MC1992A1

MC1992A1 - Derives de fluorocytidine

Info

Publication number: MC1992A1
Application number: MC882015A
Authority: MC
Inventors: Fujiu Morio; Ishitsuka Hideo; Miwa Masanori; Umeda Isao; Yokose Kazuteru
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-11-17
Filing date: 1988-11-14
Publication date: 1989-11-30
Also published as: NO885106D0; HU199866B; CN1033183A; PH25641A; ES2074429T3; EP0316704B1; YU47122B; NO885106L; DE3854148D1; AU619220B2; DK170893B1; ZA888428B; GR3017686T3; US4966891A; DE10199027I2; JPH01153696A; IL88363A0; FI885329L; HUT48267A; IE883430L

Description

-1-

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 51-déoxy-5-fluorocytidine, un procédé de leur fabrication et un agent antitumeur contenant les-dits dérivés.

Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés de 5'-déoxy-5-fluorocytidine représentés par la formule générale (I),

10

15

HNR-

H..C

(I)

12 3,

dans laquelle r , r et r représentent indé-

20 pendamment un atome d'hydrogène ou un radical facilement hydrolysable dans des conditions physiologiques, avec la condition qu'au moins l'un des radicaux représentés par le symbole 12 3

r , r ou r représente un radical facilement 25 hydrolysable dans des conditions physiologiques,

ainsi que des hydrates ou solvats de composés de formule générale (I), qui sont utiles comme ingrédients efficaces pour des agents antitumeur.

Dans la formule générale (I) ci-dessus, le 30 "radical facilement hydrolysable dans des conditions physiologiques" est de préférence un radical représenté par la formule,

35

r4co-, r5oco- ou r6sco-

-2-

dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène,

un radical alkyle, cycloalkyle, oxoalkyle,

5 6

alcényle, aralkyle ou aryle, et R et R représentent un radical alkyle ou aralkyle.

5 Tel qu'il est utilisé dans cette description,

le terme "alkyle" concerne des chaînes linéaires ou ramifiées ayant de 1 à 19 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 10 hexyle, isohexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle,

undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle et nonadécyle.

Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici signifie, p. ex. cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-15 pentyle, cyclohexyle et adamantyl.

Le terme "oxoalkyle" signifie p. ex. acétyle, propionyle, butyryle, 2-oxopropyle, 2-oxobutyle et 3-oxobutyle.

Le terme "alcényle" représente un radical 20 alcényle non substitué ou substitué ayant de 3 à 19

atomes de carbone tel que allyle, butényle, 3-méthyl-2-butényle, l-méthyl-2-propényle, hexényle, décènyle, undécènyle, tridécènyle, pentadécènyle, heptadécènyle, heptadécadiényle, heptadécatriényle , nonadécényle, 25 nonadécadiényle, nonadécatétraényle et 2-phénylvinyle.

Le terme "aralkyle" représente un radical aralkyle non substitué ou substitué tel que benzyle, 1-phényléthyle, méthylbenzyle, fluorobenzyle, chloro-benzyle, méthoxybenzyle, diméthoxybenzyle, nitrobenzyle, 30 phénéthyle, picolyle et 3-indolylméthyle.

Le terme "aryle" représente un radical aryle non substitué ou substitué tel que phényle, tolyle,

xylyle, mésityle, cuményle, éthylphényle, fluorophényle, chlorophényle, bromophényle, iodophényle, difluorophé-35 nyle, dichlorophényle, méthoxyphényle, diméthoxyphényle,

-3-

triméthoxyphényle, éthoxyphényle, diéthoxyphényle,

triéthoxyphényle, propoxyphényle, méthylènedioxyphényle,

(méthylthio)phényle, nitrophényle, cyanophényle, acétyl-

phényle, carbamoylphényle, méthoxycarbonylphényle,

5 naphtyle, biphénylyle, thiényle, méthyltniényle, furyl,

nitrofuryle, pyrrolyle, méthylpyrrolyl, imidazolyle,

pyrazolyle, pyridyl, méthylpyridyle et pyrazinyle.

Des dérivés particulièrement préférés de 5'-

déoxy-5-fluorocytidine fournis par la présente invention

10 sont :

N -acétyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

4

51-deoxy-5-fluoro-N -propionylcytidine,

4

N -butyryl-5'-deoxy-5-fluorocytidine,

4

5 1 -deoxy-5-fluoro-N -isobutyrylcytidine,

15 51-déoxy-5-fluoro-N -(2-méthylbutyryl)cytidine,

51-déoxy-N4-(2-éthylbutyryl)-5-fluorocytidine,

4

5'-deoxy-N -(3,3-diméthylbutyryl)-5-fluorocytidine,

4

51-deoxy-5-fluoro-N -pivaloylcytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N -valérylcytidine, 20 51-déoxy-5-fluoro-N^-isovalérylcytidine,

5 1-déoxy-5-fluoro-N -(2-méthylvaléryl)cytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-(3-méthylvaléryl)cytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N -(4-méthylvaléryl)cytidine,

4

51-déoxy-5-fluoro-N -hexanoylcytidine, 25 5'-déoxy-5-fluoro-N4-heptanoylcytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-octanoylcytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-nonanoylcytidine,

4

51-déoxy-5-fluoro-N -hexadécanoylcytidine,

4

N -benzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

30 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(4-méthylbenzoyl)cytidine,

4

5 1 -deoxy-5-fluoro-N -(3-méthylbenzoyl)cytidine,

4

51-deoxy-5-fluoro-N -(2-méthylbenzoyl)cytidine, 51-déoxy-N^-(4-éthylbenzoyl)-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-N4-(3,4-diméthylbenzoyl)-5-fluorocytidine, 35 5'-déoxy-N -(3,5-diméthylbenzoyl)-5-fluorocytidine,

-4-

51-déoxy-5-fluoro-N4-(4-méthoxybenzoyl)cytidine, 5'-déoxy-N4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine, 51-déoxy-N4-(3,5-diméthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N -(3,4,5-triméthoxybenzoyl)cytidine, 5 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(3,4,5-triéthoxybenzoyl)cytidine, 51-déoxy-N4-(4-éthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N -(4-propoxybenzoyl)cytidine, 51-déoxy-N4-(3,5-diéthoxybenzoy1)-5-fluorocytidine,

4

N -(4-chlorobenzoyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine, 10 5'-déoxy-N4-(3,4-dichlorobenzoyl)-5-fluorocytidine, 51-déoxy-N4-(3,5-dichlorobenzoyl)-5-fluorocytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-(4-nitrobenzoyl)cytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(4-méthoxycarbonylbenzoyl)cytidine,

