 DMF

EtOH

EtOH

349 (MH+)*

362 (M4*) 425 (MH+J* 349 (M4") 377 (M+) 365 (M+) 37 7 (MH+)*

363 (M+)

413 (MH+)*

393 (MH+)*

362 (M+)' 377 (MH+)*

391 (MH+)*

405 (MH+)*

* FAB-SM

52

Suite

Exemple -r5p6m_ Point de fusion Solvant de SM m/e

No. °C recristallisation

'365 (MH+)* 350 (MH+)* 345 (MH+)* 391 (MH+)*

* FAB-sm

Exemple 24

Préparation de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxyligue

On a chauffé à 130°C pendant 28,5 heures sous atmosphère d'azote, un mélange de 40 g de l'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 1, de 31,1 mg de 2-pipérazinone, de 31,8 mg de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]-octane et de 1 ml de diméthylsulfoxyde sec. On a chassé le solvant sous pression réduite. Le résidu a été purifié par CCM préparative (gel de silice : CHCl3/MeOH, 10:1,5) et recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner 6,3 mg d'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF > 300°C, FAB-SM m/e 363 (MH+).

Les composés ci-après ont été préparés à partir des composés décrits dans les exemples 2, 3 et 4, d'une manière

EtOH DMF

20 CH3^^Jj_3 266*268 (dec.)

zwf

21 [> 284*286 (déc.)

H0^~^

22 ch3T=^j_ 280*284 (dec.) Me0H/CHCl3/Et20

N=^

23 220*222 (déc.) EtOH CH3X

53

analogue à celle de l'exemple 5,

0

rVNXXj

C02H

<LJk

Y ch3 R3 3

Exemple

No. R3

10

Point de fusion Solvant oç de recris- SM m/

tallisation

25

O-

CH-

240*242 (déc.)

MeOH

362 (I

15

26

27

chsO-ch30~

CH-

CHoOH

203*206 EtOH

229*231 (déc.) MeOH

376 (

393 (M!

20 28 CH3ÎQN- CH2N(CH3)2 210*212

MeOH

420 (M

* FAB-<

25 Exemple 29

Préparation de l'acide 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a chauffé à 100°C pendant 3 heures sous atmosphère 30 d'azote, un mélange de 28 mg de l'acide 9,10-difluoro-3-

méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 1, de 94 mg de 3-(benzyloxycarbonylamino)pyrrolidine et de 3 ml de pyridine sèche. On a chassé la pyridine sous pression réduite et 35 recristallisé le résidu dans le méthanol pour obtenir 36 mg

54

d'acide 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 227-230°C, SM m/e 482 (M+).

5 Exemple 30

Préparation de 1'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2> 3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a hydrogéné sur 10 mg de pd à 5 %/C dans 2 ml de 10 diméthylformamide pendant 4,5 heures, 30 mg de l'acide 10-

[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl] -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, obtenu dans l'exemple 29. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on a concentré le filtrat sous 15 pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le méthanol pour donner 16 mg d'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 230-234°C (déc.) ; SM m/e 348 (M+).

20 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à celle des exemples 29 et 30.

30

35

55

r5r6n •'

Exemple r^r^n- Point de fusion

No. °C

Solvant de recristallisation

SM m/e

31

32

33

CH3[f c2H5[j

,X>-

J>

h2n<>

286*288 (dec.)

269*273 (déc.)

240*245 (dec.)

h2o

MeOH

MeOH

363 (MH+)*

377 (MH )

363 (MH+)*

34 CH3S-O- 262*265 (dec.)

MeOH

37/ (MH+)*

35 c2h5^~^)n— 252^256 (dec.)

EtOH

• 390 (M )

* FAB-SM

Exemple 36

Préparation de l'acide 10-(3f4-diméthyl-l-pipérazinyl)-9~fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a agité à 100-110°C, un mélange de 60 mg de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(3-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique obtenu dans l'exemple 7, de 1 ml d'acide formique à 98 % et de 1 ml de formaline. Après chauffage pendant

56

2 heures, on a évaporé le mélange sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans l'eau, neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium IN et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on a recristallisé le résidu cristallin dans du méthanol pour obtenir 43 mg d'acide 10-(3,4-diméthyl-l-pipérazinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 257-259°C, FAB-SM m/e 377 (MH+).

Exemple 37

Préparation de l'acide 9-fluoro-10-(3-méthoxy-l-pyrroli-dinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxyligue

On a ajouté à une suspension de 100 mg de l'acide 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique obtenu dans l'exemple 21 dans 10 ml de diméthylformamide sec, 30 mg d'hydrure de sodium à 60 % dans une huile et 40 ni d'iodure de méthyle. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on a encore ajouté 30 mg d'hydrure de sodium à 60 % et 40 ni d'iodure de méthyle, et on a agité le mélange à 45°C pendant 3 heures. Puis on a chassé le solvant sous pression réduite. On a ajouté au résidu 2 ml d'eau froide et 2,3 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N, et on a chauffé la suspension obtenue à 100°C pendant 2 heures. Puis le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, neutralisé à l'acide acétique et dilué à l'eau. Le mélange a été extrait au chloroforme, et l'extrait a été lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner le résidu cristallin, lequel a été chromatographié sur gel de silice avec comité éluant un mélange 1:9 d'acétone et de chloroforme. Après recristallisation dans le méthanol, on a obtenu 42 mg d'acide 9-fluoro-10-(3-méthoxy-l-pyrroli-

57

dinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 233-234°C ; FAB-SM m/e 364 (MH+).

Exemple- 38

5 Préparation de--1 ' acide-- 9---f luoro-10- ( 4-méthoxy-l-pipé-

ridyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a préparé l'acide 9-fluoro-10-(4-méthoxy-l-pipéridyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-10 diazine-6-carboxylique à partir de l'acide 9-fluoro-10-(4-hydroxy-l-pipéridyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 13, d'une manière analogue à l'exemple 17, et on l'a obtenu sous forme de cristaux, PF 229-233°C (déc.), 15 SM m/e 377 (M+), après recristallisation dans du chloro-forme/N-hexane.

Exemple 39

Préparation de l'acide 10-(1,l-dioxyde-4-thiomorpholi-nyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-20 1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a ajouté 74 mg (pureté 70 %) d'acide m-chloroper-benzoique à une suspension de 50 mg de l'acide 9-fluoro-

3-méthyl-7-oxo-10-(4-thiomorpholinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans

25 l'exemple 11 dans 5 ml de dichlorométhane. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. Puis on a chassé le solvant sous pression réduite. Le résidu a été lavé à l'éther, au dichlorométhane et par un mélange de chloroforme et de méthanol, puis recristallisé dans le 30 diméthylformamide pour donner 22 mg d'acide 10-(1,1-dioxyde-

4-thiomorpholinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF

> 300°C, SM m/e 397 (M+).

