MC2081A1 - Procede de preparation cyclohexaneacetamides - Google Patents

Description

L'invention concerne des [(5-oxo-2-pyrrolidi-

nyl)méthyl]< de formule

O

NR3R4

I

dans laquelle est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur;•R2 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur,

où R5 et Rg sont un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-aïïtyle inférieur; R3 et R4 sont, indépendamment, un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur ;

et leurs énantiomères, diastéréoisomères et racémates, et,

leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiguement acceptables .

lorsque R2 est

2

Les composés de formule I présentent une amélioration cognitive et une activité anti-amnésique et sont donc utiles, par exemple, pour traiter les défaillances de la mémoire associées à la maladie d'Alzheimer ou à l'altération 5 de la mémoire associée à la vieillesse.

Telle qu'on l'utilise ici, l'expression "alkyle inférieur" désigne de préférence un hydrocarbure saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-bu-10 tyle, néopentyle, pentyle, heptyle et analogue. L'expression "alcoxy inférieur" désigne de préférence un groupe éther al-kylique dans lequel le groupe alkyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, pen-tyloxy, isobutoxy, heptoxy, et analogue. L'expression "aryl-15 alkyle inférieur" désigne de préférence un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe aryle, dans lequel le groupe aryle est tel que décrit ci-dessous, en particulier phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par un halogène, les 20 groupes trifluorométhyle et alkyle inférieur. Des exemples de groupes aryl-alkyle inférieur sont les groupes benzyle, 2-phényléthyle, 2-chlorobenzyle et analogue. Le terme "halogène" désigne un brome, un chlore, un fluor ou un iode. Le terme "aryle" désigne un radical hydrocarboné aromatique cy~ 25 clique, par exemple phényle ou naphtyle, ou phényle ou naph-tyle portant un ou deux substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par un halogène, les groupes tri-fluorométhyle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur.

30 les composés de formule I, dans laquelle R]_ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; R2 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou

Un groupe de composés préféré de l'invention comprend

35

où Rg est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R3 et R4 sont, indépendamment, un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et leurs énantiomères et, lorsque R2 est leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables .

Un groupe davantage préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule I, dans laquelle R^ est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R2 est un groupe alkyle inférieur ou

Rs où Rg est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R3 et R4 sont un hydrogène et, lorsque R2 est leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables .

_ Uiwgroupe encore davantage préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule dans laquelle R2V est un hydrogène, un groupe alkyle ou aryl-alkyle inférieur; et R^, R3 et R4 sont tels que décrits

K

4

25

ci-dessus, et leurs énantiomères et racémates.

On préfère particulièrement les composés de formule I-A, dans laquelle est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R2' est un hydrogène'ou un groupe alkyle inférieur; R3 et R4 sont, indépendamment, un hydrogène, et leurs énantiomères.

On préfère aussi les composés de formule

R2"

10

r-B

15 dans laquelle R2" est

R^, R3, R4, R5 et Rg sont tels que définis ci-dessus, et leurs énantiomères et racémates et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. On préfère en parti-20 culier les composés de formule I-B dans laquelle R^ est un hydrogène ou un ,groupe aryl-alkyle inférieur; R2" est

-CHT N' l

Rs où Rg es-t un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur et R3 et R4 sont un hydrogène, et leurs énantiomères, et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables.

Les composés de formule I de l'invention tout particu-30 lièrement préférés sont :

le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]-méthyl]cyclohexaneacétamide;

35

f

5

le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[(4-méthoxyphényl)-méthyl]-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[(4-chlorophényl)-méthyl]-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohéxaneacétamide; 5 le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[[l-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl3méthyl]-

i cyclohexaneacétamide;

le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-

1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidiny1]méthyl]cyclohexaneacétamide; 10 le [1S,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazole-5-yl-méthyl)-5-[(5-oxo-

2-pyrrolidinyl)méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [1S,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [1S/3R/5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-15 l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexane-N-méthyl-acétamide; et le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl)-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexane-N-méthylacétamide.

20 Les composés de formule I préférés sont les suivants :

le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[(3-méthylphényl)-méthyl]-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-méthyl-2-pyrrolidi-nyl]méthyl3 cyclohexaneacétamide; 25 le [1R/3R,5S,5(2S)]-3-phénylméthyl-5-[[5-oxo-l-(phényl-.méthyl )—2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [lR/3R/5S/5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[2-(phényléthyl)]-2-pyrrolidiny1]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1R,3R,5S,5(2R)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-30 pyrrolidiny1]méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [1S/3S/5R/5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [1S,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide;

T

le [1R,3S,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1S,3S,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le 3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]cyclohexaneacétamide racémigue; le [1R,3S,3(2R)]—3—[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide ;

le [1S,3R,3(2S)]-3-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide ;

le [1S,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide ; et le [1R,3R,3(2S)]-3-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide .

D'autres exemples de composés de formule I sont les suivants :

le [1R,3S,3(2S)]—3—[[5-oxo-l-méthyl-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide;

le [1R,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-l-[2-(phényléthyl)-2-pyrrolidinyl ]]méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [1R,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl3 cyclohexane-N-méthylacétamide;

le [1R,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide ;

le [1S,3R,5(2R),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1R,3S,5(2S),5R]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-

1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le 3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-

2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide racémigue;

le [1R,3S,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1S,3S,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [1R,3S,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; le [1S,3R,5(2R),5S]-3-[[l-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide;

le [1R,3S,5(2S),5R]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide;

le 3-[[l-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]méthyl]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide racémique;

le [1R,3S,5(2S),5S]-3-[[l-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide;

le [1S,3S,5(2S),5S]-3-[[l-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide;

le [1R,3S,5(2S),5S]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]-méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide;

le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-méthyl-lH-imidazole-4-yl)méthyl]-5—[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide ;

le [1S,3R/5(2S),5S]-3-[(l-méthyl-lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide ;

le [1S,3R/5(2S),5S]-3-[(l-méthyl-lH-imidazole-4-yl)méthyl]-

5-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [ 1S,3R,5(2S) ,,5S3-3 — [ (l-méthyl-lH-imidazole-5-yl)méthyl]-

5-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide;

le [lR,3R/5S/5(2S)]-3-phényl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-

pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide; et le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-

1-[(1-naphtyl)méthyl]-2-pyrrolidiny1]méthyl]cyclohexane-

acétamide.

8

Les composés de formule I de l'invention peuvent exister sous forme des énantiomères R et S à chacun des centres d'asymétrie, de leurs mélanges, ou de diastéréoisomères uniques ou d'énantiomères uniques. On préfère les diastéréoisomères uniques et les énantiomères uniques.

On peut préparer les composés de formule I de 11 invention a) en faisant réagir un composé de formule i

dans laquelle R^ et R2 sont tels que décrits ci-dessus,

ou un de ses dérivés activés, avec une aminé de formule R3R4NH, dans laquelle R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus ; ou b) en hydrogénant un composé de formule

1

Ri'

dans laquelle Z est un groupe aryle ou

R]_' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur, Rg1 est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur et R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus, ou c) en débenzylant un composé de formule I, dans laquelle R-j_ et/ou R5 ou-Rg est/sont un groupe benzyle; ou

9

d) en substituant un atome d'azote du groupement imida-zoyle d'un composé de formule I, dans laquelle R2 est un groupe (lH-imidazole-5-yl)méthyle, par un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; et 5 e) en isolant le composé de formule I sous forme d'un

énantiomère unique, d'un de ses racémates ou d'un mélange de diastéréoisomères ou de racémates; et f) éventuellement, en transformant un composé de formule I, dans laquelle R2 est en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

15 Plus particulièrement, on peut préparer les composés de formule I, ainsi que divers intermédiaires, comme l'indiquent les schémas I à XV et comme il est décrit plus en détail ci-dessous.

25

30

35

10

Schéma I COOH COOH

^ PhCHO 1. HC1, H2Q

H2N4*CÔOH NaBH4 HN^COOH 2' Me0iI> ^

H j H

(3)

Ph'

(4a)

o^cooc,

S /.ni>nu I ™

PtT f-BuOH j H

Ph

(S)

(6)

_ir=-/ V. Nal, acetone 3w ^^^MgCI

O^N^CHgOTs - 0^N^CH2l 1_

I H J H Li2CuCl4

Ph Ph

(7)

(8)

Le procédé décrit dans le schéma I comprend la préparation de l'intermédiaire (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrro-lidineacétaldéhyde (10a). Ainsi, on peut alkyler par réduction l'acide L-glutamique (3) avec le benzaldéhyde et le bo-rohydrure de sodium pour obtenir l'acide N-(1-phénylméthyl)-L-glutamique (4a). L'acidification de la solution avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3, suivie du chauffage au reflux et ensuite de l'estérification du produit brut avec du méthanol et de l'acide sulfurique dans le toluène, donne

11

l'ester méthylique de l'acide (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinecarboxylique (5). La réduction de (5) avec le bo-rohydrure de sodium dans le méthanol et le t-butanol donne le composé hydroxyméthylé caractérisé par la formule (6). La pureté optique de la (S)-5-(hydroxyméthyl)-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone (6) peut être mise en évidence par la formation de l'ester dérivé de l'acide (S)-(-)-a-méthoxy-a-(tri-fluorométhyl)phénylacétique ((-)-MTPA), à l'aide du mode opératoire de Mosher et coll. [J. Org. Chem. 1969, 34, 2543]. La transformation de (6) en tosylate (7) se fait par traitement avec du chlorure de p-toluènesulfonyle et de la 4-diméthylaminopyridine. Le traitement du tosylate (7) avec de l'iodure de sodium dans l'acétone au reflux donne l'iodure (8). Le couplage de (8) avec du chlorure de vinylmagné-sium, catalysé par du tétrachlorocuprate de dilithium, conduit au composé propénylique (9), que l'on peut ozoniser dans le méthanol avec un traitement au sulfure de méthyle, pour obtenir l'aldéhyde, (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrro-lidineacétaldéhyde (10a). Toutes les étapes décrites dans le schéma I peuvent être réalisées au moyen d'acide DL-gluta-mique ou d'acide D-glutamique comme produit de départ, si l'on souhaite préparer le composé (10a) énantiomère ou ra-cémique.

12

SCHEMA II

,CHO

Ph js

(10a)

Ph

N

J

,C02Et

H

COCH3

1 L / NaOEt

^C02Et

2. HCl, H20

(11)

(12)

H,0+

p-TsOH EtOH

OEt

OEt

(13a)

ISOMERE LE PLUS POLAIRE

(13b)

ISOMERE LE MOINS POLAIRE

13

Le procédé décrit dans le schéma II comprend la préparation des intermédiaires (5S,lR)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cy-clohexène-1 -y 1 ) méthyl ]' -1 - ( phénylméthyl ) - 2 -pyr r olidinone (13a) et (5S,lS)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)-5 méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone (13b), à partir du (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidineacétaldéhyde (10a). Ainsi, on traite l'aldéhyde, (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidineacétaldéhyde (10a), avec le triphénylphosphora-nylidèneacétate d'éthyle dans le tolène à 90°C, pour obtenir 10 l'ester insaturé (11). Le traitement de (11) avec l'acéto-acétate d'éthyle et avec l'éthylate de sodium, suivi de l'hydrolyse et de la décarboxylation, donne la dicétone (12). Ce composé existe comme énantiomère unique lorsqu'il est dérivé d'un énantiomère unique de l'aldéhyde (10a). Le 15 traitement de la dicétone (12) avec l'éthanol et l'acide p-toluènesulfonique donne un mélange égal de deux éthers céto-énols diastéréoisomères (13a) et (13b) qui sont séparables par chromatographie. On montre que l'isomère le plus polaire (13a) a la stéréochimie 5S,1R et que l'isomère le moins po-20 laire (13b) a la stéréochimie 5S,1S. On fait cette détermination par comparaison avec une structure cristalline par rayons X du diastéréoisomère le moins polaire (5S*,1S*) préparé sous forme de racémate par les mêmes procédés que ceux indiqués dans les schémas I et II, en partant des produits 25 racémiques. Pour les procédés décrits dans les schémas III et IV (-«t suivants), on n'utilise qu'un des diastéréoisomères (13a ou 13b) pour préparer les composés de formule I-A ou les composés de formule I-B, respectivement. Si on le souhaite, toutefois, on peut recycler l'un ou l'autre des 30 isomères (13a) ou (13b) en dicétone (12) dans le but de préparer des quantités inégales de (13a) ou bien de (13b). On peut faire réagir la dicétone de formule 12 d'une manière analogue avec d'autres composés alkyl ou aralkyl hydroxylés pour obtenir le^ éthers cétoénols de formule 13a-l et 13b-l

14

13a-l 13b-l où R]_ ' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle infé--]q rieur.

15

20

25

30

35

15

(13a)

SCHEMA III 1. CH3Li

CH3

OEt

2. H3CT

(14a)

r

SiMe3

CO2B

C02Et

(15)

COsEt

(16)

1. OH"

2. CICOzEt

3. R3R4NH

CONR3FU

I-A-l où R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus.

16

Le procédé décrit dans le schéma III comprend la préparation de composés de formule I-A-l et I-A-2, à partir de la (5S,1R)-5[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl) -2 -pyrrolidinone (13a). Ainsi, on fait réagir l'é-ther cétoénol (13a) avec du méthyllithium, puis on effectue une hydrolyse acide pour obtenir l'énone (14a). Le traitement de (14a) avec le triméthylsilylacétate d'éthyle et le lithium-diisopropylamide donne l'ester diénoïgue (15). L'hydrogénation de (15), par exemple sur du palladium sur charbon, donne l'ester saturé (16), principalement l'ester éthy-lique de l'acide [1R,3R,5S,5(2S)3-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl3méthyl3cyclohexaneacétigue. De plus faibles quantités (environ 15% au total) des autres diastéréoisomères sont décelées par RMN dans le produit brut. La saponification de l'ester éthylique (16) et la formation de l'ester actif avec du chloroformiate d'éthyle est suivie d'un traitement avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire de formule R3R4NH, pour donner les composés cyclohexaneacétamides 5-(1-phénylméthyl)-substitués correspondants de formule I-A-l. La débenzylation de I-A-l, par exemple par réduction avec du sodium dans de 1'ammoniac liquide, donne le composé .cyclohexaneacétamide substitué I-A-2 correspondant.

