MC1880A1 - Derives de la triazine - Google Patents

Derives de la triazine

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MC1880A1
MC1880A1 MC871935A MC1935A MC1880A1 MC 1880 A1 MC1880 A1 MC 1880A1 MC 871935 A MC871935 A MC 871935A MC 1935 A MC1935 A MC 1935A MC 1880 A1 MC1880 A1 MC 1880A1
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MC
Monaco
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formula
group
triazine
represent
alkoxy
Prior art date
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MC871935A
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English (en)
Inventor
Richard Attwood Michael
Hedley Crackett Peter
Lawton Geoffrey
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 935.^.^
10 Dec 16 07 £
O
4022/14
07
MÉMOIRE DESCRIPTIF
déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION
formée par la société dite:
F. HOFFMANN-LA ROCHE & CIE Société Anonyme
Bâle (Suisse)
pour:
Priorité de deux demandes de brevet déposées en Grande-Bretagne le 12.12.86 sous le No. 8629711 et le 14.9.87 sous le No. 8721564
Invention de Michael Richard Attwood, Peter Hedley Crackett et Geoffrey Lawton
Dérivés de la triazine
Kbr/20.11.1987
C
1
10
15
La présente invention concerne des dérivés de triazine, un procédé pour les préparer et des médicaments contenant ces dérivés.
Les dérivés de triazine faisant l'objet de la présente invention sont des composés de formule générale
O
dans laquelle A représente un groupement de formule S.
W
(a)
20
(b)
ou
25
30
' N
■ r\
(C)
R
formules dans lesquelles R-1- et représentent chacun individuellement un hydrogène, un halogène, un groupe trifluoro-méthyle, nitro, amino, cyano, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alcényloxy en C3~Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en C^-Cg, aryloxy, aryl-(alkyle en C1-Cg), aryl-(alcoxy en
Ci-C6), aryl-( alcoxy en C^^-Cg )carbonylamino ou un groupe de formule -O-CH2-R3, ou R1 et R2 fixés sur des atomes de carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- ou -CH2-CH2-O- et R^ représente un groupe hy-
I
droxy-(alkyle en <^-04) ou dihydroxy-(alkyle en C2-C5) où les deux groupes hydroxy sont vicinaux,
et les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiguement acceptables, des composés de formule I, dans laquelle R-'-et/ou R2 représentent un groupe amino.
Tels qu'on les utilise ici, les termes "alkyle en C^-C4", "alkyle en C2-C5" et "alkyle en C]_-Cg" signifient des groupes alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée qui contiennent le nombre d'atomes de carbone précisés, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle, et analogues. Le terme "alcoxy en C^-Cg" signifie un groupe alkyle en C]_-Cg tel que défini ci-dessus qui est relié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, des exemples de groupes alcoxy en C^-Cg étant les groupes méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, t-butoxy, et analogues. Le terme "alcény-loxy en C3~Cg" signifie un groupe alcényloxy à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant de 3 à 6 atomes de carbone, tel qu'allyloxy, butényloxy, et analogues. Le terme "alkyl-thio en C^-Cg" signifie un groupe alkyle en C^-Cg tel que défini ci-dessus qui est relié par l'intermédiaire d'un atome de soufre, des exemples de groupes alkylthio en C^-Cg étant les groupes méthylthio, éthylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, et analogues. Le résidu alcanoyle en C;i_-Cg d'un groupe alcanoylamino en C^-Cg est dérivé d'un acide alcane-carboxylique à chaîne droite ou à chaîne ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, et analogues. Le groupement aryle d'un groupe aryloxy, aryl-(alkyle en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C]_-Cg) ou aryl-( alcoxy en C^-Cg)carbonylamino est un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle compor
tant un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe trifluorométhyle, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C]_-Cg, nitro et cyano. Les groupes phénoxy, 4-chlorophénoxy, 4-tolyloxy, etc, sont des exemples de groupes aryloxy, les groupes benzyle, 4-chlorobenzyle, 4-tolyle, 4-méthoxyben-zyle, phénéthyle, etc, sont des exemples de groupes aryl-(alkyle en C^-Cg) et les groupes benzyloxy, 4-chlorobenzyl-oxy, 4-tolyloxy, 4-méthoxybenzyloxy, etc, sont des exemples de groupes aryl-(alcoxy en C^-CgJ.Des exemples de groupes de formule -O-C^R^ sont les groupes 2-hydroxyéthoxy, 3-hy-droxypropoxy, eti analogues, dans lesquels R^ représente un groupe hydroxy-(alkyle en C2-C4), et 2,3-dihydroxypropoxy, 3,4-dihydroxybutoxy, et analogues, dans lesquels R^ représente un groupe dihydroxy-(alkyle en C2-C5) dans lequel les groupes hydroxy sont vicinaux. Le terme "halogène" signifie un fluor, un chlore, un brome ou un iode.
Les composés de formule I, dans laquelle R^- et/ou R2 représentent un groupe amino forment des sels pharmaceuti-quement acceptables avec les acides. Des exemples de ces sels sont les sels d'acides minéraux comme les halogénohy-drates (par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, etc), les sulfates, les phosphates, les nitrates, etc, et les sels d'acides organiques comme les acétates, les ma-léates, les fumarates, les tartrates, les citrates, les sa-licylates, les méthane-suifonates, les p-toluène-sulfonates, etc.
On appréciera que les composés de formule I peuvent exister sous des formes tautomères de formules
OK
dans lesquelles A a la signification donnée ci-dessus, et que ces tautomères font aussi l'objet de la présente inven-
4
tion.
