MC2152A1

MC2152A1 - Procede de preparation du 10,10-dioxyde de 1-ethylphenoxathiine et ce compose ainsi prepare

Info

Publication number: MC2152A1
Application number: MC902148A
Authority: MC
Inventors: Hargenist Morton; Peter Claude Mcgee Daniel; Lyng White Helen; Randolph Cooper Barrett; Robert Tolmie Davidso Jonathan
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1989-09-18
Filing date: 1990-09-17
Publication date: 1992-03-10
Also published as: FI88794B; JPH03145486A; PT95327A; FI88794C; US5420156A; NO904034L; NO175746C; KR940000074B1; AU6265390A; HU905928D0; IE903355A1; NZ235343A; HUT58068A; EP0419157A2; AU643701B2; CA2025524A1; NO175746B; HU207065B; GB8921069D0; MX9203221A

Description

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La monoamine-oxydase (MAO) est l'enzyme du cerveau qui est principalement responsable de l'oxydation intraneuronale de neurotransmetteurs aminés biogéniques en formes inactives. Il est établi qu'elle se rencontre sous 5 deux formes indépendantes (isozymes), normalement dénommées MAO-A et MAO-B [White et Glassman, J. Neurochem., 29, 989-997 (1977), et Tipton et coll., "Monoamine Oxidase and its Selective Inhibitors", dirigé par Beckmann et Riederer, Mod. Probal. Pharmacopsychiat. 19, 15-30, Karger, 10 Basel (1983)]. On a constaté que l'inhibition de MAO élève les concentrations de neurotransmetteurs dans le cerveau.

Les inhibiteurs de MAO sont utilisés thérapeuti-quement dans le traitement d'une grande diversité d'affections, notamment de la dépression, en particulier lors-15 qu'elle est caractérisée par de l'anxiété, des névroses obsessionnelles ou des troubles de l'appétit. Cependant, un certain nombre de ces composés, par exemple l'isocar-boxazide, la phénelzine et la tranylcypromine, sont des inhibiteurs irréversibles non sélectifs de l'enzyme et sont 20 caractérisés par un effet secondaire indésirable associé à 1'ingestion de nourriture ou de boisson contenant un taux élevé de tyramine, comme par exemple dans certains fromages. Lorsqu'un malade recevant un tel médicament ingère un tel aliment, sa pression sanguine peut s'élever, 25 parfois à un niveau dangereux. Ces malades sont donc avisés d'éviter les aliments et les boissons de ce type.

La publication de brevet EP-A-0 150 891 fait connaître les thioxanthène-9-ones représentées par la formule

0

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dans laquelle n est 0, 1 ou 2, et leurs sels physiologi-quement acceptables, et les décrit comme des inhibiteurs de MAO-A utiles dans le traitement et la prophylaxie de troubles mentaux tels que la dépression.

5 La présente invention fournit le nouveau composé

dénommé 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine, (I), appelé également ci-après le "Composé I",

qui se distingue de 11isocarboxazide, etc., par le fait qu'il est • un inhibiteur réversible sélectif, chez les 10 mammifères, de l'isozyme MAO-A. Le Composé I est également utile comme antidépresseur.

Le Composé I se lie de façon réversible à MAO-A, ce qui est démontré par son élimination par dialyse à partir de son complexe avec MAO-A.

15 Aucune augmentation pharmacologiquement signifi cative de réponse (élévation de la pression sanguine) n'a été observée chez des mammifères expérimentaux ayant reçu des doses antidépressives de Composé I par voie orale avant l'ingestion orale de tyramine. 20 La présente invention inclut en outre un procédé

pour inhiber la monoamine-oxydase-A (MAO-A) dans le cerveau de mammifères, y compris des êtres humains. Ce procédé consiste à administrer à un mammifère, qui a été reconnu comme ayant besoin d'une inhibition de la rnono-25 amine-oxydase-A du cerveau, de 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine en une quantité suffisante pour inhiber la MAO-A dans le cerveau.

