MC1967A1

MC1967A1 - Compose b-lactamine,procede pour sa preparation,intermediaire pour sa synthese,et composition pharmaceutique le contenant,pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bacterienne

Info

Publication number: MC1967A1
Application number: MC881997A
Authority: MC
Inventors: Shimizu Shigeo; Takano Hiroyuki
Original assignee: Sankei Yakuhin Kk; Nippon Pharma Dev Inst
Priority date: 1987-08-07
Filing date: 1988-08-04
Publication date: 1989-09-29
Also published as: AU2051388A; FI883320A7; DK439588D0; EP0302633A2; US4987129A; NZ225383A; KR890003779A; DK439588A; FI883320A0; US4958019A; US4956462A; EP0302633A3; FI883320L; AU611187B2; YU152088A; IL87102A0; HUT48892A; ZA885520B; NO883219D0; PT88212A

Description

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J;907.29.J

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5

10

Composé s-lactamine, procédé pour sa préparation, intermédiaire pour sa synthèse, et composition pharmaceutique le contenant, pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bactérienne 15 La présente invention concerne de nouveaux composés

J3-lactamines, plus particulièrement un nouveau composé de la série des céphalosporines, utile en tant qu'antibiotique, un procédé pour le préparer, un intermédiaire pour sa synthèse et son utilisation.

20 Jusqu'à maintenant, on savait que les antibiotiques de la série des p-lactamines présentent une activité antibactérienne vis-à-vis des bactéries gram-positives et des bactéries gram-négatives, et, en conséquence, plusieurs de ces composés ont été effectivement utilisés. Parmi eux, 25 les composés que l'on appelle les antibiotiques de la série des céphalosporines de la troisième génération présentent un large spectre antibactérien, et sont en particulier évalués dans le domaine clinique.

Cependant, bien que les différents types de composés 30 ci-dessus aient été utilisés dans la pratique, ils sont tous inférieurs, pour ce qui est de leur activité antibactérienne sur Pseudomonas aeruginosa. En outre, certains de ces types sont certes efficaces contre des bactéries gram-négatives autres que Pseudomonas aeruginosa, mais 35 présentent des inconvénients, en ce qu'ils ont une

2

activité plus faible vis-à-vis des bactéries gram-positives et, de même, la fréquence toujours croissante de l'utilisation des céphalosporines s'accompagne d'une augmentation progressive de l'apparition de souches ayant 5 acquis une résistance croisée aux p-lactamines.

La demanderesse a étudié d'une manière approfondie, en se référant à la situation ci-dessus, concernant un composé présentant une grande activité anti-bactérienne sur des spectres très larges et, en conséquence, elle a 10 trouvé que le composé représenté par la formule (I) présentait d'excellentes caractéristiques en tant que composition pharmaceutique pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bactérienne (microbisme), et elle a donc élaboré la présente invention.

15 Ainsi, la présente invention concerne un composé

£-lactamine, représenté par la formule (I) :

R1-NH——f^SVNi

0

20 COOM

^—lVi^CH2~B (I)

dans laquelle R, représente un groupe acyle ; M représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps 25 humain ; B représente un groupe de formule (b) :

dans laquelle au moins l'un des radicaux R2 , ^ et R, représente un groupe ayant la formule -A-OR4, où R4 35 représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; et

4

3

A représente un groupe alkylène, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; et chacun des

0

groupes restants, indépendamment les uns des autres, est un atome d'hydrogène ? un groupe cyano ; un groupe alkyle 5 inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène, un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ? un groupe cycloalkyle ; ou un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé 10 dans le corps humain, et, de même, quand Rç est -A-OR4, les deux radicaux R2 et Ej peuvent être combinés l'un à l'autre.pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ? et Z représente un atome d'azote ou un groupe représenté par la formule C-Rt Q , où R1Q est un atome 15 d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur, lequel peut être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur,

ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, un procédé pour sa préparation, un intermédiaire pour sa 20 synthèse et une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bactérienne et contenant ce composé en tant que principe actif.

En outre, les hydrates ou produits de solvatation organiques du composé représenté par la formule (I) 25 ci-dessus entrent bien évidemment dans le cadre de la présente invention.

Chacun des groupes représentés d'une manière résumée dans la formule (I) ci-dessus va être maintenant expliqué plus en détail.

30 Explication de R1

Le groupe acyle représenté par R., peut dériver d'un acide carboxylique, et il englobe tous les groupes organiques utilisés dans la chimie des céphalosporines.

Un groupe acyle particulièrement préféré peut être 35 un groupe 2-(2-thiényl)acétyle, et un groupe représenté

4

par la formule (c) :

■C-II N

■Cote)

\

OR

8

dans laquelle est un groupe hétérocyclique ; et Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe représenté par la formule (d), (e) 10 ou (f) ï

15

Rr

-C-CONHNHCO I

R6

(OR")

(d)

20

R5" •

I5

-C-CONHN=CH I

R6

,(OR" )

X

(e)

-C-COOH ( f)

' 1

R6

25

où chacun des radicaux R5 et R6, indépendamment de l'autre, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R" est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ? et X est un atome d'hydrogène, un 30 groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène,

ou encore un groupe représenté par la formule (g)

35

5

15

N n-CH2CO-

R'NH—Jy (g)

dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur,

ainsi qu'un groupe acyle tel que décrit dans les publications provisoires de brevets japonais nos 16487/ 10 1987, 33185/1987, 108997/1977, 49382/1982, 74680/1983, 139381/1984, 167576/1984, 163884/1985 et 267583/1986.

Parai les groupes acyle ci-dessus, on préfère pour injection un groupe acyle représenté par la formule (a)

N 7

,'NH—J.

(OR")2

(a)

20

dans laquelle Rg, Rfi, R', R" et X ont les mêmes significations que celles données ci-dessus.

Ci-dessus, on peut mentionner en tant que groupes alkyle inférieur représentés par R5, R6 et R8 les groupes 25 alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n- ou isopropyle, etc. On peut mentionner en tant que groupe protecteur représenté par les radicaux R', les groupes diphényl-30 méthyle, tert-butyle, p-nitrobenzyle, triméthylsilyle, etc. On peut citer en tant que groupes protecteurs représentés par R", les groupes acyle inférieur, comme les groupes acétyle, propionyle, etc., et les groupes alcoxy-carbonyle inférieur, comme les groupes méthoxycarbonyle, 35 éthoxycarbonyle, etc. On peut citer en tant qu'atome

6

d'halogène représenté par X, l'atome de chlore, l'atome de brome, l'atome de fluor, etc., et on peut citer en tant que groupes alkyle inférieur, les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par 5 exemple le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-ou isopropyle, etc., et on peut citer en tant que groupes alcoxy inférieur, les groupes alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, par exemple le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le groupe n- ou isopropoxy, etc. 10 Explication de M

M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain.

Quand M est un groupe protecteur, on peut citer à 15 titre d'exemples, le groupe diphénylméthyle, le groupe tert-butyle, le groupe p-nitrobenzyle, le groupe tri-méthylsilyle, etc.

En outre, quand M est un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain, on peut 20 citer à titre d'exemples les groupes acétoxyméthyle, «-acétoxyéthyle, pivaroyloxyméthyle, «-éthoxycarbonyloxy-méthyle, «-méthoxycarbonyloxyméthyle, ex -méthoxycarbonyl-oxyéthyle, «-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-indanyle, phtali-dyle, 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxole-4-yl-méthyle, et ana-25 logues.

Explication de IL . R. et R-,

Au moins l'un des radicaux 1^, Rj et Rç est un groupe de formule -A-OR4, et chacun des groupes restants est, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène, un 30 groupe cyano, un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène, un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, un groupe cycloalkyle, ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe 35 éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps

<3

7

humain, et aussi, quand Rç est -A-OR4, Ej et Ej peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone.

Ci-dessus, on peut citer à titre d'exemples des 5 groupes alkyle inférieur pouvant être substitués par un atome d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, n- ou iso-propyle, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluoro-méthyle, monofluoroéthyle, difluoroéthyle, trifluoro-éthyle, etc. On peut citer à titre d'exemples de groupes 10 carbamoyle pouvant être substitués par un groupe alkyle inférieur, les groupes carbamoyle, méthylcarbamoyle, diméthylcarbamoyle, 1-pyrolidinylcarbonyle, etc. On peut citer à titre d'exemples de groupes cycloalkyle, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc. Le groupe protecteur et le groupe éliminable se trouvant dans le groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable facilement hydrolysable dans le corps humain ont les mêmes significations que celles données pour M 2o ci-dessus. On peut citer à titre d'exemples de groupes alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone, les groupes propylène, butylène, etc.

Explication de R;

R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle 25 inférieur.

Ci-dessus, on peut citer en tant que groupes alkyle inférieur, les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 3 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemples, les groupes méthyle, éthyle, n- ou isopropyle, 3 0 etc.

Explication de A

A est un groupe alkylène inférieur, à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer à titre d'exemples de tels groupes alkylène, les 35 groupes méthylène, éthylène, triméthylène, tétraméthylène,

8

méthyléthylène, éthyléthylène, éthylidène, etc.

Dans la formule I ci-dessus, on peut citer à titre d'exemples spécifiques . des groupes représentés par la formule (b) ci-après :

les groupes suivants :

(2)-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-15 yl)thio,

(5-carboxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(5-carbamoyl-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[i, 5-a]pyri:midine-7-yl) thio, '

20 (2-hydroxyméthyl-5,6-diméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-y1)thio,

(2-hydroxyméthyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thio,

(2-hydroxyméthyl-5-trifluorométhyl-s-triazolo[l,5-a]pyri-25 midine-7-yl)thio,

(6-carboxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(6-carbamoyl-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

30 (2-hydroxyméthyl-5-monofluorométhyl-s-triazolo[l,5-a]pyri-midine-7-yl)thio,

(2-hydroxyméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-s-triazolo[5,1-b]-quizoline-9-yl)thio,

[2-(1-hydroxyéthyl)-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl]thio, 35 [2-(1-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-

9

yl]thio,

[5-carboxy-2-(1-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-s]pyrimidine-7-yl)]thio,

[5-carbamoyl-2-(1-hydroxyéthyl)-s-triazolo[i,5-a]pyrimi-5 dine-7-yl]thio,

[2-(1-hydroxyéthyl)-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-7-yl]thio,

[2-(1-hydroxyéthyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo [ 1 , 5-a ] pyrimidine-8-y1]thio, 10 [2-(1-hydroxyéthyl)-5-trifluorométhyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-7-yl]thio,

[6-carboxy-2-(1-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thio,

[6-carbamoyl-2-(1-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-15 dine-7-yl)thio,

[2-(1-hydroxyéthyl)-5-monofluorométhyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-7-yl]thio,

[2-(1-hydroxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-s-triazolotS,1-b]-quinazoline-9-yl)thio, 20 [2-(2-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]thio, [2-(2-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl]thio,

[5-carboxy-2-(2-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thio,

25 [5-carbamoyl-2-(2-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl] thio,

[2-(2-hydroxyéthyl)-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7 -yl]thio,

[2-(2-hydroxyéthyl)-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-tri-3 0 azolo[1,5-a]pyrimidine-8-yl]thio,

[2-(2-hydroxyéthyl)-5-trifluorométhyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-7-yl]thio,

[6-carboxy-2-(2-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thio,

35 [6-carbamoyl-2-(2-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-

10

dine-7-yl]thio,

[2-(2-hydroxyéthy1)-5-monofluorornéthy1-s -1 r i a z o 1 o [ 1,5 - a ] -pyrimidine-7-yl]thio,

[2-(2-hydroxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-s-triazolo[5,1-b] -5 quinazoline-9-yl]thio,

(2-méthoxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, (2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(5-carboxy-2-méthoxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-10 yl)thio,

(5-carbamoyl-2-méthoxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(2-méthoxyméthyl-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

15 (2-méthoxyméthyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidine-8-yl)thio, /

(2-méthoxyméthyl-5-trifluorométhyl-s-triazolo[l,5-a]-pyri-midine-7-yl)thio,

( 6-carboxy-2-méthoxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-20 yl)thio,

(6-carbamoyl-2-méthoxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(2-méthoxyméthyl-5-monofluorométhyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine-7-yl)thio, 25 (2-méthoxyméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-s-triazolo[5,1-b]-quinazoline-9-yl)thio,

(5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(2,5-bis(hydroxyméthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)-30 thio,

(5-hydroxyméthylpyrazolo[1,5-s]pyrimidine-7-yl)thio, (3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-thio,

(3-hydroxyméthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio, 35 (5-hydroxyméthyl-2-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-

11

thio,

(3-hydroxyméthyl-5-méthylpyrazolo[l, 5-a]pyrimidine-7-yl) -thio,

(3-carboxy-5-hydroxyméthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-5 thio,

(3,5-bis(hydroxyméthyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-thio,

(5-méthoxyméthyl-2-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-thio,

1G (5-méthoxyméthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio,

(7-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thio, (7-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-5-yl)thio,

(7-hydroxyméthyl-2-trifluorométhyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-15 midine-5-yl)thio,

(2,7-bis(hydroxyméthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)-thio,

(7-méthoxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thio, (7-méthoxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-s]pyrimidine-5-20 yl)thio,

(7-méthoxyméthyl-2-trifluorométhyl-s-triazolo[1,5-a]pyri-dimine-5-yl)thio,

(7-hydroxyméthyl-2-méthoxyméthy1-s-triazolo[l,5-a]py r i -midine-5-y1)thio, 25 (3-carboxy-7-hydroxyméthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-5-yl)-thio, et

(3-carboxy-7-mé!thoxyméthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-5-yl) -thio.

On peut citer en tant que sels pharmaceutiquement 30 acceptables, des composés J3-lactamines selon la présente invention, les sels de métaux alcalins, comme les sels de sodium, les sels de potassium, etc. ; les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de magnésium, les sels de calcium, etc. ; les sels d'ammonium ; les sels avec des 35 bases organiques comme la diisopropylamine, la benzyl-

12

aminé, la triéthanolamine, la triéthylamine, la n-méthyl-morpholine, la pyridine, la pipérazine, etc. ; les sels avec des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulonique, etc. ; les sels avec des acides inorganiques comme l'acide chlor-hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et assimilé.

Procédés de préparation des nouveaux composés £-lactamines

Les nouveaux composés jb -lactamines de la présente invention peuvent être synthétisés selon les quatre procédés suivants. .

Premier procédé

On peut obtenir le composé de 1'intitulé en faisant réagir le composé représenté par la' formule (II)

(où les symboles de la formule sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus)

sur l'acide carboxylique représenté par la formule (III) :

R, -OH (III)

(où les symboles de la formule sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus)

ou son dérivé réactif puis, si nécessaire, en éliminant un groupe protecteur.

Deuxième procédé

On peut obtenir le composé représenté par la formule

(I')

13

R

,h4j

C-CONH

(I ' )

?5 yOC(0R")2

N-O-Ç-CONHNHCO-^ V

R,

X

en faisant réagir le composé représenté par la formule 10 (IV)

15

R'HN

N—

A.

-C-CONH-

0J-»Y^CH2'

•B

COOM

|5

-O-C-CONHNH,

(IV)

(où les symboles de la formule sont les mêmes que 20 ceux mentionnés ci-dessus)

sur le composé représenté par la formule (V) :

(OR")

25

^"^-COOH

(V)

X

(où les symboles de la formule sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus)

30 ou son dérivé réactif et, si nécessaire, en éliminant un groupe protecteur.