• Une classe préférée de composés de formule I- ci-dessus comprend ceux dans lesquels A représente un groupe de formule (a). Dans ces composés, R-*- représente de préférence un 5 hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou cyano, et R2 représente de préférence un hydrogène, un groupe alcoxy en C^-Cg, aryl-(alcoxy en C^-Cg) ou un groupe de formule -0-CH2_R^/ dans laquelle R3 représente un groupe dihy-droxy-(alkyle en C2-C5) dans lequel les groupes hydroxy sont 10 vicinaux, à condition que l'un au moins des groupes R-3- et R2 représente autre chose qu'un hydrogène.
Les composés de formule I particulièrement préférés, dans lesquels A représente un groupe de formule (a) sont : la 7 - (3-trifluorométhyl-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-15 l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-chloro-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, 20 la 7-(3-trifluorométhylphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-tria-zine-4(3H)-one,
la 7-(4-isopropoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-benzyloxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-25 4(3H)-one,
la 7-(3-cyano-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-tria-zine-4(3H)-one et la 7-[3-cyano-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl]isothiazolo-[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one.
30 Une autre classe préférée de composés de formule I com prend ceux dans lesquels A représente un groupe de formule (c). Dans ces composés, R^ représente de préférence un hydrogène et R2 représente de préférence un groupe alcoxy en Ci-C6.
35 Le composé de formule I particulièrement préféré, dans
lequel A représente un groupe de formule (c) est la 7-(4-mé thoxyphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one.
Des exemples d'autres composés intéressants de formule I sont :
la 7-phénylisothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, la 7-(3-éthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one,
la 7-(3-méthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-chlorophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-bromophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one,
la 7-(3-cyanophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one,
la 7-(3-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-fluorophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-acétamidophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-benzyloxyformamidophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-aminophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one,
la 7-(4-nitrophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one,
la 7-(4-chlorophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-bromophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one,
la 7-(4-phénoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, 1
la 7-(2-naphtyl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, la 7-(2,3-dihydro-5-benzofurannyl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3,5-diméthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-benzylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-isopropylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl]isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-trifluorométhyl-4-benzyloxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 8-phénylpyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 8-(3-trifluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-
4(3H)-one,
la 7-phényl-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, la 7-(3-trifluorométhylphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-chlorophényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-éthylphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-méthylthiophényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one et la 7-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one.
D'autres composés intéressants de formule I sont : la 7-(4-éthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-isobutylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(4-allyloxy-3-cyanophényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-13-cyano-4-(2-hydroxyéthoxy)phényl]isothiazolo[4,5-d]-
7
l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-13-cyano-4-(3-hydroxypropoxy)phényl]isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 7-(3-cyano-4-méthylthiophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-5 triazine-4(3H)-one,
la 8-(4-méthoxyp]iényl)pyrido[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 8-(4-benzyloxyphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
10 la 8-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)pyrido[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 8-(3-chloro-4-méthoxyphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one,
la 8-(4-méthoxy-3-trifluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-15 triazine-4(3H)-one et la 8-(4-benzyloxy-3-trifluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one.
Selon le procédé faisant l'objet de la présente invention, les composés de formule I ci-dessus et les sels phar-20 maceutiguement acceptables de ces composés de formule I,
dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino, sont préparés de la manière suivante :
(a) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R-*-et R2 représentent chacun individuellement un hydrogène, un 25 halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alcényloxy en C3~Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en C^-Cg, aryloxy, aryl-( alkyle en C]_-Cg), aryl-( alcoxy en C^-Cg), aryl-( alcoxy en C]_-Cg )carbonyl-amino ou un groupe de formule -0-CH2-R"*, ou R^ et R2 fixés 30 sur des atomes de carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- ou -CH2-CH2-O- et R représente un groupe hydroxy-(alkyle en C1-C4), on fait réagir un composé de formule générale
II
10
dans laquelle A-*- représente un groupement de formule
15
20
25
(a' )
N
R
20
N
•R
10
(b1 )
ou vY
20
R10 (C1)
formules dans lesquelles R-^ et Rzu représentent chacun individuellement un hydrogène, un halogène, un groupe trifluo-30 rométhyle, nitro, cyano, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alcényloxy en Cj-Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en C]_-Cg, aryloxy, aryl-( alkyle en C^-Cg), aryl-( alcoxy en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbonylamino ou un groupe de formule -O-CE^-R"^, ou R^ et R2® fixés sur des atomes de 35 carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule
20
9
-CH=CH-CH=CH- ou -CH2-CH2-O- et R3® représente un groupe hydroxy- ( alkyle en C^-C^),
avec de l'acide nitreux, ou
(b) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino, on scinde le ou les groupes aryl-(alcoxy en C]_-Cg )carbonylamino dans un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbonylamino, ou
(c) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe alcanoylamino en C^-Cg, on acyle de façon appropriée un composé de formule I, dans laquelle Rl et/ou R2 représentent un groupe amino, ou
(d) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R^ et/ou R2 représentent un groupe de formule -O-CH2-R3, dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy-(alkyle en C^-C4), on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R^-et/ou R2 représentent un groupe alcényloxy en C^-Cç, avec de l'ozone et on réduit le produit de la réaction avec un hy-drure métallique complexe, ou
(e) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R-*-et/ou R2 représentent un groupe de formule -0-CH2-R^, dans laquelle R3 représente un groupe dihydroxy-(alkyle en C2-C5) dans lequel les deux groupes hydroxy sont vicinaux, on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe alcényloxy en Cj-Cg, avec du té-troxyde d'osmium, et
( f ) si on le désire, on transforme un composé obtenu de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino, en un sel d'addition avec un acide, pharmaceutique-ment acceptable.
