MC2076A1 - Composes ayant un effet sur le systeme nerveux central et utilisables comme substances actives de medicaments - Google Patents

Composes ayant un effet sur le systeme nerveux central et utilisables comme substances actives de medicaments

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MC2076A1
MC2076A1 MC892083A MC2083A MC2076A1 MC 2076 A1 MC2076 A1 MC 2076A1 MC 892083 A MC892083 A MC 892083A MC 2083 A MC2083 A MC 2083A MC 2076 A1 MC2076 A1 MC 2076A1
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pyrimidine
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Ainslie Miller Alistair
Stuart Nobbs Malcolm
Martin Hyde Richard
John Leach Michael
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Description

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5 COMPOSES AYANT UN EFFET SUR LE SYSTEME.NERVEUX CENTRAL ET UTILISABLES COMME SUBSTANCES ACTIVES DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne une catégorie de composés pyrimidiniques gui sont intéressants pour le traitement- de maladies et troubles du système nerveux central 10 (SNC), par exemple pour la prévention de dommages ischémiques cérébraux. Elle concerne également des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, leur utilisation dans le traitement de troubles du genre indiqué, et des procédés pour préparer lesdits composés.
15 Le glutamate est un amino-acide excitateur qui a un rôle de neurotransmetteur. Toutefois, lorsque sa concentration extracellulaire est suffisamment élevée, le glutamate agit comme une puissante neurotoxine, capable de provoquer la destructiojn de neurones du système nerveux central 20 (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63., 69) . L'effet neurotoxique du glutamate intervient dans un certain'nombre de maladies et d'états pathologiques touchant le système nerveux central, entre autres dans les dommages ischémiques cérébraux, l'épilepsie et certains troubles neurodégénératifs chroniques, 25 tels que la maladie d'Alzheimer, des troubles du système moteur et la chorée de Huntington (Meldrum Clinical Science (1985) .68 113-122) . En outre le glutamate intervient dans d'autres troubles neurologiques, tels que névroses et psychoses maniaco-dépressives, dépressions, schizophrénie, syndrome 30 neurologique d'hypertension, douleurs chroniques, névralgies du trijumeau et migraines.
La demande de brevet européen No 21 121 décrit Tin ensemble de diamino-3,5 (phényl substitué)-6 triazines-1,2,4 gui sont efficaces dans le traitement de 35 troubles du SNC, par exemple dans le traitement de l'épilepsie. Il a été montré que l'un des composés décrits
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dans cette demande, en l'espèce la diamino-3,5 (dichloro-2,3 phényl)-6 triazine-1,2,4 (lamotrigine), inhibe la libération des amino-acides excitateurs que sont le glutamate et l'aspartate (Leach et al Epilepsia 27., 490-497 1986, 5 A.A.Miller et al New anticonvulsant drugs. Ed. Meldrum et Porter 165-177, 1987).
Cela étant, les présents inventeurs ont trouvé que les pyrimidines substituées appartenant à la série définie par la formule I sont de puissants inhibiteurs de la 10 libération du glutamate ; ces composés sont utiles pour le traitement des maladies et états pathologiques mentionnés ci-dessus, qui affectent le système nerveux central. Les pyrimidines de formule I sont également des inhibiteurs de la libération d'aspartate.
15 La présente invention a donc tout d'abord pour objet l'utilisation d'un composé de formule I, ou d'un sel d'addition d'un tel composé, pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter ou à prévenir des troubles ou des maladies du SNC chez un mammifère :
formule dans laquelle :
R^ et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alcoxy, un 30 alkyle, un alkylthio ou un radical NR^-R11 dans lequel R1 et R11 ont la même signification ou des significations différentes et sont choisis dans l'ensemble constitué par l'hydrogène, les alkyles, les aryles et les arylalkyles, ou forment ensemble, et avec l'atome d'azote auxquels ils 35 sont liés, un radical cyclique portant éventuellement un i
- 4 -
ou plusieurs substituants alkyliques et renfermant éventuellement un autre hétéroatome,
R3 représente l'hydrogène, un alkyle éventuellement porteur d'un ou de plusieurs halogènes, un amino, un alkylamino, 5 un dialkylamino, un cyano, un nitro, un halogène, un carbamoyle, un hydroxy, un carboxy, un alcoxy, un alkyl-thio, un alkylthio-alkyle, un S(0)nalkyl, un bis-(alcoxy)-alkyle, un radical -C(R):NOH ou -COR ou -C02R dans lequel R représente l'hydrogène ou un alkyle, ou un radical CH2X 10 dont le symbole X représente un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un arylalcoxy, un halogène, un cyano, un radical -NR^R11 (dans lequel R1 et R11 ont les significa-tions qui leur ont été données ci-dessus), un radical S(0)n-alkyl dans lequel n est égal à 1 ou à 2, ou un radical 15 S02NR1R11,
R4 à Rg représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un alkyle, un perhalo-géno-alkyle, un cyano, un carbamoyle, un carboxy, un radical COR, un nitro, un amino, un alkylsulfonylamino, un 20 alcoxy, un radical S(0)n-alkyl dont l'indice n est égal à 1 ou à 2, ou un radical S02NR1R11 ; ou R4 et R5, ou R5 et Rg, forment ensemble un radical
-CH=CH-CH=CH- ou un radical -CH2-CH2-CH2-CH2-, auquel cas R7 et Rg représentent chacun l'hydrogène,
25
et dans laquelle l'un des atomes d'azote du cycle pyrimidini-que peut être alkylé ou être sous la forme d'un oxyde d'azote, les radicaux alkyles précédents, y compris les parties alkyliques de radicaux qui en renferment, contenant de 1 à 6 atomes 30 de carbone, et les radicaux aryles, y compris les parties aryliques de radicaux gui en renferment, contenant de 6 à 10 atomes de carbone.
Certains des composés de formule I sont chi-raux, et on devra considérer que, dans de tels cas, la formule I
H
V
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couvre à la fois le mélange racémique et chacun des énantio-mères de ces composés. On notera également que lorsque un ou plusieurs des symboles R^, R2 et R3 représentent un hydroxy ils peuvent aussi se trouver sous leur forme tautomère.
5 Une catégorie très appréciée de composés de formule I, catégorie qui contient de puissants inhibiteurs du glutamate, est formée par ceux dans lesquels :
l'un des symboles R^ et R2 représente un amino et l'autre un amino, un hydroxy, un halogène, un morpholino, un pipé-10 razinyle, un N-alkyl-pipérazinyle, un N,N-dialkylamino,
un N-alkylamino ou un alkylthio,
R3 représente un alkyle éventuellement porteur d'un ou de plusieurs halogènes, un alkyle, un alkylthio, un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un halogène, un carboxy, un 15 carbamoyle, ou un radical CH2X dans lequel X représente xm hydroxy, un phénoxy, un benzyloxy, un alcoxy ou un alkylthio,
l'un des symboles R4 et' R5 représente un halogène et l'autre un halogène ou l'hydrogène,
20 Rg représente un halogène, l'hydrogène, un nitro ou un amino, R? représente l'hydrogène, un halogène, un cyano, un alkylthio, S02NR1R11, un alkyle, un nitro, un amino ou un méthane-suifonylamino, et Rg représente l'hydrogène ou un halogène. 25 Dans la présente invention :
R^ représente de préférence un hydroxy, un amino, un N-
alkylamino, un N,N-dialkylamino, un morpholino, un pipé-razinyle ou un N-alkyl-pipérazinyle,
R2 représente de préférence le chlore, un amino, un 30 N,N-dialkylamino ou un pipéridino,
R3 représente de préférence l'hydrogène, un alkyle, un méthoxyméthyle, un trifluorométhyle, un benzyloxyméthyle, un phénoxyméthyle ou un méthylthio-méthyle, et R4 à Rg sont de préférence choisis dans l'ensemble constitué 35 par l'hydrogène et le chlore,
les parties allsyliques contenant de préférence 1 à 4 atomes de carbone.
Dans la formule I il est bon qu'au moins l'un des symboles R^ et' R2 s°it un amino et que l'autre soit un amino, un pipérazinyle, un N-méthyl-pipérazinyle, un N-alkylamino ou un N,N-dialkylamino, et que R3 soit l'hydro-5 gène, un méthyle, un trifluorométhyle ou un méthoxyméthyle.
Il est avantageux que, dans la formule I, deux des symboles R4, R5 et R7 - ou, ce qui est encore mieux, que les trois - représentent chacun le chlore. De tels composés sont de puissants inhibiteurs de la libération de 10 glutamate. Le radical NR^-R11 sera de préférence l'un des radicaux suivants' : amino, N-méthylamino, N-éthylamino, N,N-diméthylamino, pipérazinyle, N-méthylpipérazinyle, pipéri-dinyle et morpholino.
Une catégorie particulièrement appréciée de 15 composés de formule I est constituée par ceux dans lesquels : R-j_ représente un amino, un pipérazinyle, un N-méthylpipérazinyle, un N-morpholino, un N,N-diméthylamino ou un N-éthylamino,
R2 représente un amino,
20 r3 représente un trifluorométhyle, l'hydrogène, un méthyle, un benzyloxyméthyle, un méthoxyméthyle ou un méthylthio-méthyle,
R4 représente le chlore,
au moins l'un des symboles R5, Rg et R7 représente le chlore 25 et les autres sont choisis dans l'ensemble consti-tué par l'hydrogène, le chlore et le nitro, et Rg représente l'hydrogène,
ou encore R4 et Rg représentent chacun l'hydrogène, R5 et R7 représentent chacun le chlore et Rg représente l'hydrogène, le 30 chlore ou un nitro.
La présente invention a aussi pour objet un sous-ensemble de composés de formule I dont les éléments, tout en étant de puissants inhibiteurs de la libération de gluta-35 mate, n'ont qu'un faible effet inhibiteur (c'est-è-dire un
effet inhibiteur correspondant à une CI50 supérieure à 20 fim) ou un effet inhibiteur insignifiant sur l'enzyme nommée dihy-drofolate réductase. Par conséquent, la présente invention a pour objet, dans un mode d'exécution particulier, des composés 5 de formule I dans lesquels R^ à Rg ont les significations qui leur ont été données ci-dessus avec la condition que :
- lorsque Ry représente un halogène, alors :
r3 représente l'hydrogène, un perhalogéno-alkyle, un méthyle ou un méthoxyméthyle et/ou 10 Rg représente un nitro et/ou
Rq_ représente un N-alkyl-pipérazinyle, un morpholino, un
N,N-diméthylamino, un pipérazinyle ou un N-éthylamino , ou avec la condition que :
- lorsque Rg représente le chlore, alors : 15 r4 représente un halogène,
R3 représente l'hydrogène, un perhalogéno-alkyle, un méthoxyméthyle, un méthyle ou un halogène et/ou R^ représente un N-méthyl-pipérazinyle, un pipérazinyle, un morpholino, un N,N-diméthylamino ou un N-éthylamino,
20
Des composés de formule I peuvent être utilisés pour le traitement préventif ou curatif de troubles aigus ou chroniques du système nerveux central chez les mammifères. Les troubles aigus comprennent les ischémies cérébrales 25 d'origines diverses, telles que l'attaque d'apoplexie, l'arrêt cardiaque, la chirurgie par pontage, l'anoxie néonatale et l'hypoglycémie ; et également les traumas et lésions physiques de la moelle épinière ou du cerveau. Les troubles neuro-dégénératifs chroniques qui peuvent être traités comprennent 30 la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, l'atrophie olivopontocérébelleuse et des troubles du système moteur.
Comme autres troubles neurologiques susceptibles d'être traités par un composé de formule I on citera par exemple les dépressions, les névroses et psychoses maniaco-dépressives, la
schizophrénie, les douleurs chroniques, l'épilepsie, la névralgie du trijikmeau et les migraines.
La présente invention a en outre pour objet un procédé pour traiter préventivement ou curativement des 5 troubles ou des maladies du SNC chez des mammifères, notamment chez l'homme, procédé selon lequel on administre au mammifère une quantité efficace non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé.
En particulier la présente invention a pour 10 objet un procédé pour traiter un mammifère prédisposé à avoir ou ayant, dans son système nerveux central, des taux de glutamate extracellulaire neurotoxiques, procédé qui consiste à administrer au mammifère une quantité efficace non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel d'addition d'acide d'un 15 tel composé.
Certaines phényl-pyrimidines substituées conformes à la présente invention étaient déjà connues comme ayant une activité antimalarique. A ce propos on pourra se reporter par exemple à Brit. J. Pharmacol. jS, 185-200 (1951) ; 20 JACS, 72, 3763-70, (1951). D'autres phényl-pyrimidines sont connues par Chem. Biol. Pteridines, 463-468, (1982) et Pharmacotherap. Budesinsky, p.129-141, (1963), éd. Oldrich Hanc.
Néanmoins certains-composés de la présente 25 invention sont nouveaux. Par conséquent la présente invention a pour objet des composés de formule I, ou des sels d'addition formés par de tels composés avec des acides, dans lesquels R1 à R8 ont les significations qui leur sont données ici, avec la condition qu'au moins un des symboles R4 à Rg ne soit pas 30 l'hydrogène et avec la condition supplémentaire que, lorsque R2 et R2 représentent chacun un amino, ou lorsque R-j_ représente un hydroxy et R2 un amino, et que R3 représente un alkyle ou l'hydrogène et Ry l'hydrogène, alors R4 et R5 représentent chacun un halogène.
35 Sont nouveaux également, parmi les composés
V
conformes à l'invention, ceux dans lesquels ^ à R3 et Rg répondent aux définitions qui ont été données ci-dessus, l'un des symboles R4 et R5 n'est pas l'hydrogène et R7 représente un halogène, un alkyle, un perhalogéno-alkyle, un cyano, un 5 nitro, un amino, un alkylthio, un radical S(0)n-alkyl ou un radical S02NR1R11.
Une troisième catégorie de composés nouveaux entrant dans le cadre de la présente invention est constituée par les composés de formule I dans lesquels R1 10 représente un radical morpholino, pipérazinyle, N-alkyl-
pipérazinyle, N,N-dialkylamino, N-alkylamino ou alkylthio, et R2 à Rg ont les significations gui leur ont été données plus haut.
Une quatrième catégorie de nouveaux compo-15 sés conformes à la présente invention comprend les composés de formule I dans lesquels R2 et R2 ont les significations qui leur ont été données plus haut, R3 représente un radical alcoxy, alkylthio ou alkyle porteur d'un ou plusieurs halogènes, ou représente un radical CH2X dans lequel X désigne un alkylthio, 20 un aryloxy, un arylalcoxy, un alcoxy ou un hydroxy, R4 à Rg représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un perhalogéno-alkyle, un cyano, un nitro, un amino ou un alkylthio, R7 représente un halogène, un alkyle, un perhalogéno-alkyle, un cyano, un nitro, un amino ou 25 un radical S02NR1R11, et Rg représente l'hydrogène ou un halogène.
Une cinquième catégorie de nouveaux composés entrânt également dans le cadre de la présente invention est constituée par les composés de formule I dans lesquels R^, 30 R2 et R4 à Rg ont les significations qui leur ont été données plus haut, R3 représente un radical alcoxy, aryloxy, arylalcoxy ou alkylthio.
Pâmai les nouveaux composés de la présente invention on apprécie beaucoup ceux de la liste suivante,, 35 auxquels on a affecté les numéros correspondant aux exemples ci-dessous dans lesquels ils sont décrits :
10
15
- 10 -
No. de l'ex.
1. Amino-4 (méthyl-2 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine
2. Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 méthoxyméthyl-6 pyrimidine
3. Amino-4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
4. Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine.
5. Diamino-2,4 (nitro-4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
6. Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine
7. Amino-4 morpholino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine.
8. Amino-4 diméthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine
9. Amino-4 morpholino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
10. Amino-4 diméthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
11. Amino-4 méthyl-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
25 14. Diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine '
15. Diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine
16. Diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 méthoxyméthyl-6 pyrimidine
30 25. Diamino-2,4 (dichloro-2,4 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine
26. Benzyloxyméthyl-6 diamino-2,4 (dichloro-2,4 phényl)-5 pyrimidine
27. (N-méthyl-pypérazinyl)-2 amino-4 (dichloro-2,4 phényl)-5 35 pyrimidine
20
H
- 11 -
28. Diamino-2,4 (dichloro-2,5 phényl)-5 trifluorméthyl-6 pyrimidine
29. Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine 36. Amino-4 (dichloro-3,5 phényl)-5 méthyl-6 (méthyl-4
5 pipérazinyl-1)-2 pyrimidine
58. Amino-4 éthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
79. Amino-4 méthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine 10 i ainsi que les sels que forment ces composés par addition avec des acides.
Les sels d'addition qui conviennent sont notamment ceux que les composés de formule I forment avec des 15 acides minéraux ou organiques. Ces sels d'addition d'acides sont normalement acceptables du point de vue pharmaceutique. Ainsi les sels que l'on préfère dérivent par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide citrique, de l'acide tartrique, de 20 l'acide phosphorique, de l'acide lactique, de l'acide pyruvique, de l'acide acétique, de l'acide succinique, de l'acide oxalique, de l'acide fumarique, de l'acide maléique, de l'acide oxaloacétique, de l'acide méthane-suifonique, de l'acide éthane-sulfonique, de l'acide p-toluène-sulfonique, de 25 l'acide benzène-suifonique et de l'acide iséthionique. Ces sels peuvent être préparés par réaction du composé à l'état de base libre avec l'acide voulu.
Il est certes possible d'administrer les composés de formule I sous la forme des composés chimiques 30 bruts mais il vaut mieux les présenter sous la forme d'une composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention renferment un nouveau composé de formule I, tel que défini ci-dessus, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, ainsi qu'un ou 35 plusieurs excipients acceptables et, éventuellement, d'autres
- 12 -
substances douées d'une activité thérapeutique. Les excipients doivent être "acceptables11 en ce sens qu'ils doivent être compatibles avec les autres ingrédients de la composition et ne pas avoir d'effet nuisible pour le patient recevant le 5 médicament correspondant.
