BE832190A

BE832190A - Derives dipeptidiques et leur production

Info

Publication number: BE832190A
Application number: BE158997A
Authority: BE
Inventors: K Hirai; I Ishira; K Sasakura; H Sugizuto
Priority date: 1974-08-06
Filing date: 1975-08-06
Publication date: 1975-12-01
Also published as: JPS604199B2; ZA754877B; JPS5126853A

Description


  Dérivés dipeptidiques et leur production.

  
La présente invention se rapporte à des dérivés dipeptidiques et à leur production. Plus spécialement, l'invention

  
concerne des dérivés dipeptidiques de formule:

  

 <EMI ID=1.1> 
 

  
où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6

  
 <EMI ID=2.1> 

  
un radical cyanoalkylo de 2 à 7 atomes de carbone, un radical car-  bamoylalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical dialkylaminoalkyle de 3 à 10 atomes de carbone ou un radical cyclopropylméthy- 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
aryle de 6 à 12 atomes de carbone, un radical carbamoylalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical carboxyalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical aminoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical guanidylalkyle de 4 à 10 atomes de carbone, un radical mercaptoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthioalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical indolylalkyle de 9 à 15 atomes de carbone, ou un radical imidazolylalkyle de 4 à 9 atomes de carbone; R<2> représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle de 7 à 14 atomes de carbone, un radical aryle de 6 à 12 atomes de carbone,le radi-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un ra-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
peuvent éventuellement former ensemble un radical alkylène de 2

  
 <EMI ID=8.1> 

  
à 4 atomes de carbone et que le groupement R -N-R- représente éventuellement un radical phtalimido, un radical pipéridino, un radical 4-hydroxy-4-(p-halogénophényl)pipéridino, morpholino ou pipérazino portant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou

  
un radical phényle; le cycle A est un cycle de benzène ou un cycle de pyridine éventuellement halogéné; et le cycle B est un cycle de benzène ou un cycle de thiophène éventuellement halogéné ou pouvant porter un radical trifluorométhyle, un radical méthylsulfonyle, un radical nitro ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, qui sont utiles comme  <EMI ID=9.1> 

  
agents anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsivants, hypnotiques,  agents de relaxation des muscles,ou des intermédiaires pour leur synthèse.

  
Des exemples des radicaux repris dans la définition ci-des-  sus sont, pour les radicaux alkyle, les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et pentyle; pour les radicaux alkényle, les radicaux allyle, butényle et pentadiényle; pour les radicaux cyanoalkyle, les radicaux cyanométhyle, cyanoéthyle, cyanopropyle et cyanobutyle; pour les radicaux carbamoylalkyle, les radicaux carbamoylméthyle, carbamoyléthyle et carbamoylpropyle; pour les radicaux carboxyalkyle, les radicaux carboxyméthyle, carboxyéthyle et carboxypropyle; pour les radicaux aminoalkyle, les radicaux aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle et aminobutyle; pour les radicaux hydroxyalkyle, les radicaux hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypropyle et hydroxybutyle; pour les radicaux guanidylalkyle,

  
les radicaux guanidylméthyle, guanidyléthyle et guanidylpropyle;

  
pour les radicaux mercaptoalkyle, les radicaux mercaptométhyle, mercaptoéthyle, mercaptopropyle et mercaptobutyle; pour les radicaux alkylthioalkyle, les radicaux méthylthiométhyle, éthyl-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
radicaux indolylméthyle, indolyléthyle et indolylpropyle; pour les radicaux aralkyle, les radicaux benzyle, phénéthyle et phénylpropyle; pour les radicaux hydroxyaralkyle, les radicaux hydroxybenzyle et hydroxyphénéthyle; pour les radicaux aryle, les radicaux phényle et naphtyle; pour les atomes d'halogène, les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode; pour les radicaux alkylène, les radicaux diméthylène, triméthylène et tétraméthylène; pour les radicaux protégeant la fonction amino, les radicaux benzyloxycarbonyle, méthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, chlorobenzyloxycarbonyle et trityle;

  
 <EMI ID=11.1>  

  
On peut obtenir les dérivés dipeptidiques de formule (I) de la manière illustrée dans le schéma ci-après:

  

 <EMI ID=12.1> 
 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
cations qui leur ont été données ci-dessus, si ce n'est que dans les formules XI et XII, le cycle B est un cycle de benzène.

