MC1962A1 - Derives du benzimidazole - Google Patents

Description

DERIVES DU BENZIMIDAZOLE La présente invention concerne des dérivés du benzimidazole. Elle concerne en particulier des composés du benzimidazol-2-yl-pyridinium répondant à la formule générale dans laquelle

R1 , R2 , R3 et R4 désignent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, un groupe trifluorométhyle, cyano ou un radical répondant aux formules

-COOR1 3 , -CONR1 4 R1 5 , -SOR1 6 ou -S02 R1 6 (a) (b) (c) (d)

ou bien deux substituants voisins parmi ceux-ci désignent avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 5, 6 ou 7 maillons contenant au moins un des

2

éléments structuraux

-CO-, -COO-, -CON(R1 4 ) - , -SO- OU -S02-,

(f) (g) (h) (i) (j)

sous réserve que parmi les symboles R1 , R2, R3 et R4 , au 5 moins un, mais au plus trois désignent un atome d'hydrogène ;

R5 désigne un atome d'hydrogène ou une charge négative ;

R6 et R8 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un 10 groupe alkyle inférieur ;

R7 désigne un groupe alcoxy inférieur ;

R9 et R10 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et

R11 et R12 désignent chacun un groupe alkyle 15 inférieur ;

ou bien deux des substituants R9 et R1 0 ou R9 et R1 1 ou R1 1 et R1 2 désignent enseanble avec le ou les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un cycle carbocyclique à 5, 6 ou 7 maillons et les deux autres parmi les substituants R9, 20 R10, R11 et R12 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; ou bien R9 désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, R10 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 1 et R12 chacun un group(e alkyle inférieur ;

25 R13 désigne un groupe alkyle inférieur ;

R14 et R15 désignent chacun un atome d1 hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou désignent avec l'atome d'azote un cycle hétérocyclique saturé à 5, 6 ou 7 maillons ;

30 R16 désigne un groupe alkyle inférieur ;

X désigne un atome de chlore, de brome, ou un radical répondant à la formule -OR17 ou, comme il a déjà été indiqué, désigne avec R9 une liaison carbone-carbone supplémentaire ;

35 R17 désigne un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou c

3

un radical répondant à la formule

-CH (R1 8 )R1 9

W

R18 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 5 inférieur ; et

R19 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, (alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), hydroxy(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)(alcoxy 10 inférieur)(alkyle inférieur), hydroxy(alcoxy inférieur) (alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)(alcoxy inférieur)(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), hydroxy(alcoxy inférieur) (alcoxy inférieur) (alcoxy inférieur) (alkyle inférieur), acyloxy(alkyle 15 inférieur) ou acyloxy(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur); la molécule étant dans son ensemble non chargée ou portant une charge positive unique, un anion externe étant présent dans ce dernier cas.

Ces composés sont nouveaux, et l'on a constaté 20 qu'ils possédaient des propriétés pharmacodynamiques précieuses, à savoir des propriétés d'inhibition de la sécrétion d'acidité gastrique et/ou de protection des muqueuses, (en particulier contre les lésions provoquées par 1'indométacine), de telle sorte qu'ils peuvent être 25 utilisés pour la lutte ou la protection contre les maladies du système gastro-intestinal, en particulier contre l'ulcère gastrique et duodénal.

La présente invention a donc pour objet les composés nouveaux définis ci-dessus, tels quels ou en tant que 30 principes actifs thérapeutiques, la préparation de ces nouveaux composés, des médicaments contenant un tel composé, la préparation de ces médicaments, ainsi que l'utilisation des composés définis ci-dessus dans la lutte ou la protection contre des maladies, en particulier dans 35 le cas de la lutte ou de la protection contre l'ulcère

gastrique et duodénal ou l'utilisation des composés définis ci-dessus pour la préparation de médicaments pour la lutte ou la protection contre l'ulcère gastrique et duodénal.

Lorsque la molécule dans son ensemble n'est pas chargée, les composés du benzimidazol-2-yl-pyridinium répondant à la formule générale (I) sont sous la forme de sels internes. Ceci est le cas lorsque R5 désigne une charge négative.

L'expression "inférieur" désigne des radicaux ou des composés ayant jusqu'à 7, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone.

L'expression "alkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés saturés linéaires ou ramifiés, tels que les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, sec-butyle, t-butyle,, etc.

L'expression "alcoxy" désigne des groupes alkyle liés par un atome d'oxygène au sens de la définition qui précède.

L'expression "acyle" désigne des radicaux qui dérivent d'acides organiques, en particulier d'acides carboxyliques, par élimination du groupe hydroxy, et elle comprend en premier lieu des radicaux alcanoyle inférieur,

tels que les radicaux acétyle, propionyle, etc.

Le cycle à 5, 6 ou 7 maillons, que peuvent former deux des substituants R1 , R2, R3 et R4 voisins en commun et avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, peut être hétérocyclique ou carbocyclique, il peut le cas échéant contenir une ou plusieurs doubles liaisons supplémentaires, il peut être aromatique ou non aromatique, et il peut être substitué ou non substitué ; comme substituants, on peut envisager un groupe alkyle inférieur, en particulier méthyle, un groupe oxo, etc.

Les symboles R1 et R4 désignent avantageusement chacun un atome d'hydrogène, et R2 et R3 désignent soit

5

chacun un atome de fluor, soit chacun un atome de chlore, soit ensemble un radical répondant à la formule -C(CH3)2-CO-C(CH3)2- ou bien R2 désigne un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle et R3 désigne un atome 5 d'hydrogène. R2 désigne de préférence un groupe trifluorométhyle et R1 , R3 et R4 chacun un atome d'hydrogène.

En outre, R6 désigne adéquatement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 un groupe méthoxy ou 10 éthoxy et R8 un groupe méthyle ; on préfère ici que R7 désigne un groupe méthoxy.

Enfin, soit R9 et R10 désignent avantageusement chacun un atome d'hydrogène, R11 et R1 2 chacun ■ un groupe méthyle et X un atome de chlore, un groupe hydroxy, 15 méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, acétoxy, 2-hydroxy-éthoxy, 2-méthoxyéthoxy, 2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxy, 2—(2 — méthoxyéthoxy)éthoxy, 2-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxy]éthoxy ou 2-[2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy)éthoxy]éthoxy ; soit R9, désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, 20 R10'un atome d'hydrogène et R11 et R12 chacun un groupe méthyle ; soit R9 et R11 désignent ensemble un groupe tétraméthylène, R10 et R12 désignent chacun un atome d'hydrogène et X un groupe méthoxy. R9 et R10 désignent de préférence chacun un atome d'hydrogène, R1 1 et R12 chacun 25 un groupe méthyle et X un atome de chlore, un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, acétoxy, 2-hydroxy-éthoxy ou 2-méthoxyéthoxy ; soit R9 désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, R10 désigne un atome d'hydrogène et R11 et R12 chacun un groupe méthyle. 30 Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, R9 et R10 désignent chacun un atome d'hydrogène, R11 et R1 2 chacun un groupe méthyle et X un groupe éthoxy, acétoxy,

i

2-hydroxyéthoxy ou 2-méthoxyéthoxy.

Un composé répondant à la formule (I) tout particu-35 lièrement préféré est :

6

le méthanesulfonate de 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-( tri-fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium.

D'autres composés répondant à la formule (I) 5 particulièrement préférés sont :

le cation 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylpropy1]-thio]méthy1]-4-méthoxy-3-méthy1-l-[5-(tri fluorométhy1) - 2 -benzimidazolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ; le méthanesulfonate de 4-méthoxy-2-[[[2-(2-méthoxy-10 éthoxy) -2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-l-[5-(tri-fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

le cation 4-méthoxy-2-[[[2-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium déprotoné intramoléculaire-15 ment ;

le méthanesulfonate de 2-[[(2-acétoxy-2-méthyl-propyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl]pyridinium ;

le chlorure de 2-[[(2-acétoxy-2-méthylpropyl)thio]-20 méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

le cation 2-[[(2-acétoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5- (trifluorométhyl) -2-benzimida-zolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ; 25 le méthanesulfonate de 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)

-thio]méthyl]-4-méthoxy-3 -méthyl-1-[5-(tri fluorométhy1)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

le chlorure de 2-f[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]-méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-30 benzimidazolyl]pyridinium ; et le cation 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimida-zolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement.

Des composés répondant à la formule I également 35 préférés sont par exemple :

*

7

Le cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thiojméthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benz imida-zolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ;

le chlorure de 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]-5 méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

le cation 2-[[(2-hydroxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl] -4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(tri fluorométhy1)-2-benzimida-zolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ; 10 le cation 4-méthoxy-2-[[(2-méthoxy-2-méthylpropyl)-

thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-(tri fluorométhyl)-2-benz imida-zolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ;

le cation 4-méthoxy-3-méthyl-2-[ [ (2-méthylpropényl)-thio]méthyl]-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]-15 pyridinium déprotoné intramoléculairement ;

le cation 4-méthoxy-3-méthyl-2-[[(2-méthyl-2-pro-poxypropyl)thio]méthyl]-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimi-dazolyl]pyridinium déprotoné intromoléculairement ;

20 propényl)thio]méthyl]-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl] pyridinium ; et

.le cation 2-[[(2-hydroxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl] -4-méthoxy-3,5-diméthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimi-dazolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement.

