JPH06501926A

JPH06501926A - 複素環式化合物

Info

Publication number: JPH06501926A
Application number: JP3513247A
Authority: JP
Inventors: 高杉　寿; 酒井　裕義; 明人田中; 石川　貴敏
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1990-08-06
Filing date: 1991-08-05
Publication date: 1994-03-03
Also published as: WO1992002513A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、新規な複素環式化合物に関するものである。

より詳細には、この発明は、薬理学的活性を有する新規な複素環式化合物および医薬として許容されるその塩、およびその製造方法、およびそれを含む医薬的組成物、更にはその使用に関するものである。

従って、この発明の一つの目的は抗血栓作用、血管拡張作用および抗炎症性作用を有する新規で有用な複素環式化合物および医薬として許容されるその塩を提供することである。

この発明のもう一つの目的はこの複素環式化合物とその塩の製造方法を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は上述の複素環式化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬的組成物を提供することである。

この発明のさらにもう一つの目的は、上述の複素環式化合物または医薬として許容されるその塩を、血栓症、高血症、冠状血管または脳血管疾病および炎症、特に人および動物の血栓症の予防および治療用医薬として使用する発明を提供することである。

この発明の目的とする複素環式化合物は新規であり、下記一般式（Ｉ）で表される。

式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ低級アルコキシ基を、Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基；置換されたアミノ基；カルボキシ（低級）アルケニル基；カルボキシ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基：適当な置換基を１個以上有してもよいアミノ（低級）アルキル基；下記式の基（式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ、適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ基、または適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を示す）または下記式の基を示し、（式中、ＲＳは低級アルキルまたは適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低級）アルキル基を、Ｘｌは酸残基を示す）Ｙ　はＣＨまたはＮを、Ｚ　はＣＨまたはＮを示す。

但し　Ｒ３がピリジル基；ヒドロキシ基を有してもよいピペリジル基；低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有するピペラジニル基；モルホリニル基：低級アルケニルアミノ基；ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ基；ベンゼン環上に低級アルコキシ基またはハロゲンを有してもよいフェニルアミノ基；ハロフェニル（低級）アルキルアミノ基；ベンゼン環上にニトロ基、アミノ基またはハロゲンを有するフ工ニルスルホニルアミノ基；または低級アルキル基とヒドロキシ（低級）アルキル基からなる群から選ばれた二つの置換基で置換されたアミノ基であって、更にＹがＮであるときは、ＺはＣＨを表す。

本発明の目的化合物（Ｉ）は以下の方法で製造される。

肚汰ユユエその塩またはその塩　またはその塩またはその塩　またはその塩毀汰ユ旦１またはその塩粁五ユ旦工またはその塩　またはその塩またはその塩　またはその塩設汰１上上１またはその塩　またはその塩賢盪ユニ旦工またはその塩Ｒ汰ユ上ユＬまたはその塩　またはその塩またはその塩またはその塩　またはその塩またはその塩設汰」上互工またはその塩　またはその塩またはその塩製預二仁り凱と（ＸＶ）　（ＸＶＩ）　（ＸＶＩＩ）またはその塩　またはその塩またはその塩民法」上ユＬまたはその塩　またはその塩式中、Ｒ’　、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’、Ｙ、Ｚおよびｘ’はそれぞれ上記に定義した通りであり、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ基、適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ基、または適当な置換基を１個以上有してもよい少なくとも一個の窒素原子を含む複素環基、Ｒ３は保護されたアミノ（低級）アルキル基、Ｒらはアミン（低級）アルキル基、Ｒ３はアシルアミノ（低級）アルキル基、Ｊはカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ６とＲ７はそれぞれ低級アルキル基、Ｒ８とＲ９はそれぞれ水素、低級アルキル基、シクロ（低級）アルキル基、アル（低級）アルキル基、適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を意味するか、またはＲ’とＲ９が、窒素原子と共に互いに連結して適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を形成し、Ｘ２は脱離基、ＲＩＱは水素または低級アルキル基、Ｒ１１は低級アルキル基または１−アミノ−１−イミノメチル基を意味するか、またはＲ１０とＲ１１が窒素原子と共に互いに連結して適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を形成し、Ｒ１２とＲ＋ｘはそれぞれ低級アルキル基、Ｒ３はカルボキシ（低級）アルケニル基、Ｒ）はカルボキシ（低級）アルキル基を表し、製法（６）の＝は１重結合または２重結合を意味し、Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基：置換されたアミノ基：カルボキシ（低級）アルケニル基：カルボキシ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；適当な置換基を１個以上有してもよいアミノ（低級）アルキル基；または下記式の基：（式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ、適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ基、または適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を示す）または下記式の基を表す。

（式中、Ｒ５は低級アルキル基または適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低級）アルキル基で、Ｘｌは酸残基を示す）ＹｌはＣＨまたはＮ、ＺｌはＣＨまたはＮを示す。

出発化合物（ＩＩＩ）またはその塩は下記の製法にて製造される。

Ｋ汰Ａ互Ｌ（ＸＴＸ）　（ＸＸ）またはその塩　またはその塩（ＩＩＩ）またはその塩式中、Ｒ３は上記と同じである。

目的化合物（Ｉ）の適当な医薬として許容される塩は通常の非毒性塩で、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）やアルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）のような金属塩、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、有機酸塩（たとえば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐酸塩など）、アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩などを含む。

本明細書の上記および今後の記述において、この発明の範囲に含まれる種々の定義および好ましい例を以下に説明する。

「低級」の語は、他に指示のない限り炭素数１〜６の基を意味するものとし、好ましくは炭素数１〜４の基を意味する。

適当な「低級アルコキシ基」はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを含む。

「ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基よりなる群から選ばれ、且つ適当な置換基を１個以上有していてもよい複素環基」の語における適当な「置換基」には、低級アルキル、ハロゲン［たとえば弗素、塩素、臭素、沃素］のような適当な置換基を有してもよいアル（低級）アルキルなどが含まれる。

「カルボキシ（低級）アルケニル」および「低級アルケニルアミノ」の語における適当な「低級アルケニル」にはビニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのような２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のものが含まれる。

適当な「置換されたアミノ基」にはシアノアミノ；イミダゾリニルアミノ；グアニジノ；ジ（低級）アルキルグアニジノ：低級アルキルグアニジノ；シクロ（低級）アルキルグアニジノ；アル（低級）アルキルグアニジノ；アル（低級）アルキルなどのような適当な置換基で置換されてもよい複素環グアニジノ；低級アルキル、アル（低級）アルキル、低級アルコキシなどのような適当な置換基を有していてもよいアリールのような適当な置換基を有してもよい（１−複素ｆｆ１− １−イミノメチル）アミノ；ジ（低級）アルキルアミノ基などが含まれる。

「カルボキシ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「アミノ（低級）アルキル」、［ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ」、［アシルアミノ（低級）アルキル」、「保護されたアミン（低級）アルキル」、「ジ（低級）アルキルアミノ」、「ジ（低級）アルキルグアニジノ」、「低級アルキルグアニジノ」、「アル（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ」、「モノ（またはジ）低級アルキルアミノ」、「へロフェニル（低級）アルキルアミノ」および「アル（低級）アルキルグアニジノ」の語における適当な「低級アルキル」と「低級アルキル部分」にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなどのような１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のものが含まれる。

「保護されたアミン（低級）アルキル」の語における適当な「保護されたアミノ部分」にはアシルアミノ基などが含まれる。

適当な「保護されたカルボキシ」にはエステル化されたカルボキシ基などが含まれる。

エステル化されたカルボキシ基のエステル部分の適当な例としては低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、ｌ−シクロプロピルエチルエステルなど）などが示される。これらは適当な置換基を１以上有していてもよ（、例えば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１　（または２）−アセトキシエチルエステル、１　（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、■　（または２または３または４）−アセトキシブチルエステル、１　（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１　（または２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、ｌ　（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、ｌ　（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１　（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１　（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１　（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）−ハロ（低級）アルキルエステル（たとλば２−アイオドエチルエステル、２．２．２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキルー２−才キソー１．３−ジ）゛キンルー４ −イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−才キソー１．３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）エチルエステルなど］　；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基を１以上有していてもよいモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステルのような適当な置換基を１以上有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジー第３級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を１以上有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第３級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）：フタリジルエステルなどが挙げられる。

「アシルアミノ」および「アシルアミノ（低級）アルキル」の語における適当な「アシル」にはカルバモイル、脂肪族アシル基、芳香環を含むアシル基（以下芳香族アシルと言う）または複素環を含むアシル基（以下複素環アシルと言う）が含まれる。

上記アシル基の適当な例としては以下のようなものが挙げられる。即ちカルバモイル；低級または高級アルカノイルのような脂肪族アシル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイルなど）；低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）、低級アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイルなど）：低級または高級アルカンスルホニル（たとえばメタンスルホニル、エタンスルホニルなど）；低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキシスルホニルなど）など；芳香族アシルたとえばアロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル（低級）アルカメイル［たとえばフェニル（低級）アルカノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフチル（低級）アルカメイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルなど）など］、アシル低級）アルケノイル［たとえばフェニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、フェニルベンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイルなど）など］、アシル低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］　；アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど）、アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなと）、アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）、アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）ニアリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオキシロイルなど）：アレンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）などが挙げられる。

複素環アシルとしては、たとえば複素環カルボニル；複素環（低級）アルカノイル（たとえばチェニルアセチル、チェニルプロパノイル、チェニルブタノイル、チェニルペンタノイル、チェニルヘキサノイル、チアゾリルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリルアセチルなど）；複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ベンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）：複素環グリオキシロイル（たとえばチアゾリルグリオキシロイル、チェニルグリオキシロイルなど）などが挙げられる。そして上記の「複素環カルボニル」、「複素ｉ（低級）アルカノイル」、「複素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシロイル」の語における適当な複素環部分は、より詳細には、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのような複素原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和の単環または多環複素環基を意味する。そして、特に好ましい複素環基のうち１〜４個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基としては、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキサイド、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピリダジニル（たとえば２．３．４．５−テトラヒドロピリダジニルなど）、トリアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−１−リアゾリル、ＩＨ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１１（−テトラゾリル、２Ｈ−トラゾリルなど）などが挙げられる。

また特に好ましいその他の複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員［）の複素環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなどが挙げられる。さらに、特に好ましい複素環基としては、１〜４個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリニル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基、たとえばオキサシリル、イソオキサシリル、オキサジアゾリル（例えばｌ、　２．４−オキサジアゾリル、１．３．４−オキサジアゾリル、１、２．５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員３’りの複素環基、例えばモルホリニル、シトノニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキサジアゾリルなど、１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基、例λばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えばｌ、　２．３−チアジアゾリル、１．２．４−チアジアゾリル、１．３．４−チアジアゾリル、１．２゜５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜２イ固の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基、例えばチアゾリジニルなど、１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基、例えばチェニル、ジヒドロジチオニル、ジヒドロジチオニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；１個の酸素原子を含む不飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基、例えばフリル基など；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）の複素環基、例えばジヒドロオキサチイニル基など；１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えばベンゾチェニル、ペンゾジチイニル基など；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含む不飽和の縮合複素環基、例えばベンズオキサチイニルなどが挙げられる。上記のアシル部分はハロゲン（例えば弗素、塩素、臭素、沃素）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などのような適当な置換基を、同一または異なって１〜１０個有してもよい。

「適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基」、ｒ　（１−複素！−１−イミノメチル）アミノ」、「複素環グアニジノ」および［適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ」の語における適当な「複素環基」としても、上記のようなものが示される。

「適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基」の語における適当な「置換基」としては低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、アル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルなどが含まれる。

「Ｒ８とＲ９が窒素原子と共に互いに連結して適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を形成」、ｒＲ”とＲＩ＋が窒素原子と共に互いに連結して適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を形成」および「適当な置換基を有してもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基」の定義における適当な「複素環基」として、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなどのような１〜４個の窒素原子を含む飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）からなる複素環基；例えばモルホリニル、シトノニルなどの様な１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子含む飽和の３〜８員環（より好ましくは５または６員環）からなる複素環基などが挙げられる。

「適当な置換基を１以上有してもよい複素環アミノ」の語における適当な「置換基」としてはアル（低級）アルキルなどが含まれる。

「Ｒ８とＲ９が窒素原子と共に互いに連結して適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を形成」および「Ｒ１０とＲ口が窒素原子と共に互いに連結して適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を形成」の定義における適当な「置換基」として低級アルキル、アル（低級）アルキル、低級アルコキシを有するアリールなどが含まれる。

「適当な置換基を１個以上有してもよい少な（とも１個の窒素原子を含む複素環基」の定義における適当な「置換基」として低級アルキル、アル（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルなどが含まれる。

「シクロ（低級）アルキルグアニジノ」の語における適当な「シクロ（低級）アルキル」および「シクロ（低級）アルキル部分」としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチルなどの様な３〜８員環（好ましくは５〜７個の炭素原子を有するもの）のシクロアルキルが含まれる。