Les compositions sont notamment des compositions appropriées pour l'administration orale, parentérale (par exemple sous-cutanée, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse), rectale ou topique (par exemple dermique, 10 buccale ou sub-linguale) bien que la voie qui convient le mieux puisse dépendre par exemple de l'état du patient et des troubles dont il souffre. Les compositions sont avantageusement présentées sous la forme d'unités de prise et elles peuvent être préparées par n'importe laquelle des méthodes 15 bien connues en pharmacie. Toutes les méthodes comprennent l'étape dans laquelle on associe la "substance active", c'est-à-dire un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, avec l'excipient, lequel est constitué d'un ou plusieurs ingré-20 dients accessoires. En général on prépare les compositions en mélangeant uniformément et intimement la substance active avec des excipients liquides ou des excipients solides finement divisés ou les deux, et ensuite, si cela est nécessaire, en moulant le produit, de manière à obtenir la composition 25 souhaitée.
Les compositions de la présente invention qui conviennent pour l'administration par la voie orale peuvent être présentées sous la forme d'unités discrètes, telles que capsules, cachets ou pastilles (comprimés), ren-30 fermant chacune une quantité déterminée de la substance active ; sous la forme d'une poudre ou de granulés ; sous la forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux ; ou sous la forme d'une émulsion liquide LH ("huile-dans-l'eau") ou HL ("eau-dans-1'huile"). La substance 35 active peut aussi être présentée sous la forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pâte.
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Une pastille (comprimé) peut être fabriquée par compression ou par moulage, éventuellement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. Pour fabriquer des pastilles comprimées on peut comprimer, dans une machine appropriée, la 5 substance active sous une forme fluente (c'est-à-dire à écoulement libre), par exemple sous la forme d'une poudre ou de granulés, éventuellement mélangée avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un surfactif ou un dispersant. Les pastilles moulées peuvent être fabriquées par moulage, dans 10 une machine appropriée, d'un mélange du composé pulvérulent humecté d'un diluant liquide inerte. Les pastilles peuvent éventuellement être enrobées et/ou être munies d'une entaille, et elles peuvent être formulées de telle façon qu'elles libèrent lentement ou à un débit contrôlé la substance active 15 qu'elles contiennent.
Les compositions pour l'administration par la voie parentérale sont notamment des solutions injectables stériles, aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des bactériostatiques et des solu-20 tés rendant la formulation isotonique par rapport au sang du patient receveur ; et des suspensions stériles, aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent contenir des agents de suspension et des épaississants. Les compositions peuvent être présentées sous la forme de doses unitaires ou de flacons multidoses, par 25 exemple de fioles ou d'ampoules scellées, et elles peuvent être conservées sous une forme lyophilisée ne nécessitant,
juste avant l'emploi, que l'addition d'un excipient liquide stérile, par exemple d'eau pour injection. Des solutions et suspensions injectables pour emploi extemporané peuvent être 30 préparées à partir de poudres, de granulés ou de pastilles stériles du genre de ceux qui ont été décrits ci-dessus.
Les compositions pour l'administration par la voie rectale peuvent être présentées sous la forme de suppositoires renfermant des excipients usuels, tels que le 35 beurre de cacao ou le polyéthylène-glycol.
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Les compositions pour l'administration topique (locale) dans la bouche, par exemple par la voie buccale ou sublinguale, sont notamment des tablettes renfermant la substance active dans une base aromatisée, telle que du 5 saccharose et de la gomme arabique ou de 1'adraganthe, et des pastilles renfer-mant la substance active dans une base telle que de la géla-tine et du glycérol ou du saccharose et de la gomme arabique.
Les compositions à dosage unitaire que l'on 10 préfère sont celles qui contiennent une dose efficace, telle qu'indiquée ci-dessous, ou une fraction appropriée de celle-ci, de la substance active.
Il va de soi qu'en plus des ingrédients qui ont été mentionnés ci-dessus les formulations de l'invention 15 peuvent renfermer d'autres agents pris parmi ceux dont on se sert ordinairement pour le type de formulation envisagé ;
c'est ainsi que les compositions pour la voie orale peuvent contenir des subst'ances aromatisantes.
Les pastilles et les autres formes de pré-20 sentation qui sont des unités discrètes contiendront avantageusement une quantité d'un composé de formule I qui est efficace à cette dose ou à un multiple de celle-ci ; de telles unités contiendront par exemple de 5 à 500 mg du composé actif, ordinairement d'environ 10 à 250 mg. 25 Les composés de formule I sont utilisés de
. préférence pour traiter, par administration orale ou par injection (intrapéritonéale ou sous-cutanée), des troubles ou des maladies du SNC. La quantité précise du composé à administrer à un patient sera à déterminer par le médecin traitant. 30 La dose utilisée dépend toutefois d'un certain nombre de facteurs, notamment de l'âge et du sexe du patient, du trouble précis à traiter et de sa gravité. C'est ainsi que pour traiter un patient atteint d'épilepsie la dose sera probablement beaucoup plus faible que pour traiter un patient ayant subi 35 une attaque d'apoplexie et dont on veut atténuer les dommages
- 15 -
ischémiques cérébraux. De même, la voie d'administration dépendra probablement de l'état et de sa gravité.
Les composés de formule I peuvent être administrés par la voie orale ou par injection à une dose 5 comprise entre 0,1 et 30 mg/kg par jour. L'intervalle de dose, pour des êtres humains adultes, va généralement de 8 à 24 00 mg/jour, de préférence de 35 à 1050 mg/jour. Certains composés de formule I ayant une longue durée d'action il peut être avantageux d'administrer une dose initiale de 70 à 2400 mg le 10 premier jour, puis une dose plus faible, comprise entre 20 et 1200 mg, les jours suivants.
Comme composés à longue durée d'action on citera par exemple :
la diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluoro-15 méthyl-6 pyrimidine,
1'amino-4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine et
1'amino-4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine.
20 En clinique les composés à longue durée d'action sont avantageux parce qu'ils sont plus commodes à manipuler. En situation chronique ils peuvent être administrés sans perfusion et ils ne nécessitent qu'un minimum d'intervention médicale directe. De même, en situation aiguë, l'accord 25 et la coopération du patient sont encouragés du fait que les doses journalières sont moindres.
permettent au clinicien de contrôler avec une grande précision l'effet pharmacologique du composé étant donné que de tels composés sont éliminés rapidement du système nerveux central.
35 peuvent être préparés par l'une quelconque des méthodes qui
30
Inversement, les composés à courte durée d'action, tels que :
la diamino-1,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 méthoxyméthyl-6 pyrimidine,
Les composés de la présente invention
- 16 -
sont connues pour la préparation de composés analogues (voir par exemple JACS tome 73 (1951) 3763-70).
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule I, ou 5 d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, procédé selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule II :
dans laquelle R3 à Rg ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, L représente un radical 20 éliminable et Y représente un radical cyano, carboxy,
carbonyle ou alcoxycarbonyle,
avec un composé répondant à la formule III :
NH
II
H,N - C - R, III
25
dans laquelle R.j_ a la signification qui lui a été donnée plus haut,
ou avec l'un de ses sels, et on isole le composé de formule I sous la forme de la base libre ou sous la forme d'un de ses sels d'addition d'acides, puis, si on le désire, on transforme
30
la base en un sel d'addition d'acide de celle-ci ou en un autre sel d'addition d'acide, ou en un autre composé de formule I ou en un sel d'addition d'acide de celui-ci.
! On notera que certains composés de formule III, par exemple celui dans lequel Rn représente un radical
35
hydroxy, existent sous la forme tautomère correspondante (par exemple à l'état d'urée).
V
- 17 -
Voici des exemples d'interconversions de composés de formule I. Lorsque, dans le produit fourni par le procédé précédent/ l'un des symboles Rl7 R2 et R3 représente un hydroxy le composé peut être halogéné, par exemple au moyen 5 du réactif de Vilsmeier Haàck ou d'oxychlorure de phosphore (P0C13)/ et être ainsi transformé en le composé halogéné correspondant. Celui-ci peut ensuite être transformé en un composé de formule I dans lequel R-^ R2 ou R3 est un alkylthio, par réaction avec l'alcane-thiolate approprié, ou en un 10 composé aminé correspondant (R-j^, R2 ou R3 étant alors un radical NR^R^), par réaction avec le composé aminé voulu,
dans un solvant approprié, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol, ou être transformé en un composé dans lequel Rlf R2 ou R3 représente un alcoxy, par réaction avec l'alcoolate 15 correspondant.
de formule I dans lequel l'un des symboles R4 à Rg représente un radical nitro cjm peut le faire à partir du composé correspondant de formule I dans lequel l'un des symboles R4 à Rg 20 représente l'hydrogène, en opérant dans des conditions de nitration types, par exemple avec de l'acide sulfurique et du nitrate de potassium, et en transformant ensuite le composé obtenu, par des moyens de réduction standards, en le composé aminé correspondant, par exemple au moyen de Pt02/AcOH/H2. 25 Naturellement les composés aminés ou halogénés peuvent ensuite être transformés en composés dans lesquels R4 à Rg ont les significations qui leur ont été données ici, par une réaction d'interconversion type, par exemple par l'intermédiaire des sels de diazoniums. Lorsque R3 30 désigne un alkyle celui peut être converti en le radical perhalogénoalkyle ou en un radical alkyle halogéné, par réaction avec l'halogène voulu ou le N-halogéno-succinimide voulu (NXS), dans un solvant approprié, tel que l'acide acétique.
35 Les composés dans lesquels R3 représente
S'il est nécessaire de préparer un composé
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CH(0Et)2 peuvent être transformés en l'aldéhyde correspondant par hydrolyse avec un acide dilué, puis réduits en l'alcool correspondant au iiaoyen d'un agent réducteur type (tel que le tétrahydruroborate de sodium NaBH4), ou être convertis en 5 l'oxime correspondante (chlorhydrate d'hydroxylamine dans l'éthanol), qui, à son tour, peut être transformée en le nitrile correspondant au moyen, par exemple, d'anhydride trifluoracétique (TFAA), puis en le carboxamide correspondant au moyen d'acide sulfurique concentré. Il est également 10 possible d'oxy-der l'aldéhyde au moyen de KMn04 (permanganate de potassium) pour obtenir l'acide correspondant, acide que l'on peut faire réagir à son tour avec un alcool pour obtenir l'ester corres-pondant.
Lorsque, dans le produit fourni par le 15 procédé décrit ci-dessus, R3 représente un radical CH2OR dans lequel R désigne lin alkyle ou vin arylalkyle on peut transformer ce produit en un produit" contenant un radical CH2X par réaction avec HX (le symbole X désignant un halogène), par exemple dans de l'acide acétique, et transformer ensuite 20 celui-ci en le composé cyano correspondant, par exemple par traitement avec du cyanure de sodium dans du diméthyl-formamide, ou en le composé fluorométhylique correspondant par traitement avec, par exemple, du fluorure de césium (CsF), ou en un composé à radical CH2NR1R11 par réaction avec 1'aminé 25 appropriée. Il est également possible de désalkyler le radical CH2OR pour obtenir l'alcool correspondant, par exemple avec Me3SiI, puis transformer celui-ci en composé fluorométhylique par réaction avec le trifluorure de diéthylamino-soufre (DAST).
30 Dans le cas où l'un des radicaux R3 à Rg contient une partie alkylthio celle-ci peut être convertie, par oxydation, en le radical sulfinyle ou sulfonyle correspondant, par exemple au moyen du MCPBA (acide m-chloro-perbenzoïque).
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Il est clair que l'homme du métier pourra, si cela est nécessaire, effectuer d'autres interconversions par des méthodes standards.
Les radicaux éliminables L sont notamment 5 des radiaux alcoxy en des halogènes, des radicaux
NR^R11 tels que définis ci-dessus (par exemple anilino, morpholino, C1-C4-alkylamino ou benzylamino) ou des radicaux alkylthio.
Il est bon que le symbole R^, dans la 10 formule III, soit un hydroxy, un alcoxy, un alkylthio ou un radical NR-'-R11 tel que défini ci-dessus.
Le symbole R'^ sera avantageusement un radical amino, alkylamino, dialkylamino, pipérazinyle ou N-méthyl-pipérazinyle.
15 La réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est avantageusement exécutée dans un solvant non aqueux, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol, à température élevée (par exemple entre 50 et 1100°C) dans une base, qui sera de préférence un alcoolate, avantageusement à 20 reflux en présence d'éthylate de sodium comme base.
Une autre manière de préparer un composé de formule I, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, consiste à faire réagir un composé de formule III avec un composé 25 répondant à. la formule IV :
30
iv
35 dans laquelle R3 à Rg et Y ont les significations qui leur ont été données plus haut. La réaction est exécutée de préférence
- 20 -
dans un solvant non aqueux, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol, et à température élevée, de préférence à reflux.
Les composés de formule IV peuvent être préparés par des méthodes connues (voir JACS, 1951, 3763-5 3770).
Les composés de formule II peuvent être préparés par des méthodes connues (voir JACS supra), par exemple par réaction d'un composé de formule IV avec le diazo-méthane ou avec un ortho-ester alkylique (voir JACS, 1952, 74, 10 1310-1313), ou par condensation avec une aminé.
Pour préparer un composé de formule III dans lequel R-^ représente un radical pipérazinyle ou alkyl-pipérazinyle on peut avoir recours à des méthodes connues, par exemple faire réagir un composé connu de formule III dans 15 lequel R^ représente un radical alkylthio avec 1'aminé appropriée, par exemple avec.la N-méthyl-pipérazine. Cette réaction est de préférence exécutée à la température ambiante, dans de l'eau.
Des composés de formule I peuvent également données ci-dessus et R-j_0 et R^j représentent chacun un alkyle ou forment ensemble un radical (CR2)n dans lequel n désigne un nombre de 2 à 4 et R représente H ou un alkyle, avec un compo-35 sé de formule III. Le mieux est que R^ représente un radical
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amino, pipérazinyle ou méthyl-pipérazinyle. On effectuera de préférence la réaction dans un solvant non aqueux, par exemple dans l'éthanol, à reflux, en utilisant de l'éthylate de sodium comme base.
5 Des composés de formule I peuvent aussi
être préparés à partir des dihydro-pyrimidines correspondantes dans des conditions de déshydrogénation standards (voir par exemple JCS, 1956, 1019).
De tels dihydro-pyrimidines peuvent être 10 préparées par réaction d'un composé de formule III avec un composé de formul^ II dans lequel R3 à Rg ont les significations qui leur ont été données plus haut et L représente l'hydrogène.
Dans les exemples illustrant l'invention 15 qui sont donnés ci-dessous les abréviations chimiques et les autres sont celles qui sont couramment utilisées dans la technique et dont les significations sont les suivantes : : tétrahydruroborate de sodium : chloroforme
: hydrogénocarbonate de sodium : sulfate de magnésium : tribromure de phosphore : diméthylformamide : cyanure de potassium : oxyde de diéthyle : éthylate de sodium : éthanol
: acide sulfurique : acide acétique : méthanol : azote
: acide chlorhydrique : hydroxyde de sodium : silice ' : diméthylsuifoxyde Na : sodium
NaBH4 CHCI3 20 NaHC03 MgS04 PBr3 DMF KCN 25 Et20 NaOEt EtOH h2so4
AcOH 3 0 MeOH
n2
hcl
NaOH
Si°2
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DME ; diméthoxy-éthane
Mel EtOAc ch2ci2
5 Et3N MeNH2
nh4oh soci2
THF 10 NaH
cci4
DHFR
pto2
NXS 15 X2 TFAA CsF
Me3SiI DAST 20 MCPBA AIBN
Exemple 1
25 préparation de l'amino-4 (méthyl-2 pipérazinyl-1)-2
(trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine 1. Préparation de l'iodhvdrate de la n-méthvl-pipérazino-formamidine
On dissout 10,8 g de thio-urée dans 250 ml d'acétone à 50°C. On ajoute 10 ml d'iodométhane et on agite le mélange réactionnel à 50°C pendant 4 heures. Après refroidissement on dilue la solution par 1 litre d'éther, on sépare le sel métho-iodure par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche sous pression réduite. On recueille 29,2 g de ce composé ; il fond à 113-155°C. On dissout 5 g du métho-iodure dans 30 ml d'eau et on ajoute la N-méthyl-pipérazine. On
: iodure de méthyle (iodométhane)
: acétate d'éthyle : dichlorométhane : triéthylamine : méthylamine : hydroxyde d'ammonium : chlorure de thionyle : tétrahydrofuranne : hydrure de sodium : tétrachlorure de carbone : dihydrofolate réductase : oxyde de platine (catalyseur d'Adams) : N-halogéno-succinimide : halogène
: anhydride trifluoracétique : fluorure de césium : iodure de triméthylsilyle : trifluorure de diéthylamino-soufre : acide m-chloro-perbenzolque : a,a'-azo-isobutyronitrile
(azo-2,2' bis-(méthyl-2 propiononitrile).
30
35
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agite la solution pendant 24 heures à la température ambiante tout en y faisant barboter un courant d'azote. On concentre la solution sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans de l'éthanol, on filtre et on sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 4,98 g. Point de fusion : 230-242°C.
Préparation de l'alcool trichloro-2 . 3 . 5 benzvlicrue On ajoute 7,00 g de NaBH4 à une solution de 50 g de trichloro-2, 3, 5 benzaldéhyde (Aldrich) dans 1,0 litre d'étha-nol, à la température ambiante, et on agite le mélange obtenu pendant 3 heures et demie. On refroidit le mélange réactionnel avec de l'eau, on chasse le solvant par éva-poration sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage par dissolution entre CHC13 et une solution saturée de NaHCO^. On lave la phase organique avec une saumure, on la sèche sur MgS04, on filtre et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite : il reste alors un solide blanc. On en recueille 43,00 g. Point de fusion : 90-93 0 C.
Préparation du bromure de trichloro-2.3,5 benzvle A une solution de l'alcool dans 400 ml de benzène on ajoute 126,58 g de PBr3, sous azote, et on agite le mélange à 55-60°C pendant 3 heures et demie. Après refroidissement on verse le mélange sur de la glace pilée (2 litres) et on sépare la couchetbenzénique. On lave la phase aqueuse à trois reprises avec du benzène, on lave les extraits benzéniques réunis avec une solution saturée de NaHC03 et de l'eau, on sèche sur MgSO^, on filtre et on chasse le solvant par évaporation. Il reste alors un liquide brunâtre, qui se solidifie au repos. Quantité : 37,53 g. Point de fusion : 40-42'C.
f]
u
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4. Préparation du trichloro-2.3.5 phénvlacétonitrile
On met le bromure en suspension dans un mélange de 130 ml de DMF et de 86,67 ml d'eau, à 0°C, et on ajoute par portions 12,99 g de KCN. Après avoir agité à 30-35°C pendant 5 3 heures on dilue la suspension avec de l'eau et on extrait par Et20. On lave à l'eau les extraits éthérés réunis, on sèche sur MgS04, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient de solvant 10 allant de l'hexane à un mélange d'hexane et de 20% d'éther on obtient le produit voulu, sous la forme d'un solide blanc. Quantité : 18,52 g. Point de fusion : F = 60-62°C.
