MC511A1

MC511A1 - Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation

Info

Publication number: MC511A1
Application number: MC536A
Authority: MC
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1964-01-17
Filing date: 1965-01-15
Publication date: 1965-08-27
Also published as: IL22791A; FR4379M; DK107614C; GB1091446A; SE315285B; OA01246A; FR4311M; CH451138A; CH451139A; BE658405A; GB1091445A; LU47795A1; ES311444A1; ES308210A1; CH472407A; AT252915B; NL6500312A; GB1091447A; US3408353A; CH432518A

Description

A

©

Av fX'

CAS : 1915

SPj (f/j) o 2. S-$-

Nouveaux composés hétérocycliques et leur préparation.

-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-O-

La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques

répondant à la formule générale I

1

8

r2-

9bXV

NX /'5a -V

7Y N

6 5"| 4

i iL

N-R<

/<4a 3

(I)

dans laquelle

R.| représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieur ou le groupe benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, et

représente un groupe phényle, éventuellement porteur d'un atome de chlore ou d'un groupe méthylçj. raéfchaxy oixméthylthio ou le groupe benzyle, le groupe pyridyle, le groupe pyridylméthyle cule groupe thiényle,

ainsi que les sels que forment ces composés avec des acides.

L'invention concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux composés, procédé selon lequel on fait réagir une 1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1.2-c_7"pyridine-(5)-one répondant à la formule générale II

v \ / »

^ ~VJ\ 's/

1

(II)

11

0

dans laquelle

R2 a la signification indiquée ci-dessus et

R'.| représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle, avec un composé organo-métallique répondant à la formule générale III

Me - R-

(III)

dans laquelle Rg a la signification donnée plus haut et Me représente l'atome de lithium ou un reste halogéno-magnésium, on hydrolyse le produit réactionnel de manière a obtenir le 1 .2.3 .4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~"l ,1-cJJ-pyridine-(5)-ol répondant à la formule générale IV,

/v

N-R»

1

(IV)

HO

R,

- 3 -

puis

15

a) lorsqu'on veut obtenir un composé de formule I dans laquelle est un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle, on déshydrate le composé de formule IV,

b) lorsque R'^ est le groupe méthyle et qu'on veut obtenir un composé de formule I dans laquelle R1 est l'hydrogène, on traite le composé de formule IV par un chloroformiate d'alkyle, on élimine par hydrolyse le groupe alcoxy-carbonyle ainsi créé en position 2 et on déshydrate 1'aminé secondaire formée répondant à la formule générale V,

b') si on le désire on fait réagir l'amine secondaire de formule V obtenue ci-dessus avec un agent d'hydroxyalkylation ou avec un halogénure de benzyle, de manière à obtenir un composé de formule I dans laquelle est un groupe hydroxy-alkyle inférieur ou le groupe benzyle,

et on transforme éventuellement les composés obtenus sous a), b) et b') en leurs sels d'addition d'acides.

(V)

HO

R

'3

Le présent procédé peut avantageusement être réalisé comme décrit ci-dessous.

On ajoute goutte à goutte une solution d'un composé de formule II dans un solvant organique anhydre à une solution du composé de formule III dans le même solvant ou dans un autre solvant anhydre, et,

pour achever la réaction, on agite le mélange réaction-nel pendant encore environ 1 heure à 0-20° ou bien on le fait bouillir pendant quelque temps. Après avoir hydroly-sé le produit réactionnel à froid par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium on l'extrait avec un solvant organique, puis on l'isole et le purifie de la manière habituelle. On effectue ensuite la réaction d'enlèvement d'eau, par exemple en chauffant avec un acide minéral, comme l'acide chlorhydrique concentré, ou avec un acide organique fort, l'anhydride acétique, le chlorure de thionyle ou 1'oxychlorure de phosphore, et l'on obtient ainsi un produit final répondant à la formule I dans laquelle représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle.

Pour obtenir des produits finals de formule I dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, on part de composés de formule IV dans laquelle R'^ est le groupe méthyle : on fait par exemple réagir à chaud le 2-méthyl-5-phényl-1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H~indéno~ j__ 1.2-c_7pyridine-(5)-ol dans un solvant organique inerte, comme le benzène ou le toluène, avec un chloroformiate d'alkyle et, du composé 2-alcoxy-carbonylique isolé et éventuellement purifié par cristallisation, on élimine le groupe alcoxy-carbonyle par chauffage dans une solution

alcoolique basique, de préférence dans une solution n~ butanolique d'hydroxyde de potassium.

Les composés de formule V ainsi obtenus, qui renferment un groupe amino secondaire, peuvent être 5 soumis à la réaction d'enlèvement d'eau, ainsi que cela a déjà été dit plus haut. On obtient alors des produits finals de formule I dans laquelle est l'hydrogène.