  
Voie A 

  
On réalise ce mode de synthèse par réaction de l'amine de  départ de formule (II) et du dérivé de glycine de formule (III) pour la formation de la liaison amide, de manière classique pour la condensation des peptides. La formation de la liaison amide comprend en substance la condensation du radical amino de l'amine de formule (II) avec le radical carboxyle du dérivé de glycine de formule (III) pour la formation de la liaison peptidique, ainsi que d'autres réactions accessoires permettant cette formation, notamment le traitement en vue de convertir le radical carboxyle du dérivé de glycine de formule (III) en un dérivé réactif en vue de la

  
 <EMI ID=15.1> 

  
alable des radicaux actifs (par exemple amino ou carboxyle) qui

  
ne doivent pas participer à la réaction et le traitement en vue de l'élimination de ces radicaux protecteurs après la formation de la liaison amide. La conversion du dérivé de glycine de formule (III) en un dérivé réactif peut faire intervenir une halogénation;une formaticn d'anhydride, une formation d'azide, une formation d'ester actif etc. L'introduction et l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être assurées de manière classique. Par exemple, il est possible de protéger le radical amino du peptide par réaction avec du chlorure de benzyloxycarbonyle en présence d'un alcali et d'éliminer ce radical protecteur du produit final de formule (I) par réaction avec un acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique ou l'acide trifluoroacétique ou bien par hydrogénation ou réduction au moyen d'ammoniac liquide et de sodium métallique.

   Le radical trityle peut être introduit par réaction avec du chlorure

  
de trytile en présence d'une base et être éliminé par réaction avec de l'acide acétique dilué, cependant que le radical phtalyle peut être éliminé par réaction avec de l'hydrate d'hydrazine. Cette

  
 <EMI ID=16.1>  <EMI ID=17.1>  le chlorure de méthylène, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxy-  de, l'hexaméthylphosphoramide, le chloroforme, le dioxanne,le benzène, le tétrahydrofuranne ou un mélange de tels solvants, à la température ambiante ou bien sous refroidissement ou chauffage. Le mode opératoire général pour la formation de la liaison amide suivant la voie de synthèse A est de même applicable à la formation de la liaison amide pour les autres voies de synthèse décrites ci-après. Voie B

  
On réalise la synthèse suivant cette voie par formation ce la liaison amide entre le glycylamide de formule (IV) et l'acide aminé de formule (V). On prépare le glycylamide de départ sous forme de

  
sel d'addition d'acide, par exemple de bromhydrate ou de chlorhydrate, aussi par formation d'une liaison amide entre l'amine de formule
(II) et la glycine. La formation de la liaison amide pour cette voie de synthèse est sensiblement la même que pour la voie de synthèse

  
A. Par exemple, le glycylamide de formule (IV) est mis à réagir

  
 <EMI ID=18.1> 

  
me le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide.pour la formation du phtalyl-glycyl- glycylamide de formule (I) qui est converti en le produit final de formule (I) par hydrazinolyse.

  
Voie C

  
On réalise la synthèse suivant cette wie en deux stades en faisant d'abord réagir le glycylamide de formule (IV), de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acide, comme le chlorhydrate ou le bromhydrate, avec l'halogénure d'halogénoacétyle de formule (VI)

  
 <EMI ID=19.1> 

  
en faisant réagir ce dernier avec de l'ammoniac, un phtalimide ou uns amine de formule (VIII). En vue d'un accroissement de la réactivité de l'intermédiaire de formule (VII), il est possible de rem-placer l'halogène du composé de formule (VII) par un autre halogène plus actif avant de réaliser le second stade, par exemple par réaction avec un halogénure alcalin ,comme l'iodure de potassium, l'iodure de sodium ou le bromure de potassium. Ces réactions sont menées dans un solvant inerte,comme le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoramide, le tétrahydrofuranne, l'acétone, le chloroforme, ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol, à la température ambiante ou bien sous refroidissement ou chauffage de manière classique.

  
Voie D

  
On réalise la synthèse suivant cette voie en deux stades par réaction du composé méthylolé de formule (IX) et du dérivé de glycine de formule (III) pour la formation de la liaison amide, puis par oxydation du peptide résultant de formule (X). On peut obtenir le méthylol de départ de formule (IX) par réduction du composé carbonylé correspondant de formule (II). La formation de la liaison amide est assurée comme dans la voie de synthèse A, cependant que l'oxydation est exécutée au moyen d'un agent oxydant tel que le réactif de

  
Jones (c'est-à-dire d'un mélange d'acide chromique, d'acide sulfu-  rique et d'eau) le dioxyde de manganèse, l'anhydride chromique etc de manière classique.

  
Voie E

  
On réalise la synthèse suivant cette voie en deux stades par réaction du 2-aminométhylindole de formule (XI) avec l'acide aminé de formule (V) pour la formation de la liaison amide, puis par oxydation de l'amide de formule (XII) résultant. La formation de la liaison amide est assurée comme dans la voie de synthèse A. On réalise l'oxydation au moyen d'un agent oxydant tel que l'oxygène, l'ozone, le peroxyde d'hydrogène, l'acide chromique, un peracide tel que l'acide peracétique, le permanganate de potassium, le dioxyde de manganèse ou le periodate de sodium de manière classique pour l'oxydation de doubles liaisons en radicaux carbonyle. 