De même, on peut obtenir le composé représenté par la formule (I") :

35

. C

14

M

R'NH

-C-CONH

COOM

(I")

I5

N-O-C-CONHN

I

=ch^<0r">2

X

(où les symboles de la formule sont les mêmes que 10 ceux mentionnés ci-dessus)

en faisant réagir le composé (IV) ci-dessus sur le composé représenté par la formule (V') :

(R"0)

15

CHO

(V )

Dans ce procédé, le composé de départ représenté par la formule (IV) est un nouveau composé, et un exemple de 25 la voie de synthèse est représenté par les schémas réactionnels suivants :

R'HN

-O

30

C-COOH

|5

-O-C-CONHNH-R" I

R6

35

15

R

N rr

•hnj0

R'HN

N—

a

(IV)

(où R' ' ' est un groupe protecteur et les autres symboles sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus). Troisième procédé

On peut obtenir le composé de l'intitulé en faisant réagir le compdsé représenté par la formule (VI) :

R^NH

(VI)

COOM

(dans laquelle J représente un atome d'halogène ou un groupe acétoxy, et les autres symboles sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus)

sur le composé représenté par la formule (VII) :

B-H (VII)

(dans laquelle le symbole de la formule est le même que celui représenté ci-dessus)

puis, si nécessaire, en éliminant un groupe protecteur.

Dans ce procédé, le composé de départ représenté par

16

la formule (VII) est un composé nouveau, et un exemple de la voie de synthèse est représenté par les schémas

#

réactionnels suivants :

5 (a) r40-a-c00h + nh2nhcnh2

nh a-or4

n=<

10

N N

NH

-i J-A-OR4 ^

H

r2 r3

15

20

(vii■-a)

(dans laquelle les symboles sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus)

25 oh 0h

(bk 1 x

N NaBH. rV (CH3C0)20

XXX " AXA

r^ooc n z rg . hoch2 n z rg

30 oh cl n pocl3 » (nh2)2cs

^ or NaHS'

ch3cooch2 n z rg ch3cooch2 n z rg

1

35

%

17

sh ch3cooch2

n

Xaa.

h2o n

n z rt oh aÀA

hoch2 n z rg (VH'-b)

10

(C) *2

r4och2cochcoor1]l +

N N

A A

nh2 z rg

15

oh

Cl

R,

r4och2

n poc1,

r AJs,—

r n (nh2 ) 2cs n z r,

AA.

R4OCH2'^^N^ï'z'^R9 ou NaHS

20

sh r4och2

n n

XX (VII,"C)

n z rn

(où R11 représente un groupe alkyle inférieur et les autres symboles des formules sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus).

25 Quatrième procédé

On peut obtenir le composé représenté par la formule

(11 ) :

30

r

N rr

■hhjq

(I ' )

X

35

18

15

en faisant réagir le composé représenté par la formule (VIII)

N n CO-CONH-

R'HN—il jl Jr—k^J-CHn-B (VIII)

COOM

(où les symboles de la formule sont les mêmes que ceux mentionnés ci-dessus)

10 sur le composé représenté par la formule (IX) :

R. ^(0R"}2

i2n-o-<j

*6

5

CONHNHCO

R,- •

hon-0-ç-c0nhnhc0-v V (IX)

(où les symboles de la formule sont les mêms que ceux mentionnés ci-dessus)

où l'un de ses sels, et en éliminant si nécessaire un groupe protecteur.

20 Dans la présente réaction, on préfère utiliser un sel du composé de formule (IX). On peut de préférence utiliser en tant que sel, un sel avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, ou avec un acide sulfonique organique, comme l'acide p-toluènesulfonique. Un tel acide 25 est de préférence utilisé en une quantité équimolaire, ou en léger excès. La présente réaction est de préférence mise en oeuvre en présence d'un solvant polaire comme le diméthylformamide, la n-méthylpyrrolidone, le diméthyl-sulfoxyde, 1'acétonitrile ou l'eau, et plus particulière-30 ment dans le dipiéthylacétamide. Si l'on utilise ce dernier solvant, on peut obtenir avec un rendement particulièrement bon, l'isomère syn du produit final. La température de la présente réaction est de préférence comprise entre 0°C et la température ambiante.

35 Ci-après, on explique plus en détail des procédés

19

réactif le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) , le N,N'-carbonyldiimidazole, le chlorure de cyanuryle, le réactif de Vilsmeier et analogues. Ces réactions sont connues dans le domaine de la chimie des pénicillines, de la chimie des 5 céphalosporine et de la chimie des peptides. On utilise en général des quantités équimolaires des composés (II) et (III).

Ces réactions sont habituellement mises en oeuvre à une température comprise entre -10 et 30"C pendant environ 10 0,5 à 2 heures dans un solvant approprié comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, l'acétone, l'eau ou des mélanges des solvants ci-dessus. Les traitements après la réaction 15 peuvent être réalisés par des procédés bien connus dans la technique, comme une séparation, '■ une purification et analogues.

Deuxième procédé

On peut citer à titre d'exemples spécifiques des 20 composés représentés par la formule (IV) les composés suivants :

acide 7-C-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-hydroxy-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl-3-25 cephem-4-carboxylique,

acide 7-C2-[2-amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydraz ino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido}-3-[(2-hydroxy-méthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thio-méthyl]-3-cephem-4-carboxylique,

30 acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(l-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-hydroxy-méthyl-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio-méthyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-35 carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-hydroxy-

q

20

méthyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidin-8-yl)' -thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(l-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(5-carboxy-2-5 hydroxyméthyl-s-triaz olo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-1,3-thiazole-4-y1]-2-(1-hydraz ino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-(1-hydroxyéthyl)-s-triazolo [1,5-a] pyrimidine-7-yl) thiométhyl ]-3-10 cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-(1-hydroxyéthyl) -5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)thiométhyl ]-3-cephem-4-carboxylique,

15 acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l_méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-1-hydroxy-éthyl)-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl ] -3 -cephem-4 -carboxylique ,

acide 7-C 2-[2-amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydraz ino-20 carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2-(1-hydroxyéthyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo[1,5-a]pyri-midine-8-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(5-carboxy-2-25 (1-hydroxyéthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl ]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(5-hydroxy-méthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thio-30 méthyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2,5-bis-(hydroxyméthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl ] -3 -cephem-4 -carboxyl ique ,

35 acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(l-hydrazino-

21

carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido{-3-[(5-hydroxy-

méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-

*

4-carboxylique,

acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydraz ino-5 carbonyl-l-méthyléthoxyimino) acétamido} -3-[ (3-hydroxy-

méthyl-5-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)tiométhyl]-3 -cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyle-l-méthyléthoxyimino) acétamido} -3-[ (3-hydroxy-10 méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(5-hydroxy-méthyl-2-méthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-15 3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(3-hydroxy-méthyl-5-méthylpyrazolo[1,5-a]pyramidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

20 acide 7-C 2-[2-amino-l,'3-thiazole-4-yl]-2-(l-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(3-carboxy-5-hydroxyméthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-25 carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(3,5-bis-

(hydroxyméthyl)pyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(5-méthoxy-30 méthyl-2-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino) acétamido} -3-[ (5-méthoxy-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl) thiométhyl] -3-cephem-35 4-carboxylique,

22

acide 7-C 2-[2-amino-1,3-thiazol-4-yl]-2-(1-hydraz ino-

carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-hydroxy-

#

méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

5 acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-ylJ-2-(1-hydrazino-carbonyle-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-hydroxy-méthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl ]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(l-hydrazino-10 carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-hydroxy-méthyl-2-trifluorométhyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(l-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(2,7-bis-15 (hydroxyméthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thio-méthyl]-3-cephem-4-carboxylique, /

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-méthoxy-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl]-3-20 cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-méthoxy-méthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl ] -3 -cephem-4 -carboxyl ique ,

25 acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-méthoxy-méthyl-2-trifluorométhyl-s-triaz olo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-30 carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(7-hydroxy-méthyl-2-méthoxyméthy1-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-5-y1)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido} -3-[(3-carboxy-7-35 hydroxyméthylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5-yl)thiométhyl]-3-

I

23

cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-(1-hydrazino-carbonyl-l-méthyléthoxyimino) acétamido} -3-[ (3-carboxy-7-méthoxyméthylpyrazolo [1,5-a]pyrimidine-5-yl) thiométhyl] -3-5 cephem-4-carboxylique.

Pour mettre en oeuvre la réaction du composé (IV) et du composé (V), on fait réagir ce dernier, tel quel ou son groupe son groupe hydroxyle étant protégé par un ester acylique, sous forme d'halogénures d'acide, d'anhydrides 10 d'acides mixtes ou d'esters actifs, ou encore on peut utiliser des reactifs de condensation appropriés comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le N,N'-carbonyl-diimidazole, le chlorure de cyanuryle, .le réactif de Vilsmeier et analogues. Ces réactions peuvent être mises 15 en oeuvre dans un solvant approprié comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le •tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, 1'acétonitrile, l'acétone, l'eau ou des mélanges de ces solvants, à une température d'environ -10 à 50°C pendant 20 environ 0,5 à 2 heures. On utilise en général de quantités équimolaires de composés de départ.

Troisième procédé

On peut citer à titre d'exemples spécifiques des composés représentés par la formule (VI) les composés 25 suivants :

acide 7-C2-[2-amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-di-hydroxybenzoyl)carbazoyl)-1-méthyléthoxyimino]acétamido}-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7- 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-di-30 hydroxybenzoyl) carbazoyl) éthoxyimino] acétamido} -3-acétoxy-méthyl-3-cephem-4-carboxylique,

acide {2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[(3-(3,4-dihydroxy-benzoyl) carbazoyl)méthoxyimino] acétamido} -3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique,

35 acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-di-

24

hydroxybenzoyl)carbazoyl)-1-méthyléthoxyimino]acétamido}-3-chlorométhyl-3-cephem-4-carboxylique,

0

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-di-hydroxybenzoyl)carbazoyl)éthoxyimino]acétamido} -3-chloro-5 méthyl-3-cephem-4-carboxylique,

acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[(3-(3,4-di-hydroxybenzoyl)carbazoyl)méthoxyimino]acétamido} -3-chloro-méthyl-3-cephem-4-carboxyligue.

On peut citer à titre d'exemples des composés de 10 formule (VII) les composés suivants :

2-hydroxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 2-hydroxyméthyl-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine,

5-carboxy-2-hydroxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]-15 pyrimidine,

2-hydroxyméthyl-7-mercapto-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

6-carboxy-2-hydroxyméthyl-7-mercapto-s-triaz olo[1,5-a]-pyrimidine,

20 2-hydroxyméthyl-5-monofluorométhyl-7-mercapto-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine,

2-hydroxyméthyl-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine,

2-hydroxyméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-9-mercapto-s-triazolo-25 [5,l-b]guinazoline,

2-(l-hydroxyéthyle)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine 2-(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

5-carboxy-2-(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]-30 pyrimidine,

2-(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5,6-diméthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine,

6-carboxy-2-(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine,

35 2-(1-hydroxyéthyl)-5-monofluorométhyl-7-mercapto-s-tri-

25

azolo[l/5-a]pyrimidine,

2-(1-hydroxyéthyl)-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta-

r

[d]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,

2-(1-hydroxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-9-mercapto-s-tri-5 azolo[5,l-b]quinazoline,

2-(2-hydroxyéthyl)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 2-(2-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine,

5-carboxy-2-(2-hydroxyéthyl)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]-10 pyrimidine,

2-(2-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5,6-diméthyl-s-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine,

6-carboxy-2-(2-hydroxyéthyl)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine,

15 2-(2-hydroxyéthyl)-5-monofluorométhyl-7-mercapto-s-tri-azolo[l,5-a]pyrimidine, {

2-(2-hydroxyéthyl)-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta-[d]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,

2-(2-hydroxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-9-mercapto-s-tri-20 azolo[5,l-b]quinazoline,

2-méthoxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 2-méthoxyméthyl-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

5-carboxy-2-méthoxyméthy1-7-mercapto-s-triaz olo[l,5-a]-25 pyrimidine,

2-méthoxyméthyl-7-mercapto-5,6-diméthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

6-carboxy-2-méthoxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

30 2-méthoxyméthyl-5-monofluorométhyl-7-mercapto-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine,

2-méthoxyméthyl-6,7-dihydro-8-mercapto-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,

2-méthoxyméthyl-5,6,7,8-tétrahydro-9-mercapto-s-triazolo-35 [5,1-b]quinazoline,

t

26

5-hydroxyméthyl-7-mercapto-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

2,5-bis(hydroxyméthyl)-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine,

5 5-méthoxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 5-méthoxyméthyl-7-mercapto-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine,

5-méthoxyméthyl-7-mercapto-2-trifluorométhyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine, 10 2-carboxy-5-méthoxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

5-hydroxyméthyl-7-mercaptopyrazolo [ 1,5-a ] pyrimidine,

3-hydroxyméthyl-7-mercapto-5-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrami-

dine,

15 3-hydroxyméthyl-7-mercaptopyrazolo [ 1,5-a] pyrimidine,

5-hydroxyméthyl-7-mercapto-2-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine,

3-hydroxyméthyl-7-mercapto-5-méthylpyrazolo[l,5-a]pyrimidine,

20 3-carboxy-5-hydroxyméthyl-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine, i

3,5-bis(hydroxyméthyl)-7-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine 7-hydroxyméthyl-5-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, 7-hydroxyméthyl-5-mercapto-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-25 pyrimidine,

7-hydroxyméthyl-5-mercapto-2-trifluorométhyl-s-triazolo-t1,5-a]pyrimidine,

2,7-bis(hydroxyméthyl)-5-mercapto-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

30 5-mercapto-7-méthoxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 5-mercapto-7-méthoxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine,

5-mercapto-7-méthoxyméthyl-2-trifluorométhyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine, 35 7-hydroxyméthyl-5-mercapto-2-méthoxyméthyl-s-triazolo-

27

[1,5-a]pyrimidine,

3-carboxy-7-hydroxyméthyl-5-mercaptopyrazolo[1,5-a]pyrimidine,

3-carboxy-5-mercapto-7-méthoxyméthylpyrazolo[l,5-a]pyrimi-5 dine.

Quand -COOM est un acide carboxylique libre ou l'un de ses sels, on met en oeuvre la réaction du composé (VI) et du composé (VII) en les mettant en contact dans de l'eau, ou dans de l'eau et un solvant organique soluble 10 dans l'eau, comme l'acétone, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, 1'acétonitrile, etc. Cette réaction se déroule de préférence à un pH approximativement neutre, et on peut maintenir le système réactionnel à un pH approximativement neutre en ajoutant convenablement des composés 15 alcalins comme un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, un dihydrogénophosphate de métal alcalin, un monohydro-génophosphate de métal alcalin, etc. La réaction est généralement mise en oeuvre à une température comprise 20 entre environ 20 et 70°C. Le point final de la réaction est confirmé par chromatographie sur couche mince. Le temps de réaction est d'environ 0,5 à 24 heures. Comme le composé (I) ainsi obtenu est dissous sous la forme d'un sel de métal alcalin soluble dans l'eau dans le mélange 25 réactionnel, on effectue des traitements d'adsorption, de séparation et de purification en utilisant des résines adsorbantes telles Diaion HP-20 (désignation commerciale, produit par Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.)/ Amberlite XAD II (désignation commerciale, produit par 3 0 Rohm & Haas, Co.), etc.

Quand -COOM est un ester, la réaction est mise en oeuvre dans un solvant organique comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, 1'acétonitrile, le diméthylformamide et analogues, à 50-100°C 35 pendant 0,5 à 3 heures.

28

Dans le procédé de la présente invention, on utilise généralement des quantités équimolaires, respectivement du composé (VI) et du composé (VII).