Mais l'on peut aussi les faire réagir avec un oxyde d'al-kylène, par exemple avec l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde 10 de propylène, ou les chauffer avec le chloropropanol ou un halogenure de benzyle en présence d'un carbonate alcalin, d'une aminé tertiaire ou d'une seconde mole du composé, par exemple dans l'éthanol absolu. On élimine une mole d'eau du 2~(hydroxyalkyl)- ou du 2-benzyl-1.2,3. 15 4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1 .2-c_7"pyridine-(5)-ol obtenu , en le chauffant avec un acide fort, de préférence avec de l'acide chlorhydrique méthanolique, et l'on obtient ainsi un produit final de formule I dans laquelle R^ représente un groupe hydroxyalkyle inférieur ou le groupe 20 benzyle.

Les nouveaux composés répondant à la formule I sont des substances basiques qui, avec des acides minéraux ou organiques, forment des sels stables et cristallisés à la température ambiante. Pour la formation 25 de sels on mentionnera, comme acides minéraux, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, et comme exemples d'acides organiques, l'acide malonique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide malique, l'acide naphtalène-1.5-disulfonique, 30 l'acide cyclohexane-carboxylique, l'acide benzène-sulfonique et l'acide p-toluène-sulfonique.

Les composés de formule I possèdent de précieuses propriétés pharmacodynamiques et c'est pourquoi

- 6 -

ils peuvent constituer des substances actives de médicaments. C'est ainsi qu'ils se signalent par des propriétés sédatives et neuroleptiques, tout en n'ayant qu'une faible toxicité. Ils potentialisent par exemple les nar-5 coses, et ils inhibent les réactions conditionnées et

émotionnelles ainsi que l'activité motrice. Ces propriétés sont très prononcées, en particulier dans le cas de la 2-méthyl-5-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno-j_ 1 »2-c_7pyridine. Les composés de l'invention ont en 10 outre des propriétés adrénolytiques. Ils sont de préférence administrés sous forme de leurs sels hydrosolubles qui sont physiologiquement tolérés.

En vue de leur utilisation comme médicaments, les nouveaux composés peuvent être présentés 15 tels quels ou sous des formes médicamenteuses appropriées, pour l'administration entérale ou parentérale. Pour préparer de telles formes de présentation on travaille les composés actifs avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients 20 on utilise par exemple :

pour des comprimés et des dragées : le lactose, l'amidon,

le talc, l'acide stéarique, etc...,

pour des préparations injectables : l'eau, des alcools, 25 le glycérol, des hui les végétales, etc...

Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, des stabilisants, des mouillants, des auxiliaires de dissolution, des édulco-30 rants, des colorants, des produits d1aromatisation etc... appropriés.

Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Les corps de départ de formule II sont nouveaux et ils peuvent être préparés comme décrits dans le paragraphe suivant.

On fait réagir un ester alkylique d'à-cide 1-alkyl- ou 1-benzyl-^-isonipécotinique répondant a la formule VI

/Ntf-R'

R400cix J ('VI')

^ 'V/

dans laquelle R'^ a la signification indiquée plus haut et R4 désigne un groupe alkyle inférieur, avec un composé de Grignard répondant à la formule VII

,■<^1 -Mg-Br l !

(VII)

dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, on hydrolyse le produit réactionnel et on cyclise l'ester alkylique d'acide isonipécotinique formé répondant a la formule VIII

\ /\]-R'

R4OOC

-f IN-I* 1

J (VIII)

soit en passant par l'acide libre et le chlorure d'acide à l'aide du chlorure d'aluminium, soit directement au moyen de l'acide polyphosphorique, cyclisation qui engendre un composé répondant à la formule II.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

Les températures y sont données non corrigées.

EXEMPLE 1 s

2-méthyl-5-phényl-1.3,4.9b-tétrahydro-2H~ indéno^ 1.2-cJ7pyridine.

a) 2-méthyl-5-phényl~1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/"" 1.2-c_7pyridine-(5)«-ol.

A une solution de bromure de phényl-magnésium, que l'on a préparée a partir de 1,46 g de tournure de magnésium et de 9,4 g de bromo-benzène dans 25 ml d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, une solution de 5,04 g de. 2-méthyl-

/dans 40 ml

1.2.3.4 «4a. 9b-hexahydro-5H-indéno/ 1 «2-c_7'pyridine-(5)-on^ de tétrahydrofuranne absolu. Après quoi,on fait bouillir le tout pendant 2 heures à la température du reflux, puis on refroidit et on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'une solution à 10 % de chlorure d'ammonium. On extrait avec du chlorure de méthylène, on sèchelâ phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore la solution et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Le composé obtenu fond à 190-191°.

b) 2-méthyl-5-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/"~1.2-c__7pyridine.

On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 4,6 g du composé obtenu sous a) avec un mélange de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'eau. Ensuite on évapore le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Le chlorhydrate obtenu fond à 211-212° (avec décomposition). La base préparée à partir du chlorhydrate fond, après cristallisation dans l'isopropanol, à 113-114°.

La 2-méthyl-1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/""! .2-c_7pyridine-(5)-one utilisée comme corps de départ se prépare de la manière suivante.