17

SCHEMA IV

OEt

(13b)

Li^^COaEt L Me3Si

2. H30+

C02Et

(17)

18

Le procédé décrit dans le schéma IV comprend la préparation de l'intermédiaire ester éthylique de l'acide [1S,5S,5(2S)]-3-OXO-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidi-nyl]méthyl]cyclohexaneacétique (18a) à partir de la 5 [5S,(1S)]-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone (13b). Ainsi, on traite l'éther cétoénol de formule (13b) avec du triméthylsilylacé-tate de lithioéthyle (préparé à partir de triméthylsilylacé-tate d'éthyle et de lithium-diisopropylamide), puis on 10 l'hydrolyse avec de l'acide aqueux pour obtenir l'ester

énone (17). L'hydrogénation de (17), par exemple sur du palladium sur charbon, produit le cétoester saturé (18a), la chaîne latérale ester acétique étant principalement cis par rapport à la chaîne oxopyrrolidinylméthyle. Lorsque le com-15 posé de formule (13b) est dérivé de l'acide L-glutamique, le composé de formule (18a) a la configuration S,S,S.

20

25

30

35

*

H, CHO

C02Et -j-

C02Et

(21)

1. OH"

2. ClCC^Et

3. R3R4NH

II-B

où et sont tels que décrits ci-dessus.

20

Il est à noter que les intermédiaires clés dans la pré paration des composés de formule I, dans laquelle R2 est et R5 et Rg sont tels que décrits ci-dessus, sont les composés de formule

1

Ri-

dans laquelle R^' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-al kyle inférieur et Rg' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur et R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus. Les composés de formule II peuvent exister sous forme d'énantiomères uniques, de racémates, ou de mélanges de diastéréoisomères, ainsi que d'isomères E et Z, ou de mé langes de ceux-ci, et peuvent être préparés par analogie avec les procédés du schéma V. Plus particulièrement, les intermédiaires de formule II-B sont décrits comme étant utiles dans la préparation des composés de formule I-B.

Le-procédé décrit dans le schéma V comprend la prépara tion d'intermédiaires de formule dans laquelle R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus, en

21

partant de l'ester éthylique de l'acide [1S,5S,5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclo-hexaneacétique (18a) et de l'ester diéthylique de l'acide E2—£(phénylméthyl)amino]éthény1]phosphonique (19a). Plus particulièrement, dans le schéma réactionnel V, on utilise une condensation aldol dirigée [W. Nagata et coll., Organic Syntheses, 1973, 53., 44] pour élaborer la chaîne latérale à partir du cétoester (18a). Ainsi, le diéthylphosphonoacétal-déhyde est transformé en énaminophosphonate (19a) par réaction avec la benzylamine. Le phosphonate (19a), généralement utilisé en excès, est transformé en son anion avec le li-thium-diisopropylamide et condensé avec le cétoester (18a) à une température de -40°C à 0°C, dans le tétrahydrofuranne, pour donner l'imine insaturée (20) ainsi que l'aldéhyde insaturé correspondant (21), qui se forme au cours de l'isolement et de la chromatographie du produit brut. En suivant le mode opératoire général de van Leusen et coll. [J. Org. Chenu, 1977, 42, 1153-1159], on traite le mélange imine-aldéhyde avec lai benzylamine et 1'isocyanure de p-toluène-sulfonylméthyle dans le méthanol, à la température ambiante, pour obtenir l'ester imidazole insaturé (22). La saponification du groupe ester avec de l'hydroxyde de potassium éthanolique et 1'amidation par 1'intermédiaire du carbonate mixte avec de l'ammoniac, une aminé primaire ou secondaire de formule R3R4NH, à une température dans l'intervalle d'environ diC à la température ambiante, ou avec de l'ammoniac à environ 0°C dans le chloroforme, donne les imidazole-amides insaturés correspondants de formule II-B.

*

xh

23

Le procédé décrit dans le schéma VI comprend la préparation de composés de formule I-B-l, I-B-2 et I-B-3, à partir d'un composé de formule telle que décrite ci-dessus. Plus particulièrement, dans le schéma VI, on peut réduire par étapes un imidazole-amide insaturé de formule II-B pour saturer la double liaison et éliminer sélectivement les groupes l-(phénylméthyle) situés sur les noyaux imidazole et pyrrolidinone. Par exemple, l'hydrogénation d'un composé de formule II-B sur du palladium à 10% sur charbon, dans l'éthanol à la température ambiante et sous une pression de 1 atm, donne les imidazole-amides correspondants de formule I-B-l. L'hydrogénation d'un imidazole-amide de formule I-B-l, par exemple sur du palladium à 10% sur charbon, dans le méthanol à 50°C et sous une pression de 10 atm, élimine le groupe l-(phénylméthyle) du noyau imidazole pour donner le composé correspondant de formule I-B-2. Pour éliminer le groupe l-(phénylméthyle) du groupe-oxopyrrolidinylméthyle d'un composé de formule I-B-2, on utilise une réduction, avec, par exemple, du sodium métallique dans de l'ammoniac liquide au reflux dans le tétra-hydrofuranne, pour préparer le composé de formule I-B-3 correspondant. Les composés de formules I-B-l, I-B-2 et I-B-3 sont produits principalement sous forme d'énantiomères uniques lorsqu'ils sont dérivés de composés II-B, (18b), et initialement d'acide L-glutamique. En variante, si on le souhaite, l'utilisation de produits de départ racémiques, par exemple d'acide D,L-glutamique et de mélanges des éthers

24

cétoénols diastéréoisomères 13a racémique et 13b racémique conduit à des produits de formule I sous forme de mélanges racémiques de diastéréoisomères.

5

10

15

20

25

30

35

-r

25

SCHEMA VII

(14a)

HO OH

p-TsOH

(23a)

V H H O^y H

(23b)

R]X, base

H+

COMME POUR LE SCHEMA III

=>

(14b)

CONR3R4

I-A-3

où R^ r R^ et R^ sont tels que décrits ci-dessus

26

Le procédé décrit dans le schéma VII comprend la préparation de composés de formule I-A-3, à partir de (5S,lR)-5-[{3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl]-1-(phénylmé-thyl)-2-pyrrolidinone. Plus particulièrement, dans le schéma VII, l'énone (14a) est transformée en cétal (23a) correspondant au moyen d1éthylèneglucol et de catalyseur acide p-to-luènesulfonique. Une réduction par le sodium-ammoniac du N-1-(phénylméthyl)cétal (23a) élimine le groupe 1-(phénylmé-thyle), en donnant le lactame-cétal (23b). Le traitement de (23b) avec une base, par exemple l'hydrure de sodium, et un agent d1alkylation, par exemple R^X, donne le composé de formule (23c) correspondant. L'agent d'alkylation utilisé dans cette réaction peut être un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de butyle et analogue; ou un halogénure d'aryl-alkyle inférieur, par exemple le bromure de 2-(phényléthyle), le chlorure de 4-méthoxy-l-(phénylméthyle), le bromure de 1-(phény lméthyle) et analogue. L'hydrolyse du groupe cétal dans (23c) est réalisée par agitation avec une résine échangeuse d'ions sous forme acide, par exemple Amberlyst-15, dans de l'acétone aqueuse, pour donner l'énone substituée (14b) correspondante. La transformation d'un composé de formule (14b) en composé correspondant de formule I-A-3 est réalisée comme le décrit le schéma III ci-dessus.

27

Schéma VIII

OEt

1. R2"'Li

2. H30+

r2'"

(13a)

(14c)

I H H Ri

(14d)

I-A-4

où R^-R^ et R4 sont tels que décrits ci-dessus, et R2" est un groupe alkyle, aryle ou aryl-alkyle inférieur.

Le procédé décrit dans le schéma VIII comprend la préparation de composés de formule I-A-4, à partir de (5S,1R)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinone (13a). Plus particulièrement, dans le schéma VIII, on traite l'éther cétoénol (13a) correspondant avec un réactif alkyl-lithié comme le méthyl-lithium, le phényl-lithium, le n-butyl-lithium et analogue, ou avec un réactif de Grignard, comme le bromure de méthylmagnésium et

28

analogue, puis on l'hydrolyse avec un acide aqueux pour obtenir une énone de formule (14c). En suivant les procédés décrits dans les schémas VII et III, à partir de 14c au lieu de 14a, ce procédé conduit aux composés de formule I-A-4.

29

SCHEMA IX

COOH

H2N s^COOH H

(3)

R^CHO

Agent réducteur '

COOH

HN^l^COOH I H FV

(4b)

Comme pour le schéma I

OEt

(13a-l)

tu

(V

CHO

(10b)

Comme pour le schéma II

OEt

(13a-2)

V

Comme pour le schéma III

CONR3R4

Comme pour les schémas IV-VI

CONR3R4

I-A-5 I-B-4

où 1 est un groupe alkyle ou aryl-alkyle inférieur, et et sont tels que décrits ci-dessus.

30

Le procédé décrit dans le schéma IX comprend la préparation de composés de formule I-A-5 et I-B-4 à partir d'acide L-glutamique (3). Plus particulièrement, dans le schéma IX, on peut alkyler par réduction l'acide L-gluta-5 mique avec un aldéhyde pour obtenir un dérivé d'acide gluta-mique N-substitué de formule (4b). Cette alkylation réductrice peut être réalisée dans des conditions standards [voir, par exemple, P. Quitt et coll., Helv. Chim. Acta, 1963, 46, 327-333]. Les transformations restantes sont réa-10 lisées comme le décrivent les schémas I, II, III et IV-VI.

35

I-B-4

(24a)

CONR3R4

coch, / 3

conr3r4

(24b)

conr3r4

I-B-7

I-B-5

I-B-6

où R51 est un groupe alkyle ou aryl-alkyle inférieur et R]_ ' R3, Rg' et R4 sont tels que décrits ci-dessus.

32

Le procédé décrit dans le schéma X comprend la préparation de composés de formule I-B-5 et I-B-7 à partir d'un composé de formule I-B-4, et ensuite la transformation du composé de formule I-B-5 en composé de formule I-B-6. Plus 5 particulièrement, dans le schéma X, on traite un imidazole-amide de formule I-B-4 avec du chlorure d'acétyle en présence d'une base, comme la 4-diméthylaminopyridine et analogue, à une température dans l'intervalle allant de la température ambiante à environ 50°C, pour obtenir un mélange 10 des acétates correspondants de formules 24a et 24b. On traite ensuite le mélange avec un halogénure d'alkyle ou d'aryl-alkyle inférieur, par exemple avec de l'iodure de mé-thyle, puis on effectue une hydrolyse alcaline, pour obtenir le composé I-B-5 ou I-B-7 correspondant. Si on le souhaite, 15 on peut séparer le mélange de composés de formules I-B-5 et I-B-7, par exemple par chromatographie, pour obtenir les composés individuels, ou bien on peut séparer les acétates 24a et 24b, avant le traitement avec 1'halogénure, pour obtenir les composés individuels de formules I-B-5 et I-B-7. 20 La transformation du composé de formule I-B-5, dans laquelle R]_' est un groupe benzyle, peut être réalisée par traitement avec du sodium dans l'ammoniac liquide pour donner un composé de formule I-B-6.

35

33

Schéma XI

O

I-B-7

où R^', Rj, R4 et Rg' sont tels que décrits ci-dessus.

Le procédé décrit dans le schéma XI comprend la préparation de composés de formule I-B-7 à partir de diéthylphos-phonoacétaldéhyde et d'une aminé primaire. Plus particulièrement, dans le schéma XI, on peut condenser le diéthylphos-phonoacétaldéhyde avec une aminé primaire de formule H2N-Rg' pour former une phosphonoénamine de formule (19b). On constate qu'un certain nombre de ces composés existent en équilibre avec les formes tautomères dans lesquelles la forme imine prédomine par rapport à la forme énamine. [Voir, par exemple, W. Nagata et coll., Orqanic Syntheses, 1973, 53, 44.] Ces composés phosphonoénamines/imines subissent une condensation aldol dirigée avec un cétoester de formule

34

(18a), comme décrit dans le schéma V, au moyen d'une aminé de formule Rg'NE^) au lieu de la benzylamine, comme base utilisée dans l'addition d'isocyanure de tosylméthyle. Les produits sont transformés en composés de formule I-B-7 correspondants, comme le soulignent les schémas VI et IX.

Schéma XII

1- [H'] 2. H304

(13a)

(14e)

H

I-A-6

où R^, R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus.

Le procédé décrit dans le schéma XII comprend la préparation de composés de formule I-A-6, à partir de (5S,1R)-5[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-l-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone (13a). Plus particulièrement, dans

35

le schéma XII, la réduction par un hydrure de l'éther cétoénol 13à avec un hydrure sélectif, par exemple le borohy-drure de sodium-chlorure de césium [J. L. Luche, L. Rodri-guez-Hahn, P. Crabbe, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 601-602], suivie d'une hydrolyse acide, donne l'énone de formule 14e. Les procédés servant à transformer ensuite 14e en composé de formule I-A-6 correspondant sont décrits dans les schémas VII et III.

36

SCHEMA XIXX O

(18b)

H*. .Ar

C02Et

III-A-1

Comme dans le schéma V pour la transformation de (22) enll-B

CONR3R4

III-A-2

I-A-4

^CONRjRJ

«J N

ï H H H

R1*

où R]_', R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus; Ar est groupe aryle.

37

Le procédé décrit dans le schéma XIII comprend un autre procédé de préparation de composés de formule I-A-4. Plus particulièrement, dans le schéma XIII, on fait réagir un composé de formule 18b avec un réactif de Wittig dérivé d'un 5 halogénure d'aryl-méthyle, par exemple le benzyltriphényl-phosphorane, ou un réactif de Peterson, par exemple le ben-zyltriméthylsilyl-lithium, dans un solvant organique inerte, tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne, à une température allant d'environ 25°C à la température de reflux (pour 10 le réactif de Wittig) ou d'environ -70°C aux environs de la température ambiante (pour le réactif de Peterson), pour obtenir le composé alkylidène de formule III-A-1. Ce produit se forme sous flarme d'un mélange des isomères E et Z. Le composé ester de formule III-A-1 est transformé en composé 15 amide III-A-2 suivant les modes opératoires décrits dans le schéma V pour transformer (22) en II-B, c'est-à-dire par saponification de l'ester éthylique III-A-1 et formation de l'ester actif avec, par exemple, le chloroformiate d'éthyle, puis par traitement avec de l'ammoniac, une aminé primaire 20 ou secondaire de formule R3R4NH, pour donner les composés de formule III-A-2 correspondants. La réduction de la double liaison dans le composé de formule III-A-2, par exemple par hydrogénation catalytique sur du palladium à 10% sur charbon, dans l'acétate d'éthyle, donne le composé de formule I-25 ■ A-4.