4

N -(4-acétylbenzoyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine,

15 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(phénylacétyl)cytidine,

5 ' -déoxy-5-fluoro-N4- ( 4-*méthoxyphénylacétyl )cytidine ,

51-déoxy-5-fluoro-N4-nicotinoylcytidine,

4

5'-deoxy-5-fluoro-N -isonicotinoylcytidine,

4

51-deoxy-5-fluoro-N -picolinoylcytidine,

20 51-déoxy-5-fluoro-N4-(2-furoyl)cytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N4-(5-nitro-2-furoyl)cytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N4-(2-thénoyl)cytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N4-(5-méthyl-2-thénoyl)cytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N4-(l-méthyl-2-pyrrolecarbonyl)cytidine,

25 51-déoxy-5-fluoro-N -(3-indolylacétyl)cytidine,

4

N -(3-buténoyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine, 3'-O-benzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

4

N ,31-O-dibenzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine et 51-déoxy-N4-(éthylthio)carbonyl-5-fluorocytidine. 30 D'autres dérivés préférés de 51-déoxy-5-fluoro cytidine fournis par la présente invention sont :

4

5'-déoxy-5-fluoro-N -octadécanoylcytidine,

4

N -cyclopropanecarbonyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

4

N -cyclohexanecarbonyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

4

35 N -(1-adamantanecarbonyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

-5-

51-déoxy-5-fluoro-N4-(2-méthoxybenzoyl)cytidine, 51-déoxy-N -(2,4-diméthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N -pipéronyloylcytidine,

4

51-déoxy-5-fluoro-N -(4-fluorobenzoyl)cytidine,

5 N4-(2-chlorobenzoyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine,

N -(3-chlorobenzoyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

4

5'-deoxy-5-fluoro-N -(3-nitrobenzoyl)cytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-[4-(méthylthio)benzoyl]cytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N -(2-naphthoyl)cytidine, 10 51-déoxy-5-fluoro-N4-(3-furoyl)cytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N -(3-phénylpropionyl)cytidine,

4

N -cinnamoyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

21,31-di-O-benzoyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

4

N ,2'-0,3'-0-tribenzoyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

4

15 51-deoxy-5-fluoro-N -(octyloxycarbonyl)cytidine,

N -(benzyloxycarbonyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine et 51-déoxy-5-fluoro-N -formylcytidine.

Les nouveaux dérivés de 51-déoxy-5-fluorocytidine représentés par la formule générale (I) aussi bien 20 que les hydrates ou les solvats des composés de formule générale (I) sont préparés selon la présente invention suivant un procédé qui comprend la mise en réaction d'un composé représenté par la formule générale (II),

25

HNR7

JT

(II)

30 H,C

w

R O OR

-6-

7

dans laquelle R. représente un atome d'hydro-

8

gène ou un radical protecteur d'amino, R et 9

R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical protecteur d'hydroxy, 8 9

5 ou R et R , considérés ensemble, peuvent for mer un radical cyclique protecteur d'hydroxy, avec un composé représenté par la formule générale (III),

10

XCOR4 (III)

dans laquelle X représente un radical labile

4

et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, oxoalkyle, alcényle, aralkyle ou aryle,

15 ou avec un composé représenté par la formule générale (IV),

YCOR10 (IV)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène

. D10 et R repr<

la formule,

20 et R"*"® représente un radical représenté par

R50- ou R6S-

5 6

dans laquelle R et R représentent un radical 25 alkyle ou aralkyle,

suivie, si nécessaire, de l'élimination d'un radical protecteur.

Le terme "radical protecteur d'amino" représente des radicaux tels que benzyloxycarbonyle, 30 phénoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle,

éthoxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle et trifluoro-

acétyle. Le terme "radical protecteur d'hydroxy" représente p. ex. benzyle, méthoxybenzyle, triméthylsi-lyle, triéthylsilyle, isopropyldiméthylsilyle, tert-35 butyldiméthylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, thexyl-

-7-

diméthylsilyle, allyle, méthoxyméthyle, (2-méthoxy-éthoxy)méthyle et tétrahydropyrannyle.

Le terme "radical cyclique protecteur d'hydroxy" représente p. ex. un acétal cyclique, cétal cyclique, 5 carbonate cyclique, ortho ester cyclique et 1,3-(1,1, 3,3-tétraisopropyl)disiloxanediyle cyclique.

Le terme "radical labile" représente p. ex. un atome d'halogène, acyloxy, alkyloxycarbonyloxy, succinimidooxy, phtalimidooxy, 4-nitrophényle, azido, 10 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle et diéthyloxyphos-phoryloxy. Le terme "atome d'halogène" comme il est utilisé ici représente le chlore, le brome ou l'iode.

Parmi les composés représentés par la formule générale (II), la 51-déoxy-5-fluorocytidine est un 15 composé connu [J. Med. Chem., 2_2, 1330 (1979)] et d'autres composés représentés par la formule générale (II) peuvent être préparés à partir de la 5'-déoxy-5-fluorocytidine selon les procédés connus des hommes du métier, ou à partir de la 5'-déoxy-5-fluorouridine par 20 les procédés décrits dans la bibliographie [Chem. Pharm. Bull. , 33./ 2575 (1985) ] .

Les composés de formule (III) utilisés dans la réaction ci-dessus sont des halogénures d'acide, des anhydrides d'acide, des anhydrides mixtes [préparés 25 par la réaction de R CC^H avec le chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle ou le chlorophosphate de diéthyle (dans lequel R4 a la même signification que ci-dessus)], des esters activés (tels que les esters de N-hydroxysuccinimide, esters de N-hydroxyphtalimide, 30 esters de 4-nitrophényle et analogues), des acylazides ou des anhydrides carboniques mixtes.

Les composés de formule (IV) utilisés dans la réaction ci-dessus sont des halogénures d1alkyloxycarbo-nyle, halogénures d1aralkyloxycarbonyle, halogénures 35 d'(alkylthio)carbonyle ou des halogénures d'(aralkylthio) carbonyle.

c

-8-

La réaction du composé de formule générale (II) avec le composé de formule générale (III) ou (IV) peut être réalisée dans un solvant tel que la pyridine, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, 11acétonitrile, le 5 chloroforme, le dichlorométhane, le méthanol, l'éthanol ou l'eau. On peut utiliser aussi un mélange de deux ou plusieurs solvants. La réaction peut être réalisée en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine, pyridine, picoline, diméthylaminopyridine, lutidine, 10 N,N-diméthylaniline ou un hydroxyde, carbonate ou phosphate, de métal alcalin. La température de réaction peut être rendue variable dans un intervalle relativement large. En général, la réaction est réalisée à une température comprise entre environ 0°C et 120°C, de préférence 15 entre 0°C et 50°C.