La réaction à'un composé de formule II avec de l'acide nitreux, selon le mode de réalisation (a) du procédé, peut être réalisée d'une manière connue. Ainsi, par exemple, on peut traiter un composé de formule II avec un acide minéral fort, avantageusement un acide halogénohr/drique, comme
10
l'acide chlorhydrique, et un nitrite de métal alcalin, avantageusement le nitrite de sodium, dans un milieu aqueux à une température basse (par exemple d'environ 0°C), ce qui produit l'acide nitreux in situ.Le cas échéant, le milieu aqueux peut contenir un solvant organique inerte miscible à l'eau, comme un acide (alcane en C2-C5)-carboxylique (par exemple l'acide acétique), un alcanol en C^-Cg (par exemple l'éthanol), du N,N-diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde, de la N-méthylpyrrolidone, ou analogues. En variante, on peut chauffer un composé de formule II, de préférence à la température de reflux, avec du nitrite d'isoamyle, en présence d'un solvant organique inerte qui n'est pas miscible à l'eau, par un exemple un hydrocarbure halogéné comme le chloroforme.
La scission du ou des groupes aryl-(alcoxy inférieur ) carbonylami'no, de préférence du ou des groupes benzy-loxycarbonylamino, selon le mode de réalisation (b) du procédé, peut également être réalisée d'une manière connue. De préférence, la scission est réalisée par traitement avec un acide, avantageusement un acide (alcane en C2~Cg)-carboxylique halogéné, de préférence l'acide trifluoroacétique, avantageusement à une température élevée (par exemple à la température de reflux), bien que l'on puisse aussi utiliser tout autre acide approprié (par exemple du bromure d'hydrogène dans de l'acide acétique glacial ou du chlorure d'hydrogène dans de l'acétate d'éthyle). On peut également réaliser la scission par hydrogénation en présence d'un catalyseur convenable, comme du palladium sur charbon, avantageusement dans un solvant organique inerte comme un alcanol en C^-Cg (par exemple du méthanol, de l'éthanol, etc), aux environs de la température ambiante et sous la pression atmosphérique. Cependant, on ne préfère pas la scission par hydrogénation catalytique lorsque A, dans le composé de formule I, représente un groupement de formule (a).
L'acylation d'un composé de formule I, dans laquelle
11
et/ou R2 représentent un groupe amino, selon le mode de réalisation (c) du procédé, peut également être réalisée d'une manière connue. Avantageusement, on réalise l'acylation en utilisant un anhydride alcane-carboxyligue approprié, comme l'anhydride acétique, avantageusement à une température élevée (par exemple à environ 100°C). Cependant, on peut également réaliser l'acylation en utilisant d'autres dérivés réactifs d'acides alcane-carboxyliques appropriés, par exemple des halogénures d'acides alcane-carboxyliques comme des chlorures, selon des procédés connus.
La réaction d'un composé de formule I, dans laquelle R-1-et/ou R2 représentent un groupe alcényloxy en C3-C5, avec de l'ozone, et la réduction du produit de la réaction avec un hydrure métallique complexe selon le mode de réalisation (d) du procédé, peut être réalisée selon des procédés connus en soi. Par exemple, on peut avantageusement réaliser la réaction avec l'ozone en faisant passer de l'ozone à travers une solution du produit de départ de formule I, dans un solvant organique inerte tel un alcanol en C^-Cg (par exemple métha-nol, éthanol, etc), un éther cyclique (par exemple tétrahy-drofuranne, etc) ou un mélange de ceux-ci, avantageusement aux environs de la température ambiante. Le produit de la réaction, avantageusement sans avoir été isolé, est ensuite réduit avec un hydrure métallique complexe comme un borohy-drure de métal alcalin (par exemple du borohydrure de sodium), de 1'aluminohydrure de lithium, de 1'hydrure de dii-sobutylaluminium, ou analogues, avantageusement aux environs de la température ambiante.
On peut aussi utiliser des procédés connus en soi pour la réaction d'un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe alcényloxy en C3-C5, avec du tétroxyde d'osmium, selon le mode de réalisation (e) du procédé. Ainsi, on peut réaliser la réaction avec le tétroxyde d'osmium avantageusement dans un mélange d'eau et d'un solvant organique inerte miscible à l'eau (par exemple du dimé-
12
thylformamide), avantageusement aux environs de la température ambiante. Le cas échéant, on peut réaliser la réaction en présence d'un réactif tel que le N-oxyde de N-méthylmor-pholine qui oxyde les dérivés d'osmium formés au cours de la réaction en tétroxyde d'osmium. Après la réaction, on traite avantageusement le mélange réactionnel avec un dithionite de métal alcalin, de préférence du dithionite de sodium, avantageusement sous1 forme d'une solution aqueuse et aux environs de la température ambiante, afin de réduire les sels d'osmium présents en une forme sous laquelle ils peuvent être facilement séparés du composé de formule I recherché.
La transformation d'un composé de formule I, dans laquelle r! et/ou R2 représentent un groupe amino, en un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, selon le mode de réalisation (f) du procédé, peut être réalisée d'une manière connue. Ainsi, on peut transformer un tel composé de formule I en un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, par traitement avec un acide minéral (par exemple un acide halogénhydrique tel l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc, l'acide sulfu-rique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc) ou un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide ma-léique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide méthane-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc).