  
Lorsque le produit de formule (I) contient un radical protégeant la fonction amino, celui-ci peut être éliminé si la chose

  
 <EMI ID=20.1> 

  
de opératoire classique pour l'élimination d'un radical protégeant la fonction amino dans un peptide de la manière décrite à la voie de synthèse A.

  
Le produit de formule (I) peut être converti en un sel d'addition d'acide convenable comme un sel formé avec un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou l'acide thiocyanique, ou un sel formé avec un acide organique, comme l'acide acétique, l'acide suc-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
cide phtalique ou l'acide méthanesulfonique,suivant les nécessités de préparation, de cristallisation, de solubilité ou d'amélioration de la stabilité,.

  
Les dérivés dipeptidiques de formule (I) résultants et leurs sels d'addition d'acide sont utiles comme anxiolytiques, sédatifs, anticonvulsivants, hypnotiques, agents de relaxation des muscles ou intermédiaires pour leur synthèse. L'activité pharma-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
sort du tableau I ci-après qui établit la comparaison avec le Chlordiazepoxide et le Diazepam.

  
1. Composé essayé
 <EMI ID=23.1> 
  <EMI ID=24.1> 

  
On réalise cet essai sur un groupe de 10 souris mâles de souche DS. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous-cu-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'administrer le pentylènetétrazole. On réalise l'observation pen- 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
assure une mortalité nulle. On ne tient pas compte des convulsions.

  
 <EMI ID=30.1> 

  
2) Activité calmante

  
On réalise cet essai sur des souris mâles de souche DS. Lorsqu'on soumet des groupes de 2 souris maintenues dans une cage  grillagée à l'effet d'impulsions d'onde carrée de 5 Hz (10 millise-  condes, 50 V), certains couples prennent une position d'attaque

  
15 à 20 fois en un délai de 3 minutes. On choisit ces couples de souris le matin et on les utilise pour l'essai du médicament dans l'après-midi. On administre le composé essayé aux deux souris du couple 60 minutes avant l'expérience. Pour évaluer les résultats,

  
on considère le pourcentage moyen d'inhibition des réponses d'agressivité dans un groupe de 5 couples qu'on exprime par la dose effi-  cace DE50 /Tedeschi et Col., : J. Pharmacol Exp. Thev.; 125, 28-3&#65533;- 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
3) Activité dans l'essai sur tige tournante . On réalise cet essai sur des souris mâles de souche DS. On place la souris sur une tige raclée de rois d'un diamètre de 3 cm tournant à raison de 5 tours/minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au coins 3 minutes au cours

  
 <EMI ID=32.1>   <EMI ID=33.1> 

  
sai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de 2 minutes,on considère que le composé essayé est efficace. On exprime les résultats par la dose efficace DE 50 /Dunham et Col., : J. Am.

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
On administre par voie orale le composé soumis à l'essai

  
à des souris mâles de souche DS en différentes doses par soumis. Pour chaque dose, on prend 10 souris dont le poids varie de 20 à 23g. On observe les souris pendant 72 heures après l'administration du

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Ann. Appl. Biol., 22. 134-307 (1935); Qant. J. Pharmacol., 11, 192

  
 <EMI ID=37.1> 

  
3. Résultats:

TABLEAU I

  

 <EMI ID=38.1> 


  
4. Conclusion

  
Chacun des cinq composés soumis aux essais a une toxicité aiguë très faible et on ne peut noter aucune différence essentiel-  le entre eux. Les composés faisant l'objet de l'invention, à savoir les composés n[deg.] 1 à 3,ont une activité environ 2 à 4 fois

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
sai d'antagonisme au pentylènetétrazole et l'essai de l'activité  <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
le du Chlordiazepoxide&#65533;ou composé n[deg.] 4, cependant que le 2-o-chloro-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
lément ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables comme de l'amidon de froment, de l'amidon de mais, de l'amidon de pomme de terre, de la gélatine etc. La nature du véhicule est déterminée par le mode d'administration préféré, la solubilité de la substance et la pratique pharmaceutique. Des exemples de préparations pharmaceutiques sont les comprimés, capsules, pillules, suspensions, sirops, poudres et solutions. Ces compositions peuvent être préparées de manière classique. Une dose convenable de dérivé dipeptidique de formule (I) éventuellement à l'état de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour un adulte est d'environ 1 à 30 mg par jour.

  
De plus, les dérivés dipeptidiques de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides sont d'utiles agents favorisant la croissance du bétail et de la volaille.

  
Les exemples ci-après illustrent des formes de réalisation actuellement préférées de l'invention.