Lors de la réalisation de la réaction, on utilise 1,2 ou 3 moles ou des moles en excès du composé de formule (III) ou (IV) par mole du composé de formule (II).

Le radical protecteur peut, si nécessaire, être 20 éliminé après réaction par les procédés connus des hommes du métier.

Les composés formés par la présente invention, préparés dans le procédé ci-dessus peuvent être isolés et purifiés par des techniques classiques telles que 25 11évaporation, la filtration, l'extraction, la -précipitation, la chromatographie, la recristallisation et une de leurs combinaisons.

Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme non solvatée aussi bien que sous forme sol-30 vatée. L'hydratation peut être réalisée au cours du procédé de fabrication ou peut avoir lieu graduellement comme le résultat de propriétés hygroscopiques d'un produit initialement anhydre. Pour la fabrication maîtrisée d'un hydrate un produit complètement ou partiel-35 lement anhydre peut être exposé à une atmosphère humide q

-9-

(p. ex. d'environ +10°C à 40°C). Des solvats avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'éthanol, peuvent être obtenus pendant la cristallisation, par exemple.

5 Les dérivés de 51-déoxy-5-fluorocytidine représentés par la formule générale (I) ainsi que des hydrates ou des solvats de composés de formule générale (I) préparés selon la présente invention présentent une activité vis-à-vis du Sarcome 180, fibrosarcome Meth A 10 et carcinome de Lewis du poumon chez les souris dans un intervalle de dosages très large, à la fois par voie orale ou parentérale et sont utiles comme agents antitumeur. En général, le 5-fluorouracile et ses dérivés provoquent des toxicités intestinales et des toxicités 15 immunodépressives, qui représentent leurs toxicités majeures limitant les doses. Les dérivés 5'-déoxy-5-fluorocytidine de la présente invention, sont améliorés du point de vue sécurité. Quand ils sont administrés oralement, ils causent beaucoup moins de toxicité au 20 tractus intestinal et au système immunitaire que le 5-fluorouracile (J.A.C.S. 79, 1957, 4559) et ses précurseurs de médicament typiques, tegafur : uracile = 1:4 (UFT) et 5'-déoxy-5-fluorouridine (US 4071680). C'est pourquoi les composés fournis par la présente invention 25 peuvent être utilisés efficacement dans le traitement de diverses tumeurs des êtres humains.

La présente invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs composés de la présente invention. 30 Les composés de la présente invention peuvent

être administrés oralement ou non oralement aux êtres humains par différents procédés classiques d'administration. De plus, les composés de la présente invention sont utilisés seuls ou formulés avec des véhicules 35 pharmaceutiquement compatibles. Ces véhicules peuvent

-10-

être des véhicules inertes organiques ou minéraux pour l'administration entérale, percutanée ou parentérale tels que, l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, 5 les huiles végétales, les polyalkylèneglycols ou la vaseline. Les préparations pharmaceutiques peuvent être réalisées sous forme solide (p. ex. sous forme de pilules, dragées, pilules à délitage entérique, granulés, granulés à délitage entérique, suppositoires, capsules ou capsules 10 entériques), sous forme semi-solide (p. ex. sous forme de pommades) ou sous forme liquide (p. ex. sous forme de solutions, suspensions ou émulsions). Les préparations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir d'autres adjuvants tels qu'agents conservateurs, 15 stabilisants, agents gélifiants ou émulsifiants, agents aromatisants, sels pour faire varier la pression osmo-tique ou substances agissant comme tampons. Les préparations pharmaceutiques peuvent être préparées de manière classique.

20 Les composés selon la présente invention peuvent

être utilisés seuls ou en mélanges de deux ou plusieurs composés, et la quantité de composés est comprise entre 0,1 et 99,5%, de préférence 0,5 à 95% rapporté au poids de la composition médicinale.

25 La composition médicinale selon la présente invention peut être formulée en combinaison du composé ou des composés de la présente invention avec d'autres composés classiques qui sont pharmaceutiquement actifs.

Un dosage par jour pour un patient des nouveaux 30 dérivés de 5'-déoxy-5-fluorocytidine de la présente invention peut être rendu variable selon son poids et son état de santé, mais généralement est compris entre 0,5 et 700 mg pour 1 kg de poids corporel, de préférence environ 3 à 500 mg.

35

q

-11-

Les activités antitumeurs des composés de la présente invention sont démontrées comme suit :

Test de l'activité antitumeur contre le Sarcome 180

Des cellules de Sarcome 180 (2 x 106 cellules) 5 ont été implantées par voie sous-cutanée à des souris (20 - 22 g) au jour 0. Les composés de la présente invention ont été administrés quotidiennement par voie orale du jour 1 au jour 7. Les animaux ont été sacrifiés le jour 14 et les tumeurs ont été excisées et pesées.

10 Le pourcentage d'inhibition de croissance de tumeur donné dans le Tableau 1 ci-dessous a été calculé à partir de la formule :

% d'inhibition = (1 - T/C) x 100

15

T = poids des tumeurs du groupe traité C = poids des tumeurs du groupe témoin.

-12-

Tableau 1

Activité antitumeur contre le Sarcome 180 chez les souris.

Composé Dose x 7 Inhibition

(Exemple n°) (mmole/kg/jour) (%)

1

1»1

56

2.2

83

2

1,5

84

3,0

91

5

1/1

62

2.2

82

6

0.5

28

1/5

76

7

1/4

57

2,7

84

8

1/4

20

2.7

77

9

1/4

76

2,7

96

10

1,5

74

3,0

97

11

0,8

69

1,5

90

12

0.8

40

.1/5

73

13

0.8

28

1.5

66

15

0.8

47

1,5

62

17

1,3

75

2,6

92

24

1/5

63

3,0

94

41

0,5

-18

1.5

36

42

0.5

0

1,5

36

-13-

Test de l'activité antitumeur contre le fibrosarcome Meth A"

Des cellules de fibrosarcome Meth A (2 x 105 cellules) ont été implantées par voie sous-cutanée à 5 des souris (21 - 22 g). Le test de l'activité contre le fibrosarcome de Meth A et le calcul du pourcentage d'inhibition de la croissance de tumeur a été effectué d'une manière analogue à celle du test de l'activité contre le Sarcome 180. Les résultats sont présentés 10 dans le Tableau 2.

L'étude comparative de l'activité antitumeur d'un composé représentatif (Exemple 3) de la présente invention avec celle de la 5'-déoxy-5-fluorouridine a été réalisée d'une manière analogue à celle du test de 15 l'activité antitumeur contre le fibrosarcome Meth A.