On peut éliminer tous groupes protecteurs se 5 trouvant dans le composé obtenu, par exemple sur les radicaux amino ou hydroxy phénoliques ; les groupes protecteurs hydroxy phénoliques sont par exemple les suivants : acétyle avec l'eau à pH 7-8 ou l'ammoniac, triméthylsilyle avec éthanol ou eau, tétrahydropyrannyle Xo par hydrolyse acide, par exemple avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. On peut éliminer comme suit les groupes amino-protecteurs : les groupes amino-protecteurs pouvant 'être éliminés par un acide sont de préférence éliminés à l'aide d'un acide alcanecarboxylique 15 inférieur, facultativement halogéné. En particulier, on utilise l'acide formique ou l'acide trifluoracétique. En règle général, la température est la température ambiante, bien que l'on puisse utiliser une température légèrement plus élevée ou légèrement plus basse, par exemple dans 20 l'intervalle d'environ 0 à 40°C. Les groupes protecteurs qui sont éliminables par des alcalis sont généralement hydrolysés par de la soude caustique en solution aqueuse diluée, à une température de 0 à 30°C. Les groupes protecteurs chloracétyle, bromacétyle et iodacétyle 25 peuvent être éliminés à l'aide de thiourée en milieu acide, neutre ou alcalin, à une température d'environ 0 à 30 °C.

Tous groupes carboxy-protecteurs peuvent être éliminés comme suit : quand le groupe protecteur 30 représente un groupe triméthylsilyle, ce groupe peut être éliminé d'une manière particulièrement simple par un traitement à l'eau ou à l'éthanol. Les groupes benzhydryle et tert-butyle peuvent être éliminés à l'acide formique ou à l'acide trifluoracétique, de la manière donnée 35 ci-dessus. On élimine les groupes allyle par exemple au

29

moyen de sels de palladium et d1aminés tertiaires, comme la N-méthylpyrrolidine ou la N-méthylmorpholine.

Dans la présente invention, le composé (I) obtenu par chacun des procédés (1), (2), (3) et (4) mentionnés 5 ci-dessus peut, si nécessaire, être converti en un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptables, facilement hydrolysés dans le corps humain quand le composé possède un acide carboxylique libre.

Pour préparer les esters facilement hydrolysables 10 des acides carboxyliques de formule (I), l'acide carboxylique est de préférence mis à réagir sur l'iodure, contenant le groupe ester. On peut accélérer la réaction à l'aide d'une base, par exemple d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin, ou encore d'une aminé 15 organique, comme la triéthylamine. Cette réaction se déroule de préférence dans un solvant organique inerte, comme le diméthyl- acétamide, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde ou, de préférence, le diméthyl- formamide. La température est de 20 préférence comprise entre environ 0 et 40"C.

On peut réaliser d'une manière connue en soi la préparation des sels et hydrates des composés de formule (I), ou des hydrates de ces sels, par exemple en faisant réagir l'acide de formule (I) sur une quantité équivalente 25 de la base souhaitée, d'une manière classique dans un solvant tel l'eau ou encore dans un solvant inorganique comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone, etc. La formation du sel correspondant est réalisée par addition d'un acide organique ou inorganique. La température de la formation 30 du sel n'est pas critique. Elle est en général égale à la température ambiante, mais elle peut aussi être un peu plus élevée ou un peu plus basse, par exemple dans l'intervalle de 0 à +508C.

Le composé J3 -lactamine selon la présente invention 35 peut être administré par voie orale ou non orale à l'homme

30

ou à l'animal, par différentes méthodes d'administration connues. En outre, ces composés sont utilisés seuls, ou dans des formulations comportant des -adjuvants, des diluants liquides, des liants, des lubrifiants, des 5 humidifiants, etc., qui sont pharmaceutiquement acceptables d'une manière générale, par exemple sous la forme de compositions à usage pharmaceutique, comme des comprimés, des granulés, des dragées, des poudres, des gélules, des gels, des sirops secs, des sirops, des ampoules, des 10 suspensions, des liquides, des émulsions, des pommades, des pâtes, des crèmes, des suppositoires, etc.

En outre, on peut citer en tant qu'exemples d'autres additifs pouvant être inclus dans la formulation, des agents retardateurs de dissolution, des agents accélérant 15 1'adsorption, des tensio-actifs, etc. De toute façon, on peut utiliser toutes formes pharmaceutiquement acceptables .

Le composé j3 -lactamine selon la présente invention peut être utilisé seul, ou en mélange d'au moins deux 20 types différents de dérivés, et la quantité des composés est d'environ 0,1 à 99,5 %, de préférence de 0,5 à 95 %, par rapport au poids de la totalité de la composition pharmaceutique.

La composition pharmaceutique contenant le composé 25 de la présente invention peut être formulée avec d'autres composés pharmaceutiquement actifs, servant de principes actifs autres que ledit composé ou ses mélanges.

La posologie journalière du nouveau composé J3-lactamine selon l'invention administré à un patient peut 30 varier selon l'individu, l'espèce animale, leur poids et l'état à traiter, mais, d'une manière générale, elle est comprise entre 1 et 1000 mg/kg de poids corporel, de préférence entre environ 10 et 800 mg.

Selon la présente invention, on peut ainsi créer un 35 nouveau composé j3-lactamine. Le composé représenté par la

Qt

31

formule (I) de la présente invention présente une excellente activité antibactérienne contre une large gamme de bactéries pathogènes, comme des bactéries gram-négatives et des bactéries gram-positives. 5 En conséquence, le composé £-lactamine selon la présente invention peut être utilisé d'une manière efficace pour prévenir ou guérir des maladies dues aux bactéries pathogènes mentionnées ci-dessus, chez l'homme ou l'animal.

10 Exemples

La présente invention est -expliquée en détail ci-après par référence aux exemples.

Exemple 1

Synthèse de la 2-hydroxyméthyl-7-mercapto-5-méthyl-15 s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

(1) Synthèse du glycolate ,<de 3-amino-5-hydroxy-méthyl-s-triazole

On a ajouté petit à petit, sous agitation, à 173 8 g (16 moles) d'acide glycolique à 70 %, 1088 g (8 moles) 20 d'acide aminoguanidino-carboxylique. On a ajouté au mélange 8 ml d'acide nitrique concentré, et on a agité le mélange au reflux pendant 24 heures. On a refroidi le mélange réactionnel sur de la glace, puis on a recueilli les précipités par filtration, on les a lavés à l'eau, 25 puis séchés;

Rendement : 760 g

EMN-1 H (d6-DMSO) 8 : 3,90 (s, 2H), 4,24 (s, 2H)

(2) Synthèse de la 7-hydroxy-2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

3 0 Après avoir agité à 100 °C pendant 24 heures un mélange de 750 g du composé obtenu en (1), de 3,5 1 d'acétoacétate de méthyle et de 75 ml d'acide acétique, on a laissé refroidir jusqu'au lendemain, et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 35 l'éthanol et séchés.

32

Rendement : 680 g RMN-1 H (d6-DMSO) S :

2,35 (S, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,88 (s, 1H)

(3) Synthèse de la 2-acétoxyméthyl-7-hydroxy-5-5 méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a agité à 60°C pendant 24 heures, un mélange de 520 g du composé obtenu en (2), de 3 1 de DMF, de 2 1 d'anhydride acétique et de 40 g d'acide p-toluène-sulfonique. On a condensé le mélange réactionnel. On a 10 ajouté aux cristaux précipités résiduels, 4 1 d'éther, et le mélange a été agité, filtré, et on a séché les cristaux obtenus.

Rendement : 692 g

Ces cristaux ont été recristallisés dans 6 1 de 15 méthanol.

Rendement : 297 g RMN-1 H (d6-DMSO) 8 :

2,17 (S, 3H, 2,38 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,95 (s, 1H)

(4) Synthèse de la 2-acétoxyméthyl-7-chloro-5-20 méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

On a agité, tout en refroidissant par de la glace, 900 ml d'oxychlorure de phosphore, et on y ajouté goutte à goutte 200 ml de N,N-diméthylaniline. On a ajouté au mélange 173 g (0,78 mole) du composé, et on a agité le 25 mélange à 55-60"C pendant 1 heure. Après avoir enlevé du mélange réactionnel 1'oxychlorure de phosphore, on a dissous le mélange réactionnel dans 2 1 de chloroforme, puis on a agité après y avoir ajouté de la glace pilée et de l'eau. Puis le mélange réactionnel a été immédiatement 30 transféré dans un entonnoir à décantation, et l'on a obtenu une phase chloroforme. La phase chloroforme a été lavée trois fois à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis elle a été condensée. On a ajouté au résidu cristallisé, 1 1 d'isopropyléther, puis on a 35 agité le mélange, et les cristaux ont été recueillis par

33

filtration et séchés.

Rendement ; 186 g RMN-1 H (d6-DMSO) 8 :

2,22 (S, 3H), 2,80 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,53 (s, 1H) 5 (5) Synthèse de la 2-hydroxyméthyl-7-mercapto-5-

méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a dissous dans 400 ml d'éthanol, 23,7 g de 2-acétoxyméthyl-7-chloro-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, et on y a ajouté 19 g de thiourée, puis on a agité 10 le mélange pendant 30 min. au reflux. Le mélane réactionnel a été refroidi par de la glace, et les cristaux précités ont été recueillis par filtration, lavés à l'éthanol et séchés. Après dissolution des cristaux obtenus dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de 15 potassium et agitation pendant 30 min., on a ajusté le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 15,3 g du composé de l'intitulé.

20 RMN-1 H (d6-DMS0) 8 :

2,39 (S, 3H) , 4,68 (s, 2H) , 6,95 (s, 1H)

Exemple 2

Synthèse de l'acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-25 cephem-4-carbox^lique

On a mis en suspension dans 13 0 ml d'acétonitrile, 11,08 g de 2-hydroxyméthyl-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine et 15,38 g d'acide 7-aminocéphalospora-nique, et on y a ajouté 24,6 ml du complexe trifluorure de 30 bore-éther éthylique, et on a agité le mélange à 50°C pendant 2 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel par de la glace, on y a ajouté 3 00 ml d'eau, et on a ajusté son pH à 2 avec de l'ammoniaque concentrée. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, 35 lavés à l'eau puis à l'acétone, puis séchés pour donner

34

18,5 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (CF3COOD) 8 î

2/93 (s, 3H), 3,93 (s, 2H) , 4,88 (ABq , 2H) ,' 5,43 (s, 2H) , 5,54 (s, 2H), 7,85 (s, 1H)

5 Exemples 3 à 5

On a synthétisé les composés suivants de la même manière que dans l'exemple 2.

Exemple 3

Acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]-10 pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique RMN-1 H (CF3 C009) 8 :

3,92 (s, 2H), 4,85 (ABq, 2H), 5,38 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 7,97 (d, J = 6HZ, 1H), 9,15 (d, J = 6Hz, 1H).

Exemple 4

15 Acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5,6-diméthyl-s-

triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique RMN-1 H (CF3COOD) 8 :

2,33 (S, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,67 (ABq, 2H), 20 5,36 (s, 2H), 5,48 (s, 2H)

Exemple 5

Acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylique 25 RMN-1 H (CF3COOD) 8 :

2,33 (S, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,67 (AB , 2H), 5,36 (s, 2H), 5,48 (s, 2H)

Exemple 6

Synthèse du 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-30 triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle

On a ajouté goutte à goutte à une suspension de 17,48 g d'acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-35 carboxylique dans 100 ml de méthanol et 3 00 ml de chlorure

[

j

35

de méthylène, du diphényldiazométhane sous la forme de 50 ml d'une solution dans le chlorure de méthylène, synthétisée sous agitation à partir de 23,'55 g de benzo-phénonehydrazone, 26 g d'acide mercurique jaune et 200 ml 5 de n-hexane, et le mélange a été agité à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après condensation du mélange réactionnel, on y a ajouté de l'éther pour réaliser la cristallisation. Les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 3 0,15 g du 10 composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO + CDC13 ) S :

2,58 (S, 3H), 3,75 (bs, 2H), 4,33 (bs, 2H), 4,87 (s, 2H), 4,90 à 5,22 (m, 2H), 6,97 à 7,70 (m, 12H)

Exemples 7 à 9

15 On a synthétisé les composés suivants de la même manière que dans l'exemple 6. ,

Exemple 7

7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimi-dine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphényl-20 méthyle

RMN-1 H (d6 -DMSO + CDCl3 ) S :

3,77 (s, 2H), 4,32 (bs, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,92 à 5,26 (m, 2H), 6,95 à 7,78 (m, 12H), 8,85 (d, J = 6Hz, 1H)

Exemple 8

25 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5,6-diméthyl-s-triazolo-

[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle RMN-1 H (d6 -DMSO + CDC13 ) S :

2,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 4,36 (bs, 2H), 30 4,88 (S, 2H), 4,88 à 5,23 (m, 2H), 6,87 à 7,68 (m, 1H) Exemple 9

7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-6,7-dihydro-5H-cyclo-penta[d]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate 35 RMN-1 H (d6 -DMSO + CDC13 ) S :

/\J

36

2/26 à 2/80 (m, 2H), 3,18 à 3,60 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 4,88 (ABq, 2H), 5,44 (s, 2H), 5,53 (s, 2H)

Exemple 10

Synthèse du chlorhydrate de l'acide 7-f2-[2-amino-5 1,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenz oyl)carbazoyl) -l-méthyléthoxyimino]acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3 -cephem-4-carboxylique

On a dissous dans 40 ml de THF, 6,44 g du chlor-10 hydrate de l'acide 2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-{l-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl]-l-méthyléthoxyimino} acétique, 12,2 g du 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu dans l'exemple 6, et 15 2,6 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution sur de la glace. On a ajouté à la solution 3,5 g de DCC, et on a agité le mélange pendant 15 min., tout en refroidissant par de la glace, puis on a encore agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après filtration du 20 mélange réactionnel, on a ajouté 30 ml de chloroforme au filtrat, et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 40 1 d'éther. Après avoir recueilli les précipités par filtration et les avoir lavés à 1'éther, on a purifié une poudre, obtenue par séchage, sur une colonne de gel de 25 silice pour obtenir une poudre. On a refroidi par de la glace une solution.mélangée de 60 ml d'acide trifluoracétique et de 15 ml d'anisole, et la poudre précédemment obtenue y a été ajoutée, puis on a agité pendant 30 min. Le mélange obtenu a été introduit goutte à goutte dans 30 500 ml d'éther, et les précipités formés ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner 7,82 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

1,60 (s, 6H), 2 ^ 62 (s, 3H), 3,80 (bs, 2H), 4,52 (bs, 2H), 35 4,70 (s, 2H), 5,32 (d, J = 5Hz, 1H), 5,82 à 6,18 (m, 1H),

37

6/83 à 7/52 (m, 5H)

Exemples 11 à 17

On a synthétisé de la même manière que dans l'exemple 10, les composés suivants :

5 Exemple 11

Chlorhydrate de l'acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3/4-dihydroxybenzoyol)carbazoyl)-1-méthyl-éthoxyimino]acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique 10 RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 î

1.59 (S, 6H)/ 3/78 (bs, 2H), 4,52 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,35 (d, J = 5Hz, 1H), 5,82 à 6,15 (m, 1H), 6,81 à 7,53 (m, 5H), 8,88 (d, J » 5Hz, 1H)

Exemple 12

15 Chlorhydrate de l'acide 7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-

4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino] acétamido} -3—[(2-hydroxyméthy1-5,6-diméthyl-s-triazolo [l,5-a]pyrimi dine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique 20 ' RMN-1 H (d6-DMSO) S :

1.60 (S, 6H), 2,51 (S, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,28 (d, J = 4,5Hz, 1H), 5,78 à 6,20 (m, 1H), 6,82 à 7,60 (m, 4H).