Les composés de formule II que l'on utilise comme produits de départ sont des composés connus ou des analogues de composés connus que l'on peut préparer d'une manière semblable aux composés connus. En outre, certains des exemples ci-dessous contiennent des détails concernant la préparation des produits de départ respectifs.
Les composés de formule I et les sels d'addition avec des acides, pharmaceutiquement acceptables, de ces composés, dans lesquels R^ et/ou R2 représentent un groupe amino, possèdent des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. En
13
particulier, ils inhibent la xanthine-oxydase et peuvent être utilisés dans la lutte ou la prévention de .l'ischémie, gui peut être d'origine myocardiague, cérébrale, rénale et/ou intestinale, ou de la goutte.
L'activité inhibitrice de la xanthine-oxydase des présents composés peut être démontrée dans l'essai suivant.
On obtient de la xanthine-oxydase à partir de foie de rat selon le procédé décrit par E. Délia Corte et F. Stirpe dans Biochem. J. 117, 97 (1970) et on la laisse vieillir pendant au moins 24 heures avant de l'utiliser. On traite des solutions de 3 ml de tampon chlorhydrate de Tris agueux à 0,1M (pH 8,1) contenant 10~5M de xanthine avec 200 ul de xanthine-oxydase dissoute dans du tampon chlorhydrate de Tris agueux à 0,1M (pH 8,1) et on incube à 30°C en présence et en l'absence d'une substance étudiée, puis on surveille la formation d'acide urigue à partir de la xanthine en mesurant l'absorption de la lumière à 293 nm. La CI50, à savoir la concentration d'une substance étudiée nécessaire pour inhiber de 50% l'oxydation de la xanthine en acide urigue catalysé par la xanthine-oxydase, est alors déterminée.
Les résultats obtenus dans l'essai ci-dessus, à l'aide des composés représentatifs de formule I comme substances étudiées, sont indigués sur le tableau suivant.
TABLEAU
Composé de formule I
CIPn (nmole)
7-(3-Trifluorométhyl-4-méthoxyphényl)-isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one 7-(3-Chloro-4-méthoxyphényl)isothiazolo-[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one 7-(3-Fluoro-4-méthoxyphényl)isothiazolo-[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one
7-(4-Acétamidophényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one
8-(3-Trifluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one
48
7
8
4
4
14
7-(3-Chloro-4-méthoxyphényl)-7H-pyrazolo-[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one -6
7-(4-Méthylthiophényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one 18
5 7-(3-Trifluorométhylphényl)-7H-pyrazolo-
[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one 35
Les composés de formule I et les sels d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptables, de ces composés, dans lesquels R* et/ou R2 représentent un groupe amino, peu-10 vent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées oralement, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures et molles, de solu-15 tions, d'émulsions ou de suspensions. Ils peuvent toutefois être aussi administrés par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables.
Pour la fabrication de préparations pharmaceutiques, on 20 peut transformer les composés de formule I et ,les sels d'addition avec des acides, pharmaceutiquement acceptables, de^ces composés, dans lesquels R^ et/ou R2 représentent un groupe amino, avec des excipients minéraux ou organiques pharmaceutiquement inertes. Des excipients convenables, que 25 l'on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées et les capsules de gélatine dures, sont, par exemple, le lactose, l'amidon de maïs ou leurs dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Des excipients convenables pour les capsules de gélatine molles sont, par 30 exemple, les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc. L'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc, sont des exemples d'excipients convenables pour la fabrication de solutions et de sirops. Les excipients conve-35 nant aux solutions injectables sont, par exemple, l'eau, les
Q
15
alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc.- Les huiles naturelles ou durcies, les cires,, les matières grasses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc, sont des exemples d'excipients convenant aux suppositoires. 5 Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir des conservateurs, des agents solubilisants, des agents stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents édulcorants, des colorants, des arômes, du sel pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des 10 agents d'enrobage ou des anti-oxydants. Ils peuvent aussi contenir d'autres substances intéressantes du point de vue thérapeutique.
Selon l'invention, les composés de formule I et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, dans 15 lesquels et/ou R2 représentent un groupe amino, peuvent être utilisés dans la lutte ou dans la prévention des maladies, en particulier de l'ischémie ou de la goutte. Le dosage des composés:de formule I peut varier entre de larges limites et sera bien sûr ajusté aux exigences individuelles 20 de chaque cas particulier. En général, dans le cas de l'administration orale aux adultes, une posologie journalière d'environ 5 mg à environ 500 mg doit être appropriée, bien que la limite supérieure mentionnée puisse être dépassée lorsque cela s'avère avantageux. La posologie journa-25 lière peut être administrée en une seule prise ou en plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1
On agite à 0°C 219 mg de 4-amino-3-phényl-5-isothia-30 zole-carboxamide dans 7,2 ml d'acide acétique glacial et 4
ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en ajoutant une solution de 80 mg de nitrite de sodium dans 1,2 ml d'eau. On maintient le mélange à une température inférieure à la température ambiante pendant une nuit et on sépare le produit 35 précipité par filtration et on le recristallise dans le mé-
9f
16
thanol pour obtenir 164 mg de 7-phénylisothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one. Un échantillon recristallisé dans du méthanol agueux fond à 179-180°C (décomposition).