25 Les composés répondant à la formule I peuvent être préparés conformément à 1•invention a) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale le chlorure de 4-méthoxy-3-méthyl-2-[[(2-méthy1-

30

35

II

8

10

dans laquelle R1 , R2 , R3 , R4 , R6 , R7 et R8 possèdent la signification ci-dessus et R5 1 désigne un atome d'hydrogène,

en milieu acide, avec un composé répondant à la formule générale

9' n'

R R

R

C~ C

lo' XR

'' \.X2-

dans laquelle 1 et R"^1 désignent chacun un atome d1 hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 1 ' et R12 ' chacun un groupe alkyle inférieur, ou bien deux des substituants R9 ' et R1 0 ' ou R9 ' et R11 ' ou R11 ' et R12 ' forment avec le ou 15 les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un cycle carbocyclique à 5, 6 ou 7 maillons et les deux autres des substituants R9', R1 0', R11 ' et R1 2 1 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

et un composé répondant à la formule générale 20 HX» iv dans laquelle X* désigne un atome de chlore, de brome, ou un radical

17 ^

répondant à la formule -OR et désigne un atome d'hydrogéné ou un radical répondant à la formule (k) qui précède ; ou b) on fait réagir un composé répondant à la formule 25 I, dans laquelle X désigne un atome de chlore ou de brome, avec un composé répondant à la formule générale

HOR1 7 ' V

dans laquelle R17' désigne un atome d'hydrogène ou un radical répondant à la formule (k) qui précède ; ou 30 c) on déshydrate un composé répondant à la formule

I, dans laquelle X désigne un radical répondant à la formule -OR17 et R17 désigne un atome d'hydrogène ; ou d) on acyle un composé répondant à la formule I, dans laquelle X désigne un radical répondant à la formule 35 -OR17, R17 désigne un atome d'hydrogène, ou un radical

1

9

répondant à la formule (k) qui précède et R19 désigne un groupe hydroxyalkyle ou hydroxy(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur) ;

après quoi on isole le produit obtenu sous forme de 5 sel ou de sel interne, et on transforme si on le désire un sel interne en un sel pharmaceutiquement acceptable.

Conformément à l'aspect a) du procédé conforme à l'invention, on obtient des composés répondant à la formule I, dans laquelle soit R9 et R10 désignent chacun 10 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 1 et R12 désignent chacun un groupe alkyle inférieur, soit dans laquelle deux des substituants R9 et R1 0 ou R9 et R11 ou R1 1 et R12 désignent avec le ou les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un cycle carbocyclique à 5, 6 ou 7 15 maillons et les deux autres des substituants R9, R10, R1 1 et R1 2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et dans laquelle X désigne un atome de chlore, de brome ou un radical répondant à la formule -OR1 7 et R1 7 désigne l'hydrogène ou un radical répondant à 20 la formule (k). Comme constituant répondant à la formule III, on utilise des composés tels que 1 * isobutylène, le cyclohexène, etc., et comme constituants répondant à la formule IV, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'eau ou un alcool répondant à la formule 25 HO-CH (R18 ) R19 VI

dans laquelle iR18 et R19 possèdent la signification précédemment indiquée.

Si l'on utilise comme constituant répondant à la formule IV l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, 30 on obtient un composé correspondant répondant à la formule I, dans laquelle X désigne le chlore ou le brome. On fait réagir ici le produit de départ répondant à la formule II, en présence du constituant répondant à la formule III correspondant, avec l'acide chlorhydrique ou l'acide 35 bromhydrique, adéquatement dans du t-butanol, l'addition

C

10

d'une faible quantité de tamis moléculaire pouvant être avantageuse ; l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique utilisé comme constituant répondant à la formule IV sert ici en même temps à réaliser les 5 conditions acides nécessaires. Dans certains cas, le constituant répondant à la formule III n'a pas besoin d'être utilisé en tant que tel : si par exemple, dans le produit final répondant à la formule I, R9 et R1 0 doivent désigner chacun un atome d'hydrogène, R11 et R12 chacun un 10 groupe méthyle et X un atome de chlore ou de brome, on peut faire réàgir un composé répondant à la formule II correspondant dans du t-butanol avec de l'acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique ; il se forme ainsi in situ le constituant répondant à la formule III 15 correspondant, c'est-à-dire 1'isobutylène, à partir du t-butanol, par action de 11 acide chlorhydrique ou de l'acide bromhydrique. La réaction s'effectue adéquatement aux environs de la température ambiante et elle dure environ 1/2 heure jusqu'à environ 4 jours selon les autres 20 paramètres de la réaction.

Si l'on utilise comme constituant répondant à la formule IV de l'eau, on obtient un composé correspondant répondant à la formule I, dans laquelle X désigne un groupe hydroxy. Conformément à ce mode de réalisation de 25 cet aspect du procédé, les constituants répondant aux formules II et III sont mis à réagir entre eux en milieu aqueux, acide, par exemple dans de l'acide chlorhydrique aqueux, de l'acide méthane sulfonique aqueux, etc., l'addition d'un solvant organique miscible à l'eau, inerte 30 dans les conditions réactionnelles, tel que par exemple le tétrahyfrofuranne, etc., pouvant être opportune.

Si l'on utilise comme constituant répondant à la formule IV un alcool répondant à la formule VI qui précède, on obtient un composé correspondant répondant à 35 la formule I, dans laquelle X désigne un radical répondant

I

11

à la formule -OR17 et R17 un radical répondant à la formule (k) gui précède. L'alcool répondant à la formule VI utilisé comme constituant répondant à la formule IV peut opportunément servir en même temps de solvant. Comme 5 acide, on utilise opportunément de l'acide méthane sulfonique, de l'acide hexafluorophosphorique, de l'acide tétrafluoroborique, etc. La réaction s'effectue opportunément à la température ambiante, et elle dure, selon les autres paramètres de la réaction, d'environ 2 0 10 min. à environ 20 h.

L'aspect b) du procédé conforme à l'invention fournit des composés répondant à la formule I, dans laquelle soit R9 et R1 0 désignent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 1 et R12 chacun un groupe 15 alkyle inférieur, soit deux des substituants R9 et R10 ou R9 et R11 ou R1 1 et R12 désignent avec le ou les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un cycle carbocyclique à 5,6 ou 7 maillons et les deux autres substituants R9, R10, R11 et R1 2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou 20 un groupe alkyle inférieur, et dans laquelle X est un radical répondant à la formule -OR17 et R17 désigne un radical répondant à la formule (k). Comme constituant répondant à la formule V, on utilise l'eau ou un alcool répondant à la formule VI. La réaction s'effectue 25 opportunément en milieu acide, c'est-à-dire que le produit de départ répondant à la formule I, dans laquelle X désigne un atome de chlore ou de brome, est mis à réagir avec un acide aqueux (par exemple de 1'acide chlorhydrique dilué) ou avec une solution d'un acide tel que l'acide 30 méthane sulfonique, etc., dans l'alcool répondant à la formule VI correspondant. Dans certains cas, il peut être avantageux d'ajouter un solvant organique miscible à l'eau ou à l'alcool répondant à la formule VI, inerte dans les conditions de la réaction. La réaction s'effectue 35 opportunément aux environs de la température ambiante, et

12

elle dure, selon les autres paramètres de la réaction, quelques heures (par exemple environ 5 à 15 h).

L'aspect c) du procédé conforme à l'invention fournit des composés répondant à la formule I dans 5 laquelle R9 désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, R10 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 1 et R12 chacun un groupe alkyle inférieur. La déshydratation conformément à cet aspect du procédé s'effectue par les procédés habituels et 10 familiers à tous techniciens. Comme agent déshydratant, on utilise un ester éthylique d'un acide polyphosphorique, un acide polyphosphorique, etc. On travaille opportunément dans un milieu organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydrocarbure halogéné tel 15 que le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, dans un hydrocarbure aromatique tel que le toluène, le benzène, etc. ou dans un mélange de deux ou plusieurs de solvants de ce type, comme par exemple un mélange chloroforme/ toluène. La réaction s'effectue opportunément à la 20 température du reflux et elle dure, selon les autres paramètres de la réaction, plusieurs jours (par exemple environ 2 à 3 jours).

L'aspect d) du procédé conforme à l'invention fournit des composés répondant à la formule I, dans 25 laquelle R9 et R10 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R1 1 et R1 2 désignent chacun un groupe alkyle inférieur et X désigne un radical répondant à la formule -OR1 7, dans laquelle R1 7 désigne un groupe acyle ou un radical répondant à la formule (k) dans 30 laquelle R19 désigne un groupe acyloxy(alkyle inférieur) ou acyloxy(alkoxy inférieur)(alkyle inférieur).

L'acylation s'effectue par les procédés généralement utilisés et familiers à chaque technicien, opportunément au moyen d'un dérivé réactif de l'acide correspondant au 35 radical acyle à introduire, par exemple, par conséquent,

13

au moyen d'un anhydride d'acide, d'un halogénure d'acide, etc. L'introduction d'un groupe acétyle peut par exemple s'effectuer opportunément en faisant réagir le produit de départ répondant à la formule I dans 1'acide acétique avec l'anhydride acétique, l'addition d'une faible quantité d'acide perchlorique, d'acide toluène sulfonique, etc., pouvant être avantageuse dans certains cas. l'acylation s'effectue opportunément aux environs de la température ambiante et elle dure, selon les autres paramètres de la réaction, quelques heures (4 à 6 h).

Selon la nature des produits de départ et les conditions réactionnelles utilisées, les produits obtenus peuvent être isolés sous forme de sels ou de sels internes. Si on le désire, on peut transformer les sels internes en sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide citrique, l'acide méthane-suifonique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc.