La présente invention inclut également un procédé de traitement de la dépression chez un être humain 30 qui a été reconnu comme souffrant de dépression. Ce pro-

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cédé consiste à administrer une quantité thérapeutiquement efficace, pour le traitement de la dépression, de 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine à un être humain qui a été reconnu comme souffrant de dépression.

5 Les états dépressifs dans lesquels le présent composé est particulièrement utile sont ceux définis dans Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, troisième édition (DSM III), American Psychiatrie Association, Washington, D.C. (1980), (DSM III, 296.2X à 296.6X 10 et 301.13), y compris celui caractérisé par de l'anxiété ou des névroses obsessionnelles (DSM III, 300.40), ou une dépression atypique (DSM III, 296.70 et 296.82), accompagnée par exemple de troubles de la personnalité.

D'autres utilisations thérapeutiques du Com-15 posé I comprennent le traitement de : troubles liés à un stress post-traumatique (DSM III, 308.30 et 309.81), états de comportement compulsif-obsessionnel (DSM III, 300.30), états d'anxiété (DSM III, 300.00, 300.01, 300.02, 300.21, 300.22, 300.23 et 300.29), qui sont par exemple accompa-20 gnés en phase aiguë par des crises de terreur panique avec ou sans phobie (DSM III 300.21), phobies (DSM III 300.23 et 300.29), troubles de l'appétit, par exemple la boulimie (DSM III, 307.51) et l'anorexie (DSM III, 307.10), et troubles limites de la personnalité (DSM III, 301.83), 25 chez des êtres humains qui ont été reconnus ,comme souffrant de ces troubles. D'autres utilisations thérapeutiques encore du Composé I comprennent le traitement de céphalées, par exemple la migraine, les contractions musculaires et les céphalées mixtes (c'est-à-dire une 30 conjugaison de migraine et de contraction musculaire) chez des êtres humains souffrant de telles céphalées.

Le Composé I peut être administré, par exemple, par la voie orale, rectale ou parentérale. En général, le composé peut être administré pour le traitement de chacun 35 des troubles énoncés ci-dessus, y compris la dépression, en une posologie d'environ 0,1 mg à environ 50 mg par kg

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de poids corporel de l'être humain et par jour, de préférence d'environ 1 mg à environ 40 mg par kg de poids corporel de l'être humain et par jour, et au mieux d'environ 10 mg par kg de poids corporel de l'être humain et par 5 jour, bien que la posologie exacte dépende évidemment d'un certain nombre de facteurs cliniques, par exemple l'âge du receveur, la voie d'administration et 1'affection à traiter et sa gravité • pour l'administration du Composé I par la voie orale, on peut suivre un schéma posologique de 0,3 10 à 30 mg par kg et par jour, de préférence de 2 à 20 mg par kg et par jour, et au mieux d'environ 10 mg par kg et par jour. La dose journalière souhaitée est de préférence administrée en deux, trois ou plus de trois sous-doses, administrées à intervalles appropriés au cours de la 15 journée. C-es sous-doses peuvent être présentées en formes dosées unitaires contenant chacune, par exemple, 100 à 500 mg, de préférence 200 mg, de Composé I.

Bien qu'il soit possible d'administrer le Composé I à l'état du produit chimique seul, il est très 20 souhaitable de l'administrer sous la forme d'une préparation pharmaceutique.

La présente invention fournit donc également des préparations pharmaceutiques contenant le 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine ainsi qu'un support ou véhicule 25 acceptable pour celui-ci le support ou véhicule doit être acceptable en ce sens qu'il doit être compatible avec les autres ingrédients et ne pas être préjudiciable à son receveur. Les préparations peuvent être adaptées à l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. 30 Les préparations peuvent commodément être pré

sentées sous forme dosée unitaire et peuvent être préparées par n'importe lequel des procédés bien connus dans l'art pharmaceutique. Ces procédés comprennent l'étape consistant à mettre en association l'ingrédient actif avec 35 le support ou véhicule qui peut comprendre un ou plusieurs ingrédients secondaires. En général, les préparations sont

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préparées en mettant uniformément et intimement 11 ingrédient actif en association avec des véhicules liquides ou des supports solides finement divisés, ou les deux, puis, si nécessaire, en conformant ou en encapsulant le produit.