「適当な置換基を１個以上有してもよいアミン（低級）アルキル」の語における適当な「置換基」として低級アルキル、上例の様なアシルなどが含まれる。

適当な「酸残基」として上例の様なハロゲンが含まれる。

適当な「脱離基」として上例の様な酸残基などが含まれる。

「アル（低級）アルキル」および「アル（低級）アルキルグアニジノ」の語における適当な「アリール」および「アリール部分」としてフェニル、ナフチルなどが含まれる。

「適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低級）アルキル」の語における適当な「置換基」として上例の様なハロゲンなどが含まれる。

「へロフェニル（低級）アルキルアミノ」の語における適当な「ハロゲンＪおよび「ハロゲン部分」としては上例の様なハロゲンが含まれる。

目的化合物（Ｉ）の好ましい具体例は下記の通りである。

Ｒ１は低級アルコキシ基、Ｒ２は低級アルコキシ基、Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ１〜３個（より好ましくは１または２個）の適当な置換基を有してもよい複素環基であり、［より好ましくはピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ低級アルキルおよび１または２個のハロゲンを有してもよいアル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい複素環基、最も好ましくはピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれ、且一つ低級アルキル、フェニル（低級）アルキルおよびハロフェニル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい複素環基］　；シアノアミノ；イミダゾリニルアミノ；グアニジノニジ（低級）アルキルグアニジノ；低級アルキルグアニジノ；シクロ（低級）アルキルグアニジノ；アル（低級）アルキルグアニジノ［より好ましくはフェニル（低級）アルキルグアニジノ］　；１〜３個（より好ましくは１個）の適当な置換基で！換されてもよい複素環グアニジノ［より好ましくはアル（低級）アルキルを有してもよい複素環グアニジノ、最も好ましくはフェニル（低級）アルキルピペリジルグアニジノ〕　；１〜３個（より好ましくは１個）の適当な置換基を有してもよい（１−複素環一１−イミノメチル）アミノ［より好ましくは低級アルキル、アル（低級）アルキルおよび低級アルコキシを有してもよいアリールからなる群から選ばれた置換基を有してもよい（１−複素環−１−イミノメチル）アミノ、最も好ましくは（モルホリニル（イミノ）メチル）アミノ、フェニル（低級）アルキルを有してもよい（ピペリジル（イミノ）メチル）アミノ、または低級アルキル、フェニル（低級）アルキルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選ばれた置換基を有してもよい（ピペラジニル（イミノ）メチル）アミノ］　ニジ（低級）アルキルアミノ；ヒドロキシ（低級）アルキル：カルボキシ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルケニル：低級アルキルおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有してもよいアミノ（低級）アルキル［より好ましくは低級アルギル、低級アルカノイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシカルボニルおよび１〜３個の適当な置換基を有してもよい複素環カルボニルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよいアミノ（低級）アルキル：最も好ましくは低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシカルボニルおよびオキソ基を有してもよいテトラヒドロピリダジニルカルボニルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよいアミノ（低級）アルキル］　；（式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびアル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有してもよい複素環アミノ［より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびフェニル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい複素環アミノが１〜３個の窒素原子を含む飽和の５または６員の複素単環アミノで、最も好ましくはフェニル（低級）アルキルピペリジルアミノ〕、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有してもよい複素環基［より好ましくは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む飽和の５または６員の複素単環基、または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい１〜３個の窒素原子を含む飽和の５または６員の複素単環基で、最も好ましくはモルホリニル、または低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはフェニル（低級）アルキルを有してもよいピペラジニル］　；または下記式の基を表し、（式中、Ｒ５は低級アルキル、またはハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有してもよいアル（低級）アルキル［より好ましくはハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよいフェニル（低級）アルキルで、最も好ましくはハロゲンを有してもよいフェニル（低級）アルキル］、そしてＸｌは酸残基しより好ましくはハロゲン］）、Ｙは　ＣＨまたはＮ、２は　ＣＨまたはＮを示す、但し、Ｒ３がピリジル基；ヒドロキシ基を有してもよいピペリジル基、低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有するピペラジニル：モルホリニル：低級アルケニルアミノ：ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ；ベンゼン環上に低級アルコキシ基またはハロゲンを有してもよいフェニルアミノ；ハロフェニル（低級）アルキルアミノ：ベンゼン環上にニトロ基、アミン基またはハロゲンを萄するフェニルスルホニルアミノ；または低級アルキルとヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた二つの置換基で置換されたアミノ基であって、Ｙ　７５５　Ｎであるときは、ＺはＣＨを示す。

この発明の目的および出発化合物の製法を以下に詳述する。

化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）もしくはその塩を反応させることによって製造することができる。

この反応は水、アルコール（例λばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレンクロライド、ジメチル酢酸アミド、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な通常の溶媒または反応に悪影響を与えない他のいかなる有機溶媒中でも行われる。これらの溶媒の中で親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。

この反応は好ましくは無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）または有機酸（例λば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）の存在の下で行われる。

この反応はまたアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン類（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなど）　、　Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、　Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの様な無償または有機塩基の存在の下に行われる。塩基、酸及び／または出発化合物が液体のときは、これらは溶媒として使うこともできる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。

化合物（１）および（Ｉａ）の適当な塩は化合物（１）で例示したものが挙げられる。

設汰ユユエ化合物（Ｉ　ｂ）またはその塩は化合物（■）またはそのカルボキシ基における反応性誘導体もしくはそれらの塩と化合物（Ｖ）もしくはその塩を反応させることによって製造することができる。

カルボキシ基における上記の適当な反応性誘導体として、酸ハライド、酸無水物、活性アミドおよびエステルが挙げられる。適当な例として酸クロリドおよび酸プロミドの様な酸ハライド、種々の酸［たとえばジアルキル燐酸の様な置換燐酸、硫酸、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸など］との混合酸無水物、対称酸無水物、種々のイミダゾールとの活性アミド、および低級アルキルエステル［たとえばメチルエステル、エチルエステルなど］、シアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、Ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、カルボキシメチルチオエステル、およびＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステルなどの様なエステルなどが挙げられる。

反応は通常塩化メチレン、クロロホルム、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ベンゼン、トルエン、ピリジン、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な通常の溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他のいかなる有機溶媒の中でも行われる。化合物（Ｖ）が液体の場合は、これは溶媒としても使われる。

反応温度は特に限定されず、反応は冷却、室温、または加熱下に行うことができる。

この反応は典型的には塩基の様な反応促進剤の存在または不存在下に行うことができる。

適当な塩基としては、第３級アミン［たとえばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなと］、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどコ、アルカリ金属炭酸塩〔たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［炭酸水素ナトリウムなど］、有機酸塩［たとえば酢酸ナトリウムなど］などが含まれる。塩基が液体の場合は、塩基は溶媒として使うことができる。

適当な化合物（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｉｂ）の塩は化合物（Ｉ）で例示したものを使うことができろ。

設虎ユ旦り化合物（Ｉｄ）またはその塩は化合物（Ｉ　ｃ）またはその塩に対し、Ｒ３におけるアミノ保護基の離脱反応を行うことにより製造することができる。この反応の適当な方法として加水分解、還元などの様な通常の方法が含まれる。

（ｉ）加水分解：加水分解は好ましくは塩基またはルイス酸を含む酸の存在下に行われる。

適当な塩基としてアルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、それらの水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリアルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］−］ノンー５−エンｌ、　４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなどの様な無機塩基および有機塩基が含まれる。

適当な酸として百機酸［たと久ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など〕および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素などコが含まれる。トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などの様なルイス酸を使う脱離反応は、好ましくは陽イオン捕促剤［たとえばアニソール、フェノールなど］の存在の下に行われる。

この反応は通常水、アルコール［例えばメタノール、エタノールなどコ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物あるいは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒の様な溶媒中で行われる。

液体の塩基または酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。

（ｉｉ）還元：還元反応は通常の方法で行われ、化学的還元と接触還元が含まれる。

化学的還元で使用される適当な還元剤は金属（例えば錫、亜鉛、鉄など）または金属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロムなど）および有機または無機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組み合わせが挙げられる。

接触還元に使用される適当な触媒としては白金触媒（例えば白金板、白金スポンジ、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（例えばパラジウムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム／炭酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（例えば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの様な通常のものが挙げられる。還元反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の様な反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒中で行われる。加えて、化学的還元で使われる上記の酸が液体の場合は、これらも溶媒として使用できる。

この還元の反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。

化合物（Ｉｃ）と（Ｉ　ｄ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様なものを使うことができる。

４汰」庄り化合物（Ｉ　ｅ）またはその塩は化合物（Ｉ　ｄ）またはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩をアシル化反応に付すことにより製造することができる。

このアシル化反応に使用される適当なアシル化剤としては下記の式の化合物Ｒ１４−ＯＨ（ＸＸＩＩ）（式中、Ｒ１４はアシル）またはその反応性誘導体またはそれらの塩が挙げられる。

化合物（Ｉ　ｄ）のアミノ基における適当な反応性誘導体として化合物（Ｉｄ）とアルデヒＬケトンなどの様なカルボニル化合物の反応により生成されるシッフ塩基のイミノ型またはその互変異性のエナミン型；化合物（Ｉ　ｄ）とＮ、Ｏ− ビス（トリメチルシリル）酢酸アミド、Ｎ−トリメチルシリル酢酸アミドなどの様なシリル化合物の反応により生成されるシリル誘導体；化合物（Ｉ　ｄ）と三塩化燐またはホスゲンの反応により生成される誘導体などが挙げられる。

化合物（Ｉｄ）と（Ｉ　ｅ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したのと同じものを使うことができる。

化合物（ＸＸＩＩ）の適当な反応性誘導体として酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、インシアネートなどが挙げられる。適当な例として酸クロリド、酸アジド：置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカルボン酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸なと）の様な酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または活性化エステル（例えばシアンメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）　２Ｎ＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、Ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、Ｐ−ニトロフェニルチオエステル、Ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルなど）、またはＮ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシ−６ −クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど）とのエステル；置換または非置換アリールイソシアネート；置換または非置換アリールイソチオシアネートなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は使用される化合物（ＸＸＩＩ）の種類に従って任意に選ぶことができる。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンの様な通常の溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他のいかなる有機溶媒中でも行われる。これらの通常の溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（ＸＸＩＩ）が反応において遊離酸の形またはその塩の形で使用される時には、反応は好ましくは汎用の縮合剤の存在の下で行われる。この様な縮合剤としてＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ−カルボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン −Ｎ−シクロヘキシルイミン：エトキシアセチレン；１−アルコキシ−１−り四ロエチレン；亜燐酸トリアルキル：ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（ホスホリルクロリド）；ホスホラストリクロリド；塩化チオニル：塩化オキサリル：トリフェニルホスフィン：２−エチル−７−ヒトロキシベンズイソオキサジノウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルフェニル）インオキサシリウム水酸化物分子内塩；１−（Ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などとの反応により製造されるいわゆるピルスマイア試薬、などが挙げられる。

反応はまたアルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ −（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミンなどの様な無機または有機の塩基の存在下に行ってもよい。反応温度は特に限定されず、反応は通学冷却〜加熱下に行われる。

贅五ユニエ化合物（Ｉ　ｆ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩と化合物（Ｖｌ）を反応させることによって製造することができる。

この反応は水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチル酢酸アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な通常の溶媒または反応に悪影響を与えない他のいかなる有機溶媒中でも行われる。これらの溶媒の中で親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。

化合物（ＸＶＩＩＩＩおよび（Ｉｆ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものが使われる。

１汰」旦り化合物（Ｉ　ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ｇ）またはその塩を還元することによって製造することができる。

還元は通常の方法で行われ、化学的還元と接触還元が含まれる。

化学的還元で使用される適当な還元剤として水素化物（たとえば沃化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素ナトリウムなど）または金属（例えば錫、亜鉛、鉄など）または金属を含む化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロムなど）および有機または無機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組み合わせが挙げられる。

接触還元に使用される適当な触媒としては白金触媒（たとえば白金板、白金スポンジ、白金黒、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（例えば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの様な通常のものが挙げられる。還元反応は通常、水、アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）　、　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、これらの混合物または反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行われる。

加えて、化学的還元で使われる上記の酸が液体の場合は、これらも溶媒として使用できる。

化合物（Ｉ　ｇ）と（Ｉｈ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様なものを使うことができる。

毀迭−じ９− 化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（Ｉ　ｉ）またはその塩を製法（６）で説明した方法に従って還元することによって製造することができる。

化合物（Ｉｉ）と（Ｉｊ　）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様なものを使うことができる。

【汰」ｌ１化合物（Ｉ　ｋ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩ）またはその塩と化合物（■ ）を反応させることによって製造することができる。

この反応は水、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチル酢酸アミド、キシレン、２−メトキシエタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの様な汎用の溶媒または反応に悪影響を与えない他のいかなる有機溶媒中でも行われる。

化合物（Ｉｋ）および（ＸＸＩ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものが使われる。

Σ仄Ａ旦り化合物（Ｉｊ２）またはその塩は、化合物（■）またはその塩と化合物（ＩＸ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常、製法（８）で例示した様な一般の溶媒中で行われる。