Exemple 2 ,
On agite à 0°C 496 mg de 4-amino-3-(3-éthylphényl)-5-isothiazole-carboxamide dans 7 ml d'acide acétique glacial, 4 ml d'acide chlorhydrique concentré et 4 ml de N-méthylpyr rolidone, tout en ajoutant 165 mg de nitrite de sodium dans 1 ml d'eau. On maintient le mélange à 0°C pendant 1,5 heures, puis on le filtre et on recristallise le résidu solide dans de l'éthanol pour obtenir 400 mg de 7-(3-éthylphé nyl)isothiazolo[4/5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 156-157° (décomposition).
Exemple 3
On agite à 0°C 1 g de 4-amino-3-(4-méthoxyphényl)-5-isothiazole-carboxamide dans 10 ml d'acide acétique glacial et 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en ajoutant une solution de 416 mg de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau On retire le bain réfrigérant, on agite le mélange pendant une heure et on recueille le produit précipité par filtration. La recristallisation dans du diméthylformamide aqueux donne 820 mg de 7-(4-méthoxyphényl)-isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc cassé de point de fusion 213°C (décomposition).
Exemple 4
On a préparé les composés suivants d'une manière analog à celle décrite dans les exemples 1-3 : la 7-(3-méthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 181-183°C (déc.);
la 7-(3-chlorophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 190°C (déc.);
la 7-(3-bromophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 184-185°C (déc.);
la 7-(3-cyanophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 190°C (déc.);
la 7-(3-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 189-190°C;
la 7-(3-fluorophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 183°C (déc.);
la 7-(3-trifluorométhylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-tria zine-4(3H)-one, F 215-216°C (déc.);
la 7-(4-isopropoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 187°C (déc.);
la 7-(4-benzyloxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 197°C (déc.);
la 7-(4-nitrophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one, F 201-204°C (déc.);
la 7-(4-chlorophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 191°C (déc.);
la 7-(4-bromophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H) one, F 207°C (déc.);
la 7-(4-phénoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 170°C (déc.);
la 7-(2-naphtyl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one F 189°C (déc.);
la 7-(2,3-dihydro-5-benzofurannyl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 209°C (déc.);
la 7-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 198-199°C (déc.); la 7-(3-chloro-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 210°C (déc.);
la 7-(3-trifluorométhyl-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 232°C (déc.);
la 7-(3,5-diméthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 188°C (déc.);
la 7-(4-benzylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 174-175°C (déc.);
la 7-(3-isopropylphényl)isothiazolo14,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 155-156°C (déc.);
la 7-[3,5-bis(trifluorométhyl)phényl)isothiazolo[4,5-d]-
18
l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 240-242°C (déc.); la 7-(3-trifluorométhyl-4-benzyloxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 199°C (déc.); la 7-(4-éthylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-5 one, F 172-173°C (déc.);
la 7-(4-isobutylphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 178°C (déc.);
la 7-(3-cyano-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-tria-zine-4(3H)-one, F 216-219°C (déc.); 10 la 7-(4~allyloxy-3-cyanophényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 185-187°C (déc.);
la 7-13-cyano-4-(3-hydroxypropoxy)phényl]isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 194-197°C (déc.), et la 7-(3-cyano-4-méthylthiophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-15 triazine-4(3H)-one, F 204-205°C (déc.)
Exemple 5
On refroidit dans un bain de glace 22,5 g de 4-amino-3-4-benzyloxyformamidophényl)-5-isothiazole-carboxamide dans 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et 150 ml de N-méthyl-20 pyrrolidone, et on agite tout en ajoutant 4,89 g de nitrite de sodium dissous dans 20 ml d'eau. Au bout d'une demi-heure, on ajoute 150 ml d'eau et on sépare le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous vide et on le recristallise dans de l'acétate d'éthyle pour 25 obtenir 16,6 g de 7-(4-benzyloxyformamidophényl)isothiazo-lo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one de point de fusion 190-191°C (décomposition).
Exemple 6
On chauffe au reflux pendant une heure 1 g de 7-(4-ben-30 zyloxyformamidophényl)isothiazolo14,5-d]-1,2,3-triazine-
4(3H)-one dans 10 ml d'acide trifluoroacétique. On évapore la solution et on fractionne le résidu entre de l'acétate de l'éthyle et une solution aqueuse de carbonate de sodium. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide acétique et on ex-35 trait le précipité formé dans de l'acétate d'éthyle chaud.
1
On sèche l'extrait organique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (2:1). On cristallise le produit dans de l'éthanol, puis on le redissout dans 30 ml d'éthanol et on le traite avec 2 ml d'acide chlorhydrique concentré pour précipiter le chlorhydrate de 7-(4-aminophé-nyl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one de point de fusion supérieur à 280°C.
Exemple 7
On fractionne 71 mg de chlorhydrate de 7-(4-aminophé-nyl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé. 'On traite le résidu avec 5 ml d'anhydride acétique à 100°C jusqu'à ce que l'on obtienne une solution limpide. On élimine l'excès d'anhydride acétique par évapo-ration et on chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant pour l'élution d'abord de l'acétate d'éthyle, puis un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (19:1). On recristallise le produit dans de l'acide acétique pour obtenir de la 7-(4-acétamidophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one de point de fusion 239°C (décomposition). Exemple 8
On fait barboter de l'ozone dans une solution de 50 mg de 7-(4-allyloxy-3-cyanophényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one dans 10 ml d'éthanol et 2 ml de tétrahy-drofuranne pendant 20 minutes. On fait ensuite barboter dans la solution de l'azote pendant 1/2 heure, on ajoute 49 mg de borohydrure de sodium en une fois et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant une nuit. On élimine le solvant par évaporation et on fractionne le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique dilué. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évaporé, et on recristallise le résidu dans de l'acide
20
acétique pour obtenir 20 mg de 7-[3-cyano-4-(2-hydroxyé-thoxy)phényl3 isothiazolo[4,5-d3-1,2,3-triazine-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc de point de fusion 190-193°C (décomposition).