- 9 -

A une solution de bromure de phényl-magnésium, que l'on a préparée à partir de 21,8 g de tournure de magnésium, 140 g de bromo-benzène et 500 ml d'éther on ajoute goutte à goutte, tout en agitant à une tempéra-

5 ture comprise entre -15 et -10°, une solution de 69,5 g

/ 3

d'ester méthylique de l'acide 1-méthyl-/\ -isonipécotinique dans 150 ml d'éther. On agite ensuite pendant encore 30 minutes à -10°, puis on verse le tout dans 1 litre d'une solution à 20 % de chlorure d'ammonium, on sépare la 10 couche éthérée et on l'extrait avec 1 litre d'acide chlorhydrique froid à 5 %. Tout en refroidissant bien on alcalinise l'extrait aqueux avec du carbonate de potassium, puis on extrait à nouveau à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium on chasse l'éther par dis-15 tillation et on distille le résidu sous vide poussé.

L'ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-phényl-isonipéco-tinique (mélange de stéréo-isomères) distille à 135-

99

136° sous 0,5 mm de mercure, n = 1,5235. On chauffe

D

pendant 2 heures 60 g du composé précédent avec 325 ml 20 d'acide chlorhydrique à 20 %. 125 ml de liquide s'échappent alors lentement par distillation. On évapore ensuite sous pression réduite et on sèche bien le résidu. Après quoi on recouvre ce dernier par 150 ml de chlorure de thionyle et on agite la solution pendant 2 heures à la température 25 ambiante. On chasse ensuite l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite, on dissout le résidu dans 350 ml de tétrachloréthane, on chasse 100 ml par distillation sous pression réduite afin d'éliminer totalement le chlorure de thionyle, puis on ajoute 67 g de chlorure d'aluminium à 40° 30 et on agite pendant 1 heure. On verse le mélange réaction-nel sur 1 litre d'acide chlorhydrique à peu près normal. On extrait la solution deux fois à l'éther, on jette les

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extraits éthérés, puis on alcalinise avec une lessive de potasse caustique à 50 % et on extrait trois fois à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium et évapora-tion de l'éther on recristallise le résidu cristallisé 5 dans de l'hexane. La 2-méthyl-1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/^l .2-cj__7'pyridine-(5)-one obtenue fond à 94-96°.

EXEMPLE 2 • .

2-méthyl-5-benzyl~1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno-1 .2-c__7pyridine.

10 A une solution de chlorure de benzyl-

magnésium, préparée à partir de 7,3 g de tournure de magnésium, de 38 g de chlorure de benzyle et de 150 ml d'éther, on ajoute une solution de 12,08 g de 2-méthyl-1 .2.3. 4,4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~ 1.2-c_7pyridine-(5)-one dans 15 150 ml d'anisol. Ensuite on chasse l'éther par distillation on fait bouillir a reflux pendant 16 heures, on refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans 500 ml d'une solution à 10 % de chlorure d'ammonium et on extrait à l'éther. On extrait la solution éthérée trois fois avec 20 chaque fois 50 ml d'acide chlorhydrique binormal. A cet extrait on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait bouillir à reflux pendant 1 heure. Ensuite on refroidit, on sépare par filtration le chlorhydrate qui a précipité, on le sèche et on le recristallise dans le mé-25 thanol# Le chlorhydrate de la 2-méthyl-5-benzyl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/7"'l .2-c_7pyridine fond à 238° (avec décomposition). Le citrate fond à 135-137° (avec décomposition).

EXEMPLE 3 :

30 2-méthyl~5-/_ pyridyl-(2)-méthyl_7-1.3.4.9b-

tétrahydro-2H-indéno/~ 1 .2-c_7pyridine.

a) 2-méthyl-5-/ pyridyl-(2)-méthyl_7*-1.2,3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1.2-c_/pyridine-(5)-ol.

û

A une solution de phényl-lithium, préparée à partir de 1,4 g de lithium, 15,7 g de bromo-benzène et 75 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 9,5 g de 2-méthyl-pyridine. On chauffe au reflux pendant 30 minutes, puis on refroidit et on ajoute goutte à goutte une solution de 10,06 g de 2-méthyl-1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~" 1.2-cJ-pyridine-(5)-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne absolu. On fait bouillir encore une fois à reflux pendant 1 heure on refroidit à nouveau et on verse dans 250 ml d'acide chlorhydrique binormal. On extrait la solution à l'éther, on jette l'extrait éthéré, puis on alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait au chlorure de méthylène. Après séchage sur carbonate de potassium et évaporation du solvant on chromatographie le résidu sur 750 g d'alumine (de Broclcmann), l'élution étant effectuée avec du chlorure de méthylène. Les 600 premiers millilitres contiennent encore du composé de départ, les 3,5 litres suivants renferment le 2-méthyl-5-/~pyridyl-(2 )-méthyl_7~1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indénoJ/ 1.2-c_7"-pyridine-(5)-ol huileux. On dissout 9,6 g de cette huile dans 25 ml de méthanol. On ajoute ensuite 9,3 g d'acide naphtalène-1.5-disulfonique et on provoque la dissolution totale par chauffage. Au refroidissement, le naphtalène-1.5-disulfonate acide cristallise aussitôt ; recristallisé dans l'eau, il fond à 245-250° (avec décomposition),

b) 2-méthyl-5-/~pyridyl-(2 )-méthyi_J7'-1 .3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/~ 1 .2-c_7pyridine.