この反応は通常アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、アルカリ金属メトキサイド、ピリジン類（例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなど）　、　Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベ〉ジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの様な無機または有機塩基の存在下に行われる。塩基及び／または出発化合物が液体のときは、これらは溶媒として使うこともできる。

化合物（■）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様な酸付加塩を使うことができる。

化合物（ＩＸ）および（Ｉｆｆ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものを使うことができる。

贅汰」１旦り化合物（Ｉｎ）またはその塩は、化合物（Ｉｍ　）またはその塩を還元することによって製造することができる。

化学的還元で使用される適当な還元剤として水素化物（たとえば沃化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化硼素ナトリウムなど）または金属（例えば錫、亜鉛、鉄など）または金属を含む化合物（たとλば塩化クロム、酢酸クロムなど）および有機または無機酸（たと久ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−）−ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）の組み合わせが挙し゛られる。

接触還元に使用される適当な触媒としては白金触媒（たとえば白金板、白金スポンジ、白金界、白金コロイド、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパラジウムスポンジ、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、コバルト触媒（たと久ば還元コバルト、ラネーコバルトなど）、鉄触媒（たとえば還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）などの様な通常のものが挙げられる。還元反応は通常、メタノール、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物の様な反応に悪影響を及ぼさない通常の溶媒中で行われる。加えて、化学的還元で使われる上記の酸が液体の場合は、これらも溶媒として使用できる。

化合物（Ｉｍ　）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様なものを使うことができる。

設汰ユ上１１化合物（工０）またはその塩は、化合物（Ｉｎ）またはその塩を酸化反応に付すことによって製造することができる。

酸化反応は通常の方法で行われ、ヒドロキシメチル基をホルミル基に酸化できる適当な酸化剤としては過沃素酸塩（たとえば過沃素酸ナトリウムなど）、過酸（たとえば過安息香酸、メタクロロ過安息香酸なと）、二酸化マグネシウムなどが挙げられる。

この反応は通常、製法（８）で例示した様な一般の溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他のいかなる溶媒中でも行われる。これらの溶媒の中で親水性溶媒は水と混合して使ってもよい。

この反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。

化合物（Ｉｎ　）と（Ｉｏ　）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様な酸付加塩を使うことができる。

置火」上１１化合物（Ｉｐ　）またはその塩は、化合物（工０）またはその塩と化合物（Ｘ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常、製法（８）で例示した様な一般の溶媒中または反応に悪影響を及ぼさない他のいかなる有機溶媒中でも行われる。

この反応は通常アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属酢酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン類（たとえばピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンなど）　、　Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの様な無機または有機塩基の存在の下に行われる。塩基及び／または出発化合物が液体のときは、これらは溶媒としても使うことができる。

化合物（Ｘ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様な塩基塩を使うことができる。

化合物（Ｉｐ　）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものを使うことができる。

Ｌゐ」１旦り化合物（Ｉｒ　）またはその塩は、化合物（Ｉｑ　）またはその塩と化合物（ＸＩ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。化合物（ＸＩ）が液体の場合は、これは溶媒として使うこともできる。

化合物（Ｉｒ　）と（ＸＩ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものを使うことができる。

贅汰ユ±Ａ工化合物（Ｉｓ　）またはその塩は、化合物（Ｉｑ　）またはその塩と化合物（Ｘ［ｌ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。化合物（ＸＩｌ）が液体の場合は、これは溶媒として使うことができる。

化合物（Ｉｑ　）、（Ｉｓ　）、（ｘ［ｌ）ノ適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様な酸付加塩を使うことができる。

設汰ユニ呈り化合物（Ｉｔ）またはその塩は、化合物（Ｘ［［ｌ）またはその塩と化合物（ＸＩＶ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

反応温度は重要ではなく、反応は通常冷却〜加熱下に行われる。

化合物（Ｘ［［ｌ）、（ＸＩＶ）、（Ｉｔ）（７）適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様なものを使うことができる。

毀灰１１亙工化合物（Ｉｕ　）またはその塩は、化合物（ＸＶ）またはその塩と化合物（ＸＶＩ）および化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常、アルコール類（たとえばメタノール、エタノール、エチレングリコールなと）、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼンの様な一般の溶媒中または反応に悪影響を及ぼさない他のいかなる有機溶媒中でも行われる。

反応は通常酸の存在の下に行われる。

適当な酸としては有機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸など）および無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸など）が挙げられる。酸が液体のときはこれは溶媒として使うこともできる。

化合物（ＸＶ）、　（ＸＶＩＩ）、（Ｉｕ　）　（７）適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した様な酸付加塩を使うことができる。

Ｒ恭二仁１７）化合物（Ｉｗ　）またはその塩は、製法（１０）で説明した方法に従って化合物（Ｉｖ　）またはその塩を還元することによって製造することができる。

化合物（Ｉｗ）と（Ｉｖ　）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものを使うことができる。

民法ユ互と化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＸＩＸ）またはその塩と化合物（ＸＸ）またはその塩を反応させることによって製造することができる。

この反応は通常の溶媒の存在または不存在下に行うことができる。

反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却または室温下に行われる。

化合物（ＸＸ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示した酸付加塩を使うことができる。

化合物（ＸＩＸ）と（ＩＩＩ）の適当な塩は化合物（Ｉ）で例示したものを使うことができる。

本発明の新規な複素環化合物（Ｉ）と医薬として許容されるその塩は強い抗血栓性活性を有して、シクロオキシゲナーゼ、トロンビン、ホスホジェステラーゼなどに対し活性を阻害し、さらに／または血小板の凝集を阻害する；さらに血管拡張作用；抗炎症作用；特に抗血栓作用を有し、従って抗血栓剤、血管拡張剤および抗炎症剤、特に抗血栓剤として有用である。

従って、新規な複素環化合物ＣＩ）と医薬として許容されるその塩は脳血栓症、血液緩徐性血栓症、冠動脈血栓症、移行性血栓症、静脈拡張性血栓症、跳躍性血栓症、壁在性血栓症、胎盤血栓症、血小板性血栓症、外傷後動脈血栓症、うっ血性血栓症、圧迫性血栓症、慢性動脈閉鎖の様な末梢血管障害、一過性虚血発作、心筋梗塞、脳梗塞、経皮的冠動脈形成術または経皮的冠動脈内血栓症溶解法後の再閉鎖、動脈硬化症、脳血管痙彎、播種性血管向凝固症、肺高血圧の様な高血圧、乾頒、関節炎、腎炎、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、記憶障害、老人性痴呆、内毒素ショックなどの予防および治療に使うことができる。

さらに、これらの化合物は透析の様な体外循環中の血栓症の阻止にも有用である。

さらに、これらの化合物はまた解熱性、鎮痛性、抗ウイルス性、抗真菌性、抗アレルギー性、５−リポキシゲナーゼ阻害性などを持つことが期待されている。

この複素環化合物（Ｉ）と医薬として許容されるその塩は患者に悪影響を及ぼす副作用をほとんど持たない。

本発明の複素環化合物（Ｉ）と医薬として許容されるその塩の有用性を示すため、複素環化合物（Ｉ）の代表的化合物の医薬試験データを以下に説明する。

以下の試験における「実施例１−（１）Ｊ、「実施例２−（１）Ｊ、「実施例７ −　（３）　Ｊ、［実施例ｔｙ−（２）　Ｊ、［実施例２ｌ−（１）　Ｊ、「実施例２４−（１）　Ｊなる記述はそれぞれ実施例１−（１１，２−（１１、７− （３）、１７−（２）、２１−（］）、２４−（１）で製造された化合物を意味する。

五木外血止玉Ｉ薯１、　試験法体重約３００ｇ　の雄のハートレイ系モルモットを２４時間絶食後使用した。試験化合物または試験化合物の賦形剤の経口投与の６時間後、０．１容僅の３．８％クエン酸ナトリウムを含む試験管中に血液を採取し多血小板血漿（ＰＲＰ）を作成した。

２５０μｍのＰＲＰに、５ＬＬｌのアラキドン酸を凝集誘発剤として加えた（最終的に５０μＭ）。凝集度を凝集計（ＮＫＫヘマ・トレーサー１）を使用して測定した。下記の結果は試験化合物の投与量と血小板凝集反応に対するその阻害作用のパーセンテージ（％）との間の関係を示す。

２、試験結果ｔ１ラット大重　に・する也′り果１、　試験法ラット胸部大動脈の螺旋形細片を０．５ｇの負荷の下で３７°Ｃで９５％素−５％二酸化炭素　により通気したタイロード液を含むマグヌス槽に吊した。塩化カリウム水溶液の添加により収縮を誘発させた（最終濃度は３０　ｍＭであった）。張力がプラトーに達した後、薬液（ジメチルスルホキサイドに溶解して）を累積的に加え、最後に１０−’Ｍのパパベリンを加えて最大弛緩値を得た。試験化合物の作用はＥＤ５０値（摘出ラット大動脈を５０％だけ弛緩させるに要する投与量）で表わした。

２、　試験結果血ハ　にお番るマロンジアルデヒド　（ＭＤＡ）　成へのヨ響１、　試験法洗浄した家兎Ｐ　ＲＰ　（９９０μｍ）を薬物溶液（ジメチルスルホキシド中に溶解した）（１０μｍ）と共に３７°Ｃで５分間予めインキュベートした。次に、２．５ｍＭのアラキドン酸溶液（２０μｌ）を反応混合物に加えた。３分後に、チオバルビッール酸塩試薬（１０００μｍ）を加え、そして反応混合物を沸騰水中で１０分間加熱した。１５００　ｇで１０分間遠心分離後、上澄液の吸光度を５３２ｎｍで測定した。この試験は試験化合物のシクロオキシゲナーゼの作用に対する阻害作用を見るために行われた。

２、試験結果治療的投与のためには、本発明の目的化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩は有機または無機の固体または液体の経口、非経口または外用に適した賦形剤の様な通常の医薬として許容される担体と混合した通常の医薬製剤の形で使用される。医薬製剤は顆粒、カプセル、錠剤、糖衣錠や生薬の様な固形で、または注射、内服、点眼液などのため溶液、懸濁液または乳剤の様な液状で調合される。要すれば、上記製剤に安定剤、湿潤または乳化剤、緩衝剤や他の通常使われる付加物の様な補助物質を含んでもよい。

この有効成分は、通常１回当たりの投与量で０．００１ｍｇ／ｋｇから５００ｍｇ　／ｋｇ　、好ましくはＯ，０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇで、１日当たり１〜４回投与される。しかし上記の投与量は患者の年令、体重および症状または投与方法に従って適宜増減されることがある。

下記の製造例および実施例は、単にこの発明をより詳細に示すことを目的として与えられるものである。

毀１１ユアニリル（２５ｇ）と水酸化ナトリウム　（２１，６２ｇ）のメタノール（１，５℃）溶液に、２．３−ジメチルアミンプロパン酸臭化水素塩（３６，５２ｇ）を加えた。この混合物を１時間加熱還流した後冷却した混合物を濾過した。濾液を減圧下に２００　ｍｌまで濃縮し、不溶物を濾過して採取した。この不溶物に、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１Ｏ，５に調節し、生成した混合物に４Ｎ塩酸を加えてｐＨ４，０とした。沈澱を採取し水で洗浄して２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン−５−カルボン酸を得た。

ｍｐ：２３３°Ｃ（ｄｅｃ、）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６９０．１６００．１５１０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭ５０−ｄ６．６）　：　２．８０　＋６Ｈ，ｓ）、　６．９７．７．４６　（８Ｈ。

毀泣立ユ２．３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン−５−カルボン酸（０，５ｇ）、３−メチル−１−Ｐ−トリルトリアジ：／　（０，４４ｇ）　＋７）テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の混合物を４０°Ｃで１　時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ、６Ｎ−塩酸でｐＨ約２調節した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた沈澱をジイソプロピルエーテルで洗浄して５−メトキシカルボニル −２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン（０，３６ｇ）を得た。

工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１７２０．１６００．１５０５　ｃｍ−１ＮｒＩ！ＲｔｃＤｃ１３．６）　：　３−８２　（３Ｈ，ｓ）−３，８３＋３Ｈ，ｓ）。

４．０４　＋３Ｈ，ｓｌ、６．８５　＋４Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４７　（２Ｈ，ｄ。

実施例１（１）２−アセチルアミノ−１−チオキソエチルアミン　（０゜５０ｇ）とエタノールの混合物に、ヒドラジン１永和物（Ｑ、１８　ｍｌ）を−７０゛Ｃで加え、この混合物を３０分間同温度で撹拌した。２−アセチルアミノ−１−ヒドラゾノエチルアミンを含む反応混合物にＰ−アニリル（１，０２ｇ）を−２０゛Ｃで加え、これに塩酸のエタノール溶液（３滴）を加えた。