Exemple 40

35 Préparation de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-

58

4-(2-oxo-n-propyl)-l-pipérazinyl --2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a chauffé à 80°C pendant 3,5 heures, un mélange de 50 mg de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(1-pipéra-5 zinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 6, de 17 1 de chloro-acétone, de 40 ul de triéthylamine et de 1 ml de diméthylformamide sec. Les composants volatils ont été ensuite chassés sous pression réduite, et le résidu a été mis en suspension 10 dans l'eau. Le précipité a été recueilli par filtration et recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner 32 mg d'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10 —[ 4— ( 2-oxo-n-propyl) -1-pipérazinyl] -2 , 3-dihydro.-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 225-220°C 15 (déc.), FAB-SM m/e 405 (MH+).

On a obtenu les composés suivants d'une manière analogue à celle de l'exemple 40.

20

25

30

35

59

0

r,

cooh

CH3

10

Exemple r No.

70

Point de fusion °c

Solvant de-

recristal-

lisation

FAB-SM m/e

15

20

41 O"C0CH2-' 22^226 (dêc,)

42

43 • 44

45

46

47

ch3ch2-

ch3ch2ch2-fch2ch2-ho2cch2-ch2=chch2-

°2N""C^"CH2-

273*275 (déc.)

255*257 (déc.) 257*259 (déc.) 256x259 (déc.) 236x238 (dec.) 275*276 (déc.)

DMF

467

(MH+)

EtOH

377

(MH+)

EtOH

391

(MH+)

ÈtOH

395

(MH+)

h2o

407

(MH+)

MeOH

389

(MH+)

EtOH

484

(MH+)

Exemple 48

Préparation de l'acide 10-[3-[ (éthylméthylamino)méthyl] -1-pyrrolidinyl] -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij3-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a préparé l'acide 10-[3-[(éthylméthylamino)méthyl]-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique à partir de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-[3-[(méthylamino)méthyl]-1-pyrrolidinyl]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 17,

60

et à partir diodure d'éthyle d'une manière analogue à l'exemple 40, et, après recristallisation dans un mélange de chloroforme, de méthanol et de N-hexane, on l'a obtenu sous forme de cristaux, PF 210-225°C (déc.), FAB-SM m/e 405 (MH+).

Exemple 49

Préparation de 1'acide- 10-E 4-(3-carboxypropionyl)-1-pipérazinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a chauffé à 80°C pendant 2 heures, un mélange de 50 mg de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(1-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij] 1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique obtenu dans l'exemple 6, de 21,6 mg d'anhydride succi-nique, de 40 ul de triéthylamine et de 4 ml de diméthylformamide sec. Puis on a chassé le solvant sous pression réduite et mis le résidu en suspension dans l'eau. Le précipité a été recueilli par filtration et recristallisé dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner 1'acide 10—[4-(3-carboxypropionyl)-1-pipérazinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique, PF 257-259°C (déc.), FAB-SM m/e 449 (MH+).

Exemple 50

Préparation de l'acide 10-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a préparé l'acide 10-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique à partir de l'acide 9-flucro-3-méthyl-7-oxo-10-(1-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 6 et d'anhydride acétique, d'une manière analogue à l'exemple 49, et on l'a obtenu sous forme de cristaux, PF 294-296°C (déc.), FAB-SM m/e 391 (MH+) après recristallisation dans du dichlorométhane/méthanol.

61

Exemple 51

Préparation de- l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-[ 4-( 3-oxo-n-butyl ) -l-pipéraz-inyl] -2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l, 3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique 5 On a chauffé au reflux pendant 12 heures avant de refroi dir à la température ambiante un mélange de 30 mg de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(1-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 6, 36 |il de méthylvinylcétone et 1 ml d'étha-10 nol. Le précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration et recristallisé dans l'éthanol pour donner 28 mg d'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10- [4-(3-oxo-n-butyl)-1-pipérazinyl ]-2 , 3-dihydro-7H-pyrido [3, 2,1-ij ]-l, 3, 4-bensoxa-diazine--6-carboxylique, PF 187-189°C (déc.), FAB-SM m/e 419 (MH+). 15 Exemple 52

Préparation du 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10- 14-(suifpnato-méthyl)-1-pipérazinyl ]-2,3-dihydro-7H-pyrido-t3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate disodique

On a chauffé à 75°C pendant 30 min., puis refroidi 20 à la température ambiante, un mélange de 26 mg de formaline à 35 %, de 32 mg d'hydrogénosulfite de sodium et de 0,5 ml d'eau. On a ajouté à cette solution 100 mg de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(1-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij J-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu 25 dans l'exemple 6, et 15 mg d'hydroxyde de sodium. Après avoir chauffé le mélange à 75°C pendant 1 heure, on a ajouté 2 ml d'éthanol. Puis on a refroidi le mélange à la température ambiante. Le précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration et recristallisé dans un mélange 1:2 d'eau 30 et d'éthanol pour donner le 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-[^4-(sulfonato-méthyl)-1-pipérazinyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate disodique, PF 260-263°C (déc.) ; RMN !H (D20) : 2,98 (3H,S), 3,05 (4H,m), 3,39 (4H,m), 3,84 (2H,S), 5,18 (2H,S), 7,55 (1H, d, J = 13,4 Hz), 8,34 35 (1H,S).

62

Exemple 53

Préparation de l'acide 10-[4-(4-aminobenzyl)-l-pipéra-zinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3, 2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a hydrogéné sur 10 mg de Pd à 5 %/C dans un mélange 1:1 de dichlorométhane et de méthanol pendant 2 heures, 100 mg de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-[4-(4-nitrobenzyl)-1-pipérazinyl]-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido 3,2-1-ij -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on a concentré le filtrat jusqu'à la siccité sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans de l'éthanol pour donner 69 mg de l'acide 10-[4-(4-aminobenzyl)-1-pipérazinyl] -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[ 3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carbo-xylique, PF 237-238°C (déc.), FAB-SM m/e 454 (MH+).

Exemple 54

Préparation de l'acide 10—[3-(aminométhyl)-1-pyrroli-dinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a chauffé à 100°C pendant 3 heures un mélange de 40 mg de l'acide 10-[3-(acétylaminométhyl)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-ij] -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 19 et 2,5 ml d'hydroxyde de sodium IN. Après refroidissement à la température ambiante, on a neutralisé le'mélange réactionnel à l'acide acétique, puis le précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration et recristallisé dans le méthanol pour donner 15 mg d'acide 10- 3-(aminométhyl)-1-pyrrolidinyl -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 177-180°C (déc.), FAB-SM m/e 363 (MH+).