Exemple 13

25 Chlorhydrate de l'acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-

4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino] acétamido}- —3-[(2-hydroxyméthyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-8-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylique 30 RMN-1 H (d6-DMS0) 8 :

1,62 (s, 6H), 2,02 à 2,50 (m, 2H), 2,90 à 3,44 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,48 (bs, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,30 (d, J = 5Hz, 1H), 5,80 à 6,14 (m, 1H), 6,83 à 7,66 (m, 4H)

Exemple 14

35 Chlohydrate de l'acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-

°t\

38

yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)méthoxyimino]-acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-7-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique RMN-1 H (d6-DMSO) S î 5 2/60 (S, 3H)/ 3/78 (s, 2H) , 4,48 (bs, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,28 (d, J = kHz, 1H), 5,78 à 6,15 (m, 1H), 6,78 à 7,48 (m, 5H)

Exemple 15

Chlorhydrate de l'acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-10 4-yl ]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenz oy1)carbaz oyl)éthoxyimino] acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

1,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,77 (bs, 2H), 4,50 (bs, 2H), 15 4,68 à 4,83 (m, 3H), 5,22 (d, J = 5Hz, 1H), 5,62 à 5,98 (m, 1H), 6,58 à 7,48 (m, 5H). -

Exemple 16

Chlorhydrate de l'acide 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)acétamido]-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-20 [1/5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique RMN-1 H (d6-DMS0) S :

2,68 (S, 3H), 3,72 à 4,02 (m, 4H), 4,58 (bs, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,38 (d, J = 5Hz, 1H), 5,74 à 6,08 (m, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) .

25 Exemple 17

Chlorhydrate de l'acide 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(2-hydroxyméthy1-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique 30 RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

2,60 (S, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,58 (bs, 1H), 4,70 (S, 2H), 5,37 (d, J = 4Hz, 1H), 5,82 à 6,12 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,54 (s, 1H)

Exemple 18

35 Synthèse du sel de sodium de l'acide 1-i 2-[2-amino-

cq

i

39

I,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl) -l-méthyléthoxyimino ]acétamide3- -3-[(2-hydroxyméthy1-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique 5 Dans 200 ml d'eau, on a mis en suspension 7,7 g du chlorhydrate de l'acide 7- 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-1-méthyléthoxyimino] acétamido{-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[l/5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique 10 et on y a ajouté une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium, pour arriver à pH 7. Après adsorption de la solution obtenue par 500 ml d'une colonne HP-2 0 remplie d'eau, on l'a lavée à l'eau puis on a élué le mélange avec un mélange méthanol à 50 %-eau. Après évaporation du 15 méthanol, le résidu a été lyophilisé pour donner 5,3 g du composé sel de sodium de l'intitulé.

Exemple 19

Synthèse de l'acide 7-[2-(2-thiényl)acétamido]-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-20 yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique

On a mis en suspension dans 100 ml d'eau, 4,6 g de l'acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique obtenu dans l'exemple 2, et on a ajouté à la suspension 25 une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de sodium, et on a dissous le mélange à pH 7. Tout en agitant et en refroidissant par de la glace, on a ajouté goutte à goutte à cette solution une solution de 1,93 g de chlorure de 2-thiénylacétyle dans 20 ml d'éther, sur une période de 30 1 heure. Pendant ce temps, le pH du mélange a été maintenu à 7:7,5 par addition d'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 2N. Après avoir agité pendant encore 1 heure, on a lavé le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle. On a ajusté le pH du mélange réactionnel à 2,5 à l'aide d'acide 35 chlorhydrique 2N, tout en agitant et en refroidissant par

40

de la glace, et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 4,81 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) S ï 5 2,65 (s, 3H), 3,68 à 4,04 (m, 4H), 4,54 (bs, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,36 (d, J = 5Hz, 1H), 5,68 à 6,12 (m, 1H), 7,08 à 7,28 (m, 3H), 7,50 à 7,70 (m, 1H)

Exemple 20

Synthèse de l'acide 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-10 yl)-2-(1-carboxy-l-méthyléthoxyimino)acétamido]-3-[(2-

hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique

On a dissous dans 150 ml de THF 7,26 g d'acide 2-(l-tert-butoxycarbonyl-l-méthyléthoxyimino)-2-(2-trityl-15 amino-1,3-thiazole-4-yl)acétique, 9,58 g du 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu dans l'exemple 6, et 2,3 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution sur de la glace. On a ajouté à 20 la solution 3,09 g de DCC, et on a agité le mélange sous refroidissement par de la glace pendant 3 0 min., et on a encore agité à la température ambiante pendant 22 heures. Après filtation du mélange réactionnel, on a ajouté au filtrat 300 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé successi-25 vement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une saumure saturée, et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, le produit huileux obtenu a été purifié sur une colonne de 30 gel de silice ]iour donner 12 g d'un produit huileux. Ce produit huileux a été dissous dans 80 ml d'anisole, et la solution a été refroidie sur de la glace. On a ajouté à la solution 80 ml d'acide trifluoracétique, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2,5 h. Le 35 mélange réactionnel a été introduit goutte à goutte dans

41

1,8 1 d'éther, et les substances précipitées ont été recueillies par filtration et séchées pour donner 4,5 g du

0

composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 î 5 1,56 (s, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,83 (bs, 2H), 4,54 (bs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,38 (d, J = 5Hz, 1H), 5,81 à 6,14 (m, 1H), 7,18 (S, 1H), 7,45 (S, 1H).

Exemple 21

Synthèse de la 7-mercapto-2-méthoxyméthyl-5-méthyl-10 s-triazolo[1,5-a]pyrimidine 1

(1) Synthèse de la 7-hydroxy-2-methoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

On a dissous dans 350 ml d'eau 24 g d'hydrosulfure de sodium, et on y a ajouté 34,5 g de 7-chloro-2-méthoxy-15 méthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, et on a agité le mélange à 55°C pendant 1 heure.(Après avoir filtré le mélange réactionnel, on l'a refroidi sur de la glace et on a ajusté le pH à 1 par addition d'acide chlorhydrigue 2N. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 20 l'eau et à l'isopropanol, et séchés pour donner 30,18 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (dfi-DMSO) 8 :

2,38 (S, 3H) , 3,44 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,97 (s, 1H) Exemple 22

25 Synthèse de l'acide 7-amino-3-[(2-méthoxyméthy1-5-

méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique

On a mis en suspension dans 600 ml d'acétonitrile, 30,1 g de 7-mercapto-2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-30 [1,5-a]pyrimidine et 38,9 g d'acide 7-aminocéphalospora-nique, et on y a ajouté 68,7 ml du complexe trifluorure de bore-éther éthylique, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 6 heures. On a ajouté 1 1 d'eau au mélange réactionnel, et on a ajusté le pH du mélange à 2 35 par addition d'ammoniaque concentrée. Les cristaux

"n

42

précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et à l'acétone, puis séchés pour donner 30 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (CF3COOD) S ï 5 2,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 4,78 (AB , 2H), 5,24 à 5,68 (m, 4H).

Exemple 23

Synthèse du 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-10 carboxylate de diphénylméthyle 4

On a ajouté goutte à goutte et sous agitation, à une suspension comprenant 30 g d'acide 7-amino-3-[(2-méthoxy-méthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxyligue, 170 ml de méthanol et 15 510 ml de chlorure de méthylène, du diphényldiazométhane qui avait été synthétisé à partir; de 39,25 g de benzo-phénonehydrazone, 43,2 g d'oxyde mercurique jaune et 350 ml de n-hexane dans 50 ml de chlorure de méthylène, et on a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au 20 lendemain. Après condensation du mélange réactionnel et addition d'éther pour réaliser la cristallisation, les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés, et la poudre obtenue a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice, pour donner 31,1 g du composé de 25 l'intitulé.

RMN-1 H (CDC13 ) 8 :

2,52 (S, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,72 à 5,08 (m, 4H), 6,70 (s, 1H) , 7,04 (s, 1H), 7,17 à 7,63 (m, 10H)

30 Exemple 24

Synthèse du chlorhydrate de l'acide 1-i 2-[2-amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl) -l-méthyléthoxyimino] acétamido} -3-[(2-méthoxyméthy1-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine 35 on a dissous dans 50 ml de DMF 4,6 g du chlorhydrate

43

de l'acide 2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)-2-1 1-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl) carbazoyl]-l-méthyléthoxyimino} acétique, 7,65 g du 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate 5 de diphénylméthyle obtenu dans l'exemple 23, et 1,84 g de 1-hydroxybenzotriazole, puis on a refroidi la solution par de la glace. On a ajouté à la solution 2,5 g de DCC, et on a agité le mélange pendant 15 min. tout en le refroidissant par de la glace, et on a encore agité à la 10 température ambiante pendant 1 heure. Après filtration du mélange réactionnel, on a ajouté au filtrat 30 ml de chloroforme, et on a introduit goutte à goutte le mélange dans 2 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther puis séchés, et la poudre 15 ainsi obtenue a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner une poudre.

On a refroidi par de la glace une solution constituée d'un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène, 40 ml d'acide trifluoracétique et 10 ml d'anisole, et la 20 poudre précédemment obtenue a été ajoutée à la solution, puis on a agité le mélange pendant 30 min. Puis on a introduit goutte à goutte le mélange dans 800 ml d'éther, les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner 5,9 g du composé de 25 l'intitulé.

RMN-1 H (CDC13) 8 :

1,60 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H), 4,48 à 4,83 (m, 4H), 5,40 (d, J = 5Hz, 1H), 5,88 à 6,24 (m, 1H), 6,82 à 7,68 (m, 5H)

30 Exemple 25

Synthèse du 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino]-acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de 35 sodium.

44

(1) Synthèse du sel de sodium de l'acide 7-(2-amino-l,3-thiazole-4-ylglyoxylamido)-3-[(2)hydroxyméthy1-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique

5 On a ajouté à 20 ml de DMF, 1,73 ml d'oxychlorure de phosphore et on a agité le mélange à 40"C pendant 30 min. On a refroidi le mélange à -20"C et on a ajouté 1,9 g d'acide 2-(2-formylamino-2,3-thiazol-4-yl)glyoxylique, et on a agité le mélange à 0°C pendant 3 heures. 10 Après avoir agité à la température ambiante pendant

2 heures une solution constituée d'un mélange de 3,9 g d'acide 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxy-lique, de 7,5 g de N,0-bis(triméthylsilyl)acétamide et de 15 50 ml de chlorure de méthylène, on a refroidi la solution à —30°C. On a ajouté à cette, solution le mélange précédemment obtenu, et le mélange a été agité à -3 0'C pendant 2 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau glacée, et les cristaux précipités ont été 20 recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 1 g de poudre.

On a refroidi par de la glace 15 ml de méthanol et on y a ajouté 0,23 ml d'oxychlorure de phosphore puis on a ajouté au mélange 1 g de la poudre obtenue ci-dessus, puis 25 agité le mélangé pendant 3 heures. On a introduit goutte à goutte le mélange réactionnel dans 250 ml d'éther, et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 0,77 g du composé d'intitulé.

30 RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

2,64 (S, 3H) 3,86 (bs, 2H), 4,62 (bs, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,36 (d, J = 5Hz, 1H), 5,72 à 6,12 (m, 1H), 7,45 (s, 1H) , 8,40 (S, 1H)

(2) Synthèse du sel de sodium de l'acide 7-{2-[2-3 5 amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-[l-3-(3,4-dihydroxybenz oyl)-1-

45

méthyléthoxyimino]acétamido} -3-[ (2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique.

On a dissous dans 10 ml de diméthylacétamide 0,6 g 5 du chlorhydrate de l'acide 7-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl-glyoxylamido)-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique et 0,54 g du chlorhydrage de la 1-(2-aminoxy-2-méthyl-propionyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoyl)hydrazine, et on a 10 agité le mélange à la température ambiante pendant un jour. Le mélange réactionnel a été condensé au quart, et on l'a ajouté goutte à goutte à 30 ml d'eau. Après ajustement du pH à 2, les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et lavés à l'eau, puis ils ont 15 été mis en suspension dans 20 ml d'eau et dissous à pH par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. Après adsorption de cette dernière par 50 ml d'une colonne HP-20 remplie d'eau, on a élué avec un mélange de méthanol et d'eau, puis les fractions contenant le composé 20 recherché ont été condensées et lyophilisées pour donner 0,34 g du composé de l'intitulé.

Ce dernier a les mêmes propriétés physiques que les composés obtenus dans l'exemple 18.

Exemple 26

25 Synthèse du 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-

méthoxyiminoacétamido]-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-tri-azolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carboxylate de sodium

On a dissous dans 50 ml de DMF 2,29 g d'acide 2-(2-30 formylamino-1,3-thiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique,

7,65 g de 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 1,84 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution par de la glace. On a ajouté à 35 la solution 2,5 g de DCC, et on a agité le mélange pendant

I

46

15 min., en refroidissant par de la glace, et on a encore agité pendant 1 heure à la température ambiante. Après filtration du mélange réactionnel, on a ajouté 30 ml de chloroforme au filtrat, et le mélange a été ajouté goutte 5 à goutte à 2 1 d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre.

On a ajouté goutte à goutte à 80 ml de méthanol refroidi par de la glace, 1,57 ml d'oxychlorure de 10 phosphore, et la poudre obtenue ci-dessus a été ajoutée au mélange et le mélange a été agité pendant 1>5 heure, tout en refroidissant par de la glace. Ce mélange réactionnel a été introduit goutte à goutte dans 1 1 d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 15 1'éther, puis la poudre obtenue à la siccité a été purifiée sur une colonne de gel de silice pour donner une poudre.

Cette poudre a été dissoute dans 2 0 ml de chlorure de méthylène, on y a ajouté 10 ml d'anisole, puis on y a 20 ajouté 40 ml d'acide trifluoracétique tout en refroidissant par de la glace, et on a agité le mélange pendant 30 min. Ce mélange a été introduit goutte à goutte dans 1 1 d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une 25 poudre.

Cette poudre a été mise en suspension dans 100 ml d'eau, et dissoute par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium à pH 7. Puis cette solution a été adsorbée par une colonne de 200 ml de HP-2 0 remplie 30 d'eau, lavée à l'eau puis éluée avec un mélange de méthanol et d'eau. Après avoir condensé les fractions contenant le composé de l'intitulé, une lyophilisation a permis d'obtenir 2,96 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

35 2,60 (S, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,78 (bs, 2H), 3,96 (s, 3H),

47

4,46 (bs, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,25 (d, J = 5Hz, 1H), 5,72 à 6,05 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) .

Exemple 27

Synthèse de la 5-carboxy-2-hydroxyméthyl-7-mercapto-5 s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

(1) Synthèse de la 7-hydroxy-2-hydroxyméthyl-5-méthoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a mis en suspension dans 1,7 1 de méthanol 60 g de 3-amino-5-hydroxyméthyl-l,2,4-triazole, on a ajouté à 10 la suspension 75 ml d'acétylènedicarboxylate de diméthyle, et on a agité le mélange à 30°C pendant"20 heures. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés au méthanol puis séchés pour donner 25,7 g du composé de l'intitulé.

15 RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

3,96 (S, 3H), 4,70 (s, 2H), 6,57 (s, 1H)

(2) Synthèse de la 2-acétoxyméthyl-7-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a agité à 60"C pendant 24 heures un mélange de 20 25,7 g de 7-hydroxy-2-hydroxyméthyl-5-méthoxycarbonyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 200 ml de DMF, 47 ml d'anhydride acétique et 1 g d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel a été condensé, et on a ajouté 100 ml de méthanol aux cristaux précipités résiduels, 25 avant d'agiter le mélange. Puis les cristaux ont été recueillis par filtration, lavés au méthanol et séchés pour donner 8,9 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) 8 ï

2,18 (S, 3H), 4,05 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,67 (s, 1H). 30 (3) Synthèse de la 2-acétoxyméthyl-7-chloro-5-

méthoxycarbonyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a ajouté à une solution, mélangée, de 30 ml d'oxychlorure de phosphore et de 5,1 ml de N,N-diméthyl-aniline, 5,32 g de 2-acétoxyméthyl-7-hydroxy-5-méthoxy-35 carbonyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, et on a agité le

48

mélange à 50"C pendant 1,5 heure avant de retirer 1'oxychlorure de phosphore. Le résidu a été dissous dans 100 ml de chloroforme et, après addition de glace, on a agité le mélange. La phase chloroforme a été séparée, 5 lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant pour obtenir 5,75 g du composé de l'intitulé, sous forme de cristaux.