Les produits de départ répondant à la formule II sont connus ou peuvent se préparer aisément par des procédés connus et familiers à tous techniciens ; en outre, quelques-uns des exemples ci-après contiennent des indications détaillées concernant la préparation de certains composés répondant à la formule II.

Comme il a été indiqué initialement, les composés du benzimidazol-2-yl-pyridinium répondant à la formule générale I possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses.

Des composés représentatifs répondant à la formule I ont été étudiés en ce qui concerne leur action anti-ulcère, leur action d'inhibition de la sécrétion d'acidité gastrique ainsi que leur toxicité.

Pour la détermination de l'action anti-ulcère, on a utilisé le dispositif d'essai décrit ci-après :

Pour chaque dose d'une substance d'essai, on utilise

14

des groupes de 8 rats mâles d'un poids corporel de 13 0-150 g. Avant le début de l'essai, les animaux ne reçoivent aucune nourriture pendant 24 h, mais de l'eau ad libitum. Diverses doses des substances à essayer (mises en i

5 suspension dans de la gomme adragante à 0,5 %) ou l'excipient seul (témoin) sont administrés deux fois par voie orale, et ceci 1 h avant et 2 h après l'administration par voie orale de 2 0 mg/kg d'indométacine. Chez les animaux témoins, cette dose 10 d'indométacine conduit en 5 h à des lésions de l'estomac. 6 h après la première administration de la substance à étudier (ou de l'excipient seul) les animaux sont sacrifiés. Les rats qui sont restés protégés de l'apparition de liaisons macroscopiquement visibles de la 15 muqueuse gastrique sont comptés. On désigne comme DE5 Q la dose d'une substance d'essai pour laquelle 50 % des animaux sont protégés de l'apparition de ces lésions.

Pour la détermination de l'action d'inhibition de la sécrétion d'acidité gastrique, on a utilisé le dispositif 20 d'essai décrit ci-après :

A des chiens Beagle femelles et mâles, on sépare une partie du fond de l'estomac du reste de l'estomac sous la forme d'une poche du type Heidenhain (variante de la méthode décrite par Rudick et coll. dans J. Surgical 25 Research 7, 383-398 (1967). Dans la poche, on coud une scanule d'acier qui est amenée vers l'extérieur à travers la paroi abdominale. Avant chaque essai, les animaux ne reçoivent aucune nourriture pendant 18 h, mais de l'eau ad libitum. Pendant l'essai, ils sont éveillés et debout, et 30 leur sécrétion d'acidité gastrique est stimulée par perfusion intraveineuse de 4-méthylhistamine, un agoniste sélectif des récepteurs H2 de l'histamine. La production d'acidité gastrique est déterminée dans des fractions de 15 min. du suc de la poche gastrique. Dès que la 35 production d'acidité gastrique présente une valeur

15

constante, les substances à essayer, introduites sous forme de poudre sèche dans des capsules de gélatine, sont administrées par voie orale. On désigne par ED50 la dose d'une substance d'essai gui provoque chez les animaux traités, par comparaison avec les animaux témoins, une inhibition de 50 % de la production d'acidité gastrique provoquée par la 4-méthylhistamine.

Dans le tableau suivant, on a reproduit pour une série de composés répondant à la formule I représentative, les résultats du contrôle de leur action anti-ulcère et de leur action d'inhibition de la sécrétion gastrique. Ce tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL50 pour une administration orale d'une seule fois à la souris).

Composé DE50 Inhibition de la Toxicité, DL$0

anti- sécrétion du suc mg/kg p.o.

ulcère gastrique, DE5 Q

mg/kg p.o. mg/kg p.o.

A

4,4

4,9

2500-5000

B

6,1

3,9

2500-5000

C

6,0

5,5

1000-2000

D

7,0

4,8

2500-5000

E

3,2

3,0

2500-5000

F

1/9

1,8

1250-2500

G

2,8

1/5

2500-5000

H

3,2

4,3

-

I

4,1

3,8

2500-5000

J

vo -a*

3,7

>5000

A = méthanesulfonate de 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthyl-

16

propy1]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(tri fluoro-méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

B = Cation 2-[[[2-(2-hydroxy-éthoxy)-2-méthylpropyl]thio]-méthyl] -4-méthoxy-3-méthyl-l-[5- (trifluorométhyl) -2-benzi-midazolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ; C = méthanesulfonate de 4-méthoxy-2-[[[2-(2-méthoxyéthoxy) -2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl]pyridinium ;

D = cation 4-méthoxy-2-[[[2-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylpropyl ]thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-(tri fluorométhy1)-2-benzimidazolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement ; E = méthanesulfonate de 2-[[(2-acétoxy-2-méthylpropyl)-thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

F = chlorure de 2-[[(2-acétoxy-2-méthylpropyl)thio]-méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium ;

G = cation 2-[[(2-acétoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-trifluorométhy1)-2-benz imidazolyl ]-pyridinium déprotoné intramoléculairement ; H = méthanesulfonate de 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)-thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl] pyridinium ;

I = chlorure de 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(triofluorométhyl)-2-benz-imidazolyl]pyridinium ; et

J = cation 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]-pyridinium déprotoné intramoléculairement.

Les composés définis ci-dessus peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. On peut envisager tout d'abord l'administration orale sous la forme de préparations pharmaceutiques solides, telles que comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dures et capsules

17

de gélatine molles. L'administration orale sous forme de préparations pharmaceutiques liquides, telles que solutions, émulsions et suspensions, l'administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires ou l'administration parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injection sont, il est vrai, moins à prendre en considération, mais ne doivent pas non plus être exclues.

Des médicaments contenant un des composés définis ci-dessus font également l'objet de la présente invention. La préparation de ces médicaments peut s'effectuer en amenant sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs des ' composés définis ci-dessus et, si on le désire, un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes.

Pour la préparation de comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on peut mettre en oeuvre les composés définis ci-dessus avec des excipients inertes, minéraux ou organiques. Comme excipient, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour la production de préparations pharmaceutiques résistantes aux sucs gastriques, il faut encore appliquer une laque résistant aux sucs gastriques, qui peut être constitué par exemple de phtalate d'hydroxypropylméthyl-cellulose.

Pour les capsules de gélatine molle, on peut utiliser comme excipients, par exemple, des huiles végétales, des cires, des graisses, des polyoles semi-solides ou liquides, etc.

Pour la préparation de solutions et de sirops, on peut utiliser comme excipients, par exemple, l'eau, des polyoles, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

18

Pour des suppositoires, on peut utiliser comme excipients, par exemple, des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, des polyoles semi-liquides ou liquides, etc.

5 Pour les solutions pour injection, on peut utiliser comme excipients, par exemple, l'eau, des alcools, des polyols, le glycérol, des huiles végétales, etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des solubilisants, des 10 stabilisants, des mouillants, des émulsionnants, des édulcorants, des colorants, des agents d'aromatisation, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents de revêtement ou des antioxydants. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances 15 thérapeutiquement intéressantes.

Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés définis initialement dans la lutte ou la protection contre des maladies, en particulier dans la lutte ou la protection contre l'ulcère gastrique et 20 duodénal. La posologie peut varier dans de larges limites, et elle doit être adaptée naturellement dans chaque cas particulier aux données individuelles. En général, dans le cas de l'administration orale, une dose quotidienne d'environ 30-400 mg, et dans le cas de l'administration 25 intra-veineuse, une dose quotidienne d'environ 30-400 mg, devrait être appropriée.

Le but de l'invention est également l'utilisation des composés initialement définis pour la préparation de médicaments pour la lutte et la protection contre l'ulcère 30 gastrique et duodénal.

Dans les exemples ci-après, qui illustrent la présente invention, mais ne doivent limiter en aucune manière son domaine, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. 35 Exemple 1

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A un suspension de 15 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthy1-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimi-dazole dans une solution de 7,2 g d1 isobutylène dans 13 0 ml de tert-butanol, on ajoute 2 0 g de tamis moléculaire 5 (Union Carbide Type 3A) et une solution de 19,5 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 150 ml de tert-butanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 50 min., puis on le verse sur un mélange de glace et de 1,2 1 d'une solution aqueuse de bicarbonate de 10 sodium, après quoi on ajoute du chlorure de méthylène. On sépare par filtration sur gel de silice la partie insoluble du mélange et on extrait plusieurs fois le filtrat avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les sèche avec du sulfate de sodium, 15 on les filtre et on les concentre. On dissout le résidu dans 800 ml de chlorure de méthylène, après quoi on ajoute 28 g de gel de silice (granularité : 0,04-0,06 mm) et on l'agite pendant 1 h à la température ambiante. On sépare le gel de silice par filtration, on concentre le filtrat 20 et on fait recristalliser le résidu dans de l'éther. Le cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]-pyridinium déprotoné intramoléculairement obtenu présente un point de fusion de 132-134° (décomp.). 25 Exemple 2

On dissout dans 5 ml d'acétate d'éthyle 100 mg de cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy -3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium déprotoné intramoléculairement, après quoi on ajoute 30 0,5 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 4,7N, on concentre la solution et on fait recristalliser le résidu dans de l'éther tert-butyl-méthylique/éther. Le chlorure de 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium 35 obtenu présente un point de fusion de 140-142° (décomp.).