  
EXEMPLE 1.-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute goutte à goutte à une température de -8 à -2[deg.]C, 1,6 g de chlorure de thionyle et on agite le mélange résultant à -5[deg.]C pendant 20 minutes. On incorpore au mélange 3,08 g de 2-amino-5-chlorobenzophénone, puis on laisse reposer le tout à la température ambiante pendant une nuit. On neutralise le mélange de réaction au moyen de bicarbonate de sodium aqueux avant de l'agiter en présence de chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 1,7 g de 2-benzoyl-4-ehloro-Na-trityl-glycyl-glycinanilide. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des aiguilles fondant à 187-189[deg.]C.

  
 <EMI ID=45.1> 

  
20 ml d'acide acétique à 50%. Après refroidissement, on isole par filtration les cristaux précipités. On neutralise le filtrat avec du bicarbonate de sodium aqueux avant de l'agiter en présence de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir 0,8 g de 2-

  
 <EMI ID=46.1> 

  
duit dans l'acétate d'éthyle pour obtenir des prismes fondant à

  
 <EMI ID=47.1> 

  
EXEMPLES 2 A 5.-

  
A partir des composés de formules (II) et (Ilï) ci-après, on répète les opérations reprises à l'exemple 1 pour obtenir les produits correspondants de formules(Ia) et (Ib):

  

 <EMI ID=48.1> 
 

  

 <EMI ID=49.1> 


  
Dans les formules ci-dessus R<3> représente un radical protégeant la

  
 <EMI ID=50.1> 

  
cédemment.

TABLEAU II

  

 <EMI ID=51.1> 


  
Bzc = benzyloxycarbonyle

  
Tri trityle a) forme L

  
EXEMPLE 6.-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
1,75 ml de triéthylanine et 1,2 ml de chlorocarbonate d'éthyle et on agite le mélange à cette température pendant 20 minutes. 

  
On y ajoute ensuite graduellement à 0[deg.]C, une solution de 2,91 g 

  
de 2-amino-5-chlorobenzophénone dans 50 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange résultant sous refroidissement à la glace pendant 1 heure et 15 minutes et à la température ambiante pendant 1 heure et 30 minutes avant de le chauffer au reflux jusqu'au lendemain. On verse le mélange de réaction sur un mélange de carbonate de potassium et de glace, puis on l'agite en présence de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice contenant  3% d'eau qu'on élue avec du benzène de manière à isoler 1,21 g de la 2-amino-5-chlorobenzophénone de départ, puis qu'on élue avec un mélange 9:1 de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir le produit. On recristallise le produit dans l'éther de manière à isoler

  
 <EMI ID=53.1> 

  
anilide sous forme de cristaux fondant à 98-100[deg.]C.

  
 <EMI ID=54.1> 

  
(2) Dans 15 ml d'une solution dans l'acide acétique contenant de l'acide bromhydrique à 24%, on dissout sous refroidissement à la

  
 <EMI ID=55.1> 

  
glycinanilide et on agite la solution résultante à la température ambiante pendant 90 minutes. On agite la solution avec de l'éther, puis on laisse reposer le mélange pendant 30 minutes. On isole par filtration le précipité qu'on dissout dans l'eau froide, puis on agite la solution résultante avec un mélange 1:2

  
de chlorure de méthylène et d'éther. On sépare la phase organique, on alcalinise la phase aqueuse avec du carbonate de potassium aqueux, on la sature de chlorure de sodium, puis on l'agite

  
avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique à l'eau,

  
on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on en chasse le solvant par évaporation. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 1,628 g de 2-benzoyl-4-chloro-Na-L-leucyl-glycinanilide  <EMI ID=56.1> 

  
EXEMPLES 7 A 9.-

  
On exécute la réaction de l'exemple 6 à partir des composés de formules (II) et (III) ci-après pour obtenir les composés correspondants de formules (la) et (Ib):

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
a la signification indiquée précédemment.

TABLEAU III

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
Bzc = radical benzyloxycarbonyle EXEMPLE 10.- 

  
A une solution de 1,05 de benzyloxycarbonyl-glycine dans 8 ml d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute 0,6 g de chlorure de thio-

  
 <EMI ID=61.1> 
-6[deg.]C pendant 10 minutes. A ce mélange, on ajoute alors 1,44 g de 2-benzoyl-4-chloro-glycinanilide et on agite le mélange résultant

  
 <EMI ID=62.1> 

  
laisser reposer à la température ambiante pendant une nuit. On alcalinise le mélange de réaction au moyen de bicarbonate de sodium aqueux, puis on l'agite en présence de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange

  
 <EMI ID=63.1> 

  
oxycarbonyl-glycyl-glycinanilide sous forme de cristaux fondant à
163-164[deg.]C.