反応混合物を２０分間撹拌還流もした。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。濾過後溶媒を減圧蒸留し、残留物をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフにかけ、クロロホルムとメタノールの混液で溶比した。目的化合物を含む画分を合併して減圧蒸発し残留物をジイソプロピルエーテルで処理し、３−（アセチルアミノメチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン（０，２０ｇ）を得た。

６．８−７．１　［５Ｈ，ｍ）、　７．５５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

以下の化合物は実施例１−（１）と同様な方法で得られた。

（２）３−エトキシカルボニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　１．５０　［３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．８４　（３）！、　ｓ）。

３．８６　（３Ｈ，ｓ）、　４．６　＋２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．８８　＋２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９６　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６２　（２）！、　ｄ。

（３）　３−　（２−第３級ブチルオキシカルボニルアミノエチル）　−５，６ −ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジンｍｐ　：　１０２ −１０５°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３２０．　１６Ｂ０．　１６１０．　１４９０．　１２５０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６）　：　１．３３　＋９Ｈ，ｓ）、　３．１８　＋２Ｈ，セ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．４８　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）。

６．９５　［２Ｈ，６，Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．４３　＋２Ｈ，ｄ、　、７＝９Ｈｚ）、　７．５２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ＭＡＳＳ　ｆｍ／ｚ）　：　４３６　（Ｍ　）（４）　３−（１−第３級ブチルオキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン３．７９　（３）１．　ｓ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　６．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０１　＋２）ｉ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４６　（２Ｈ，（１，Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４５０　（Ｍ　）（５１３−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジンＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３５Ｑ　（Ｍ）（６）５．６−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（（４−メチルビペラジン−１−イル）−カルボニル）　−１，２，４−トリアジン塩酸塩ｍｐ　：　２５２−２５４’ＣＩＲｆＮｕｊｏｌ）　：　３４００．　２４００．　１６４５．　１６００．　１５７５　ｃｍ−１実施例２（１）３−エトキシカルボニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン（１，００ｇ）とＮ−メチルビペラジン（１，８２ｍｌ）の混合物を８０−９０°Ｃで４時間４０分加熱した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテルに溶解し、これに塩酸のエタノール溶液を加えた。生成した沈澱を濾取し、エタノールとジエチルエーテルで洗７争し乾丈桑して、５．６−ビス（４ −メトキシフェニル）−３−（（４−メチルビペラジン−１−イル）カルボニル ’ｒ　−１，２゜４−トリアジン塩酸塩（０，７６ｇ）を得た。

ｍｐ　：　２５２−２５４°ＣＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３４００．　２４００．　１６４５．　１６００．　１５７５　ａｍ−１７，０３＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５３　（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）ＭＡＳＳ　［ｍ／ｚ）　：　４１８　［Ｍ　ｆ４１９）　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ−１］以下の化合物は実施例２−（１）と同様な方法で得られた。

（２）　３−　（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン塩酸塩ｍｐ　：　１４１−１４７°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６５０．１６１０　ａｍ−１（３）　３−　（モルホリノカルボニル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４ −トリアジンＭＡＳＳ　ｆｍ／ｚ）　：　４０６　（Ｍ　）（４）　３−　（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジンｍｐ　：　５０−６０＠Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６５０．１６００　ｃｍ−１（５）　３−　［（２ −（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイル］−５，６−ビス（４− メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン（３Ｈ，ｓ）、　６．９８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０２　（２Ｈ，ｄ。

（６）　３−　［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル］　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジンｍｐ　：　１２６−１２９°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６３０，１６００．１４８０　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６）＝２．４−２．７（４Ｈ７ｍ）、３．５７（２Ｈ１ｓ）。

３．１−４．０　（４Ｈ，ｍ＋、　３．８３　＋３Ｈ，ｓ）、　３．８５　（３Ｈ，ｓＬ６．８４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９）１ｚ）、　６．９２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）。

７．２−７．４５　［５Ｈ，ｍｌ、　７．５６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚｌ、　７．６６［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）（７）　３−　［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル）−５゜６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン３．５４　（２Ｈ，ｓ）、　３．８４　（３Ｈ，ｓ）、　３．８６　（３Ｈ，ｓ）。

４．０３−４．１８　（ＩＨ，ｍ）、　６．８６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　６．９３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１８−７．５　（５Ｈ，ｍ）、７．５９　＋２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　７．６９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．９Ｈｚ）、　８．０１　［ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ１ＭＡＳＳ　［ｍ／ｚ）　：　５０９　（Ｍ　）実施例３３−（アセチルアミノメチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアジン（０，７９ｇ）と濃塩酸（５ｍｌ）の混合物を２時間撹拌還流させた。室温に冷却後、混合物を水に注いだ。次にこれに重炭酸ナトリウムの水溶液を加えｐＨを１０に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。濾過後溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールに溶解し、これに塩酸のエタノール溶液を加えた。この混合物にジエチルエーテルを加えて処理し３−（アミノメチル）−５，６ −ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン塩酸塩（０，１８ｇ）の粉末を得た。

４．５２　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．９８　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ。

７．０３　（２Ｈ，６，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．６３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　９．００　＋３Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　［ｍ／ｚ）　：　３２２　（Ｍ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）実施例４３−（アミノメチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２゜４−トリアジン塩酸塩（１，００ｇ）　、クロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を室温で３０分間撹拌し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。濾過後、溶媒を減圧留去し、残留物をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド　（１０ｍｌ）に溶解し、この混合物に６−カルボキシ−３ −才キソー２．３．４，５−テトラヒドロピリダジン　（０，４０ｇ）　、　１ −エチル−３−（３−ジメチルアミノブロビル）カルボジイミド塩酸塩（０，５３ｇ）およびトリエチルアミン（０，３９ｍｌ）を加久た。この混合物を１００ °Ｃで１５時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を水、稀塩酸、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。濾過後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフにかけ、クロロホルムとメタノールの混液で溶出した。目的化合物を含む画分を合併し真空蒸発し残留物をエタノールとジエチルエーテルで処理し、５．６−ビス（４−メトキシフェニル）　−３−（（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン− ６−イル）カルボニルアミノメチル）　−１，２，４−トリアジン（０，０７ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１８３−１８７＠ＣＮＭＲｆＤＭｓｏ−ｄ６．δ）　：　２．４７　＋２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　２．７８　（２Ｈ。

ｔ、　、７＝８．２Ｈｚ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓ）。

４．７８　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　６．９５　（２Ｊ　ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

７．００　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７．４５　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

７．４９　（２Ｈ，ａ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８．７５　ｆｌＨ，セ、、７＝５．８Ｈｚ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚｌ　：　４４６　（Ｍ　）実施例５（１）５．６−ビス（４−メトキシフェニル）　−３−［２−（第３級ブチルオキシカルボニルアミノ）エチル］　−１，２，４−トリアジン　（１，００ｇ）と塩化メチレン　（１０ｍｌ）の混合物を２’Ｃで攪拌した。この反応混合物に４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン（１０Ｉ１１１）を加え、室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）を加え、２°Ｃで３時間攪拌した。生成した沈澱を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して３−（２−アミノエチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン塩酸塩（０，７３ｇ）を得た。

ｍｐ　：　９８＠Ｃ（ｄｅｃｏｍｐ、）７．０１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５３　（３Ｈ，ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．０１　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　：　ｍ／ｚ　１３６　（Ｍ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）以下の化合物は実施例５−（１）と同様な方法で得られた。

（２）　３−　（１−アミノ−１−メチルエチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン塩酸塩ｍｐ　：　２４５−２４７° ＣＩＲｆＮｕｊｏｌ）　：　３６００−３３００．１６００．１４９０．１３００　ｃｍ−１ＨＭＲ［ＤＭＳＯ−ｄ、ｓ、６）　：　１−７９　（６Ｈ１ｓ）　、３−８０　（３Ｈ１Ｓ）　。

３．８１　（３Ｈ，ｓ）、　６．９９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例６（１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　（３０ｍｌ）に３−（１−アミノ−１− チルエチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン塩酸塩（１，３０ｇ）　、３−オキソ−６−カルボキシ−２，３，４，５ −テトラヒドロピリダジン（０，４８ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，５２ｇ）を加えた溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０，６２ｍｌ）を室温で撹拌下に加え、この混合物を同条件で１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。

抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後溶媒を留去した。生成した沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−３−［１−（（３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）カルボニルアミノ）−１−メチルエチル］　−１，２，４−１−リアジン（１，３３ｇ）を得た。

ｍｐ　：　２２１−２２２１１ＣＮ′ＩＩ！Ｒ（ＤＭＳｏ−ｄ６．６）　：　１．８３　（６Ｈ７ｓ）、２．４２　（２Ｈ，セ、、７＝８Ｈｚ）。

２．７２　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ、　３．７９　＋３Ｈ，ｓ）、　３．８０　（３Ｈ，ｓｌ。

６．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．０２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．４８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ）、　７．５３　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８ｊ２　（ＬＨ，ｓ）、　１１．２０　ｆｌＨ，５）ＫＡＳＳ　（ｍ／ｚｌ　：　４７４　（Ｍ　）以下の化合物は実施例６−（１）と同様な方法で得られた。

（２）５．６−ビス（４−メトキシフェニル）　−３−［２−（（３−オキソ− ２゜３、４．５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）カルボニルアミノ）エチル］　−１，２，４−トリアジンＮＫＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６）　：　２．３６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

２．７０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．３０−３．３６　（２Ｈ，ｍｌ。

１７Ｂ　（３Ｈ，ｓｌ、　３．８０　（３Ｈ，ｓｌ、　６．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．００　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ、　７．４５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５０　（２Ｈ，ａ、　、７＝９Ｈｚ）、　８．３３　（ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）。

実施例７（１）　３−　（アミノメチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）− １゜２、４−１−リアジン塩酸塩（０，８０ｇｌ　、クロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を室温で３０分撹拌し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。濾過後溶媒を減圧留去した。残留物にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（７ｍｌ）の混液を加え、さらにこの混合物にイソプロピルイソシアネート（０，２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間５０分撹拌した。混合物を減圧乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルとジエチルエーテルで処理して３−　（Ｎ−イソプロピルウレイドメチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン（０，７５ｇ）を得た。

４．６４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　６．１４　（ＩＨ，ａ、　、７＝７．７１（ｚ）。

６．４５　＋ＬＨ，ｔ、　Ｊ＝５．８Ｈｚｌ、　６．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

７．００　＋２１．　ｄ、　Ｊ＝８−８Ｈｚ）、　７．４５　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）。

７．５２　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８４Ｈｚ）ｒｉｌＡｓｓ　（ｍ／ｚ）　：　４０７　（Ｍ　）以下の化合物は実施例７−（１）と同様な方法で得られた。

（２）　３−　（Ｎ’−エチルウレイドメチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−）−リアジンｍｐ　＝　６９−７４”Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３００．１６４０．１６００．１５６０　ｃｍ−’ ４．６４　＋２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、６．２３　＋ＬＨ，セ、Ｊ＝５．５Ｈ２）／６−５６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、６．９５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．００　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４５　＋２）！、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５２　＋２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）ＭＡＳｓ　（ｍ／ｚ）　：　３９３　［Ｍ　）（３）　３−　［２−（Ｎ−イソプロピルウレイド）エチル］−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジンｍｐ　：　１５７−１６０’ＣＩＲ（Ｎｕｊｏｌｌ　：　３４００−３２００．１６４０．１６２０．１５７０．１１８０　ｃｍ−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、６）　：　０．９Ｂ　（６Ｈ１ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　３−２０　（２Ｈ−ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．５１ −３．７２　（３Ｈ，ｍｌ、　３．７９　（３Ｈ，ｓ）。

３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　５．７３　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。

５．８５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　６．９６　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．９９　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４５　［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．５２　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）ＭＡｓＳ　（ｍ／ｚ）　：　４２１　（Ｍ　）実施例８（１）　クロロホルムとメタノール（９：ｌ）の混液（２０ｍｌ）に５．６−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）　−１，２，４−１ −リアジン（０，５０ｇ）と沃化メチル（０，７５ｍｌ）を加えてなる溶液を室温で１日放置した。４−　［５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−トリアジン−３−イル］−１−メチルピリジニウムアイオダイドを含む反応混合物を減圧乾固し、残留物をメタノール（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混液に溶解した。

この溶液に５〜１０°Ｃで撹拌下に水素化硼素ナトリウム（０，１０ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で２．５時間撹拌した。水（１００ｍｌ）を反応混合物に加え、生成した沈澱を濾取した。沈澱をクロロホルムに溶解し、塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。分離した有機層を減圧乾固し、残留物をジエチルエーテルで洗浄して、５．６−ビス（４−メトキシフェニル）−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イル）　−１，２，４−トリアジン（０，３２ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１６３−１６５°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６００．１３００．１２５０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、δ）　：　２．３３　（３Ｈ，ｓ）、　２．６４　（２Ｈ，ｍｌ。

２．７６　＋２Ｈ，ｍｌ、　３．１７　＋２Ｈ，ｍ）、　３．７８　（３Ｈ，ｓ）。

３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　６．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−９Ｈｚ）。