20

Exemple 3

On agite à la température ambiante pendant 9 h une suspension de 5 g de cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)-thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-5 benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN, puis on le verse sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, après quoi on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits 10 dans le chlorure de méthylène réunis avec du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. On fait recristalliser deux fois le résidu dans de l'éther, et l'on obtient le cation 2-[[(2-hydroxy-2-méthylpropyl)-thi o]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(tri fluorométhy1)-2-15 benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné fondant à 144-145°.

Exemple 4

A une solution de 200 mg d'acide méthane sulfonique et d'environ 1 g d'isobutylène gazeux dans 20 ml de 20 méthanol, on ajoute 370 mg de 2-[[(4-méthoxy-3-méthy1-2-pyridyl)méthyl]s'ulfinyl]-5- (trifluorométhyl) benz imidazole, après quoi on agite pendant 18 h à la température ambiante, puis on fait évaporer le mélange réactionnel. On additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une 25 solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. Par recristallisation du résidu dans de 11éther/n-hexane, on 30 obtient le cation 4-méthoxy-2-[[(2-méthoxy-2-méthylpropyl) -thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl] pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 155-156°.

Exemple 5

35 A une solution de 200 mg d'acide méthanesulfonique

21

et d'environ 0,5 g d'isobutylène gazeux dans 2 0 ml d'éthanol, on ajoute 350 mg de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, après quoi on agite à la température ambiante pendant 18 5 heures, on concentre le mélange réactionnel et on additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare ensuite la phase chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méhtylène. On sèche les 10 phases organiques réunies et on les concentre. Par recristallisation du résidu dans de l'éther, on obtient le cation 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy -3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benz imidazolyl]-pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 15 132-134°.

Exemple 6

A 10 ml d'éther monométhylique de 1'éthylèneglycol saturé d'isobutylène, on ajoute 192 mg d'acide méthane-sulfonique et 370 mg de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-20 pyridyl)méthyl]suifinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole. On agite la solution sous atmosphère d'isobutylène pendant 4 heures à la température ambiante, puis on la concentre. On additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, après quoi on 25 sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On fait recristalliser le résidu dans de 1'éther et on obtient le cation 4-méthoxy-2-[[[2-méthoxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio] 30 -méthyl]-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl] -pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 110-112° (décomposition).

Exemple 7

A 4 ml d'éthylèneglycol saturé d'isobutylène, 35 on ajoute 200 mg d'acide méthanesulfonique et 370 mg

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de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole. On agite la solution sous atmosphère d'isobutylène pendant 9 heures, à la température ambiante, puis on la verse sur de la glace et 5 du bicarbonate de sodium. On extrait plusieurs fois la solution aqueuse formée avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (10:1) comme 10 éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans l'éther/ n-hexane, on obtient le cation 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthyIpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthy1 -1 - [ 5 - ( t r i -fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculai-15 rement déprotoné, fondant à 60-70°.

Exemple 8

a) On met en suspension 10,6 g de 5-fluoro-2-benz-imidazolthiol dans 570 ml d'alcool, et on les additionne de 13,1 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthoxy-3-

20 méthylpyridine. En refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g d'hydroxyde de sodium dans 130 ml d'eau, on fait bouillir le mélange sous reflux pendant une nuit puis on le concentre sous vide à environ 1/3 de son volume. Après addition de 500 ml d'eau, on 25 sépare par filtration les cristaux formés, et on les lave soigneusement d'abord avec de l'eau, puis avec de l'éther. On obtient le 5-fluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)-méthyl]thio]benzimidazole fondant à 128°.

b) A 2,0 g de 5-fluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-30 pyridyl)méthyl]thio]benzimidazole dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,2 g de carbonate de potassium. A -30°, on ajoute 1,6 g d'acide m-chloro-perbenzoique, on continue à agiter la solution pendant 5 minutes, puis on la verse dans un mélange de 3 0 ml d'une 35 solution saturée de bicarbonate de sodium et de 3 0 ml

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d'eau. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'additionne de 5,0 ml de triéthylamine et on la fait évaporer sous vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène/ éther de pétrole (à bas point d'ébullition)/éther donne le 5-fluoro-2-[ [ (4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl] -sulfinyl]benzimidazole fondant à 175°.

c) On sature d1 isobutylène gazeux pendant 3 0 minutes une solution de 3,2 g de 5-fluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]benzimidazole dans 200 ml de tert-butanol, puis on l'additionne d'une solution fraîchement préparée de 22,4 g de gaz chlorhydrique dans 200 ml de tert-butanol, on agite pendant une nuit à la température ambiante puis on fait évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, après quoi on extrait la solution avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans le chlorure de méthylène/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-1-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-méthoxy-3-méthylpyridinium intramoléculairement déprotoné fondant à 136-138°.

Exemple 9

On sature d*isobutylène gazeux pendant 3 0 minutes une solution de 2 g d'acide méthane sulfonique dans 2 00 ml de méthanol, puis on l'additionne de 3,2 g de 5-fluoro-2-[ [ (4-méthoxy-3-i^iéthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]benzimidazole, on l'agite pendant une nuit à la température ambiante, puis on la fait évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, après quoi on extrait la solution avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène/

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éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation 1-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-méthoxy-2-[[2-

méthoxy-2-méthyIpropyl)thio]méthyl]-3-méthylpyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 142-143°.

5 Exemple 10

On dissout 450 mg de cation 2-[[(2-éthoxy-2-méthyl-propyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(tri fluoro-méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans du chlorure de méthylène, après quoi on 10 ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 4,7 N, on concentre la solution et on fait recristalliser le résidu dans de l'éther." Le chlorure de 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl) thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl) -2 -benz imidazolyl] pyridinium obtenu présente un 15 point de fusion de 119-120°.

Exemple 11

On dissout dans du méthanol 370 mg de cation 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium 20 intramoléculairement déprotoné, après quoi on ajoute 100 mg d'acide méthanesulfonique, on concentre la solution et on fait recristalliser le résidu dans de 1'éther/acétate d'éthyle. Le méthanesulfonate de 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1- [ 5 - ( t r i -25 fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium obtenu présente un point de fusion de 105-107° (décomposition).

Exemple 12

On dissout 483,5 mg de cation 4-méthoxy-2-[[[2 —(2 — méthoxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-30 (trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 5 ml de méthanol, après quoi on ajoute 96 mg d'acide méthanesulfonique, on concentre la solution et on dissout plusieurs fois le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on concentre à chaque fois la 35 solution. On sèche sous vide poussé le résidu résineux, et

I

25

l'on obtient le méthansulfonate de 4-méthoxy-2-[[[(2-méthoxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium sous la forme d'une mousse. La microanalyse donne les valeurs suivantes :

Formule brute : C23H29F3N3 03 S 1:1CH3S03 ; MM 579,65 Calculé : C 49,73 % H 5,56 % N 7,25 % S 11,06 %

Trouvé : C 49,59 % H 5,76 % N 7,19 % S 10,97 %

Exemple 13

A une solution de 160 mg d'isobutylène gazeux et de 350 mg de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]-suifinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole dans 5 ml d'éther monométhyligue du diéthylèneglycol, on ajoute 2 00 mg d'acide méthanesulfonique, après quoi on agite à la température ambiante pendant 18 heures, puis on neutralise le mélange réactionnel avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait plusieurs fois la solution de bicarbonate de sodium avec de l'éther ; on sèche sur sulfate de sodium les phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans du n-hexane, on obtient le cation 4-méthoxy-2-[[[2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy]-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-(tri-fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 103-106°.

Exemple 14

A une solution de 500 mg de cation 2—[[(2— hydroxy-2-méthyIpropyl) thio ]m é t h y 1 ] - 4 - m é t h o x y - 3 -méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benz imidaz olyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 1,5 ml d'acide acétique et 3 ml d'anhydride acétique, on ajoute 3 gouttes d'acide perchlorique et on agite pendant 5 heures à la

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température ambiante. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits sur sulfate de sodium, on 5 les filtre et on fait évaporer le chlorure de méthylène. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (10:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans de l'éther/ 10 n-hexane, on obtient le cation 2-[[(2-acétoxy-2-méthyl-propyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-tri fluoro-méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 71-78°.

Exemple 15

15 On dissout 467,5 mg de cation 2-[[2-acétoxy-2-

méthyIpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl) -2 -benz imidazolyl] pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 5 ml de méthanol, après quoi on ajoute 96 mg d'acide méthanesulfonique, on concentre la 20 solution, on dissout plusieurs fois le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on reconcentre à chaque fois la solution. On sèche le résidu résineux sous un vide poussé, et on obtient le méthanesulfonate (1:1) de 2-[[(2-acétoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthy1-1-[5-(tri-25 fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium sous la forme d'une mousse. La microanalyse donne les valeurs suivantes: Formule brute : c2 2 H2 5 F3 N3 03 s 1:1ch3so3; mm 563 , 61 Calculé : C 49,02 % H 5,01 % N 7,46 % S 11,38 %

Trouvé : C 48,87 % H 5,28 % N 7,30 % S 11,00 % 30 Exemple 16

A une solution de 1 g d'acide méthanesulfonique et d'environ 1 g d'isobutylène gazeux dans 15 ml de n-propanol,- on ajoute 2 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthy1-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, 35 après quoi on agite le mélange à la température ambiante

27

pendant 18 heures dans un ballon muni d'un piège à refroidissement (acétone/glace sèche) puis on le fait évaporer. On additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on 5 sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme agent 10 d'élution, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans l'éther/n-hexane, on obtient le cation 4-méthoxy-3-méthyl-2-[[2-méthyl-2-propoxypropyl)thio]méthyl]-1-[(5-(tr i-fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculai-15 rement déprotoné, fondant à 106-108°.