5. Préparation du (trichloro-2.3,5 phénvl)-2 trifluoro-4,4.4 oxo-3 butvrbnitrile
A une solution d'éthylate de sodium (préparée à partir de 1,04 de Na) dans de l'éthanol (60 ml) on ajoute, à la température ambiante, sous azote, 8,40 g du nitrile, puis 6,57 g de trifluoracétate d'éthyle, et on agite le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement on chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'eau. On lave la phase aqueuse avec Et20 (à jeter), on acidifie par H2S04 et on extrait par Et20. On réunit les extraits éthérés, on lave l'extrait global avec de l'eau, on le sèche sur MgS04, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite : on obtient ainsi une huile. On triture celle-ci avec de l'éther de pétrole, on sépare le solide par filtration et on le sèche. On soumet le solide à un traitement azéotropique avec du toluène (cinq fois). Quantité recueillie : 4,89 g (F = 160-163°C).
6. Préparation du (trichloro-2,3,5 phénvH-2 trifluoro-4,4,4 méthoxv-3 butène-2 nitrile
A une solution de la trifluorométhyl-cétone dans 3 9,62 ml d'Et20 on ajoute, à la température ambiante, du diazo-méthane (obtenu à partir de 8,55 g de Diazald) dans
15
20
25
30
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79,62 ml d/Et2Û/ et 011 laisse reposer le mélange obtenu à la température^ ambiante jusqu'au lendemain. On élimine ensuite l'excès de diazométhane sous pression réduite dans AcOH, on dissout le résidu dans Et20, on sèche sur MgS04, 5 on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite : il reste alors une huile brunâtre. Quantité : 5,20 g.
7. Préparation de l'amino-4 (méthvl-4 pjpérazinvl-1)-2
(trichloro-2.3.5 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine 10 A une solution de NaOEt (venant de 0,144 g de Na) dans
12,5 ml d'EtOH on ajoute 1,39 g d'iodhydrate de N-méthyl-pipérazino-formamidine. Après avoir agité pendant 10 minutes à la température ambiante on ajoute une solution de 0,85 g de l'intermédiaire ci-dessus dans 2,5 ml d'éthanol, 15 et on agite le mélange obtenu à reflux pendant 4 heures et demie. Après refroidissement on filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après chromatographie sur gel de silice, en utilisant un gradient d'élution allant de CHC13 à 4% MeOH/CHCl3, on obtient le 20 produit souhaité, qu'on triture avec de l'éther de pétrole (zone d'ébullition : de 40 à 60°C) et qu'on sèche sous pression réduite. Quantité : 0,56 g. Point de fusion : 127-129 ° C.
25 8. Méthane-suifonate de l'amino-4 fméthvl-4. pipérazinvl-n -2 ftrichloro-2.3.5 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine On dissout 9,6 g de la phényl-pyrimidine base dans de l'éthanol anhydre, on refroidit à 0°C et on ajoute 2,14 g (1,62 ml) d'acide méthane-suifonique. Après avoir agité à 30 la température ambiante pendant 2 heures on évapore la solution à siccité, on triture le résidu avec de l'oxyde de diéthyle, on filtre et on sèche sous pression réduite : il reste alors un produit solide de couleur beige. On le dissout dans 500 ml d'eau et on lyophilise : on obtient 35 ainsi 10,7 g d'un produit solide de couleur havane. On peut
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purifier davantage le méthane-suifonate en le triturant avec du butanol tertiaire (30 ml), en filtrant, en dissolvant dans de l'eau et en lyophilisant à nouveau : on obtient alors le composé cité en titre sous la forme d'un 5 produit solide d'un blanc légèrement teinté. Quantité : 8,33 g. F = 145-147 °C.
Exemple 2
Préparation de la diamino-2,4 (trichlorophénvl-2.3,5 10 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
A. (Trichloro-2.3.5 Phénvl)-2 méthoxv-4 oxo-3 butvronitrile A une solution d'éthylate de sodium (provenant de 1,38 g de sodium) dans 25 ml d'éthanol, solution gui est agitée à reflux, on ajoute en 5 minutes un mélange de 11 g de (trichloro-2, 3, 5 phényl)-acétonitrile et de 8,85 g de méthoxy-acétate d'éthyle dans 25 ml de DME anhydre. Au bout de 4 heures on refroidit le mélange sur de la glace, on l'acidifie en y ajoutant goutte à goutte environ 6 ml d'acide . acétique, on le dilue par 150 ml d'eau glacée et on extrait à deux reprises avec chaque fois 100 ml de dichlorométhane. On lave à l'eau l'extrait de dichlorméthane, on le sèche sur MgS04 et on le concentre : on obtient ainsi une matière solide jaune. On triture celle-ci avec un peu d'éther et on filtre. Quantité recueillie : 8,6 g. Produit homogène d'après la chromatographie sur couche mince (TLC) (mélange CI^C^îMeOH dans le rapport 19:1)
Préparation de la diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine tin traite une suspension de 8,5 g de l'acyl-acétonitrile 30 brut dans 100 ml d'éther, suspension qui est refroidie sur de la glace, par un excès d'une solution éthérée de diazo-méthane (0,035 M) dépourvue d'alcool. Au bout d'une heure la TLC (C^C^îMeOH 19:1) montre qu'il n'y a plus de matière de départ. On concentre la solution et on obtient ainsi 35 une matière solide' cireuse brune, que l'on utilise sans autre purification.
20 25
B.
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A une solution d'éthylate de sodium (provenant de 0,76 g de sodium) dans 30 ml d'éthanol on ajoute 2,9 g de chlorhydrate de guanidine. Au bout de 15 minutes on ajoute une solution de l'éther d'énol brut dans l'éthanol (25 ml) , on 5 chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures tout en l'agitant, on le refroidit et on le concentre. On secoue le résidu avec 150 ml d'une solution bimolaire de NaOH, on sépare par filtration le produit solide foncé, on le lave à l'eau, on le sèche à l'air et on le recristallise dans 10 150 ml d'éthanol. Quantité : 5 g. F = 214-216"C. TLC (MeOH:CHCl3 1:9) : Rf d'environ 0,35.
C. Ethane-sulfonate de la diamino-2,4 ftrichloro-2.3,5 phénvl>-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine 15 A une suspension agitée de 2 g de la phénylpyrimidine dans 75 ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte 0,67 g d'acide éthane-sulfonique dans 10 ml d'éthanol. Au bout d'environ 30 minutes la solution devient trouble. On continue de l'agiter pendant encore une heure et demie et on la con-20 centre à environ 20 ml par élimination du solvant. On ajoute de l'éther, on sépare la matière solide par filtration, on la lave avec Et20 et on la sèche sous pression réduite. Quantité : 2,17 g. F = 265-268°C.
25 Exemple 3
Synthèse du mésylate de l'amino-4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2
(trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine
1. Préparation du sel sodicrue du Ctrichloro-2,3 ,5 phénvl)-2 oxo-3 propiononitrile 30 a une solution de NaOEt (provenant de 0,803 g de sodium)
dans 55 ml d'éthanol, solution gui est refroidie dans de la glace, on ajoute, sous azote, du (trichloro-2,3,5 phényl)-acétonitrile (voir l'exemple 1.4.). On ajoute 5,1 ml de formiate d'éthyle et on agite le mélange à la température 35 ambiante jusqu'au lendemain. Après avoir agité pendant
K
k
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encore 2 heures et demie à G°C on refroidit le mélange et on le filtre. On évapore le filtrat, on triture le résidu avec de l'oxyde de diéthyle, on filtre et on sèche (6,82 g) .
5 2. Préparation du (trichloro-2.3.5 Phénvl)-2 méthoxv-3 acrvlonitrile
On dissout le produit solide précédent dans 36 ml de DMF et on ajoute 2 ml |d'iodure de méthyle. On ferme le récipient réactionnel, puis on en agite le contenu pendant 3 heures à 10 4 0 * C. On évapore ensuite le solvant. On soumet le résidu à un partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche (MgS04) et on en chasse le solvant par évaporation. On obtient ainsi le produit brut sous la forme d'une huile brun rouge, qui se 15 solidifie au repos (5,4 g).
3. Préparation de l'amino-4 fméthvl-4 pjpérazinvl-1)-2 (trichloro-2.3.5 phénvlV-5 pyrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 0,21 g de sodium)
dans 20 ml d'éthanol on ajoute 2,06 g d'iodhydrate de N-méthyl-pipérazino-formamidine (voir l'exemple 1.1). Après avoir agité pendant encore 10 minutes on ajoute 1 g du composé de l'exemple 3.2 et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on le filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromato-graphie sur Si02, en éluant avec un gradient de solvant allant de CHC13 à 4% MeHO/CHCl3. On obtient ainsi le composé cité en titre, sous la forme de la base libre. Quantité : 0,89 g. F = 162-164°C.
On dissout ensuite 0,805 g de la base libre dans 35 ml d'éthanol et on refroidit dans un bain de glace. On ajoute 0,21 g d'acide méthane-sulfonique et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures.
Cela fait, on chasse le solvant par évaporation, on triture le résidu avec de l'oxyde de diéthyle, on filtre, on
V
20
25
30
35
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dissout dans de l'eau froide et on lyophilise. On obtient le sel cité en titre, sous la forme d'une matière solide d'un vert pâle. Quantité : 0,98 g. Point de fusion : F= 143-146"C.
5
Exemple 4
Synthèse de la diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 10 0,88 g de Na) dans 82 ml d'éthanol on ajoute 2,98 g de chlorhydrate de guanidine. On agite la suspension blanche obtenue pendant 10 minutes à la température ambiante. On ajoute une solution de l'éther d'énol (exemple 1.6) dans de l'éthanol (27 ml) et on agite le mélange obtenu à reflux 15 pendant 4,25 heures. Après refroidissement on filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient d'élution allant de CHC13 à 2% MeH0/CHCl3 on obtient le produit souhaité. On triture 20 celui-ci avec Et20 et on sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 1,78 g. F = 226-227°C.
Exemple 5
Préparation de la diamino-2.4 fnitro-4 trichloro-2,3.5 25 phénvl^-5 pyrimidine
On dissout le composé de l'exemple 29 dans 2,5 ml d'acide sulfurique concentré, on ajoute 25,8 mg de nitrate de potassium et on agite la solution pendant 3 heures. On la verse ensuite sur de la glace et on l'alcalinise avec 30 une solution 10N de NaOH. On extrait le produit à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle, on sèche sur MgS04, on filtre et on évapore le solvant. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle on obtient le produit voulu. Quantité : 40,7 mg. F = 293-35 295'C.
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Exemple 6
Préparation de la diamino-2.4 (trichloro-2,3.5 phénvl)-5
méthvl-6 pyrimidine
1. Préparation du ftrichloro-2.3.5 phénvl)-2 oxo-3 butvro-5 nitrile
A une solution de NaOEt (provenant de 0,68 g de sodium)
dans 20 ml d'éthanol on ajoute 5 g de (trichloro-2,3,5 phényl)-acétonitrile et 4,43 ml d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux, sous azote, pendant 2 heures 10 et demie. On le laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante. On le concentre ensuite et on dissout le résidu dans de l'eau. On lave la phase aqueuse avec de l'éther, on l'acidifie avec H2S04 concentré et on extrait par de l'éther. On réunit les extraits, on sèche l'extrait 15 global sur MgS04 et on évapore. Quantité recueillie : 2,59 g. F = 134-135°C.
2. Préparation du ftrichloro-2.3,5 phénvlï-2 méthoxv-3 butène-2 nitrile
20 a une solution de la cétone dans 100 ml d'éther, à la température ambiante, on ajoute du diazométhane (provenant de 5,43 g de Diazald) dans 50 ml d'éther, et on laisse reposer le mélange obtenu jusqu'au lendemain à la température ambiante. On chasse ensuite l'éther par distillation et on 25 obtient ainsi le produit que l'on cherche en une quantité de 2,45 g.
3. Préparation de la diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
30 a une solution cji'éthylate de sodium (provenant de 1,01 g de sodium) dans 80 ml d'éthanol on ajoute 3,87 g de chlorhydrate de guanidine. On agite la suspension blanche obtenue pendant 10 minutes à la température ambiante, puis on l'ajoute à une solution de 5,60 g de l'éther d'énol (exem-35 pie 6.2) dans 20 ml d'éthanol. On agite le mélange obtenu a
reflux pendant 8 heures sous azote. Après refroidissement on filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après avoir effectué une chromato-graphie sur gel de silice on utilisant un gradient d'élu-5 tion allant de CHC13 à CHC13 additionné de 2% de MeOH on obtient le produit souhaité. On le triture avec de l'éther et on le sèche sous pression réduite. Quantité obtenue : 1,70 g. F = 236-238°C.
10 Exemple 7
Préparation de 1'amino-4 morpholino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 0,144 de Na) dans 12,5 ml d'éthanol on ajoute 1,08 g de bromhydrate 15 de morpholino-formamidine (Lancaster Synthesis). On agite la suspension blanche obtenue pendant 10 minutes à la température ambiante. On ajoute une solution de 0,85 g de l'éther d'énol (exemple 1.6) dans 2,5 ml d'éthanol et on agite le mélange obtenu pendant 4,5 heures à reflux. Après refroidissement on 20 filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en utilisant CHC13 comme éluant on obtient le produit cherché. On triture celui-ci avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition : de 40 à 60°C) et on le 25 sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 0,47 g. F = 177-181°C.
Exemple 8
Préparation de l'amino-4 diméthvlamino-2 (trichloro-2.3,5 30 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pvrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 0,144 g de Na) dans 12,5 ml d'éthanol on ajoute 1,4 g de sulfate de diméthyl-1,1 guanidine (Aldrich). On agite la suspension blanche obtenue pendant 10 minutes à la température 35 ambiante. On ajoute une solution de 0,85 g de (trichloro-2,3,5 phényl)-2 trifluoro-4,4,4 méthoxy-3 butène-2 nitrile (voir
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l'exemple 1.6) dans 2,5 ml d'éthanol, et on agite le mélange obtenu pendant 4,5 heures à reflux. Après refroidissement on filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après avoir effectué une chroraatographie sur 5 gel de silice en utilisant CHC13 comme solvant on obtient le produit cherché. Quantité recueillie : 0,61 g. F = 124-126°C.
Exemple 9
Synthèse de l'amino-4 morpholino-2 (trichloro-2,3,5 phénvl)-5 10 pyrimidine
A une solution de NaEOt (provenant de 0,21 g de sodium) dans 20 ml d'éthanol on ajoute 1,6 g de bromhydrate de morpholinoformamidine. Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 1 g du produit d'addition de 15 l'exemple 3.2 et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On le laisse reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on le filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de Si02, en utilisant CHC13 comme éluant. On obtient ainsi le produit 20 cherché. Quantité : 0,73 g. F = 168-170°C.
Exemple 10
Synthèse de l'amino-4 diméthvlamino-2 (trichloro-2,3,5 phénvl)-5 pyrimidine 25 A une solution de NaOEt (provenant de
0,21 g de sodium) dans 20 ml d'éthanol on ajoute 2,07 g de sulfate de "diméthyl-1,1 guanidine. Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 1 g du produit d'addition de l'exemple 3.2 et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On le 30 laisse reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on le filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur Si02, en utilisant CHC13 comme éluant. On obtient ainsi le produit cherché. Quantité : 0,69 g. F = 145-147"C.
jû
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Exemple 11
Synthèse de l/amino-4 méthvl-6 fméthvl-4 pjpérazinvl-1)-2 (trichloro-2.3,5 Phénvl)-5 pyrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 5 0,16 g de sodium) dans 15 ml d'éthanol on ajoute 1,6 g d'iodhydrate de N-méthyl-pipérazino-formamidine. Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 0,82 g de l'éther d'énol de l'exemple 6.2 dans 5 ml d'éthanol et on agite le mélange à reflux pendant 5 heures. On le laisse reposer à la 1° température ambiante jusqu'au lendemain , puis on le filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un gradient allant de CHC13 à 4% MeOH/CHCl3. On obtient ainsi le produit souhaité. Quantité : 0,31 g. F = 156-159"C.
15
Exemple 12
Synthèse de la diamino-2.4 méthvl-6 (trichloro-2.3.5 nitro-4 phénvl)-5 pyrimidine
On dissout 0,152 g de diamino-2,4 méthyl-6 20 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine (exemple 6) dans de l'acide sulfurique concentré et on ajoute 50 mg de nitrate de potassium. On agite la solution à la température ambiante jusqu'au lendemain, puis on la verse sur de la glace et on l'alcalinise avec de l'ammoniaque (0,880). On extrait le pro-25 duit par de l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits, on sèche l'extrait global sur MgS04 et on l'évaporé. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec EtOAc jusqu'à 8% MeOH/EtOAc. On obtient ainsi le produit souhaité. Quantité : 0,13 g. F = 313-315°c.
30
Exemple 13
Synthèse de l'amino-4 diméthvlamino-2 méthvl-6 ftrichloro-2.3.5 phénvl)-5 pyrimidine
A line solution de NaOEt (provenant de 35 o,16 g de sodium) dans 15 ml d'éthanol on ajoute 1,6 g de
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sulfate de diméthyl-1,1 guanidine. Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 0,82 g de l'éther d'énol de l'exemple 6.2 dans 5 ml d'éthanol et on agite le mélange à reflux pendant 5 heures. On laisse reposer le mélange à la température 5 ambiante jusqu'au lendemain, puis on le filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec CHC13. On obtient ainsi le produit voulu. Quantité : 54 mg. Point de fusion : F = 151-153°C.