30

35

9

10

38

Schéma XIV

R3R4NH

COOH

15

20

25

conr3r4

I-A

où R^, R2, R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus.

Le schéma XIV décrit un mode opératoire général de préparation d'un composé de formule I-A. Dans le schéma XIV, on traite un composé de formule A, ou un de ses dérivés activés (par exemple un halogénure d'acyle, un anhydride mixte ou un ester actif) avec une aminé de formule R3R4NH, dans laquelle R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus, pour donner un composé de formule I-A. Cette réaction est décrite et illustrée plus en détail dans le schéma III.

30

35

39

SCHEMA XV

conr3r4

z = ar,

Z = Ar conr3r4

N

conr3r4

■X>

conr3r4

conr3r4

-.N

■x>

FV

conr3r4

où Ri1, R3, R4, R51 et Rg' sont tels que décrits ci-dessus, et Z est un groupe aryle ou

40

Le schéma XV décrit un mode opératoire général de préparation de composés de formule I, caractérisé en outre par les formules C, D, E, F, G, H et J. Dans ce mode opératoire, un composé insaturé de formule B est d'abord réduit par hy-5 drogénation catalytigue, par exemple sous 1 atmosphère d'hydrogène, sur un catalyseur au palladium, à la température ambiante, pour donner un composé saturé de formule C. Dans le cas où 2, dans le composé de formule C, est un groupe aryle, on peut préparer le composé de formule D en éliminant 10 le substituant R]_' lorsque ce groupe est un benzyle, par exemple par réduction avec du sodium dans de l'ammoniac liquide. Dans le cas où Z, dans le composé de formule C, est

éliminant le groupe Rg', par exemple, lorsque Rg' est un benzyle, on peut l'éliminer par hydrogénolyse catalytique sur des catalyseurs au palladium à des températures et sous des pressions qui sont supérieures à celles que l'on utilise 20 pour l'hydrogénation des composés de formule B. En variante, lorsque Rg' estiun groupe alkyle et que R^' est un groupe benzyle, la réduction du composé de formule C avec, par exemple, du sodium dans l'ammoniac liquide, donne le composé de formule F. On peut préparer les composés de formule G à 25 partir de composés de formule E, lorsque R^' est un benzyle, par réduction, par exemple, avec du sodium dans l'ammoniac liquide. En outre, on peut préparer les composés de formule H par alkylation du noyau imidazole d'un composé de formule E. On peut préparer un composé de formule J à partir d'un 30 composé de formule H en éliminant le groupe R^', par exemple, lorsque R^' est un groupe benzyle, par réduction du composé de formule H avec, par exemple, du sodium dans l'ammoniac liquide. Les réactions et les procédés décrits dans le schéma XV sont décrits et illustrés plus en détail dans 35 les schémas V, VI, IX, X, XI et XIII et constituent un as15

on peut préparer un composé de formule E en

41

pect de cetté invention.

Il est entendu que, de préférence mais pas nécessairement, on peut isoler tout intermédiaire préparé dans les schémas I-XV en utilisant des modes opératoires connus, par exemple la précipitation, la cristallisation, la chromato-graphie ou analogue, avant de l'utiliser dans l'étape réac-tionnelle suivante. Les produits finals de formule I sont isolés par des modes opératoires connus analogues.

Comme les composés de formule I ont quatre centres d'asymétrie (trois, si R2 est H), il y a théoriquement 24 = 16 isomères possibles. Les modes opératoires décrits ici sont capables de produire des énantiomères uniques, des diastéréoisomères ou leurs racémates, selon que le produit de départ est l'acide L-glutamique, l'acide D-glutamique ou l'acide DL-glutamique. De même, les modes opératoires décrits ici sont capables de contrôler la relation entre les divers centres d'asymétrie, ce qui fait que d'autres diastéréoisomères sont produits. De plus, des diastéréoisomères mineurs peuvent être produits dans des étapes dans lesquelles le diastéréoisomère principal est séparé et utilisé pour les étapes suivantes. En général, les diastéréoisomères ont des propriétés physiques différentes et on peut séparer des mélanges de diastéréoisomères, par exemple par chromato-graphie ou par cristallisation. La formule I décrite ici englobe toutes ces formes isomères.

Divers intermédiaires utilisés dans les procédés décrits dans les schémas I-XV peuvent être caractérisés en outre par les formules suivantes et font aussi partie de cette invention :

( 13a-2)

(13b-2)

42

et les composés de formule :

,Z

X

^nX^A^Jss/CONR3R4

Z = Ar or

J3

i

Ri*

N

B

et les composés de formule :

«2

COOH

N

i

Ri

A

et leurs dérivés activés,

ainsi que les composés oxo de formule 18b :

,C02Et

H H ~

Ri'

(18b)

Les composés de formule I, y compris leurs énantiomères, diastéréoisomères et racémates, forment des sels d'addition d'acide lorsque R2 est x>

-CH2^sN'

Rs

N' I

Re ou

«Xj>

et ces sels font également partie du cadre de cette invention. Ainsi, les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs énantiomères, diastéréoisomères et racémates, forment des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables avec, par

43

exemple, à la fois les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables, comme l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique et analogues .

Les composés de formule I présentent une activité sur le système nerveux central. En particulier, les composés de fomrule I présentent une amélioration cognitive et une activité anti-amnésique chez les mammifères à sang chaud. Par conséquent, les composés de formule I sont utiles pour traiter les troubles psychogériatriques, par exemple pour traiter les défaillances de la mémoire associées à l'altération de la mémoire associée à la vieillesse ou à la maladie d'Alzheimer. L'activité des composés de formule I, qui les rend utiles pour traiter les troubles psychogériatriques, peut être mise en évidence chez les animaux à sang chaud, selon des modes opératoires connus, comme décrits ci-dessous.

Procédés

Les animaux d'essai sont des souris C57B1/10 mâles, pesant 17-21 grammes au moment de l'essai. Les souris sont logées en groupes de 10 et on accès à la nourriture et à l'eau à volonté. Il semble que les souris de cette souche présentent des défaillances dans l'apprentissage du test du laby-rinthe-ri1eau et conviennent donc pour être utilisées dans l'évaluation du médicament. [J. P. Symons, R. E. Davis et J. G. Marriott, Life Sciences, 1988, .42, 375-383.]

Le test du labyrinthe d'eau de Morris nécessite qu'un animal prête attention à des indices spéciaux afin de localiser la position d'une plate-forme cachée immergée sous l'eau. [B. G. Morris, Learninq and Motivation, 1981, 12, 239-260, et [J. P. Symons, R. E,. Davis et J. G. Marriott, Life Sciences. 1988, 42, 375-383.] Le labyrinthe est constitué d'une enceinte en plexiglas transparent de 60 cm x 60 cm

44

x 60 cm remplie jusqu'à une profondeur de 30 cm, laissant 30 cm de paroi dépasser de la surface de l'eau. L'eau est rendue opaque par addition de lait en poudre. La température de l'eau est maintenue à 20°C. On utilise à la fois des indices 5 distaux (à savoir des objets standards de la pièce) et des indices proximaux (à savoir des dessins noirs et blancs uniques de 20 cm x 22 cm peints au centre de chacune des parois du labyrinthe). La plateforme immergée, de 8 x 8 cm, située 1 cm au-dessous de la surface de l'eau, est placée à côté d'un des quatre coins du labyrinthe.

On donne à chaque animal quatre essais consécutifs (au maximum 2 min/essai, et avec un intervalle de 10 secondes entre deux essais) pour localiser la position de la plateforme cachée. Lors de chaque essai, on place l'animal dans l'eau au coin opposé à celui de la plate-forme cachée. Entre deux essais, les animaux sont retirés de l'eau et placés sur une surface sèche sous une lampe chauffante avant le début de l'essai suivant. On note le temps nécessaire à chaque animal pour localiser la plate-forme lors de chacun des quatre essais (latence). La latence totale moyenne sur les quatre essais est utilisée comme cotation pour un animal donné.

PREPARATION DU MEDICAMENT

On dissout les composés étudiés et la THR (hormone de libération de la thyréostimuline, pGlu-His-ProNH2) dans du sérum -physiologique et on les administre par voie intrapéri-tonéale ou orale 30 minutes avant le test. Les souris reçoivent 10 ml/kg de poid corporel. Un groupe de souris dans chacune des expériences avec les composés étudiés reçoit une dose de 0,1 mg/kg de THR et sert ainsi de témoin positif dans les conditions du traitement.

45

TABLEAU I. Activité de composés représentatifs dans le labyrinthe d'eau de Morris

Gamme de dose active Composé (mg/kg)

étudié ou période active Procédure/Voie

THR

0,1-0,3

Dose-Réponse (IP)

Composé A

0,1

Dose-Réponse (IP)

Composé B

0,003-0,1

Dose-Réponse (IP)

Composé C

0,3-1,0

Dose-Réponse (IP)

Composé D

0,3-1,0

Dose-Réponse (IP)

Composé E

0,01-0,3

Dose-Réponse (IP)

Composé B

0,03-0,1

Dose-Réponse (PO)

Composé E

0,003-0,3

Dose-Réponse (PO)

Composé B

30-60 min

Temps-Réponse (PO)

Composé E

30-60 min

Temps-Réponse (PO)

Composé A - [1R/i3R,5S/5(2S) ]-3-Méthyl-5-[ [S-oxo-Z-pyrrolidi-nyl ]méthyl ]cyclohexaneacétamide

Composé B - [1R,3R,5S,5(2S)]-3-Méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide Composé C - [1S,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imida-zole-5-yl]méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidi-nyl]méthyl]cyclohexaneacétamide

Composé--D - [1S,3R,5(2S),5S]-3-( lH-imidazole-5-yl-méthyl ) - 5-[(5-oxo-2-pyrrolidinyl)méthyl]cyclohexaneacétamide Composé E - [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide

Une composition contenant une quantité thérapeutique-ment efficace d'un composé de formule I, un énantiomère, un diastéréoisomère ou un de leurs racémates ou sels, peut être administrée par des procédés bien connus dans la technique. Ainsi, on peut administrer un composé de formule I, ou un de

46

ses sels, soit seul, soit avec d'autres agents thérapeutiques. Pour l'administration orale, on peut les administrer sous forme de cqmprimés, de capsules, par exemple en mélange avec du talc, de l'amidon, du lait, du sucre ou d'autres ingrédients inertes, c'est-à-dire des véhicules pharmaceutiquement acceptables, ou sous forme de solutions aqueuses, de suspensions, d'élixirs ou de solutions aqueuses alcooliques, par exemple en mélange avec du sucre ou d'autres agents édulcorants, des agents aromatisants, des colorants, des épaississants et d'autres excipients pharmaceutiques classiques. Pour l'administration parentérale, on peut les administrer en solution ou en suspension, par exemple sous forme de solution ou de suspension aqueuse ou dans l'huile d'arachide, en utilisant des excipients et des véhicules classiques pour ce mode d'administration.

Dans la mise en oeuvre de l'invention, la dose d'un composé de formule I ou d'un de ses sels à administrer et la fréquence d'administration dépendront de la puissance et de la durée d'activité du composé de formule I ou de son sel particulier à administrer et de la voie d'administration, ainsi que de la gravité de la maladie, de l'âge du mammifère à traiter et analogue. Les doses orales d'un composé de formule I ou de son sel que l'on envisage d'utiliser dans la mise en oeuvre de l'invention sont dans l'intervalle d'environ 0,05 à environ 200 mg par jour, de préférence d'environ 0;5 à -environ 20 mg, en une seule prise ou en plusieurs prises.

Les exemples qui suivent illustrent plus en détail l'invention. Toutes les températures sont en degrés Centigrade, sauf indication contraire.

Exemple 1

Ester méthylique de l'acide (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinecarboxylique

On ajoute, à la température ambiante, 250 g (1,33 moles) de sel monosodique d'acide L-glutamique à une solu

tion de 53,6 g (1,34 moles) d'hydroxyde de sodium dans 550 ml d'eau. A la solution résultante, on ajoute 142,3 g (1,34 moles) de benzaldéhyde. On agite le mélange et on le refroidit à 10°C et on ajoute, par portions, 15,2 g (0,409 mole) de borohydrure de sodium, en maintenant la température à 10 - 15 °C. On agite le mélange pendant 30 min, et on ajoute une autre portion de 7,5 g (0,07 mole) de benzaldéhyde. Au bout de 10 min, on ajoute comme ci-dessus une seconde portion de 3,7 g (0,10 mole) de borohydrure de sodium. On laisse ensuite le mélange sous agitation à la température ambiante pendant une nuit. On lave la solution avec 250 ml de chlorure de méthylène, que l'on écarte, et on l'acidifie jusqu'à pH 3 avec HCl 6N. On dilue la pâte, qui est constituée d'acide N-(phénylméthyl)-L-glutamique, avec $00 ml de H20 et on la chauffe au reflux pendant une nuit. On refroidit la solution résultante à la température ambiante et on l'extrait avec du chloroforme. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur Na2S04 et concentrés sur un évaporateur rotatif, pour donner 160 g (rendement 55%) d'acide (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinecarboxylique sous forme d'un solide blanc.

On dissout 160 g (0,73 mole) d'acide (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinecarboxylique dans 300 ml de toluène et 550 ml de méthanol. On ajoute à la solution 9 ml de H2S04 concentré et on chauffe la solution au reflux pendant une nuit, -en refroidit la solution dans un bain de glace et on la neutralise jusqu'à pH 5 avec NaOH à 25%, puis on ajoute 50 ml de bicarbonate de sodium saturé pour amener la solution à pH 7. On élimine le méthanol sur un évaporateur rotatif et on dilue le résidu avec 500 ml d'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure et séchés sur MgS04« L'évaporation du solvant donne 132 g d'ester méthylique de l'acide (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinecarboxylique sous forme d'une huile de pureté supérieure à 95% par RMN. RMN de ^H

48

(CDCI3) ô 2,0-2,6 (ra, 4H, CH2 ) , 3,68 (s, 3H, CH3), 3,95 (dd, 1H, J=4,9 Hz, H-4), 4,02 et 5,03 (AB, 2H, Jgem=16 Hz'

CH2Ph), 7,2-7,4 (m, 5H, arora).