Les résultats de ces expériences et l'observation fécale du jour 8 sont présentés dans le Tableau 3. Ils montrent que le composé de l'Exemple 3 est plus puissant dans 11 activité antitumeur mais moins toxique que la 5'-déoxy-20 5-fluorouridine. Dans la même expérience, le composé de l'Exemple 3 ne provoque pas de diarrhée, ce qui est le facteur limiteur de dose de la 5'-déoxy-5-fluorouridine.

Tableau 2

Activité antitumeur contre le fibrosarcome Meth A chez 25 les souris.

30

35

Composé

Dose x 7

Inhibition

(Exemple n°)

(mmole/kg/jour)

{%)

1

1,5

50

3,0

72

3

1f5

86

3.0 1,5

79

14

66

3/0

94

16

0,8

38

1.5

58

18

ijs

51

3,0

91

I d)

-M

rH tH

I 3

U3

c o

•H -P

■H -—■ £1 "SS. -H — x:

c

H

5-1 3 O

r-~ -ri X tj!

a

0) \ W 0) O i—I

O O

e e

CTdTTfhO U3 m 00 H UD

Nrgvoi'vo'^t^oocDHcincriNincoin^incMnNonDHr^anocnHHwmmNNCDWHH rr mu3 i rnnininaiHH'jOMnininoo^oiLnminrorrinn^fMnvDoim^Mn^i'in i i tnomocointnoooininotnotnoinoinoinoinonvDinoinoooininoinoinoinooointnocoin rHnrHnOrHr-inOtHrHmrHnrHmf-imrHnr-inrHnrH(N«HniHmOr-t»-HrOr-lrOrHnrHnOt-lr-imOf-H

o

c va)

w d)

o

1—1

a a

E

O

0

O

X

w

CTl o CN

CM

CN (N

n

CN

m

CN

W5 CN

CN

00 CN

en

(N

o ro n

n vo n r-n o •*r

•^r m

•^r

VD

r-•*r oo cr>

CN

m

-15-

suite

Composé Dose x 7 Inhibition

(Exemple n°) (mmole/kg/jour) (%)

53

if5

48

3,0

85

54

1f5

55

3Î°

1r5

85

57

28

3 0

if5

56

59

23

3,0

80

Tableau 3

Activité antitumeur contre le fibrosarcome Meth A chez les souris et observation fécale au Jour 8

15 Composé Dose x 7 Inhibition Observation

(Exemple n") (mmole/kg/jour) (%) fécale*

3 0,4 -27 N

0,8 20 N

1,5 86 N

3,0 79 N

20 5 1-déoxy-5-

fluorouridine 0,4 34 N

0,8 32 N

1,5 66 L - D

3,0 toxique D

25 * Observation fécale

N : fèces normales L : fèces molles D : diarrhée

-16-

Test antitumeur comparatif contre le carcinome de Lewis du poumon.

L'activité antitumeur d'un composé représentatif (Exemple 1) de la présente invention, a été comparée à celle de la 5'-déoxy-5-fluorouridine et à une combinaison de médicaments, UFT (tegafur : uracile = 1:4). On a inoculé des souris par voie sous-cutanée avec du carcinome de Lewis du poumon (106 cellules) le jour 0.

Les composés ont été administrés quotidiennement par voie orale 14 fois depuis le jour 1. On a déterminé la dose efficace (ED5q) à laquelle la croissance de tumeur a été inhibée à 50%, ainsi que les doses toxiques. Les indices thérapeutiques (doses toxiques/ED5Q) obtenus à partir de l'expérimentation sont représentés dans le Tableau 4. Comme le montre le Tableau 4, le composé de la présente invention a des indices thérapeutiques supérieurs à ceux de précurseurs de médicaments typiques du 5-fluorouracile, 51-déoxy-5-fluorouridine et UFT. Il présente moins de toxicité pour le tractus intestinal (diarrhée) et les organes responsables de l'immunité (thymus et moelle osseuse). Cela indique que le composé fourni par l'invention a un potentiel de sécurité supérieur.

Tableau 4

Indices Thérapeutiques - Doses Toxiques/ED^Q*

Composé (Exemple n°)

Dose maximale ne provoquant pas de diarrhée

(a)**

Gain de poids corporel : réduction de 10%

(B)**

Diminution de 50% du thymus

(C) **

Diminution de 50% du nombre de cellules de moelle osseuse

(D)**

51-déoxy-5-fluorouridine uft

>13 5

1,5

>13

6,4

2,5

11 î 3 5-10 1,1

10- 7 5-10 1,5 - 2,9

* Les ED,-q du composé, Exemple n° 1, de la 5 1-déoxy-5-fluorouridine et de 1 1 UFT mesurées à 15 jours après l'inoculation de tumeur ont été respectivement de 0,15, 0,20 et 0,086 mmole/kg/jour.

** Les toxicités ont été mesurées au Jour 10(A), 7(B), 14(C) et 14(D).

-18-

10

15

20

25

30

Comparaison de l'activité antitumeur contre le Sarcome 180, fibrosarcome Meth A et fibrosarcome UV 2237.

L'efficacité antitumeur du composé représentatif (Exemple 1) de la présente invention dans trois modèles de tumeurs murines a été comparée à celle de la 5'-déoxy-5-fluorouridine et celle de la 51-déoxy-5-fluorocytidine. On a inoculé à des souris par voie sous-cutanée le Sarcome 180, le fibrosarcome Meth A et le fibrosarcome UV 2237, respectivement au Jour 0. On a alors administré oralement aux souris, quotidiennement, les composés, 7 fois à partir du Jour 1. L'efficacité a été exprimée sous forme d'indices thérapeutiques (EDmax/EDç.Q ) mesurés le Jour 14 après l'inoculation de tumeur, où ED est c ' max une dose présentant l'inhibition maximale de croissance de tumeur. Les résultats expérimentaux obtenus sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau

5

Activité antitumeur comparée contre le Sarcome 180,

le fibrosarcome Meth

A et le fibrosarcome

UV 2237.

Composé (Exemple n")

Indices Thérapeutiques

S180

Meth A

UV 2237

1

2,3

2,0

4,8

5'-déoxy-5-fluorocytidine

5'-déoxy-5-fluorouridine

2,0 2,4

1,2

1,1

1,0 1,6

Toxicité aigtie

La toxicité aigùe (LD^q) de composés représentatifs (Exemples 1, 5, 9, 24, 34, 46 et 47) de la présente invention a été étudiée par administration orale aux souris. Les valeurs LD^q respectives obtenues expérimentalement sont supérieures à 2 000 mg/kg.

35

c

-19-

Les exemples suivants illustrent les procédés de préparation préférés de composés de la présente invention.