  
EXEMPLE 11.-

  
A une suspension de 0,97 g de chlorhydrate de N,N-diméthylglycine dans 15 ml de pyridine anhydre, on ajoute 2,15 g de phosphite de triphényle, puis on agite le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. On y ajoute alors une solution de 2,0 g

  
 <EMI ID=64.1> 

  
che et on agite le mélange à la température ambiante pendant 103 heures. On évapore le mélange de réaction sous pression réduite. On alcalinise le résidu avec du carbonate de potassium aqueux, puis on l'agite en présence d'un mélange 1:2 de chlorure de méthylène et d'éther. On lave la phase organique avec de l'eau et on l'éva-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
on l'agite en présence d'éther. On sépare la phase éthérée, on alcalinise la phase aqueuse avec du carbonate de potassium aqueux, puis on l'agite en présence d'éther. On lave la phase éthérée avec de la saumure saturée, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on en chasse le solvant par évaporation. On dissout 1,9 g du ré-sidu dans 2 ml de méthanol, on mélange-cette solution avec une so-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
tout à siccité sous pression réduite. On lave les cristaux résultants à 4 reprises avec de l'éther pour isoler 1,75 g d'oxalate de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
forme de cristaux fondant à plus de 90[deg.]C avec décomposition. Spectre infrarouge: 3463, 1719, 1694 (épaulement), 1668 (épaule-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
EXEMPLE- 12. -

  
(1) A une solution de 3 g de N-benzyloxycarbonylphénylaniline dans 16 ml d'hexaméthylphosphoramide, on ajoute goutte à goutte 1,2 g de chlorure de thionyle à une température de -6 à -2[deg.]C en

  
 <EMI ID=69.1> 

  
pendant 10 minutes. Au mélange résultant, on ajoute une

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
a préalablement additionnée de triéthylamine, puis on laisse reposer le mélange résultant à la température ambiante jusqu'au lendemain. On neutralise le mélange de réaction avec du bicarbonate de sodium aqueux et on l'agite en présence d'éther. On sèche la phase organique et on en chasse l'éther par évaporation. On cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir 3,15 g de 1-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
nylphénylalanylaminométhyl)-3-o-chlorophényl-5-chloroindole dans
15 ml d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de

  
 <EMI ID=73.1> 

  
13 à 21[deg.]C en 5 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant ';"heures On incorpore le mélange de réaction à de l'eau glacée, puis on agite le tout en présence de chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une

  
 <EMI ID=74.1> 

  
lange à la température ambiance pendant 90 minutes. On ajoute de  l'éther sec au mélange de réaction et on isole par filtration les cristaux précipités pour obtenir 1,3 g du bromhydrate hydraté du

  
 <EMI ID=75.1> 

  
max 

  
(loge= 3,97, 3,35).

  
EXEMPLE 13.-

  
(1) On effectue la réaction de l'exemple 12 (1) en partant 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
forme de cristaux fondant à 198-200[deg.]C.

  
(2) A une suspension de 2,02 g de l-méthyl-2-(N-trityl-glycylaminométhyl)-3-o-chlorophényl-5-chloroindole dans 10 ml d'acide acétique, on ajoute une solution de 0,81 g d'anhydride chromique dans 0,6 ml d'eau et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 22 heures. On ajoute 22 ml d'eau au mélange de réaction, puis on isole par filtration les cristaux précipités. On mélange le filtrat avec 12 ml d'ammoniaque aqueuse à 28%, puis on .:  agite le tout en présence de chloroforme. On lave la phase orga-  nique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évapora-  tion. On dissout le résidu dans l'éthanol, puis on ajoute à la  solution une solution d'acide oxalique dans l'éthanol. On recris-  <EMI ID=77.1> 

  
N-méthyl-Na-glycyl-glycinanilide sous forme de cristaux fondant à moins de 167[deg.]C.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
max '

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
(1) On effectue la réaction de l'exemple 12 (1) en partant de

  
 <EMI ID=81.1> 

  
cide acétique, on ajoute goutte à goutte à une température inférieure

  
 <EMI ID=82.1> 

  
d'eau, puis on laisse reposer la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction qu'on agite alors en présence d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'acétate d'éthyle pour isoler 3,6 g de

  
 <EMI ID=83.1> 

  
d'acide acétique, puis on agite le tout à la température ambiante

  
 <EMI ID=84.1> 

  
pour faire précipiter des cristaux. On s .cire ces cristaux par filtration, on les dissout dans l'eau et on neutralise la solution au moyen de bicarbonate de sodium aqueux. Par filtration, on iso-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
anilide hydraté qui a précipité. On recristallise ce produit dans

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On exécute les réactions de l'exemple 14 en partant des composés de formules (XI) et (V) ci-après pour obtenir les composés correspondants de formules (XII), (Ia) et (Ib).