Exemple 2

5 (S)-5-(Hydroxyméthyl)-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone On refroidit à environ 18°C une solution de 132 g (0,556 mole) d'ester méthylique de l'acide (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinecarboxylique dans 600 ml de t-butanol. On ajoute en une fois 41 g (1,12 moles) de borohy-10 drure de sodium. On ajoute à la suspension, en l'espace de 45 min, 425 ml de méthanol. On maintient la réaction à 15°C au cours de l'addition, pendant laquelle se dégage de l'hydrogène gazeux. Après l'addition, on maintient le mélange à 20°C jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait 15 cessé et on le laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On élimine les solvants sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans 1 litre d'eau et on l'acidifie jusqu'à pH 7,5" avec HCl 2N. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et on lave les extraits combi-20 nés avec HCl 2N et de la saumure, et on les sèche sur

Na2S04. L'évaporation du solvant donne 96,3 g de produit brut, que l'on recristallise dans le toluène pour obtenir 89,5 g (rendement 77%) de (S)-5-(hydroxyméthyl)-1-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone sous forme de solide blanc, Pt de F 25 82 - 84°C (toluène). RMN de 1H (CDC13) J5 1,92 et 1,94 (dd, J=6,5 -92, 1H, OH), 1,96-2,11 (m, 2H, CH2), 2,36-2,61 (m, 2H, C0CH2), 3,48-3,78 (m, 3H, CH20 et CH), 4,29 et 4,81 (AB, Jgem=15 Hz, 2H, CH2Ph), 7,26-7,35 (m, 5H, phényle). [a]25D = +116° (c 1,07, méthanol). Analyse, calculé pour C12H]_5N02 : 30 C, 70,22; H, 7,37; N, 6,75. Trouvé : C, 70,06; H, 7,41; N, 6,75.

La pureté optique de la (S)-5-(hydroxyméthyl)-l-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone est déterminée par la formation de l'ester dérivé de l'acide (S)-(-)-a-méthoxy-a-(trifluo-35 rométhyl)phénylacétique ((-)-MTPA) en suivant le mode opéra

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toire de Mosher et coll. (J. Org. Chem., 1969, 34, 2543). On obtient un seul ester diastéréoisomère, comme l'indique la RMN de ^-H et la CCM, et on peut facilement le différencier du mélange diastéréoisomère (par le doublage des signaux CH2N et CH2O en RMN de 1H) produit en utilisant la 5-(hydroxyméthyl )-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone racémigue pour former 11 ester de (-)-MTPA.

Exemple 3

(S)-5-[[(4-Méthylphényl)suifony1]méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone 1

A une solution de 143,7 g (0,70 mole) de (S)-5-(hy-droxyméthyl)-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone dans 3,5 litres de chlorure de méthylène, on ajoute 94,1 g (0,77 mole) de 4-diméthylaminopyridine et 133,5 g (0,70 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle. On agite la solution à la température ambiante pendant une nuit, puis on la lave avec 600 ml de HCl IN froid, 500 ml de bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, et on la sèche sur du sulfate de sodium (Na2S04). L'évaporation du solvant donne 244,6 g (rendement 97,2%) de (S)-5-[[(4-méthylphényl)sulfonyl]méthyl]-1-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone sous forme de solide blanc, Pt de F 79 - 80°C (éther). RMN de % (CDC13) 6 1,86 (m, 1H, CH de CH2), 2,08 (m, 1H, CH de CH2), 2,37 (m, 1H, CH de CH2), 2,47 (s, 3H, CH3), 2,49 (m, 1H, CH de CH2), 3,61 (m, 1H, NCH), 3,79 et 4,91 (AB, 2H, Jgem=15 Hz' NCH2' 3'95 et 4'02 (AB de ABX, 2H7 Jvic= 4 et 4 Hz, Jgem=10'5 Hz' -CH20-), 7,13-7,27 (m, 5H, phényle), 7,37, 7,73 (AA'BB1, 4H, J0rtho=8 Hz' aro" matigues). IR (CHC13) 1680, 1368, 1172, 700 cm"1. SM (El) m/e 359 (M+). Analyse, Calculé pour C^gH2iN04S : C, 6 3,49; H, 5,89; N, 3,90. Trouvé : C, 63,52; H, 5,95; N, 3,72.

Exemple 4

(S)-5-Iodométhyl-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone

On porte au reflux et on agite pendant une nuit un mélange de 244,5 g (0,68 mole) de (S)—5-E[(4-méthylphényl)-sulfonyl]méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone, de 305 g

(2,03 moles) d'iodure de sodium et de 3 litres d'acétone. On refroidit la suspension à 10°C et on la filtre. On rince les sels avec trois portions de 250 ml d'acétone, et on concentre les lavages d'acétone et le filtrat sur un évaporateur rotatif pour obtenir une suspension épaisse. On ajoute 1,5 litres de chlorure de méthylène et on filtre le précipité blanc et on le lave avec du chlorure de méthylène. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium (MgSO^, filtré à travers un tampon de gel de silice et concentré sur un évaporateur rotatif pour donner 196,8 g (rendement 92%) de (S)-5-iodométhyl-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone sous forme d'un solide blanc cassé, Pt de F 92 - 94°C (cyclohexane). RMN de 1H (CDC13) 6 1,7-2,75 (m, 4H, CH2), 3,18-3,28 (m, 2H, CH2I), 3,42 (m, 1H, NCH), 3,98 et 4,05 (AB, 2H, Jgem=15 Hz' CH2Ph), 7,20 (m, 5H, phényle). [a]2^D = +12,11 (c 0,35, méthanol). Analyse, Calculé pour C^H^NOI : C, 45,73; H,4,48; N, 4,44. Trouvé : C, 45,58; H, 4,35; N, 4,22.

Exemple 5

(S)-1-(Phénylméthyl)-5-(2-propényl)-2-pyrrodilinone

A une solution de 31,5 g (0,1 mole) de (S)-5-iodomé-thyl-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone dans 250 ml de tétra-hydrofuranne anhydre, on ajoute 7,5 ml de solution 0,1M de Li2CuCl4 dans le tétrahydrofuranne, préparée à partir de 85 mg de chlorure de lithium anhydre et de 134,5 mg de chlorure cuivrigue anhydre dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On refroidit-la solution à -78°C et on ajoute 200 ml de solution 1M de chlorure de vinylmagnésium dans le tétrahydrofuranne, en l'espace de 25 minutes. Après avoir agité pendant 1 h à -78°C, on ajoute comme ci-dessus une deuxième portion de 200 ml de solution 1M de chlorure de magnésium. Après avoir agité pendant 1 h de plus, on ajoute une troisième portion de 200 ml de solution 1M, comme ci-dessus, et on agite le mélange à -78°C pendant une nuit. On verse alors la solution froide sur 1,5 kg de glace et on l'acidifie avec 100 ml d'acide chlorhydrigue (HCl) 6N. On extrait le mélange avec

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du chlorure de méthylène, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, et on le sèche sur MgSO^j. On concentre la solution sur un évaporateur rotatif pour obtenir 23,8 g de (S)-1-(phénylméthyl)-5 5-(2-propényl)-2-pyrrodilinone sous forme d'une huile marron. Le produit est chromatographié sur 700 g de gel de silice, l'élution ayant lieu avec de l'acétate d'éthyle à 50% dans des hexanes pour donner 14,2 g (rendement 66%) de la (S)-1-(phénylméthyl)-5-(2-propényl)-2-pyrrodilinone pure 10 sous forme d'une huile incolore. RMN de -^H (CDCI3) 6 1,7-2,75 (m, 6H, CH2), 3,51 (m, 1H, NCH), 4,99 et 5,02 (AB, Jgem~15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,0-5,2 (m, 2H, H vinyligue), 5,4-5,9 (m, 1H, H vinyligue), 7,25-7,40 (m, 5H, phényle).

Exemple 6

15 (S)-5-Oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidineacétaldéhyde

On refroidit à -78°C une solution de 44,8 g (0,208 mole) de (S)-1-(phénylméthyl)-5-(2-propényl)-2-pyrrodilinone dans 800 ml de méthanol: chlorure de méthylène 1:1 et on l'ozonise en utilisant un ozonisateur Welsbach pendant 6,5 20 h, environ 1 h de plus gue le temps nécessaire pour observer une couleur bleu clair d'ozone dans la solution. On élimine du système l'excès d'ozone par balayage avec de l'oxygène, et on traite la solution avec 80 ml de sulfure de méthyle. On laisse ensuite la solution revenir à la température am-25 biante et reposer pendant une nuit. On élimine les solvants sur urr-évaporateur rotatif et on dissout le liguide résiduel dans 700 ml de chlorure de méthylène, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur Na2S04. L'évaporation du solvant donne 43,0 g de (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidineacé-30 taldéhyde brut. Une chromatographié sur 1 kg de gel de silice, l'élution ayant lieu avec 4% de méthanol dans le chlorure de méthylène, donne 38 g (rendement 84,4%) du (S)-5-

1

oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidineacétaldéhyde pur. RMN de XH (CDCI3) ô 1,60-2,60 (m, 4H, CH2), 2,77 (la moitié de ABX, 35 1H, Jgem=18 Hz' Jvic=4 Hz' CH2CH0), 3,98 (m, 1H, NCH), 4,10

et 4,82 (AB, 2H, Jgem=15 Hz/ CH2Ph), 7,15-7,40 (m, 5H, phényle), 9,65 (s, 1H, CHO).

Exemple 7

Ester éthylique de l'acide (E)-4-[2(R)-5-Oxo-l-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinyl] -2-buténoïque

A une solution de 38 g (0,175 mole) de (S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidineacétaldéhyde dans 700 ml de toluène, on ajoute 73,0 g (0,21 mole) de triphénylphosphorany-lidèneacétate d'éthyle et on chauffe le mélange à 90°c pendant 5,5 h. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on met le résidu en suspension avec 50 ml d'acétate d'éthyle. La majeure partie du précipité d'oxyde de triphényl-phosphine est éliminée par filtration et le gâteau de filtration est lavé avec 150 ml d'acétate d'éthyle:hexane 1:1. On concentre la solution sur un évaporateur rotatif, on la mélange avec 200 ml d'hexane: acétate d'éthyle 3:1 et on la laisse reposer à la température ambiante pendant 72 h. L'oxyde de triphénylphosphine cristallin est éliminé par filtration et les 63 g d'huile résiduelle sont chromatogra-phiés sur 2 kg de gel de silice, élués avec de l'acétate d'éthyle, pour donner 48 g (rendement 95,6%) d'ester éthylique de l'acide (E)-4-[2(R)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl] -2-buténoïque sous forme d'une huile. RMN de (CDC13) 6 1,30 (t, J=5,5 Hz, CH3), 1,60-2,50 (m, 6H, CH2), 3,60 (m, 1H, NCH), 3,96.et 4,99 (AB, Jgem=15 Hz, CH2Ph), 4,15 (ifï J=5,5 Hz, 2H, 0CH2), 5,85 (d, J=16 Hz, 1H, H viny-lique en C-2), 6,74 et 6,80 (dt, J=8,16 Hz, 1H, H vinylique en C-3), 7,20-7n40 (m, 5H, phényle).

Exemple 8

(S)—5— E[Oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1,3-cy-clohexanedione

On dissout 7,82 g (0,34 atome-g) de sodium métallique dans 1,1 litres d'éthanol. On ajoute 44,2 g (0,34 mole) d'acétoacétate d'éthyle et 66,0 g (0,23 mole) d'ester éthylique de l'acide (E)-4-[2(R)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrro-

lidinyl]-2-buténoïque et on porte la solution au reflux et on l'agite pendant une nuit. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans 500 ml d'eau. On lave la solution avec du chlorure de méthylène 5 (que l'on écarte), on l'acidifie jusqu'à pH 1 avec HCl 6N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau et séchés sur Na2S04. Le solvant est éliminé sur un évaporateur rotatif pour donner 60,0 g (rendement 87%) de (S)—5—[[oxo-l-(phénylméthyl)-2-10 pyrrolidinyl]méthyl3-l,3-cyclohexanedione sous forme de solide blanc, Pt de F 159-161°C (acétate d'éthyle). RMN de ■'■H (CDCI3) (formes céto:énol 9:1) ô 1,38 (ddd, 1H, Jvic=4 et 11 Hz, J.=14 Hz, CH de CH2), 1,60-2,71 (m, 10 H, 4 CH2, CH de CH2, CH), 3,37 (s, 10/9 H, CH2 de céto), 3,46 (m, 1H, NCH), 15 3,94 et 4,96 (AB, 8/9 H, Jgem=15 Hz' CH2 d'énol), 3,95 et 4,99 (AB, 10/9 H, Jgem=15 Hz, CH2 de céto), 5,45 (s, 4/9 H, =CH d'énol), 7,19 (d large, 2H, J0rtho=7 Hz' arom), 7,30 (t, 1H, J0rtho=7 Hz' arom), 7,32 (t, 2H, J0rtho=7 Hz' arom)• IR (CHCI3) 1730, 1710, 1600, 702 cm"1. SM (El) m/e 299 (M+). 20 Ea]2^D = +44,97° (c 1,04, méthanol). Analyse, Calculé pour C18H21N03 : C,72,22; H, 7,07; N, 4,68. Trouvé : C, 72,39; H, 7,39; N, 4,72.

Exemple 9

(5S,1R)-5-[(3-Ethoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-25 (phénylméthyl)-2-pyrrolidinone et (5S,lS)-5-[(3-éthoxy-5-

oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidi-none

On agite et on porte au reflux pendant 1,5 h une solution de 60 g (0,20 mole) de (S)-5-[[oxo-1-(phénylméthyl)-2-30 pyrrolidinyl]méthyl]-l,3-cyclohexanedione et de 3,8 g (0,02 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 600 ml d'éthanol et 1200 ml de toluène. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est 35 lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de

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la saumure, et séchée sur Na2SC>4. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir 57,6 g d'une huile brute. On chromatographié le produit brut sur 800 g de gel de silice en éluant avec du méthanol à 2-4% dans l'acétate 5 d'éthyle pour obtenir un mélange 1:1 de produits diastéréoisomères : 37,5 g (rendement 57%) de (5S,lR)-5-[O-éthoxy-S-oxo-S-cyclohexène-l-yDméthyl] -1- (phénylméthyl) -2-pyrrolidinone et de (5S,1S)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)-méthyl]-l-(phén^lméthyl)-2-pyrrolidinone. On chromatographié 10 un total de 52,5 g de mélange (provenant de cette préparation et d'une préparation analogue), en utilisant un chroma-tographe liquide haute pression Waters Prep 500, en éluant avec un système méthanol: acétate d'éthyle:hexane 1:24:25 et en récupérant et en rechromatographiant les fractions mé-15 langées. On obtient un total de 24,3 g (rendement 25,0%) du diastéréoisomère le plus polaire, à savoir la (5s,lR)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-1-yl)méthyl]-1-(phénylmé thy1)-2-pyrrolidinone, et un total de 23,9 g (rendement 24,6%) du diastéréoisomère le moins polaire, à savoir la (5S,lS)-5-20 [(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone.