5 Exemple 9
On traite une solution de 500 mg de 7-(4-allyloxy-3-cyanophényl)isothiazolo[4,5-d3-1,2,3-triazine-4(3H)-one et de 200 mg de N-oxyde de N-méthylmorpholine dans 15 ml de di-méthylformamide et 5 ml d'eau avec 1,75 ml d'une solution à 10 0,4% de tétroxyde d'osmium dans l'eau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 7 jours, puis on ajoute une solution de 220 mg de dithionite de sodium dans 5 ml d'eau. On élimine le solvant par évaporation et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle chaud, on le filtre et on 15 évapore le filtrat. La recristallisation du résidu dans l'acide acétique donne 160 mg de 7-[3-cyano-4-(2,3-dihy-droxypropoxy)phényl]isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one sous forme d'un solide blanc de point de fusion 195°C (décomposition).
20 Exemple 10
On agite 562(mg de 3-amino-2-(3-trifluorométhylphényl) 4-pyridine-carboxamide à 0°C dans 5 ml d'acide chlorhy-
t drique concentré, tout en agitant 160 mg de nitrite de sodium dans 1 ml d'eau. Au bout d'une demi-heure, on dilue le 25 mélange dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle et on l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée, et le résidu est purifié par chromatographie sur du gel de silice à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/éther de 30 pétrole (1:1) pour l'élution. On obtient 400 mg de 8-(3-tri-fluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one sous forme d'un solide de point de fusion 192-193°C (décomposition) .
Exemple 11
35 On agite 639 mg de 3-amino-2-phényl-4-pyridine-carboxa-
21
mide dans 7 ml d'acide chlorhydrique concentré, dans un bain de glace, tout en ajoutant 240 mg de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau. Au bout d'une demi-heure, on ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que le mélange 5 soit basique et on extrait alors le produit dans de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on l'évaporé, et on recristallise le résidu dans de l'éthanol pour obtenir 420 mg de 8-phényl-pyrido[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one de point de fusion 10 211°C (décomposition).
Le 3-amino-2-phényl-4-pyridine-carboxamide utilisé comme produit de départ est préparé de la manière suivante.
On chauffe au reflux pendant 3,5 heures, 1 g de 3-amino-2-phényl-4-pyridine-carbonitrile dans 20 ml d'eau et 15 10 ml de dioxanne, en présence de 4 g d'Amberlite IRA-4OO-OH (forme basique). On élimine la résine par filtration et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur du gel de silice en utilisant, pour l'élution, un mélange de métha-nol et d'acétate d'éthyle (1:19) et on recristallise le pro-20 duit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 900 mg de 3-amino-2-phényl-4-pyridine-carboxamide de point de fusion 163-164°C.
On a préparéles produits de départ de type pyridine-car-boxamide suivants d'une manière analogue : 25 3-Amino-2-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-4-pyridine-carboxamide, F 193-195°C;
3-amino-2-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-4-pyridine-carboxamide, F 213-215 °C;
3-amino-2-(4-méthoxy-3-trifluorométhylphényl)-4-pyridine-30 carboxamide, F 195-197°C; et
3-amino-2-(4-benzyloxy-3-trifluorométhylphényl)-4-pyridine-carboxamide, F 155-157°C.
Exemple 12
On agite 300 mg de 3-amino-2-(4-méthoxyphényl)-4-pyri-35 dine-carboxamide à 0°C dans 5 ml d'acide acétique glacial et
22
1 ml d'acide chlorhydrique concentré, tout en ajoutant 128 mg de nitrite de sodium dans 2 ml d'eau. On retire le bain réfrigérant, on ajoute 3 ml d'eau, on agite le mélange pendant une demi-heure et on recueille le produit précipité par 5 filtration. La recristallisation dans du diméthylformamide aqueux donne 275 mg de 8-(4-méthoxyphényl)pyrido[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one sous forme d'aiguilles jaunes de point de fusion 226°C (décomposition).
Les composés suivants sont préparés d'une manière ana-10 logue :
8-(4-Benzyloxyphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 221°C (déc.);
8-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 228-230°C (déc.); 15 8-(3-chloro-4-méthoxyphényl)pyrido[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 235-237°C (déc.);
8-(4-méthoxy-3-trifluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one, F 233-235°C (déc.); et
8-(4-benzyloxy-3-trifluorométhylphényl)pyrido[3,4-d]-l,2,3-20 triazine-4(3H)-one, F 203-205°C (déc.).
On apréparéle 3-amino-2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridine-carboxamide, utilisé comme produit de départ dans le premier paragraphe de cet exemple, de la manière suivante.
On chauffe au reflux pendant deux heures 1 g de 3-25 amino-2-(4-méthoxyphényl)-4-pyridine-carbonitrile dans 10 ml d'eau et 10 ml de dioxanne, en présence de 4 g de Dowex 1X4-100 (forme OH). On élimine la résine par filtration et on évapore le filtrat afin d'éliminer le dioxanne. On extrait le résidu agueux avec de l'acétate d'éthyle et on lave la 30 phase organique avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de sodium et on 1'évapore. La recristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane donne 500 mg de 3-amino-2-(4-méthoxyphényl) -4-pyridine-carboxamide sous forme d'un solide jaune 35 de point de fusion 179-181°C.
c
23
On a préparé le produit de départ de type pyridine-car-boxamide suivant d'une, manière analogue :
3-amino-2-(4-benzyloxyphényl)-4-pyridine-carboxamide, F 201-202°C.