5 Les préparations de la présente invention qui sont adaptées à l'administration par voie orale peuvent être présentées sous forme d'unités discrètes telles que des capsules, cachets ou comprimés contenant chacun une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif ; sous forme 10 de poudre ou de granules ; sous forme d'une solution ou d'une suspension dans un liquide aqueux ou un liquide non aqueux ; ou sous forme d'une émulsion liquide du type huile-dans-eau ou d'une émulsion liquide du type eau-dans-huile .

15 Un comprimé peut être fabriqué par pressage ou moulage, facultativement avec un ou plusieurs ingrédients secondaires. Les comprimés pressés peuvent être préparés en comprimant, dans une machine appropriée, l'ingrédient actif sous une forme s'écoulant librement telle qu'une 20 poudre ou des granules, facultativement en mélange avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un agent tensio-actif ou dispersant. Les comprimés moulés peuvent être préparés en moulant, dans une machine appropriée, un mélange du composé en poudre, humecté avec un diluant 25 liquide inerte. Les comprimés peuvent être facultativement enrobés ou entaillés et peuvent être formulés de manière à assurer une libération lente ou réglée de 1'ingrédient actif qu'il contiennent.

Les préparations adaptées à l'administration par 30 voie rectale peuvent être présentées sous forme d'un suppositoire avec les supports habituels tels que le beurre de cacao.

Les préparations adaptées à 1'administration par voie parentérale comprennent des solutions aqueuses sté-35 riles pour injection qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons, des bactériostats et des solutés qui

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rendent la préparation isotonique vis-à-vis du sang du receveur considéré ; et des suspensions stériles aqueuses et non aqueuses qui peuvent contenir des agents suspendants et des épaississants. Les préparations peuvent être 5 présentées dans des récipients à dose unique ou à doses multiples, par exemple des ampoules scellées et flacons étanches et peuvent être conservées à 1'état lyophilisé en ne nécessitant que l'addition du véhicule liquide stérile, par exemple des mélanges PEG 400:éthanol, immédiatement 10 avant l'emploi. Des solutions et suspensions extemporanées pour injection peuvent être préparées à partir de poudres, granules et comprimés stériles du type précédemment décrit.

Des préparations à dose unitaire préférées sont celles qui contiennent l'ingrédient actif en une dose 15 journalière ou une sous-dose unitaire journalière, comme indiqué ci-dessus, ou une fraction appropriée de celles-ci.

Il est bien entendu qu'outre les ingrédients mentionnés en particulier ci-dessus, les préparations de la présente invention peuvent contenir d'autres agents 20 classiques dans 1'art pharmaceutique eu égard au type de préparation en question ; par exemple, celles qui sont adaptées à l'administration par voie orale peuvent contenir des aromatisants.

Le Composé I peut être .préparé par des procédés 25 connus dans la technique pour la synthèse de composés de structure analogue et, à cet égard, on se réfère, à titre purement illustratif, aux textes classiques suivants :

i) "Protective Groups in Organic Chemistry", dirigé par J.F.W. McOmie, Plénum Press (1973), ISBN 0-306-30717-0 ; 30 ii) "Compendium of Organic Synthetic Methods", dirigé par I.T. Harrison et S. Harrison, Wiley-Interscience, Vol. I (1971) ISBN 0-471-35550-X, Vol. II (1974) ISBN 0-471-35551-8 et Vol. III (dirigé par L.S. Hegedus et L. Wade) (1977) ISBN 0-471-36752-4 ; et 35 iii) "Chemistry of Carbon Compounds" par Rodd, deuxième édition, Elsevier Publishing Company.

tt

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Toutes les références citées ci-dessus ou dans ce qui suit sont incorporées ici par référence. 1. Un procédé comprend l'oxydation sélective d'une

1-éthylphénoxathiine (II)

(j|)n ÇH2CH3 ,5.