Pour la (5S,1R)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-1-yl)méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone : Pt de F 99 -102°C. CCM (acétate d'éthyle:méthanol 95:5), Rf=0,4. [a]25D 25 = +3,08° (méthanol, c=l,0). RMN de XH (CDC13) 5 1,35 (t, J=6 Hz, 3ffr"-CH3), 1,50-2,50 (m, 11H, CH2 et CH), 3,46 (m, 1H, CHN), 3,90 (q, J=6 Hz, 2H, CH2CH3), 3,95 et 5,05 (AB,

Jgem=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,35 (s, 1H, H vinylique), 7,24-7,34 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 327 (M+). IR (CHC13) 1672 cm"1 30 (C=0). Analyse : Calculé pour C20H25NO3 : C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Trouvé : C, 73,18; H, 7,59; N, 4,24.

Pour la (5S,1S)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone : Pt de F 108 -110°C. CCM (acétate d'éthyle:méthanol 95:5), Rf=0,5. [a]2^D 35 = +15,85° (méthanol, c=l,0). RMN de 1H (CDCI3) 6 1,35 (t,

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J=6 Hz, 3H, CH3), 1,50-2,50 (m, 11H, CH2 et CH), 3,46 (m, 1H, CHN), 3,90 (g, J=6 Hz, 2H, CH2CH3), 3,96 et 5,00 (AB, Jgem=15 Hz' 2H' CH2Ph), 5,35 (s, 1H, H vinyligue), 7,24-7,34 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 327 (M+). IR (CHC13) 1672 cm"1 (C=0). Analyse : Calculé pour C2qH25N03 : C, 73,37; H, 7,70; N, 4,28. Trouvé : C, 73,02; H, 7,72; N, 4,40.

D'une manière analogue, on prépare le mélange diastéréoisomère sous forme de racémate en partant de la 1-(phénylméthyl) -5- ( 2-propényl) -2-pyrrolidinone racémigue. On recristallise le diastéréoisomère le moins polaire dans un système acétate d'éthyle-hexane pour obtenir des critaux convenant à une analyse par rayons X, Pt de F 112-113°C. L'analyse d'un cristal simple montre gue le diastéréoisomère le moins polaire est la (5S*,lS*)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cy-clohexène-1-y1)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone (facteur R 0,055, wR=0,050).

Exemple 10

Recyclage de la (5S,lR)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone et de la (5S,lS)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthy1]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone

On traite 150 mg (0,46 mmole) d'un mélange de (5S,1R)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-1-yl)méthyl]-1-(phénylmé-thyl)-2-pyrrolidinone et de (5S,lS)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone dans lû-ml de tétrahydrofuranne avec 2 ml de HCl 2N et on l'agite à la température ambiante pendant 2 h, puis au reflux pendant 1 h. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on les évapore pour obtenir 130 mg de (S)-5-[[oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-l,3-cyclohexanedione, Pt de F 159-161°C (acétate d'éthyle), gui est identigue à tous égards à celle obtenue dans la synthèse à partir d'ester éthyligue d'acide (E)-4-[(2S)-5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrro1idiny1]-

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2-buténoïque.

Exemple 11

(5S,lR)-5-[(3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone 5 A une solution de 3,94 g (12,0 mmoles) de (5S,lR)-5-

[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone dans 150 ml de tétrahydrofuranne:éther 1:1, on ajoute 41 ml d'une solution 1,4M dans l'éther (57,4 mmoles) de méthyl-lithium à -78°C en l'espace de 10 minutes. 10 On agite le mélange pendant 30 minutes à -78°C et on le trempe en ajoutant 50 ml d'acide acétique aqueux à 50%. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate 15 de sodium, séchés sur Na2S04 et concentrés sur un évaporateur rotatif pour donner 4,05 g d'une huile brute. Une chromatographié du produit brut sur 100 g de gel de silice, l'élution se faisant avec du méthanol à 1% dans de l'acétate d'éthyle, donne 1,85 g (rendement 52%) de (5S,1R)-5-[(3-mé-2o thyl-5-oxo-3-cyclohexène-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyr-rolidinone sous forme d'une huile. Un échantillon est distillé par évaporation à 200-210°C/0,05 torrs aux fins d'analyse. RMN de !h (CDC13) 6 1,94 (s, 3H, CH3), 1,35-2,55 (m, 11H, CH2 et CH), 3,45 (m, 1H, NCH), 3,95 et 4,98 (AB, 25 Jgem=15 Hz, 2H, CH2Ph), 3,87 (s, 1H, H vinyligue), 7,50 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 297 (M+). [a]2^D = +59,86° (c 0,2155 dans le méthanol). DC (éthanol) 326 ([Q] = +1450, max), 283 ([Q] = -42, min), 238 ([Q] = +13 620, exag.), 218 ([Q] = +50 100, max), 212 nm ([Q] = +39 820°, min). Analyse, 30 Calculé pour CigH23N02 : C, 76,74; H, 7,80; N, 4,71. Trouvé : C, 74,55; H, 7,53; N, 7,41.

Exemple 12

Ester éthylique de l'acide [5S-(5S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-2-cyclohexène-l-ylidè-35 neacétique

A une solution de 1,50 g (14,8 mmoles) de diisopropyl-amine dans 20 ml de tétrahydrofuranne à -30°C, on ajoute 6,0 ml de n-butyllithium 2,5M (15,0 mmoles) et on agite la solution pendant 30 min à -30°C, puis on la refroidit à -50°c. On ajoute, en l'espace de 10 min, une solution de 2,40 g (15,0 mmoles) de triméthylsilylacétate d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution à une température de -40 à -50°C pendant 1 h. On ajoute, à -50°C, en l'espace de 10 min, une solution de 1,85 g (6,23 mmoles) de (5S,lR)-5-[(3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on laisse la solution se réchauffer à -20°C pendant 30 min. On verse la solution froide dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec de la saumure, on les sèche sur MgS04 et on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir 2,55 g de produit brut sous forme d'une huile. La chromatographié sur 100 g de gel de silice, l'élution se faisant avec du méthanol à 1% dans l'acétate d'éthyle, donne 1,78 g d'ester éthylique de l'acide [5S-(5S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-2-cyclo-hexène-l-ylidèneacétique (mélange 3:2 des isomères Z/E) sous forme d'une huile. On distille un échantillon par évapora-tion à 200 - 210°C/0,05 torrs aux fins d'analyse. RMN de (CDC13) 6 1,25 (2t (Z/E), 3H, OCH2CH3), 1,60 et 1,70 (2s (Z/E)r-*:H3), 1,20 - 2,50 (m, 12H, CH2 et CH), 3,45 et 3,58 (2m (Z/E), NCH), 3,90, 5,00 et 3,99, 4,90 (2AB, (Z/E), Jgem=15 Hz, 2H, CH2Ph), 4,08 et 4,15 (2q, J=6 Hz, 2H, OCH2CH3), 5,30 et 5,50 (2s (Z/E), 1H, H vinylique du noyau), 5,90 et 7,25 (2s (Z/E), 1H, H vinylique de la chaîne), 7,20 - 7,4 (m, 5H, phényle). SM (EX) m/e 367 (M+). DC (éthanol) 276 (EQ3 = +13 125, max), 232 ([Q] = +1 495, max), 217 ([Q] = +33 643, max), 213 ([Q] = +30 321, min), 198 nm ([Q] = +45 690°, max). Analyse, Calculé pour C23H29N03 : c, 75,17; H, 7,95; N, 3,81. Trouvé : C, 75,17; H, 7,99; N, 3,66.

58

Exemple 13

Ester éthyligue de l'acide [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexane-

i acétigue

On soumet 1,72 g (4,67 mmoles) d'ester éthyligue de l'acide [5S-(5S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyr-rolidinyl]méthyl]-2-cyclohexène-l-ylidèneacétigue à une hydrogénation dans 80 ml d'éthanol sous 50 psi sur du palladium à 10% sur charbon pendant 5 h. On élimine le catalyseur par filtration et on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir 1,47 g d'ester éthyligue de l'acide [lR,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyr-rolidiny1]méthyl]cyclohexaneacétigue contenant environ 15% de deux autres diastéréoisomères par RMN. On distille un échantillon par évaporation à 200 - 210°C/0,25 torrs aux fins d'analyse. RMN de 1H (CDC13) 6 0,4 (g, J=10 Hz, 1H, CH axial), 0,55 (m, 2H, 2 CH axiaux), 0,84 (d, J=6,6 Hz, 0,45 H, CH3 du diastéréoisomère mineur), 0,86 (d, J=6,6 Hz, 2,1 H, CH3 du diastéréoisomère majeur), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 0,45 H, CH3 du diastéréoisomère mineur), 1,20 (t, J=6 Hz, 3H, OCH2CH3), 1,20-2,50 (m, 14H, CH2 et CH), 3,45 (m, 1H, CHN), 4,10 (g, J=6 Hz, OCH2CH3), 3,95 et 4,96 (AB, Jgem=15 Hz' 2H' CH2Ph), 7,20-7,35 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 371 (M+). DC (éthanol) 264 ([Q] = +118, max), 261 ([Q] = +65, min), 258 ([Q] = +191, max), 254 ([Q] = +121, min), 233 ([Q] = -1032, max),"211 ([Q] = +32 475, max), 211 ([Q] = +28 070, min), 195 nm ([Q] = +46 787°, max). Analyse, Calculé pour C23H29N03 : c' 75,17; H, 7,95; N, 3,81. Trouvé : C, 75,17; H, 7,99; N, 3,66.

Exemple 14

[1R,3R,5S,5(2S)]-3-Méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyr-rolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide

On chauffe au reflux pendant 30 min un mélange de 1,4 g (3,77 mmoles) d'ester éthyligue de l'acide [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-

59

cyclohexaneacétique et de 2,0 g (35 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 40 ml d'éthanol, on le refroidit et on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans de l'eau et on l'acidifie jusqu'à pH 1 avec HCl 5 2N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur Na2SC>4 et évaporés pour donner 1,31 g d'acide [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyr-rolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétique. L'acide brut (1,21 g, 10 3,82 mmoles) est dissous dans 15 ml de chloroforme et refroidi jusqu'à -30°C.' A la solution, on ajoute goutte à goutte 2,06 g (19,1 mmoles) de chloroformiate d'éthyle dans 15 ml de chloroforme, puis 1,93 g (19,1 mmoles) de triéthyl-amine dans 10 ml de chloroforme. A l'issue de l'addition, on 15 laisse le mélange se réchauffer en une heure à 0°C. On fait ensuite barboter dans la solution de l'ammoniac pendant 20 minutes. On agite le mélange pendant 1 h à 0°C, puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On élimine le précipité (NH4CI) par filtration et on lave le filtrat 20 avec HCl 2N, une solution saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, et on le sèche sur Na2S04» On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir 2,05 g de [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl] méthyl] cyclohexaneacétamide brut, que l'on chroma-25 tographie sur 80 g de gel de silice, en faisant l'élution avec dtr méthanol à 5% dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,05 g d'acétamide chromatographié. Une recristallisation dans un système tétrahydrofuranne:éther 1:3 à -20°C, puis dans un système tétrahydrofuranne:éther 1:2 à la température 30 , ambiante, donne 0,23 g de [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidiny1]méthyl]cyclohexane-acétamide sous forme d'un seul diastéréoisomère, Pt de F 90 - 92°C. On obtient une quantité supplémentaire de 0,3 5 g à partir des liqueurs mères par HPLC (Waters Prep 500, 4% de 35 méthanol, 48% d'acétate d'éthyle, 48% d'hexane). RMN de ^H

(CDCI3) ô 0,4 (q, J=10 Hz, 1H, CH axial du noyau), 0,55-0,62 (m, 2H, 2 CH axiaux du noyau), 0,86 (d, J=6,5 Hz, 3 H, CH3 ), 1,15-2,55 (m, 14H, CH2 et CH), 3,47 (m, 1H, NCH), 3,94 et 4,97 (AB, Jgem~15 Hz' CH2Ph), 5,30 (d large, J=15 Hz, 2H, CONH2), 7,20-7,35 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 342 (M+). SMHR (FAB) : Calculée pour C21H30N2O2(M + H) 342,2307. Observée (M + H) 342,2297. DC (éthanol) 264 ([Q] = +115, max), 261 ([Q] =+52, min), 258 ([Q] = +190, max), 255 ([Q] = +107, min), 252 ([Q] = +164, max), 233 ([Q] = -1850, max), 216 ([Q] = +41 667, max), 211 ([Q] = +36 980, min), 196 nm ([Q] = +57 812°, max). Analyse, Calculé pour C21h3qN202 : C, 72,50; h, 8,69; N, 8,05. Trouvé : C, 72,27; H, 8,91; N,

8,06.