On fait bouillir à reflux pendant 1 heure 15 g du sel obtenu selon l'exemple 3 a) avec 150 ml d'acide chlorhydrique à 20 %. Ensuite on refroidit, on alcalinise avec une lessive de soude à 40 %t on sépare nat -F-; i±rA.tinn le nanhtalène-1 .5-disulfonate de sodium

peu soluble et on extrait au chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant on dissout la base huileuse dans 10 ml d'éthanol et on ajoute à la solution la quantité d'acide chlorhydrique calculée pour la formation du monochlorhydrate (par exemple 6,7 g de la base, 12,1 ml d'acide chlorhydrique bi-normal). Après quoi on évapore à siccité sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. Le chlorhydrate de la 2-méthyl-5pyridyl-(2)-méthyl_J7"-1.3 .4.9b-tétrahydro-2H-indéno/ 1 .2-c_/pyridine fond à 205° (avec décomposition).

Le fumarate acide, recristallisé dans l'éthanol, fond à 181-182° (avec décomposition).

EXEMPLE 4 :

2-méthyl-5-p-chlorophényl~1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno1 .2-cJ/pyridine.

a) 2-méthyl-5-p-chlorophényl-1.2,3.4,4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~ 1 .2-c_7pyridine-(5)-ol.

A une suspension de 8,C2 g de magnésium dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute un petit grain d'iode et 5 ml d'une solution de 65 g de p-chloro-bromo-benzène dans 100 ml de tétrahydrofuranne absolu. On chauffe jusqu'à ce que la réaction se déclenche, puis on éloigne le bain de chauffage et on introduit le reste de la solution suffisamment rapidement pour que la solution réactionnelle se maintienne constamment à l'ébullition. On chauffe ensuite à reflux jusqu'à ce que tout le magnésium soit dissous (ce qui demande environ 1 heure), puis on refroidit à la température ambiante, on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on refroidit ensuite à -50°. A cette température on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 20,1 g de 2-méthyl-1.2 .3 ,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~ 1 .2-c_Jpyri-dine-(5)-one dans 50 ml de chlorure de méthylène et on

continue d'agiter pendant encore 1 heure à 0-20°. Après quoi on verse le mélange réactionnel dans une solution de 80 g de chlorure d'ammonium dans 300 ml d'eau et 200 g de glace. Après avoir extrait trois fois au chlorure de méthylène on sèche les extraits réunis sur carbonate de potassium et on évapore le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétone. Le corps obtenu fond à 162-164°.

b) 2~méthyl-5-p~chlorophényl-1.3.4,9b-tétrahydro~ 2H-indéno/~ 1.2-cJ/pyridine.

On chauffe à reflux pendant 1 heure 5 g du composé obtenu sous a) avec 25 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5-n. On évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu deux fois dans l'éthanol. Le chlorhydrate fond a 224-230° (avec décomposition). La base préparée à partir du chlorhydrate fond a 106-107° après avoir été recristallisée dans l'hexane.

EXEMPLE 5 :

2-métnyl-5-m-chlorophényl-1.3,4.9b-tétrahydro-2H-indéno/~1»2-c_7pyridine.

a) 2-méthyl-5-m-chlorophényl-1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-

5H-indéno/~" 1 .2-c_7pyridine-(5)-ol.

Ce composé se prépare comme le composé de l'exemple 4 a) ; au lieu du p-chloro-bromo-benzène on utilise le m-chloro-bromo-benzène. Son point de fusion, après recristallisation dans l'éthanol, est de 185-187°.

b) 2-méthyl-5-m~chlorophényl-1.3.4.9b-tétrahydro-

2H-indéno/]~ 1 ^-cJTpyridine.

On chauffe à reflux pendant 1 heure 5 g du composé obtenu sous a) avec 25 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5-n. Après évaporation sous pression réduite on dissout le résidu dans l'eau, on alcalinise la solution avec une lessive de soude caustique et on l'extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de l'extrait

sur carbonate de potassium et évaporation du solvant on distille le résidu sous vide poussé. L'huile épaisse qui passe à 150-200° (température du bain) sous 0,05 mm de mercure est dissoute dans l'éthanol et la solution est additionnée de la quantité calculée d'acide maléique. Au refroidissement, le maléate acide cristallise ; recristallisé dans l'éthanol il fond à 147-148°.

EXEMPLE 6 :

2-méthyl-5-o-tolyl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/-1 .2-c_7"pyridine.

a) 2-méthyl-5-o-toly1-1.2,3.4.4a.9b-hexahydro-5H-

indéno/"1 .2-c_7pyridine~(5)-ol.

Ce composé se prépare comme le composé décrit à l'exemple 4 a), mais à partir de l'o-bromo-toluène. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle il fond à 171-172°.

b) 2-méthyl-5-o-tolyl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-

indéno/" 1 .2-c_7pyridine.