(II)

5 où n est 0 ou 1, en utilisant par exemple l'eau oxygénée ou un acide percarboxylique (tel que l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque) dans un solvant tel que l'acide acétique ou l'acétone, de préférence à une température supérieure à la température ambiante, l'anhydride chro-10 mique ou le- permanganate de potassium.

Le composé (II) où n est 1 peut être préparé par oxydation partielle sélective du composé (II) ou n est 0 en utilisant par exemple le métaperiodate de sodium, le diacétate d'iodosobenzène ou, à une température égale ou 15 légèrement inférieure à la température ambiante, une quantité limitée d'eau oxygénée ou d'un acide percarboxylique (voir ci-dessus).

Le composé (II) où n est 0 peut lui-même être préparé par réaction du 2-mercaptophénol (III) avec un 20 nitrobenzène (IV)

(III)

^2^3

(IV)

où Hal est un halogène, par exemple le chlore, le brome ou 1'iode ; la réaction est conduite de préférence en présence d'un excès (c'est-à-dire légèrement plus d'un équivalent) d'une base forte (par exemple le carbonate de

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potassium, le t-butylate de potassium ou l'hydroxyde de sodium) dans un solvant protique tel que l'éthanol ou un solvant aprotique polaire tel que le N,N-diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants aqueux/organique non mis-5 cible à l'eau, de préférence en présence d'un catalyseur de transfert entre phases.

2. Un autre procédé comprend la réaction avec un halogénure d'éthyle (par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure) d'un 10,10-dioxyde de phénoxathiine (V)

0^ ^.OM

ocu

10 où M est -un métal alcalin, par exemple le lithium, le sodium ou le potassium ; la réaction peut être effectuée commodément dans un solvant aprotique tel qu'un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure, à une température située entre environ -50°C et à peu près la 15 température ambiante.

Le composé (V) peut être préparé par la réaction de 10,10-dioxyde de phénoxathiine avec un composé organo-métallique approprié, par exemple le n-butyl-lithium, dans un solvant aprotique tel qu'un éther (par exemple le tétra-20 hydrofuranne), ou un hydrocarbure, de préférence à une température d'environ -40°C à environ -80°C • lorsqu'il est préparé de cette manière, le composé (V) peut être commodément amené à réagir "in situ" avec un halogénure d'éthyle, comme décrit ci-dessus, pour produire le Com-25 posé I.

Le 10,10-dioxyde de phénoxathiine peut être préparé par oxydation de la phénoxathiine en utilisant l'eau oxygénée ou un acide percarboxylique (tel que l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque) dans un 30 solvant tel que l'acide acétique ou l'acétone, de préférence à une température supérieure à la température

10

ambiante. En variante, on peut utiliser l'anhydride chro-mique ou le permanganate de potassium comme agent oxydant.

La phénoxathiine est disponible dans le commerce chez Parish Chemical Co. [145 N. Geneva Rd., Orem, Utah 5 84057 (E.U.A.)] ou peut être préparée par le procédé décrit dans Organic Synthesis, Coll. Vol. II, page 485. 3. Un autre procédé encore comprend la réduction sélective d'un 10,10-dioxyde de phénoxathiine (VI)

;R3R^. CH^R1

(VI)

N 1 v 2 V 3

où R est l'hydrogène et, soit R est 1'hydrogéné et R

2 3

10 est un halogène ou un groupe hydroxyle, soit R , R et

1'atome de carbone auquel ils sont liés forment ensemble

3 1 2

un groupe carbonyle, soit R est l'hydrogène et R et R

forment ensemble une liaison.

3

L'halogène représenté par R peut être, par 15 exemple, le chlore, le brome ou l'iode.

Comme on s'en rendra compte, les agents et conditions qui peuvent être employés dépendent des identités,

1 2 3 '

telles que définies ci-dessus, de R , R et R , et ce qui suit est uniquement présenté à titre d'exemple des techni-20 ques utilisables.