5 Exemple 13
On agite 500 mg de l-(4-méthoxyphényl)-5-amino-4-pyra-zole-carboxamide dans 9 ml d'acide acétique glacial et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré à 0°C, tout en ajoutant une solution de 150 mg de nitrite de sodium dans 3 ml d'eau. On 10 maintient le mélange à 0°C pendant 10 minutes, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 20 minutes supplémentaires. On recueille le produit précipité par filtration et on le recristallise dans du di-méthylformamide aqueux. On obtient 150 mg de 7-(4-méthoxy-15 phényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one de point de fusion 158-160°C.
Le l-(4-méthoxyphényl)-5-amino-4-pyrazole-carboxamide utilisé comme produit de départ est préparé de la manière suivante.
20 On agite à 10-15°C 1,5 g de 1-(4-méthoxyphényl)-5-
amino-4-pyrazole-carbonitrile avec 10 ml d'acide sulfurique concentré jusqu'à ce que tout le solide se soit dissous. On verse le mélange sur 60 g de glace pilée et on l'alcalinise avec une solution concentrée d'ammoniaque. On recueille le 25 produit précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 900 mg de l-(4-méthoxyphényl)-5-amino-4-pyrazole-carboxamide de point de fusion 213-215°C.
Exemple 14
30 On agite 1 g de 5-amino-l-phényl-4-pyrazole-carboxamide dans 18 ml d'acide acétique glacial et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, à 0°C, tout en ajoutant une solution de 0,4 g de nitrite <jle sodium dans 6 ml d'eau. On maintient le mélange à 0°C pendant 20 minutes, puis on le laisse se ré-35 chauffer à la température ambiante et on l'agite pendant o
24
deux heures supplémentaires. On recueille le produit précipité par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 580 mg de 7-phényl-7H-pyrazolo[3,4-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one de point de fusion 150-151°C.
Le 5-amino-l-phényl-4-pyrazole-carboxamide utilisé comme produit de départ est préparé de la manière suivante.
On agite 9 g de 5-amino-l-phényl-4-pyrazole-carboni-trile à 10-15°C avec 40 ml d'acide sulfurique concentré jusqu'à ce que tout le produit se soit dissous. On verse le mélange sur 150 g de glace pilée et on l'alcalinise avec une solution concentrée d'ammoniaque. On recueille le produit précipité par filtration et on le purifie par chromatographie sur du gel de silice en utilisant pour l'élution 5% de méthanol dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 5,8 g de 5-amino-l-phényl-4-pyrazole-carboxamide. Un échantillon, recristallisé dans de l'eau, fond à 163-165°C.
Exemple 15
On a préparé les composés suivants d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 13 et 14 :
7- ( 3-Trif luorométhylphényl) -7H-pyrazolo[ 3 , 4--d] -1, 2, 3-tria-zine-4(3H)-one, F 144-145°C;
7-(3-chlorophényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 153-154°C;
7-(4-éthylphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H) -one, F 135-136°C;
7-(4-méthylthiophényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one, F 150-152°C; et
7-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-tria-zine-4(3H)-one, F 161-163°C (déc.).
Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant les composés selon la présente invention.
Exemple A
Des comprimés contenant les ingrédients suivants peuvent être produits d'une manière classique.
25
Ingrédient Par comprimé 7-(3-Trifluorométhyl-4-méthoxyphényl)-
isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one 5 mg
Lactose 125 mg
5 Amidon de maïs 65 mg
Talc 4 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Poids du comprimé 200 mg
Exemple B
10 Des capsules contenant les ingrédients suivants peuvent
être produites d'une manière classique.
Ingrédient Par capsule 7-(3-Chloro-4-méthoxyphényl)isothiazolo-
[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one 10 mg
15 Lactose 165 mg
Amidon de maïs 20 mg
Talc 5 mg
Poids du remplissage de la capsule 200 mg
26

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de fabrication d'un dérivé de triazine de formule générale dans laquelle A représente un groupement de formule
    W
    (a).
    ■R
    Sa"
    (C)
    (b)
    ou formules dans lesquelles R-^- et R2 représentent chacun individuellement un hydrogène, un halogène, un groupe trifluoro-méthyle, nitro, amino, cyano, alkyle en C-^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alcényloxy en C3~Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en C]_-Cg, aryloxy, aryl-(alkyle en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbonylamino ou un groupe de formule -O-CH2-R3, ou R^ et R2 fixés sur des atomes de carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- ou -CH2-CH2-O- et R3 représente un groupe hydroxy- ( alkyle en C1-C4) ou dihydroxy-(alkyle en C2-C5) où
    27
    10
    15
    20
    les deux groupes hydroxy sont vicinaux,
    et les sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino, ce procédé comprenant les étapes suivantes :
    (a) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R1 et R2 représentent chacun individuellement un hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alcényloxy en C3~Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en C]_-Cg, aryloxy, aryl-( alkyle en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbonyl-amino ou un groupe de formule -O-CH2-R3, ou R^ et R2 fixés sur des atomes de carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- ou -CH2-CH2-0- et R3 représente un groupe hydroxy-(alkyle en 0^-04), on fait réagir un composé de formule générale
    O
    II
    dans laquelle A^ représente un groupement de formule
    25
    30
    (a' ).