10 Exemple 14
Synthèse de la diamino-2.4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine
1. Préparation de l'alcool dichloro-2.3 benzvlicrue
A une solution de 50 mg de dichloro-2,3 benzaldéhyde I5 (Aldrich) dans 800 ml d'alcool, à la température ambiante, on ajoute .8,54 g de NaBH4 et on agite le mélange obtenu pendant 1 heure et demie". On refroidit le mélange réactionnel avec de l'eau, on évapore le solvant sous pression réduite, puis on soumet le résidu à un partage entre CHC13 20 et une solution saturée de NaHC03. On lave la phase organique avec une ,saumure, on la sèche sur MgS04, on filtre et on évapore'le solvant sous pression réduite. Il reste alors une matière solide blanche. Quantité : 48,38 g. F = 87-87,5#C.
25
2. Préparation du bromure de dichloro-2.3 benzvle
A une solution de l'alcool dans 500 ml de benzène on ajoute, sous azote, 167,8 g de PBr3 et on agite le mélange pendant 3 heures et demie à 55-60'C. Après refroidissement 30 on le verse sur 2 litres de glace pilée et on sépare la couche benzénique. On lave la phase aqueuse trois fois avec du benzène, on réunit les extraits benzéniques, on lave l'extrait benzénique global avec une solution saturée de NaHC03 et avec de l'eau, on le sèche sur MgS04, on filtre 35 et on évapore le solvant. Il reste alors un liquide
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brunâtre, gui se solidifie au repos. Quantité : 37,53 g. F = 31-32°C.
3. Préparation du (dichloro-2.3 phénvl)-acétonitrile 5 On met le bromure en suspension dans un mélange de 155 ml de DMSO et de !lio5 ml d'eau, à 0°C, et on ajoute par portions 20,24 g de KCN. Après avoir agité à 3 0-35°C pendant 2 heures on dilue la suspension avec de l'eau et on extrait par Et20. On réunit les extraits éthérés, on lave la solu-10 tion éthérée globale avec de l'eau, on la sèche sur MgS04, on filtre et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite. Il reste alors une matière solide blanche. Quantité : 27(52 g. F = 64-67 °C.
15 4. Préparation du fdichloro-2,3 phénvl)-2 trifluoro-4,4,4 oxo-3 butvronitrile
A une solution de NaOEt (provenant de 1,48 g de Na) dans 25 ml d'éthanol on ajoute, à la température ambiante, sous azote, 10,0 g du nitrile, puis 9,3 g de trifluoracétate d'éthyle, et on agite le mélange à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement on chasse le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'eau. On lave la phase aqueuse avec Et20 (à jeter), on l'acidifie avec H2S04 et on extrait par Et20. On lave à l'eau les extraits éthérés réunis, on sèche sur MgS04, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Il reste alors une huile. On triture celle-ci avec de l'éther de pétrole, on sépare la matière solide par filtration et on la sèche. Quantité : 9,56 g. F = 74-75 °C.
Préparation du (dichloro-2.3 phénvl)-2 trifluoro-4,4,4 méthoxv-3 butène-2 nitrile
A une solution de la trifluorométhyl-cétone dans 90 ml d'Et20, à la température ambiante, on ajoute du diazo-méthane. (provenant de 19,35 g de Diazald) dans 180 ml
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30
5.
35
Y
V.
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d'Et20, et on laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. On élimine ensuite l'excès de diazométhane, sous pression réduite, dans AcOH, on dissout le résidu dans Et20, on sèche sur MgS04, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Il reste une matière solide brunâtre. Quantité : 6,44 g.
Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine
A une solution de l'éther d'énol précédent dans 3 7 ml d'éthanol on ajoute 1,92 g de chlorhydrate de guanidine, puis une solution de NaOEt (provenant de 540 mg de Na) dans 90 ml d'éthanol, et on agite le mélange obtenu pendant 3 heures à reflux. Après refroidissement on filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un gradient allant de CHC13 à 2% MeOH-CHCl3 on obtient le produit souhaité. On triture celui-ci avec Et20 et on sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 673 mg. F = 218-219"C.
Méthane-suifonate de la diamino-2,4 (dichloro-2.3 phénvl-5) trifluorométhvl-6 pyrimidine
A une suspension de 100 mg de la base libre dans de l'éthanol on ajoute 30 mg de l'acide méthane-suifonique et on agite la suspension limpide obtenue pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore la solution à siccité, on triture avec de l'éther la matière solide obtenue, on filtre et on sèche sous pression réduite. Quantité : 107 mg. F = 253-256eC.
Chlorhydrate de la diamino-2.4 fdichloro-2,3 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine
A une solution de 150 mg de la base libre dans du méthanol on ajoute une solution éthérée de chlorure d'hydrogène.
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Après avoir agité on évapore le solvant à siccité, on triture avec de l'éther la matière solide obtenue, on filtre et on sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 160 mg. F - 233-236#C.
Exemple 15
Synthèse de la diamino-2,4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 6 mais en partant du (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile. F = 245-247°C.
Exemple 16
Synthèse de la diamino-2,4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
1. Préparation du (dichloro-2,3 Phénvl)-2 méthoxv-4 oxo-3 butvronitrile
A une solution de NaOEt (provenant de 1,38 g de Na) dans 25 ml d'éthanol, solution qui est agitée à reflux, on ajoute en 5 minutes un mélange de 8,85 g de méthoxyacétate d'éthyle et de 9,3 g de (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile (exemple 14.3) dissous dans 20 ml de DME. Au bout de 5 heu-- res il s'est formé un précipité (sel sodique du produit). On refroidit le mélange, on le filtre, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre de l'éther et de l'eau (la phase éthérée est jetée). On acidifie le résidu aqueux avec de l'acide sulfurique binormal et on extrait deux fois à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés sur MgS04, filtrés et évaporés sous pression réduite. On obtient ainsi une matière solide jaune (a). On dissout le sel sodique (voir ci-dessus) dans de l'eau, on extrait la solution par de l'éther et on jette la phase éthérée. On acidifie la solution aqueuse avec de l'acide sulfurique 2N et on extrait par de l'éther. On lave
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l'extrait éthéré avec de l'eau, on le sèche sur MgS04, on filtre et on évapore sous pression réduite. On obtient ainsi un produit solide blanc (b).
En réunissant les produits (a) et (b) ci-dessus on obtient au total 10,4 g d'un produit qui est utilisé sans purification complémentaire. Tache unique dans la TLC (C^C^iMeOH dans le rapport 19:1) avec un Rf de 0,35.
Préparation du (dichloro-2,3 phénvl)-2 diméthoxv-3,4 butène-2 nitrile
A une solution agitée de 9,4 g du nitrile précédent dans de l'éther on ajoute par portions une solution éthérée de diazométhane (d,4-0,45M). Au début il se produit une abondante formation de mousse et, après avoir continué l'addition, on constate qu'il ne se produit pas de réaction immédiate. On abandonne le mélange sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante, et on l'évaporé sous pression réduite dans AcOH. On obtient ainsi l'éther d'énol.
Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 0,92 g de Na) dans 40 ml d'éthanol on ajoute 3,44 g de chlorhydrate de guani-dine. On ajoute une solution de l'éther d'énol précédent dans 30 ml d'éthanol et on chauffe le mélange à reflux pendant environ 3 heures. Après refroidissement on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et on traite le résidu par une solution 5N de NaOH (environ 50 ml). On sépare la matière solide rouge par filtration, on la dissout dans environ 2 0 ml d'AcOH, on dilue par 4 0 ml d'eau, on traite par un charbon décolorant et on filtre. On alcalinise le filtrat (solution jaune) par une solution 'binormale de NaOH, on sépare par filtration le précipité blanc, on le sèche et on le recristallise dans de l'éthanol. Quantité : 4,39 g. F = 237-240°C.
1,45 g de Na) dans 60 ml d'éthanol on ajoute, à la température 5 ambiante, sous azote, 10,02 g de (naphtyl-1)-acétonitrile (Aldrich). Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 8,88 g de formiate d'éthyle et on agite le mélange à reflux pendant 5 heures. On refroidit le mélange, on évapore le solvant, on triture le résidu avec Et20, on filtre et on sèche la 10 matière solide sous pression réduite (6,86 g).
45 ml de DMF, on ajoute 5,4 g d'iodure de méthyle, on ferme le récipient réactionnel et on en agite le contenu pendant 4 heures à 40C". On en élimine ensuite le solvant sous pression I5 réduite et on soumet le résidu à un partage entre EtOAC et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur MgSO^, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. Il reste alors le produit brut sous la forme d'une huile visqueuse rougeâtre (5,4 g).
1,19 g de Na) dans 80 ml d'éthanol on ajoute 4,94 g de chlorhydrate de guanidine. Après avoir agité pendant encore 5 minutes on ajoute l'intermédiaire précédent dans de l'éthanol et on agite le mélange obtenu pendant 3 heures et demie à re-25 flux. Après., refroidissement on élimine le solvant sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre CHC13 et de l'eau. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur MgSO^, on filtre et on évapore le solvant : il reste alors une matière solide jaune pâle. Après avoir effectué une chro-30 matographie sur Si02 en éluant avec un gradient allant de CHCI3 à 4% CHCl3:MeOH, et une recristallisation dans l'éthanol, on obtient le produit voulu, sous la forme d'une matière solide blanche. Quantité : 2,82 g. F = 171-173°c.
On dissout le produit solide précédent dans
20
A une solution de NaOEt (provenant de
35
40
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25
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Exemple 18
Préparation de la diamino-2.4 fdichloro-2,3 phénvl)-5 fluoro-
méthvl-6 pyrimidine
1. Diamino-2.4 fdichloro-2.3 phénvl)-5 fdiéthoxvméthvl)-6 pyrimidine
A une solution agitée de NaOEt (provenant de 1,38 g de sodium) dans 25 ml d'éthanol on ajoute en 5 minutes un mélange de 13,21 g de diéthoxy-acétate d'éthyle (75 mmol) et 9,3 g (50 mmol) de (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile (exemple 14.3) dans 20 ml de diméthoxy-éthane anhydre. Au bout de 4 heures on refroidit et on évapore sous pression réduite. On soumet le résidu à un partage entre 100 ml d'eau et 100 ml d'éther, on jette la phase éthérée et on acidif ie le résidu aqueux par une solution IN de H2S04 ^ Après extraction par 'Cl^Clg on obtient 13, 47 g de l'acyl-acétonitrile, qui est utilisé sans autre purification.
A une solution agitée de l'acyl-acétonitrile précédent dans 100 ml d'éther, solution qui est refroidie sur de la glace, on ajoute par portions une solution de diazométhane (environ 3 g) dans de l'éther. Au bout de 2 heures on évapore la solution sous pression réduite et on obtient ainsi, sous la forme d'une huile, l'éther d'énol souhaité, qui peut être utilisé sans purification complémentaire.
A une solution de NaOET (provenant dè-1/4 _cj de sodium) dans 50 ml d'éthanol on ajoute 4,8 g de chlorhydrate de guani-dine (50 mmol). On ajoute une solution de l'éther d'énol précédent dans 20 ml d'éthanol, on chauffe le mélange à reflux pendant 4 heures, on le refroidit, on le concentre à environ 30 ml sous pression réduite et on le dilue à l'eau.' On obtient ainsi une matière solide d'une couleur pourpre foncée : on la sépare par filtration, on la dissout dans CH2C12, on lave à l'eau, on sèche sur MgSOA et on évapore sous pression réduite. On triture le résidu avec 50 ml d'éthanol et on filtre : on obtient ainsi le produit voulu (8,4 g), qui est utilisé sans purification complémentaire (F = 214—217 0 C).
2. Diamino-2.4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 pvrimidine-carbaldéhvde-6
On chauffe à reflux pendant 1 heure, tout en agitant, un mélange de 7 g de l'acétal précédent et de 150 ml d'une 5 solution 0,4N d'HCl, on refroidit sur de la glace et on neutralise au moyen d'une solution 2M de NaOH. On filtre le mélange, on laVe à l'eau et on sèche à l'air. On obtient ainsi le produit cherché (6,2 g), gui est utilisé sans purification complémentaire.
10
3. Diamino-2,4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 hvdroxvméthvl-6 pyrimidine
A une solution agitée de 2,8 g de l'aldéhyde précédent (10 mmol) dans un mélange de 1 5 ml de diméthoxy-éthane et 15 de 15 ml d'éthanol on ajoute par portions 110 mg de tétra-hydruroboraté de sodium (3 mmol) . Au bout de 30 minutes on traite la solution par 50 ml d'eau et on y ajoute quelques gouttes d'acide acétique pour détruire l'excès de tétra-hydruroborate. On extrait à deux reprises avec chaque fois 20 50 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau, puis on sèche l'extrait sur MgS04. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne un produit solide rose : on triture celui-ci avec de l'éther, on filtre et on sèche (1,6 g). Par recristallisation dans 50 ml de méthanol on obtient le produit 25 souhaité, sous la forme de cristaux fins incolores.
Quantité : 0,65 g. F = 173-176"C.
4. Diamino-2.4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 fluorométhvl-6 pyrimidine A une suspension agitée de 185 mg (1 mmol) de diamino-2,4 30 (dichloro-2,3 phényl)-5 hydroxyméthyl-6 pyrimidine dans
25 ml de dichlorométhane anhydre on ajoute goutte à goutte, à -70°C, sous azote, 263 fil de trifluorure de diéthylamino-soufre (2 mmol). On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 0°C et on le conserve à cette température pendant 4 heures. 35 Après refroidissement à -70°C on fixe le mélange avec une
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solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium, on extrait à deux reprises avec chaque fois 50 ml de dichlorométhane, on lave avec une saumure saturée et on sèche (sur MgS04). En concentrant on obtient une gomme incolore (0,2 g). Après 5 avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange Et3N:MeOH:CH2C12 0,01:1:19 on obtient le produit souhaité. On triture celui-ci avec CC14 et on le sèche sous pression réduite. Quantité : 111 mg. F « 224-226°C.
10
Exemple 19
Diamino-2.4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 phénoxvroéthvl-6 pyrimidine
A une solution agitée de NaOEt (provenant de 1,38 g de sodium) dans 70 ml d'éthanol, solution gui est 15 maintenue à reflux, on ajoute en 10 minutes un mélange de 9,3 g de (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile et de 13,5 g de phénoxyacétate d'éthyle dans 50 ml de diméthoxy-éthane anhydre.. Après avoir agité le mélange à reflux pendant 3 heures on le refroidit, on le filtre et on chasse les solvants par évapora-20 tion sous pression réduite. On dissout le résidu dans de l'eau, on lave avec de l'éther (à jeter), on acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait avec du dichlorométhane. On réunit les extraits, on lave l'extrait global avec une saumure, on le sèche (sur MgS04) et on l'évaporé sous 25 pression réduite : il reste alors une matière solide de couleur havane (8 g), qu'on utilise sans purification complémentaire.
A une suspension de 8 g de l'acyl-acétonitrile brut dans 150 ml d'éther on ajoute par portions 30 un excès d'une solution de diazométhane dans de l'éther. Après avoir agité pendant une heure à la température ambiante on concentre la solution sous pression réduite et on obtient ainsi l'éther d'énol, lequel est utilisé sans purification complémentaire.
t
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A une solution d'éthylate de sodium (provenant de 0,63 g de sodium) dans 25 ml d'éthanol, à la température ambiante, on ajoute 2,39 g de chlorhydrate de guanidine. Au bout de 15 minutes on ajoute une solution de l'éther d'énol 5 précédent dans 25 ml d'éthanol et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement on évapore le solvant sous pression réduite. On met le résidu en suspension dans 75 ml d'une solution 2N de NaOH, on filtre, on lave à l'eau, on sèche à l'air et on recristallise dans de l'éthanol. On 10 obtient ainsi le produit cherché, sous la forme d'un solide incolore. Quantité : 3,82 g. F = 211-213"C.
Exemple 20
Diamino-2.4 fdichloro-2.3 phénvl)-5 méthvlthiométhvl-6 15 pyrimidine
A une solution agitée de NaOEt (provenant de 1,38 g de sodium) dans 25 ml d'éthanol, solution qui est maintenue à reflux, on ajoute en 5 minutes un mélange de 9,3 g de (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile et de 10,07 g de 20 méthylthio-acétate d'éthyle dans 20 ml de diméthoxy-éthane anhydre. Après avoir agité le mélange à reflux pendant 5 heures on le refroidit sur de . la glace, on l'acidifie avec 5 ml d'acide acétique, on le verse dans de l'eau froide et on extrait par du dichlorométhane. On lave à 25 l'eau les extraits réunis, on sèche (MgS04) et on concentre. On obtient ainsi une huile jaune, qu'on utilise sans purification complémentaire.
On chauffe l'acyl-acétonitrile brut avec 40 ml d'orthoformiate de triéthyle pendant 4 heures à 140-
->n 1 ...
30 150"C, sous azote, tout en chassant par distillation la matie-re à bas point d'ébullition. Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite et on obtient ainsi une huile foncée (15,2 g). On dissout cette huile dans 2 0 ml d'éthanol et on ajoute la solution obtenue à un mélange de 35 4,8 g de chlorhydrate de guanidine et d'éthylate de sodium ft
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(provenant de 1,38 g de sodium) dans 50 ml d'éthanol. Après avoir agité à reflux pendant 4 heures on refroidit le mélange et on le concentre sous' pression réduite. On secoue le résidu avec une solution 5M de NaOH et on obtient ainsi une huile 5 foncée. On extrait celle-ci par du dichlorométhane, on lave à l'eau et on sèche (MgS04). Après concentration sous pression réduite il reste une gomme de couleur foncée. On fait cristalliser le produit cherché dans 20 ml d'éthanol et on l'obtient ainsi sous la forme d'une matière solide présentant une légère 10 couleur havane. Quantité : 0,57 g. F = 205-207"C.
Exemple 21A
Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 pyrimidine
15 a. (Dichloro-2,3 phénvlV-2 oxo-3 propiononitrile
A une solution de NaOEt (provenant de 3,63 g de Na) dans 500 ml d'éthanol on ajoute du (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile (exemple 4.3) dans 150 ml d'éthanol. On ajoute ensuite 16,67 g de formiate d'éthyle, on agite le mélange à 20 80°C pendant 45 minutes, puis on y ajoute une quantité
supplémentaire de formiate d'éthyle, en l'espèce 2,78 g. Après avoir agité à 80 °C pendant une heure et demis supplémentaire on sépare le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On dissout la matière solide 25 dans de l'eau, on filtre, on acidifie par de l'acide chlo-rhydrigue concentré, on sépare le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. La quantité recueillie, soit 14,35 g, correspondant à un rendement de 45%.