Exemple 55

Préparation de l'acide 6-fluoro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl )-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxy-lique

63

On a ajouté 32 g de carbonyldiimidazole à une solution, sous agitation, de 50 mg de l'acide 6,7-difluoro-8-hydroxy-l-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique obtenu dans l'exemple "de référence (i) dans 2 ml de diméthylformamide sec. On a poursuivi l'agitation à la température ambiante pendant 2 heures, puis à 80°C pendant 5 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite, mis le résidu en suspension et ajusté le pH à 5 à l'aide d'acide acétique. Le précipité qui s'est séparé a été filtré et lavé au méthanol pour donner, sous la forme d'une poudre jaune pâle, 35 mg d'acide 6-fluoro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique, FAB-SM m/e 319 (MH+) ; RMN ^ (d6-DMSO) 5 : 2,82 (3H,s), 7,10 (1H, d, J= 10,7 Hz), 7,61 (1H, d), 7,75 (1H, d), 8,62 (1H, s), 8,92 (1H, s), 15,33 (1H, br.s).

Exemple 56

Préparation de l'acide 9-fluoro-10-(1-imidazolyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique

On a chauffé à 100-110°C pendant 1,5 heure sous atmosphère d'azote, une suspension de 15 mg de l'acide 6-fluoro-8-hydroxy-7-(1-imidazolyl)-1-(méthylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quinoléinecarboxylique obtenu dans l'exemple 55, dans un mélange de 1 ml de formaline à 35 % et de 1 ml de dioxanne. On a chassé le solvant sous pression réduite, et lavé le résidu cristallin au méthanol pour obtenir sous la forme d'une poudre rose pâle, 15 mg d'acide 9-fluoro-10-(1-imida-zolyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique. On a préparé par recristallisation dans le diméthylformamide et l'éther, un échantillon pour analyse, PF > 300°C, FAB-SM m/e 331 (MH+).

On a aussi préparé, d'une manière analogue à l'exemple 5, l'acide 9-fluoro-10-(1-imidazolyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique à partir d'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-

64

dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique et d'imidazole dans le diméthylsulfoxyde.

Exemple 57

Préparation du 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-5 3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3, 2,1-ij]-1,3 f 4-benzoxa-diazine-6-carboxylate de benzyle

On a agité à la température ambiante pendant 1,5 heure, avant d'ajouter 10,8 mg de bromure de benzyle, un mélange de 10 mg de l'acide 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-10 3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 21, de 8 mg de carbonate de potassium anhydre et de 0,5 ml de diméthylformamide. Ce mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures et évaporé sous pression réduite. 15 Le résidu a été mis en suspension dans l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait a été concentré jusqu'à la siccité sous pression réduite. On a trituré le résidu à l'éther pour obtenir 11 mg de 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1,3,4-benzoxa-20 diazine-6-carboxylate de benzyle, PF 196-198°C (déc.), FAB-SM m/e 440 (MH+).

Exemple 58

Préparation du 10-(3-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1,3,4-benzoxa-25 diazine-6-carboxylate de benzyle

On a dissous dans 0,2 ml de chlorure de thionyle et agité à 60°C pendant 15 min., 8 mg du 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrrolidinyl) -3 -méthy 1-7 -oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de benzyle obtenu dans 30 l'exemple 57. Le mélange réactionnel a été dilué à l'eau et extrait au chloroforme.

L'extrait a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur 2 g de gel de silice, avec du chloroforme, pour donner 2,8 mg de 10-(3-chloro-l-pyrroli-35 dinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-

65

ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de benzyle, PF > 300°C, FAB-SM m/e 458 (MH+), 460 (MH+2)+.

Exemple 59

Préparation de l'acide -10-(3-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-5 fluoro-3-méthyl-7-oxo-2/3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-enzoxadiazine-6-carboxyligue

On a hydrogéné sur 1 mg de Pd à 5 %/C dans du chloroforme, 2,5 mg du 10-(3-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxa-10 diazine-6-carboxylate de benzyle obtenu dans l'exemple 58.

Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on a concentré le filtrat jusqu'à la siccité sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol pour donner 1,0 mg d'acide 10-(3-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-15 3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique, PF 269-272°C (déc.), FAB-SM m/e 368 (MH+), 370 (MH+2)+.

Exemple 60

Préparation de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-20 l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, en passant par l'intermédiaire fluoroborane

(a) On a chauffé à 90°C pendant 12 heures, un mélange de 100 mg de l'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-25 7H-pyrido[3,2,1-ijI-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 1 et de 60 % d'acide borofluorhydrique en solution aqueuse à 60 %. Après refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, le précipité a été recueilli par filtration, lavé au méthanol et séché sous 30 pression réduite pour donner 110 mg de la 9,10-difluoro-6-

[ [(difluoroboryl)oxy jcarbonyl ]-3-méthyl-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazinone-7 brute, FAB-SM m/e 331 (MH+).

(b) On a ajouté à une solution, sous agitation, de 33 mg de l'intermédiaire borane ci-dessus dans 1 ml de

35 diméthylsulfoxyde, 15 uL de N-méthylpipérazine et 20 .wl

(

66

de triéthylamine. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on a lyophilisé le mélange réactionnel. Le résidu a été recristallisé dans du méthanol pour, donner sous forme de cristaux jaunes, 28 mg de 6-[[(difluoroboryl)-5 oxy]carbonyl]-9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinone-7, PF 228-230°C (déc.), FAB-SM m/e 411 (MH+)*

(c) On a ajouté 3 ul de triéthylamine à une solution de 5 mg de l'intermédiaire borane ci-dessus dans 1 ml d'éthanol à 95 %. Après avoir chauffé au reflux pendant 4 heures, on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante. Le précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration pour donner l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 268-269°C (déc.).

Exemple 61

Préparation de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique en passant par l'intermédiaire 20 acétoxyborane

(a) On a chauffé à 140°C pendant 15 min., un mélange de 100 mg de l'acide 9,10-difluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique obtenu dans l'exemple 1, de 1 ml d'anhydride acétique

25 et de 100 mg de triacétoxyborane. On a évaporé le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu a été trituré à l'acétone et filtré pour donner 138 mg de 6-[ [(diacétoxy-boryl)oxy jcarbonyl ]-9,10-difluoro-3-méthyl-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinone-7 FAB-SM m/e 411

30

(b) On a ajouté à une solution de 41 mg de l'intermédiaire borane ci-dessus dans 1 ml de diméthylsulfoxyde,

15 ul de N-méthylpipérazine et 20 yl de triéthylamine. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 35 2 heures, on a lyophilisé le mélange réactionnel. Le résidu

67

a été cristallisé dans du méthanol/éther pour donner sous forme de cristaux jaunes 34 mg de 6-[ [(diacétoxybonyl)oxy ]-carbonylJ— 9—fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazinone-7 ; PF 156-157°C (déc.), FAB-SM m/e 491 (MH+).

(c) On a mis en suspension dans 0,1 ml d'acétone, 5 mg de l'intermédiaire borane ci-dessus, et on lui a ajouté 2,5 ul de HC1 concentré. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 30 min. et refroidit dans un bain de glace. Le précipité qui s'est séparé a été recueilli par filtration, et on a dissous le précipité dans 0,1 ml d'éthanol à 95 %. On a ajouté 2 ul de triéthylamine à la solution, et chauffé le mélange au reflux pendant 1 heure. Après avoir refroidi la solution à la température ambiante, on a recueilli par filtration le précipité qui s'est séparé pour obtenir l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-7-OXO-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique, PF 268-269°C (déc.).