Pour la préparation de ce corps on opère comme à l'exemple 4 b). Son chlorhydrate,recristallisé dans 1'éthanol,fond à 233-237° (avec décomposition). EXEMPLE 7 :

2-méthyl-5-p-méthoxy-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro~ 2H~indénoJ/ 1 .2-c_7pyridine.

a) 2-méthyl-5~p-méthoxy-phényl-1.2 .3 .4,4a.9b-

hexahydro-5H-indéno/ 1 .2-c_J7pyridine-(5)-ol.

On opère comme décrit à l'exemple 4 a), mais en utilisant le p-bromo-anisol. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, le composé obtenu fond à 172-174°.

b) 2-méthyl-5-p-methoxy-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-

2H-indéno/ 1 .2-c_7pyridine •

Ce corps se prépare comme décrit à l'exemple 4 b). Son chlorhydrate, recristallisé dans un mélange 9:1 d'isopropanol et d'eau, fond à 198-204°

- 15 -

(avec décomposition).

EXEMPLE 8 :

2-méthyl-5-p~méthylthio-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indénoi/f"1 .2~c_7pyridine.

5 a) 2-méthyl-5-p-méthylthio-phényl-1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~" 1 ,2-cJ/rpyridine-(5)-ol.

On prépare ce corps en opérant comme décrit à l'exemple 4 a), mais en utilisant le p-bromo-

thio-anisol. Recristallisé dans l'acétate d'éthyle,

10 il fond à 174-176°.

b) 2-méthyl-5-p-méthylthio-phényl-1.3,4.9b-i■tétrahydro-2H-indéno/~ 1 ,2-c__7pyridine.

Pour la préparation de ce corps on opère comme décrit à l'exemple 4 b). Le chlorhydrate fond à 15 189-191° (avec décomposition) après avoir été recristallisé dans l'isopropanol.

EXEMPLE 9 î

2-méthyl-5-pyridyl-(2)-1,3,4.9b-tétrahydro-

2H-indéno/f"1 .2~cJ7pyridine.

20 a) 2-méthyl-5-pvridyl-(2)-1 .2 .3 .4^a^b-hexahydro-SH-indéno/ 1.2-c_7pyridine~(5)-ol.

A une suspension de 0,98 g d'un fil de lithium découpé en petits tronçons dans 50 ml d'éther absolu on ajoute goutte à goutte à -10°, tout en agitant 25 bien, sous atmosphère d'azote, une solution de 8,9 g de bromure de n-butyle dans 20 ml d'éther, et on agite jusqu'à ce que le lithium soit dissous. Après refroidissement à -50° on ajoute goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 8,7 g de 2-bromo-pyridine dans 10 ml d'é-30 ther, puis une solution de 10,1 g de 2-méthyl-1.2.3,4.4a. 9b-hexahydro~5H-indénoJ/ 1 .2-cJ7pyridine-(5)-one dans 40 ml de tétrahydrofuranne absolu. Après avoir agité pendant 2 heures à -40° on laisse la température remonter à 20°, on verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une

- 16 -

solution à 10 % de chlorure d'ammonium et on extrait le mélange réactionnel plusieurs fois à l'éther. Après séchage des extraits réunis sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant on recristallise le résidu d'abord 5 dans l'acétone, puis deux fois dans l'hexane. Le point de fusion du corps obtenu est de 119-120°,

b) 2~méthyl-5-pyridyl-(2)-1.3,4.9b-tétrahydro-2H-indéno/~ 1.2-c_7pyridine.

On chauffe à 120° pendant 1 heure 2,9 g 10 du composé obtenu sous a) avec 15 g d'acide benzène-sulfonique. Ensuite on ajoute au mélange réactionnel 50 ml d'eau, on élimine par filtration les flocons non dissous, on alcalinise la solution avec une lessive de soude à 40 % et on l'extrait plusieurs fois au chlorure 15 de méthylène, /près séchage des extraits réunis sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant on distille le résidu sous vide poussé. L'huile épaisse qui passe à 135-160° (température du bain) sous 0,02 mm de mercure est dissoute dans l'acétone et la solution est adclition-20 née de la quantité d'acide maléique calculée pour former le maléate acide. Le maléate cristallise au refroidissement, On le recristallise d'abord dans l'acétone, puis dans l'éthanol. Il cristallise avec une 1/2 molécule d'eau de cristallisation. Cet hémihydrate du maléate 25 fond à 135-137° (avec décomposition) ; frittage à partir de 133°.

EXEMPLE 10 :

2-méthyl-5-thiényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/'"'1 .2-c_7*pyridine.

30 a) 2-méthyl-5-thiényl-1.2.3.4,4a.9b-hexahydro-

5H-indéno/~1 .2-c_/pyridine-(5)-ol.

On prépare ce composé comme décrit à l'exemple 4a), mais en utilisant 1'a-bromo-thiophène.

- 17 -

Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, il fond à 188-190°.

b) 2-méthyl-5-thiényl-1 .3 .4.9b-tétra'nydro-2H-indéno;/~V' .2-c__7pyridine.