RMN-1 H (d6 -CDC13 ) 8 î

2,25 (s, 3H), 4,18 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 8,20 (s, 1H)

^ •«

10 (4) Synthèse de la 5-càrboxy-2-hydroxyméthyl-7-

mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a dissous dans 200 ml d'éthanol, en chauffant, 12 g de 2-acétoxyméthyl-7-chloro-5-méthoxycarbonyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, et on a ajouté à la solution 15 8,36 g de thiourée et le mélange a été agité au reflux pendant 10 min. Après arrêt du' refroidissement, les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'éthanol puis dissous dans 100 ml de KOH à 10 %, et on a agité la solution à la température ambiante pendant 1 20 heure. On a ajusté le pH de cette solution à 1 avec du HCl 2N tout en refroidissant par de la glace et en agitant, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau puis séchés pour donner 8,13 g du composé de 11 intitulé.

25 RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

4,86 (s, 2H), 7,67 (s, 1H)

Exemple 28

Synthèse de l'acide 7-amino-3-[(5-carboxy-2-hydroxy-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-30 cephem-4-carboxylique

On a mis en suspension dans 130 ml d'acétonitrile, 8 g de 5-carboxy-2-hydroxyméthyl-7-mercapto-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine et on y a ajouté 9,53 g d'acide 7-amino-céphalosporanique et 17 ml du complexe trifluorure de 35 bore-éther éthylique, puis on a agité le mélange à la

49

température ambiante pendant 5 heures. On a ajouté au mélange réactionnel 300 ml d'eau, et on a ajusté le pH du mélange à 2 avec de l'ammoniaque concentrée'. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 5 l'eau et à l'acétone, et séchés pour donner 10,1 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (CF3C00D) S ï

3,85 (s, 2H) , 4]f 98 (s large, 2H) , 5,42 (large s, 4H) , 8,73 (s, 1H)

10 Exemple 29

Synthèse du 7-amino-3-[(5-carboxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle

On a ajouté goutte à goutte sous agitation à une 15 suspension de 10 g d'acide 7-amino-3-[ (5-carb'oxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylique, 100 ml de méthanol et 300 ml de chlorure de méthylène, du diphényldiazométhane qui avait été synthétisé à partir de 19,6 g de 20 benzophononehydrazone, 21,6 g d'oxyde mercurique jaune et 150 ml de n-hexane, dans 30 ml de chlorure de méthylène, et on a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après condensation du mélange réactionnel et addition d'éther pour réaliser la cristal-25 lisation, les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 13,9 g du composé de l'intitulé. RMN-1 H (CDC13 ) 8 :

3,72 (large s, 2H), 4,38 (large s, 2H), 4,78 à 5,16 (m, 4H), 6,98 à 8,07 (m, 12H).

30 Exemple 30

Synthèse du chlorhydrate de l'acide 7-f2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl) -l-méthyléthoxyimino] acétamido} -3-[(5-carboxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] 35 -3-cephem-4-carboxylique

50

On a dissous dans 40 ml de DMF 3,22 g du chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-

1-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl]-1-mêthyléthoxyimino {acétique, 6,5 g de 7-amino-3-[(5-carboxy-2-hydroxy-5 méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-

cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 1,27 g de 1-hydroxybenzotriazole, et la solution a été refroidie par de la glace. On a ajouté à la solution 1,73 g de DCC, et on a agité le mélange pendant 15 min. tout en 10 refroidissant par de la glace, et on l'a agitée pendant encore 45 min. à la température ambiante. Après filtration du mélange réactionnel, on a ajouté au filtrat 2 0 ml de chloroforme et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 2 1 d'eau. Les précipités ont été recueillis par 15 filtration, lavés à 1'éther puis séchés, et la poudre ainsi obtenue a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner une poudre.

On a refroidi par de la glace une solution constituée d'un mélange de 15 ml de chlorure de méthylène, 20 30 ml d'acide trifluoracétique et 8 ml d'anisole, et la poudre précédemment obtenue a été ajoutée à la solution, et le mélange a été agité pendant 3 0 min. Puis on a introduit goutte à goutte le mélange dans 500 ml d'éther, les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 25 1'éther et séchés pour donner 3,5 g du composé de 1'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMS0) S :

1,60 (S, 6H), 3,82 (bs, 2H), 4,63 à 4,97 (m, 4H), 5,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,83 à 6,22 (m, 1H), 6,86 à 8,17 (m, 5H) 30 Exemple 31

Synthèse du 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(5-carboxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carboxylate de sodium 35 On a dissous dans 40 ml de DMF 1,6 g d'acide 2-(2-

51

formylamino-1,3-thiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique, 6,5 g de 7-amino-3-[(5-carboxy-2-hydroxyméthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 1,29 g de 1-hydroxybenzotriazole, et 5 on a refroidi la solution par de la glace. On a ajouté à la solution 1,73 g de DCC, et le mélange a été agité pendant 15 min. tout en refroidissant par de la glace, puis agité encore pendant 1 heure à la température ambiante. Après filtration du mélange réactionnel, on a 10 ajouté au filtrat 20 ml de chloroforme, et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 2 1 d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre.

On a ajouté goutte à goutte à 60 ml de méthanol 15 refroidi par de la glace, 1,1 ml d'oxychlorure de phosphore, et la poudre obtenue ci-dessus a été ajoutée au mélange et le mélange a été agité pendant 1,5 h tout en étant refroidi par de la glace. Ce mélange réactionnel a été introduit goutte à goutte dans 1 1 d'éther, et les 20 précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther, puis la poudre obtenie à la siccité a été purifiée sur une colonne de gel de silice pour donner une poudre.

Cette poudre a été introduite dans une solution 25 constituée d'un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène, 20 ml d'acide trifluoracétique et 5 ml d'anisole, et le mélange a été refroidi pendant 3 0 min. tout en étant refroidi par de la glace. Ce mélange a été introduit goutte à goutte dans 500 ml d'éther, et les précipités ont 30 été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre. Cette poudre a été mise en suspension dans 50 ml d'eau et dissoute par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium à pH 6. Puis cette solution a été adsorbée par une colonne de 150 ml de 35 HP-20 remplie d'eau, lavée à l'eau et éluée avec un

%

52

mélange de méthanol et d'eau. Après condensation des fractions contenant le composé de l'intitulé, une lyophilisation a permis d'obtenir 2,16 g du composé de 11 intitulé.

5 RMN-1 H (d6-DMSO) 8 :

3,78 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,64 (bs, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,30 (d, J = 5Hz, 1H), 5,75 à 6,08 (m, 1H), 6,98 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H)

Exemple 32

10 Synthèse du chlorhydrate de 7-[2-(2-amino-l,3-tri-

azole-4-yl)-2-(1-carbazoyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido]-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphényl-méthyle

15 On a dissous dans 50 ml de DMF 3,43 g d'acide 2—(2—

formylamino-1,3-thiazole-4-yl)-2-[l-(3-formylcarbazoyl)-1-méthyléthoxyimino]acétique, 6,90 g de 7-amino-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 20 1,84 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution par de la glace. On a ajouté à la solution 2,48 g de DCC, et le mélange a été agité pendant 10 min. tout en étant refroidi par de la glace, puis agité pendant encore 1 heure à la température ambiante. Après filtration du 25 mélange réactionnel, on a ajouté au filtrat 2 0 ml de chloroforme, et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 2 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre. Cette poudre a été purifiée sur une colonne 30 remplie de 100 g de gel 'de silice (éluant : mélange de méthanol et de chloroforme), et les fractions obtenues contenant le composé de l'intitulé ont été condensées, traitées à 1'éther et pulvérisées. On a ajouté à 80 ml de méthanol refroidi par de la glace 1,74 ml d'oxychlorure de 35 phosphore, et la poudre précédemment obtenue a été ajoutée

1

53

au mélange, et le mélange a été agité pendant 1 h tout en étant refroidi par de la glace. Ce mélange réactionnel a été introduite goutte à goutte dans 2 1 d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 5 l1éther et séchés pour donner 6,05 g du composé de 1'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) S :

1,62 (s, 6H), 2,61 (s, 3H), 3,92 (bs, 2H), 4,51 (bs, 2H), 4,80 (s, 2H), 5,48 (d, J = 5Hz, 1H), 5,97 à 6,28 (m, 1H) , 10 7,10 à 7,85 (m, 13H)

Exemple 33

Synthèse du 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino]-acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-15 pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de sodium

On a mis en suspension dans 30 ml de chlorure de méthylène 2,76 g du chlorhydrate du 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-(1-carbazoyl-l-méthyléthoxyimino)acéta-20 mido]-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl) thiométhyl] -3 -cephem-4 -carboxylate de di-phénylméthyle, puis on a ajouté à la suspension 7,3 ml de N,0-bistriméthylsilylacétamide, et on a agité le mélange pendant 15 min. Après avoir refroidi ce mélange par de la 25 glace, on y a ajouté 0,92 g du chlorure de l'acide 3,4-diacétoxybenzoique, et le mélange a été agité pendant 40 min. Puis le mélange a été introduit goutte à goutte dans 1 1 d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner une poudre. Après avoir 30 refroidi par le glace une solution constituée d'un mélange i

de 25 ml d'acide trifluoracétique, 7 ml d'anisole et 10 ml de chlorure de méthylène, on y a ajouté la poudre précédemment obtenue, et le mélange a été agité pendant 3 0 min. On a introduit le mélange goutte à goutte dans 500 ml 35 d'éther, et les précipités ont été recueillis par

C

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filtration et séchés pour donner une poudre. La poudre obtenue a été dissoute dans 50 ml de méthanol, on y a ajouté 1 ml d'une solution d'ammoniaque 'à 25 %, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 5 1 heure. On a condensé le mélange réactionnel et dissous le résidu obtenu dans 50 ml d'eau. Le pH de la solution a été ajusté à 2 à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration. Ces cristaux ont été mis en suspension dans 50 ml d'eau et 10 dissous à pH 7 par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on les a adsorbés sur une colonne remplie de 100 ml de HP-20, l'éluant étant un mélange de méthanol et d'eau, après lavage à l'eau. Après avoir recueilli les fractions contenant les composés de 15 l'intitulé et condensé ces fractions, on a lyophilisé le résidu pour obtenir 0,9 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) S :

1,59 (s, 6H), 2,60 (s, 3H), 3,80 (bs, 2H), 4,51 (bs, 2H), 4,70 (s, 2H), 5,33 (d, J = 5 Hz, 1H), 5,81 à 6,22 (m, 1H), 20 6,85 à 7,55 (m, 5H).

Exemple 34

Synthèse de la 5-hydroxyméthyl-7-mercapto-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

(1) Synthèse de la 7-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-2-25 méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

On a introduit dans un mélange de 114,5 g d'acide acétique glacial et de 50 ml d'eau 13 6 g de bicarbonate d'aminoguanidine et 1 ml d'acide nitrique concentré, et on a chauffé le mélange au reflux pendant 24 heures. Un 30 produit huileux, obtenu par élimination de l'eau, a été dissous dans 800 ml de méthanol, et on y a ajouté goutte à goutte 150 ml d'acétylène dicarboxylate de diméthyle, et le mélange a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante. Les précipités ont été recueillis par 35 filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 58 g du

1

55

composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

2,18 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 6,61 (s, 1H)

(2) Synthèse de la 7-hydroxy-5-hydroxyméthyl-2-5 méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

On a mis en suspension dans 4 1 d'éthanol 45,4 g de 7-hydroxy-5-méthoxycarbonyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine, et on y a ajouté petit à petit 37,83 g de borohydrure de sodium, puis on a agité le mélange à la 10 température ambiante pendant 3 heures. Le résidu obtenu par élimination de l'éthanol a été dissous dans 2 1 d'eau, et on y a ajouté 500 ml d'Amberlite IRC-50 (H+) (désignation commerciale), sous agitation. Puis on a filtré le mélange et, après avoir éliminé l'eau du 15 filtrat, on a ajouté au filtrat 500 ml de méthanol et agité le mélange. Puis on a chassé le méthanol du mélange pour obtenir un résidu. Ces opérations ont été répétées trois fois. Puis on a ajouté au résidu 500 ml d'éthanol et condensé le mélange. Les cristaux précipités ont été 20 recueillis par filtration, lavés à l'éthanol et séchés pour donner 39,35 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) 8 :

2,26 (S, 3H), 4,32 (s, 2H), 5,78 (s, 1H).

(3) Synthèse de la 5-acétoxyméthyl-7-hydroxy-2-25 méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

On a agité dans un bain à 50° pendant 6 heures un mélange de 33,06 g de 7-hydroxy-5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 500 ml de DMF, 86 ml d'acide acétique anhydre et 1,5 g d'acide p-toluènesulfonique. On 30 a ajouté au résidu huileux obtenu par élimination du DMF, 300 ml d'isopropanol qui s'y sont dissous, et la solution a été introduite goutte à goutte dans 4 ml d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 38,08 g du composé de l'intitulé.

35 RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

q

56

2,26 (S, 3H), 2,50 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,14 (s, 1H)

(4) Synthèse de la 5-acétoxyméthyl-7-chloro-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a ajouté goutte à goutte à 3 00 ml d'oxychlorure 5 de phosphore, 40 ml de N,N-diméthylaniline, et on a ajouté au mélange 35 g de 5-acétoxyméthyl-7-hydroxy-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, avant d'agiter le mélange à 50°C pendant 1 heure. Le résidu huileux obtenu par élimination de 1'oxychlorure de phosphore a été dissous 10 dans 500 ml de chloroforme et refroidi par de la glace. Après addition de glace pilée et d'eau au mélange, et agitation de ce dernier, une phase chloroforme a été séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Puis l'élimination du solvant a permis 15 d'obtenir un produit huileux. Ce dernier a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant : chloroforme) et les fractions contenant le composé de 11 intitulé ont été condensées pour donner un produit huileux. On a laissé ce dernier refroidir et cristalliser 20 pour obtenir 31 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -CDC13 ) 8 :

2,23 (s, 3H), 2,66 (S, 3H), 5,35 (s, 2H) , 7,36 (s, 1H)

(5) Synthèse de la 5-hydroxyméthyl-7-mercapto-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

25 On a dissous dans 600 ml d'éthanol 31 g de

5-acétoxyméthyl-7-chloro-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, on y a ajouté 29,5 g de thiourée, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 10 min. Le mélange réactionnel a été refroidi par de la glace, et les 30 cristaux précipités obtenus ont été recueillis par filtration. Les cristaux ont été dissous dans 600 ml d'hydroxyde de potassium à 5 %, et le mélange a été agité pendant 30 min., refroidi par de la glace et ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux précipités 35 ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés

*1

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pour donner 16,33 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) S :

2,58 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,21 (s, 1H)

Exemple 35

Synthèse de l'acide 7-amino-3-[(5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique

On a mis en suspension dans 12 0 ml d'acétonitrile, 9,8 g de 5-hydroxyméthyl-7-mercapto-2-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine et 13,6 g d'acide 7-aminocéphanospora-nigue, et on a ajouté à la suspension 22 ml du complexe trifluorure de bore-éther éthylique, et on a agité le mélange à 50"C pendant 3 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on y a ajouté 250 ml d'eau, et on a ajusté le pH du mélane à 2 avec de l'ammoniaque concentrée. Les cristaux précipités•ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau, lavés à l'acétone puis séchés pour donner 11,6 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (CF3COOD) S :

2,86 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 5,04 (large s, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,60 (s, 2H), 8,24 (s, 1H)

Exemple 36

Synthèse du 7-amino-3-[(5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle

On a introduit goutte à goutte, sous agitation, dans une suspension de 11,6 g d'acide 7-amino-3-[(5-hydroxy-méthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylique, de 70 ml de méthanol et de 200 ml de chlorure de méthylène, du diphényldiazo-méthane synthétisé à partir de 15,7 g de benzophénone-hydrazone, de 17,3 g d'oxyde mercurique jaune et de 130 ml de n-hexane, dans 50 ml d'une solution dans du chlorure de méthylène, et on a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après condensation du mélange

58

réactionnel, on y a ajouté de l1 éther pour provoguer une cristallisation, et les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 15,9 g du composé de 1'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO + CDC13 ) 8 :

2,57 (s, 3H), 3,74 (large s, 2H), 4,36 (large s, 2H), 4,77 (s, 2H) , 4,93 à 5,22 (m, 2H), 7,04 à 7,78 (m, 2H).