Exemple 62

Préparation du 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-l-pyrroli-dinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de pivaloyloxyméthyle

On a agité à 45°C pendant 8 heures, un mélange de 290 mg de l'acide 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 29, de 130 ul de chlorure de pivaloyloxyméthyle, de 166 mg de carbonate de potassium anhydre et de 10 ml de diméthylformamide sec. Puis on a chassé le solvant sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans le dichlorométhane. La solution de dichlorométhane a été lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été chassé par évapo-ration sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 325 mg de 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl3—9—fluoro-3-méthyl-

68

7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ; PF 185-188°C, FAB-SM m/e 597 (MH+).

Exemple 63

Préparation du 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylate de pivaloyloxyméthyle

On a préparé d'une manière analogue à l'exemple 30 le 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de pivaloyloxyméthyle à partir de 200 mg du 10-[3-benzyloxy-carbonylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-late de pivaloyloxyméthyle obtenu dans l'exemple 62, et on l'a obtenu sous forme d'une poudre brun-pâle après précipitation d'un mélange d'acétate d'éthyle et de N-hexane ; RMN 3-H ( CDC13 ) ô : 1,22 (9H, s), 1,6-2,4 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,3-4,0 (5H, m), 4,98 (2H, s), 5,96 (2H, s), 7,64 (1H, d, J = 14,4 Hz), 8,37 (1H, s) ; FAB-MS m/e 463 (MH+).

Exemple 64

Préparation du 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl] -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate d'éthyle

On a agité à 45°C pendant 6 heures, un mélange de 337 mg de l'acide 10-[ ( 3-(benzyloxycarbonylamino )-1-p'yrrolidinyl] -9-fluoro-3-méthy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 29, de 84 ul d'iodure d'éthyle, de 193 mg de carbonate de potassium anhydre, et de 12 ml de diméthylformamide sec. On a chassé le solvant sous pression réduite et dissous le résidu dans du dichlorométhane. La solution dans le dichlorométhane a été lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été ensuite placé sur une colonne de gel de silice et élué avec un mélange 20:1 de chloroforme et d'acétone. Les fractions pures ont

69

été combinées, concentrées jusqu'à la siccité sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans de l'acétate d'éthyle pour donner 271 mg de 10-[3-(benzyloxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-5 [3,3,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate d'éthyle, PF 204-207°C, FAB-SM m/e 511 (MH+).

Exemple 65

Préparation du■10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-10 diazine-6-carboxylate d'éthyle

On a hydrogéné sur 120 mg de Pd à 5 %/C dans un mélange de 25 ml de chloroforme et de 10 ml de méthanol pendant 23 heures, 200 mg du 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrroli-dinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-15 ij]-l,3,4-benzocadiazine-6-carboxylate d'éthyle obtenu dans l'exemple 64. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on a concentré le filtrat-sous pression réduite. Puis le résidu a été placé sur une colonne de gel de silice et élue avec un mélange 4:1 de chloroforme et de méthanol. 20 Les fractions pures ont été combinées et concentrées jusqu'à la siccité sous pression réduite. Le résidu a été encore plus purifié par CCM préparative (gel de silice, CHCl3/MeOH, 3:1) et recristallisé dans l'éthanol pour donner 71 mg de 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-25 dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-late d'éthyle, PF 187-192°C (déc.), FAB-SM m/e 377 (MH+).

Exemple 66

Préparation du chlorhydrate de l'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl) -9-f luoro-3-méthyl-7-oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido-30 [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a ajusté à 1 avec du HC1 6N, le pH d'une solution,

dans 1 ml d'eau, de 20 mg de l'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl )-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 35 30. La solution limpide a ensuite été lyophilisée, et le

70

résidu a été recristallisé dans un mélange 1:2 d'eau et d'éthanol pour donner 19 mg du chlorhydrate de l'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 226-228°C (déc.).

Exemple 67

Préparation du chlorhydrate de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-1-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a obtenu d'une manière analogue à l'exemple 6, le chlorhydrate de l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl) -7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, PF 264-266°C (déc.).

Exemple 68

Préparation du 9-fluoro-3-méthyl-10-morpholino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-late de sodium

On a mis en suspension dans 0,4 ml d'eau, 14 mg de 1'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-morpholino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 9, et on a ajouté sous agitation 4 0 ul d'hydroxyde de sodium IN.

La solution limpide a été lyophilisée, et le résidu a été recristallisé dans un mélange 1:4 d'eau et d'éthanol pour donner 12 mg de 9-fluoro-3-méthyl-10-morpholino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de sodium, PF > 300°C.

Exemple 69

Préparation de l'acide 9-fluoro-3-(2-fluoroéthyl)-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-l-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a préparé l'acide 9-fluoro-3-(2-fluoroéthyl)-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique à partir du 8-benzyl-oxy-6,7-difluoro-1-(formylamino)-4-oxo-l,4-dihydro-3-quino-

71

léinecarboxylate d'éthyle obtenu dans l'exemple de référence (f), en respectant la suite d'opérations de l'exemple de référence (g, h et i) (en utilisant du l-bromo-2-fluoro-éthane à la place d'iodure de méthyle), exemple 1 et exemple 5 5, et on l'a obtenu sous forme de cristaux, PF 220-224°C, SM m/e 394 (M+) après recristallisation dans le méthanol.

Exemple 70-77

On a obtenu les composés suivants en partant du composé obtenu dans l'exemple 1, d'une manière analogue à 10 celle décrite dans l'exemple 5 ou les exemples 29/30.

Exemple g g Point de fusion Solvant de ,

R R N- . „ . . ,, . FAB-SM m/e

No, ' «c recristalli sation

70 2è2 (déc.) MeOH 432 (MH+)

73

75

CH,0.

71 1 )i- 221-230 (dec.) EtOH/hexane

HiN OHv

Fh,

H*n

CH.

>300 (déc.) EtOH/CHCl./hexane 363 (MH+)

h,n r\'

76 'ch,SJ> 220-223 (dec.) EtOH 453 (HH+)

" iu-n4 (de'c-> EtOH/CHCl3 391 (MH+)

379 (MH+)

72 n.H»' 2^°~2*5 EtOH/hexane 365 (MH+)

J> 253-255 (dec.) MeOH/éthet 425 (MH+)

74 240-241 HeOH ' 363 (HH+)

HiN»-1—' .

73

On obtient aussi, d'une manière analogue à celle des exemples 5 ou des exemples 29/30, les composés suivants, en partant du composé obtenu dans l'exemple 1.