30 b. On agite à reflux une solution du produit précédent, de 9,19 g d'éthylène-glycol et de 8,9 g d'acide p-toluène-sulfonique dans 100 ml de toluène, en même temps qu'on recueille l'eau dans un piège de Dean et Stark. Après refroidissement on lave la solution avec de l'eau, avec une 35 solution IN de NaOH et avec de l'eau, puis on la sèche sur
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MgS04. L'évaporation du solvant laisse 20,17 g d'une huile, qu'on dissout dans 70 ml d'éthanol. Après avoir abandonné au repos pendant une heure on sépare par filtration le précipité de couleur crème et on le sèche sous pression réduite (10,44 g).
c. A une solution de 5,1 g de NaOMe dans 75 ml d'éthanol on ajoute 8,2 g de chlorhydrate de guanidine. Après avoir agité pendant 30 minutes on élimine le NaCl par filtration, on ajoute l'acétal précédent et on agite le mélange à reflux pendant une heure. On concentre ensuite en chassant le solvant et on sépare le produit par filtration. Une recristallisation dans l'éthanol fournit le produit sous la forme d'un solide blanc. Quantité : 7,67 g, correspondant à un rendement de 70%. Point de fusion : F = 212,5-214°C. On dissout 6,12 g de la diamino-pyrimidine dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 2,07 ml d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit la suspension pendant 2 heures. On sépare ensuite le précipité par filtration et on le sèche : on obtient ainsi le chlorhydrate. Quantité : 5,52 g.
Exemple 21B
a. Acide fdichloro-2,3 phénvl)-acétique
On verse 100 ml d'acide chlorhydrique concentré sur 150 ml de glace pilée, on ajoute la solution à 30,6 g de (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile et on maintient le mélange à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement on le dilue avec 500 ml d'eau, on extrait avec 600 ml d'EtOAc, on lave la phase organique avec une saumure, puis on la sèche sur MgSO^. L'évaporation du solvant laisse un produit solide blanc. Quantité : 31,3 g.
b. fDichloro-2.3 phénvl)-acétate d'éthvle
A line suspension de l'acide dans 200 ml d'éthanol on ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange
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à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement on évapore le solvant et on traite le résidu par NH^OH concentré (3 ml) dans de l'eau (50 ml) . On extrait la phase organique avec CH2C12, on sèche sur MgS04 et on chasse le solvant par évaporation. Il reste un liquide limpide. Quantité : 19,88 g.
fDichloro-2,3 phénvl)-2 morpholino-3 acrvlate d'éthyle A un mélange de l'ester, de 40,7 g de morpholine et de 69,24 g d'orthoformiate d'éthyle on ajoute 0,5 ml d'anhydride acétique et on agite la solution jaune pâle obtenue pendant 3 heures à reflux. Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite. Il commence à se former un précipité blanc, que l'on sépare par filtration avant de poursuivre la concentration du filtrat. On obtient une huile limpide brunâtre. Après avoir été abandonnée au repos jusqu'au lendemain sous pression réduite elle est devenue une matière solide jaune. Quantité : 34,34 g.
(Dichloro-2.3 phénvl)-5 isocvtosine
A l'ester précédent on ajoute 26,6 g de chlorhydrate de guanidine délay'ée dans une solution de méthoxy-2 éthylate de sodium (provenant de 6,6 g de Na) dans 150 ml de méthoxy-2 éthanol, et on agite le mélange à reflux jusqu'au lendemain. Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite, on dilue avec 100 ml d'eau, puis on lave avec 200 ml d'oxyde de diéthyle. On acidifie la phase aqueuse avec AcOH, on sépare le précipité par filtration, on le lave avec de l'éthanol, puis avec Et2o, et on le sèche sous pression réduite. Quantité : 13,48 g.
N^—rchloro-4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 pvrimidinvl-21-N—,N—-diméthvl-formamidine
A un mélange de 14,4 g de l'isocytosine précédente dans 200 ml de CH2C12 on ajoute goutte à goutte en 30 minutes un
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réactif de Vilsmeier-Haack fraîchement préparé (à partir de 2,75 équivalents de S0C12 et de 2,58 équivalents de DMF) et on maintient le mélange à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement on ajoute lentement 250 ml d'une solution IN de NaOH. On lave la phase aqueuse avec CH2C12, on réunit les extraits organiques, on lave l'extrait organique global avec une saumure et on le sèche sur MgS04. Par évaporation du solvant et chromatographie sur gel de silice avec EtOAc comme éluant on obtient 13,6 g du produit. F = 113-115"C.
Amino-2 chloro-4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 pyrimidine A la formamidine dans 50 ml d'éthanol on ajoute de la mé-thylamine éthanolique (8 équivalents) dans 50 ml d'éthanol, on enferme le mélange dans un récipient réactionnel de Parr et on l'agite à la température ambiante pendant 5 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite, on mélange le résidu avec 75 ml d'une solution IN de NaOH, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 11,2 g. F = 228-230C.
Diamino-2.4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 pyrimidine A 6,73 g d'amino-2 chloro-4 (dichloro-2,3 phényl)-5 pyrimidine on ajoute de l'ammoniaque éthanolique (30 équivalents dans 50 ml d'éthanol), on enferme le mélange dans un récipient réactionnel de Parr et on le chauffe à 125°C pendant 38 heures. Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite, on mélange le résidu avec 75 ml d'une solution^lN de. NaOH, on filtre, on lave à l'eau et on sèche sous pression réduite. Quantité : 6,14 g. F = 208-211"C.
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Exemple 22
Synthèse de la diamino-2.4 fchloro-2 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé selon JACS, (1951), 5 73., 3763-70. Point de fusion : 225"C.
Exemple 23
Synthèse de la diamino-2.4 fchloro-2 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé selon JACS, (1951), 1° 73., 3763-70. Point de fusion : 125-128'C.
Exemple 24
Synthèse de la diamino-2.4 (chloro-2 phénvl)-5 éthyl-6 pyrimidine
15 On prépare ce composé en opérant comme à
l'exemple 22 sauf qu'on remplace l'acétate d'éthyle par le propionate d'éthyle. F = 197-198°C.
Exemple 25
20 Synthèse de la diamino-2,4 (dichloro-2,4 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 14 mais en partant du (dichloro-2,4 phényl)-acétonitrile (Aldrich). Point de fusion : 220,5-221°C.
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Exemple 26
Synthèse de la benzvloxvméthvl-6 diamino-2,4 fdichloro-2,4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour 30 le composé de l'exemple 16 mais en partant du (dichloro-2,4 phényl)-acétonitrile et du benzyloxy-acétate d'éthyle.
Quantité recueillie : 3,77 g. F = 171-172°C.
35
Exemple 27
(Méthvl-4 pjpérazinvl-1)—2 amino-4 fdichloro-2,4 phénvl)-5
pyrimidine
A) On prépare une solution de 55,7 g (0,4 équivalent) de sulfate de S-méthyl-isothio-urée dans 280 ml d'eau et on la chauffe doucement sur un bain de vapeur tout en agitant. On introduit ensuite lentement goutte à goutte dans la solution 40 g (0,4 mol) de N-méthyl-pipérazine en même temps qu'on balaye l'intérieur du flacon par un courant d'azote. Les gaz qui se dégagent sont recueillis dans plusieurs portions d'une solution de 132 g de chlorure mercurique dans 400 ml d'éthanol, et ainsi le méthyl-mercaptan libéré est précipité sous la forme de chlorure méthyl-mercurique.
Après la fin de l'addition de la N-méthyl-pipérazine on poursuit la réaction jusqu'à ce que la précipitation du chlorure méthyl-mercurique s'arrête. On concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite et on le refroidit, ce qui fait cristalliser le sulfate de N-méthyl-N'-amidino-pipérazine. On en recueille 50,79 g.
B) On chauffe à reflux pendant 2 0 heures un mélange de 7 6,3 g (0,356 mol) d'a-formyl (dichloro-2,4 phényl)-acétonitrile, de 63,7 g d'isopentanol, de 0,36 g d'acide p-toluène-sulfonique, de 895 ml de toluène et de 10 gouttes d'acide sulfurique concentré, en utilisant un piège de Dean et Stark pour recueillir l'eau formée au cours de la réaction. On ajoute ènsuite une quantité égale d'isopentanol et quelques gouttes d'acide sulfurique et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 20 heures, jusqu'à ce que la quantité théorique d'eau ait été recueillie. On refroidit la solution.
C) On dissout 8,2 g de sodium dans 500 ml d'éthanol anhydre et on ajoute 50 g de sulfate de N - méthyl-N'-amidino-pipérazine. On agite le mélange pendant 10 minutes. On
A
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l'introduit ensuite dans la solution B. On maintient le mélange à reflux tout en l'agitant pendant 6 heures, on le laisse reposer jusqu'au lendemain et on en chasse le solvant sous pression réduite. Après cela on extrait le résidu 5 avec de l'acide chlorhydrique dilué, qui en dissout la majeure partie. On extrait la solution trois fois avec de l'éther, puis on neutralise la fraction aqueuse, ce qui a pour effet de faire précipiter une gomme, qui se solidifie après avoir été abandonnée au repos pendant la nuit ; 10 quantité : 30 g. On recristallise ce produit plusieurs fois dans de l'éthanol à 50% en utilisant un charbon décolorant. Pour qu'il puisse se former des cristaux il faut refroidir très lentement. F = 137°C.
Analyse :
15 Calculé pour C^H^'ClgN : C 53,27 H 5,07 N 20,71 Trouvé : C 53,58 H 5,14 N 20,40
Exemple 28
Synthèse de la diamino-2.4 fdichloro-2.5 phénvl)-5 trifluoro-20 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 14 mais en partant de l'alcool dichloro-2,5 benzylique (synthèse de Lancaster, 48,26 g). On obtient ainsi 3,85 g du composé cité en titre. Point de fu-25 sion : 215-217°C.
Exemple 29
Préparation de la diamino-2.4 (trichloro-2.3,5 phénvl)-5 pyrimidine
30 On ajoute 3,20 g de chlorhydrate de guani dine à une solution d'éthylate de sodium (provenant de 848 mg de sodium) dans 52 ml d'éthanol. On agite la suspension blanche obtenue pendant 10 minutes à la température ambiante. On ajoute 4,40 g de l'éther d'énol de l'exemple 3.2 et on agite 35 le mélange obtenu pendant 3 heures et demis à reflux. Après
(i
V
refroidissement on filtre la suspension et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient allant de CHC13 à 3% MeOH-CHCl3 on obtient le produit souhai-5 té. On le triture avec de l'éther et on le sèche sous pression réduite. Quantité recueillie : 2,01 g. F = 246-249°c.
Exemple 30
Synthèse de l'amino-4 fbromo-3 phénvl)-5 méthvl-6 fméthvl-4 10 pjpérazinvl-1)-2 pyrimidine
A une solution de NaOEt (provenant de 0,92 g de sodium) dans 75 ml d'éthanol on ajoute 7,85 g de (bromo-3 phényl)-acétonitrile (Aldrich) et 3,52 g d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures. 15 Après refroidissement on le concentre et on dissout le résidu dans de l'eau. On lave la phase aqueuse avec de l'éther, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal et on extrait par de l'éther. On réunit les extraits, on sèche l'extrait global sur MgS04 et on l'évaporé. Quantité : 3,8 g. 20 F = 97-103 °C.
On chauffe à reflux pendant 3 heures et demie, dans un appareil de Dean et Stark, 3,7 g de la cétone obtenue, 5 ml d'ethylène-glycol et 100 mg d'acide p-toluène-sulfonique. On refroidit le mélange, on le concentre et on 25 ajoute de l'eau au résidu. On extrait le produit par de l'éther, on réunit les extraits, on sèche l'extrait global (MgS04) et on l'évaporé. Quantité : 4,03 g. F = 68-71°C.
A une solution de NaOEt (provenant de 0,28 g de sodium) dans 30 ml d'éthanol on ajoute 2,7 g d'iodhydrate 30 de N-méthyl-pipérazinoformamidine. Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 1,41 g de l'acétal et on agite le mélange à reflux pendant 4 heures. Après avoir refroidi la suspension on la filtre et on concentre le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec 10% 35 MeOH/CHCI3. On obtient ainsi le produit voulu. Quantité : 0,48 g. F = 120—1220 C.
Exemple 31
Synthèse de la diamino-2.4 fnaphtvl-1)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine le composé de l'exemple 14 mais en partant de 10 g du (naphtyl-1)-acétonitrile (Aldrich). On obtient ainsi 0,69 g du composé cité en titre. F = 224-226°c.
Exemple 32
Préparation de l'amino-2 (dichloro-2.4 phénvl)-5 dichloro-4.6 pyrimidine
1. (Dichloro-2.4 phénvl)-acétate d'éthvle
On met 27,9 g (150 mmol) de (dichloro-2,4 phényl)-acétonitrile en suspension dans 400 ml d'une solution 2N de NaOH et on maintient le mélange à reflux pendant 4 heures. Après refroidissement on extrait le mélange réactionnel à deux reprises avec chaque fois 200 ml d'éther, on l'acidifie à pH 3, on sépare la matière solide par filtration et on la sèche (22g, 70%).
On dissout 20 g du produit dans 300 ml d'éthanol et on ajoute avec précaution 5 ml d'H2S04. On maintient le mélange à reflux pendant 7 heures. Après refroidissement on éva-. pore le mélange réactionnel sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre du chlorure de méthylène et de l'eau (30 ml chacun). On extrait la couche organique .avec 200 ml d'une solution saturée de NaHC03, on la lave avec 100 mi d'eau, on la sèche et on l'évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi le (dichloro-2,4 phényl)-acétate d'éthyle sous la forme d'une huile (22,2 g, 89,5%).
2- fDichloro-2.4 Phénvl)-malonate de diéthvle
On ajoute 1,86 g de sodium (0,081 mol) par portions à 150 ml d'éthanol anhydre, tout en agitant. Après que tout le sodium est passé en solution on ajoute goutte à goutte une
On prépare ce composé en opérant comme pour
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solution de 20 g de (dichloro-2,4 phényl)-acétate d'éthyle dans 50 ml de carbonate de diéthyle. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à ce que de l'éthanol s'échappe par distillation. On règle le débit d'addition de telle façon 5 qu'il soit égal au débit de distillation. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel et on distille pendant encore 4 heures. On soumet le mélange réactionnel refroidi à un partage entre 300 ml d'eau et 3 00 ml d'EtOAc, on sèche la couche organique et on évapore sous 10 pression réduite. On obtient ainsi une huile jaune (21 g, 85%). '
3. Amino-2 fdichloro-2.4 Phénvl)-5 dihvdroxv-4,6 pyrimidine A 150 ml d'éthanol on ajoute par portions 4,52 g de sodium (0,196 mol). Lorsque la totalité du sodium est passée en solution on ajoute 12,44 g de chlorhydrate de guanidine (0,13 mol), puis 20 g de (dichloro-2,4 phényl)-malonate de diéthyle (0,0655 mol). On maintient le mélange à reflux pendant 6 heures, on chasse l'éthanol sous pression réduite et on soumet le résidu à un partage entre 400 ml d'une solution binormale de NaOH et 400 ml d'EtOAc. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré tout en refroidissant, on sépare par filtration le solide qui a précipité et on le sèche (11g, 62%).
4. Amino-2 fdichloro-2.4 Phénvl)-5 dichloro-4.6 pyrimidine On chauffe à reflux pendant 6 heures un mélange de 10 g d'amino-2 (dichloro-2,4 phényl)-5 dihydroxy-4,6 pyrimidine, de 100 ml de chlorure de phosphoryle et de 1,5 ml de
30 diméthylaniline. Le mélange réactionnel refroidi' est ajouté avec précaution à de la glace pilée, la matière solide insoluble est séparée par filtration et elle est lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis avec de l'eau. On remet la matière solide en suspension dans de l'eau, on 35 neutralise (0,88 NH4OH) tout en refroidissant et on laisse
15
20
25
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le mélange au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante. On sépare par filtration la matière solide insoluble, on la sèche et on la purifie par chromatographie éclair sur colonne. On obtient ainsi le composé cité en 5 titre (2,5 g, 22%). Point de fusion : 211-213°C. Microanalyse :
Calculé : C 38,83 H 1,6 N 13,59 Trouvé : C 38,59 H 1,53 N 13,40
10 Exemple 33
Synthèse de la diamino-2,4 chloro-6 fdichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine pendant 18 heures un mélange de 0,5 g d'amino-2 (dichloro-2,4 15 phényl)-5 dichloro-4,6 pyrimidine (exemple 32), de 20 ml d'éthanol saturé d'ammoniac et de 0,05 g de cuivre en poudre. On filtre le mélange réactionnel refroidi, on évapore et on purifie le résidu pair chromatographie éclair sur colonne. On obtient ainsi le composé cité en titre (0,12 g, 25%). 20 F = 219 0 C.
Microanalyse :
Calculé : C 40,82 H 2,55 N 19,95 Trouvé : C 41,27 H 2,46 N 18,74
25 Exemple 34
Synthèse de 1'amino-2 chloro-4 ('dichloro-2 ,4 phénvl)-5 méthvlthio-6 pyrimidine pendant 18 heures un mélange de 0,5 g d'amino-2 (dichloro-2,4 30 phényl)-5 dichloro-4,6 pyrimidine (exemple 32), de 15 ml de THF, de 0,113 g du sel sodique du méthane-thiol,de 0,05 g de cuivre en poudre et de 0,1 g de tris-[(méthoxy-2 éthoxy)-2 éthyl]-aminé. On filtre le mélange réactionnel refroidi, on l'évaporé et on purifie le résidu par chromatographie éclair 35 sur colonne. On obtient ainsi le composé cité en titre
On chauffe dans un autoclave à 180"C
On chauffe dans un autoclave à 180°C
tS
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(0,262 g, 52%). F = 201-202°C (ramollissement à 196°C) Microanalyse :
Calculé : C 41,19 H 2,50 N 13,10 Trouvé : C 41,10 H 2,52 N 12,77
5
Exemple 35
Synthèse de la diamino-2,4 fdichloro-2,4 phénvl)-5 méthvlthio-6 pyrimidine
On chauffe dans un autoclave à 180°C 10 pendant 18 heures un mélange de 0,5 g d'amino-2 chloro-4
(dichloro-2,4 phényl)-5 méthylthio-6 pyrimidine (exemple 32), de 20 ml d'éthanol saturé d'ammoniac, de 0,05 g de poudre de cuivre et de 0,1 g de tris-[(méthoxy-2 éthoxy)-2 éthyl]-amine. On filtre le mélange réactionnel refroidi,, on l'éva-15 pore et on purifie le résidu par chromatographie éclair sur colonne. On obtient le composé cité en titre (0,11 g, 23,5%). F = 191-192°C.