1 2

Ainsi, la réduction du composé (VI) où R , R

3

sont l'hydrogène et R est un halogène peut être effectuée en utilisant le sodium ou du zinc/cuivre avec de 11étha-nol, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou 1'étain avec

25 de l'acide chlorhydrique ; tandis que pour le composé (VI)

3 * 12

où R est l'hydrogène et R , R forment ensemble une liaison, une hydrogénation est appropriée, en utilisant un catalyseur au platine, au palladium ou au nickel.

if

11

1 2

Pour le composé (VI) où R , R sont de l'hydro-

3

gène et R est un groupe hydroxyle, et le composé (VI) où

1 % 2 3

R est l'hydrogène et R , R et l'atome de carbone auquel ils sont liés forment ensemble un groupe carbonyle, des 5 réactifs appropriés comprennent 1'acide iodhydrique concentré avec du phosphore rouge et soit des pastilles de borohydrure de sodium, soit du triéthylsilane avec de l'acide trifluoracétique ; on peut également effectuer une hydrogénation en utilisant un catalyseur à métal noble 10 tel que le catalyseur de Pearlman (hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon). La réduction du composé carbonylé peut également être effectuée en utilisant du zinc amalgamé avec de l'acide chlorhydrique concentré (réaction de Clemmensen) ou l'hydrate d'hydrazine et 1'hydroxyde de 15 potassium avec un solvant de haut point d'ébullition convenable tel que 1'éthylène-glycol (variante selon Huang Minlon de la réaction de Wolff-Kishner).

Les composés (VI) peuvent être préparés soit directement, soit indirectement à partir d'un composé (V). 20 Ainsi, la réaction de ce dernier avec un halogénure d'acé-tyle ou un acétate d'alkyle en C^-Cg donne le composé (VI)

carbonylé, tandis qu'avec 1'acétaldéhyde, on obtient le

12 3

composé (VI) où R , R sont l'hydrogène et R est un groupe hydroxyle. Ce dernier peut être converti à son tour en

12 3

25 le composé (VI) où R , R sont de l'hydrogène ef R est un halogène en utilisant, par exemple, un halogénure de phosphore, le chlorure de thionyle avec la pyridine ou la triphénylphosphine et le tétrabromure de carbone avec

1'azodicarboxylate de diéthyle, et en le composé (VI) où

3 1 2

30 R est l'hydrogène et R , R forment ensemble une liaison,

par déshydratation avec, par exemple, l'acide £-toluène-

sulfonique et un solvant approprié (avec élimination azéotropique de l'eau résultante) ou de l'acide sulfurique dilué bouillant.

35 Les Exemples suivants illustrent la présente invention.

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Exemple 1

10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine

A. 10,10-dioxyde de phénoxathiine

A une suspension de 81 g de phénoxathiine [Parish 5 Chemical Co., Orem, Utah (E.U.A.)] dans 250 ml d'acide acétique cristallisable, on ajoute 250 ml d'eau oxygénée à 30 %. Le mélange est chauffé au reflux sous agitation pendant 2,5 heures, puis mis à refroidir pendant une nuit. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures de plus 10 et refroidi à la température ambiante. Le solide blanc formé est recueilli par filtration et lavé à fond avec de l'eau (jusqu'à ce qu'il soit exempt d'acide et négatif à la réaction du peroxyde), puis séché sous vide à 55°C pour produire 87 g de 10,10-dioxyde de phénoxathiine ; P.F. 15 145-146°C. •