Exemple de référence 5 a) De la 5'-déoxy-5-fluorocytidine (245 mg), du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (354 mg) et de l'imidazole ont été dissous dans du diméthylformamide (1,5 ml). Le mélange a été agité 18 heures à température ambiante sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel 10 a alors été versé dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour donner la 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthyl-silyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine (431 mg), MS 473 (M+). 15 b) Une solution de 5'-déoxy-5-fluorocytidine

(490 mg), de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique (418 mg) et de 2,2-diméthoxypropane (984 fil ) dans l'acétone (10 ml) a été agitée 1,5 heure à température ambiante. A la solution, on a ajouté de 1'hydrogénocarbo-20 nate de sodium (900 mg) et le mélange a été agité pendant 4 heures à température ambiante. Le précipité a été retenu par filtration et lavé avec de l'acétone. Les filtrats réunis ont été concentrés sous pression réduite. Le reste a été purifié par chromatographie sur colonne 25 de gel de silice (dichlorométhane - méthanol) pour donner la 5'-déoxy-5-fluoro-21,3'-O-isopropylidènecytidine (570 mg), MS 286 (MH+) ; pf du picrate : 169 aj 171°C. Exemple 1

l(a). De la 2',31-bis-O-(tert-butyldiméthylsi-30 lyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine (9,46 g) obtenue dans l'exemple de référence a), de l'anhydride n-butyrique (3,48 g) et de la 4-diméthylaminopyridine (2,93 g) ont été dissous dans le chlorure de méthylène (150 ml). Le mélange a été agité pendant une nuit, puis il a été 35 lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre et

<

■20-

10

15

concentré sous pression réduite pour donner la N -buty-ryl-21, 3 '-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5' -déoxy-5-fluorocytidine (9,75 g), MS 544 (MH+).

l(b). Le produit de l'Exemple l(a) (9,75 g) a été dissous dans le tétrahydrofuranne (80 ml) contenant 80 mmoles de fluorure de tétrabutylammonium. Le mélange réactionnel a été agité 1,5 heure à température ambiante. Après élimination du solvant sous pression, réduite, le reste a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyl-méthanol) suivie de recristallisation dans le méthanol pour donner la N^-butyryl-5'-déoxy-5-fluorocytidine (4,5 g), p.f. 156 A; 157°C ; MS 316 (MH+).

Les composés suivants ont été préparés selon une manière analogue à celle de l'Exemple 1 :

20

nhr

Xï'

W

0h 0h

25

Exemple n°

Point de Solvant de fusion recristal-°C lisation

MS

30

^ch3

157/U159 EtOH

2 -coch3

OCH3

3 -CO-u^^-OCHj 170W171 EtOAc-Et20

288 (MH+)

440 (MH+)

-21-

Exemple 4

4(a). De la 21,31-bis-O-(tert-butyldiméthylsi-lyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine (14,19 g) obtenue dans l'Exemple de référence a) a été dissoute dans de la py-5 ridine anhydre (150 ml). A la solution, on a ajouté, goutte à goutte, du chlorure de n-butyryle (3,84 g)

sous agitation. Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit. La pyridine a été éliminée sous pression réduite et le reste a été partagé entre l'eau et 10 l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été

lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le reste a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (n-hexane-acétate d'éthyle) pour donner la N -15 butyryl-2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine (15,32 g).

4(b). Le produit de l'Exemple 4(a) a été traité d'une manière analogue à celle de l'Exemple l(b) pour donner des cristaux incolores de N -butyryl-5'-déoxy-5-20 fluorocytidine.

Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue à celle de l'Exemple 4 :

Exemple Point de Solvant de MS

25 n° fusion recristal-

°C lisation

30

5

-co(ch„)cch_ 2 6 3

6

-co(ch2)?ch3

7

-co(ch2)14ch

8

-co(ch2)16ch

9

-co(ch3)2

10

-coc(ch,),

11

V

0 u

1

106iv107 Et20-Me0H

372

(MH+

(obtenu sous forme de

386

(MH+

poudre amorphe)

(MH+

65w66 MeOH

484

65w66 MeOH

512

(MH+

(obtenu sous forme de

316

(MH*

poudre amorphe)

(MH+

(obtenu sous forme de

330

poudre amorphe)

168«170 EtOAc-MeOH

314

(MH

q

-22-

suite

Exemple n°

R

Point de fusion °C

Solvant de recristallisation

MS

12

13

-«O

14 -CO-CH'

15 -C0

(obtenu sous forme de poudre amorphe)

169M71 EtOAc

356 (mh+) 408 (mh+) 364 (mh+) 376 (mh+)

16 -C0

17 -C

18

19

20

ch3

21 -C0

22 -C0

CT

165^166 EtOAc

158V| 59 MeOH

140M 42 EtOH

187^190 EtOH

143^145

164M66

182M 84 MeOH

(dec. )

350 (MH+)

363 (M+)

364 (MH+)

EtOAc 384 (MH+)

384 (MH+)

-23-

suite

Exemple n °

R

Point de fusion °C

Solvant de recristallisation

MS

23 -C0

24 -C0

25

26

27

28

29

30

31

32

33

OCH:

ÔCH3

-C0^O>-0CH3

«2

-C0-(Q>-C02CH3

-C0^

sch3

161M 63

166*167

161M 63

153*156

207*210 (dec. )

177*179

177*178

193*194

155*158

170*172

MeOH

EtOAc

MeOH

EtOH

ch2ci2

EtOAc

MeOH

EtOH

368 (MH+)

379 (M+)

CH2C12 380 (MH+)

410 (MH+)

159*161 CH2C12-Me0H 410 (MH+)

410 (MH+)

395 (MH+)

408 (MH+)

396 (MH+)

351 (MH+)

-24-

suite

Exemple Point de Solvant de MS

n° fusion recristal-

°C lisation

37

38

39

42

34 -C0-(l J) 155^157 MeOH 351 (MH+)

35 ~C0~\V^/ 176^178 EtOH 351 (MH+)

36 -C0 O 177^179 EtOH 340 (MH+)

-C0 JQl 181VI83 EtOH 356 (MH+)

-c0-CmJ 155M56 EtOAc 353 (MH+) tH3

-C0"Ç^CH, 171VI75 MeOH 370 (MH+) 3 H3

40 167^.168 CH2C12 «0 <HH+)

41 -C02(CH2)7CH3 107^109 Et20 402 (MH+)

-25-

Exemple 43

De la 51-déoxy-5-fluorocytidine (735 mg) et de l'anhydride butyrique (1,04 g) ont été dissous dans du dioxanne aqueux à 15% (20 ml). Le mélange a été agité 5 pendant 18 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, le reste a été purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner des cristaux

4

incolores de N -butyryl-5'-déoxy-5-fluorocytidine (420 mg), p.f. 156M57°C ; MS 316 (MH+).