Microanalyse :
Calculé pour l'hydrate 0,2 : C 43,33 H 3,41 N 18,38 20 Trouvé : C 43,37 H 3,23 N 18,33
Exemple 36
Amino-4 fdichloro-3,5 phénvl)-5 méthvl-6 fméthvl-4 pjpérazinvl-l)-2 pyrimidine 25 a. (Dichloro-3.5 phénvl)-acétonitrile
On agite et chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de 25 g d'alcçol dichloro-3,5 benzylique (Aldrich), de 100 ml de chlorure de thionyle et de 0,5 ml de DMF. Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite, on' 30 reprend le résidu par de l'éther, on lave avec une solution saturée de NaHC03 et avec une saumure, on sèche (MgS04) et on concentre sous pression réduite. On obtient ainsi le chlorure de dichloro-3,4 benzyle sous la forme d'un produit solide légèrême'nt jaune, lequel est utilisé sans purifica-35 tion complémentaire. Quantité : 28 g. F = 32-36°C.
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A une solution, agitée énergiquement, de 28 g de chlorure de dichloro-3,5 benzyle dans 150 ml de dichlorométhane on ajoute un mélange de 27,5 g de KCN et de 2,38 g d'hydrogé-nosulfate de tétrabutylammonium dans 110 ml d'eau. Après 5 avoir agité à la température ambiante pendant 22 heures on dilue le mélange avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau et on la concentre sous pression réduite, opération qui laisse une huile. Après avoir filtré à travers de la silice avec du toluène, puis avoir concen-10 tré et avoir trituré ensuite avec de l'hexane on obtient le produit cherché sous la forme d'une matière solide incolore. Quantité : 15,8 g. F = 31-32°C.
b. Amino-4 fdichloro-3,5 phénvl)-5 méthvl-6 (méthvl-4 15 p ipéra z invl-1)-2 pyrimidine
A une solution agitée de NaOEt (provenant de 0,69 g de sodium) dans 25 ml d'éthanol, solution gui est maintenue à reflux, on ajoulte en 5 minutes un mélange de 9,3 g de (dichloro-3,5 phényl)-acétonitrile et de 3,3 g d'acétate 20 d'éthyle dans 10 ml de diméthoxy-éthane anhydre. Après avoir agité à reflux pendant 4 heures on refroidit le mélange sur de la glace, on l'acidifie par de l'acide . acétique, on le verse dans de l'eau froide et on l'extrait par du dichlorométhane. On réunit les extraits, on lave 25 l'extrait global avec de l'eau et on le concentre, ce qui donne une huile. En triturant celle-ci avec de l'hexane on obtient le (dichloro-3,5 phényl)-2 oxo-3 butyronitrile sous la forme d'un produit solide incolore (4,15 g).
A une solution de 4,1 g de l'acyl-acétonitrile dans 100 ml ' 30 d'éther on ajoute par portions un excès d'une solution de diazométhane dans de l'éther. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante on concentre la solution sous pression réduite et on obtient ainsi l'éther d'énol. A une solution agitée de NaOEt (provenant de 0,72 g de 35 sodium) dans 25 ml d'éthanol on ajoute 7,29 g d'iodhydrate
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de N-méthyl-pipérazino-formamidine. Au bout de 10 minutes on ajoute une solution de l'éther d'énol précédent dans 25 ml d'éthanol, puis on agite et on maintient à reflux pendant 4,5 heures. Après refroidissement on évapore le 5 solvant sous pression réduite et on secoue le résidu avec 50 ml d'une solution 2N de NaOH. On sépare la matière solide par filtration, on la lave à l'eau, on la sèche à l'air et on la chromatographie (silice ; MeOH:CHCl3 1:9). On obtient ainsi le produit cherché, sous la forme d'une 10 matière solide incolore. Quantité : 1,6 g. F = 164-166°C.
Exemple 37
Préparation de la diamino-2,4 fdichloro-2.5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
15 On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 6 mais en partant de l'alcool dichloro-2,5 benzylique (synthèse de Lancaster). F = 226-228°C. TLC (sur Si02, avec CHCl3/MeOH dans le rapport 9:1) : Rf = 0,24.
Exemple 38
Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-3,4 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 ipvrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour 25 le composé de l'exemple 4 mais en partant du (dichloro-3,4
phényl)-acétonitrile (Aldrich). Point de fusion : 252-254,5°C. TLC (Si02 ; méthanol/chloroforme dans le rapport 1:9) : Rf = 0,38.
30 Exemple 39
Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2,3 nitro-4 phénvl)-5 pyrimidine le composé de l'exemple 5 mais en partant de la diamino-2,4 35 (dichloro-2,3 phényl)-5 pyrimidine (exemple 21). La réaction
20
On prépare ce composé en opérant comme pour
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fournit un mélange du dérivé nitré en 4 et du dérivé nitré en 5, mélange à partir duquel on peut séparer le composé cité en titre en effectuant une chromatographie sur colonne (Si02, EtOAc). Point de fusion : 237-239°C. On sépare également de 5 cette manière la diamino-2,4 (dichloro-2,3 nitro-5 phényl)-5
pyrimidine, qui fond à 264-266'C.
!
Exemple 40
Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-2,4 phénvl)-5 10 diéthoxvméthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour la diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 diéthoxyméthyl-6 pyrimidine (exemple 18.1), à partir du (dichloro-2,4 phényl)-acétonitrile. F = 225"C.
15
Exemple 41
Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-3,5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour 20 le composé de l'exemple 6 mais en partant du (dichloro-3,5 phényl)-acétonitrile (Aldrich). F = 242-244°C.
Exemple 42
Préparation du N-oxvde de la diamino-2.4 Cdichloro-2,3 25 phénvl)-5 trifluorométhvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 14 par réaction avec le MCPBA dans CHC13 à la température ambiante. F = 275-278°C.
30 Exemple 43
Préparation de la diamino-2.4 fdichloro-2,3 phénvl)-5 tribromométhvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 15 par réaction avec un excès de brome et de 35 l'acétate de sodium dans de l'acide acétique, à reflux. Le
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composé cité en titre est séparé d'un mélange avec le composé de l'exemple 75 par chromatographie sur colonne. Point de fusion : 210°C (avec décomposition).
5 Exemple 44
Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2,4 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme à l'exemple 2 mais en partant du (dichloro-2,4 phényl)-10 acétonitrile. F = 183-185"C. Tache unique sur le chromato-gramme en couche mince.
Exemple 45
Préparation de la diamino-2.4 fdichloro-2,6 phénvl)-5 méthvl-6 15 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme à l'exemple 6 mais en partant du (dichloro-2,6 phényl)-acétonitrile (Aldrich). F = 250°C.
20 Exemple -46
Préparation du diamino-2.4 (dichloro-2,4 phénvl)-5 pvrimidine-carbaldéhvde-6
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 40 en opérant comme pour le composé de l'exemple 25 18.2. Il fond au-dessus de 350°C.
Exemple 47
Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-2.3 nitro-4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 15 en opérant comme pour le composé de l'exemple 39. Point de fusion : 265"C-. On obtient également,par cette réaction, la diamino-2,4 (dichloro-2,3 nitro-5 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine.
30
35
f
\
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Exemple 48
Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-2,4 phénvl)-5 hvdroxv-iminométhyl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé 5 de l'exemple 46 par réaction avec le chlorhydrate d'hydroxyl-amine dans de l'éthanol. F = 260-265°C.
Exemple 49
Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 hvdroxv-10 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 46 en opérant comme pour le composé de l'exemple 18.3. F = 169-171°C.
15 Exemple 50
Préparation de la diamino-2.4 Ctrichloro-2,3.4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 47 par réduction aboutissant à l'amine (Pt02, H2, 20 AcOH), formation du sel de diazonium (NaN02, H2S04) et réaction de ce dernier avec'CuCl (comme à l'exemple 57). Le composé obtenu se sublime à 275°C. Il se montre homogène sur le chromatogramme en couche mince (méthanol/chloroforme 1:9) : Rf = 0,36.
25
Exemple 51
Diamino-2,4 fdichloro-2.6 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour i
le composé de l'exemple 2 mais en partant du (dichloro-2,6 30 phényl)-acétonitrile (Aldrich). F = 204-207'C.
(t
\
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Exemple 52
Préparation de la diamino-2.4 (trichloro-2.3,5 phénvl)-5
trichlorométhvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé 5 de l'exemple 6 par réaction avec NCS dans AcOH à 100°c (AIBN
comme catalyseur). F = 226-227°C.
Exemple 53
Dia-mino-2.4 (dichloro-2 .4 phénvl)-5 fluorométhvl-6 pyrimidine 10 i. Diamino-2.4 bromométhvl-6 (dichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine
On dissout 6,5 g de diamino-2,4 benzyloxyméthyl-6-(dichloro-2,4 phényl)-5 pyrimidine (exemple 26) dans 75 ml d'une solution à 47% d'acide bromhydrique dans de l'acide 15 acétique, on agite ie mélange et on chauffe à 100"C pendant 6 heures. Après l'avoir laissé reposer jusqu'au lendemain à la température ambiante on sépare le dibromhydrate par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche sous pression réduite. Quantité : 6g.
20 a une solution agitée de 0,43 g du dibromhydrate dans 4 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute goutte à goutte une solution de 0,84 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 10 ml d'eau. Au bout de 30 minutes on sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, puis avec de l'éther, et on le 25 sèche sous pression réduite. Quantité : 0,26 g. Point de fusion : supérieur à 270°C (décomposition).
2. Diamino-2.4 fdichloro-2.4 phénvl)-5 fluorométhvl-6 pyrimidine
30 a une solution de 1,04 g de diamino-2,4 bromométhyl-6
(dichloro-2,4 phényl)-5 pyrimidine dans 4,5 ml de tétra-méthylène-sulfone on ajoute 1 g de fluorure de césium. On agite et chauffe le mélange à 100°C pendant 4 heures, on le refroidit, on le dilue à l'eau et on l'extrait par du 35 chloroforme. On réunit les extraits, on lave l'extrait
(C
\
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global avec de l'eau, on le sèche (MgS04) et on le concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu (sur silice, avec dichlorométhane/méthanol/triéthyl-amine 19:1:0,1), et on obtient ainsi le composé cité en titre, qu'on recristallise dans de l'éthanol. Quantité : 0,19 g. F = 210-2110C.
Exemple 54
Préparation de la diamino-2.4 (chloro-2 diméthvlsulfamovl-5
phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
1. Diamino-2.4 (chloro-2 nitro-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine A une solution de 11,84 g de diamino-2,4 (chloro-2 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine (exemple 22) dans 100 ml d'acide sulfurique concentré on ajoute 5,1 g de nitrate de potassium. Après avoir agité à la température ambiante pendant 90 minutes on verse la solution sur de la glace et on 1'alcalinise avec une solution 10N de NaOK. On extrait le produit par de l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits, on sèche l'extrait global (MgS04) et on l'évaporé. Quantité :
13,9 g. F = 236-240°C.
2. Diamino-2,4 (chloro-2 ami.no-5 phénv-l)-5 mé.thvl-6-pyrimidine En présence de 0,28 g de Pt02 on réduit, dans une atmosphère d'hydrogène, une solution de 13,9 g de diamino-2,4 (chloro-2 nitro-5 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine dans 500 ml d'acide acétique. On filtre le mélange sur hyflo et on concentre le filtrat. On neutralise le résidu avec une solution saturée de NaHC03, on extrait le produit par de l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits, on sèche l'extrait global sur MgS04 et on l'évaporé. Après avoir effectué une chromatographie sur gel de silice en éluant avec.un gradient allant de CHC13 à 40% MeOH/CHCl3 on obtient le produit souhaité. Quantité : 6 g. F = 117-121°C.
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3. Diamino-2,4 f chloro-2 diméthvlsulfamovl-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine . ,
On dissout 0,25 g de diamino-2,4 (amino-5 chloro-2 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine dans 0,8 ml d'eau et 0,5 ml d'acide 5 chlorhydrique concentré. A la solution refroidie (au-
dessous de 10"C) on ajoute une solution de 0,07 g de nitri-te de sodium dans 0,5 ml d'eau. Après avoir agité à la température ambiante pendant 2 heures on refroidit la solution à 5"C. On ajoute 0,05 g de chlorure cuivrique et 0,97 ml 10 d'une solution 5,14M de S02 dans de l'acide acétique, et on agite le mélange réactionnel à 5°C jusqu'au lendemain. On filtre le mélange et on lave à l'eau. On obtient ainsi le chlorure de sulfonyle. Quantité : 0,23 g.
On dissout 0,16 g du chlorure de sulfonyle dans 2 ml de THF 15 et on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse de diméthylamine. Après avoir agité jusqu'au lendemain on dilue la solution avec de l'eau, on l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on réunit les extraits, on sèche l'extrait global (MgS04) et on l'évaporé. Après avoir effectué une chromatographie sur 20 gel de silice en utilisant, comme éluant, du CHC13 additionné de 2% de MeOH on obtient le produit souhaité. Quantité : 0,047 g. F = 283-285°C.
Exemple 55
25 Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-3,5 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 2"-mais en partant du (dichloro-3,5 phényl)-acétonitrile. Point de fusion : 228-230°C.
30
Exemple 56
Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 hvdroxv-6 pyrimidine
1. Cvano-2 (dichloro-2,3 phénvl)-2 acétate d'éthvle 35 A 50 ml d'éthanol on ajoute par portions, tout en agitant, 1,2 g de sodium. Lorsque le sodium est passé en solution on i
\
- 64 -
ajoute goutte à goutte une solution de 9,4 g de (dichloro-2,3 phényl)-acétonitrile dans 25 ml de carbonate de diéthy le. On chauffe le mélange réactionnel jusqu'à ce que de l'éthanol s'échappe par distillation. Le débit de l'addition est réglé de telle façon gu'il soit égal au débit de la distillation. L'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel et on distille pendant encore 4 heures. On soumet le mélange réactionnel refroidi à un partage entre 300 ml d'eau et 300 ml d'EtOAc. On sèche la couche organique, on l'évaporé sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie éclair sur colonne : on obtient ainsi le composé cité en titre (5g, 39%).
• Diamino-2.4 fdichloro-2.3 phénvl)-5 hvdroxv-6 pyrimidine A 50 ml d'éthanol anhydre on ajoute par portions, tout en agitant, 1,2 g de sodium (0,052 mol). Après que le sodium est passé en solution on ajoute 3,69 g de chlorhydrate de guanidine (0,039 mol), puis 5 g de cyano-2 (dichloro-2,3 phényl)-2 acétate d'éthyle (0,0195 mol). On chauffe le mélange à reflux pendant 8 heures, on chasse l'éthanol par distillation sous pression réduite et on soumet le résidu i un partage entre de l'EtOAc et de l'eau. On extrait la couche d'EtOAc par une solution binormale de NaOH et on neutralise l'extrait par de l'acide chlorhydrique 2N tout en refroidissant. On sépare par filtration la matière solide qui a précipité et on la sèche : on obtient ainsi le composé cité en titre. Quantité : 0,22 g. F = 275"C (décomposition) .
Microanalysê :
Calculé pour l'hydrate 0,25 : C 43,56 H 3,09 N 20,33 Trouvé : C 43,76 H 3,09 N 20,03
- 65 -
Exemple 57
Synthèse de la diamino-2.4 (trichloro-2,4.5 phénvl)-5 méthvl-6
pyrimidine a. Préparation du (dichloro-2.4 phénvl)-2 oxo-3 butvronitrile 5 A une solution éthanolique d'éthylate de sodium, qui a été préparée in-situ à partir de 4,90 g (213 mmol) de sodium métallique et de 60 ml d'éthanol anhydre, on ajoute goutte à goutte une solution de 30,00 g (161 mmol) de (dichloro-2,4 phényl)-acétonitrile (Aldrich) dans 36 ml d'acétate 10 d'éthyle anhydre. On chauffe ce mélange réactionnel à
reflux pendant 2 heures, on l'abandonne au repos jusqu'au lendemain à la température ambiante et on évapore l'éthanol. On dissout dans de l'eau la matière solide jaune obtenue et on extrait deux fois à l'éther la solution ainsi 15 préparée. On refroidit la couche aqueuse et on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique. On extrait le produit brut avec de l'éther et on obtient ainsi 23,31 g d'un produit solide blanc.
20 b. Préparation de la diamino-2,4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On chauffe à reflux pendant 4 heures, en utilisant un piège de Dean et Stark, une solution de 23,24 g de (dichloro-2,4 phényl)-2 oxo-3 butyronitrile brut dans 400 ml de toluène anhydre avec 280 ml d'éthylène-glycol et 8,00 g (42 mmol) d'acide p-toluène-sulfonique. Après refroidissement on lave la phase organique avec une solution saturée de NaHC03, on la sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. Il reste alors une matière solide (24,0 g).
A une solution éthanolique d'éthylate de sodium, que l'on a préparé in-situ à partir de 5,0 g de sodium métallique (218 mmol) dans 500 ml d'éthanol anhydre, on ajoute 19,1 g (200 mmol) de chlorhydrate de guanidine finement broyé. A la solution de guanidine on ajoute une solution de 25,0 g de l'acétal (92 mmol) dans 10 ml d'éthanol anhydre. On ff v*.
25
30
35
chauffe ce mélange à reflux pendant 2 heures et on l'abandonne au repos à la température ambiante jusqu'au lendemain. On évapore l'éthanol et on recristallise le produit brut dans de l'acétone chaude. On obtient ainsi 17,23 g du produit, lequel fond à 220-222,5°C.
. Préparation de la diamino-2.4 (dichloro-2,4 nitro-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On ajoute 6,5 g (64 mmol) de nitrate de potassium finement broyé à une solution de 17,23 g (64 mmol) de diamino-2,4 (dichloro-2,4 jphényl)-5 méthyl-6 pyrimidine dans 150 ml d'acide sulfurique concentré. On agite ce mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On l'introduit ensuite dans un mélange d'hydrogénocarbonate de sodium et de glace. On extrait le produit par de l'acétate d'éthyle. Après avoir éliminé l'acétate d'éthyle on obtient un produit solide jaune (30,86 g). On fait passer une partie de ce produit brut (7,0 g) à travers une colonne de chromatographie éclair garnie de silice et on élue avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,81 g de produit pur.