Exemple 15

[1R, 3R, 5S,5(2S)]-3-Méthyl-5-[15-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide

On introduit une solution de 0,58 g (1,70 mmoles) de [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyr-rolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide dans 10 ml de tétrahydrofuranne dans un flacon équipé d'un réfrigérant à neige carbonique, et on condense 10 ml d'ammoniac dans la solution. A la solution au reflux, on ajoute 0,39 g (17,0 atome-g) de petits morceatix de sodium métallique. On agite la solution bleue résultante pendant 30 minutes, puis on la trempe en ajoutant du chlorure d'ammonium solide. On retire le réfrigérant à neige carbonique et on laisse l'ammoniac s'évaporer. On c^ilue ensuite le mélange avec du chlorure de méthylène et on le filtre. On concentre le filtrat sur un évaporateur rotatif et on chromatographié le résidu sur 15 g de gel de silice en éluant avec du méthanol à 5-10% dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 0,275 g de [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide sous forme d'un solide blanc, Pt de F 190 - 192°C (éthanol). RMN de XH (CDC13) 6 0,4-0,6 (m, 3H, H axiaux du noyau), 0,90 (d, J=6 Hz, 3H, CH3), 1,3-2,20 (m,

61

14H, CH2 et CH), 3,77 (m, 1H, CHN), 5,45 et 5,80 (2s, 2H, CONH2), 6,40 (s, 1H, NH). IR (CHCl3) 1688 cm"1. SM (El) m/e 252 (M+). DC (éthanol) 215 ([Q] = -11 120, max), 195 ([Q] = +21 685, max). Analyse, Calculé pour Ci4&24î!i202 '■ C' 66,63;

5 H, 9,59; N, 11,10. Trouvé : C, 66,31; H, 9,56; N, 11,06. Détermination de la structure cristalline du [1R,3R,5S,5(2S)]-3-Méthyl-5-[[5-oxo-2-pyrrolidiny1]méthyl]-cyclohexaneacétamide

On mesure les intensités sur un diffractomètre de Hil-10 ger-Watts (filtre au Ni, rayonnement Ka du cuivre, balayages g-2g, sélection impulsion-hauteur). La taille du cristal utilisé pour recueillir les résultats est d'environ 0,12 x 0,15 x 0,85 mm; les résultats ne sont pas corrigés en fonction de l'absorption. Parmi les 1106 réflexions indépen-15 dantes pour g < 57°, on considère gue l'on en observe 1063 [I > 2,5s (I)].

On résoud la structure par une méthode à solutions multiples (G. Germain, P. Main et M. M. Woolfson, Acta Cryst. 1971, A27, 368) et on l'affine par une méthode des 20 moindres carrés à matrice entière. Dans l'affinage final, on utilise les paramètres thermigues d'anisotropie pour les atomes différents de l'hydrogène et on utilise les facteurs de température isotropigues pour les calculs des facteurs de structure, mais on n'affine pas leurs paramètres. Les in-25 dices de différence finals sont R = 0,038 et wR = 0,043 pour les 1&63 réflexions observées. La carte de différences finale ne présente pas de pics plus grands gue ± 0,2 e A"3. Les données cristallographigues sont les suivantes :

35

62

Système cristallin Groupe d'espace b

b c

a

8,620(1) 8,229(2)

II,424(1)

III,50(1)°

masse vol.caic m (Ka du Cu)

1,111 g cm"3 6,0 cm"1

Exemple 16

10

15

20

25

30

Ester éthyligue de l'acide [5S-5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-l-cyclohexène-l-acé-tique

A une solution de 0,75 g (7,5 mmoles) de diisopropylamine dans 15 ml d'éther, on ajoute, à -50°C, 3,0 ml de solution de 3,0 ml de n-butyllithium 2,5M dans 1'hexane (7,5 mmoles) et on agite le mélange pendant 30 min à une température de -20 à -30°C. On ajoute, à -50°C, une solution de 1,20 g (7,5 mmoles) de triméthylsilylacétate d'éthyle dans 15 ml d'éther et on aÇite le mélange à une température de -30 à -40°C pendant 1 h. A la solution, on ajoute 1,0 g (3,06 mmoles) de (5S,lS)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -50°c. A l'issue de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer lentement en 1 h à 0°c et on le verse sur de l'eau glacée. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif. On dissout la substance résiduelle dans 15 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 15 ml de HCl 12N, et on agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante. On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et on lave les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de la saumure, et on les sèche sur Na2S04« On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir 1,1 g d'ester éthylique de l'acide [5S-5(2S)J-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-1-cyclo-

°t

63

hexène-l-acétique brut que l'on chromatographié sur 30 g de gel de silice en éluant avec du méthanol à 1% dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 0,8 g d'ester éthylique de l'acide [5S-5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-5 méthyl]-l-cyclohexène-l-acétique. On distille un échantillon par évaporation à 230 - 240°C/0,25 torrs aux fins d'analyse. RMN de 1H (CDC13) ô 1,26 (t, J=7 Hz, CH3), 1,25-2,60 (m, 11H, CH2 et CH), 3,14 et 3,15 (AB, Jgem=15 Hz' CH2CO), 3,47 (m, 11H, CH2 et CH), 3,97 et 5,00 (AB, Jgen,=15 Hz, 2H, 10 CH2Ph), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H, OCH2), 7,20-7,40 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 369 (M+). Analyse, Calculé pour C22H27N04 : C' 71/52; H/ 7,37; N, 3,79. Trouvé : C, 70,75;

H, 7,42; N, 3,62.

Exemple 17

15 Ester éthylique de l'acide [1S,5S-5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétique

On soumet une solution de 0,75 g (2,03 mmoles) d'ester éthylique de l'acide [5S-5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl ) -2-pyrrolidinyl ]méthyl] -1-cyclohexène-l-acétique dans 20 30 ml d'éthanol à une hydrogénation sur 0,25 g de palladium à 10% sur charbon, sous 50 psi, pendant 3 h. On filtre le mélange pour éliminer le catalyseur, et on élimine le solvant par évaporation sur un évaporateur rotatif. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice, l'élution se 25 faisant avec du méthanol à 1% dans l'acétate d'éthyle, pour dônnerU, 6 g d'ester éthylique de l'acide [1S,5S-5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétique . On distille un échantillon par évaporation à 220-224°C/0,25 torrs aux fins d'analyse. RMN de 1H (CDC13) 6 30 0,95 (m, 1H, H axial du noyau), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H, CH3),

I,6-2,6 (m, 13H, CH2 et CH), 3,45 (m, 1H, NCH), 3,97 et 4,98 (AB, Jgem=15 Hz' 2H' CH2Ph), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H, OCH2), 7,20-7,40 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 371 (M+). [a]25D = +16,88° (c 0,9359 dans le méthanol). Analyse, Calculé pour

35 C22H29N04 : C, 71,13; H, 7,87; N, 3,77. Trouvé': C, 71,08;

64

H, 7,72; N, 3,75.

Exemple 18

Ester diéthylique de l'acide [2-[(phénylméthyl)amino3 -. éthényl]phosphonique 5 On chauffe au reflux pendant 30 min 12,0 g (0,047 mole)

de diéthylphosphonoacétaldéhyde diéthylacétal dans 50 ml de HCl à 25% dans l'eau. On refroidit la solution jusqu'à la température ambiante, on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les ex-10 traits combinés sont lavés avec un mélange 1:1 de saumure et de solution saturée de bicarbonate de sodium et séchés sur du sulfate de sodium. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on utilise le résidu (8,0 g) de diéthylphosphonoacétaldéhyde sans purification. On dissout le diéthyl-15 phosphonoacétaldéhyde brut dans 25 ml de méthanol et on ajoute 5,4 g (0,05 mole) de benzylamine. On agite le mélange pendant 1 h, on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on distille le résidu par évaporation à 90 - 92°C/0,5 torrs pour obtenir 6,60 g d'ester diéthylique de l'acide [2-20 [ (phénylméthyl)simino]éthényl]phosphonique sous forme d'une huile. RMN de (CDC13) 6 1,28 (t, J=7 Hz, 6H, CH3), 3,95-4,30 (m, 7H, CH2 et H vinylique), 4,8 (s large, 1H, NH), 7,20-7,42 (m, 6H, H phényliques et vinyliques).

Exemple 19

25 Ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-l-(phé-nylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[[(phénylméthyl)imino]-éthylidène]cyclohexaneacétique

A une solution de 1,40 g (14,0 mmoles) de diisopropyl-amine dans 15 ml d'éther, on ajoute 5,6 ml d'une solution 30 2,5M de n-butyllithium (14,0 mmoles) dans 1'hexane à -30°C. On agite le mélange pendant 30 minutes à -30°c et on ajoute, à -40°C, une solution de 3,76 g (14,0 mmoles) d'ester diéthylique de l'acide [2-[(phénylméthyl)amino]éthényl]phos-phonique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solu-35 tion pendant 1 h à une température de -15 à -20°C, puis on

la refroidit à -40°C. A la solution, on ajoute une solution de 1,30 g (3,80 nunoles) d'ester éthyligue de l'acide [1S,5S-5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl] cyc lohexaneacé tique dans 10 ml de tétrahydrofuranne à -40°C. On agiteile mélange et on le laisse se réchauffer lentement à 0°C, puis on le verse dans de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec de la saumure et séchés sur Na2S04 et le solvant est éliminé sur un évaporateur rotatif. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice, l'élution ayant lieu avec du méthanol à 1% dans l'acétate d'éthyle, pour donner 0,72 g d'ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[[(phénylméthyl)-imino]éthylidène]cyclohexaneacétique, qui contient aussi environ 30 - 50% de l'aldéhyde correspondant, à savoir l'ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-3-oxoéthylidène-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclo-hexaneacétique. RMN de (CDCI3) ô 0,65-1,00 (m, 2H, H axiaux du noyau), 1,15-1,35 (2t, 3H, CH3), 3,50 (m, 1H, NCH), 3,95-4,20 (m, 4H, CH2CO) , 4,00 et 5,00 (AB, Jgein=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,87 et 6,05 (2d larges, 1H, H vinylique), 7,20-7,40 (m, 6H, phényle et H d'imine), 8,34 (d large, environ 0,5 H, H vinylique d'aldéhyde), 9,96 (2d, J=7,5 Hz, CHO (E/Z)). Le mélange imine/aldéhyde chromatographié est utilisé directement dans l'étape suivante.

—- Exemple 20

Ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinyl ]méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-yl]méthylène]cyclohexaneacétique

A une solution de 1,315 g (2,70 mmoles) du mélange imine/aldéhyde de l'exemple 19 dans 40 ml de méthanol, on ajoute 2,75 g (25,7 mmoles) de benzylamine et on agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante sur des tamis moléculaires de 4 (environ 1,5 g). On filtre le mélange et on le concentre sur un évaporateur rotatif pour éliminer la

66

majeure partie du méthanol, puis on le dilue avec du chlorure de méthylène. On sèche la solution sur MgS04 anhydre et on élimine le solvant méthanol sur un évaporateur rotatif. Le résidu, gui est constitué d'imine et de benzylamine, est 5 redissous dans 45 ml de méthanol et on ajoute 2,65 g (13,6 mmoles) d'isocyanure de 4-toluènesulfonylméthyle (TOSMIC). On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante et on la concentre sur un évaporateur rotatif, puis à 35°C/1,0 torr. Le résidu est chromatographié sur du gel de 10 silice, l'élution ayant lieu avec du méthanol à 2% dans le chlorure de méthylène, pour donner 0,98 g d'ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl ]méthyl3 -3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-y1]mé-thylènejcyclohexaneacétique. RMN de (CDCI3) 6 0,6-0,7 (m, 15 1H, H axial du noyau), 1,23 (t, J=6 Hz, 3H, OCH3), 3,42 (s large, 1H, NCH), 5,07 (s, 2H, imidazole-NCH2Ph), 5,78 (s, 1H, H vinylique), 6,92 et 7,54 (2s, 2H, H d'imidazole), 7,0-7,4 (m, 1H, phényle).

Exemple 21

20 [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-Oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl3 -méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]méthylène]-cyclohexaneacétamide

On chauffe à 75°C 0,98 g (1,86 mmoles) d'ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-25 pyrrolidinyl]méthyl3-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl3méthylène3cyclohexaneacétique dans 16 ml d'éthanol avec 0,56 g (10,0 mmoles) d'hydroxyde de potassium. On concentre le mélange sur un évaporateur rotatif, on le dilue avec 15 ml d'eau et on l'acidifie à pH 3,5 avec HCl 2N. On extrait 30 le mélange avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés sur Na2S04 et on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir l'acide [1S,5R,5(2S)3-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl3méthyl3-3-[[1-(phénylméthyl )-lH-imidazole-5-yl3méthylène 3 cyclohexaneacétique. 35 On dissout l'acide brut dans 50 ml de chloroforme, on le

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refroidit à -30°C et on le traite avec 0,85 g (10,0 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, puis avec 1,0 g (10,0 mmoles) de triéthylamine. On agite le mélange et on le laisse lentement se réchauffer à 0°C, puis on le maintient à 0°C tout en 5 faisant barboter de l'ammoniac dans la solution pendant 20 minutes. On agite la suspension blanche pendant 1 h à 0°C, puis on la laisse se réchauffer à la température ambiante. On filtre le mélange pour éliminer le chlorure d'ammonium précipité et on le concentre sur un évaporateur rotatif. On 10 chromatographié le résidu sur du gel de silice (colonne sèche), en éluant avec la phase inférieure d'un mélange préparé en agitant du chloroforme, du méthanol, de l'eau et de 1'acide acétique ensemble, dans un rapport de 9:3:1:0,6. Les fractions chromatographiées sont lavées avec une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium et séchées sur Na2S04 avant 1'évaporation, pour donner 0,7 g de [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl )-lH-imidazole-5-ylJméthylène]cyclohexaneacétamide. RMN de (CDCI3) ô 0,58-0,80 (m, 1H, H axial du noyau), 2,74 (d 20 large, J=ll Hz, CH de CH2), 3,42 (s large, 1H, NCH), 3,96 et 4,96 (AB, Jgera=l5 Hz, 2H, CH2Ph sur le lactame), 5,04 (s, 2H, NCH2PI1 sur l'imidazole), 5,37 (d large, J=8 Hz, 2H, CONH2), 5,78 (S, 1H, H vinylique), 6,91 et 7,46 (2s, 2H, H d'imidazole), 6,99-7,40 (m, 10H, phényles). 25 Exemple 22

[1S,3Rt"5(2S) ,5S]-5-[ [5-Oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]méthyl]cyclohexaneacétamide 1