Acide 10-[3-aminom éthyl)-4-méthyl-l-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10—[3—[(éthylamino)méthyl]-4-méthyl-l-pyrrolidinyl] -9-fluoro-3-méthy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10-[3-(aminométhyl)-4-chloro-l-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10-[3-(aminométhyl)-4-fluoro-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10-[3-chloro-4-[(méthylamino)méthyl]-1-pyrroli-dinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-fluoro-10-[3-fluoro-4-[(méthylamino)méthyl]-l-pyrrolidinyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10-[3-chloro-4-[(éthylamino)méthyl]-l-pyrroli-dinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10- [3- [(éthylamino)méthyl]-4-fluoro-l-pyrroli-dinyl ]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-fluoro-10-[3-méthoxy-4-(méthylamino)-1-pyrrolidinyl ]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 10- [3-(éthylamino)-4-méthoxy-l-pyrrolidinyl ]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-fluoro-10-(3-hydroxy-4-méthoxy-l-pyrrolidinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxa-

74

diazine-6-carboxylique,

acide 10-(3-amino-4-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxô-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique,

5 acide 10-(3-amino-4-fluoro-1-pyrrolidinyl)-9-fluoro-

3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique,

acide 10-[3-chloro-4-(méthylamino)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij3-1,3,4-10 benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-fluoro-10-[3-fluoro-4-(méthylamino)-1-pyrrolidinyl ]-3-méthyl-7-oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij3-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(l-oxyde-4-thiomorpholinyl)-15 7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

acide 9-fluoro-10-[3-hydroxy-4-(méthylamino)-1-pyrrolidinyl ]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique.

20 Exemple 78

Préparation de l'acide 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino3-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij 3-1f 3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

On a préparé d'une manière analogue aux procédés décrits 25 dans les exemples 47 et 53, l'acide 10-[3-[(4-aminobenzyl)-amino]-l-pyrrolidinyl3-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, en partant de l'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 3-1^3,4-benzoxa-3° diazine-6-carboxylique qui avait été obtenu dans l'exemple 30 ; PF 180-182°C (déc.), FAB-SM m/e 453 (MH+).

Exemple 79

Préparation de l'acide 9-fluoro-10-[3-[[(diméthylamino)-méthylène]-amino]-1-pyrrolidinyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-35 7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

75

On a agité à la température ambiante pendant 8,5 heures une suspension de 14 mg de l'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl ) -9-f luoro-3-méthyl-7-oxo.-2, 3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-i j ] l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique obtenu dans l'exemple 30 5 et de 6 ul de N,N-diméthylformamide-diméthylacétal dans

0,5 ml de DMF sec. Le précipité a été recueilli par filtration, lavé au DMF et à l'éther et recristallisé dans le DMF pour donner, sous forme de cristaux jaune pâle, 8 mg d'acide 9-fluoro-10-t3-[t(diméthylamino)méthylène]amino]-1-10 pyrrolidinyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ; PF 218-220°C (déc.), FAB-SM m/e 404 (MH+).

Exemple 80

Préparation du 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-15 pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido D,2,1-ijH-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de sodium.

On a dissous dans 2,88 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N 520 mg d'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-2 0 6-carboxylique. La solution limpide a été évaporée sous pression réduite pour donner 555 mg d'une poudre jaune pâle, laquelle a été recristallisée dans l'éthanol pour donner après séchage sous vide à 80°C pendant 2 jours, 475 mg de 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-25 dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiaZine-6-carboxy-late de sodium ; PF 252-254°C (déc.), FAB-SM m/e 385.

Les exemples suivants illustrent des préparatins pharmaceutiques contenant un composé selon la présente invention.

Exemple A

30 On a fabriqué d'une manière classique, des gélules

à emboîtement en gélatine, contenant chacune les ingrédients suivants :

76

acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l pipérazinyl)-1-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique

200 mg

Luviskol (polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau) 20 mg

Exemple B

On a fabriqué d'une manière classique, des comprimés contenant chacun les ingrédients suivants :

acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl )-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-

6-carboxylique 200 mg

Amidon 40 mg

Carboxyméthylcellulose-calcium 30 mg

Cellulose cristalline 40 mg

Stéarate de magnésium 6 mg

Mannitol Talc

Stéarate de magnésium

20 mg

15 mg

2

257 mg

320 mg

77

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la fabrication de composés tricycliques de formule générale dans laquelle r! est un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-protecteur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; R3 et R^, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy, ou un par un radical amino substitué ou non substitué ; X est un atome d'halogène ; et R^ et R®, indépendamment l'un de l'autre,

   sont chacun un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy, un radical alcoxy inférieur ou un radical amino substitué ou non substitué ou bien et R®, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants sur le ou les atomes de carbone, et le noyau hétérocyclique peut contenir en outre -NR7, -0-, -S-, -S0-, -^502- ou -NR7-C0-, Ir7 est un atome d'hydrogène, un radical alcényle inférieur, un radical alkyle ou aralkyle inférieur pouvant être substitué, ou un radical représenté par la formule générale

   -(CH2)nCOR8 (II)

   (dans laquelle n vaut de 0 à 4, et R® est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, ou un radical amino,

   alkyle inférieur ou aryle pouvant être substitué)],

   ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et les hydrates et les composés de solvatation de formule I

   78'

   ou de leurs sels, lequel procédé consiste

   (a) à faire réagir un composé représenté par la formule générale O

   X'\^A/C°0R

   (III)