On chauffe à reflux pendant 1 heure 5 5 g du composé obtenu sous a) dans 30 ml d'isopropanol avec 4 g d'acide benzène-suifonique. Après refroidissement on sépare par filtration le benzène-sulfonate qui a cristallisé et on le recristallise dans l'éthanol. Le benzène-sulfonate fond à 158-160°. 10 La base préparée à partir du benzène-

sulfonate fond à 72-73° après avoir été recristallisée dans le pentane.

EXEMPLE 11 :

2-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-1.3,4.9b-15 tétrahydro-2H-indéno/~1 .2-c_7pyridine.

a) 2-éthoxy-carbonyl-5-phényl-1.2.3.4.4a.9b-

hexahydro-SH-indéno/-1 .2-c_7pyridine-(5)-ol.

A une solution chaude de 21,6 g de 2-méthyl-5-phényl-1.2,3.4,4a.9b-hexahydro-5H-indéno-20 £~\ .2-c_7pyridine-(5)-ol (préparé d'après l'exemple 1)

dans 400 ml de benzène on ajoute goutte à goutte une solution de 26 g de chloroformiate d'éthyle dans 100 ml de benzène et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heures 1/2. Après refroidissement on sépare 25 par filtration une petite quantité de chlorhydrate qui a précipité et on évapore le filtrat sous 15 mm de mercure. On recristallise le résidu dans l'acétone. Le point de fusion est de 148-149°.

b) 5-phényl-1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno-30 .2-cM7pyridine-(5)-°l,

On chauffe à reflux pendant 9 heures,

sous atmosphère d'azote, 21,3 g du composé obtenu sous a) avec 210 ml de n-butanol et 17,7 g d'hydroxyde de potassium. Après avoir laissé reposer le tout pendant

- 18 -

la nuit à la température ambiante on sépare par filtration le composé qui a cristallisé, on le lave bien à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. Son point de fusion est de 190-191°. A partir de la 5 liqueur-mère butanolique on peut obtenir une quantité supplémentaire de la même substance, c) 2-(2-hydroxyéthyl)-5-phényl-1.3,4.9b-tétrahydro-

2H-indénoj/71.2-c_7pyridine.

A une solution de 5,3 g du composé ob-10 tenu sous b) dans 100 ml d'éthanol absolu on ajoute 20 ml d'une solution éthanolique absolue à 6,7 % d'oxyde d'éthy-lène, et on chauffe le mélange à 85° à l'autoclave pendant 3 heures. On évapore ensuite le mélange réactionnel sous 15 mm de mercure et on chauffe le résidu pendant 15 1 heure à reflux avec de l'acide chlorhydrique méthanolique 2,5-n. Après évaporation du solvant on dissout le résidu dans l'acétone, et ainsi le chlorhydrate cristallise. On le recristallise deux fois dans l'éthanol. On l'obtient sous forme de fines aiguilles feutrées 20 qui fondent à environ 175-182° (avec décomposition). Le naphtalène-1.5-disulfonate neutre fond à 227-228°

après av0ir été recristallisé dans le méthanol.

EXEMPLE 12 :

5-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/_ 1.2-c_7~ 25 pyridine.

On chauffe a reflux pendant 15 minutes un mélange de 5 g de 5-phényl-1.2.3,4,4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1.2-c_7'pyridine-(5)-ol (préparé d'après l'exemple 11b) et 50 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5-n. 30 Après refroidissement du mélange réactionnel on sépare par filtration le précipité formé et on le recristallise deux fois dans l'éthanol à 95 %. Le chlorhydrate de la 5-phényl-1 .3 ,4.9b-tétrahydro-2H-indéno/~ 1 .2-c_7pyridine

- 19 -

cristallise avec 1/4 de molécule d'eau de cristallisation. Son point de fusion est de 175-178° (avec décomposition) .

EXEMPLE 13 :

5 7-chloro-2-méthyl-5-phényl-1.3,4.9b-tétrahydro-

2H-i ndéno/~ 1.2à-c_7pyridine.

a) 7-chloro-2-méthyl-5-phényl-1.2,3 ,4.4a.9b-hexahydro~ 5H-indéno/~"I »2-c_7pyridine-(5)-ol.

A une suspension de 8,02 g de magnésium 10 dans 25 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute un petit grain d'iode et 5 ml d'une solution de 53,4 g de bromo-benzène dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu. On chauffe jusqu'à ce que la réaction se déclenche, puis on éloigne le bain de chauffage et on ajoute le reste de la 15 solution à une vitesse suffisamment grande pour que le mélange réactionnel reste constamment en ébullition. On chauffe ensuite à reflux jusqu'à ce que tout le magnésium soit dissous (environ 1 heure), puis on refroidit à la température ambiante, on ajoute 50 ml de chlo-20 rure de méthylène et on refroidit à -50°. A cette température on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 23,6 g de 7-chloro-2-méthyl-1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1 .2,c_J7"pyridine-(5)-one dans 50 ml de chlorure de méthylène et on continue d'agiter pendant 25 encore 1 heure à 0-20°. Après quoi on verse le mélange réactionnel dans une solution de 80 g de chlorure d'ammonium dans 300 ml d'eau et 200 g de glace. Après trois extractions au chlorure de méthylène on sèche les extraits réunis sur carbonate de potassium et on évapore 30 le solvant. On cristallise le résidu dans la méthanol. Le corps obtenu fond à 210-214° (avec décomposition),

- 20 -

b) 7-chloro-2-méthyl-5-phényl-1.3,4.9b-tétrahydro-2H-indéno/"~ 1.2~c_7pyridine.