Exemple 17

A une solution de 2 g d'acide méthansulfonique et d'environ 2 g d'isobutylène gazeux dans 5 ml de diéthylèneglycol, on ajoute 3 g de 2-[[(4-méthoxy-3-20 méthyl-2-pyridyl)méthyl]suifinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, après quoi on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures dans un ballon muni d'un piège à refroidisssement (acétone/glace sèche) puis on le fait évaporer. On additionne le résidu de chlorure de méthylène 25 et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice (granularité :

i

30 0,04-0,06 mm) avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression.

On dissout plusieurs fois le cation 2-[[[2-[2-'(2-hydroxyéthoxy)éthoxy]-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-35 méthoxy-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium

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intramoléculairement déprotoné avec de l'acétate d'éthyle et on concentre à chaque fois la solution obtenue. On sèche sous vide poussé le résidu résineux, ce qui forme une mousse. La microanalyse donne les valeurs suivantes : 5 Formule brute : C24H3 Q F3N3 04 S ; MM 513,57

Calculé : C 56,13 % H 5,89 % N 8,18 % S 6,24 %

Trouvé : C 55,74 % H 6,06 % N 8,00 % S 6,21 %

Exemple 18

A une solution de 1 g d'acide méthanesulfonique et 10 d'environ 1 g d ' isobutylène gazeux dans 15 ml de n-butanol, on ajoute 2 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl ) méthyl ] sulfinyl ] -5- ( trifluorométhyl ) benz imidazole, après quoi on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures dans un ballon muni d'un piège à 15 refroidissement' (acétone/glace sèche) , puis on le fait évaporer. On additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sépare la phase chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les 20 phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans l'éther/ 25 n-hexane, on obtient le cation 2-[[(2-butoxy-2-méthylpropyl )thio]méthylJ-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-1ri fluoro-méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 78-80°.

Exemple 19

30 On chauffe sous reflux pendant 60 heures environ une solution de 19 g d'ester éthylique de l'acide polyphosphorique et de 6,3 g de cation 2-[[(2-hydroxy-2-méthyIpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl]-l-[5 - (trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculai-35 rement déprotoné dans 150 ml de chloroforme et 45 ml de

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toluène. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium et on fait évaporer le chlorure de méthylène. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans 1'éther/n-hexane, on obtient le cation 4-méthoxy-3-méthyl-2-[[(2-méthylpropényl)thio]-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium, intramoléculairement déprotoné, fondant à 126-127°.

Exemple 2 0

On dissout 60 mg de cation 4-méthoxy-3-méthyl-2-[[(2-méthylpropényl)thio]méthyl]-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans du chlorure de méthylène, après quoi on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 4,7 N, on concentre la solution et on fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle/éther. Le chlorure de 4-méthoxy-3-méthyl-2-[[(2-méthylpropényl)thio]méthyl]-1-[5-(tri fluoro-méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium obtenu présente un point de fusion de 142-144°.

Exemple 21

On sature d'isobutylène gazeux pendant 45 minutes une solution de 2 g d'acide méthanesulfonique dans 2 00 ml d'éthanol absolu, puis on l'additionne de 3,2 g de 5-fluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]-sulfinyl]benzimidazole, après quoi on la fait agiter une nuit à la température ambiante, puis évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, puis on extrait la solution avec- 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la lave jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous vide. La chromatographie sur gel de silice avec du méthanol-chlorure de méthylène

30

(5:95), puis la recristallisation dans du chlorure de méthylène/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation (-)-2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]-méthyl]-l-(5-fluoro-2-benzimidazolyl)-4-méthoxy-3-méthyl-5 pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 121 - 122°.

Exemple 22

On sature d1 isobutylène gazeux, pendant 45 minutes, une solution de 2 g d'acide méthanesulfonique dans 2 00 ml 10 de dioxane, puis on l'additionne de 3,2 g de 5-fluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]benzimida-zole. Au bout de 10 minutes d'agitation, on ajoute 5 ml d'éthylèneglycol, après quoi on agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante, puis on le fait 15 évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, puis on extrait la solution avec 100 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, on le lave à l'eau jusqu'à neutralité, on le sèche et on le concentre sous vide. La recristallisation dans du chlorure de 20 méthylène/éther absolu/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation 1-(5-fluoro-2-benzimidazo-lyl)-2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthylpyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 75-80°.

25 Exemple 23

a) On met en suspension 40,7 g de dichlorhydrate de 4,5-difluoro-o-phénylènediamine dans 655 ml d'ispropanol. On ajoute goutte à goutte en agitant une solution de 22,5 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'eau, et on 30 additionne de 39,7 g d1éthylxanthogénate de potassium, après quoi on fait bouillir la solution sous reflux pendant une nuit, puis on la dilue avec 3 00 ml d'eau et on la neutralise avec de l'acide acétique. On agite la suspension obtenue pendant une heure encore à 60-70°. On 35 élimine sous vide la plus grande partie de 1'isopropanol

I

31

du mélange. Après addition de 1 litre d'eau, on sépare par filtration le corps solide, on le lave à l'eau puis on le dissout dans de l'éther, après quoi on extrait la solution avec 1,2 1 d'eau, on la traite par du charbon actif, on la sèche et on la fait évaporer sous vide. On met en suspension le résidu dans de l'éther de pétrole (à bas point d'ébullition) et on le sépare par filtration. On obtient le 5,6-difluoro-2-benzimidazolthiol fondant à plus de 3 00°.

b) A une suspension de 23 g de 5,6-difluoro-2-benzimidazolthiol dans 740 ml d'alcool, on ajoute 22,1 g de chlorhydrate- de 2-chlorométhyl-4-méthoxy-3-méthyl-pyridine. En refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g d'hydroxyde de sodium dans 350 ml d'eau, on fait bouillir le mélange sous reflux pendant une nuit puis on le concentre sous vide à environ 1/3 de son volume. Après addition de 1200 ml d'eau, on sépare les cristaux par filtration, on les lave ensuite soigneusement, d'abord avec de l'eau puis avec de l'éther. On obtient le 5,6-difluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]benzimidazole fondant à 216-218°.

c) A une solution de 13,7 g de 5,6-difluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]benz imidazole dans 800 ml de chlorure de méthylène et 13 0 ml de méthanol, on ajoute 6,9 g de carbonate de potassium. A -30°, on ajoute en agitant 9,6 g d'acide m-chloroperbenzoique, après quoi on continue à agiter la solution pendant 5 minutes, puis on la verse dans un mélange de 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et de 200 ml d'eau. On sèche la phase organique séparée sur sulfate de sodium, on l'additionne de 5,0 ml de triéthylamine, et on la fait évaporer sous vide. La recristallisation dans du chlorure de méthylène-méthanol-éther donne le 5,6-difluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl))méthyl]sulfinyl]benzimidazole fondant à 188-189°.

32

d) On sature d*isobutylène gazeux pendant 45 minutes une solution de 2 g d'acide méthanesulfonique dans 200 ml de méthanol, puis on l'additionne de 3,37 g de 5,6-di-fluoro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5 benzimidazole, après quoi on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante, puis on le fait évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, puis on extrait la solution avec 100 ml d'une i

solution saturée de bicarbonate de sodium, on lave à l'eau 10 jusqu'à neutralité, on sèche et on concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène/ éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation l-(5,6-difluoro-2-benzimidazolyl)-4-méthoxy-2-[[2-méthoxy-2-méthyIpropyl)thio]méthyl]-3-méthylpyridinium 15 intramoléculairement déprotoné, fondant à 153-155°.

Exemple 24

On sature d'isobutylène gazeux pendant 45 minutes une solution de 2 g d'acide méthanesulfonique dans 200 ml d'éthanol, puis on l'additionne de 3,37 g de 5,6-di£luorO-2-[[f4-20 méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl) méthyl] sulfinyl]benzimidazole, on l'agite pendant une nuit à la température ambiante, puis on la fait évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, après quoi on extrait la solution avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate 25 de sodium, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation l-(5,6-di-f luoro-2-benz imidazolyl )-4-méthpxy^2--[ [( 2-éthoxy-2-méthylpropyl )-30 thio]méthyl]-3-méthylpyridinium intrâmoléculairement déprotoné, fondant à 122-124° .

Exemple 25

On sature d'isobutylène gazeux pendant 45 minutes une solution de 3,37 g de 5,6-difluoro-2-[[(4-méthoxy-35 3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]benzimidazole dans 200

33

ml de tert-butanol, puis on l'additionne d'une solution fraîchement préparée de 23 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 200 ml de tert-butanol, on l'agite pendant 48 heures à la température ambiante, puis on la fait évaporer sous 5 vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, après quoi on extrait la solution avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure 10 de méthylène/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne du cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-

1-(5,6-difluoro-2-benzimidazolyl]-4-méthoxy-3-méthyl-pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 138-140°.

15 Exemple 2 6

On dissout 500 mg de 5,7-dihydro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]suifinyl]-5,5,7,7-tétraméthyl-indéno[5,6-d]imidazol-6(1H)-one dans 50 ml de tert-butanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux et on les laisse 20 reposer trois jours à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel et on fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle. Le chlorure de

2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-(1,5,6,7-tétrahydro-5,5,7,7-tétraméthyl-6-oxo-

25 indéno[5,6-d]imidazol-2-yl)pyridinium obtenu présente un point de fusion de 168-172° (décomposition).