   dans laquelle R-*-, R2, r3, r4 e^- x sont les mêmes que ceux définis ci-dessus, et X1 est un atome d'halogène ; les groupes amino., hydroxy et/ou carboxy présentés pouvant être protégés, sur une aminé représentée par la formule générale;HN - R5 (IV);I;R6;dans laquelle R^ et R® sont les mêmes que ceux définis ci-dessus,;.cette réaction étant, si nécesaire, suivie d'une élimination du radical protecteur, ou bien;(b) à faire réagir un composé représenté par la formule générale;1;X- — . _ ^JOOR;fi ^ ^ -N' <V);r6~N^ T ! 2;I OH NHR;fc5;dans laquelle R^-, R2, R^, r6 et X sont les mêmes que ceux définis ci-dessus ; les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy pouvant être protégés,;sur un composé carbonyle représenté par la formule générale -i;R;79;dans laquelle R3 et R^ sont les mêmes que ceux définis ci-dessus,;ou son polymère, acétal, cétal ou énoléther, opération suivie si nécessaire d'une élimination d'un radical protecteur, ou bien;(c) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle est autre que l'hydrogène, à faire réagir un composé de formule I dans laquelle R7 est un hydrogène,;avec un agent pour obtenir le groupe R^O, où R7® est comme le radical R7 mais n'est pas un atome d'hydrogène, ou bien;(d) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle R^ et/ou R® sont chacun un radical alkyle inférieur (ou contiennent un radical di-(alkyl inférieur)amino ou un groupe alcoxy inférieur), à alkyler, par un radical alkyle inférieur, un composé de formule I dans laquelle R2 et/ou R® sont chacun un atome d'hydrogène, ou contiennent un groupe amino (alkyl inférieur)amino ou hydroxy, ou bien;(e) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle r5r6n- est un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons contenant -S0- ou -SO2, à soumettre à une oxydation un composé correspondant dans lequel le noyau hétérocyclique contient -S-, ou bien;(f) pour la fabrication d'un composé de formule I possédant un groupe amino libre, hydroxy et/ou carboxy, à éliminer le ou les groupes protecteurs d'un composé correspondant de formule I possédant un ou plusieurs groupes amino, hydroxy et/ou carboxy protégés, ou bien;(g) pour la fabrication d'un composé de formule I contenant un atome d'halogène, à halogéner un composé hydroxy-substitué correspondant de formule I dans laquelle R^ est un radical carboxy-protecteur et, si on le souhaite, à éliminer ledit radical protecteur r1, ou bien;(h) pour la fabrication d'un composé de formule I contenant un groupe amino, à réduire le groupe nitro d'un composé nitro-substitué correspondant de formule I, ou bien;80;(i) pour la fabrication d'un composé de formule I contenant un groupe de formule 50;R;J^N-CH=N-,;5 rS^;dans laquelle R^O et R^l sont chacun un radical alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 5-8 chaînons, à faire réagir le groupe amino d'un composé amino-substitué correspondant de formule I 10 sur un dérivé réactif d'un dérivé du formamide de formule générale;N-CHO;(VII);15;dans laquelle R^O et R^l sont comme ci-dessus, ou bien;(j) pour la fabrication d'un composé de formule I dans laquelle Ri est un radical carboxy-protecteur, à soumettre un acide carboxylique de formule I à une estérification 20 correspondante, ou bien;(k) pour la fabrication de sels pharmaceutiquement acceptables ou d'hydrates ou de produits de solvatation d'un composé de formule I, ou d'hydrates ou de produits de solvatation de ces sels, à convertir un composé de for-25 mule I en un sel ou un hydrate ou un produit âe solvatation, ou en un hydrate ou un produit de solvatation dudit sel.;2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on met en oeuvre une des variantes (a)-(h) et (j) et (k).;3. Procédé de préparation de composés selon la reven-30 dication 1 ou 2, dans lequel R^ et/ou R^, quand ce sont des radicaux amino-(alkyl inférieur)substitués, sont chacun un radical di-(alkyl inférieur)amino-(alkyl inférieur), (alkyl inférieur) amino-(alkyl inférieur) ou cyclo(alkyl inférieur)amino-(alkyl inférieur), caractérisé par le fait 35 qu'on utilise les matières premières substituées corresponc;81;dantes.;4. Procédé de préparation de composés selon les revendications 1 à 3, dans lequel R^ et/ou R®, quand ce sont des radicaux amino-(alkyl inférieur)substitués, sont chacun;5 un radical di(alkyl inférieur)amino-(alkyl inférieur), (alkyl inférieur)amino-(alkyl inférieur) ou cyclo(alkyl inférieur) amino-(alkyl inférieur), caractérisé par le fait qu'on uti-;t lise les matières de départ substituées correspondantes.;5. Procédé de préparation de composés selon l'une quel-10 conque des revendications 1 à 3, dans lequel R^ et R^, quand ils forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 à 7 chaînons substitués par un ou plusieurs substituants sur le ou les atomes de carbone, on leur ou leurs substituants sur lesdits atomes de carbone 15 choisis parmi les substituants hydroxy, alcoxy inférieur,;amino, (alkyl inférieur)amino, cyclo(alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, (alcanoyl inférieur)amino, benzyloxycarbonylamino, halogéno, alkyle inférieur, amino-(alkyl inférieur), (alkyl inférieur)-amino-(alkyl inférieur), cyclo-20 (alkyl inférieur)amino-(alkyl inférieur), di-(alkyl inférieur) amino- (alkyl inférieur), (alcanoyl inférieur)amino-(alkyle inférieur, hydroxy-(alkyl inférieur) ; phényle (pouvant être substitué par un groupe amino, halogéno, hydroxy et/ou alcoxy inférieur) et un groupe hétérocyclique, carac-25 térisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.;6. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R^ et R^, quand ils forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un;30 hétérocycle à 5 à 7 chaînons, substitués par un ou plusieurs substituants sur le ou les atomes de carbone, ont chacun leur ou leurs substituants desdits atomes de carbone choisis entre le radical benzylamino pouvant être substitué par un groupe nitro, amino, halogéno, hydroxy et/ou alcoxy infé-35 rieur ; et un groupe de formule générale c*

   82

   r5°

   N-CH=N-

   R ^

   dans laquelle R^O et R^l sont chacun un radical alkyle inférieur ou forment avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté saturé à 5-8 chaînons , caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   7. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R7, quand il est un radical alkyle inférieur substitué, est substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, (alkyl inférieur) amino, di-(alkyl inférieur)amino, halogéno, carboxy et/ou sulfo, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   8. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R7, quand il est un radical aralkyle substitué, est substitué par un ou plusieurs groupes amino, nitro, (alkyl inférieur)amino, di-(alkyl inférieur)amino, halogéno et/ou alcoxy inférieur, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   9. Procédé de préparation de composés selon la revendication 8, dans lequel le radical aralkyle est le radical benzyle éventuellement substitué comme il est défini dans la revendication 8, caractérisé par le fait qu'on utilise des matières de départ substituées correspondantes.

   10. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R7, quand il est un radical de formule générale (II) .avec un radical amino substitué, est un radical portant un radical amino substitué par un groupe alkyle inférieur et/ou cycloalkyle inférieur, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   11. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R7, quand

   83

   il est un radical de formule générale (II) avec un radical alkyle inférieur substitué, est un radical portant un radical alkyle inférieur substitué par un groupe carboxy et/ou (alcoxy inférieur)carbonyle, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   12. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel R7, quand il est un radical de formule générale (II) avec un radical aryle substitué, est un radical portant un radical aryle substitué par un ou plusieurs groupes halogéno, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro et/ou amino, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   13. Procédé de préparation de composés selon la revendication 12, dans lequel le radical aryle est le radical phényle, éventuellement substitué comme défini dans la revendication 12, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   14. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans lequel X est le fluor, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   15. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans lequel R^ est l'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   16. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans lequel R2 est le radical méthyle, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   17. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans lequel R3 est l'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   18. Procédé de préparation de composés selon l'une

   84

   quelconque des revendications 1, 2 et 4 à 17, dans lequel les matières de départ substituées correspondantes.

   19. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 5 et 14 à 18, dans le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   20. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 5 et 14 à 18, dans le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   21. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utili les matières de départ substituées correspondantes.