10 Exemple 44

(1) De la 5'-déoxy-5-fluorocytidine (4,9 g) et du chlorure de triméthylsilyle (5,58 ml) ont été dissous dans de la pyridine anhydre (50 ml). Le mélange a été agité pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on a 15 ajouté du chlorothioformiate d'éthyle (2,09 ml). Après agitation du mélange pendant 2,5 heures, la pyridine a été évaporée sous pression réduite. Le reste a alors été partagé entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée à l'eau, séchée sur sulfate de 20 sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a ajouté au reste de l'acide citrique (5g) et du méthanol (80 ml). Le mélange a été agité pendant 1 heure. Après élimination du solvant sous pression réduite, le reste a été purifié par chromatographie sur colonne de 25 gel de silice (méthanol-dichlorométhane ) suivi,e par une recristallisation dans le dichlorométhane pour

4

donner 2,66 g de 5'-déoxy-N -[(éthylthio)carbonyl]-5-fluorocytidine, p.f. 138'\»1390C (déc.) ; MS 334 (MH+).

(2)(a) A une solution agitée de 5'-déoxy-5-fluoro-30 2',3'-O-isopropylidènecytidine (1 g) obtenue dans l'Exemple de Référence (b) dans la pyridine (8 ml), on a ajouté du chlorothioforraiate d'éthyle (365 pl) à 0°C et le mélange a été agité à température ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel a été concentré 35 sous pression réduite et le reste a été partagé entre

-26-

1'acétate d'éthyle et l'eau. La couche organique a été lavée avec de la solution d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, et séché sur sulfate de sodium anhydre.

Après élimination du solvant, le reste a été purifié 5 par chromatographie sur colonne de gel de silice

(CHCl^) pour donner la 5'-déoxy-N^-[(éthylthio)carbonyl]-5-fluoro-2',3'-O-isopropylidènecytidine (510 mg), MS 374 (MH+).

(b) A une solution du produit de l'Exemple 44(2)(a)

10 (150 mg) dans de l'éthanol aqueux à 50%, on a ajouté du Dowex 50 (H+) (150 mg) et le mélange a été chauffé à 50-60°C sous agitation pendant 4 heures. Le Dowex 50 a été retenu par filtration et le filtrat a été concentré jusqu'à siccité sous pression réduite. Le reste a été 15 purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CHCl3-acétone) suivie d'une recristallisation dans le dichlorométhane pour donner la 5'-déoxy-N^-[(éthylthio)-carbonyl]-5-fluorocytidine ; p.f. 138^139°C (déc.), MS 334 (MH+).

20 Les composés suivants ont été obtenus selon une manière analogue à celle de l'Exemple 44 (1) :

25

30

Exemple R Point de Solvant de n° fusion recristal-

°C lisation

45 -C0CH2CH3 119^120 Et0Ac-Et20 302 (MH+)

46 -C0(CH2)3CH3 150M51 EtOAc 330 (MH+)

47 -C0CH2CH(CH3)2 142M43 EtOAc 330 (MH+)

-27-

Exemple 48

Une solution d'acide pipéronylique (0,42 g) dans 1'acétonitrile anhydre (5 ml) contenant de la triéthylamine (0,36 ml) a été traitée avec du chloro-5 phosphate de diéthyle (0,37 ml) pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté la 2 ' ,3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine (1,0 g) obtenue dans l'Exemple de Référence a), de la triéthylamine (0,36 ml) et de la 4-diméthylaminopyridine 10 (0,05 g). Après agitation du mélange pendant 12 heures à température ambiante, 11acétonitrile a été évaporé sous pression réduite. Le reste a été partagé entre l'eau et l'éther. La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et 15 concentrée sous pression réduite. La poudre obtenue a été dissoute dans le tétrahydrofuranne (6,3 ml) contenant du fluorure de tétrabutylammonium (1,65 g) et le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure. Après élimination du solvant sous pression réduite, le reste 20 a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (isopropanol-dichlorométhane) suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle pour donner 0,5 g de 5'-déoxy-5-fluoro-N^-pipéronyloylcytidine, p.f. 12 4^125°C ; MS 394 (MH+).

25 Le composé suivant a été obtenu selon une manière analogue à celle de l'Exemple 48 :

Exemple Point de Solvant de fusion recristallisation °C

30

49 -COCH2CH=CH2 1371*138 EtOAc 314 (MH+)

1

-28-

Exemple 50

De l'acide 3-furoïque (0,355 g) et du chlorure de 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonyle (0,96 g) ont été dissous dans de la pyridine anhydre (5 ml). Le mélange a été agité pendant 1 heure. Au mélange, on a ajouté de la 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine (1,0 g) obtenue dans l'Exemple de Référence a) et de la 4-diméthylaminopyridine (0,80 g). Après agitation du mélange pendant 12 heures à température ambiante, la pyridine a été évaporée sous pression réduite. Le reste a alors été traité comme dans l'Exemple 48 pour donner 0,55 g de 5'-déoxy-5-fluoro-N4-( 3-furoyl ) cytidine , p.f. 1731>174°C (éthanol) ; MS 340 (MH+).

Les composés suivants ont été obtenus selon une manière analogue à celle de l'Exemple 50 :

Exemple _ Point de Solvant de ..e

„ o R r- . . , MS

n fusion recristal-

°C lisation

394 (MH+) 378 (MH+) 378 (MH+)

403 (MH+)

385 (MH+)

392 (MH+)

51 -COCH2-(TTH3CH3 (obtenu sous forme

^—' de poudre amorphe)

52 -C0(CH2)HQ) 146^148

EtOH

53 -C0-(( J/-CH3 16U162 EtOH

^3

54 -C0CH'

(obtenu sous forme

I r M VUJJU2UU auua iULiiie ij^ KJj de poudre amorphe)

55 n n 162M63 EtOH

-co'i) no2

56 -C0-^^)-C0CH3 176VI78 EtOAc c

-29-

Exemple 57

(a) A une solution agitée de 51-déoxy-5-fluorouri dine (24,6 g) dans la pyridine anhydre (150 ml), on a ajouté goutte à goutte 24,5 ml de chlorure de benzoyle 5 en 10 minutes à 0°C et le mélange a été agité pendant 5 heures à température ambiante. Après élimination de la pyridine sous pression réduite, le reste a été partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec de la solution saturée 10 d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le reste a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle - n-hexane pour donner 38,9 g de 2',3'-di-0-benzoyl-5'-déoxy-5-fluorouridine, MS 455 (MH+). 15 (b) a un mélange de N-méthylimidazole (0,8 ml)

et de chlorure de phosphoryle (0,28 ml) dans 1'acétonitrile (20 ml), on a ajouté de la 2',3'-di-O-benzoyl-5'-déoxy-5-fluorouridine (500 mg) obtenue ci-dessus à 0°C. Après agitation du mélange réactionnel pendant 20 1,5 heure à température ambiante, on a ajouté au mélange à 0°C, de l'hydroxyde d'ammonium à 28% (2,5 ml) et le mélange a été agité pendant 1 heure à température ambiante. L'acétonitrile et l'ammoniaque ont été éliminés sous pression réduite. Le reste a été acidifié avec du 25 HC1-1N puis on a extrait avec de l'acétate d'éthyle.