Préparation de la diamino-2.4 (amino-5 dichloro-2,4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On dissout 4,80 g (15 mmol) de diamino-2,4 (dichloro-2,4 nitro-5 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine dans 18 ml d'acide acétique glacial. On agite cette solution et 10 mg du catalyseur d'Adams dans une atmosphère d'hydrogène, à la température ambiante, pendant 4 heures, on élimine le catalyseur par filtration et on évapore l'acide acétique. On dissout le liquide incolore obtenu dans de l'acétate d'éthyle et on lave trois fois à l'eau. Après évaporation de l'acétate d'éthyle on obtient un produit solide blanc (2,64 g, 9 mmol).
- 67 -
e. Préparation de la diamino-2.4 (trichloro-2,4.5 phénvl)-5
méthvl-6 pyrimidine ; ;
On dissout 1,95 g (7 mmol) de diamino-2,4 (amino-5 dichloro-2,4 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine dans un mélange 5 de 3,6 ml d'acide chlorhydtique concentré et de 6 ml d'eau. On abaisse la température à 10°C. On ajoute goutte à goutte 3,6 ml d'une solution aqueuse refroidie de 0,50 g (7 mmol) de nitrite de sodium, tout en maintenant la température à 10°C. On agite ce mélange à la température ambiante pendant 10 2 heures, puis on le refroidit avant de l'introduire goutte à goutte dans une solution froide de 1,7 g (17 mmol) de chlorure cuivreux dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare par filtration la matière solide grise qui a précipité et on la sèche. On dissout ce produit brut 15 (2,30 g) dans de l'acétate d'éthyle et on lave deux fois avec une solution d'hydroxyde d'ammonium et une fois avec une saumure. Après avoir évaporé l'acétate d'éthyle on obtient 2,04 g d'un produit solide d'un blanc légèrement sale. Après recristallisation dans du chloroforme 20 additionné de 10% de méthanol on obtient le produit pur (0,55 g, 2 mmol). F = 262°C (décomposition).
Exemple 58
Synthèse d l'amino-4 éthvlamino-2 (trichloro-2,3.5 phénvl)-5 25 pyrimidine de sodium) dans 10 ml d'éthanol on ajoute 1 g de sulfate d'éthylguanidine (Aldrich). Après avoir agité pendant 10 minutes on ajoute 0,,-486 g de l'éther d'énol (exemple 3.2) et on
30 agite le mélange à reflux pendant 4 heures. On laisse reposer le mélange réactionnel jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis on le filtre. On concentre le filtrat et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du CHC13. On obtient ainsi le produit cherché.
35 Quantité : 0,11 g. F = 149-152°C.
A une solution de NaOEt (provenant de 0,1 g
- 68 -
Exemple 59 ,
Diamino-2,4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 cvanométhvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir de la diamino-2,4 (dichloro-2,4 phényl)-5 bromométhyl-6 pyrimidine 5 (exemple 53) par réaction avec le cyanure de sodium dans du DMF, à la température ambiante. F = 249-251°C.
Exemple 60
Diamino-2,4 fdichloro-2.4 phénvl)-5 diméthvlaminométhvl-6 10 pyrimidine
On prépare ce composé à partir de la diamino-2,4 (dichloro-2,4 phényl)-5 bromométhyl-6 pyrimidine (exemple 53) par réaction avec la diméthylamine dans de l'éthanol, à la température.ambiante. F = 170-172°C.
15
Exemple 61
Diamino-2,4 (dichloro-2,4 phénvl)-5 cvano-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 48 par réaction avec l'anhydride trifluoracétique 20 dans de la pyridine. F = 249"C.
Exemple 62
Diamino-2,4 fchloro-2 fluoro-4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour 25 le composé de l'exemple 15 mais en partant du (chloro-2 fluoro-4 phényl)-acétonitrile, qui est lui-même préparé partir du chloro-2 fluoro-4 toluène (Aldrich). F = 238'C.
Exemple 63
30 Diamino-2,4 fdichloro-3,4 phénvl)-5 méthoxvméthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 2 mais en partant du (dichloro-3,4 phényl)-acétonitrile (Aldrich). F = 204-206'C.
- 69 -
Exemple 64
Diamino-2.4 fdichloro-2,3 phénvl)-5 éthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 15 mais en partant du propionate 5 d'éthyle. F = 228-230°C.
Exemple 65
Diamino-2,4 (difluoro-2,4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour 10 le composé de l'exemple 6, à partir du (difluoro-2,4 phényl)-acétonitrile (Aldrich). F = 291-296°C.
Exemple 66
Diamino-2.4 fnaphtvl-2)-5 méthvl-6 pyrimidine 15 On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 6 et en partant du (naphtyl-2)-acétonitrile (Aldrich). F = 221-222°C.
Exemple 67
20 Diamino-2.4 fnaphtvl-1)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 6 à partir du (naphtyl-1)-acétonitrile (Aldrich). F = 224-2256C.
25 Exemple 68
Hvdroxv-2 amino-4 fdichloro-2,3 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 21 par réaction avec du nitrite de sodium dans de l'acide sulfurique IN, à reflux, réaction qui donne un mélange' 30 du composé cité en titre et du composé de l'exemple 21B. d. Le composé cité en titre est séparé par chromatographie sur colonne. F = 330-334"C.
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- 70 -
Exemple 69
Amino-2 éthoxv-4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 méthvlthio-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé 5 de l'exemple 32.4 par réaction avec du méthane-thiolate de sodium dans de l'éthanol. F = 123-124°C.
Exemple 70
Diamino-2.4 (trichloro-2.3.5 Phénvl)-5 hvdroxvméthvl-6 10 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 2 par réaction avec 1'iodure de triméthylsilyle dans du sulfolan, à 80"C. F = 101-105'C.
15 Exemple 71
Di a-mi no-?. .4 (trichloro-2 .3 ,5 phénvl)-5 fluorométhvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 18, à partir de la diamino-2,4 20 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 hydroxyméthyl-6 pyrimidine. F= 215-217'C.
Exemple 72
Diamino-2,4 (dichlpro-2.4 phénvl)-5 carbamovl-6 pyrimidine 25 On prépare ce composé à partir du composé
de l'exemple 61 par réaction avec de l'acide sulfurique concentré, à la température ambiante. F= 298-299"C.
Exemple 73
30 Acide diamino-2,4 fdichloro-2,4 phénvl)-5 pvrimidine-carboxvlicrue-6
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 46 par réaction avec du permanganate de potassium. F= 227"C.
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- 71 -
Exemple 74
Diamino-2.4 fdichloro-2.A phénvl)-5 pvrimidine-carboxvlate-6 d'éthvle
On prépare ce composé à partir du composé 5 de l'exemple 73 par chauffage à reflux dans de l'éthanol en présence d'acide sulfurique concentré. F= 177,5"C,
Exemple 75 |
Diamino-2.4 fdichloro-2.3 phénvl)-5 dibromométhvl-6 pyrimidine 10 On prépare ce composé à partir du composé
de l'exemple 15 par réaction avec 2 équiv. de NBS dans CC14 en utilisant de l'AIBN comme amorceur. Le composé cité en titre est séparé d'un mélange avec le composé de l'exemple 4 3 par chromatographie sur colonne. F = 270"C (avec décomposition).
15
Exemple 76
Diméthvlamino-2 amino-4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 10, à partir du (dichloro-2,4 phényl)-20 acétonitrile (Aldrich). F = 151°C.
Exemple 77
Diméthvlamino-2 amino-4 fdichloro-3.4 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
25 On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 13 mais en partant du (dichloro-3,4 phényl)-acétonitrile.
Exemple 78
30 Pipéridino-2 amino-4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 76, à partir du sulfate de pipéridino-carboxamidine (Bader). F = 169'C.
- 72 -
Exemple 79
Méthvlamino-2 amino-4 rtrichloro-2.3.5 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 58 mais en partant du chlorhydrate de 5 la méthyl-1 guanidine (Aldrich). F = 155-157°C.
Exemple 80
Diamino-2.4 fchloro-2 bromo-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé par un mode 10 opératoire voisin de celui qui a servi à préparer le composé de l'exemple 54 en faisant réagir le sel de diazonium avec du bromure cuivreux. F = 212-216"C.
Exemple 81
15 Diamino-2.4 fchloro-2 iodo-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé de la même façon que le composé de l'exemple 54 par réaction du sel de diazonium avec de 1'iodure de potassium. F = 232-234°C.
20 Exemple 82
Diamino-2.4 fchloro-2 cvano-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé de la même façon que le composé de l'exemple 54, en faisant réagir le sel de diazonium avec du cyanure cuivreux. F = 239-241°C.
25
Exemple 83
Diamino-2.4 fchloro-2 fluoro-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé de la même façon que le composé de l'exemple 54 en passant par le tétrafluoro-30 borate de diazonium. F = 195-197°C.
- 73 -
Exemple 84
Diamino-2,4 (chloro-2 méthvlthio-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé de la même façon que 5 le composé de l'exemple 54 par réaction du sel de diazonium avec le méthane-thiol en présence de poudre de cuivre. F = 194-198°C.
Exemple 85
10 Amino-2 bis- fméthvlthid>-4 .6 fdichloro-2 ,4 phénvl) -5 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 32.4 par réaction avec le méthane-thiolate de sodium dans du méthanol en présence de trjs-[ (méthoxy-2 éthoxy)-2 éthyl]-aminé et de poudre de cuivre. F = 164-165"C.
15
Exemple 86
Diamino-2.4 fchloro-2 méthane-sulfonvlamino-5 phénvl)-5 méthvl-6 pyrimidine
On prépare ce composé à partir de la 20 diamino-2,4 (chloro-2 amino-5 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine de l'exemple 54, par réaction avec le chlorure de méthane-suif onyle dans de la pyridine. F = 234-240°C.
. Exemple 87
25 iodure de diamino-2.4 fdichloro-2,3 phénvl)-5 méthvl-1 pyrimidinium
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 21 et de l'iodure de méthyle. F = 280-284°C.
30 Exemple 88 (
Amino-2 méthvlamino-4 (dichloro-2,3 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé par une méthode analogue à celle gui a servi à préparer le composé de l'exemple 21B.g par réaction avec la méthylamine dans de 35 l'éthanol. Point de fusion : F = 233-237°C.
- 74 -
Exemple 89
Chlorhydrate de 1'amino-2 diméthvlamino-4 (dichloro-2.3 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour 5 le composé de l'exemple 21B.g, par réaction avec la diméthyl-amine dans de l'éthanol, puis transformation en le chlorhydrate. F = 295-300 °C.
Exemple 90
10 Amino-2 chloro-4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé en opérant comme pour le composé de l'exemple 21B.f, à partir de la (dichloro-2,4 phényl)-5 isocytosine. F = 215-216°C.
15 Exemple 91 1
Amino-2 méthvlamino-4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 90, par réaction avec la méthylamine dans de l'éthanol. F = 189-190°c.
20
Exemple 92
Chlorhydrate de 1'amino-2 diméthvlamino-4 (dichloro-2.4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé 25 de l'exemple 90, par réaction avec la méthylamine dans de l'éthanol, puis transformation en le chlorhydrate. F = 297-301°C.
Exemple 93
30 Chlorhydrate de 1'amino-2 pjpéridino-4 fdichloro-2,4 phénvl)-5 pyrimidine
On prépare ce composé à partir du composé de l'exemple 90, par réaction avec la pipéridine dans de l'éthanol, puis transformation en le chlorhydrate. F = 3 03°C 35 (avec décomposition).
- 75 -
Parmi les composés de formule I on apprécie beaucoup les pyrimidines des exemples 1, 2 ,3,4, 14 et 16 précédents, ainsi que leurs sels (en particulier leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique). Ces bases ont 5 respectivement les structures bidimensionnelles suivantes :
Cl
15
Exemple 2
Me0-NV^N\^NH2
l!
■CI NH2
20
Cl
Exemple 3
25
.Me
30
V
- 76 -
10
Exemple 14
15
Exemple 16
20
*VNH2
MeO
- 77 -
Tableau donnant des renseignements sur les spectres de RMN (S) Exemple No. Solvant Attribution
5
1 CDC13 7,56(d,lH), 7,18(d,lH), 4,65-4,50
(si- ,2H), 3,88(t,4H)( 2,5(t,4H), 2,36(s,3H)
10
2 'DMSO-dg ■ 3Y06(sf3H,-0Me), 3,8(d,1H,J12.5Hz,
-CH20Me). 3^9(dflH,J12.5Hzf-Cii20Me), 5,98(sl. ,2H,-NH2), 6,1( si. ,2H,-NH2), 7,32(d,lH,J2.5Hz,6'-H), 7,78(dflH, 15 02.5Hz,4'-H)
3 DMS0-d5 7,8(d,lH), 7,55(s,lH), 7,36(dflH),
6,33-6.23(sl-,2H)( 3,6B(t,4H), 2,32(tr4H), 2,2(s,3H)
20
4 DMSO-dg 6,40(s,2H), 6,55(s,2H), 7,35(s,lH),
i
7,B0(s,lH)
5 DMSO-dg 8,6(s,lH), 7,49(s,lH), 6,4-6.3(si. ,2H), 25 6,25-6.15(sl. ,2H)
6 DMSO-dg l,70(s,3H), 5,75(s,2H), 5,90(s,2H),
7,30(s(lH), 7,75(s,lH)
30 ^ CDCIj 7%55(d,lH), 7,18(d,lH), 4,75-4,.53
( si.,2H), 3,5-3,7(m,8H)
S CDC13 7,55(d,lH), 7,18(d,lH)l 4,56-4,50
( si., 2H), 3,2(5,59)
35
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5,95(sl., 2H,-NH2)f 6,15(-sl. ,2H,-NH2)f 7: 7,25(dd(lH,J7.5, l,0Kz,5'-H), 7.39 5 (dd,lH,J7.5Hz), 7n64(dd,lH, J7,5, l.OHz)
•19 DMSO-dg 4,43(d,lHfJllHz). 4n53(d,1H.JllHz).
5,95(sl. ,2H), 6,12(81.:,2H),
6,7(m,2H), 6,85(dd,lHfJ7Hz), XO 7,1-7^4(m,4H), 7,55(ddllH,J7,lHz).
20 DMSO-dg' 4,4(d,lM12Kz,-CH20Ph), 4.52(d,lH,
..J12H_z -CH20Ph)t 5.92( si. ,2H(-NH2), 6,12(si. ,2H, -NH2), 6.69(dd,lH,J7.5, 15 l,0Hz,6'-H)', 6.85(dd, 1H, J7.5Hzf 51 -H),
7,10-7.35 (m,5H,-0Ph), 7.55(dd,lH,J7.5) l,0Hz(4'-H)
21 DMSO-dg 7.52(s,1H), 7.15-7.75(m,3H), 20 6,02(sl.-.,4H(2x-NH2)
25 DMSO-dg 6,07(s,2H), 6.25(s,2H), 7.25(d(lH),
7,45(d,lH), 7.53(s,1H)
25 26 DMSO-dg 3,88(d,lH,JllHz), 4.0(d,lH,JllHz),
4T3(s,2H), 5.9( si. ,2hJ, 6,1( si. ,2H), 7,05-7.2(m,2H), 7.2-7.35(m,4H), 7,4(dd,lH,J8,2.5Hz), 7.62(d,lH,J2.5Hz)
30 28 DMSO-dg 6,25(s,2H), 6,50(s,2H), 7.30(s,lH),
7,40(d,lH), 7,50(d,lH)
29 DMSO-dg 5,S5(sf2H), 6,l(s,2n), 7,25(s,lH),
7,45(s,lH), 7,7(s,lH)
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- 81 -
Dans le tableau précédent les signaux sont désignés par les abréviations suivantes :
s = singulet ; d = doublet' ; dd = doublet de doublets ; t = triplet ; g = guadruplet ; m = multiplet ; si. singulet 5 large ; tl. = triplet large.
Activité pharmacoloaicrue
Inhibition de la libération du glutamate et inhibition de la DHFR de foie de rat 10 On soumet des'composés de formule I à des tests pour
étudier l'effet qu'ils exercent sur la libération de glutamate provoquée par la vératrine, à partir de tranches de cerveau de rat, conformément au protocole décrit dans Epilepsia 27(5): 490-497, 1986. Le protocole utilisé pour étudier l'inhibition 15 de l'activité de la DHFR est une modification de celui qui est exposé dans Biochemical Pharmacology, Tome 20, pages 561-574, 1971.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau 1 . La CI50 est la concentration du composé gui 20 provoque une inhibition de 50% (a) de la libération de glutamate provoquée par la vératrine et (b) de l'activité enzyma-tique de la DHFR.
Tableau 1
No de l'ex. cisq (en [M) CI50 (en
25 décrivant libération de glutamate DHFR de foie de rat le composé (limites P95) (limites P95)
1 1,18 (0,50-2,60) > 100
2 0,56 (0,23-1,37) 33 (27,00-40,00) 30 3 2,15 (0,90-5,10) > 100
4 0,33 (0,196-0,566 > 30 > 100
5 3,50 (1,10-10,40) environ 100
6 0,70 (0,40-1,50) 0,51 (0,36-0,73)
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7 <10,00 >10,0
- 82 -
8 < 10,00 > 10,0
9 < 10,00 > 100,00
10 < 10,00 > 100,00 5 11 4,80 (2,30-10,20) > 100,00
12 < 10,00 > 100,00
13 <10 > 100,00
14 3,1 (2,1-4,6) > 100,00
10 15 2,7 (1,0-7,2) 8,7 (5,2-14,7)
16 3,2 (1,7-6,1) > 100
17 2,4 (1,00-5,80) 4,9 (3,90-6,20)
18 < 10,00 environ 100
15
19 2,6 (0,80-8,50) > 100,00
20 4,2 (1,20-15,30) 17,50 (9,80-31,40)
[
21 11,5 (4,80-27,60) 16,01 (12,05-21,282) 20 22 2,80 (0,80-9,80) 23,800 (9,00-61,00)
23 8,70 (2,60-29,10) 20,940 (9,00-61,00)
24 2,10 (0,90-4,80) 15,10 (11,00-20,70)
25 4,10 (1,10-15,50) > 100,00 25 26 environ 3,00 cl0,00
27 environ 10,00 > 100,00
28 4,6 (1,60-13,30) 46,10 (14,3 0-148,90)
29 1,57 (0,94-2,62) 0,53 (0,348-0,812
30
Exemple toxicoloaioue
On administre le composé de l'exemple 1 par la voie intraveineuse à des rats Wistar groupés en lots de 6 mâles et de 6 femelles, une fois par- jour, à des doses pouvant 35 aller jusqu'à 15 mg/kg/jour. La dose ne provoquant pas d'effet observable est de 2,5 mg/kg/jour.