   22. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(1-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ijfl,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   23. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(3-méthyl-1-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement

   R4 est l'hydrogène, caractérisé par le fait qu'on utilise lequel le groupe R5R6N- est H2N N-, caractérisé par

   85

   acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   24. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(3-phényl-l-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1—ij]—

   1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   25. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-morpholino-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   26. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-[3-[(méthylamino ) -méthyl ]-l-pyrrolidinyl ]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-

   13,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   27. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[3-[(éthylamino)méthyl ]-l-pyrrolidinyl ]—9—fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-

   [3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   28. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-

   fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 1-1,3,4-

   86

   benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes. 5 29. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-[3-(méthylamino )-1-pyrrolidinyl1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ] -1,3,4-benzoxodiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation 10 de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   30. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[3-(éthylamino)-1-pyrrolidinyl 1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-

   15 ij1-1,3,4-benzoxodiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   31. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(3,4-diméthyl-l-pipérazinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

   1,3,4-benzoxodiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation 25 de ce composé ou dudit sel, caractérisé par lé fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   32. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(3-méthoxy-l-pyrroli-dinyl) -3-méthyl^7--oxo-2 , 3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,1-i j ] -1,3,4-

   20 benzoxadiamine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   33. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-^5 dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-[4-

   C

   87

   (3-oxo-n-butyl)-1-pipérazinyil -2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   34. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est le 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10- [4-(suifo-natométhyl)-1-pipérazinyl ]-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-1, 3,4-benzoxadiazine-6-,carboxylate disodique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   35. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10- [4-(4-aminobenzyl)-1-pipérazinyl ]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij j-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   36. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10- l3-(aminométhyl)-1-pyrrolidinyl 1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   37. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(1-imidazolyl)-3-méthyl-7-oxo-, 3-dihydro-7H-pyrido [3, 2,1-ij 1-1, 3 , 4-benzoxa-diazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce

   88

   composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   38. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-9-5 fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]—1,3,4— benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes. 10 39. Procédé de'préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-[4-(2-hydroxyéthyl-)-1-pipérazinyl ]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxodiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvata-15 tion de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   40. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-20 imidazolyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij ]-l,3,4-

   benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes. 25 41. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10- [3-méthyl-4- [(méthylamino)méthyl ]-l-pyrrolidinyl ]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

   ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou 30 un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   42. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10- [3-(aminométhyl)-4-méthyl-35 1-pyrrolidinyl ]—9—fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-

   89

   [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées 5 correspondantes.

   43. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-[3-[(éthylamino)méthyl]-4-méthyl-l-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

   10 ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, carac térisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   44. Procédé de préparation d'un composé selon la reven 15 dication 1, qui est l'acide 10-[3-(aminométhyl)-4-chloro-l-

   pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par 20 le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   45. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-[3-(aminométhyl)-4-fluoro-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido

   25 [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique'ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   30 46. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-[3-chloro-4-[(méthylamino)-méthyl]-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro 7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou 35 un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, carac

   90

   térisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   47. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-[3-fluoro-4-[(méthyl-

   5 amino)méthyl)-1-pyrrolidinyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ

   10 substituées correspondantes.

   48. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[3-chloro-4-[(éthylamino)-méthylj-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

   15 ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   49. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-

   20 dication 1, qui est l'acide 10-[3-[(éthylamino)méthyl1-4-

   fluoro-l-pyrrolidinyll-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij 1-1,3 ,'4-benzoxadiazine-6-carboxylique,

   ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, carac-

   25 térisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   50. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(3-amino-4-méthoxy-l-pyrroli-dinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-

   30 ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   35 51. Procédé de préparation d'un composé selon la reven

   91

   dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-[ 3-méthoxy-4-(méthylamino )-1-pyrrolidinyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit 5 de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   52. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10 — [3-(éthylamino)-4-méthoxy-l-

   10 pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées 15 correspondantes.

   53. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(3-hydroxy-4-méthoxy-1-pyrrolidinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,1-

   ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceu-20 tiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   54. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-25 dication 1, qui est l'acide 10-(3-amino-4-chloro-l-pyrroli-

   dinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-i j ]--1, 3, 4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait 30 qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   55. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(3-amino-4-fluoro-l-pyrroli-dinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido(3,2,1-

   35 ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceuti-

   92

   quement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   5 56. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-[3-chloro-4-(méthylamino)-l-pyrrolidinylJ—9—fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit

   10 de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   57. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-[3-fluoro-4-(méthyl-

   15 amino)-1-pyrrolidinyl]-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées

   20 correspondantes.

   58. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[4-(aminométhyl)-1-pipéridyl 1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido l3,2,l-ij 1-

   1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutique-

   25 ment acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   59. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(4-hydroxy-l-pipé-

   30 ridyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   35 60. Procédé de préparation d'un composé selon la revenC

   93

   dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-[4-(1-pyrrolyl)-1-ipéridyl]-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou hydrate, ou un produit de solvatation 5 de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   61. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(1-homopipérazinyl)-

   3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxo 10 diazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   62. Procédé de préparation d'un composé selon la revenir dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrro-

   lidinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol3,2,1-ij1-1,3,

   4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on uti-20 lise les matières de départ substituées correspondantes.

   63. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(4-n-propyl-l-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 1 -

   1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutique 25 ment acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   64. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-[4-(2-fluoroéthyl)-

   30 1-pipérazinyll-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutique ment acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de' départ substituées correspondantes. 35 65. Procédé de préparation d'un composé selon la reven

   94

   dication 1, qui est l'acide 10-[4-(carboxyméthyl)-l-pipéra-zinyl1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solva-5 tation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   66. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(4-allyl-l-pipérazinyl)-9-10 fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzôxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes. 15 67. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(1,l-dioxyde-4-thiomorpho-linyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solva-20 tation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   68. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-(1-oxyde-

   25 4-thiomorpholinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij 1 -1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées corres-30 pondantes.

   69. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-[4-

   ( 2-oxo-n-propyl ) -1-pipérazinyl 1 -2, 3-di.hydro-7H-pyrido [3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceu-35 tiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solva-

   C

   95

   tation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   70. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-5 dication 1, qui est l'acide 10-(3-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-

   fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido 13,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise 10 les matières de départ substituées correspondantes.

   71. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-(2-fluoroéthyl)-10-

   (4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido (3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceu-15 tiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   72. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-20 dication 1, qui est l'acide 10-(4-amino-l-pipéridyl)-9-fluoro-

   3-méthy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise 25 les matières de départ substituées correspondantes.

   73. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10- [4-(méthylamino )-1-pipéridyl l-7-oxo-2 , 3-dihydro-7H-pyrido [3, 2,1-ij ]-

   1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceuti-30 quement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   74. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-35 dication 1, qui est l'acide 10- 14-(éthylamino)-1-pipéridyll -

   96

   9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait 5 qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   75. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10- [3-( éthy lméthylamino ) méthyl ]-1-pyrrolidinyl -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-10 [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   15 76. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(3-amino-4-hydroxy-l-pyrroli-dinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H~pyrido (3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvata-20 tion de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   77. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-l3-hydroxy-4-(méthyl-

   25 amino)-1-pyrrolidinyl l-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-13,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées 30 correspondantes.