La couche organique a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le reste a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 155 mg de 2',3'-di-0-30 benzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine, p.f. 1921194°C ; MS 476 (M+Na)+).

Exemple 58

(a) A de l'anhydride acétique refroidi à la glace

(0,57 ml), on a ajouté goutte à goutte de l'acide for-35 mique 99% (286 jil ) . La solution a été agitée pendant

1

-30-

15 minutes à 0°C et pendant 50 minutes à 50°C, puis elle a été refroidie à 0°C. A la solution, on a ajouté de la 2',31-bis-O-(tert-butyldiméthylsilyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine (473 mg) obtenue dans l'Exemple de 5 Référence a) dans la pyridine anhydre (5 ml) à 0°C.

Le mélange réactionnel a été agité pendant 10 minutes à 0°C et pendant 26 heures à température ambiante.

Après élimination du solvant sous pression réduite, le reste a été partagé entre l'eau et l'acétate d'éthyle. 10 La couche organique a été lavée avec de la solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, et séchée sur sulfate de sodium anhydre. L'acétate d'éthyle a été évaporé sous pression réduite et le reste a été purifié par chromatographie sur colonne de gel 15 de silice (n-hexane - acétate d'éthyle) suivie d'une recristallisation dans le n-hexane - acétate d'éthyle pour donner 144 mg de 2',3'-bis-O-(tert-butyldiméthyl-silyl)-5'-déoxy-5-fluoro-N^-formylcytidine, p.f. 188°C (déc.) ; MS 502 (MH+).

20 (b) Le produit de l'Exemple 58(a) a été traité de manière analogue à celle de l'Exemple 1 (b) pour donner

4

une poudre amorphe de 5'-déoxy-5-fluoro-N -formylcyti-dine, MS 274 (MH+).

Exemple 59

25 De la 5'-déoxy-5-fluorocytidine (245 mg) a été

dissoute dans de la pyridine anhydre (5 ml). A la solution, on a ajouté du chlorure de benzoyle (130 Jil) sous agitation à 0°C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à 0°C. après élimination du solvant 30 sous pression réduite, le reste a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichloromé-thane-méthanol) suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle pour donner des cristaux incolores de 3'-O-benzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine (51 mg), 35 p.f. 127tl29°C ; MS 350 (MH+).

1

-31-

Exemple 60

35 mg du produit de l'Exemple 59 ont été dissous dans la pyridine anhydre (0,5 ml). A la solution, on a ajouté du chlorure de triméthylsilyle (13,8 p.1 ) .

5 Après agitation pendant 2 heures à température ambiante, on a ajouté du chlorure de benzoyle (12,6 jil). Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure. Après élimination du solvant sous pression réduite, le reste a été dissous dans du méthanol anhydre (0,5 ml). A la 10 solution, on a ajouté du carbonate de potassium (15 mg) et le mélange réactionnel a été agité pendant 30 minutes à 0°C. Après élimination du solvant sous pression réduite, le reste a été partagé entre l'eau et l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur sulfate 15 de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite, Le reste a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane-méthanol) pour donner 15 mg de poudre amorphe de N4,3'-O-dibenzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine, MS 454 (MH+).

20 Exemple 61

De la 5'-déoxy-5-fluorocytidine (245 mg), du chlorure de benzoyle (400 F1 ) et de la 4-diméthylaminopyridine (122 mg) ont été dissoutes dans de la pyridine anhydre (5 ml). Après agitation pendant 3 heures à tem-25 pérature ambiante, la pyridine a été éliminée sous pression réduite. Le reste a été partagé entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le reste a été recristallisé dans le 30 méthanol pour donner la ,2'-O,3'-O-tribenzoyl-5'-

déoxy-5-fluorocytidine (280 mg) mp 1581>160°C ; MS 558 (MH+).

Les Exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques contenant un composé fourni par 35 la présente invention.

-32-

Exemple A

Capsules de gélatine accrochées, chacune contenant les ingrédients suivants, qui ont été fabriquées d'une manière connue en soi : 5 N^-butyryl-5'-déoxy-5-fluorocytidine 100 mg Amidon de maïs 20 mg

Dioxyde de titane 385 mg

Stéarate de magnésium 5 mg

Film 20 mg

10 PEG 6000 3 mg

Talc 10 mg

5 43 mg

Exemple B

Des pilules, chacune contenant les ingrédients 15 suivants ont été fabriquées d'une manière connue en soi :

4

N -butyryl-5'-deoxy-5-fluorocytidine 100 mg Lactose 25 mg

Amidon de maïs 20,2 mg

20 Hydroxypropylméthylcellulose 4 mg

Stéarate de magnésium 0,8 mg

Film 10 mg

PEG 6000 1,5 mg

Talc 4,5 mg

25 166 mg

Exemple C

Des formes de dosage parentéral sèches ont été fabriquées d'une manière connue en soi :

(1) Un total de 5 g de N^-butyryl-5'-déoxy-5-30 fluorocytidine a été dissous dans 75 ml d'eau distillée, la solution a été soumise à une filtration bactériologique, et a été fractionnée ensuite de manière aseptique dans 10 fioles stériles. La solution a alors été lyophilisée pour donner 500 mg de solide sec stérile par 35 fiole.

C

-33-

(2) 500 mg de N^-butyryl-51-déoxy-5-fluorocytidine pure par fiole ou ampoule ont été scellés dans le récipient et stérilisés à chaud.

Les formes de dosage sèches ont été reconsti-5 tuées avant l'utilisation en ajoutant un solvant aqueux stérile approprié tel que de l'eau pour l'injection ou du chlorure de sodium isotonique ou du dextrose à 5% pour l'administration parentérale.