７．００　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３３　（ＩＨ，ｍｌ。

以下の化合物は実施例８−（１）と同様な方法で得られた。

（２）５．６−ビス（４−メトキシフェニル）　−３−［１−（４−フルオロベンジル）　−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イル］　−１，２，４−トリアジン６．９１−７．００　（４Ｈ，ｍｌ、　７．１２−７．２０　（２Ｈ，ｍｌ。

実施例９（１）　キシレン（４００ｍｌ）に３−エトキシカルボニル−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−トリアジン（１０ｇ）と２．５−ノルボルナジェン　（５，５５ｇ）を加えてなる混合物を２４時間撹拌下に還流した。反応混合物を減圧乾燥し、生成した沈澱をジエチルエーテルで＋＋して、６−エトキシカルポニルー２．３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン（６，４７ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１０Ｂ−１−０９°ＣＩＲ［Ｎｕｊｏｌ）　：　１７００．　１６００．　１５０５　ａｍ−１Ｈ′ＭＲ（ＣＤＣ１３，δ）　：　１．４５　［３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．７９　（３Ｈ，Ｓ）。

３．８１　＋３Ｈ，ｓｌ、　４．４８１２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．７８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．８４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．１２　（２）１．　ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚｌ、　７．３７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ、　７．７８　＋ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．０５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８ＨｚｌＫＡＳＳ　（ｍ／ｚｌ　：　３６３　（Ｍ　）以下の化合物は実施例９−（１）と同様な方法で得られた。

（２）６−アセチルアミノメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）６．７−７．０　（５Ｈ，ｍｌ、　７．０７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．２−７．４　（３Ｈ，ｍ）、　１．６４　＋ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８）１ｚ）ＭＡＳＳ　＋ｍ／Ｚ）　：　３６２　（Ｍ　）（３）　６−　（ピリジン−４−イル＞　−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジンｍｐ　：　１７５−１７８°Ｃ工Ｒ１Ｎｕｊｏｌ）　：　１６１０．　１６００．　１５１０．　１２５０　ｃｍ−１ＮＴＧ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、　６）　：　３．７７　＋６Ｈ，ｓ）、　６．９０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ。

６．９４　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　？、１９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

７．３７　（２Ｈ，ｄ、　、、Ｃ３Ｈｚ）、　７．９３　［ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

（４）　２，３−ビス（４−メトキシフェニル）　−６−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピリジンｍｐ　：　１０３−１０８’Ｃ（ｄｅｃ、）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６１０．１５１０．１２５０　ｃｍ−’Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３２　［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）実施例１０（１）６−エトキシカルボニルー２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン（１，０３ｇ）とＮ−メチルピペラジン（１，８７ｍｌ）の混合物を２６．５時間撹拌下還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチル中に注いだ。分離した有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理した。

濾過後、溶媒を減圧留去し、残留物をジエチルエーテルで溶解し、さらにこれに塩化水素のエタノール溶液を加えた。生成した沈澱を濾取し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄して、２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−６−［（４ −メチルビペラジン−１−イル）カルボニル］ピリジン２塩酸塩（０，２５ｇ）を得た。

ｍｐ　：　２１３−２１６６Ｃ工α（ＤＭＳＯ−ｄｓ、６）　’　２−１１　（３Ｈ，ｓ）　、２．８−４−８　（ａＨ，ｍ）　。

３．７５　（３Ｈ，ｓＬ　３．７６　＋３Ｈ，ｓ　）、　６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ、　７．１５　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ。

７．２６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．９２　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ１ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４１５　［Ｍ　ｆ４１７）　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　−２］以下の化合物は実施例１Ｏ−（１１と同様な方法で得られた。

（２）　２．３−ビス（４−メトキシフェニル）　−６−［（２−（Ｎ、　Ｎ− ジメチルアミン）エチル）カルバモイルコピリジン２塩酸塩ｍｐ　：　６Ｂ−７１＠Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６００．１５１０．１３００．１２５０　ｃｍ−１ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４０５　（Ｍ”　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（３）２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−６−［（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルバモイルコピリジンｍｐ　：　１２６−１３２＠ｃ工ＲｆＮｕｊｏｌ）　：　１６１０．１５００　ａｍ−１実施例１１（１）　水素化リチウムアルミニウム（０，２４ｇ）とテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に６−エトキシカルポニルー２．３−ビス（４−メトキシフェニル））ピリジン（２，１ｇｌのテトラヒドロフラン（２，１ｍｌ）滴液を水冷下撹拌しつつ加え、混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌｌと水（２０ｍｌ）を非常に注意深く加えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去し、６−ヒドロキシメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン（２，０４ｇ）を得た。

ＮＭＩＲ（ＣＤＣ１３，６）＝３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）。

４．８２　（２Ｈ，ｓ）、　６．７９　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．８４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．０−７．４　（５Ｈ，ｍｌ。

７．６７　（１）！、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）Ｍａｓｓ　＋ｍ／ｚ）　：　３２１　ｆＭ　）（２）　クロロホルム　（２０ｍｌ）に６−ヒドロキシメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン（２ｇ）と活性化二酸化マンガン　（６ｇ）を加えて得られる混合物を室温で５．５時間撹拌した。濾過後、溶媒を減圧留去し、生成した沈澱をジイソプロピルエーテルで洗浄して、２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−６−ピリジンカルバルデヒド　（１，６１ｇ）を得た。

ＭＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　３．８１．　（３Ｈ，Ｓ）、　３．８２　（３Ｈ，Ｓ）。

６．８１　（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．８４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．１２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

実施例１２以下の化合物は実施例１１と同様な方法で５−メトキシカルボニル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジンを反応させることによって得られた。

２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−６−ビラジンカルパルデヒドエＲ１Ｎｕｊｏｌ）　：　１７００．１６００．１５０５　ｃｍ−１実施例１３（１）２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−６−ピリジンカルブアルデヒド　（０，６ｇ）、マロン酸（０，９８ｇ）　、ピペリジン（０，１ｍｌ）およびピリジン（６ｍｌ）の混合物を１時間２０分撹拌下還流させた。室温に冷却した後、混合物を水と酢酸エチル中に注ぎ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１Ｏ１５に調節した。分離した水層を酢酸エチルで洗浄し、水層を６Ｎ塩酸でｐＨを約４に調節し酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、３−　［２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン−６−イル］−（Ｅ）−プロペン酸（０，３５ｇ）を得た。

７．６７　Ｔ：ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１６Ｈ２）、　７．６９　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ。

７．８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ＋ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚｌ　：　３６１　（Ｍ　１以下の化合物は実施例１３−（１）と同様な方法で得られた。

（２）　３−　［２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン−５−イルコー（Ｅ）−プロペン酸ｍｐ　：　２３Ｂ−２４０”ＣＸＲＴＮｕｊｏｌ）　：　１６８０．１６３０．１６００．１５００　ｃｍ−１６，８５−６，９３（４Ｈ，ｍ）、　７．０７　ｆｌＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）。

７．３５−７．５４　（４Ｈ，ｍ）、　７．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）。

実施例１４（１）　メタノール（８ｍｌ）に３−　［２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン−６−イル］−（Ｅ）−プロペン酸（０，８ｇ）と１０％パラジウム −炭素（０，１６ｇ）を加えてなる混合物を低圧の水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。不溶物を濾過し、クロロホルムとメタノールの混液で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルと水の混液に溶解し生成した溶液を６Ｎ塩酸でｐＨを約４に調節した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、クロロホルムとメタノール（１０：１）の混液で溶出させた。溶出液を減圧乾固し、生成した沈澱をジエチルエーテルで洗浄して、３−　［２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン−６−イル］プロパン酸（４９５ｌ！１ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１４６−１４７＠ｃ工Ｒ（Ｎｕうｏｌ）　：　１７１０．　１６００．　１５１０　ｃｍ−１ＮＩｉ！Ｒ（ＣＤＣｌ２．６）　：　２．８−２．９５　＋２Ｈ，ｍ）、　３．１５− ３．２９　（２Ｈ，ｍｌ。

３．８　（３Ｈ，ｓ）、　３．８１　Ｄ）Ｉ、　ｓ）、　６．７５−７．３３　（９１，ｍ）。

７．７６　＋ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２１ＭＡＳＳ　ｆｍ／ｚ）　：　３６３　ＴＭ　）以下の化合物は実施例１４−　（１）と同様な方法で得られた。

（２）　３−　［２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン−５−イル］プロパン酸ｍｐ　：　１２０−１２８’Ｃ実施例１５（１）６−アセチルアミノメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン（１，６４ｇ）と濃塩酸（３，３ｍｌ）の混合物を１．５時間撹拌下還流させた。反応混合物を酢酸エチルと氷水の混液中に注ぎ４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に調節した。分離した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固し、残留物をエタノールに溶解し、これに塩化水素のエタノール溶液を加えた。この混合物にジエチルエーテルを加えて処理し、６−アミノメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン２塩酸塩（１，１３ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１５０’Ｃｆｄｅｃ、）以下の化合物は実施例１５−　（１）と同様な方法で得られた。

（２）２−アミノメチル−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン塩酸塩工ＲＴＮｕｊｏｌ）　：　１６０５．１５Ｂ５．１５７０．１５１０　ａｍ−１実施例１６（１）６−アミノメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン２塩酸塩（０，２ｇ）、６−カルボキシ−３＝オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン（７２ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９ｍｇ）　、　ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０，１５ｇ）の混合物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中で室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ生成した沈殿を水およびテトラヒドロフランで洗浄して、２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−６−［（３−オキソ−２，３゜４．５−テトラヒドロピリダジン−６− イル）カルボニルアミノメチルコピリジン　ｆ１２６　ｍｇ）を得た。

ｍｐ　：　２３４−２３５’Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３８０．１６７０．１６５５．１６２０．１５００　ｃｍ−１７，６４ＴＩＥ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．１　ＴＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

８．６３　＋ＬＨ，５）ＫＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４４４　［Ｍ　）以下の化合物は実施例１６−（１）と同様な方法で得られた。

（２）２，３−ビス（４−メトキシフェニル）　−６−［２−［（３−オキソ− ２゜３、４．５−テトラヒドロピリダジン−６−イル）カルボニルアミノ］エチル］ピリジンｍｐ　：　１４８−１５１°Ｃｉ　ｆＮｕｊｏｌ）　：　１６８５．　１６５０．　１６００．　１５１０．　１２４０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．　６１　：　２．３８　（２Ｈ，セ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．７３　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、３．０Ｏ１２Ｈ，セ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５８　（２Ｈ，ｑ。

、Ｃ６Ｈｚ）、　３．１３（３Ｈ，ｓ）、　３＋７４　（３Ｈ，ｓ）、　６．８２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２）、　６．８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ、　７．０８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝−８Ｈｚ）、　７．２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚｌ、　７．４８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．６５　（２）１．　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．２６　＋ＬＨ，ｔ。

実施例１７（１）６−アミノメチル−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン２塩酸塩（０，３ｇ）、塩化メチレンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物を室温で３０分撹拌し、分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固した。残留物にテトラヒドロフラン　（６ｍｌ）　とメタノール（２ｍｌ）の混液を加え、次にイソプロピルイソシアネート（０，１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間攪拌した。混合物を減圧乾固し、残留物をジイソプロピルエーテルで処理して、６−（３−イソプロピルウレイドメチル）　−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン（０，２４ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１２０’Ｃ（ｄｅｃ、）ＸＲｆＮｕｊｏｌ）　：　３３００．１６１０．１５６５．１５００　ａｍ−１以下の化合物は実施例１７−（Ｌ）と同様な方法で得られた。

（２１４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−イソプロピルウレイドメチル）ピリミジン実施例１８（１）１．２−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（３，１ｇ）、ジシアンジアミド　（１，６８ｇ）および２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶ｇ！ｉ（４ｍｌ）の混合物をエタノール（５０ｍｌ）中で攪拌下５時間還流させた。反応混合物を減圧乾固させ残留物を酢酸エチルと水の混液に溶解した。この溶液を１０％塩酸でｐＨ７，０に調節した。分離した有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、クロロホルムとメタノール（９７：３）の混液で溶出した。溶出液を減圧乾固し残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シアノアミノピリミジン（２，０ｇ）を得た。