On chauffe à reflux pendant 1 heure 5 g du composé obtenu sous a) avec 25 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5-n. On évapore sous pression réduite et on recristallise le résidu 2 fois dans l'isopropanol. Le chlorhydrate fond à 217-222° (avec décomposition).

La base préparée à partir du chlorhydrate et recristallisée dans l'acétate d'éthyle fond à 120-123°.

La 7-chloro-2-méthyl-1 .2 .3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~" 1.2-c_y*pyridine-(5)-one utilisée comme corps de départ se prépare comme décrit ci-dessous.

Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-p-chlorophényl-isonipécotinique(mélange de stéréo-isomères).

A une suspension de 51 g de magnésium dans 200 ml de tétrahydrofuranne absolu on ajoute un grain d'iode et 25 ml d'une solution de .421 g de p-chloro-bromo-benzène dans 600 ml de toluène et 200 ml de tétrahydrofuranne absolu. On chauffe jusqu'à ce que la réaction se déclenche, puis on éloigne le bain de chauffage et on introduit le reste de la solution suffisamment vite pour que la solution réactionnelle reste constamment à l'ébullition (environ 1 heure), la température montant alors de 70 à 110°. On chauffe ensuite le mélange réactionnel sous agitation pendant encore 1 heure à reflux.

Après refroidissement de la solution de Grignard à -15° on y introduit goutte à goutte en 2 heures, au-dessous de sa surface, sous bonne agitation, une solution de 155 g d'ester méthylique de l'acide 1-méthyl-/\ -isonipécotinique dans 200 ml de toluène

21

absolu, on continue d'agiter pendant encore 1 heure à -15°, puis on verse le mélange réactionnel dans une solution de 300 g de chlorure d'ammonium dans 1000 ml d'eau et 1000 g de glace. Après avoir ajouté 1000 ml d'éther 5 et avoir filtré sur terre d'infusoires très purifiée on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse encore 2 fois à l'éther. Après quoi on extrait les extraits organiques avec 2000 ml d'acide chlorhydrique normal, puis 3 fois avec chaque fois 1000 ml d'eau, 10 on alcalinise les extraits aqueux avec une lessive de soude tout en refroidissant bien et on extrait cette phase aqueuse 3 fois avec au total 2500 ml de chlorure de méthylène. Après avoir séché l'extrait global sur sulfate de magnésium et avoir chassé le solvant par éva-15 poration on distille le résidu. La fraction qui passe

à 135-150° sous 0,1 mm de mercure est ensuite distillée encore 1 fois dans un ballon de Vigreux. Le mélange de stéréo-isomères passe à 118-125° sous 0,02 mm de mercure, sous forme d'une huile légèrement jaune. Son indice de

20 réfraction n est égal à 1,5329.

D

7-chloro-2-méthyl-1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/7"1.2-cJTpyridine-(5)-one.

On chauffe à 180° pendant 4 heures 40 g de l'ester méthylique obtenu avec 400 g d'acide poly-25 phosphorique. Ensuite on verse le mélange réactionnel dans 1000 ml d'eau et, tout en ajoutant de la glace, on porte le pH de la solution à 8 avec une lessive de potasse caustique a 40 %, Après quoi on extrait le mélange réactionnel 3 fois avec de l'éther, on sèche l'ex-30 trait éthéré global sur carbonate de potassium et on

évapore le solvant. On distille le résidu dans une atmosphère d'azote : le composé cherché passe a 120-128°

sous 0,02 mm de mercure sous forme d'une huile jaune

- 22 -

qui cristallise à froid. Recristallisé dans l'hexane il fond à 82-84°. Le composé s'oxyde rapidement en solution. Le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol,

fond à 220-223° (avec décomposition).

5 EXEMPLE 14;

2.7-diméthyl-5-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H~indéno/7'1 »2-c_/pyridine.

a) 2#7-diméthyl-5-phényl-1.2.3.4 ,4a.9b-hexahydro-5H-indéno/"" 1 ,2-c_7pyridine-(5) -ol.

10 On effectue cette préparation d'après l'exemple 13 a), mais en utilisant 21,5 g de 2.7-diméthyl-

1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1.2-cJ7pyridine-(5)-on€

Recristallisé dans l'acétate d'éthyle, le composé fond

à 189-191°.

15 b) 2.7-diméthyl~5-phényl-1.3.4.9b-tétrahydro-2H-indéno/7*1 «2-c_7pyridine.

On opère comme décrit à l'exemple 13 b).