On soumet une solution de 0,67 g (1,35 mmoles) de 30 [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]mé-thyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-yl]méthylène]-cyclohexaneacétamide dans 30 ml d'éthanol à une hydrogénation sous 1 atm, sur 0,15 g de palladium à 10% sur charbon, pendant une nuit. On filtre le mélange et on élimine le 35 solvant sur un évaporateur rotatif. Le produit brut est

chromatographié sur du gel de silice (colonne sèche), l'élution ayant lieu avec la phase inférieure d'un mélange préparé en agitant du chloroforme, du méthanol, de l'eau et de l'acide acétique ensemble, dans un rapport de 9:3:1:0,6. Les 5 fractions chromatographiées sont lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchées sur Na2SC>4 avant 1'évaporation, pour donner 0,31 g de [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[[l-(phényl-méthyl)-lH-imidazole-5-yl]méthyl]cyclohexaneacétamide, ainsi 10 que 0,21 g de produit de départ récupéré. La réhydrogénation du produit récupéré donne 0,124 g supplémentaire (rendement 70%) de [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrro-lidinyl]méthyl]T3-[[l-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl]mé-thyl]cyclohexaneacétamide. RMN de (CD3OD) ô 0,15-0,32 (m, 15 1H, H axial du noyau), 3,42 (s large, 1H, NCH), 3,92 et 4,92 (AB, Jgem=15 Hz' 2H' CH2ph sur le lactame), 5,05 (s, 2H, NCH2Ph sur 1'imidazole), 5,40 (d, J=12 Hz, 2H, CONH2), 6,80 et 7,48 (2s, 2H, H d'imidazole), 7,00-7,40 (m, 10H, phény-les). SM (El) 499 (M+). SMHR (FAB) : Calculée pour 20 C3lH38N402 (M + H) 499,3073. Observée (M + H) 499,3103. DC (éthanol) 264 ([Q] = -89, min), 261 ([Q] = -232, min), 258 ([Q] = -89, min), 254 ([Q] = -232, max), 252 ([Q] = -149, min), 241 ([Q] = -1 429, max), 240 ([Q] = -1 190, min), 233 ([Q] = -2 619, max), 219 ([Q] = +33 930°, max), 210 ([Q] = 25 +28 570°, min), 200 nm ([Q] = +50 000°, max). —- Exemple 23

[1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-Oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl3 -méthyl]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl3cyclohexaneacétamide On soumet une solution de 100 mg (0,2 mmole) de 30 [1S,3R,5(2S),5S3-5-[[5-Oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-y1]méthyl]cyclo-hexaneacétamide dans 50 ml de méthanol à une réduction avec 10 atm d'hydrogène à 50°C sur du palladium à 10% sur charbon, pendant 9 h. On filtre le mélange et on élimine le sol-35 vant sur un évaporateur rotatif. Le résidu est chromatogra-

°fr

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phié sur 5 g de gel de silice, l'élution ayant lieu avec la phase inférieure d'un mélange préparé en agitant du chloroforme, du méthanol, de l'eau et de l'acide acétique ensemble, dans un rapport de 9:3:1:0,6, pour donner 0,043 g de [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]cyclohexaneacétamide, sous forme d'un solide, Pt de F 94 - 100°C. RMN de !h (CD3OD) ô 0,40-2,60 (m, 19H, CH et CH2), 3,55 (m, 1H, NCH), 4,08 et 4,80 (AB, Jgem=15 Hz, CH2Ph), 6,80 (s, 1H, H du noyau imidazole), 7,55 (s, 1H, H du noyau imidazole), 7,20-7,40 (m, 5H, phényle). SM (El) m/e 409 (M+). MSHR (FAB) : Calculée pour C24H32N4Û2 (M + H) 409,2603. Observée (M + H) 409,2623. DC (éthanol) 264 ([Q] = +112, max), 262 ([Q] = +64, min), 258 ([Q] = +168, max), 254 ([Q] = +104, min), 251 ([Q] = +160, max), 232 ([Q] = -1 440, max), 216 ([Q] = +34 000, max), 212 ([Q] = +30 000, min), 199 nm ([Q] = +49 000°, max).

Exemple 24

[1S,3R,5(2S),5S]-3-(lH-Imidazole-5-yl-méthyl)-5-[(5-oxo-2-pyrrolidinyl)méthyl]cyclohexaneacétamide

A une solution de 42 mg (0,103 mmole) de [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]cyclohexaneacétamide dans 3 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3 ml d'ammoniac liquide. On ajoute à la solution 23 mg (1,0 milliatome-g) de sodium métallique. On agite la solution bleue au reflux à -33°C pendant 30 minutes, et on la trempe avec du chlorure d'ammonium solide. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on met en suspension la pâte résiduelle avec du méthanol et on la filtre. On élimine le méthanol sur un évaporateur rotatif et on chromatographié le résidu (22 mg) sur une résine échangeuse d'ions AG50W X 4 en éluant avec de l'eau, puis de l'hydroxyde d'ammonium à 3%, pour obtenir 20 mg de [1S,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazole-5-yl-méthyl)-5-[(5-oxo-2-pyrrolidinyl)méthyl]cyclohexaneacétamide exempt de sel. Une

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purification supplémentaire (CLHP Waters Delta Prep, Delta-Pak C-18/15m, 7,8 mm x 30 cm, en éluant avec un gradient d'eau et de méthanol, suivie d'une lyophilisation des fractions, donne 7,5 mg de [1S,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazole-5-5 yl-méthyl)-5-[(5-oxo-2-pyrrolidinyl)méthyl]cyclohexane-acétamide sous forme d'un solide blanc, Pt de F 105-110°C. RMN de XH (CD3OD) 6 0,6-0,75 (m, 1H, H axial du noyau), 2,70 (s large, 2H, CH2-imidazole), 3,72 (m, 1H, NCH), 6,81 et 7,56 (2s, 2H, H d'imidazole). SM (FAB) m/e 319 (M + H). SMHR 10 (FAB) : Calculée pour C17H26N4O2 + 319,2134. Observée (M + H) 319,2122.

Exemple 25

[9R,9(5S)]-5-[(7-Méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)-méthyl3-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone 15 On chauffe au reflux sous un séparateur d'eau, pendant

6 h, une solution de 0,63 g (2,12 mmoles) de (5S,1R)-5-[(3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl3 -1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone dans 20 ml de toluène contenant 1,5 ml d'éthy-lèneglycol et environ 10 mg d'acide p-toluènesulfonigue. On 20 lave la solution avec une solution de carbonate de potassium à 10% et de l'eau, et on la sèche sur Na2SÛ4. On élimine le solvant sur un évaporateur rotatif et on chromatographié le produit brut sur du gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 0,47 g (rendement 65%) de 25 [9R,9(5S)]— 5 —[(7-méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5 3décène-6-yl-9)-méthyiHHl-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone. RMN de ^H (CDCI3) 6 0,95-2,6 (m, 11H, CH et CH2), 3,45 (s large, 1H, NCH), 3,8-4,1 (m, 3H, CH2 de cétal et la moitié de Œ^Ph), 5,03 (la moitié de AB, J=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,08 (s, 1H, H viny-30 lique), 7,15-7,4 (m, 5H, phényle).

Exemple 26

[9R,9(5S)3-5-[(7-Méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)-méthyl]-2-pyrrolidinone

A une solution de 0,745 g (2,2 mmoles) de [9R,9(5S)]-5-35 [(7-méthyl-1,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)méthyl]-1-(phé-

Yt

nylméthyl)-2-pyrrolidinone dans 14 ml de tétrahydrofuranne et 28 ml d'ammoniac liquide au reflux, on ajoute 0,25 g (11,0 milliatome-g) de morceaux de sodium métallique jusqu'à ce qu'il se forme une solution bleue. On agite le mélange au reflux pendant 20 min et on le trempe en ajoutant du chlorure d'ammonium solide. On laisse l'ammoniac s'évaporer et on dilue le mélange avec du chlorure de méthylène, on le filtre et on le concentre pour obtenir 0,553 g de produit brut. Une chromatographié d'une portion de 0,275 g sur 10 g de gel de silice, l'élution se faisant avec du méthanol à 4% dans l'acétate d'éthyle, donne 0,15 g de [9R,9(5S)]-5-[(7-méthyl-1,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)méthyl]-2-pyrrolidi-none, ainsi que 0,044 g de [9R,9(5S)]-5-[(7-méthyl-l,4-di-oxaspiro[4,5 Jdécène-6-yl-9)méthyl]-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone récupérée. RMN de (CDCI3) 6 0,9-2,6 (m, 14H, CH et CH2), 3,6-4,05 (m, 5H, NCH et CH2 du cétal), 5,32 (s, 1H, H vinylique), 5,94 (s, 1H, NH).

Exemple 27

[9R,9(5S)]-l-[(4-Méthoxyphényl)méthyl]-5-[(7-méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)méthyl]-2-pyrrolidinone

A une suspension de 80 mg d'une dispersion à 60% d'hy-

1

drure de sodium (2,0 mmoles) dans 10 ml de toluène, on ajoute 210 mg (84 mmoles) de [9R,9(5S)]-5-[(7-méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)méthyl]-2-pyrrolidinone et 300 mg (1,92 mmoles) de chlorure de 4-méthoxybenzyle et on chauffe le mélange pendant 1 h à 100°C. Le mélange est refroidi, versé dans de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les^extraits combinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur Na2S04, et le solvant est éliminé sur un évaporateur rotatif. Le résidu est chromatographié sur 15 g de gel de silice, l'élution ayant lieu avec de l'acétate d'éthyle, pour donner 150 mg de [9R,9(5S)]-l-[(4-méthoxyphé-ny 1 )méthyl]-5-[(7-méthyl-1,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-y1-9)-méthyl]-2-pyrrolidinone. RMN de ^H (CDCI3) ô 1,1-2,6 (m, 14H, CH et CH2), 3,44 (m, 1H, NCH), 3,82 (s, 3H, 0CH3), 3,8-

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4,02 (m, 5H, CH2 de cétal et une partie de CH2Ar), 4,97 (une partie de AB, J=15 Hz, 1H, une partie de GH2Ar), 5,19 (s, 1H, H vinylique), 6,86 et 7,18 (AB, J=8,5 Hz, 4H, H aromatiques ).

5 Exemple 28

[5S,lR]-l-[(4-Méthoxyphény1)méthyl]-5-[3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl]-2-pyrrolidinone

On laisse sous agitation à la température ambiante pendant une nuit un mélange de 260 mg (0,7 mmole) de 10 [9R,9(5S)]-l-[(4-méthoxyphényl)méthyl]-5-[(7-méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-yl-9)méthyl]-2-pyrrolidinone et de 180 mg de résine échangeuse d'ions Amberlyst-15 dans 20 ml de solution aqueuse d'acétone à 2%. On filtre le mélange et on élimine le solvant sur un évaporateur rotatif pour obte-15 nir 210 mg de produit brut. On chromatographié le produit sur 7 g de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 190 mg de [5S,lR]-l-[(4-méthoxyphényl)-méthyl]— 5 — C 3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl]-2-pyr-rolidinone. RMN de % (CDC13) ô 1,23-2,55 (m, 11H, CH et 20 CH2), 1,96 (s, 3H, CH3 vinylique), 3,45 (m, 1H, NCH), 3,85 et 4,94 (AB, J=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,89 (s, 1H, H vinylique), 6,85 et 7,16 (AB, J=8,5 Hz, 4H, H aromatiques).

On transforme la [9R,9(5S)]-l-[(4-méthoxyphényl)méthyl] -5- [ 3-méthyl-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl )méthyl] -2-pyrro-25 lidinone en suivant les procédés décrits dans les exemples 12 - ~T$", pour obtenir le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[ ( 4-métho?cyphény 1 )méthyl]-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclo-hexaneacétamide. RMN de -^H (CDCI3) Ô 0,3-2,5 (m, CH et CH2)/ 0,87 (d, J=6 Hz, 3H, CH3 du noyau), 3,44 (m, 1H, NCH), 3,80 30 (s, 3H, OCH3), ^3,87 et 4,94 (AB, J=15 Hz, 2H, CH2Ph), 5,1-5,35 (m, 2H, NH2), 6,84 et 7,14 (AB, J=9 Hz, 4H, H aromatiques ).

D'une manière analogue, on fait réagir la [9R,9(5S)]-5-[(7-méthyl-l,4-dioxaspiro[4,5]décène-6-y1-9)méthyl]-2-pyrro-35 lidinone avec d'autres halogénures d'alkyle et d'aralkyle en

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suivant les modes opératoires décrits dans les exemples 27, 28 et 12-14, pour obtenir les produits énumérés au tableau i.

Tableau I. [1R,3R,5S,5(2S)]-3-Méthyl-5-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamides 1-substitués

Exemple Halogénure de départ R^

30 iodure de méthyle CH3

Exemple 31

(5S,1R)-5-[(5-Oxo-3-cyclohexène-1-y1)méthyl]-l-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone

A une solution de 0,51 g (1,56 mmoles) de (5S,lR)-5-[(3-éthoxy-5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)méthyl]-1-(phénylméthyl) -2-pyrrolidinone dans 15 ml de méthanol à 0°C, on ajoute 0,745 g (3,0 mmoles) de chlorure cérigue. On ajoute au mélange, par portions, 0,115 g (3,0 mmoles) de borohydrure de sodium et on agite le mélange pendant 30 minutes à 0°C. "Oirajoute 15 ml d'eau et on extrait la solution avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure, péchés sur du sulfate de sodium et concentrés sur un évaporateur rotatif pour donner 0,47 g du produit de réduction. On dissout ce produit dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 10 ml de HCl 3N. On chauffe la solution à 50°C pendant 1 h, on la refroidit à la température ambiante et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner 0,44 g de (5S,lR)-5-

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[(5-oxo-3-cyclohexène-1-yl)méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrro-lidinone sous forme d'une huile caoutchouteuse.

Exemple 32

[1R,3S,3(2S)]-3-[[5-Oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-5 méthyl]cyclohexaneacétamide

En suivant le mode opératoire des exemples 12 - 14, on transforme 0,44 g de (5S,lR)-5-[(5-oxo-3-cyclohexène-l-yl)-méthyl]-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinone en [1R,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexane-1° acétamide, par réaction avec du triméthylsilylacétate d'éthyle, suivie d'une hydrogénation catalytigue, d'une saponification et de la transformation en amide, [1R,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide. On obtient 0,26 g de [1R,3S,3(2S)]—3 — [[5-oxo-l-15 (phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide après chromatographié sur du gel de silice, l'élution se faisant avec du méthanol à 2 - 4% dans le chloroforme. Le produit contient aussi un peu du diastéréoisomère 1s, ce gue montre une RMN.