Exemple 27

A une suspension de 1,75 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benz-30 imidazole dans une solution de 800 mg d'isobutylène dans 25 ml d'éther monométhylique du triéthylèneglycol, on ajoute 1 g d'acide méthanesulfonique et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de 35 bicarbonate de sodium ; on extrait plusieurs fois la phase

34

aqueuse avec de l'éther et on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, puis on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éther et du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme 5 éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. On sèche le produit de la réaction résineux sous un vide poussé, et l'on obtient le cation 4-méthoxy-2-[[[2-[2-(2-méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy]-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-1-[5-(tri fluorométhy1)-10 2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné sous la forme d'une mousse. La microanalyse donne les valeurs suivantes :

Formule brute : C2 7 Hj 6 F3 N3 05 S ; MM 571,66 Calculé : C 56,73 % H 6,35 % N 7,35 % S 5,61 %

15 Trouvé : C 56,30 % H 6,19 % N 7,39 % S 5,77 %

Exemple 28

A une suspension de 1,75 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole dans 25 ml de triéthylèneglycol, on ajoute sous 20 atmosphère d'isobutylène 1 g d'acide méthanesulfonique, et on agite à la température ambiante pendant 25 minutes. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ; on extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec de 1'acétate 25 d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de 1'éther/chlorure de méthylène (20:1) et du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluants, en utilisant la méthode de 30 chromatographie éclair sous moyenne pression. On sèche sous vide poussé le produit de la réaction résineux et on obtient le cation 2-[[[2 — [2 —(2-hydroxyéthoxy)éthoxy]éth&xy]

i

-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculaire-35 ment déprotoné sous la forme d'une mousse. La micro

35

analyse donne les valeurs suivantes :

Formule brute : C^H^FjNjOg S. 0,8H2 0.0,25 AcoEt

MM 594,07

Calculé : C 54,59 % H 6,38 % N 7,07 % S 5,40 %

5 Trouvé : C 54,75 % H 6,57 % N 7,00 % S 5,52 %

Exemple 29

A une suspension de 1,75 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthy1-2-pyridyl)méthyl]suifinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole dans 25 ml de tétraéthylèneglycol, on ajoute 10 sous une atmosphère constante d'isobutylène, 1 g d'acide méthanesulfonique, et on l'agite pendant 25 minutes à la température ambiante. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium ; on extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec 15 de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de 1'éther/chlorurte de méthylène (20:1) et du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluants, en utlisant la 20 méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. On sèche sous vide poussé le produit résineux de la réaction, et on obtient le cation 2-[[[2-[2-[2-[2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxy]éthoxy]éthoxy]-2-méthylpropyl]thio]-méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(tri fluorométhy1)-2-benz-25 imidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné, sous la forme d'une mousse. La microanalyse donne les valeurs suivantes :

Formule brute : C2 8H3 8 F3 N3 06 S ; MM 601,68 Calculé : C 55,89 % H 6,37 % N 6,98 % S 5,33 %

30 Trouvé : C 55,25 % H 6,67 % N 6,43 % S 5,06 %

Exemple 3 0

A une solution de 62 mg d1isobutylène gazeux dans 1,75 ml de méthanol et 77 mg d'acide méthanesulfonique, on ajoute 93 mg de 2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)-35 méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, après

36

quoi on agite à la température ambiante pendant 10 minutes, puis on neutralise le mélange réactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium. On extrait

!

plusieurs fois la solution de bicarbonate de sodium avec 5 du chlorure de méthylène ; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre. On fait recristalliser le résidu dans de l'éther/n hexane au réfrigérateur. Le cation 4-méthoxy-2-[[(2-méthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benz-10 imidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné obtenu, présente un point de fusion de 90-93° (décomposition) .

Exemple 31

A une solution de 5 ml de cyclohexène et de l g 15 d'acide méthanesulfonique dans 2 0 ml de méthanol, on ajoute 2g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]-sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, après quoi on agite pendant 24 heures à la température ambiante, puis on neutralise le mélange réactionnel avec une solution de 20 bicarbonate de sodium. On extrait plusieurs fois la solution de bicarbonate de sodium avec du chlorure de méthylène ; on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on les concentre. On fait recristalliser le résidu dans de 1•éther/n-hexane. Le 25 cation 4-méthoxy-2-[[(trans-2-méthoxycyclohexyl)thio]-méthyl]-3-méthyl-l-[5-(tri fluorométhy1)-2-benz imida z oly1]-pyridinium intramoléculairement déprotoné obtenu présente un point de fusion de 115-120° (décomposition).

Exemple 32

30 On dissout 450 mg de cation 2-[[(2-éthoxy-2-méthyl-

propyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans du méthanol, et on les additionne de 110 mg d'acide méthanesulfonique. On concentre la solution 35 plusieurs fois en ajoutant à chaque du n-hexane. On fait

37

recristalliser le résidu dans de l'éther tert-butyl-méthylique. Le méthanesulfonate de 2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl) thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl] pyridinium obtenu présente un 5 point de fusion de 49-54°.

Exemple 33

On dissout 310 mg de cation 2-[[(2-acétoxy-2-méthyl-propyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl) -2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement 10 déprotoné dans du méthanol, après quoi on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique méthanolique 4,7 N, puis on la concentre. On ajoute au'résidu de l'acétate d'éthyle, on concentre, on ajoute une fois encore de l'acétate d'éthyle, et on concentre à nouveau. On fait 15 recristalliser dans de l'éther, et on obtient le chlorure de 2-[ [ (2-acétoxy-2-méthyIpropyl) thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1- [ 5- (trifluorométhyl ) -2 -benz imizolyl ] pyridinium, fondant à 116-118 °.

Exemple 34

20 A une suspension de 380 mg de 2-[[(4-méthoxy-3,5-

diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)-benzimidazole, dans une solution de 0,2 g d'isobutylène dans 3 ml de tert-butanol, on ajoute 0,6 g de tamis moléculaire (Union Carbide Type 3A) et une solution de 25 0,5 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 3,7 ml de tert-butanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 50 minutes, puis on le verse sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on ajoute ensuite du chlorure de 30 méthylène. On filtre le mélange et on extrait le filtrat avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on la concentre. On dissout le résidu dans 10 ml de chlorure de méthylène, après quoi on ajoute 0,7 g de gel de silice (granularité : 0,04-0,06 mm) et on agite pendant 35 1 heure à la température ambiante. On sépare le gel de

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silice par filtration et on concentre le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous 5 moyenne pression. Par recristallisation dans de l'éther/ n-hexane, on obtient le cation 2-[[(2-chloro-2-méthyl-propyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3,5-diméthyl-l-[5-(trifluoro -méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 92-93°. 10 Exemple 35

On agite pendant 10 heures à la température ambiante une suspension de 100 g de cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl) thio]méthyl] -4-méthoxy-3 ,5-diméthyl-l-[5-(trifluoro méthyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement 15 déprotoné dans 2 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 N, puis on la verse dans un mélange de glace et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On lave plusieurs fois la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On 20 chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (10:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. On sèche le produit de la réaction résineux sous un vide poussé, et l'on obtient le cation 25 2-[[(2-hydroxy-2-méthyIpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3,5-diméthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]-pyridinium intramoléculairement déprotoné sous la forme d'une mousse. La microanalyse donne les valeurs suivantes: Formule brute : C2 1 H24F3N303S ; MM 439,50 30 Calculé : C 57,39 % H 5,50 % N 9,56 % S 7,29 %

Trouvé : C 57,15 % H 5,96 % N 9,11 % S 7,00 %

Exemple 3 6

a) A une solution de 9,4 g de 2-(chlorométhyl)-3-méthyl-4-nitropyridine et 10 g de 5-(trifluorométhyl)-2-35 benzimidazolthiol dans 260 ml d'acétone absolue, on ajoute

39

13 g de carbonate de potassium finement broyé et on agite à la température ambiante sous argon pendant 18 heures. Sous vide, on sépare par distillation 180 ml d'acétone, après quoi on verse sur de la glace la partie restante du 5 mélange réactionnel. On sépare par filtration le produit qui cristallise et on le sèche à 35° dans un séchoir. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle/n-hexane, on obtient le 2-[[(3-méthyl-4-nitro-2-pyridyl)méthyl]thio]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole fondant à 192-193°. 10 b) On dissout 600 mg d'une dispersion d'hydrure de sodium (à 55-60 % dans de l'huile) dans 50 ml d'éthanol absolu, sous afgon. On ajoute 3,68 g de 2-[[(3-méthyl-4-nitro-2-pyridyl)méthyl]thio]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole et on agite la solution pendant 1 heure à 7 0°. On 15 neutralise la solution avec de l'acide acétique puis on fait évaporer le mélange sous vide. On additionne le résidu d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on extrait plusieurs fois la phase aqueuse avec du 20 chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (9:1), en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression et on produit la presion avec de 25 l'azote gazeux. On obtient le 2-[[(4-éthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole. Après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle/éther, le produit fond à 173-177°.

c) le 2-[[(4-éthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-30 5-(trifluorométhyl)benzimidazole peut également être préparé comme suit :

A une solution de 5 g de 2-(chlorométhyl)-4-éthoxy-3-méthylpyridine et de 5 g de 5-(trifluorométhyl)-2-benz-imidazolthiol dans 13.® ml d'acétone absolue, on ajoute 5 g 35 de carbonate de potassium finement broyée et on agite à la

°f\

40

température ambiante sous argon pendant 2 heures. Sous vide, on sépare par distillation 100 ml d'acétone, après quoi on verse sur de la glace la partie restante du mélange réactionnel. On sépare par filtration le produit 5 gui cristallise et on le dissout dans du chlorure de méthylène ; on lave la solution obtenue avec de l'eau, on la sèche et on la concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène et du chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (1:1), en 10 utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. On obtient le 2-[[(4-éthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, qui après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle/éther, fond à 173-177°.