Le chlorhydrate du composé cherché, recristallisé dans l'éthanol, fond à 220-230° (avec décomposition).

20 La 2.7-diméthyl-1.2,3.4.4a.9b-hexahydro-

5H-indéno/_~"l »2-c_7pyridine-(5)-one utilisée comme corps de départ se prépare par le même procédé que la 7-chloro-2-méthyl-1.2 .3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~ 1.2-c J-pyridine-(5)-one (voir l'exemple 13).

25 Ester méthylique de l'acide 1-méthyl-3-p-tolyl-

isonipécotinique (mélange de stéréo-isomères).

A partir de 376 g de p-bromo-toluène

>3

et de 155 g de l'ester méthylique de l'acide 1 -méthyl-^ -

isonipécotinique. Point d'ébullition sous 0,08 mm de

22

30 mercure : 125-130°, n = 1,5215.

D

- 23 -

2.7-diméthyl-1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/~1.2-c__7pyridine-(5)-one.

Recristallisé dans l'acétate d'éthyle ce composé fond a 90-91°.

EXEMPLE 15 :

2-benzyl-5-phényl-1.3.4,9b-tétrahydro-2H~

indéno/]"^ .2-cJ7pyridine.

a) 2-benzyl~5-phényl-1.2.3 ^^a^b-hexahydro-SH-

indéno/""* 1 .2-c_7pyridine-(5)-ol.

On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 5 g de 5-phényl-1.2.3.4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/^1.2-c_7pyridine-(5)-ol (voir exemple 11 b), 2,8 g de chlorure de benzyle, 3 ml de triéthylamine et 100 ml d'éthanol. On évapore ensuite la solution sous pression réduite et on délaye le résidu avec une lessive de soude caustique diluée et du chlorure de méthylène. On lave à l'eau l'extrait de chlorure de méthylène, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé. Le résidu est ensuite recristallisé plusieurs fois dans l'isopro-panol. Le composé obtenu fond à 139-141°,

b) 2-benzyl-5-phsnyl-1.3,4.9b-tétrahydro-2H-

indéno^l .2-c__7pyridine,

On chauffe à reflux pendant 15 minutes 4,5 g du composé obtenu sous a) avec 25 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 2,5-n, Au refroidissement le chlorhydrate cristallise. Recristallisé 2 fois dans l'éthanol il fond à 212-214° (avec décomposition).

Claims

- 24 -

RESUME La présente invention comprend notamment :

1°) A titre de produits industriels nouveaux, les composés hétérocycliques

répondant à la formule générale I

\I-R,

(I)

dans laquelle

R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou hydroxyalkyle inférieur ou le groupe benzyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, et R3 représente un groupe phényle éventuellement porteur d'un atome de chlore ou d'un groupe méthyle, métho-xy ou méthylthio, ou le groupe benzyle, pyridyle, pyridylméthyleouthiényle,

ainsi que les sels que forment ces composés avec des acides.

2°) Un procédé de préparation des nouveaux composés héfeérôcycliques :

spécifiés sous 1°, procédé selon lequel on fait réagir une 1.2.3,4.4a.9b-hexahydro-5H-indéno/""l .2-c7"pyridine-(5)-one répondant à la formule générale II

/X

I '

R2"l\>;

.A-

\/ 11

0

N-R'.

(II)

- 25 -

dans laquelle a la signification indiquée sous 1° et R'.j représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle, avec un composé organo-métallique répondant à la formule générale III

Me - R3 (III)

dans laquelle R^ a la signification donnée sous 1° et Me représente l'atome de lithium ou un reste halogéno-magnésium, on hydrolyse le produit réactionnel de manière à obtenir un 1.2.3,4.4a.9b-hexahydro~5H-indéno-,2-cJ7pyridine-(5)-ol répondant à la formule générale IV;.

y v

H° '

puis a) lorsqu'on veut obtenir un composé de formule I dans laquelle R^ est un groupe alkyle inférieur ou le groupe benzyle, on déshydrate le composé alcoolique de formule IV,

b) lorsqu'on veut obtenir un composé de formule I dans laquelle R^ est l'hydrogène et que, dans le composé de formule IV, R'^ représente le groupe méthyle, on traite ce dernier par un chlorofor-

miate d'alkyle, on élimine par hydrolyse le groupe alcoxy-carbonyle présent dans le dérivé 2-alcoxy-carbonylique formé et on déshydrate ensuite 1'aminé secondaire formée répondant à la formule générale V,

- 26 -

*2"

"NH

(V)

HO " R3

b') lorsqu'on veut obtenir un composé de formule I 5 dans laquelle représente un groupe hydroxy-

alkyle inférieur ou le groupe benzyle, on fait réagir 1'aminé secondaire obtenuef répondant à la formule V, avec un agent d'hy-droxvalkylation ou avecun halogénure de benzyle, 10 puis on déshydrate le composé obtenu,

et on transforme éventuellement les composés obtenus selon a), b) et b') en leurs sels d'addition d'acides.

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José CURAU Conseil en Propriété Industrielle

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