20 Exemple 33

Ester éthylique de l'acide [1S,5R,5(2S)]-3-(phénylméthylè-ne)-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclo-hexaneacétique

A une suspension de 0,43 g (1,0 mmole) de bromure de 25 benzyltriphénylphosphonium dans 15 ml de toluène à 0°C, on ajoute—0,4 ml d'une solution 2,5M de n-butyllithium dans des hexanes. On agite le mélange pendant 1 h à la température d'un bain de glace et on ajoute 0,18 g (0,5 mmole) du cétoester, à savoir de l'ester éthylique de l'acide 30 [1S,5S,5(2S)]-3-oxo-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl ]méthyl]cyclohexaneacétique. On chauffe le mélange au reflux pendant une nuit, on le refroidit, on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés sont lavés avec de la saumure et séchés 35 sur du sulfate de sodium. Le solvant est éliminé et le tl

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résidu est chromatographié sur du gel de silice, l'élution ayant lieu avec du chlorure de méthylène, puis de l'acétate d'éthyle, pour donner 0,02 g du composé benzylidène, à savoir de l'ester éthyligue de l'acide [1S,5R,5(2S)]-3-(phény lméthylène ) -5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]cyclohexaneacétigue. RMN de (CDC13) ô 0,8-0,95 (m, 3H, CH3), 3,9-4,2 (m, 2H, CH2CO et 1H, CH2Ph), 4,92 et 5,00 (2d, J=12 Hz, 1H, CH2Ph), 6,29 (s, 1H, H vinylique), 7,1-7,4 (5H, H aromatiques). SM (El) m/e 445 (M+).

Exemple 34

[1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-Oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-y1]méthyl]cyclo-hexane-N-méthylacétamide et [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[(lH-imidazole-5-yl)méthyl]cyclohexane-N-méthylacétamide

On suit le mode opératoire de l'exemple 21, en partant de 0,69 g (1,31 mmoles) d'ester éthylique d'acide [1S,5R, 5(2S)3-5—[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl)méthylène]-cyclohexaneacétique, en réalisant la saponification de l'ester et la formation de l'ester actif avec le chloroformiate d'éthyle et la triéthylamine comme il est décrit. A la solution contenant l'ester actif, on ajoute 15 ml de méthyl-amine anhydre (à la place de 1'ammoniac, comme dans 1'exemple 21). On agite la solution pendant 30 minutes à la tempé-rature ambiante et on la concentre. On chromatographié le résidu pour obtenir 80 mg de l'intermédiaire [1S,5R,5(2S)]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-lH-imidazole-5-yl)méthylène]cyclohexane-N-méthylacétamide après chromatographié. L'hydrogénation cata-lytique du composé sur du palladium à 10% sur charbon, sous 1 atm d'hydrogène, comme dans l'exemple 22, donne 60 mg de [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-méthyl]-3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-yl)méthyl3 cyclohexane-N-méthylacétamide. Une réduction, comme dans l'exem-

76

pie 23, à 50°C et sous 150 psi d'hydrogène pendant 24 heures, donne 30 mg du [1S,3R,5(2S),5S]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl]méthyl]-3-[(1H-imidazole-5-y1)méthyl] cyclohexane-N-méthylacétamide sous forme d'un solide 5 après chromatographié sur gel de silice, l'élution se faisant avec la phase inférieure d'un mélange préparé par agitation de 90 parties de CHCI3, 30 parties de CH3OH, 10 parties d'eau et 6 parties d.'acide acétique. Le produit a un Pt de F de 90-93°C. SMHR (FAB) : Calculée pour C25H34N402 (M + 10 H) 422,2682. Observée (M + H) 422,2656.

Exemple 35

[1R,3R,5(2S)]-3-[l-(Phénylméthyl)]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide

Le dérivé benzylidine, à savoir l'ester éthylique de 15 l'acide [1S,5R,5(2S)]-3-(phénylméthylène)-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétique (0,02 g), est saponifié et transformé en amide suivant le mode opératoire de l'exemple 14, pour donner, après chromatographié sur gel de silice, 8,0. mg de [1S,5R,5(2S)]-3-(phényl-20 méthylène)-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-

méthyl]cyclohexâneacétamide. Une hydrogénation catalytique dans une solution méthanolique sur du palladium à 10% sur charbon donne 4 mg du dérivé benzylique recherché, à savoir le [1R,3R,5(2S)]-3 — [1—(phénylméthyl)]-5-[[5-oxo-l-(phényl-25 méthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide. RMN de % (CDCÎ3) 6 0,4-0,65 (m, 2H, H axiaux), 2,3-2,6 (m, 2H, CH2CO), 3,4-3,5 (m, 1H, CHN), 3,94 et 4,95 (dd, 2H, PhCH2), 5,25 (d large, J=15 Hz, CONH2), 7,05-7,35 (m, 10H, aromatiques). SM (El) m/e 447 (M+). 30 Exemple 36

[1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-Méthyl-lH-imidazole-5-yl]méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide et [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-méthyl-lH-imidazole-4-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-35 méthyl]cyclohexaneacétamide

77

A une solution de 0,044 g de [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(1H-imidazole-5-yl]méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrroli-dinyl]méthyl]-5-cyclohexaneacétamide dans 1 ml de chlorure de méthylène, on ajoute un excès de 4-diméthylaminopyridine 5 et de pyridine, tout en agitant, dans un bain de glace. On ajoute 17 mg (2J0 équiv.) de chlorure d'acétyle, et on laisse le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante, puis on le verse dans de l'eau et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont 10 lavés avec de la saumure, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés pour donner 0,055 g d'acétate brut. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice, l'élution se faisant avec la phase inférieure d'un mélange préparé par agitation de 90 parties de chloroforme, 15-30 parties de mé-15 thanol, 10 parties d'eau et 6 parties d'acide acétique, pour donner les composés imidazoles acétylés. On traite le mélange (5 mg) avec un excès d'iodure de méthyle dans l'acéto-nitrile, au reflux pendant 2 heures, puis on évapore le solvant et on réchauffe le résidu avec de l'hydroxyde de sodium 20 2,5N au reflux pendant 30 minures. Après la neutralisation, on extrait la solution avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits combinés sur du sulfate de sodium et on les évapore pour obtenir un mélange environ 1:1,5 des deux composés imidazoles méthylés, [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(1-méthyl-25 lH-imidazole-5-yl]méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyr-rolid±nyl]méthyl]cyclohexaneacétamide et [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(l-méthyl-lH-imidazole-4-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide. RMN de XH (CDC13) ô 3,50 et 3,60 (2s, 3H, CH3-imidazole-N), 3,90 et 30 4,95 (dd, Jgem=12 Hz, 2H, CH2Ph), 6,55 et 6,72 (2 s larges, 2H, H vinyliques), 7,15-7,35 (m, 5H, aromatiques). SM (El) m/e 422 (M+).

t

78

10

Exemple 37

FORMULATION DE GRANULATION A L'ETAT HUMIDE

Ingrédients mg/comprimé

1. [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-1-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-

méthyl]cyclohexaneacétamide

0,01

0;5

5,0

25;0

2.

Lactose anhydre DTG

106,99

106,5

102^0 15,0

118,0

3.

Avicel PH 102

15.0

15,0

25;0 10,0

4.

Amidon modifié

7,0

7,0

o o

5.

Amidon de magnésium

14-

—!£-

- 2,0

Total 130?0 130,0 130?0 180;0

Procédé de fabrication :

1. Dissoudre l'ingrédient 1 dans un solvant convenable 15 comme un alcool.

2. Etaler la solution de 1'étape 1 sur 1'ingrédient 2,

sec.

3. Ajouter les ingrédients 3 et 4 et mélanger pendant 10 minutes.

20 4. Ajouter du stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes, et presser.

Exemple 38 FORMULATION D'UNE CAPSULE

Ingrédients mg/capsule

25 1. [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-~I=Tphénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]-

méthyl] cyclohexaneacétamide 0^01 0^5 5?0 25,0

2. Lactose hydraté 168,99 168^5 159,0 123,0

3. Amidon de maïs 20,0 20;0 25^0 35,0 30 4. Talc 10,0 10;0 10^0 15^0

5. Stéarate de magnésium 1.0 liO 1.0 2.0

Total 200,0 200,0 200;0 200;0

Procédé de fabrication :

1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un malaxeur 35 convenable pendant 30 minutes.

79

2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes.

\

3. Remplir une capsule convenable à l'aide du mélange.

80

ev

15

20

25

30

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de composés de formule nr3r4

   dans laquelle R]_ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; R2 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur, aryle, aryl-alkyle inférieur,

   10

   x)

   rs

   -CH^n' ou f\

   ' r*

   où R5 et Rg sont un hydrogéné, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; R3 et R4 sont, indépendamment, un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur;

   et de leurs énantiomères, diastéréoisomères, ou de racémates de ceux-ci, et, lorsque R2 est

   -n

   -ch2

   JJ

   «s n' «

   re ou jû

   -chr ^n'

   r de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui consistent à

   a) faire réagir un composé de formule cooh dans laquelle R]_ et R2 sont tels que décrits ci-dessus, ou un de ses dérivés activés, avec une aminé de formule

   81

   R3R4NH, dans laquelle R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus ; ou b) hydrogéner un composé de formule

   10

   CONR3R4

   B

   dans laquelle Z est un groupe aryle ou x>

   N

   l

   R 6

   15 R^1 est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur, Rg' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur et R3 et R4 sont tels que décrits ci-dessus, ou c) débenzyler un composé de formule I, dans laquelle R^ et/ou R5 ou Rg est/sont un groupe benzyle; ou 20 d) substituer un atome d'azote du groupement imidazoyle d'un composé de formule I, dans laquelle R2 est un groupe (lH-imidazole-5-yl)méthyle, par un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; et e) isoler le composé de formule I sous forme d'un énan-25 tiomère unique, d'un de ses racémates ou d'un mélange de diastéréoisomères ou de racémates; et f) éventuellement, transformer un composé de formule I, dans laquelle R2 est

   30

   «x;>

   Rs

   1

   Rs ou i—n x>

   35

   en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe "aryle", pris seul ou dans "aryl-alkyle infé-

   82

   rieur", est un groupe phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par un halogène, les groupes trifluorométhyle et alkyle inférieur.

   3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est autre qu'un groupe aryle et en ce que "aryle", dans "aryl-alkyle inférieur", est un groupe phényle ou naphtyle, ou phényle ou naphtyle portant un ou deux substituants choisis indépendamment dans le groupe constitué par un halogène, les groupes trifluorométhyle, alkyle inférieur et alcoxy inférieur.

   4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; R2 est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou où Rg est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R3 et R4 sont, indépendamment, un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

   5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I, dans laquelle R^ est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R2 est un groupe alkyle inférieur ou où Rg est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R3 et R4 sont un hydrogène.

   6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule

   N

   rô '

   N

   83

   I-A

   dans laquelle R]_ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; R2' est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; et R3 et 10 R4 sont, indépendamment, un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur.

   7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I-A, dans laquelle R^ est un hydrogène ou un groupe alryl-alkyle inférieur; R2 est un

   15 hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et R3 et R4 sont un hydrogène, ou son énantiomère.

   8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule r2"

   20 |.lltH

   0

   I-B

   NR3R4

   25 dans laquelle R^ est un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; R2" est

   N Rs

   N

   30

   2/sn/ ,

   ■cht n' ou

   R« -OV

   où R5 et Rg sont un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur; et R3 et R4 sont, indépendamment, un hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur;

   35 ou son énantiomère ou un racémate de celui-ci.

   84

   9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule I-B, dans laquelle R]_ est 5 un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; R2" est i

   10où Rg est un hydrogène ou un groupe aryl-alkyle inférieur; et R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène.

   10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl )-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide. 15 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-2-pyrrolidinyl ]méthyl]cyclohexaneacétamide.

   12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[(4-

   20 méthoxyphényl)méthyl]-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide .

   13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1R,3R,5S,5(2S)]-3-méthyl-5-[[5-oxo-l-[(4-chlorophényl)méthyl]-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexane-

   25 acétamide.

   14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[[l-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-yl]méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl ] méthyl ]cyclohexaneacétamide.

   30 15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)mé-thyl ]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexaneacétamide.

   16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 35 l'on prépare le [1S,3R,5(2S),5S]-3-(lH-imidazole-5-yl-mé-

   thyl)-5-[(5-oxo-2-pyrrolidinyl)méthyl3 cyclohexaneacé tamide.

   17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que

   85

   l'on prépare le [1S,3S,3(2S)]-3-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]cyclohexaneacétamide.

   18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[(lH-imidazole-5-yl)mé-

   5 thyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl]méthyl]-cyclohexane-N-méthylacétamide.

   19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1S,3R,5(2S),5S]-3-[[1-(phénylméthyl)-1H-imidazole-5-y1)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrro-

   10 lidinyl]méthyl]cyclohexane-N-méthylacétamide.

   20. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1S,3R,5(2S),5S3-3-[[1-(méthyl)-lH-imida-zole-5-yl)méthyl]-5-[15-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl ]méthyl3 cyclohexaneacétamide.

   15 21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le [1S/3R/5(2S),5S3-3-[(1-méthyl-lH-imidazole-4-yl)méthyl]-5-[[5-oxo-l-(phénylméthyl)-2-pyrrolidinyl3méthyl 3 cyclohexaneacétamide.

   22. Procédé de préparation d'un médicament, en particulier 20 pour traiter les défaillances de la mémoire associées à la maladie d'Alzheimer ou à l'altération de la mémoire associée à la vieillesse, caractérisé en ce qu'il comprend la fabrication d'une forme galénique pour administration à partir d'un composé de formule I telle que définie dans la revendi-25 cation 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec un excipient thérapeutiquement inerte.

   23. Utilisation de composés de formule I telle que définie dans la revendication 1 et de leurs sels d'addition d'acide

   30 pharmaceutiquement acceptables, pour fabriquer un médicament pour traiter les défaillances de la mémoire associées à la maladie d'Alzheimer ou à l'altération de la mémoire associée à la vieillesse.

   24. Composés de formules

   35

   V

   86

   OR,'

   et

   (13a-2) (13b-2)

   dans lesquelles R-l1 est un groupe alkyle inférieur ou aryl-

   alkyle inférieur.

   25. Composés de formule

   10

   15

   CONR3R4

   B

   dans laquelle Z est un groupe aryle ou

   M

   20

   N

   l

   R.'

   R^' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Rg' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur. 25 26. Composés de formule

   30

   COOH

   dans laquelle R-^, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et leurs dérivés actifs.

   35 27. Composés de formule

   87

   C02Et dans laquelle R]_' est un groupe alkyle inférieur ou aryl-alkyle inférieur.

   28. L'invention telle que décrite ci-dessus.

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