15 d) A une solution de 2,5 g de 2-[[(4-éthoxy-3-

méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole dans 20 ml de chloroforme, on ajoute rapidement, sous argon, à -40°, une solution de 1,5 g d'acide m-chloroperbenzoique dans du chloroforme. On agite ensuite 2o la solution pendant 10 minutes et on l'extrait avec une solution de carbonate de sodium à 10 % ; on.additionne la solution chloroformique de 3 gouttes de triéthylamine, on la sèche et on la concentre. Le 2-[[(4-éthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyll]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)-2-benzimida-25 zole obtenu est soumis directement au traitement ultérieur.

e) A 80 ml d'éthanol, saturé d'isobutylène, on ajoute 2,7 g de 2-[[(4-éthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]-• sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazole et on ajoute 30 en atmosphère d'isobutylène une solution de 1 g d'acide méthanesulfonique dans 5 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 18 heures à la température ambiante, puis on la concentre. On additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate 35 de -sodium • on sépare la phase organique et on lave la

41

phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène/méthanol (10:1), en utilisant la 5 méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Le cation 4-éthoxy-2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl ) thio]-méthyl]-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné obtenu est acidifié dans de l'éther avec de l'acide chlorhydrique gazeux, après quoi 10 on concentre la solution et on fait recristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient le chlorure de 4-éthoxy-2-[[(2-éthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium, qui fond à 145-147° avec décomposition. 15 Exemple 37

a) A une suspension de 13 g de 5,6-dichloro-2-benzimidazolthiol dans 360 ml d'alcool, on ajoute 13 g de chlorhydrate de 2-chlorométhyl-4-méthoxy-3-méthylpyridine. En refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte une

20 solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 170 ml d'eau, on fait bouillir le mélange sous reflux pendant une nuit, puis on le concentre sous vide à environ 1/3 de son volume. Après addition de 600 ml d'eau, on sépare les cristaux, puis on les lave soigneusement d'abord avec de 25 l'eau, puis avec de l'éther. On obtient le 5,6-dichloro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]benzimidazole fondant à 254-256°.

b) A une solution de 1,0 g de 5,6-dichloro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]benz imidaz oie dans

30 150 ml de chlorure de méthylène et 3 0 ml de méthanol, on ajoute 0,5 g de carbonate de potassium. A -30°, on ajoute en agitant 0,6 g d'acide m-chloroperbenzoique, après quoi on continue à agiter la solution pendant 5 minutes, puis on la verse dans un mélange de 2 0 ml de solution saturée 35 de bicarbonate de sodium et de 20 ml d'eau. On sèche sur

42

sulfate de sodium la phase organique séparée, on l'additionne de 0,5 ml de triéthylamine et on la fait évaporer sous vide. La recristallisation dans du chlorure de méthylène-méthanol-éther donne le 5,6-dichloro-2-[[(4-5 méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]suifinyl]benzimidazole fondant à 173°.

c) On sature d1 isobutylène gazeux pendant 45 minutes, une solution de 2g d'acide méthanesulfonique dans 200 ml d'éthanol, puis on l'additionne de 3,7 g de 10 5,6-dichloro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sul-finyl]benzimidazole, on l'agite pendant une nuit à la température ambiante, puis on la fait évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, après quoi on extrait la solution avec 100 ml d'une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure de méthylène/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation l-(5,6-dichloro-2-benzimidazolyl)-2-[[(2-20 éthoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-

pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 141-143°.

Exemple 38

On sature d'isobutylène gazeux pendant 45 minutes 25 une solution de 3,7 g de 5,6-dichloro-2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]benzimidazole dans 200 ml de tert-butanol, puis on l'additionne d'une solution fraîchement préparée de 23 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 200 ml de tert-butanol, on agite 48 heures à la 30 température ambiante, puis on fait évaporer sous vide. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, après quoi on extrait la solution avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la lave à l'eau jsuqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous 35 vide. La recristallisation du résidu dans du chlorure de

43

méthylène/éther de pétrole (à bas point d'ébullition) donne le cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-1-(5,6-dichloro-2-benzimidazolyl)-4-méthoxy-3-méthylpyridi nium intramoléculairement déprotoné, fondant à 136-138°.

Exemple 39

A une suspension de 2,7 g de 2-[[(4-éthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole dans une solution de 1,4 g d•isobutylène dans 21 ml de tert-butanol, on ajoute 2 g de tamis moléculaire (Union Carbide Type 3A) et une solution de 3,5 g d'acide chlorhydrique gazeux dans 2 6 ml de tert-butanol. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 5 0 min., puis on le verse sur un mélange de glace et de 200 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, après quoi on ajoute du chlorure de méthylène. On sépare par filtration sur gel de silice la partie insoluble du mélange, et on extrait plusieurs fois le filtrat avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. On dissout le résidu dans 80 ml de chlorure de méthylène, après quoi on ajoute 5 g de gel de silice (granularité : 0,04-0,06 mm) et on agite pendant 1 h à la température ambiante. On sépare par filtration le gel de silice, on concentre le filtrat et on fait recristalliser le résidu dans de l'éther. Le cation 2-[[(2-chloro-2-méthylpropyl)thioIméthyl]-4-éthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]-pyridinium intramoléculairement déprotoné obtenu présente un point de fusion de 152° (décomp.).

Exemple 40

On agite pendant 9 h à la température ambiante une suspension de 1,5 g de cation 2-[[(2-chloro-2-méthyl-propyDthio]méthyl]-4-éthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhy 1 )-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux IN,

44

et on la verse sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, après quoi on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène réunis avec 5 du sulfate de sodium, on les filtre et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. Par recristallisation dans de l'éther, on obtient 10 le cation 2-[[(2-hydroxy-2-méthylpropyl)thioIméthyl]-4-éthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]-pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 162° (décomp.).

Exemple 41

15 A une solution de 1,3 g de cation 2-[ [ ( 2-hydroxy-2-

méthyIpropyl)thio J méthyl]-4-éthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl )-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 4,1 ml d'acide acétique et 8,3 ml d'anhydride acétique, on ajoute 8 gouttes d'acide per-20 chlorique et on agite pendant 5 h à la température ambiante. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on l'extrait plusieurs fois avec de l'éther, on sèche les extraits sur sulfate de sodium, on les filtre et on fait 25 évaporer l'éther. On fait recristalliser le résidu dans de 1'éther/n-hexane, et l'on obtient le cation 2—[[(2— acétoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-éthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 108-109° (décomp.). 30 Exemple 42

A une solution de 2 g de cation 2-[[[2-(2-hydroxy-éthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné dans 6,2 ml d'acide acétique et 35 12,5 ml d'anhydride acétique, on ajoute 8 gouttes d'acide

1

45

perchlorique et on agite à la température ambiante pendant 5 h. On neutralise le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on l'extrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène, on sèche 5 les extraits sur sulfate de sodium, on les filtre et on fait évaporer le chlorure de méthylène. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (10:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne pression. 10 par recristallisation dans de 1'éther/n-hexane, on obtient le cation 2- [[[2-(2-acétoxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]-méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl] pyridinium intramoléculairement déprotoné, fondant à 85-89°.

15 Exemple 43

A une solution de 1,3 g d'acide méthane sulfonique et d'environ 8 g d'isobutylène gazeux dans 100 ml d'iso-propanol, on ajoute 2,5 g de 2-[[(4-méthoxy-3-méthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]-5-(trifluorométhyl)benzimidazole, 20 après quoi on agite à la température ambiante, en atmosphère d'isobutylène, pendant 66 h, puis on fait évaporer le mélange réactionnel. On additionne le résidu de chlorure de méthylène et d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sépare la phase chlorure de méthylène et 25 on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et on les concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec du chlorure de méthylène/méthanol (20:1) comme éluant, en utilisant la méthode de chromatographie éclair sous moyenne 30 pression. On dissout le produit de la réaction purifié dans de l'acétate d'éthyle et on l'acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique gazeux dans de l'éthanol, après quoi on fait évaporer le système de solvant. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle/ 35 éther, et l'on obtient le chlorure de 2-(2-isopropoxy)-2-

46

méthylpropyl)-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium fondant à 123-126°.

Exemple A

Les composés cristallins répondant à la formule I peuvent être utilisés pour la préparation de capsules de gélatine dure dont le contenu par capsule présente la composition suivante :

Principe actif

50

0

mg

Lactose pulv.

40

0

mg

Lactose crist.

130

0

mg

Amidon de mais, blanc

20

0

mg

Talc

8

0

mg

Stéarate de magnésium

2

0

mg

Poids de remplissage par capsule

250

0

mg

Le principe actif et les adjuvants sont mélangés entre eux, et' le mélange est versé dans des capsules de gélatine dure de taille appropriée. Si nécessaire, on revêt ensuite les capsules d'une laque résistant au suc gastrique, constituée de phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose.