  

 <EMI ID=88.1> 
 

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=89.1> 


  
Bzc = benzyloxycarbonyle

  
 <EMI ID=90.1> 

  
Bz = benzyloxy a) = Levo b) = Dextro

  
EXEMPLE 22. -

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
potassium, puis on ajoute au mélange 8,036 g de chlorure de N-phtalyl-glycyle. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On concentre le mélange de réaction jusqu'à environ 100 ml, puis on ajoute 100 ml de n-hexane. On sépare par filtration les cristaux précipités qu'on dissout dans un

  
 <EMI ID=93.1> 

  
ve la solution avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium  anhydre et on en chasse le solvant par évaporation. On lave le ré-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
du même composé des liqueurs mères dans le dioxanne et le n-hexane

  
et des liqueurs éthérées de lavage. Le rendement est ainsi de 62,8%.

  
On recristallise le produit dans un mélange de méthanol et de chlo-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
acétique, on ajoute graduellement sous agitation une solution de

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
le concentre sous pression réduite jusqu'à peu près la moitié de son volume initial. On mélange le résidu avec de la glace et on isole le précipité par filtration. On agite le filtrat en présence d'acétate d'éthyle, puis on dissout le précipité dans la phase d'acétate d'éthyle. On chromatographie la phase organique sur une colonne de gel de silice, puis on évapore l'éluat pour obtenir un précipité qu'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol de manière à isoler 580 mg de 2-o-chlorobcnzoyl-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
mamide, on ajoute une solution de 180 mg d'hydrazine hydratée dans

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tation, puis on agite le mélange à une température s'échelonnant de -8[deg.]C jusqu'à la température ambiante pendant 1 heure. Après

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
à 0[deg.]C pendant 17 heures. On verse le mélange de réaction dans un mélange de 200 ml d'eau glacée et de 100 ml d'acétate d'éthyle, puis  <EMI ID=103.1> 

  
on alcalinise le tout jusqu'à pH 8 au moyen d'ammoniaque aqueuse 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
che sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous pression

  
 <EMI ID=105.1> 

  
me produit à partir de la phase aqueuse et des liqueurs de lavage. On combine les deux fractions de produit qu'on dissout dans 10 ml d'éthanol, puis on ajoute au mélange 25 ml d'eau sous refroidissement à moins de 0[deg.]C. On sépare par filtration les cristaux préci-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
pour obtenir les composés correspondants de formules (XII), (la) et
 <EMI ID=107.1> 
  <EMI ID=108.1> 

  

 <EMI ID=109.1> 


  
EXEMPLE 26 . - 

  
(1) A une solution de 3,20 g de 2',5-dichloro-2-méthylaminobenzophénone dans 80 ml de benzène, on ajoute 4,0 g de chlorure de phtalyl-glycyl-glycyle et on agite le mélange résultant à une tem-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
cristaux précipités qu'on lave au benzène, puis à l'éthanol et qu'on sèche de manière à isoler 5,6 g de 2-o-chlorobenzoyl-4-chloro-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
(2) On mélange avec 20 ml d'hydrazine hydratée une suspension

  
 <EMI ID=113.1> 

  
glycinanilide dans 50 ml d'éthanol et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant environ 30 minutes. Après refroidissement,  on filtre le mélange de réaction pour séparer le phtalhydrazide  insoluble. On chasse le solvant du filtrat par évaporation et on cristallise le résidu dans l'éthanol dilué, puis on le lave avec

  
de l'éther de manière à obtenir 55,3 g de 2-o-chlorobenzoyl-4-chlo-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
produit dans l'éthanol dilué pour obtenir des cristaux fondant à
95-100[deg.]C. 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
tétrahydrofuranne. On ajoute 5 ml d'eau au mélange résultant qu'on agite alors à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajou- i

  
 <EMI ID=116.1> 

  
alors le solvant par évaporation sous pression réduite. On porte  le pH du résidu à une valeur de 8 à 9 au moyen d'acide chlorhydri-  que dilué, puis on agite le tout en présence de chloroforme. On

  
sèche la phase organique et on l'évapore pour obtenir 3,05 g de 2'5-dichloro-2-méthylaminobenzhydrol. On recristallise ce composé

  
dans un mélange d'éther et de n-hexane pour obtenir des cristaux fondant à 105, 5-106, 5[deg.]C. Le rendement est de 97,1%.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
cétonitrile, on ajoute goutte à goutte à -l8[deg.]C 1,77 g de chlorure  de thionyle et on agite le mélange pendant 3 minutes à -18[deg.]C. On ajoute goutte à goutte à -18[deg.]C, une solution de 2,2 g de 2',5-di-

  
 <EMI ID=118.1> 

  
thylphosphoramide et de 5 ml d'acétonitrile, on agite le tout à  cette température pendant 8 heures, puis on laisse reposer le mélange à -20[deg.]C jusqu'au lendemain. Au terme de la réaction, on 

  
ajoute au mélange de réaction un mélange d'eau et d'éther, puis on  l'alcalinise avec du bicarbonate de sodium aqueux avant de l'agi- 

  
ter en présence d'éther. On sèche la phase organique et on en 

  
chasse le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu

  
sur une colonne de gel de silice qu'on élue à l'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=119.1> 

  
cristaux fondant à 57-60[deg.]C.