ｍｐ　：　２０８＠Ｃ（ｄｅｃ、）以下の化合物は実施例１ｇ−（１）と同様な方法で得られた。

（２）２−アセチルアミノメチル−４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−ビリミジンＪ＝９Ｈ２）、　６．９０　！２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚｌ、　７ｊ８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．４５　（１）！、　ｍｌ、　８．６０ｆｌＨ，５）（３）　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（１−メチル−１，２，３゜６−テトラヒドロビリジン−４−イル）ピリミジンｍｐ　：　１３１−１３２．５°Ｃ工ＲｆＮｕｊｏｌ）　：　１６５０．１６０５．１５Ｂ０．１５６０．１５００　ａｍ−１実施例１９（１）１，２−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−２−プロペン−１−オン（３，１ｇ）、４−アミジノ−モルホリン臭化水素酸塩（４，２ｇ）および２８％ナトリウムメチラート／メタノールを夜（４ｍｌ）の混合物をエタノール（３０ｍｌ）中で攪拌下７時間還流させた。反応混合物を減圧乾固させ残留物を酢酸エチルと１０％塩酸の混液に溶解した。分離した水層を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固し残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−モルホリノピリミジン（０，４７ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１４７−１５０’ｃ工ＲｆＮｕｊｏｌ）　：　１６０５．　１５８５．　１５７０．　１５２５　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤｌｉｌＳＯ−ｄｓ、　６）　：　３．７３　［６Ｈ，ｓ）、　３．７３　（８Ｈ，ｓＬ６．８０　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．８５　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．０５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．２６　（ＩＨ，ｓ）Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃｄ、　ｆｏｒ　Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３０３：Ｃ７０，ｆ）１．　）！　６．１４．　Ｎ　１１１３Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ７０，２５，Ｈ６，２６，Ｎ　１１．２５以下の化合物は実施例１９−　（１）と同様な方法で得られた。

（２）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン７．５０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．３０　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２．５Ｈｚｌ。

（３）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（２，６−ジメチルモルｓｌ、　４．４０−４．７２　（２Ｈ，ｍｌ、　８．７８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ）、　７−０３　（２）！、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．３２　（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８ｊ２　（ＬＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　ｆｍ／ｚｌ　：　４０５　（Ｍ　）Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃｄ、　ｆｏｒ　Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３０３：Ｃ７１，０９，Ｈ６，７１，Ｎ　１０．３６Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ７０，８２，Ｈ６，６９，Ｎ　１０．３０実施例２０クロロホルムとメタノール（２：４）　（３０ｍｍ１）の混液中に４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン（２，６ｇ）および３−フルオロベンジルアイオダイド　（２，３６ｇ）を加え、得られた溶液を室温で２日間放置した。反応混合物を減圧乾固し、４−　［４，５−ビス（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−イル］−１−（３−フルオロベンジル）ピリミジニウムアイオダイドを含む残留物をメタノール（４０ｍｌ）、クロロホルム　（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混液中に溶解した。この溶液に５〜１０°Ｃで攪拌しつつ水素化硼素ナトリウム（０，５４ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固させ、残留物をクロロホルムに溶解し塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、クロロホルムとアセトン（１９：１）の混液で溶出した。溶出液を減圧濃縮し結晶性残留物を濾取し真空乾燥して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［１−（３−フルオロベンジル）　−１，２゜３．６−テトラヒドロピリジン−４ −イル〕ピリミジン（１，３３ｇ）を得た。

ＮＭＲＬＤＭＳＯ−ｄｓ、６）　：　２．５５−２−”７１　（４Ｈ，ｍ）、３ −０３−３−２７　＋２Ｈ。

ｍ）、　３．６０　（２Ｈ，ｓ）、　３．７１　＋３Ｈ，ｓ）、　３．７７　（３Ｈ，ｓ）。

６．７７　（２１，ｄ、　Ｊ＝９Ｆｉｚ）、　６．８５　（２１ｉ、　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．１（）　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．７０−７．４０　＋５Ｈ，ｍ）、　８．５３　（ＬＭ、　ｓ）実施例２１（１）　クロロホルムとメタノール（９：１）　（３０ｍｌ）の混液に４．５− ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（ピリジン−４−イル）ピリミジン（３，７ｇ）および沃化メチル（４Ｉｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２日間放置した。反応混合物を減圧乾固し、残留物をメタノール（５０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混液中に溶解した。この溶液に５〜１０゛Ｃで攪拌しつつ水素化硼素ナトリウム（０，７６ｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を同温度で１時間攪拌した。反応混合物に水（１６ｍｌ）を加え沈澱を濾取した。沈澱をクロロホルムに溶解し塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固させ、残留物を水性メタノールから再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４− イル）ピリミジン（１，７ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１３１−１３２．５＠ｃＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６５０．１６０５．１５８０．１５６０．１５００　ａｍ−１ＨＭＲＬＤＭＳＯ−ｄｓ、６）　：　２．３０　（３）！、　ｓ）、　２．４０−２．８０　（４１（、ｍ）。

〕、００−１２０　（２Ｈ，ｍ）、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　３．７７　（３１ｉ、　ｓ）。

６．８３　（２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．８９　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９１（ｚ）。

７．１３　（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　７．１８　（ＬＨ，ｓ）、　７．３７　（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）、　８．５８ｔｌＥ、　５）（２）　実施例２１−　（１）と同様な方法で４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（１−エチル− １，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イル）ピリミジンが得られた。これを塩酸／エタノールの溶液に溶解し、この溶液を減圧乾固した。残留物をエタノールとエーテルの混液から再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イル）ピリミジン塩酸塩を得た。

ｍｐ　：　１８３−１８６６Ｃ（ｄｅｃ、）工ＲｆＮｕｊｏｌ）　：　１６６０．１６１０．　：Ｌ５９０．１５６５．１５１０　ａｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ− ｄ６．６）　：　１．３５　＋３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．０５−４．１３　（６Ｈ，ｍ）、　３．０４　＋２Ｈ，ｍｌ。

３．５２−４．１８　（２１（、ｍｌ、　６．９０　（２１（、ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．９６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１８　（ＬＨ，ｓ）。

７．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４２　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．７２　ｆｌＨ，Ｓ）以下の化合物は実施例２ｌ−（１）と同様な方法で得られた。

（３）２．３−ビス（４−メトキシフェニル）　−６−［１−（４−フルオロベンジル）−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イルコピリジンｍｐ　：　１１５−１１７’Ｃ（４）　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［１−（４−フルオロベンジル）　−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジンｍｐ　：　１１８−１２００ｃＩＲ［Ｎｕｊｏｌ）　：　１６４５．　１６００．　１５７０．　１５００　ａｍ−１ＨＭＲｉＤＭｓｏ−ｄ６．６）　：　２．６７　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．１７　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

３．６１−　［２Ｈ，ｓ）、　３．７５　＋３Ｈ，ｓ）、　３．７７　（３Ｈ，ｓ）、　６．８７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１１−７．２０（３Ｈ，ｍｌ、　７．１３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３３　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚｌ、　７．２０−７．４２　（２Ｈ，ｍｌ、　８．６４　（ＩＪ（、５）（５）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［１−（２−フェニルエチル）　−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］ピリミジンｍ）、　３．７６　（６Ｈ，ｓ）、　６．８７　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９４　＋２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１６−７．３３　（６Ｈ，ｍｌ、　７．４６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、８．６５　（ＬＨ，ｓｌＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４７７　（Ｍ　）（６）　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［１−’　（２ −フルオロベンジル）　−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イル〕ピリミジンｍｐ　：　９６−９９°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６５０．１６００．１５７０．１５５０　ｃｍ−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６１　：　２．６９　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．２３　（２Ｌ　ｂｒ　ｓ）。

３．６８　＋２Ｈ，ｓ）、　３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　３．７７　（３Ｈ，ｓ）、　６．８６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９３　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１８　＋２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１３−７．４７　＋５Ｈ，ｍｌ、　７．３９　＋２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．６７　ｆｌＨ，Ｓ）ＭＡＳＳ　［ｍ／ｚ）　：　４８１　（Ｍ　）（７）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［１−ベンジル −１，２゜３．６−テトラヒドロビリジン−４−イル］ピリミジンｍｐ　：　１２Ｂ−１３０°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６４５．１６００．１５７０．１５４５　ａｍ−１ｆ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１７　＋２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９）ｉｚ）、　７．１６−７．４２　（５Ｈ，ｍ）、　７．２５　（ＬＨ，ｓ）、　７．３９ｆ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．６４　（ＩＨ，ｓ）ＭＡＳＳ　［ｍ／ｚ）　：　４６３　ｆＭ　）実施例２２（１）　酢酸（４０ｍｌ）に４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロビリジン−４−イル）ピリミジン（２，１０ｇ）、１０％パラジウム／炭素および蟻酸アンモニウム（１，７１ｇ）の混合物を１００〜１１０’ｃで２時間攪拌した。反応、昆合物を濾過し濾液を減圧乾固した。残留物を酢酸エチル、テトラヒドロフランおよび水の混液中に溶解し、この溶液を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調節した。分離した有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、クロロホルムとメタノール（８：２）の混液で溶出した。溶出液を減圧乾固し、油状の残留物を塩酸／エタノール溶液に忍解し、この溶液を減圧乾固し、残留物をエタノールとエーテルの混液から再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン２塩酸塩（０，３４ｇ）を得た。

ＮＭＲ＋ＤＭＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．０２−２．２０　（４Ｈ，ｍｌ、　２．７２　（３Ｈ，ｓ）。

２．９６−３．６４　（６Ｈ，ｍ）、　３．７７　＋５８．　ｓ）、　６．９０　＋２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９）（ｚ）、　６．９６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９８ｚ）、　７．２１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚｌ、　’、、４２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．７２　（ＩＨ，ｓ）以下の化合物は実施例２２−　（１）と同様な方法で得られた。

４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［１−（３−フルオロペンシル）ピペリジン−４−イル］ピリミジン塩酸塩ｍｐ　：　２０７−２１１’Ｃ（ｄｅｃ、）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１５９５．１５１０　ａｍ−１ＨＭＲｉＤＭｓｏ−九、　６）　：　２．１６−２．２２　＋４Ｈ，ｍｌ、　３．００−３．５４　＋５Ｈ。

ｍｌ、　３．７７　（２Ｈ，ｓ）、　４．３９　（２Ｈ，ｄ、　、Ｃ３Ｈｚ）。

６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．２０　（２Ｈ，６，Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．４１　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．２７−７．７５　＋４Ｈ，ｍ）、８．７０　ｆｌＨ，ｓｌ実施例２３（１）　エタノール（１０ｍｌ）に４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２ −シアノアミノピリミジン（１，０ｇ）およびモルホリン（１，３ｇ）を加えてなる溶液を攪拌下１時間還流させた。反応混合物を減圧乾固させ残留物を酢酸エチルと１０％塩酸の混液に溶解した。分離した水層を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調節し、酢酸エチルとテトラヒドロフランの混液で抽出した。有機層を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ａ液を減圧乾固し残留物を酢酸エチルとエーテルの混液から再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［（４−モルホリンカルボキシイミドイル）アミノコピリミジン（０，７２ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１７６−１７８°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２７０．　３１５０．　１６１０．　１５９０　ｃｍ−１ＨＭＲｆＤＭＳＯ−ｄ６，６）　：　３−３３　（４Ｈ，ｓ）、３−６０　（４Ｈｔ　Ｓ）。

３．７５　＋６Ｈ，ｓ）、　６．８３　［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２）。

６．８５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　、７．０８　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

Ｃ６５，８５，Ｈ６，０１，Ｎ　：Ｌ６．７０Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ６５，６０，Ｈ６，０７，Ｎ　１６．６７以下の化合物は実施例２３−（１）と同様な方法で得られた。

（２）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［（４−メチル−１−ピペラジンカルボキシイミドイル）アミノコビリミジンｍｐ　：　１３８−１４０ ’Ｃ［ｄｅｃ、］工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２Ｂ０．３１３０．１６１０．１５９０．１−５１０　ａｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６）　：　２．１９　（３Ｈ，ｓｌ、　２．００−２．４３　（４Ｈ，ｍ）。

３．４０−３．７０　（４）！、　ｍｌ、　３．７３　（６Ｈ，ｓ）、　６．８４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．８６　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ、　７．０６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．３３　（ＬＨ，ｓｌ。

８．１０−８．６６　＋２Ｈ，ｍ）ＫＡＳＳ　（ｍｌｚ）　：　４３２　（Ｍ　１（３）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［（４−ベンジル−１〜ピペラジンカルボキシイミドイル）アミノコビリミジンｍｌ、　３．７４　（６Ｈ，ｓ）、　６．７８−７．０５　（４Ｈ，ｍ）。

７．１３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２３−７．３８　（８Ｈ，ｍＬ８．３５　（ＩＨ，ｓ）、　８．３５−８．４３　＋２Ｈ，ｍｌＭＡＳＳ　（ｍｌｚｌ　：　５０Ｂ　（Ｍ　）（４）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）　− ２−［３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）グアニジノコピリミジンｍｐ　：　１５７−１５９’Ｃ（ｄｅｃ、）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３１５０．　３３００．　１６４０　（ｓｃｈｌ、１６０５．　１５８０　ａｍ−ＩＮＭＲｆＤＭｓｏ−ｄ６．６）　：　１．１７−１．５２　（２Ｈ，ｍｌ、　１．Ｅｌｌ −２，２８，（４Ｈ。

ｍＬ　２．６７−２．７３　（２Ｈ，ｍ）、　３．４４　＋２Ｈ，ｓｌ、　３．７５　（６Ｈ。

ｓ）、　３．６４−３．８９　＋ＬＨ，ｍｌ、　６．８２　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ。

６．９１　［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．１１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