* —k ★

-34-

Claims

revendications EV 4060/146

1. Procédé de production de dérivés de 5'-déoxy-

5-fluorocytidine représentés par la formule générale (I),

10

HNR

H„C

(I)

15

20

25

12 3

dans laquelle r , r et r représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical facilement hydrolysable dans des conditions physiologiques, avec la condition qu'au moins l'un des radicaux représentés par le symbole 12 3

R , r ou r représente un radical facilement hydrolysable dans des conditions physiologiques, ainsi que des hydrates ou solvats de composés de formule générale (I), qui comprend la mise en réaction d'un composé représenté par la formule générale (II)

HNR

30

(II)

H„C

35

-35-

7

dans laquelle R représente un atome d'hydro-

g gène ou un radical protecteur d'amino, R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical protecteur d'hydroxy, 8 9

5 ou R et R , considérés ensemble peuvent former un radical cyclique protecteur d'hydroxy,

avec un composé représenté par la formule générale (III),

10

xcor4 (iii)

dans laquelle X represente un radical labile 4

15 ou avec un composé représenté par la formule générale (iv) ,

ycor10 (iv)

dans laquelle Y représente un atome d'halogène 20 et R"^ représente un radical représenté par la formule,

5 6

R O- ou R S-

25 dans laquelle R~* et R^ représentent urt radical alkyle ou aralkyle,

suivie, si nécessaire, de l'élimination d'un radical protecteur.

2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel

30 le radical facilement hydrolysable représenté par le 12 3

symbole R , R et R dans la formule générale (I) est un radical représenté par la formule,

35

r4co-, r5oco- ou r6sco-

-36-

dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, oxoalkyle

5 6

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel on prépare les dérivés de 5'-déoxy-5-fluorocytidine choisis parmi les dérivés suivants : N4-acétyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N^-propionylcytidine, N4-butyryl-5'-déoxy-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-isobutyrylcytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(2-méthylbutyryl)cytidine, 5'-déoxy-N -(2-éthylbutyryl)-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-N4-(3,3-diméthylbutyryl)-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-pivaloylcytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N -valérylcytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-isovalérylcytidine, 5 ' -déoxy-5-fluoro-N4-(2-méthylvaléryl)cytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(3-méthylvaléryl)cytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N^-(4-méthylvaléryl)cytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N -hexanoylcytidine,

4

5'-deoxy-5-fluoro-N -heptanoylcytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N4-octanoylcytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N4-nonanoylcytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N^-hexadécanoylcytidine,

4

N -benzoyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N^-(4-méthylbenzoyl)cytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N^-(3-méthylbenzoyl)cytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(2-méthylbenzoyl)cytidine, 5'-déoxy-N4-(4-éthylbenzoyl)-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-N4-(3,4-diméthylbenzoyl)-5-fluorocytidine, 51-déoxy-N4-(3,5-diméthylbenzoyl)-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(4-méthoxybenzoyl)cytidine, 5'-déoxy-N4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine, 5'-déoxy-N4-(3,5-diméthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine,

-37-

5 1 -déoxy-5-fluoro-N^-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)cytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-(3,4,5-triéthoxybenzoyl)cytidine, 5 1 -déoxy-N4-(4-éthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine,

4

5 1 -déoxy-5-fluoro-N -(4-propoxybenzoyl)cytidine,

5 5'-déoxy-N -(3,5-diéthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine,

N4-(4-chlorobenzoyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

5 ' -déoxy-N4-(3,4-dichlorobenzoyl)-5-fluorocytidine,

5'-déoxy-N4-(3,5-dichlorobenzoyl)-5-fluorocytidine,

5 1 -déoxy-5-fluoro-N4-(4-nitrobenzoyl)cytidine,

10 5 1 -déoxy-5-fluoro-N4-(4-méthoxycarbonylbenzoyl)cytidine,

N4-(4-acétylbenzoyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

5 1 -déoxy-5-fluoro-N4-(phénylacétyl)cytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N4-(4-méthoxyphénylacétyl)cytidine,

5 1 -déoxy-5-fluoro-N4-nicotinoylcytidine,

15 5 1-déoxy-5-fluoro-N4-isonicotinoylcytidine,

5 ' -déoxy-5-fluoro-N4-picolinoylcytidine,

5'-déoxy-5-fluoro-N4-(2-furoyl)cytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N4-(5-nitro-2-furoyl)cytidine,

4

5 1 -deoxy-5-fluoro-N -(2-thénoyl)cytidine, 20 51-déoxy-5-fluoro-N4-(5-méthyl-2-thénoyl)cytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N4-(l-méthyl-2-pyrrolecarbonyl)cytidine, 5 1 -déoxy-5-fluoro-N4-(3-indolylacétyl)cytidine, N4-(3-buténoyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine, 31-O-benzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

4

25 N ,31-O-dibenzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine et 4

51-deoxy-N -(éthylthio)carbonyl-5-fluorocytidine.

4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel on prépare les dérivés de 5'-déoxy-5-fluorocytidine choisis parmi les dérivés suivants : 30 51-déoxy-5-fluoro-N4-octadécanoylcytidine,

4

N -cyclopropanecarbonyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

4

N -cyclohexanecarbonyl-51-déoxy-5-fluorocytidine, N^-(1-adamantanecarbonyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine, 5 1 -déoxy-5-fluoro-N4-(2-méthoxybenzoyl)cytidine, 35 51-déoxy-N4-(2,4-diméthoxybenzoyl)-5-fluorocytidine,

-38-

5'-deoxy-5-fluoro-N -piperonyloylcytidine,

4

51-déoxy-5-fluoro-N -(4-fluorobenzoyl)cytidine,

N -(2-chlorobenzoyl)-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

N -(3-chlorobenzoyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine,

4

5 5'-déoxy-5-fluoro-N -(3-nitrobenzoyl)cytidine,

51-déoxy-5-fluoro-N^-[4-(méthylthio)benzoyl]cytidine, 5'-déoxy-5-fluoro-N4-(2-naphtoyl)cytidine,

4

51-déoxy-5-fluoro-N -(3-furoyl)cytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N^-(3-phénylpropionyl)cytidine, 10 N4-cinnamoyl-51-déoxy-5-fluorocytidine,

2 1 ,31-di-O-benzoyl-5'-déoxy-5-fluorocytidine,

4

N ,2'-O,31-O-tribenzoyl-51-déoxy-5-fluorocytidine, 51-déoxy-5-fluoro-N4-(octyloxycarbonyl)cytidine,

4

N -(benzyloxycarbonyl)-51-déoxy-5-fluorocytidine et 15 51-déoxy-5-fluoro-N4-formylcytidine.

5. Procédé de préparation d'un agent pharmaceutique,

en particulier un agent antitumeur, caractérisé par la mise sous forme galénique d'un dérivé de 5'-déoxy-5-fluorocytidine représenté par la formule générale (I) 20 de la revendication 1 ou d'un hydrate ou solvat de composés de formule générale (I).

7. Utilisation d'un dérivé de 51-déoxy-5-fluoro cytidine représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1 ou un hydrate ou solvat d'un composé 25 de formule générale (I) pour la préparation d'un agent antitumeur.

12. Invention comme décrite ci-dessus.

* * * ORIGINAL

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contenant Renvois m6ï ajouté .mot rayé nu»

José CURAU

Par prfocyrfwion

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