  
(3) A une solution de 21,8 g de 2-o-chloro-a-hydroxybenzyl- <EMI ID=120.1> 

  
une solution d'acide chromique et d'acide sulfurique dans de l'eau  jusqu'à ce que le mélange de réaction garde une coloration rouge.

  
On filtre alors le mélange de réaction pour séparer le précipité. 

  
On mélange le filtrat rouge avec de l'isopropanol jusqu'à ce que

  
la solution rouge devienne verte. On filtre le mélange et on neu-  tralise le filtrat avec du bicarbonate de sodium aqueux, puis on  évapore le tout. On mélange le résidu avec de l'eau et on l'agite  en présence de chloroforme. On purifie la phase chloroformique  avec du charbon activé de manière à obtenir 21,3 g de 2-o-chloro-

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
On répète les opérations de l'exemple 27 en partant du

  
 <EMI ID=123.1> 

  
tégeant la fonction amino par hydrazinolyse dans le cas où ce radical est le radical phtalyle,de manière à obtenir les composés de

  
formules (X), (la) et (Ib) ci-après:

  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 

TABLEAU VI

  

 <EMI ID=126.1> 


  
Ft = radical phtalyle

  
De = radical diéthylaminoéthyle

  
Bz = radical benzyloxy a) = Levo

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
phoramide, on ajoute sous refroidissement à la glace 0,73 g de chlorure de chloroacétyle. On agite le mélange résultant sous refroidissement à la glace pendant 2 heures et à la température ambiante pendant 3 heures. On agite le mélange en présence d'éther, puis on alcalinise la phase organique avec de l'ammoniaque aqueuse avant de la laver avec de l'eau et de l'évaporer de manière à obtenir

  
 <EMI ID=129.1> 

  
anilide. On recristallise ce produit dans l'acétate d'éthyle pour

  
 <EMI ID=130.1> 

  
le mélange de réaction pour en chasser l'acétone, puis on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On lave le résidu avec de l'é-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
l'acétate d'éthyle pour obtenir des aiguilles incolores fondant à

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
on fait barboter de l'ammoniac gazeux pendant 30 minutes, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On évapore le mélange de réaction pour en chasser le tétrahydrofuranne. On dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium.aqueux, puis avec de l'eau, après quoi on la sèche et on en chasse le chloroforme par évaporation. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue au méthanol de manière à isoler le 2-o-chlorobenzoyl-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
(1) On effectue la réaction comme à l'exemple 34 (1) en prenant du bromure de bromoacétyle en remplacement du chlorure de chlo-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
thyl-Na-bromoacétyl-glycinanilide sous forme d'aiguilles incolores  <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
on ajoute 0,34 g de phtalimide potassique et on agite le mélange 

  
à la température ambiante pendant 3 heures, puis on le laisse reposer à la 'température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute 100 ni :
d'eau au mélange de réaction, puis on isole par filtration le pré-  cipité qu'on lave à l'eau de manière à obtenir 1,0 g de 2-o-chloro-  benzoyl-4-ehloro-N méthyl-Nct-phtail-yl-glycyl-glycinanilide. 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
le mélange résultant pendant 3 heures. On évapore le mélange de réaction pour en chasser le solvant. On agite le résidu en présence de chloroforme, puis on lave la phase chloroformique à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On lave le résidu avec de l'éther pour obte-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
glycyl-glycinanilide hydraté.

  
 <EMI ID=140.1> 

  
On répète les opérations de l'exemple 34 (3) en prenant les amines ci-après en remplacement de 1' ammoniac, pour obtenir les produits correspondants de formule (I): 

  

 <EMI ID=141.1> 


  
 <EMI ID=142.1> 

  

 <EMI ID=143.1> 


  
 <EMI ID=144.1> 

  
On exécute les réactions comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir les composés de formule (I) ci-après: 

  

 <EMI ID=145.1>

Claims

REVENDICATION S

1.- Composé de formule: <EMI ID=146.1>

où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6

atomes de carbone, un radical alkényle de 2 à 7 atomes de carbone,

un radical cyanoalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical carbamoylalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical dialkylaminoalkyle de 3 à 10 atomes de carbone ou un radical cyclopropylméthyle; <EMI ID=147.1>

<EMI ID=148.1>

<EMI ID=149.1>

de 6 à 12 atomes de carbone, un radical carbamoylalkyle de 2 à 7

atomes de carbone, un radical carboxyalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical aminoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical

guanidylallcyle de 4 à 10 atomes de carbone, un radical mercapto-

alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthioalkyle de 2

à 7 atomes de carbone, un radical indolylalkyle de 9 à 15 atomes

de carbone, ou un radical imidazolylalkyle de 4 à 9 atomes de carbone; R<2> représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à