（５１４，５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２−［（４−ベンジル−１− ピペリジンカルボキシイミドイル）アミノコビリミジンｍｐ　：　１６０’Ｃ（ｄｅｃ、１工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３００．　３１５０．　１６００．　１５８０．　１５２０　ｃｍ−１ＨＭＲｆＤＭｓｏ−ｄ６．６１　：　１．０２−１．１５　（２Ｈ，ｍｌ、　１．５７−１．７８　（３Ｈ。

ｍ）、２．７０−２．８２　（２Ｈ，ｍ）、３．２２−１８６　（２Ｈ，ｍｌ、３．７５（６Ｈ，ｓ）、　４．３３−４．４０　（２Ｈ，ｍｌ、　６．８３−６．９０　（４Ｈ，ｍｌ。

７．０７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ）、　７．１０−７．３１　＋８Ｈ，ｍ）、８．３３（ＩＨ，ｓｌ、８．３７　＋２Ｈ，ｂｒ　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍｌｚｌ　：　５０７　（Ｍ　）（６１４，５−ビス（４−メトキシフェニル）　−２− ［（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジンカルボキシイミドイル）アミノコビリミジンｍｐ　：　１９９−２００°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３２０．３１Ｂ０．１６０５．１５７０．１．５１５　Ｃｍ−１円（ＤＭＳｏ−ｄ６’、５）　：　３．００　（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．７５　＋９Ｈ，ｓ）。

３．８２（４Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　６．８４−７．０７　＋８Ｈ，ｍｌ、　７．１５　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３１　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．３８　（ＩＨ，ｓ）、　８．４９（２１（、ｂｒ　ｓ）実施例２４（１１メチルセロソルブ（５１１＋１）に４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−シアノアミノビリミシン　（１，０ｇ）およびピペリジン（１，１ｇ）を加えてなる溶液を１２０〜１２５°Ｃで３時間攪拌した。反応混合物を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固し残留物を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混液がら再結晶して、４゜５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［（１−ピペリジンカルボキシイミドイル）アミノコビリミジン　（０，６５ｇ）を得た。

ｍｐ　：　１８５−１８７’ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌｌ　：　３３３０．３１７０．１６１０．１５９０．１５６５．１５２５　ａｍ−ＩＮＭＲｔＤＭＳｏ−ａ６．６１　：　１−３０−１−１０　ｆ６ａ、　ｍ）、３−４０−３−１０　（４）ｉ。

ｍ）、　３．７３　（６Ｈ，ｓ）、　６．８１−　＋２Ｈ，ｄ、　、７＝９Ｈｚ）、　６．８３　＋２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚｌ、　７．０５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．２７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈ２ｌ、　８．３０　（ＩＨ，ｓ）、　８ｊ２　（２Ｈ，ｍ）以下の化合物は実施例２４−（１１と同様な方法で得られた。

（２）　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−シクロへキシルグアニジノ）ピリミジンｍｐ　：　２０３−２０５°ＣＸＲ（Ｎｕｊｏｌｌ　：　３３１０．　３２０５．　１５９５．　１５１０　ａｍ−１！　（ＤＭＳＯ−（１６，δｌ　：　０．８６−２．０３　（１１Ｈ，ｍｌ、　３．７５　（６Ｈ，ｓ）。

６．８５　［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．８８　（２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．１０　［２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８．４７　（ＩＨ，ｓｌＭＡＳＳ　（ｍｌｚｌ　：　４３１　（Ｍ　）（３）　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−［（２−イミダシリン−２−イル）アミノコビリミジンｍｐ　：　１９０−１９２°ＣＪ＝９Ｈｚ）、　８．１５　（ＩＨ，５）（４）４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−イソプロピルグア（ＬＨ，ｍｌ、　３．７５　［６Ｈ，ｓ）、　６．６０−７．５０　（８Ｈ，ｍｌ、　８．４６（５）　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−ベンジルグアニジノ）ピリミジンｍｐ　：　２０４−２０６＠Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３４６０．１６３０．１６１０．１５６０　ａｍ−１ＨＭＲＩＤＭｓＯ−ｄ６．６）　：　３．８０　＋６Ｈ，ｓ）、　４．６２　（２Ｈ，ｓ）。

６．９２　＋２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　６．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．３８　＋２Ｈ，、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

１．４３　（５Ｈ＝　ｓｌ、　８−４３　（庄、Ｓ）実施例２５エタノール（２０ｒｎｌ）に４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２＝シアノアミノピリミジン　（０，６７ｇ）およびジメチルアミン塩酸塩（０，４ｇ）を加えてなる溶液を１０時間攪拌下に還流させた。反応混合物を真空蒸発し、残留物を酢酸エチルと１０％塩酸の混液に溶解した。分離した水層を２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ８，０に調節し酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧乾固し油状残留物を塩酸／エタノール液に溶解した。この溶液を減圧乾固し、残留物をエタノールとエーテルの混液から再結晶して、４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３，３−ジメチルグアニジノ）ピリミジン塩酸塩（０，２８ｇ）を得た。

ｍｐ　：　２３Ｂ−２３９＠ＣＸＲｆＮｕｊｏｌ）　：　３１３０．１６４０．１６０５．１５８０　ａｍ−１？’ｉＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６）　：　１２０　、（６Ｈ，ｓｌ、　３．７８　＋６Ｈ，ｓ）。

６．８８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　６．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）。

７．１７　＋２Ｈ，６，、ｒ＝９Ｈｚ）、　７．３９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９１ ’ｌｚ）。

８．６２　＋ＩＬ　ｓ）、　９．２２　（２４ｍ）ＭＡＳＳ（ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ）Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ　、ｂａｌｙｓｉｓ　Ｃａ１ｃｄ、　ｆｏｒ　Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５０２：Ｃ６０，９４，Ｈ５，８４，Ｎ　１−６．９２．Ｃ１８，５７Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ６０，９Ｑ、Ｉ（５，６４，Ｎ　１６．７Ｂ、Ｃ１Ｂ、６４実施例２６Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド　（２０ｍｌ）に２．３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン−５−カルボン酸（１，０１ｇ）　、　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４６ｍｇ）およびｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ）を加えてなる混合物を１時間室温で攪拌した。これにＮ−メチルピペラジン（５００ｍｇ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去後、残留物にクロロホルム（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加久、混合物を炭酸カリウム飽和水溶液でｐＨ９に調節した。分離した有機層を水（２０Ｉ１１１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、塩化水素で飽和したジエチルエーテル液で結晶を析出させ、沈澱を採取して酢酸エチルで洗浄し、２，３−ビス（４−メトキシフェニル）−５−［（４−メチルビペラジン−１−イル）カルボニル］ピラジン塩酸塩を得た。

ｍｐ：９０−９３°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６３０．　１６００．　１５０５　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０．δｌ　：　３．２３　［３Ｈ，ｓ）、　３．７０　（６Ｈ，ｓ）。

３．１−４．３　ｆ８Ｈ，ｍｌ、　６．６−７．１　（４Ｈ，ｍｌ、　７．２− ７．７　（４Ｈ。

ｒｒ＋）、　９．０３　ｔｌｌ（、ｓ／）＋１ＬＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　４１８　（Ｍ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）実施例２７（１１Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　（２０ｍｌ）に２．３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン−５−カルボン酸（１，０３ｇ）　、　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４４６ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５７３ｍｇ）を加えてなる混合物を１時間室温で攪拌した。これに３０％メチルアミン／メタノール液（５ｍｌ）加え、混合物を３時間攪拌した。溶媒を除去後、残留物にクロロホルム（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ＞を加え、混合物を炭酸カリウムの飽和水溶液でｐＨ９に調節した。

分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフにかけ、１５％メタノール／クロロホルム溶液で溶出した。

目的化合物を含む画分を採取し濃縮した。残留物を塩化水素で飽和させたジエチルエーテル液で処理して結晶を析出させ、２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−５−（メチルカルバモイル）ピラジン塩酸塩を得た。

ｍｐ　：　１２５−１２７’ＣＩＲｆＮｕｊｏｌｌ　：　１６８０．　１６００．　１５２０．　１５１０　ａｍ−１以下の化合物は実施例２７−　（１）と同様な方法で得られた。

（２）２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−５−［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ピラジンｍｐ　＝　１５７−１５９°Ｃ工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３４００．１６５５．１６００．１５００　ａｍ−１ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　１．５−２．３３　（６Ｈ，ｍｌ、　２．７７ −３．０　（２Ｈ，ｍｌ。

３．５３　［２Ｈ，ｓ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、　３．８５　（３Ｈ，ｓ）。

３．９５−４．２　（ＬＨ，ｍ）、　６．８−７．０２　（４Ｈ，ｍｌ、　７．１５−７．５３実施例２８Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド　（５ｍｌ）に５−り四ロー２．３−ビス（４ −メトキシフェニル）ピラジン（６５３ｍｇ）　、および炭酸グアニジン（９００ｍｇ）の混合物を１４０°Ｃで１５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去後、残留物に水（１５ｍｌ）と５％メタノール／クロロホルム　（３０ｍｌ）ｉＦｌｉを加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去し残留物をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフにかけ、１５％メタノール／クロロホルム溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を採取し濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理し、５−　（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）　−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジンを得た。

ＮＭＲ＋ＤＭＳＯ−（１６，δ）　：　３．１０　（６Ｈ，ｓ）、　３．６８　［６Ｈ，ｓ）。

６．８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　６．８２　ｆ２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ）。

７．２０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　７．３０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）。

８．０７　［１）（、ｓ）ＭＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３５　（Ｍ　）実施例２９５−クロロ−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン　（９８０ｍｇ）　、グアニジン　（１，８ｇ）およびＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，０ｍｌ）の混合物を１５０°Ｃで８時間加熱した。溶媒を減圧下で留去後、残留物をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフにかけ、１５％メタノールクロロホルム溶液で溶出した。目的化合物を含む画分を採取し、！Ｉ縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に瀉解し塩化水素を飽和させたエタノール溶液で結晶を析出させた。沈澱を採取し酢酸エチルで洗浄して、５−グアニジノ−２，３− ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン塩酸塩を得た。

ｍｐ　：　２４６−２６９６Ｃ（ｄｅｃ、）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３２５０．　１６８０．　１６２０．　１６００．　１５１０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６．６）：　３．’７４　（６）！、　ｓ）、　６．７−７．０　（４Ｈ，ｍ）。

実施例３０モルホリン　（３ｍｌ）と５−クロロ−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン（９８０ｍｇ、）の混合物を１００“Ｃで３時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去後、残留物をエーテルで処理して結晶を析出させ、２．３−ビス（４− メトキシフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）ピラジンを得た。

ｍｐ　：　１３８−１３９°Ｃ１工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　１６０３．　１５７３．　１５４５．　Ｉｓ○５　ａｍ−１！懲ｆｃＤｃ１３．６）　：　３．５−４．０　（８Ｈ，ｍ）、　３．７６　（６Ｈ，ｓｌ。

６．８９　（４Ｈ，ａ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ）、　７．２−７．５　（４Ｈ，ｍ）。

８．０３　（ＬＭ、　ｓ）ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３７７　［Ｍ　）実施例３１ピペラジン（５ｇ）と５−クロロ−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン（９８０ｍｇ）の混合物をエタノール（１０ｍｌ）中で３時間還流させた。

溶媒を留去後、残留物に酢酸エチル（２０ｍｌｌ　と水（３０ｍｌ）加えた。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去後、残留物をエーテルで処理して結晶を析出させ、２，３−ビス（４−メトキシフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−ピラジンを得た。

ｍｐ　：　１２８−１２９＠Ｃ３，７３（６Ｈ，ｓ）、　６．８２　＋４Ｈ，６，、］＝９１（ｚ）。

実施例３２５−クロロ−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン（９８０ｍｇ）とＮ−メチルビペラジン（３ｍｌ）の混合物を６０°Ｃで３時間攪拌後、１００° Ｃ２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去後、残留物をジエチルエーテル（３０ｍｌ）に溶解し、塩化水素を飽和させたエーテル溶液で処理して結晶を析出させた。

沈澱を採取し、エーテルで洗浄して、２．３−ビス（４−メトキシフェニル）− ５−（４−メチルビペラジン−１−イル）−ピラジン２塩酸塩を得た。

ＭＡＳＳ　（ｍ／ｚ）　：　３９０　（Ｍ　ｏｆ　ｆｒｅｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ）実施例３３酢酸（３ｍｌ）に２．３−ビス（４−メトキシフェニル）−５−メチルピラジン（１，０７ｇ）　、ジメチルアミン塩酸塩（３４６ｍｇ）およびパラホルムアルデヒド　（１２６ｍｇ）を加えてなる混合物を１０日間室温で攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水（１０ｍｌ）と５％メタノール／クロロホルム溶液（２０ｍｌ）を加え、混合物を炭酸カリウム飽和水溶液でｐＨ９に調節した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し残留物をシリカゲル（５０ｇ）のカラムクロマトグラフにかけ、１０％メタノール／クロロホルム忍液溶液出した。目的化合物を含む画分を採取し濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解しエーテルの塩化水素溶液で処理して結晶を析出させ、５−　［２−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］　−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピラジン塩酸塩を得た。