Exemple 37

Synthèse du 7-{ 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino]-acétamido} -3-[ (i5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de sodium

On a dissous dans 3 0 ml de DMF, 3,22 g du chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-£1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl]-1-méthyléthoxyimino}-acétique, 5,17 g du 7-amino-3_[(5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu dans l'exemple 37, et 1,38 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi par de la glace. Puis on y a ajouté 1,86 g de DCC et on a agité le mélange pendant 15 min. en refroidissant par de la glace, puis on a encore agité à la température ambiante pendant 3 0 min. Après avoir filtré le mélange réactionnel, on y a ajouté 15 ml de chloroforme, et on a introduit goutte à goutte le mélange dans 4 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther puis séchés. La poudre obtenue a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner une poudre. Une solution d'un mélange de 3 0 ml d'acide trifluoracétique et de 8 ml d'anisole a été refroidie par de la glace, et on y a ajouté la poudre précédemment obtenue, et le mélange a été agité pendant 3 0 min. et introduit goutte à goutte dans 400 ml d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à

!

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1'éther, puis séchés pour donner une poudre. La poudre a été mise en suspension dans 200 ml d'eau, et dissoute à pH 8 par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. Après adsorption de la solution obtenue par 5 200 ml d'une colonne HP-20 remplie d'eau, on l'a lavée à l'eau. Puis le mélange a été élué avec un mélange 50 % méthanol-eau. Après évaporation du méthanol, le résidu a été lyophilisé pour donner 3,75 g du composé de 1'intitulé.

10 RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

1,60 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,82 (large s, 2H), 4,54 (large s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,38 (d, J = 5Hz, 1H), 5,92 à 6,26 (m, 1H), 6,80 à 7,23 (m, 5H)

Exemple 3 8

15 Synthèse du 7—[2—(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-

méthoxyimino)acétamido]-3-[(5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de sodium

On a dissous dans 30 ml de DMF 1,6 g d'acide 2-(2-20 formylamino-1,3-thiazole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétique,

5,17 g de 7-amino-3-[(5-hydroxyméthyl-2-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 1,38 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi par de la glace. Puis on y a ajouté 1,8 6 g 25 de DCC, et le mélange a été agité pendant 14 min. tout en étant refroidi par de la glace, puis on l'a agité à la température ambiante pendant encore 1 heure. Après filtration du mélange réactionnel, on a ajouté 15 ml de chloroforme au filtrat, et le mélange a été introduit 30 goutte à goutte dans 2 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther, puis séchés. On a ajouté goutte à goutte à 60 ml de méthanol refroidi par de la glace 1,45 ml d'oxychlorure de phosphore, et on a ajouté au mélange la poudre précédemment obtenue, et le 35 mélange a été agité pendant 1 heure tout en étant refroidi

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par de la glace. Le mélange réactionnel a été introduit goutte à goutte dans 800 ml d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther puis séchés pour donner une poudre. La poudre a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner une poudre. La poudre a été ajoutée à une solution d'un mélange de 30 ml d'acide trifluoracétique et de 8 ml d'anisole, et le mélange a été agité pendant 3 0 min. tout en étant refroidi par de la glace. Le mélange obtenu a été introduit goutte à goutte dans 400 ml d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre. Après avoir mis cette poudre en suspension dans 50 ml d'eau et l'avoir dissoute à pH 6 par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium, on l'a fait adsorber par 100 ml d'une colonne HP-20 remplie d'eau, puis on l'a lavée à l'eau. Ensuite, le mélange a été élué avec une solution d'un mélange méthanol-eau. Après condensation des fractions contenant le composé de l'intitulé, le résidu a été lyophilisé pour donner 3,0 g du composé de l'intitulé. RMN-1 H (d6-DMS0) 8 :

2,62 (s, 3H), 3,88 (large s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,68 (large s, 2H), 4,79 (s, 2H) , 5,40 (d, J = 5Hz, 1H), 5,79 à 6,14 (m, 1H), 7,18 (S, 1H), 7,77 (s, 1H)

Exemple 39

Synthèse de la 2,5-bis(hydroxyméthyl)-7-mercapto-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

(1) Synthèse de la 7-hydroxy-2,5-bis(hydroxyméthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a mis en suspension dans 4 1 d'éthanol 48,94 g de 7-hydroxy-2-hydroxyméthyl-5-méthoxycarbonyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine, et on y a ajouté petit à petit 33 g de borohydrure de sodium, puis le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures, puis chauffé au reflux pendant 4 heures. Le résidu obtenu par élimination

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de l'éthanol a été dissous dans 2 1 d'eau, et on y a ajouté 500 ml d'Amberlite IRC-50 (H+) (désignation commerciale), et on a agité. Puis le mélange a été filtré et, après avoir chassé l'eau du filtrat, on a ajouté 5 500 ml de méthanol au filtrat et on a agité le mélange. Puis on a chassé le méthanol du mélange pour obtenir un résidu. On a repris trois fois ces modes opératoires. Puis on a ajouté 500 ml d'éthanol au résidu, et on a condensé le mélange. Les cristaux précipités ont été recueillis par 10 filtration, lavés à l'éthanol et séchés pour donner 39,35 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) 8 :

4,53 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,11 (s, 1H)

(2) Synthèse de la 2,5-bis(acétoxyméthyl)-7-hydoxy-15 2-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

On agité dans un bain à 50°C pendant 2 heures un mélange de 34,96 g de 7-hydroxy-2,5-bis(hydroxyméthyl)-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, 850 ml de DMF, 120 ml d'acide acétique anhydre et 3,42 g d'acide p-toluènesulfonique. On 20 a ajouté au résidu huileux obtenu après élimination du DMF 250 ml d'éthanol pour que ce dernier s'y dissolve, et la solution a été introduite goutte à" goutte dans 4 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 3 0,57 g du composé de l'intitulé. 25 RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

2,11 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,17 (s, 2H) , 5,80 (s, 1H)

(3) Synthèse de la 7-chloro-2,5-bis(acétoxyméthyl)-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine

3 0 On a ajouté goutte à goutte à 3 00 ml d'oxychlorure de phosphore 28 ml de N,N-diméthylaniline, et on a ajouté au mélange 3 0,5 g de 2,5-bis(acétoxyméthyl)-7-hydroxy-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine, et on a agité le mélange à 50"C pendant 1,5 heure. Le résidu huileux obtenu après éliminé 35 1 'oxychlorure de phosphore a été dissous dans 500 ml de

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chloroforme et refroidi par de la glace. Après avoir ajouté de la glace pilée et de l'eau au mélange et l'avoir agité, une phase chloroforme s'est formée, on l'a lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On 5 lui a fait subir une chromatographie sur colonne de gel de i

silice (éluant : chloroforme), et les fractions contenant le composé de l'intitulé ont été condensées pour donner 14 g du composé de l'intitulé sous la forme d'un produit huileux.

10 RMN-1 H (d6-CDCl3) 8 :

2,35 (S, 3H), 2,31 (s, 3H), 5,44 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 7,44 (S, 1H)

(4) Synthèse de la 2,5-bis(hydroxyméthyl)-7-mer-capto-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine 15 On a dissous dans 3 00 ml d'éthanol 14 g de 7-chloro-

2,5-bis(acétoxyméthyl)-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine, et on y a ajouté 10,7 g de thiourée, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 10 min. Après avoir chassé l'éthanol du mélange réactionnel, on a dissous le résidu dans 23 0 ml 20 d'hydroxyde de potassium à 5 %. Le mélange a été agité pendant 30 min., refroidi par de la glace et ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 7,16 g du composé de l'intitulé.

25 RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

4,58 (S, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,19 (s, 1H)

Exemple 40

Synthèse de l'acide 7-amino-3-[(2,5-bis(hydroxyméthyl) -s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-30 cephem-4-carboxylique

On a mis en suspension dans 8 0 ml d'acétohitrile 7,1 g de 2,5-bis(hydroxyméthyl)-7-mercapto-s-triazolo[l,5-a]-pyrimidine et 9,1 g d'acide 7-aminocéphalosporanique, et on a ajouté à la suspension 15 ml du complexe trifluorure 35 de bore-éther éthylique, et on a agité le mélange à 50°C

ûfl

63

pendant 3 heures. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on y a ajouté 200 ml d'eau et ajusté le pH du mélange à 2 à l'aide d'ammoniaque concentrée. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 5 l'eau, lavés à l'acétone puis séchés 5,34 g du composé de 1'intitulé.

RMN-1 H (CF3COOD) S :

3,97 (s, 2H), 4,98 (large s, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 5,54 (S, 2H), 8,26 (s, 1H)

10 Exemple 41

Synthèse du 7-amino-3-[(2,5-bis(hydroxyméthyl)-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle

On a ajouté goutte à goutte, sous agitation, dans 15 une suspension de 5,3 g d'acide 7-amino-3-[(2,5-bis-hydroxyméthyl)-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3 -cephem-4 -carboxyl ique, de 35 ml de méthanol et de 100 ml de chlorure de méthylène, du diphényldiazo-méthane synthétisé à partir de 6,9 g de benzophénone-20 hydrazone, de 7,6 g d'oxyde mercurique jaune et de 70 ml de n-hexane, dans 30 ml d'une solution dans le chlorure de méthylène, et on a agité le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après condensation du mélange réactionnel, on y a ajouté de 1'éther pour assurer une 25 cristallisation, et les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 7,28 g du composé de 1'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO + CDCl3 ) 8 :

3,75 (large s, 2H), 4,34 (large s, 2H), 4,77 à 5,34 (m, 30 6H), 6,96 à 7,75 (m, 12H).

Exemple 42

Synthèse du 7-£2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino]-acétamido}-3-[(2,5-bis(hydroxyméthyl)-s-triazolo[l,5-a]-35 pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de

64

sodium

On a dissous dans 30 ml de DMF 3,22 g du chlorhydrate de l'acide 2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-{1-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl]-1-méthyléthoxy-5 imino)acétique, 5,32 g du 7-amino-3-[(2,5-bis(hydroxyméthyl )-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-y1)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle obtenu dans l'exemple 41, et 1,38 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi par de la glace. Puis on y a ajouté 1,86 g de 10 DCC, et le mélange a été agité pendant 15 min. tout en étant refroidi par de la glace, et encore agité pendant 1 heure à la température ambiante. Après filtration du mélange réactionnel, on y a ajouté 15 ml de chloroforme, et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 2 1 15 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther, puis séchés. La poudre obtenue a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner une poudre. On a refroidi par de la glace une solution constituée d'un mélange de 3 0 ml d'acide 20 trifluoracétique et de 8 ml d'anisole, et la poudre précédemment obtenue y a été ajoutée, et le mélange a été agité pendant 30 min. et introduit goutte à goutte dans 400 ml d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther, puis séchés pour donner une 25 poudre. La poudre a été mise en suspension dans 2 00 ml d'eau et dissoute à pH 7 par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. Quand la solution obtenue eut été adsorbée par 2 00 ml d'une colonne HP-2 0 remplie d'eau, on l'a ^avée à l'eau. Ensuite, le mélange a été 30 élué avec 50 % de méthanol-eau. Après évaporation du méthanol, le résidu a été lyophilisé pour donner 4,16 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

1,60 (s, 6H), 3,86 (large s, 2H) 4,60 (large s, 2H), 4,78 35 (s, 4H), 5,40 (d, J = 5Hz, 1H), 5,87 à 6,27 (m, 1H), 6,94

C

65

à 7,72 (m, 5H)

Exemple 43

Synthèse du dichlorhydrate du 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-(1-carbazoyl-l-méthyléthoxyimino)acéta-5 mido]-3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]-

pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de di-phénylméthyle

On a dissous dans 35 ml de DMF 2,5 g d'acide 2-(2-formylamino-l,3-thiazol-4-yl)-2-[l-(3-formylcarbazoyl)-l-10 méthyléthoxyimino]acétique, 5 g de 7-amino-3-[(2-hydroxy-méthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et 1,33 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution par deila glace. On a ajouté à la solution 1,8 g 15 de DCC, et le mélange a été agité pendant 10 min. tout en étant refroidi par de la glace, et encore agité à la température ambiante pendant 1 heure. Après filtration du mélange réactionnel, on a ajouté 10 ml de chloroforme au filtrat, et le mélange a été introduit goutte à goutte 20 dans 1 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre. Cette poudre a été purifiée sur une colonne remplie de 50 g de gel de silice, pour donner une poudre. On a refroidi par de la glace une solution constituée d'un 25 mélange de 3 0 ml d'acide trifluoracétique, de 8 ml d'anisole et de 15 ml de chlorure de méthylène, et la poudre précédemment obtenue a été ajoutée à la solution constituée du mélange, et le mélange a été agité pendant 30 min. Ce mélange réactionnel a été introduit goutte à 30 goutte dans 400 ml d'éther, les précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 4,15 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

1,61 (s, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 4,60 (large s, 35 2H) , 4,78 (s, 2H), 5,37 (d, J = 5Hz, 1H), 5,80 à 6,18 (m,

66

1H), 1,21 (s, 1H), 7,60 (s, 1H).

Exemple 44

Synthèse du 7-£2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzylidène)carbazoyl)-1-méthyléthoxy-5 imino]acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo-[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de sodium

On a dissous dans 40 ml de méthanol, 3,8 g du dichlorhydrate du 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-(l-10 carbazoyl-1-méthyléthoxyimino)acétamido]-3-[(2-hydroxy-méthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl] -3 -cephem-4-carboxylate, puis on a ajouté à la solution 1,03 g d'aldéhyde protocatéchique, et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 1,5 h. Le 15 mélange a été versé dans 400 ml d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une poudre. La poudre a été mise en suspension dans 100 ml d'eau et dissoute à pH par addition d'une solution à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. Après 20 adsorption de la solution obtenue par 100 ml d'une colonne HP-20 remplie d'eau, on l'a lavée à l'eau. Puis le mélange a été élué avec du méthanol-eau. Après condensation des fractions contenant le composé de l'intitulé, le résidu a été lyophilisé pour donner 3,15 g du composé de 25 l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) S :

1,63 (S, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,82 (large s, 2H), 4,62 (large s, 2H), 4,62 (large s, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,40 (d, J = 5Hz, 1H), 5,92 à 6,22 (m, 1H), 6,98 à 7,76 (m, 5H) , 30 8,58 (s, 1H).

Exemple 45

Synthèse du p-toluènesulfonate du 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 35 On a mis en suspension dans une solution, mélangée,

f

67

de 70 ml d'acétone et de 100 ml de chlorure de méthylène, 10,4 g d'acide 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique, et on a refroidi par de la glace, puis on a 5 ajouté goutte à goutte à la suspension 3,59 g de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU), et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 10 min. Après condensation du mélange réactionnel, on y a ajouté une solution constituée d'un mélange de 2 00 ml d'acétate 10 d'éthyle et de 200 ml d'eau, et on a agité le mélange, puis on a séparé la phase organique. Après lavage de la phase organique par une solution salée saturée, on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre. L'addition d'acide p-toluènesulfonique a provoqué la séparation d'un produit 15 visqueux. Ce produit visqueux a été dissous dans 100 ml de chloroforme et introduit goutte ■à goutte dans 500 ml d'éther, et les précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 11,88 g du composé de 1'intitulé.