6 atomes de carbone, un radical aralkyle de 7 à 14 atomes de carbone, un radical aryle de 6 à 12 atomes de carbone,le radical glycyle

ou le radical glycyl-glycyle; R<3> représente l'atome d'hydrogène,

un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical proté-

<EMI ID=150.1>

tuellement former ensemble un radical alkylène de 2 à 4 atomes de

<EMI ID=151.1> (p-halogénophényl)pipéridino, morpholino ou pipérazino portant un

<EMI ID=152.1>

le cycle A est un cycle de benzène ou un cycle de pyridine éventuellement halogène; et le cycle B est un cycle de benzène ou un cycle

de thiophène éventuellement; halogène pouvant porter un radical trifluorométhyle, un radical méthylsulfonyle, un radical nitro ou

un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone et ses sels d'addition d'acides.

2.- Composé de formule:

<EMI ID=153.1>

où R représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3

atomes de carbone ou un radical dialkylaminoalkyle de 3 à 8 atomes de carbone, R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle

<EMI ID=154.1>

<EMI ID=155.1>

un radical glycyl-glycyle, R<3> représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical protégeant

<EMI ID=156.1>

<EMI ID=157.1>

présente un atome d'hydrogène ou d'halogène.

3.- Composé suivant la revendication 2, dans la formule duquel R représente l'atome d'hydrogène ou un radical méthyle, chacun des symboles R , R<2> et R<3> représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 3 atomes de carbone et chacun des symboles

<EMI ID=158.1>

<EMI ID=159.1>

<EMI ID=160.1>

5.- Composé suivant la revendication 2 qui est le 2-o-chlo- <EMI ID=161.1>

7.- Procédé pour préparer un composé de formule:

<EMI ID=162.1>

où R représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkényle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical cyanoalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical carbamoylalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical dialkylaminoalkyle de 3 à 10 atomes de carbone ou un radical cyclopropylméthyle;

<EMI ID=163.1>

atomes de carbone, un radical carboxyalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical aminoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radi-

<EMI ID=164.1>

alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthioalkyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical indolylalkyle de 9 à 15 atomes

<EMI ID=165.1>

bone; R<2> représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à

<EMI ID=166.1>

bone, un radical aryle de 6 à 12 atomes de carbone,le radical glycyle ou le radical glycyl-glycyle; R<3> représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical

<EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>

un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle; le cycle A est un cycle de benzène ou un cycle de pyridine éventuellement halogène; et le cycle B est un cycle de benzène ou un cycle de thiophène éventuellement halogéné ou pouvant porter un radical trifluorométhyle, un radical méthylsulfonyle, un radical nitro ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce que:

(1) on forme une liaison amide de manière classique pour la condensation des peptides entre l'amine de formule:

<EMI ID=170.1>

où R, le cycle A et le cycle B ont les signficiations indiquées précédemment, et le dérivé de glycine de formule:

<EMI ID=171.1>

<EMI ID=172.1>

(2) on forme une liaison amide entre le glycylamide de formule:

<EMI ID=173.1>

où R, le cyle A et le cycle B ont les significations indiquées précédemment. et l'acide aminé de formule:

<EMI ID=174.1>

<EMI ID=175.1> ou bien

(3) on fait réagir le glycylamide de formule:

<EMI ID=176.1>

où R, le cycle A et le cycle B ont les significations indiquées précédemment, avec l'halogénure d'halogénoacétyle de formule:

R<1>

<EMI ID=177.1>

<EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

génoacétyl-glycylamide de formule:

<EMI ID=180.1>

<EMI ID=181.1>

quées précédemment, puis on fait réagir ce composé avec l'ammoniac, le phtalimide ou une amine de formule:

R<2>1nrR3

où R<2> et R<3> ont les significations indiquées précédemment,ou encore

<EMI ID=182.1>

<EMI ID=183.1>

<EMI ID=184.1>

précédemment,et le dérivé de glycine de formule:

<EMI ID=185.1> <EMI ID=186.1>

obtenir le peptide de formule:

<EMI ID=187.1>

<EMI ID=188.1>

indiquées précédemment et on oxyde alors ce peptide, ou bien encore

(5) on forme une liaison amide entre le 2-aminoaéthylindole

de formule

<EMI ID=189.1>

où R, le cycle A et le cycle B ont les significations indiquées précédemment, si ce n'est que le cycle B représente un cycle de benzène, et l'acide aminé de formule:

<EMI ID=190.1>

<EMI ID=191.1>

obtenir l'amide de formule:

<EMI ID=192.1>

<EMI ID=193.1>

indiquées précédemment, puis on oxyde ce dernier composé.