ｍｐ　：　２０３−２０７”Ｃ（ｄｅｃ、）工Ｒ（Ｎｕｊｏｌ）　：　３３５０．２６００．１６００．１５２０　ｃｍ−１Ｎ！Ｉ！Ｒ（Ｄ２０．６）　：　２．８−３．２　（２Ｈ，ｍｌ、　３．０　（６Ｈ，ｓ）。

３．６−４．０　（２Ｈ，ｍｌ、　３．８５　（６Ｈ，ｓｌ、　６．８−７．６　（８Ｈ，ｍ）。

８．８３　（ＩＨ，ｓｌＭＡＳＳ　（ＩＴＩ／Ｚ）　：　３６３　（Ｍ　）実施例３４　。

キシレン（２００ｍｌ）に３−（２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチル）　−５，６−ビス（４−メトキシフェニル）　−１，２，４−１−リアジン（５，００ｇ）および２，５−ノルボルナジェン（１２，Ｏｍｌ）を加えてなる混合物を３日間攪拌下還流させた。反応混合物を減圧乾固した。残留物に４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液を加え、混合物を０°Ｃで２時間攪拌した。反応混合物を減圧乾固し、生成した沈澱をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、６− （２−アミノエチル）　−２，３−ビス（４−メトキシフェニル）ピリジン塩酸塩（５，３５ｇ）を得た。

国際調査報告１ＭｅｒｎｊｌｉＭ＋Ｉｌｌ＋＋ｌｌ＋ｍ〜、７ｐ「エム！１）Ｑｌ／＋１１０１７国際調査報告ＰＣＴ／ＪＰ　９１１０１０４２Ｓ＾　３４７８０フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２５３１０６　７４３３−４Ｃ４０１１０４２３９８８２９−４Ｃ２４１８８２９−４Ｃ２５３８８２９−４Ｃ４０１／１４２１３　８８２９−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、ＪＰ、ＵＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ低級アルコキシ基を、Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基；置換されたアミノ基；カルボキシ（低級）アルケニル基：カルボキシ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；適当な置換基を１個以上有してもよいアミノ（低級）アルキル基；下記式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ、適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ基、または適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を示す）または下記式の基を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は低級アルキルまたは適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低級）アルキル基を、Ｘ１は酸残基を示す）ＹはＣＨまたはＮを、ＺはＣＨまたはＮを示す。但し、Ｒ３がピリジル基；ヒドロキシ基を有してもよいピペリジル基；低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有するピペラジニル基；モルホリニル基；低級アルケニルアミノ基；ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ基；ベンゼン環上に低級アルコキシ基またはハロゲンを有してもよいフェニルアミノ基；ハロフェニル（低級）アルキルアミノ基；ベンゼン環上にニトロ基、アミノ基またはハロゲンを有するフェニルスルホニルアミノ基；または低級アルキル基とヒドロキシ（低級）アルキル基からなる群から選ばれた二つの置換基で置換されたアミノ基であって、更にＹがＮを示すときは、ＺはＣＨを示す。で示される化合物および医薬として許容されるその塩。
２．Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ１〜３個の適当な置換基を有してもよい複素環基；シアノアミノ；イミダゾリニルアミノ；グアニジノ；ジ（低級）アルキルグアニジノ；低級アルキルグアニジノ；シクロ（低級）アルキルグアニジノ；アル（低級）アルキルグアニジノ；１〜３個の適当な置換基で置換されてもよい複素環グアニジノ；１〜３個の適当な置換基を有してもよい（１−複素環 −１−イミノメチル）アミノ；ジ（低級）アルキルアミノ；ヒドロキシ（低級）アルキル：カルボキシ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルケニル；低級アルキルおよびアシルからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有してもよいアミノ（低級）アルキル；下記式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素：エトキシ；モノ（またはジ）低級アルキルアミノ；ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびアル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有してもよい複素環アミノ；または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、アル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有してもよい複素環基を示す）；または下記式の基を、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は低級アルキル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシからなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有してもよいアル（低級）アルキルを、およびＸ１は酸残基を示す）示すものである請求の範囲１記載の化合物。
３．Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ低級アルキルおよび１または２個のハロゲンを有してもよいアル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい複素環基；シアノアミノ；イミダゾリニルアミノ；グアニジノ；ジ（低級）アルキルグアニジノ；低級アルキルグアニジノ；シクロ（低級）アルキルグアニジノ；フェニル（低級）アルキルグアニジノ；アル（低級）アルキルを有してもよい複素環グアニジノ；低級アルキル、アル（低級）アルキルおよび低級アルコキシを有してもよいアリールからなる群から選ばれた置換基を有してもよい（１−複素環−１−イミノメチル）アミノ；ジ（低級）アルキルアミノ；ヒドロキシ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルケニル；低級アルキル、低級アルカノル、低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシカルボニルおよび１〜３個の適当な置換基を有してもよい複素環カルボニルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよいアミノ（低級）アルキル；下記式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素；エトキシ；モノ（またはジ）低級アルキルアミノ；ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンおよびフェニル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい複素単環基部分が１〜３個の窒素原子を含む飽和の５または６員の複素単環アミノ；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む飽和の５または６員の複素単環基；または低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フェニル（低級）アルキルおよびヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい１〜３個の窒素原子を含む飽和の５または６員の複素単環基を示す）または下記式の基を、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は低級アルキル、またはハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよいフェニル（低級）アルキルを、およびＸ１はハロゲンを示す）示すものである請求の範囲２記載の化合物。
４．Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニルからなる群から選ばれ、且つ低級アルキル、フェニル（低級）アルキルおよびハロフェニル（低級）アルキルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよい複素環基；シアノアミノ；イミダゾリニルアミノ；グアニジノ；ジ（低級）アルキルグアニジノ；低級アルキルグアニジノ；シクロ（低級）アルキルグアニジノ；フェニル（低級）アルキルグアニジノ；フェニル（低級）アルキルピペリジルグアニジノ；｛モルホリニル（イミノ）メチル｝アミノ；フェニル（低級）アルキルを有してもよい｛ピペリジル（イミノ）メチル｝アミノ；低級アルキル、フェニル（低級）アルキルおよび低級アルコキシフェニルからなる群から選ばれた置換基を有してもよい｛ピペラジニル（イミノ）メチル｝アミノ；ジ（低級）アルキルアミノ；ヒドロキシ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルキル；カルボキシ（低級）アルケニル；低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルコキシカルボニルおよびオキソ基を有してもよいテトラヒドロピリダジニルカルボニルからなる群から選ばれた１または２個の置換基を有してもよいアミノ（低級）アルキル；下記式の基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ、フェニル（低級）アルキルピペリジルアミノ、モルホリニル、または低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはフェニル（低級）アルキルを有してもよいピペラジニルを示す）または下記式の基を、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は低級アルキル、またはハロゲンを有してもよいフェニル（低級）アルキル、Ｘ１はハロゲンを示す）示すものである請求の範囲３記載の化合物。
５．Ｒ３は下式の基を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は低級アルキルピペラジニル基を示す）ＹはＮ、そしてＺはＮを示すものである請求の範囲４記載の化合物。
６．化合物が５，６−ビス（４−メトキシフェニル）−３−｛（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル｝−１，２，４−トリアジン塩酸塩である請求の範囲５記載の化合物。
７．Ｒ３は低級アルキルテトラヒドロピリジル基を示し、ＹはＣＨ、そしてＺはＮを、示すものである請求の範囲４記載の化合物。
８．化合物が４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジンである請求の範囲７記載の化合物。
９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ低級アルコキシ基を、Ｒ３はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基からなる群から選ばれ、且つ適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基；置換されたアミノ基；カルボキシ（低級）アルケニル基；カルボキシ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；適当な置換基を１個以上有してもよいアミノ（低級）アルキル基；下記式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ−（低級）アルキルアミノ、適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ基、または適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を示す）または下記式の基を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は低級アルキルまたは適当な置換基を１個以上有してもよいアル（低級）アルキル基を、Ｘ１は酸残基を示す）ＹはＣＨまたはＮを、ＺはＣＨまたはＮを示す。但し、Ｒ３がピリジル基；ヒドロキシ基を有してもよいピペリジル基；低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有するピペラジニル基；モルホリニル；低級アルケニルアミノ；ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ；ベンゼン環上に低級アルコキシ基またはハロゲンを有してもよいフェニルアミノ；ハロフェニル（低級）アルキルアミノ；ベンゼン環上にニトロ基、アミノ基、またはハロゲンを有するフェニルスルホニルアミノ、または低級アルキルとヒドロキシ（低級）アルキルからなる群から選ばれた二つの置換基で置換されたアミノ基を示し、ＹがＮを示すときは、ＺはＣＨを示す。で示される化合物またはその塩を製造するに当たり、（１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３は上記と同じ、で示される化合物またはその塩と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物、またはそのカルボキシ基における反応性誘導体、またはそれらの塩と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、▲数式、化学式、表等があります▼はモノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ、適当な置換基を有してもよい複素環アミノまたは適当な置換基を有してもよい少なくとも１個の窒素原子を含む複素環基を示す、で示される化合物またはその塩と反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１Ｒ２Ｙ、Ｚ、および▲数式、化学式、表等があります▼はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るかまたは（３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｒ■は保護されたアミノ（低級）アルキル基を示す、で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって、式：▲数式、化学式、表等があります▼式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｒ■はアミノ（低級）アルキル基を示す、で示される化合物またはその塩を得るか、または（４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ■、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物、またはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩をアシル化反応に付すことによって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｒ■はアシルアミノ（低級）アルキル基を示す、で示される化合物またはその塩を得るか、または（５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同じ、Ｙ１はＣＨまたはＮ、Ｚ１はＣＨまたはＮを示す、で示される化合物またはその塩と、式：Ｘ１−Ｒ５式中、Ｒ５およびＸ１はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ１、Ｚ１およびＸ１はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｙ、ＺおよびＸ１はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を還元反応に付すことによって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、■は１重結合または２重結合を意味する、で示される化合物またはその塩を得るか、または（７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を還元反応に付すことによって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１とＲ２はそれぞれ上記と同じ、Ｒ■はピリジル、テトラヒドロピリジル、ピペリジル、ピペラジニルおよびモルホリニル基よりなる群から選ばれ、且つ適当な置換基を１以上有してもよい複素環基；置換されたアミノ基；カルボキシ（低級）アルケニル基；カルボキシ（低級）アルキル基；ヒドロキシ（低級）アルキル基；適当な置換基を１個以上有してもよいアミノ（低級）アルキル基；または下記式の基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４は水素、エトキシ、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキルアミノ、または適当な置換基を１個以上有してもよい複素環アミノ基、または適当な置換基を１個以上有してもよい複素環基を示す）または下記式の基を示し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ５は低級アルキルまたは適当な置換基を１以上有してもよいアル（低級）アルキル基、Ｘ１は酸残基を示す）で示される化合物またはその塩と、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ■はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ上記と同じ、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ低級アルキルを示す、で示される化合物またはその塩と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ３は上記と同じ、で示される化合物またはその塩を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｒ■はカルボキシまたは保護されたカルボキシ基を示す、で示される化合物またはその塩を還元反応に付すことによって、式：式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を酸化反応に付すことによって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アル（低級）アルキル、または適当な１以上の置換基を有してもよい複素環基を示す、またはＲ８およびＲ９は窒素原子と共に互いに連結して適当な１以上の置換基を有してもよい複素環基を形成する、で示される化合物またはその塩を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１４）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその塩を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｘ２は脱離基を示す、で示される化合物またはその塩と、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１０は水素または低級アルキル、Ｒ１１は低級アルキルまたは１−アミノ−１−イミノエチル、またはＲ１０およびＲ１１は窒素原子と互いに連結して適当な１個以上の置換基を有してもよい複素環基を形成する、で示される化合物またはその塩を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩と、式：ＨＣＨＯで示される化合物および、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ低級アルキルを示す、で示される化合物またはその塩を反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１３、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、で示される化合物またはその塩を得るか、または（１７）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、およびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｒ■はカルボキシ（低級）アルケニル基を示す、で示される化合物またはその塩を還元反応に付すことによって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＺはそれぞれ上記と同じ、Ｒ■はカルボキシ（低級）アルキル基を示す、で示される化合物またはその塩を得る、ことを特徴とする製法。
１０．請求の範囲１記載の化合物または医薬として許容されるその塩を活性成分として、医薬として許容される担体と混合したものである医薬組成物。
１１．請求の範囲１記載の化合物または医薬として許容されるその塩を抗血栓剤、血管拡張剤または抗炎症剤として使用する使用法。
１２．請求の範囲１記載の化合物または医薬として許容されるその塩を人または動物に投与することからなる血栓症、高血圧、心臓血管または脳血管疾病、または炎症の予防または治療方法。
１３．請求の範囲１記載の化合物または医薬として許容されるその塩と医薬として許容される担体を混合することからなる医薬組成物の製造法。