20 RMN-1 H (d6 -DMSO + CDCl3 ) 8 :

I,20 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,87 (S, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,87 à 6,18 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8Hz, 2H).

25 Exemple 46

Synthèse du chlorhydrate du 7-[2-(2-amino-l,3-thia-zole-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle 30 On a dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène

II,8 g du chlorhydrate du 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle, et on a ajouté à la solution 5,82 g de 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-

35 méthoxyiminoacétate de benzothiazolylthio, et le mélange a

I

c.

68

été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été lavé à l'aide de 100 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'acétate de sodium, puis encore lavé à l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, 5 et on a chassé le solvant par distillation. On a ajouté au résidu 100 ml d'un isopropanol contenant 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, et le mélange a été énergiquement agité, et encore agité par addition de 150 ml d'éther. Puis les précipités ont été recueillis par filtration, 10 lavés à l'eau et séchés pour donner une poudre. Cette dernière a été dissoute dans 50 ml d'éthanol et filtrée, et le filtrat a été introduit goutte à goutte dans 3 00 ml d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner 7,91 g du composé de 15 l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

1,20 (s, 9H), 2,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,87 (bs, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,55 (bs, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,28 (d, J = 5HZ, 1H), 5,86 à 6,14 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,34 (s, 1H) . 20 Exemple 47

Synthèse du dichlorhydrate du 7-[2-(2-amino-l,3-thiazole-4-yl)-2-(1-carbazoyl-l-méthyléthoxyimino)acétamido] -3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimi-dine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphényl-25 méthyle '

On a dissous dans 35 ml de DMF 2,5 g d'acide 2-(2-formylamino-1,3-thiazole-4-yl)-2-[l-(3-formylcarbazoyl)-1-méthyléthoxyimino]acétique, 5,12 g de 7-amino-3-[(2-méthoxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl)-30 thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 1,33 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution par de la glace. On a ajouté à la solution 1,8 g de DCC, et le mélange a été agité pendant 10 min. tout en étant refroidi par de la glace, et encore agité pendant 35 1 heure à la température ambiante. Après filtration du t

69

mélange réactionnel, on a ajouté au filtrat 10 ml de chloroforme, et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 1 1 d'éther. Les précipités ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour donner une 5 poudre. Cette poudre a été purifiée sur une colonne remplie de 50 g de gel de silice, pour donner une poudre. Une solution constituée d'un mélange de 3 0 ml d'acide trifluoracétique, de 8 ml d'anisole et de 15 ml de chlorure de méthylène a été refroidie par de la glace, et 10 la poudre précédemment obtenue a été ajoutée à la solution

I

mélangée, et le mélange a été agité pendant 3 0 min. Ce mélange réactionnel a été introduite goutte à goutte dans 400 ml d'éther, les précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner une poudre. On a ajouté à 15 1,45 ml d'oxychlorure de phosphore 40 ml de méthanol refroidi par de la glace, et on y a ajouté la poudre précédemment obtenue, et le mélange a été agité pendant 1 heure tout en étant refroidi par de la glace. Le mélange a été introduit goutte à goutte dans 400 ml d'éther. Les 20 précipités ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 4,0 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

1,63 (S, 6H), 2,69 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,61 (large s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,42 (d, J = 5Hz, 1H), 25 5,87 à 6,21 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,58 (s, 1H) .

Exemple 48

Synthèse de la 2-(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

(1) Synthèse de la 7-hydroxy-2-(1-hydroxyéthyl)-5-3 0 méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a chauffé au reflux pendant 2 4 heures, un mélange comprenant 100 g d'acide dl-lactique, 68 g de bicarbonate d'aminoguanidine, 32,5 ml d'eau et 0,5 ml d'acide citrique concentré, puis on a condensé. On a ajouté 250 ml d'acéto-35 acétate de méthyle et 5 ml d'acide acétique au produit fi

70

huileux obtenu, et le mélange a été agité dans un bain ayant une température de 120°C.

Au bout de 4 heures, les cristaux précipités obtenus par refroidissement par de la glace ont été recueillis par 5 filtration, lavés à l'eau, puis séchés pour donner 55 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) S :

1,45 (d, J = 7Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,88 (q, J = 7Hz, 1H) , 5,89 (S, 1H)

10 (2) Synthèse de la 2-(1-acétoxyéthyl)-7-hydroxy-5-

méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a agité dans un bain à 60°C pendant 24 heures un mélange comprenant 25 g du composé obtenu en (1) ci-dessus, 150 ml de DMF, 85 ml d'anhydride acétique et 15 2g d'acide p-toluènesulfonique. Le mélange réactionnel a été condensé. On a ajouté 200 ml. d'éthylique au résidu après précipitation des cristaux, le mélange a été agité et les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 29,5 g du composé de l'intitulé. 20 RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

1,65 (d, J = 7Hz, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 5,86 à 6,26 (m, 2H).

(3) Synthèse de la 2-(1-acétoxyéthyl)-7-chloro-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine 25 On a ajouté 20,2 g du composé obtenu en (2)

ci-dessus à une solution mélangée de 100 ml d'oxychlorure de phosphore et de 22 ml de N,N-diméthylaniline, et le mélange a été agité dans un bain à 60°C pendant 3 heures. Après avoir chassé 1'oxychlorure de phosphore du mélange 3 0 réactionnel, le résidu a été dissous dans 3 00 ml de chloroforme, refroidi par de la glace puis agité par addition de glace pilée et d'eau. La phase chloroforme en a été séparée, lavée deux fois à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis séchée. Le résidu 35 obtenu a été purifié par chromatographie sur une colonne

71

de gel de silice (éluant : chloroforme) pour donner 20,7 g du composé de l'intitulé sous la forme d'un produit huileux.

RMN-1 H (CDCI3) S :

5 1,77 (d, J= 7Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 6,24 (q, J=7Hz, 1H), 7,54 (s, 1H) .

(4) Synthèse de la 2-(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine

On a dissous 14 g d'une solution à 70 % d'hydrogéno-10 sulfure de sodium dans 200 ml d'eau, et on y a ajouté 20 g du composé obtenu en (3) ci-dessus et le mélange a été agité à 55°C pendant 1 h.

Après filtration du mélange réactionnel, le filtrat a été refroidi par de la glace et ajusté à pH 1 par 15 addition d'acide chlorhydrique 2N sous agitation. Un sel y a été ajouté, pour saturer le mélange, et le mélange a été agité et les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et lavés avec une faible quantité d'eau. Ces cristaux humides ont été dissous dans 150 ml d'une 20 solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de potassium, puis la solution a été agitée pendant 3 0 min., puis refroidie par de la glace et ajustée à pH par addition d'acide chlorhydrique 2N, sous agitation. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'aide d'une 25 faible quantité d'eau et séchés pour donner 13,23 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO) 8 :

1,58 (à, J = 7Hz, 3H) , 2,4 (s, 3H) , 5,05 (q, J = 7Hz, 1H) , 7,03 (s, 3H)

30 Exemple 49

Synthèse de l'acide 7-amino-3-£ [2-(1-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thiométhyl}-3-cephem-4-carboxylique

On a mis en suspension dans 140 ml d'acétonitrile, 35 13,2 g de 2-'(1-hydroxyéthyl)-7-mercapto-5-méthyl-s-tri-

azolo[l,5-a]pyrimidine et 17 g d'acide 7-aminocéphalo-sporanique, et on y a ajouté 27,3 ml du complexe trifluorure de bore-éther éthylique, et le mélange a été agité à 50"C pendant 2 heures.

Après refroidissement du mélange réactionnel par de la glace, on y a ajouté 300 ml d'eau, et le mélange a été ajusté à pH 2 à l'aide d'ammoniaque concentrée et agité pendant 30 min. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, lavés à l'eau et à l'acétone, et séchés pour donner 12,7 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (CF3COOD) 8 :

1,90 (d, J= 7Hz, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 4,78 (ABq, 2H), 5,27 à 5,66 (m, 3H), 7,73 (s, 1H).

Exemple 50

Synthèse du 7-amino-3-£ [2-(1-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thiométhyl} -3-cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle

On a ajouté goutte à goutte à une suspension comprenant 7 g d'acide 7-amino-3-£[2-(1-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thiométhyl-3-cephem-4-carboxylique, 50 ml de méthanol et 150 ml de chlorure de méthylène, du diphényldiazométhane dans 50 ml d'une solution dans le chlorure de méthylène, qui avait été préparé à partir de 23,55 g de benzophénonehydrazone, de 26 g d'oxyde mercurique jaune et de 2 00 ml de n-hexane sous agitation, et le mélange a été agité à la température ambiante jusqu'au lendemain. Après condensation du mélange réactionnel, on y a ajouté de 1'éther pour réaliser la cristallisation. Les cristaux ainsi formés ont été recueillis par filtration et séchés pour donner 6,15 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6 -DMSO + CDC1) S :

1,70 (d, J = 7Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,92 (bs, 2H), 4,53 (bs, 2H), 5,02 à 5,48 (m, 3H), 6,98 à 7,86 (m, 12H).

Exemple 51

73

Synthèse du chlorhydrate de l'acide 7-C2-[2-amino-1,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl) -l-méthyléthoxyimino] acétamido} -3—C [2-(1-hydroxyéthyl) -5-méthyl-s-triazolo[l,5-a]pyrimidine-7-yl]thio-5 méthyl}-3-cephem-4-carboxylique

On a dissous dans 30 ml de DMF 3,35 g du chlorhydrate de l'acide 2-(2-formylamino-1,3-thiazole-4-yl)-2-{l-[3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl]-l-méthyléthoxyimino} acétique , 6 g de 7-amino-3-{ [2-(1-hydroxyéthyl)-5-10 méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl]thiométhyl}-3-

cephem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et 1,53 g de 1-hydroxybenzotriazole, et on a refroidi la solution par de la glace. On a ajouté à la solution 2,06 g de DCC, et le mélange a été agité pendant 15 min. tout en étant 15 refroidi par de la glace, et agité à la température ambiante pendant encore 1 heure. Après filtration du mélange réactionnel, on a ajouté au filtrat 20 ml de chloroforme, et le mélange a été introduit goutte à goutte dans 1 1 d'éther. Après avoir recueilli les précipités par 2q filtration et les avoir lavés à 1'éther, la poudre obtenue par séchage a été purifiée sur une colonne de gel de silice pour donner une poudre.

On a ajouté goutte à goutte 1 ml d'oxychlorure de phosphore à 30 ml de méthanol, et la poudre précédemment 25 obtenue y a été ajoutée, ce après quoi on a agité pendant 1,5 h. La solution obtenue a été introduite goutte à goutte dans 400 ml d'éther, et les précipités formés ont été recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés. La poudre obtenue a été ajoutée à une solution mélangée 30 refroidie par de la glace constituée de 2 0 ml d'acide trifluoracétique et de 5 ml d'anisole, et le mélange a été agité pendant 3 0 min. tout en étant refroidi par de la glace. La solution obtenue a été introduite goutte à goutte dans 250 ml d'éther, et les précipités ont été 35 recueillis par filtration, lavés à 1'éther et séchés pour

74

donner 2,7 g du composé de l'intitulé.

RMN-1 H (d6-DMSO) 8 :

1,44 à 1,77 (m, 9H), 2,64 (s, 3H), 3,81 (s) 2H), 4,55 (bs, 2H), 5,37 (d, J = 5Hz, 1H), 5,88 à 6,22 (m, 2H), 6,92 à 7,71 (m, 5H).

Exemple 52

Synthèse du 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino]-acétamido} -3-[(2-(1-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-triazolo-[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de sodium

On a mis en suspension dans 100 ml d'eau 2,6 g du chlorhydrate de l'acide 7-C2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-l-méthyléthoxyimino] acétamido} -3-[(2-(1-hydroxyéthyl)-5-méthyl-s-tri-azolo[1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique, et on a dissous la suspension en ajoutant à pH 7 une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocarbonate de sodium. Après adsorption de la solution par une colonne remplie de 200 ml de HP-20, on l'a lavée à l'eau. Puis la solution a été diluée avec 50 % de méthanol-eau. Après élimination, par évaporation, du méthanol des fractions recherchées, le résidu a été lyophilisé pour donner 1,5 g du sel de sodium du composé de l'intitulé.

Exemple d'essai 1 '

20 mg/kg du composé obtenu dans l'exemple 18 ci-dessus ont été administrés par voie parentérale à des singes cynomolgus, et on a mesuré la demi-vie dans le sang. Les résultats ressortent du tableau 1.

On a mesuré la concentration du composé par chromatographie en phase liquide haute pression (HPLC). On a utilisé pour l'analyse les systèmes Novapack C18 ou Micro-bondapack C18 (les deux étant des désignations commerciales, les appareils étant fabriqués par Waters Co.). On a en outre utilisé comme médicament témoin du

75

cefpiraitlide.

Tableau 1

5

Composé

Demi-vie dans le sang de

singes cynomolgus (heures)

Exemple 18

2,6

i n

Cefpiramide

2,5

15 Comme il ressort du tableau 1, la demi-vie du composé de la présente invention dans le sang est la même que celle du cefpiramide dans le cas des singes cynomolgus. Parmi les céphalosporines existantes, le cefpiramide est connu comme étant une céphalosporine ayant 20 une longue demi-vie dans le sang. Par ailleurs, des résultats expérimentaux, selon lesquels la demi-vie des composés j3 -lactamines dans le sang du singe et de l'homme présentent de bonnes relations réciproques, ont été présentés par U. Sawada et coll. (J. Pharmaco., 25 Biopharma., 12., 241 (1984)). En conséquence, les résultats du tableau 1 donnent à penser que la demi-vie dudit composé dans le sang devrait être la même que celle du cefpiramide chez l'homme. On peut ainsi espérer une utilité élevée, par exemple une efficacité clinique 30 identique ou plus élevée, avec un nombre d'administrations plus faible que celui utilisé avec de nombreuses autres céphalosporines ayant une demi-vie plus courte.

Exemple d'essai 2

On a mesuré la concentration minimale inhibitrice 35 (CMI) des composés obtenus dans les exemples ci-dessus,

76

par la méthode normalisée de la Japan Society of Chemotherapy. Les résultats sont présentés sur les tableaux 2A et 2B et sur le tableau 3.

Sur les tableaux 2A et 2B et sur le tableau 3, on a utilisé comme composé témoin le ceftazidime (CAZ).

Comme il ressort des tableaux 2A et 2B, le composé de la présente invention est efficace vis-à-vis des bactéries gram-positives et des bactéries gram-négatives, et présente un large spectre anti-bactérien. En particulier, le composé de la présente invention présente une activité antibactérienne contre les bactéries ne provoquant pas de fermentation dans le glucose, y compris Pseudomonas aeruginosa, plus fortes que la céphalosporine de la troisième génération.

Comme il ressort du tableau 3, le composé de la présente invention présente une . forte activité antibactérienne contre des isolats cliniques résistant au ceftazimide, l'une des céphalosporines de la troisième génération.