    ou
    (b' )
    35
    Q
    28
    N
    .10
    (c' )
    R20
    10
    formules dans lesquelles R^0 et R20 représentent chacun individuellement unihydrogène, un halogène, un groupe trifluo-rométhyle, nitro, cyano, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alcényloxy en C3~Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en 15 cl~c6' aryloxy, aryl-(alkyle en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbonylamino ou un groupe de formule -0-CH2~R^®, ou R^® et R2® fixés sur des atomes de carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- ou -CH2-CH2-O- et R3® représente un groupe hy-20 droxy-(alkyle en 0^-04),
    avec de l'acide nitreux, ou
    (b) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino, on scinde le ou les groupes aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbonylamino dans un composé
    25 de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe aryl-(alcoxy en C]_-Cg)carbonylamino, ou
    (c) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R^ et/ou R2 représentent un groupe alcanoylamino en C^-Cg, on acyle de façon appropriée un composé de formule I, dans la-
    30 quelle R^ et/ou R2 représentent un groupe amino, ou
    (d) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R^ et/ou R2 représentent un groupe de formule -0-CH2-R3, dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy-(alkyle en 0^-04), on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R1
    35 et/ou R2 représentent un groupe alcényloxy en Cg-Cg, avec de
    29
    l'ozone et on réduit le produit de la réaction avec un hydrure métallique complexe, ou
    (e) pour fabriquer un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe de formule -O-CH2-R3, dans laquelle R3 représente un groupe dihydroxy-(alkyle en C2-C5) dans lequel les deux groupes hydroxy sont vicinaux, on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R-1- et/ou R2 représentent un groupe alcényloxy en avec du tétroxyde d'osmium, et
    (f) si on le désire, on transforme un composé obtenu de formule I, dans laquelle R^ et/ou R2 représentent un groupe amino, en un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable.
    2.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel A représente un groupement de formule (a), (b) ou (c), dans lesquelles r! et R2 représentent chacun individuellement un hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, amino, cyano, alkyle en C^-Cg, alcoxy en C^-Cg, alkylthio en C^-Cg, alcanoylamino en C^-Cg, aryloxy, aryl-(alkyle en C^-Cg), aryl-(alcoxy en C^-Cg) ou aryl-(alcoxy en C^-Cg)carbo-nylamino, ou R^ et R2 fixés sur des atomes de carbone adjacents représentent ensemble un groupe de formule -CH=CH-CH=CH- OU -CH2-CH2-0-.
    3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel A représente un groupement de formule (a).
    4.- Procédé selon la revendication 3, dans lequel R1 représente un hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle ou cyano et R2 représente un groupe alcoxy en C^-Cg, aryl-
    (alcoxy en C^-Cg) ou un groupe de formule -O-CH^-R^, dans lequel R3 représente un groupe dihydroxy-(alkyle en C2-C5), dans lequel les deux groupes hydroxy sont vicinaux, à condition que l'un au moins de R1 et R2 représente autre chose qu'un hydrogène.
    5.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(3-trifluorométhyl-4-méthoxyphényl)isothiazo-
    30
    lo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one.
    6.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(3-chloro-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-triazine-4(3H)-one.
    5 7.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-
    I,2,3-triazine-4(3H)-one.
    8.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(3-trifluorométhylphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-
    10 triazine-4(3H)-one.
    9.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(4-isopropoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-tria-zine-4(3H)-one.
    10.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on pré-15 pare la 7-(4-benzyloxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-1,2,3-tria-
    zine-4(3H)-one.
    II.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(3-cyano-4-méthoxyphényl)isothiazolo[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one.
    20 12.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-[3-cyano-4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl]isothiazo-lo-[4,5-d]-l,2,3-triazine-4(3H)-one.
    13.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel A représente un groupe de formule (c).
    25 14.- Procédé selon la revendication 13, dans lequel R-*- représente un hydrogène et R2 représente un groupe alcoxy en cl*c6-
    15.- Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare la 7-(4-méthoxyphényl)-7H-pyrazolo[3,4-d]-1,2,3-tria-
    30 zine-4(3H)-one.
    16.- Procédé pour la fabrication d'un médicament, en particulier pour l'utilisation dans la lutte ou dans la prévention de 11 ischémie ou de la goutte, ce procédé comprenant la préparation d'une forme posologique galénique à partir d'un
    35 dérivé de triazine de formule I défini dans la revendication
    31
    1 ou d'un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, d'un composé de formule I, dans laquelle R1 et/ou R2 représentent un groupe amino.
    17.- Médicament contenant un dérivé de triazine de formule I défini dans la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, d'un composé de formule I, dans laquelle R^- et/ou R2 représentent un groupe amino, et un excipient thérapeutiquement inerte.
    18.- Médicament pour la lutte ou la prévention de l'ischémie ou de la goutte, contenant un dérivé de triazine de formule I défini dans la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, d'un composé de formule I, dans laquelle R^ et/ou R2 représentent un groupe amino, et un excipient thérapeutiquement inerte.
    19.- Utilisation d'un dérivé de triazine de formule I défini dans la revendication 1 ou d'un sel d'addition avec un acide, pharmaceutiquement acceptable, d'un composé de formule I, dans laquelle R^- et/ou R2 représentent un groupe amino, pour fabriquer un médicament pour la lutte ou la prévention de 1'ischémie et/ou de la goutte.
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