1
V
- 83 -
Le composé de l'exemple 2 est essayé à la fois sur des ratsiet sur des chiens. Sur les rats la dose ne provoguant pas d'effet observable est de 2,5 mg/kg/jour et, sur les chiens, elle est de 14 mg/kg/jour.
5
Exemples de compositions pharmaceutiques
A : Pastille
Ingrédients
Composé de l'exemple 1 150 mg*)
10 Lactose 200 mg*)
Amidon de maïs 50 mg*)
Polyvinylpyrrolidone 4 mg*)
Stéarate de magnésium 4 mg*)
*) = teneur par pastille.
15 • On mélange la substance active avec le lactose et l'amidon, et on granule avec une solution de la polyvinylpyrrolidone dans de l'eau. On sèche les granulés obtenus, on les mélange avec le stéarate de magnésium et on les comprime de manière à fabriquer les pastilles.
20
B : Solution injectable CE)
On dissout le sel du composé de formule I dans de l'eau stérile pour injection.
Formulation .pour injection intraveineuse (II)
Substance active 0,20 g
Tampon au phosphate stérile et apyrétogène
(pH 9,0) qsp 10 ml.
On dissout le composé de formule I sous 30 la forme d'un sel dans la plus grande partie du tampon au phosphate, à 35«40°C, puis on complète au volume souhaité, on filtre à travers un filtre micropore stérile et on recueille la solution dans des flacons en verre stérile de 10 ml (type 1), sur lesquels on monte une fermeture stérile 35 et un scellement de sécurité.
25
- 84 -
Dans les exemples qui suivent la substance active peut être l'un quelconque des composés de formule I ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.
C : Formulations en capsules
Formulation en capsules A.
On peut préparer la formulation A en mélangeant les ingrédients et en introduisant le mélange obtenu dans des capsules en gélatine dure è deux parties.
mg/capsule
(a) Substance active 250
(b) Lactose BP 143
(c) Amidon-glycolate de sodium 25
(d) Stéarate de magnésium 2
420
Formulation en capsules B
mg/capsule
(a) Substance active 250
(b) Macrogel 4000 BP 350
600
On peut préparer des capsules en fondant le Macrogel 4000 BP, en dispersant la substance active dans le produit fondu, et en introduisant le mélange dans des capsules en gélatine dure à deux parties.
Formulation en capsules B (capsules à libération contrôlée)
mg/capsule
(a) Substance active 250
(b) Cellulose microcristalline 125
(c) Lactose BP 125
(d) Ethyl-cellulose 13
513
On peut préparer la formulation en capsules à libération contrôlée en extrudant les ingrédients (a) à (c) mélangés, cela au moyen d'une extrudeuse, puis t
-85 -
10
en granulant le mélange et en séchant le produit ainsi obtenu. Les pilules^ séchées sont enrobées avec l'éthyl-cellulose (d), qui forme une membrane assurant la libération contrôlée, et elles, sont introduites dans des capsules en gélatine dure à deux parties.
Sirop
Substance active 0,2500 g
Solution de sorbitol 1,5000 g
Glycérol 1,0000 g
Benzoate de sodium 0,0050 g
Aromatisant ■ 0,0125 ml
Eau purifiée qsp 5,0 ml.
On dissout le benzoate de sodium dans une partie de l'eau purifiée et on ajoute la solution du 15 sorbitol. On ajoute la substance active et on la dissout. La solution obtenue est mélangée avec le glycérol, puis est complétée au volume voulu avec l'eau purifiée.
Suppositoires mg/suppositoire 20 Substance active (63 ym)* 250
Graisse dure, BP (Witepsol H15 -
Dynamit Nobel) 1770
2Ô2ÏÏ.
* La substance active est utilisée sous la forme d'une poudre 25 dont au moins 90 % des particules ont un diamètre d'au plus 63 ym).
On fond 1/5 du Witepsol H15 dans un récipient à chemise de vapeur, à une température d'au plus 45°C. On passe la substance active à travers un tamis de 200 ym et 30 on l'introduit dans la base fondue tout en mélangeant, à l'aide d'un Silverson équipé d'une tête coupante, jusqu'à ce qu'on obtienne une dispersion lisse. Tout en maintenant le mélange à 45°C on ajoute à la suspension le reste du Witepsol H15, et on agite de telle façon que le mélange 35 soit homogène. On fait ensuite passer la totalité de la solution à travers un tamis en acier inoxydable de 250 ym
-86 -
d'ouverture de maille et, tout en continuant d'agiter, on laisse refroidir à 40°C. A une température de 38 à 40°C on introduit des fractions de 2,02 g du mélange dans des moules de matière plastique appropriés et on laisse refroidir les 5 suppositoires à la température ambiante.
V
- 87 -

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1. Utilisation d'un composé de formule I, ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, dans la fabrication d'un médicament utilisable pour le traitement 5 préventif ou curatif de troubles ou maladies du SNC chez un mammifère :
    formule dans laquelle :
    1*2 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alcoxy, un alkyle, un alkylthio ou un radical NR^-R11 dans lequel R1 et R11 ont la même signification ou des significations différentes et sont choisis dans l'ensemble constitué par l'hydrogène, les alkyles, les aryles et les arylalkyles, ou forment ensemble, et avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés, un radical cyclique portant éventuellement un ou plusieurs substituants alkyliques et renfermant éventuellement un autre hétéroatome,
    R3 représente l'hydrogène, un alkyle éventuellement porteur d'un ou de plusieurs halogènes, un amino, un alkylamino, un dialkylamino, un cyano, un nitro, un halogène, un carbamoyle, un hydroxy, un carboxy, un alcoxy/ un alkylthio, un alkylthio-alkyle, un S(0)nalkyl, un bis-(alcoxy)-alkyle, un radical -C(R):N0H ou -COR ou -C02R dans lequel R représente l'hydrogène ou un alkyle, ou un radical CH2X dont le symbole X représente un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un arylalcoxy, un halogène, un cyano, un radical -NR-'-R11 (dans lequel R1 et R1- ont les significa-cions qui leur ont été données ci-dessus), un radical S(0) -alkvl
    15
    20
    25
    30
    35
    - 88 -
    dans lequel n est égal à 1 ou à 2, ou un radical
    111 111
    S02N'(R )2 dans lequel R représente l'hydrogène ou un alkyle,
    R4 à Rg représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un alkyle, un perhalo-
    5 géno-alkyle, un cyano, un carbamoyle, un carboxy, un radical COR, un nitro, un amino, un alkylsulfonylamino, un alcoxy, un radical S(0)n-alkyl dont l'indice n est égal à
    1 ou à 2, ou un radical S02N (R^11)2;ou
    R4 et R5, ou R5 et Rg, forment ensemble un radical
    10 -CH=CH-CH=CH- ou un radical -CH2-CH2-CH2-CH2-, auquel cas
    R7 et Rg représentent chacun l'hydrogène,
    et dans laquelle l'un des atomes d'azote du cycle pyrimidini-que peut être alkylé ou être sous la forme d'un oxyde d'azote, 15 les radicaux alkyles précédents, y compris les parties alkyli-ques de radicaux qui en renferment, conte ricLiit ci s i à. 6 st oiu3s de carbone, et les radicaux aryles, y compris les parties aryliques de radicaux qui en renferment, contenant de 6 à 10 atomes de carbone.
    20 2. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 dans lequel :
    l'un des symboles R2 et R2 représente un amino et l'autre un amino, un hydroxy, un halogène, un morpholino, un pipérazinyle, un N-alkyl-pipérazinyle, un N,N-dialkylamino, 25 un N-alkylamino ou un alkylthio,
    R3 représente un alkyle éventuellement porteur d'un ou de plusieurs halogènes, un alkyle, un alkylthio, l'hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un halogène, un carboxy, un carbamoyle, ou un radical CH2X dans lequel X représente 30 un hydroxy, un phénoxy, un benzyloxy, un alcoxy ou un alkylthio,
    l'un des symboles R^ et R^ représente un halogène et l'autre un halogène ou l'hydrogène,
    Rg représente un halogène, l'hydrogène, un nitro ou un amino,
    H
    - 89 -
    Ry représente l'hydrogène, un halogène, un cyano, un
    . 111 . .
    alkylthio, S02N'(R ) un alkyle, un nitro, un amino ou un méthane-sulfonylamino, et
    Rg représente l'hydrogène ou un halogène.
    5 3. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 dans leguel R^ représente un radical hydroxy, amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, morpholino,
    pipérazinyle ou N-alkyl-pipérazinyle.
    4. Utilisation d'un composé selon l'une des 10 revendications 1 a 3 dans lequel R2 représente le chlore ou un radical amino, N,N-dialkylamino ou pipéridino.
    5. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 dans leguel R3 représente l'hydrogène ou un radical alkyle, méthoxyméthyle, trifluorométhyle, benzyl-
    15 oxyméthyle, phénoxyméthyle ou méthylthio-méthyle.
    6. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2 dans lequel l'un des symboles R^ et R2 représente un radical amino et l'autre représente un radical amino, pipérazinyle, N-méthyl-pipérazinyle, N-alkylamino ou
    20 N,N-dialkylamino, et R3 représente l'hydrogène ou un radical méthyle, trifluorométhyle ou méthoxyméthyle.
    7. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 dans lequel :
    R^ représente un radical amino, pipérazinyle, N-méthyl-25 pipérazinyle, N-morpholino, N,N-diméthylamino ou
    N-éthylamino,
    R2 représente un radical amino,
    R3 représente un trifluorométhyle, l'hydrogène, un. méthyle, un benzyloxyméthyle, un méthoxyméthyle ou un méthylthio-3 0 méthyle,
    R4 représente le chlore,
    au moins l'un des symboles R5, Rg et R7 représente le chlore et les autres sont pris dans l'ensemble constitué par 1/hydrogène, le chlore et le radical nitro, et 35 Rg représente 1'hydrogène,
    - 90 -
    ou R4 et Rg représentent chacun l'hydrogène, R5 et R7 représentent chacun le chlore et Rg représente l'hydrogène, le chlore ou un radical nitro.
    8. Utilisation d'un composé de formule I ou 5 d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, tel que défini à
    la revendication 1, dans la fabrication d'un médicament pour le traitement préventif ou curatif de troubles ou de maladies du SNC chez un mammifère, utilisation caractérisée en ce que R.^ à Rg ont les significations qui leur ont été données à la 10 revendication 1 avec la condition que, lorsque R7 représente un halogène, alors R3 représente l'hydrogène ou un radical perhalogéno-alkyle, méthyle ou méthoxyméthyle et/ou Rg représente un radical nitro et/ou R.j_ représente un radical N-alkyl-pipérazinyle, morpholino, N,N-diméthylamino, pipérazinyle ou 15 N-éthylamino, ou avec la condition que, lorsque Rg représente le chlore, alors R^ représente un halogène, et R3 représente l'hydrogène, un perhalogéno-alkyle, un méthoxyméthyle, un méthyle ou un halogène et/ou Rj représente un radical N-méthyl-pipérazinjyle, pipérazinyle, morpholino, 20 N,N-diméthylamino ou N-éthylamino.
    9. Composé de formule I ou sel d'addition d'acide d'un tel composé, tel gue défini à la revendication 1,. avec la condition qu'au moins un des symboles R4 à Rg ne représente pas l'hydrogène, et avec la condition supplémen-
    25 taire gue, lorsque R2 et R2 représentent l'un et l'autre un radical amino, ou lorsque R2 représente un hydroxy, R2 un amino, R3 un alkyle ou l'hydrogène et R7 l'hydrogène, alors R4 et R5 représentent l'un et l'autre un halogène.
    10. Composé de formule I ou sel d'addition 30 d'acide d'un tel composé, dans lequel à. R6 et R8 ont les significations qui leur ont été données à la revendication 1, et Ry représente un halogène ou un radical alkyle, perhalogéno-alkyle, cyano, nitro, amino, alkylthio, S(O) -alkvl m n -
    ou radical S02N ( R. ) 2 •
    35 11. Composé de formule I ou sel d'addition
    \i
    _ 91 _
    d'acide d'un tel composé, dans lequel R2 à Rg ont les significations qui leur ont été données à la revendication l, et R^ représente yn radical morpholino, pipérazinyle, N-alkyl-pipérazinyle, N,N-dialkylamino, N-alkylamino ou alkylthio.
    5 12. Composé de formule I ou sel d'addition d'acide d'un tel composé, dans leguel R^ et R2 ont les significations qui leur ont été données à la revendication l,
    R3 représente un radical alcoxy, alkylthio ou alkyle porteur d'un ou de plusieurs halogènes, ou représente un radical CH2X
    10 dans lequel X désigne un radical alkylthio, aryloxy, aryl-
    alcoxy, alcoxy ou hydroxy, R4 à Rg représentent chacun,
    indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène,
    ou un radical perhalogéno-alkyle, cyano, nitro, amino ou alkylthio, R7 représente un halogène, un radical alkyle, perhalo-15 géno-alkyle, cyano, nitro ou amino-ou un radical SCkNCR111). dans lequel 111 <=-2
    R représente un alkyle, et Rp représente l'hydrogène ou un halogène.
    13. Composé de formule I ou sel d'addition d'acide d'un tel composé, dans leguel R1; R2, R4, R5, Rg, R7 et Rg ont les significations qui leur ont été données à la
    20 revendication 1 et R3 représente un radical alcoxy, aryloxy, arylalcoxy ou alkylthio.
    14. Amino-4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine ou sel d'addition d'acide d'un tel composé.
    25 15. Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5
    méthoxyméthyl-6 pyrimidine ou sel d'addition d'acide d'un tel composé.
    16. Amino-4 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine ou sel d'addition
    30 d'acide d'un tel composé.
    17. Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine ou sel d'addition d'acide d'un tel composé.
    18. Diamino-2,4 (nitro-4 trichloro-2,3,5 35 phényl)-5 pyrimidine,
    -92 -
    Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine, Amino-4 morpholino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine,
    Amino-4 diméthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 5 trifluorométhyl-6 pyrimidine,
    Amino-4 morpholino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine, Amino-4 diméthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine, Amino-4 méthyl-6 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine,
    10 Diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine,
    Diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 méthyl-6 pyrimidine, Diamino-2,4 (dichloro-2,3 phényl)-5 méthoxyméthyl-6 pyrimidine,
    15 Diamino-2,4 (dichloro-2,4 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine,
    3enzyloxyméthyl-6 diamino-2,4 (dichloro-2,4 phényl)-5 pyrimidine,
    (N-méthyl-pipérazinyl)-2 amino-4 (dichloro-2,4 phényl)-5 20 pyrimidine,
    Diamino-2,4 (dichloro-2,5 phényl)-5 trifluorométhyl-6 pyrimidine,
    Diamino-2,4 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine,
    Amino-4 (dichloro-3,5 phényl)-5 méthyl-6 (méthyl-4 25 pipérazinyl-1)-2 pyrimidine,
    Amino-4 éthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine, Amino-4 méthylamino-2 (trichloro-2,3,5 phényl)-5 pyrimidine, ou sel d'addition d'acide d'un de ces composés.
    19. Composition pharmaceutique renfermant 30 un composé selon l'une quelconque des revendications 9 à 18
    ainsi qu'un ou plusieurs excipients acceptables et éventuellement d'autres ingrédients thérapeutiques.
    20. Procédé pour préparer un composé ou un sel d'addition d'acide d'un composé selon l'une quelconque des
    35 revendications 9 à 18, procédé selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule II :
    - 93 -
    10
    dans laquelle R3 à Rg ont les significations gui leur ont été données ci-dessus, L représente un radical éliminable et Y représente un radical cyano, carboxy, carbonyle ou alcoxy-
    15 carbonyle, avec un composé répondant à la formule III :
    NH
    li
    H2N - C - R-l III
    dans laquelle R^. a la signification gui lui a été donnée ci-dessus, et on isole le composé de formule I sous la forme de
    20
    la base libre ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci, et, si on le désire, on transforme la base en un sel d'addition d'acide de celle-ci ou en un autre sel d'addition d'acide, ou en un autre composé de formule I ou en un de ses sels d'addition d'acide.
    25
    .21. Composé ou sel pharmaceutiguement acceptable d'un tei composé, selon l'une quelconque des revendications 9 à 18, pour son utilisation en thérapeutique.
    i
    \
    3f
    Cas : PA1024
    COMPOSES AYANT UN EFFET SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL ET UTILISABLES COMME SUBSTANCES ACTIVES DE MEDICAMENTS.
    L'invention concerne une nouvelle catégorie de phénylpyrimidines gui sont de puissants inhibiteurs de l'amino-acide excitateur qu'est l'acide glutamique.
    Elles répondent à la formule :
    dans laquelle én particulier l'un des symboles R^ et Rg est un amino et l'autre un halogène ou un radical amino, hydroxy, morpholino, pipérazinyle ou alkylthio, R3 est l'hydrogène, un halogène ou un radical alkyle, alkylthio, alcoxy, carboxy, carbamoyle ou hydroxyméthyle (éventuellement éthérifié), l'un des symboles R4 et Rg est un halogène et l'autre un halogène ou l'hydrogène, Rg est un halogène, l'hydrogène, un nitro ou un amino, R7 est l'hydrogène, un halogène ou un radical cyano, alkylthio, sulfamoyle, alkyle, nitro, amino ou un méthane-suifonylamino, et Rg est l'hydrogène ou un halogène.
    traitement préventif ou curatif de certains troubles du SNC, notamment de dommages ischémiques cérébraux et de l'épilepsie.
    ABREGE DESCRIPTIF
    R
    R
    Ces composés sont utilisables pour le
    Pas de dessin.-
    27, Eoizlavard des Moulins MC - 98000 MONTE CARLO
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