47

Claims (20)

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de composés du benzymidazol-2-yl-pyridinium répondant à la formule générale

10

dans laquelle Rl, R2, r3 et r4 désignent chacun un atome 15 d'hydrogène, de fluor, de chlore, un groupe trifluorométhyle, cyano ou un radical répondant aux formules -COOR13, -CONR14R15, -SOR16 ou -SO2R16 (a) (b) (c) (d)

ou bien deux de ces substituants voisins désignent ensemble 20 avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un cycle à 5, 6 ou 7 maillons contenant au moins un des éléments structuraux

-CO-, -COO-, -CON(R14)-, -SO- ou -SO2-(f) (g) (h) (i) (j)

25 sous réserve que parmi les symboles r1, R2, R3 et R4, au moins un et au plus trois désignent un atome d'hydrogène ;

r5 désigne un atome d'hydrogène ou une charge négative ;

30 R® et R® désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ;

R^ désigne un groupe alcoxy inférieur ;

R^ et RIO désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^ et R^2 désignent 35 chacun un groupe alkyle inférieur ; ou bien deux des

48

substituants et R^O ou R^ et R^ ou R^ et R-*-2 désignent ensemble avec le ou les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle carbocyclique à 5, 6 ou 7 maillons et les deux autres des substituants R9, rIO, r11 et R^-2 5 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; ou bien R^ désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, R^O désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^i et R^-2 désignent chacun un groupe alkyle inférieur ;

10 Ri3 désigne un groupe alkyle inférieur ;

r!4 et r15 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou avec l'atome d'azote, un cycle hétérocyclique saturé à 5, 6 ou 7 maillons ;

R1® désigne un groupe alkyle inférieur ; 15 X désigne un atome de chlore, de brome ou un radical répondant à la formule -OR17 ou, comme il a déjà été indiqué, avec R^, une liaison carbone-carbone supplémentaire ;

désigne un atome d'hydrogène, un groupe acyle 20 ou un radical répondant à la formule

-CH(R18)R19 (k)

r18 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et

25 R-L9 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, hydroxy alkyle inférieur, (alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), hydroxy(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur)(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), hydroxy(alcoxy inférieur) 30 (alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), (alcoxy inférieur) (alcoxy inférieur)(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), hydroxy(alcoxy inférieur)(alcoxy inférieur)(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur), acyloxy(alkyle inférieur) ou acyloxy(alcoxy inférieur)(alkyle inférieur) ; la molé-35 cule étant globalement non chargée ou portant une seule

49

charge positive, et un anion externe étant présent dans ce dernier cas, caractérisé par le fait que a) on fait réagir un composé répondant à la formule générale

5 on

A /'

.6

10

SO-CH2-^ \y- rd U

N'

dans laquelle R^, R2, r3, r4? r6 r ^7 et r8 possèdent la signification qui précède et R^' désigne un atome d'hydrogène,

15 en milieu acide, avec un composé répondant à la formule générale

9* 11'

R R

\ /

C —C ( m

20 „10' ^R12

dans laquelle R9' et R^O* désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R^' et 25 R-'-2' désignent chacun un groupe alkyle inférieur, ou bien deux des substituants R91 et R^O' ou R^ ' et R^' ou rH 1 et r!2' désignent avec le ou les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle carbocyclique à 5, 6 ou 7 maillons, et les deux autres des substituants R® ' , 30 RIO', rH* et R^2' désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

et un composé répondant à la formule

HX ' IV

dans laquelle X' désigne un atome de chlore, de brome 35 ou un radical répondant à la formule -OR^-7 et R^-7 désigne

50

un atome d'hydrogène ou un radical répondant à la formule (k) qui précède ; ou b) on fait réagir un composé répondant à la formule I, dans laquelle X désigne un atome de chlore ou de brome,

5 avec un composé répondant à la formule générale

HOR17' V

dans laquelle R^7' désigne un atome d'hydrogène ou un radical répondant à la formule (k) qui précède ; ou c) on déshydrate un composé répondant à la formule I,

i

10 dans laquelle X est un radical répondant à la formule -OR^7, et R^7 est un atome d'hydrogène ; ou d) on acyle un composé répondant à la formule I, dans laquelle X désigne un radical répondant à la formule -OR^7, R^7 désigne un atome d'hydrogène ou un radical

15 répondant à la formule (k) qui précède et R^9 désigne un groupe hydroxyalkyle inférieur ou hydroxy(alcoxy inférieur ) (alkyle inférieur) ;

après quoi on isole le produit obtenu sous forme de sel ou d'un sel interne, et on transforme le cas échéant

20 un sel interne en un sel pharmaceutiquement acceptable.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle aucun des symboles R^ à R4 ne désigne le chlore.

25

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

par le fait qu'on prépare un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle Rl et R4 désignent chacun un atome d'hydrogène et soit R2 et R3 désignent chacun un atome de fluor ou chacun

30 un atome de chlore, soit ils désignent ensemble un radical répondant à la formule -C(CH3)2-CO-C(CH3)2~r soit R2 désigne un atome de fluor ou un groupe trifluorométhyle et r3 un atome d'hydrogène.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé

35 par le fait qu'on prépare un composé répondant à la

51

formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle R2 désigne un groupe trifluorométhyle et R3 un atome d1 hydrogène.

5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, 5 caractérisé par le fait qu'on prépare un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle R^ désigne un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 un groupe méthoxy ou éthoxy et R® un groupe méthyle.

10

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé

par le fait qu'on prépare un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle R7 désigne un groupe méthoxy.

7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, 15 caractérisé par le fait qu'on prépare un composé répondant

à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle soit R9 et R^O désignent chacun un atome d'hydrogène, rH et R^2 chacun un groupe méthyle et X un atome de chlore, un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, 20 propoxy, butoxy, acétoxy, 2-hydroxyéthoxy, 2-méthoxyéthoxy, 2-(2-hydroxyéthoxy)éthoxy, 2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy, 2-[2-(hydroxyéthoxy)éthoxy]éthoxy ou 2 —[2 —(2 — méthoxyéthoxy)éthoxy]éthoxy, soit R9 désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, r!0 un atome 25 d'hydrogène et rH et R^2 chacun un groupe méthyle, ou bien R9 et R^ désignent ensemble un groupe tétraméthylène, RIO et R^2 chacun un atome d'hydrogène et X un groupe méthoxy.

8. Procédé selon la revendication 11, caractérisé 30 par le fait qu'on prépare un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle soit R9 et RIO désignent chacun un atome d'hydrogène, R^ et r!2 chacun un groupe méthyle et X un atome de chlore, un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, propoxy, 35 acétoxy, 2-hydroxyéthoxy ou 2-méthoxyéthoxy, soit R9

52

désigne avec X une liaison carbone-carbone supplémentaire, rIO désigne un atome d'hydrogène et et R^2 chacun un groupe méthyle.

9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé 5 par le fait qu'on prépare un composé répondant à la formule I définie dans la revendication 1, dans laquelle R9 et rIO désignent chacun un atome d'hydrogène, rH et r12 chacun un groupe méthyle et X un groupe éthoxy, acétoxy, 2-hydroxyéthoxy ou 2-méthoxyéthoxy. 10 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

par le fait qu'on prépare le méthane sulfonate de 2-[[[2-(2-hydroxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium.

11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 15 par le fait qu'on prépare le cation 2-[[[2-(2-hydroxy-

éthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthy1-1-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné.

12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 20 par le fait qu'on prépare le méthane sulfonate de

4-méthoxy-2-[ [[2-(2-méthoxyéthoxy)-2-méthyIpropyl] thio] -méthyl],-3-méthyl-l-[ 5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl] -pyridinium.

13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 25 par le fait qu'on prépare le cation 4-méthoxy-2-[[[2-(2-

méthoxyéthoxy)-2-méthylpropyl]thio]méthyl]-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné.

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 30 par le fait qu'on prépare le méthane sulfonate de 2 — [[(2-

acétoxy-2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium.

15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare le chlorure de 2-[[(2-acétoxy-

35 2-méthylpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(tri-

53

fluorométhy1)2-benzimidazolylJ pyridinium.

16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare le cation 2-[[(2-acétoxy-2-méthyIpropyl)thioIméthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-[5-(tri-

5 fluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné.

17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare le méthane sulfonate de 2—[[(2— éthoxy-2-méthyIpropyl)thio]méthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-

10 [5-(trifluorométhyl)-2-benzimidazolyl]pyridinium.

18. Procédé .selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on prépare le chlorure de 2-[I(2 - éthoxy-2-méthyIpropyl)thioIméthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-l-[5-(trifluorométhyl )-2-benzimidazolyl]pyridinium.

15

19. Procédéi selon la revendication 1, caractérisé

par le fait qu'on prépare le cation 2-[[(2-éthoxy-2-méthyl-propyl)thioIméthyl]-4-méthoxy-3-méthyl-1-i 5-(trifluorométhyl )-2-benzimidazolyl]pyridinium intramoléculairement déprotoné.

20 20. Procédé de préparation de médicaments, en parti culier pour lutter contre l'ulcère gastrique et/ou duodénal, caractérisé par le fait qu'on amène un ou plusieurs composés répondant à la formule I définie dans la revendication 1, et le cas échéant une ou plusieurs

25 autres substances thérapeutiquement intéressantes, avec un ou plusieurs excipients thérapeutiquement inertes, sous une forme d'administration galénique.

21. Utilisation de composés répondant à la formule I définie dans la revendication 1, pour la préparation

30 de médicaments contre l'ulcère gastrique et/ou duodénal.