Tableau 1

Souche

CMI (pg/ml)

Exemple 19

Exemple 25

Exemple 31

Exemple 38

Exemple 43

Exemple 45

CAZ

Staphylococcus aureus Smith

1,56

3,13

12,5

3,13

6,25

Staphylococcus aureus IAA498

6,25

25

6,25

12,5

Escherichia coli ML4704

0,012

0,025

0,1

0,39

0,05

Escherichia coli GN5482

0,025

0,05

0,1

1,56

Klebsiella pneumoniae 4at521

0,012

0,025

0,012

0,2

0,39

0,1

Enterobacter cloacae GN7471

6,25

3,13

0,78

1,56

3,13

Enterobacter cloacae 908RN

6,25

1,56

1 j 56

3,13

12,5

100

Citrobacter freundii GN7391

12,5

1,56

6,25

12,5

>100

Serrâtia marcescens GN10857

0,78

0,39

0,78

.0,39

0,39

0,78

3,13

Proteus vulgris GN7919

1,56

3,13

•1,56

3,13

12,5

' 1,56

Pseudomonas aeruginosa GN10362

0,05

• 0,025

0,1

0,78

1,56

Pseudomonas aeruginosa 4au542

0,2

0;2

0,2

0,78

3,13

Pseudomonas aeruginosa 5D58-1

0,05

0,1

0,39

1,56

Pseudomonas cepacia OF189

0,025

—

0,025

0,2

6,25

Pseudomonas maltophil ia OF247

0,39

—

0,39

0,78

12,5

3,13

Tableau 2

Souche

CMI (pg/ml)

Exemple 20

Exemple 17

Exemple 26

Exemple 31

Exemple 43

Exemple 47

Exemple 38

CAZ

Staphylococcus aureus Smith

3,13

0,39

0,78

6,25

0,78

6,25

Staphylococcus aureus IAA498

6,25

12,5

25

12,5 "

12,5

Escherichia coli ML4704

0,39

0,025

0.05

0.1

0,2

0,05

Escherichia coli GN5482

0,78

0,1

0,39

0.2

0,39

0,78

0,1

1,56

Klebsiella pneurroniae 4at521

0,78

0,39

1,56

0.2

3,13

6,25

0,78

0,1

Enterobacter cloacae GN7471

6,25

3,13

6,25

6.25

25

50

3,13

Enterobacter cloacae 908RN

100

50

100

>100

50

100

Citrobacter freundii GN7391

>100

50

100 .

100

>100

25

>100

Serrâtia marcescens GN10857

12,5

25

25 •

50

100

25

" 3,13

Proteus vulgris GN7919

3,13

25

50

6,25

1,56

Pseudomonas aeruginosa GN10362

12,5

100

25

50

100

1,56

Pseudomonas aeruginosa 4au542

12,5

100

>100

100

>100

3,13

Pseudomonas aeruginosa 5D58-1

6,25

100

>100

25

50

100

1,56

Pseudomonas cepacia OF189

—

50

100

25

6,25

Pseudomonas maltophil ia OF247

—

50

100

50

3,13

79

Tableau 3

Souche

CMI (ng/ml)

Exemple 18

CAZ

Enterobacter cloacae 5D52-2

0,39

12,5

Enterobacter cloacae 5D83-2

O

N*

•^1 00

12,5

Enterobacter cloacae IV25

1,56

50

Enterobacter cloacae IY247

6; 25

12;5

Enterobacter cloacae 908RN

12,5

>100

Ci trobacter freundii 5D60-1

1,56

>100

Citrobacter freundii 1R523

0,78

25

Ci trobacter freundii 1R524

O, 39

25

Citrobacter freundii 1R526

0,39

25

Citrobacter freundii 1R527

0,2

25

Citrobacter freundii 1U589

<£> LD

f».

100

Citrobacter freundii 1U592

25

100

Ci trobacter freundii GM7391

6,25

>100

Exemple 53

On a préparé le produit pharmaceutique suivant pour injection :

7-C 2-[2-amino-l,3-thiazole-4-yl]-2-[l-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl) carbazoyl) -l-méthyléthoxyimino]acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl)-thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylate de sodium obtenu dans l'exemple 18 : 500 mg

Eau distillée pour injection : quantité suffisante pour obtenir un total d'environ 5 ml

80

Le composé ci-dessus a été dissous dans l'eau distillée stérile pour injection pour obtenir le produit pharmaceutique pour injection.

K

81

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé J3-lactamine représenté par la formule (I)

5

R.-NH

a—i ch9-b o z

(I)

coom dans laquelle R., représente un groupe acyle ; M représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe 10 éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B représente un groupe représenté par la formule dans laquelle 'au moins l'un des radicaux R2 , R3 et Rg représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée 25 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle 30 inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç ets -A-OR4, R2 et R3 peuvent être combinés l'un à l'autre pour 35 former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ;

(b)

15

(b)

20

1

82

et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R, Q dans laquelle Rj Q est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy 5 inférieur, 1

ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé j3-lactamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, dans lequel ledit groupe acyle représenté par R, est un groupe 10 représenté par la formule (a) :

N-

R 1 NH •

-C-CO-

R

15

-O-C-CONHNHCO-r,

//

(OR")

(a)

X

ou un groupe représenté par la formule :

20

R'NH

OR" )

25 où R5 et R6 sont, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R' et R" sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ; et X représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe 3 0 alcoxy inférieur ou un atome d'halogène.
3. Composé j3-lactamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, dans lequel ledit groupe acyle représenté par R1 est un groupe 2-(2-thiényl)acétyle, un groupe représenté par la formule 35 (c) :

83

R.

-C-

II

N

-CO —

\

(c)

OR,

10

20

dans laquelle R? représente un groupe hétérocyclique et R8 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe représenté par la formule (f) :

rr I

-C-COOH (f)

K

15 dans laquelle R5 et R6 sont, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

ou encore un groupe représenté par la formule (g) :

R ' NH

N—

J.

-CH2CO-

(g)

dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe 25 protecteur.
4. Composé p-lactamine, ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, dans lequel ledit composé est l'acide 7-C2-[2-amino-l,3-thia-zole-4-yl]-2-[1-(3-(3,4-dihydroxybenzoyl)carbazoyl)-1-

30 méthyléthoxyimino]acétamido} -3-[(2-hydroxyméthyl-5-méthyl-s-triazolo [1,5-a]pyrimidine-7-yl)thiométhyl]-3-cephem-4-carboxylique ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
5. Composé j3 -lactamine ou l'un de ses sels pharma-35 ceutiquement acceptables selon la revendication 1, sous la c

84

forme d'un principe pharmaceutiquement actif.
6. Composé J3 -lactamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, en tant que principe pharmaceutiquement actif pour le traitement

5 ou la prophylaxie des maladies infectieuses.
7. Utilisation du composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, pour le traitement ou la prophylaxie des maladies.
8. Utilisation du composé ou de l'un de ses sels

10 pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1

pour le traitement ou la prophylaxie des maladies infectieuses.
9. Utilisation du composé ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1

15 pour la préparation de médicaments destinés au traitement ou à la prophylaxie des maladies infectieuses.
10. Procédé pour la préparation d'un composé j3 -lactamine représenté par la formule (I) :

COOM

25 dans laquelle R1 représente un groupe acyle ; M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B représente un groupe de formule (b) :

85

dans laquelle au moins l'un des radicaux , Ej et Rç représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle ' inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç est -A-OR4, Rj et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R10 dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur,

ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé de formule (II) :

COOM

dans laquelle M et B ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus,

sur un acide carboxylique représenté par la formule (III) :

R1 -OH (III)

dans laquelle R1 est un groupe acyle,

ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire, à

86

10

en éliminer le groupe protecteur.
11. Procédé de préparation d'un composé j3-lactamine de formule (I1) :

N-

R1 NH-

-C-CONH

COOM

I ^

N-O-C-CONHNHCO-R^

/

X

( I * )

,(OR"

15

20

25

dans laquelle Rj et R6 , indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R' et R" sont chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ; M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B représente un groupe de formule (b) :

(b)

dans laquelle au moins l'un des radicaux R2, R3 et Rç représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 30 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur 35 pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe

87

10

15

20

carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç est -A-OR4, et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R, 0 dans laquelle R1Q est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur,

ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé de formule (IV) :

N-

R'HN-

J

-C-CONH-

-N.

O

"CH2~B

COOM

(IV)

Rr

N-O-C-CONHNH, I

R^

25

dans laquelle

Rc ,

R

6 '

M

et B ont les mêmes significations que celles données ci-dessus, sur un composé de formule (V) :

30

(R"0)

Ç\-C00H

f

X

(V)

dans laquelle R" et X ont les mêmes significations que celles données ci-dessus,

ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire, à 35 en éliminer le groupe protecteur.

88
12. Procédé de préparation d'un composé J3-lactamine représenté par la formule (I") :

R1 NH

jnr

■C-CONH-

y

-N.

0

ch2-b

COOM

(I")

Rr

10

I5 /"

N-0-C-C0NHN=CH-</

i \=

6

:or" )

X

dans laquelle Rg et R6 , indépendamment l'un de l'autre, 15 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R' et R" sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ; M représente un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolisé 2o dans le corps humain ; B est un groupe représenté par la formule (b) : 1

30 dans laquelle au moins l'un des radicaux R2 , Rj et Rç représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes 35 étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome

3

89

d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être' substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe

5 carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç est -A-OR4, Rj et Ej peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ;

10 et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R1Q dans laquelle R1Q est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur,

15 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,

qui consiste à faire réagir un composé de formule (IV) :

N-

r 1 hn •

20

•c-conh-

y-

-n.

O

ch2-b coom

(iv)

Rr n-o-c-conhnh, I

R^

25

dans laquelle R5 , R6 , R', M et B ont les significations que celles données ci-dessus,

sur un composé de formule (V1) :

memes

35 dans laquelle R" et X ont les mêmes significations que

90

10

15

20

celles données ci-dessus,

ou l'un de ses dérivés réactifs, et, si nécessaire, à en éliminer le groupe protecteur.
13. Procédé de préparation d'un composé J3-lactamine de formule (I) :

R1-NH-

f s\

O

//—

N

CH2-B

I)

COOM

dans laquelle R, est un groupe acyle ; M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B est un groupe de formule (b) :

(b)

dans laquelle au moins l'un des radicaux R2 , Rj et représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 25 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur 30 pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement 35 hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç est

91

-A-OR4, Rj et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R10 dans laquelle R, 0 est un atome d'hydrogène, un 5 groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur,

ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé de formule (VI) :

15 dans laquelle R1 et M ont les mêmes significations que celles données ci-dessus, et J■ représente un atome d'halogène ou un groupe acétoxy,

sur un composé de formule (VII) :

20 dans laquelle B a la même signification que celle donnée ci-dessus,

ou l'un de ses dérivés réactifs et, si nécessaire, à en éliminer le groupe protecteur.
14. Procédé de préparation d'un composé j3-lactamine 25 de formule (I') :

10

(VI)

COOM

B-H

(VII)

C-CONH

R'NH-Js^

S

O'

(!' )

COOM

30

(OR")2

R

6

X

35 dans laquelle R5

et R6 sont chacun, indépendamment de

92

l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ? R' et R" sont chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ; M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un 5 groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B est un groupe de formule (b) :

15 dans laquelle au moins l'un des radicaux et représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes 20 étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe 25 carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç est -A-OR4, Rj et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; 30 et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R10 dans laquelle R1Q est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur,

35 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,

93

qui consiste à faire réagir un composé de formule (VIII) :

I

'S\

R'HN

N—

a

-CO-CONH-

0

/-

r

-n

-ch2-b

(viii)

coom dans laquelle R', M et B ont les mêmes significations que celles données ci-dessus,

10 sur un composé de formule (IX) :

|5

H-N-O-C-CONHNHCO

2 I R^

(or")

15

(ix)

dans laquelle Rs, R6, R" et X ont les mêmes significations que celles données ci-dessus,

ou l'un de ses dérivés réactifs, et, si nécessaire, 20 à en éliminer le groupe protecteur.
15. Composé représenté par la formule (VII1) :

25

//

HS

(vii')

J

N

R

2 R:

30 dans laquelle au moins l'un des radicaux R2 , Rj et Rç représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et le ou les groupes restants sont 35 chacun, indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ;

94

un groupe cyano, un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou un groupe carboxyle pouvant être 5 substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain, et aussi, quand R9 est -A-OR4, Rj et Rj peuvent se combiner l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; ,Z représente un atome d'azote ou un 10 groupe de formule C-R1Q dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur ; et X est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy 15 inférieur ou un atome d'halogène.
16. Composé de formule (II) :

20

(ii)

coom dans laquelle M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement 25 hydrolysé dans le corps humain ; B représente un groupe de formule (b) :

35 dans laquelle au moins l'un des radicaux R2, Rj et Rç

°î

95

représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes 5 étant, chacun indépendamment de 1'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe 10 carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand R9 est -A-OR4, Rj et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; 15 et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R1Q dans laquelle R1Q est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur.

20
17. Composé de formule (IV) :

25

r ' nh n—

a

-c-conh-

Rr

"n.

ch2-b coom

(iv)

n-o-c-conhnh, I

■ R/-

dans laquelle Rg et R6 sont chacun, indépendamment l'un de 30 l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ; M est un atome d'hydrogène, un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ? B représente un groupe de 35 formule (b) :

96

-S

R

N

R»-

N

ri»

J

2 R-

(b)

10

15

20

25

30

35

dans laquelle représente un au moins l'un des radicaux R2 , Rj et Rç groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand Rç est -A-OR4, R2 et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R1Q dans laquelle R1 Q est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur.

18. Composé de formule (X) :

N-

R' NH-

-C-CONH-

f

O

—N

ch2-b

COOM

(X)

Rr

N-O-C-COOH R^

97

dans laquelle Rg et R6 sont chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; R' est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ? M est un atome d'hydrogène, un groupe 5 protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B est un groupe de formule (b) :

15

dans laquelle au moins l'un des radicaux R2 , et Rç

représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée 20 ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle 25 inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand R? est -A-OR4, Rj et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour 30 former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ; et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R1Q dans laquelle R10 est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy 35 inférieur.

°T)

98

19. Composé de formule (VIII) :

n-

r 1 hn ■

-co-conh-

r

-n.

ch2-b

(viii)

coom dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur ? M est un atome d'hydrogène, un groupe 10 protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain ; B représente un groupe de formule (b) :

15

20

25

30

35

R,

n

//

-s

(b)

R,

A

n r.

dans laquelle au moins l'un des radicaux R2, et Rç

représente un groupe de formule -A-OR4 dans laquelle R4 est un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, le ou les autres groupes étant, chacun indépendamment de l'autre, un atome d'hydrogène ; un groupe cyano ; un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un atome d'halogène ; un groupe carbamoyle pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur ; un groupe cycloalkyle ; ou encore un groupe carboxyle pouvant être substitué par un groupe protecteur ou un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysable dans le corps humain et aussi, quand R9 est -A-OR4, R2 et Rj peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe alkylène ayant 3 ou 4 atomes de carbone ;

°n

99

et Z représente un atome d'azote ou un groupe de formule C-R10 dans laguelle R10 est un atome d'hydrogène, un groupe carboxyle ' ou un groupe alkyle inférieur pouvant être substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy

5 inférieur.

20. Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bactérienne, contenant comme principe actif le composé j3-lactamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis dans

10 la revendication 1.

21. Composition pharmaceutique pour le traitement des maladies infectieuses d'origine bactérienne, contenant comme principe actif le composé J3 -lactamine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis dans

15 la revendication 2.

22. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 15 à 19, chaque fois qu'ils sont préparés par le procédé revendiqué dans l'une quelconque des revendications 10 à 14 ou par un équivalent chimique

20 évident de ces procédés.

23. Nouveaux composés, formulations, procédés et méthodes, essentiellement tels que décrits dans la présente invention.

24. Procédé de préparation d'un composé de formule

25 (I) dans laquelle M est un groupe éliminable pouvant être facilement hydrolysé dans le corps humain, qui consiste à soumettre un acide carboxylique de formule (I) à une estérification correspondante.

25. Procédé de préparation d'un sel pharmaceutique-

30 ment acceptable d'un composé de formule (I) qui consiste à

faire réagir un acide carboxylique de formule (I) sur une quantité équivalente d'une base ou d'un acide correspondants .

35

f