   78. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(4-thiomorpholinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido (3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement accep-

   35 table ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce

   C

   97

   composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   79. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(2,6-diméthyl-4-morpholinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij]-

   1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   80. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[3-(acétylaminométhyl)-1-pyrrolidinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes. .

   81. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[[2-diméthylamino)éthyllméthylamino ] -9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-

   ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   82. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-10-(3-oxo-l-pipérazinyl) -2, 3-dihydro-7H-pyrido [ 3 ,.2 ,1-ij ] -1, 3 , 4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   83. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-2-(hydroxyméthyl)-3-

   98

   méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l, 3 , 4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement.acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   84. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 2- [(diméthylamino)méthyl ]-9-

   fluoro-3-méthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-7-oxo-2,3-di-hydro-7H-pyrido 13,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   85. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-1-pyrrolidinyl1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-l3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   86. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-7-oxo—10-(4-phénacyl-l-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-

   1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   87. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-[4-(4-nitro-benzyl)-1-pipérazinyll-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij J-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait

   99

   qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   88. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[4-(3-carboxypropionyl)-1-pipérazinyl]-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-

   [3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine 6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   89. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-9-

   fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ijj-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   90. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(4-méthoxy-l-pipé-ridyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   91. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-2,3-diméthyl-10-(4-méthyl-l-pipérazinyl ).-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 3,2,l-ij]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   92. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-f luoro-2 -, 3-diméthyl-7-oxo-10-

   (1-pipérazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement accep

   100

   table ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées - correspondantes.

   93. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-5 dication 1, qui est le 10-[3-(benzyloxycarbonylamino)-l-

   pyrrolidinyl1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate d'éthyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé 10 par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   94. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est le 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxa-

   15 diazine-6-carboxylate d'éthyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   95. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-20 dication 1, qui est le 9-fluoro-10-(3-hydroxy-l-pyrroli-

   dinyl)-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol3,2,1-i j1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de benzyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait 25 qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   96. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est le 10-(3-chloro-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxa-

   30 diazine-6-carboxylate de benzyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   97. Procédé de préparation d'un composé selon la reven-35 dication 1, qui est le 10-f3-(benzyloxycarbonylamino)-l-

   c

   101

   pyrrolidinyll-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij-}l, 3,4-benzoxadiazine-6-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   98. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est le 10-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido13,2,1-ij1-1,3,4-benzoxa-diazine-6-carboxylate de pivaloyloxyméthyle ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   99. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 10-[3-[(4-aminobenzyl)amino1-1-pyrrolidinyl1-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-13,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   100. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-10-(3-l((diméthylamino)-méthylènelamino1-1-pyrrolidinyll-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   101. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-l3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-1-pyrrolidinyl1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyridol3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un

   102

   produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   102. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(3-amino-3-méthyl-l-pyrroli-dinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes .

   103. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(trans-3-amino-4-méthyl-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3rdihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij]-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   104. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(trans-3-amino-4-phényl-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[3,2,1-ij1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   105. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 9-fluoro-3-méthyl-10-[3-méthyl-3- [(méthylamino)méthyl ]-l-pyrrolidinyl ]-7-oxo-2, 3-dihydro-7H pyrido [3, 2,1-ij 1-1, 3 , 4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   103

   106. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide.9-fluoro-3-méthyl-10- [trans-3-

   [(méthylamino)méthyl ]-4-phényl-l-pyrrolidinyl ]-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [3,2,1-ij 1-1,3,4-benzoxadiazine-6-carboxy-lique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   107. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(trans-3-amino-4-méthoxy-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthy1-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-l3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   108. Procédé de préparation d'un composé selon la reven dication 1, qui est l'acide 10-(trans-3-amino-4-hydroxy-l-pyrrolidinyl)-9-fluoro-3-méthyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-f 3,2,1-ij ]-l,3,4-benzoxadiazine-6-carboxylique ou un sel pharmaceutiquement acceptable ou un hydrate, ou un produit de solvatation de ce composé ou dudit sel, caractérisé par le fait qu'on utilise les matières de départ substituées correspondantes.

   109. Procédé de fabrication de préparations pharmaceutiques, lequel procédé consiste à mélanger un produit fini tel que défini dans la revendication 1, servant de principe actif, à des supports et/ou excipients non toxiques, inertes thérapeutiquement compatibles, solides ou liquides, habituel lement utilisés dans ces préparations.

   1 04

   110. Préparation pharmaceutique contenant un produit final selon l'une quelconque des revendications 1 à 108.

   111. Préparation pharmaceutique contenant un produit final selon l'une quelconque des revendications 1 à 108 pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses .

   112. Utilisation des produits finis selon l'une quelconque des revendications 1 à 108, dans le traitement et la prophylaxie des maladies.

   113. Utilisation des produits finis selon l'une quelconque des revendications 1 à 108, dans le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses.

   114. Utilisation des produits finis selon l'une quelconque des revendications 1 à 108, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement et à la prophylaxie des maladies infectieuses.

   115. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 108, préparés selon le procédé revendiqué dans la revendication 1 ou 2 par un équivalent chimique évident de celui-ci.

   116. Les composés, formulations et procédés nouveaux, essentiellement tels que décrits dans la présente invention

   117. Composés représentés par la formule générale

   S ' 1

   X R

   X. ^ (IV)

   °xn-R2 , rA3

   dans laquexle Rl est un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-protecteur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radi cal alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy ou un radical

   105

   amino substitué ou non substitué ; et X et X', qui sont identiques ou différents, sont chacun des atomes d'halo-

   r gène.

   118. Composés représentés par la formule générale

   1

   OOR

   (v)

   5 dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un radical carboxy-protecteur ; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; X est un atome d'halogène ; et R^ et R®, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un atome d'hydrogène 10 ou un radical alkyle inférieur pouvant être substitué par un radical hydroxy, un radical alcoxy inférieur ou un radical amino substitué ou non substitué, ou bien R5 et R6, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, peuvent former un noyau hétérocyclique à 5 à 7 chaînons, qui peut être 15 être substitué par un ou plusieurs substituants sur le ou les atomes de carbone, le noyau hétérocyclique pouvant contenir en outre les chaînons -NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -NR7-CO-, [R7 est un atome d'hydrogène, un radical alcényle inférieur, un radical alkyle inférieur ou aralkyle pouvant 20 être substitué, ou un radical représenté par la formule générale

   -(CH2)nCOR8 II

   (dans laquelle n vaut de 0 à 4, et R® est un atome d'hydrogène, un radical alcoxy inférieur, ou un radical amino, 25 alkyle inférieur ou aryle pouvant être substitué)].

   O Ht i Cis ^ ^ A L.

   en ——r psg-es contenant Renvois moS ojouîé —moi ranul

   JoséjG4=WR AU Conseipén Propriété Industrielle

   26 b\ Boul. Princesse yQjarlotfe t e. i