B. 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine

Un mélange de 50,5g de 10,10-dioxyde de phénoxathiine dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre est refroidi sous azote dans un bain d'acétone/glace carbonique. 20 On ajoute à cette suspension 144 ml d'une solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une vitesse convenant pour maintenir la température de réaction à -40°C, ce qui donne, au bout de 30 à 45 minutes, une solution orangée de 10,10-dioxyde de 1-lithiophénoxathiine. On ajoute à cette 25 solution 35 ml d'iodure d'éthyle, et on laisse,ensuite le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante. Au bout d'environ 3 à 4 heures, la solution jaune est partiellement évaporée sous pression réduite et partagée entre du chlorure de méthylène et de l'eau. 30 La phase chlorométhylénique est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, déshydratée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour laisser un résidu jaune qui est purifié par chromatographie sur colonne de Silica Gel 60 (E. Merck, Darmstadt, R.F.A.) en éluant avec du toluène. 35 Les fractions désirées sont rassemblées et évaporées, et le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétate

1/

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d'éthyle et de pentane pour produire le 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine ; P.F. 112-114°C (déliquescence à 102-104 °C).

Exemple 2

5 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine

A. 10,10-dioxyde de 1-(1-hydroxyéthyl)phénoxathiine

On ajoute lentement 20,37 g d1acétaldéhyde refroidi à une charge de 10,10-dioxyde de 1-lithiophénoxa-thiine, préparé selon le mode opératoire de l'Exemple 1B à 10 partir de 44 g de 10,10-dioxyde de phénoxathiine, refroidie à - 50°C dans un bain de glace carbonique/ acétone. Le mélange réactionnel est maintenu à -50°C pendant l'addition qui prend 45 min. On le laisse ensuite se réchauffer jusqu'à la température ambiante et l'on 15 chasse le solvant sous pression réduite. Le résidu orangé-jaune est agité pendant une nuit avec 259 ml d'acide chlor-hydrique 0,5N, filtré et lavé avec 500 ml d'eau. Il est ensuite lavé à fond avec 1,5 litre d'éthanol, filtré et déshydraté pour produire 41 g de 10,10-dioxyde de 1—(1— 20 hydroxyéthyl)phénoxathiine qui est suffisamment pur pour l'étape suivante (conversion en 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine) .

Un échantillon est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/hexanes pour donner un échantillon analy-25 tiquement pur de 10,10-dioxyde de l-(1-hydroxyéthyl)phénoxathiine sous forme de cristaux blancs ; P.F. 177-179°C. Analyse : Calculé pour C^.H^O^ :

C-60,83 ; H-4,38 ; S-11,60.

Trouvé : C-60,78 ; H-4,40 ; S-11,51.

30 RMN de XH (DMSO-dg) S : 8,06 (dd, 1H, H9, J=7,9, 1,3), 7,83 (m, 1H, H7 ou H8), 7,79 (d, 1H, H2 ou H4, J=7,6), 7,77 (m, 1H, H7 ou H8), 7,57 (d, 1H, H2 ou H4, J=7,7), 7,53 (m, 1H, H2), 7,46 (dd, 1H, H6, J=7,6, 2,0), 5,74 (m, 1H, -CH(OH)-CH3), 35 5,65 (d, 1H, -OH, J=4,2), 1,45 (d, 3H, méthyle,

J=5,8) .

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B. 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine

On recouvre d'une atmosphère protectrice d'azote une solution de 590,2 g de 10,10-dioxyde de 1-(1-hydroxyéthyl ) phénoxathiine dans 5,4 litres d'acide acétique 5 contenant 250 ml d'une solution aqueuse à 70 % d'acide perchlorique et l'on ajoute 65 g de catalyseur de Pearlman [(hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon ; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin (E.U.A.)]. L'atmosphère surmontant le mélange réactionnel est remplacée successi-10 vement par une mise sous vide et un balayage à l'azote, puis l'azote est chassé successivement par une mise sous vide et un balayage à l'hydrogène. Le mélange réactionnel est ensuite agité énergiquement et l'on ajoute de l'hydrogène jusqu'à ce qu'il ne soit plus absorbé. Le catalyseur 15 est enlevé par filtration et rincé à l'acide acétique. Les liqueurs d'acide acétique rassemblées sont diluées avec de l'eau jusqu'à un volume d'environ 23,5 litres et agitées pendant une nuit à la température ambiante. Le solide d'un blanc cassé résultant est recueilli par filtration, lavé 20 avec 2 litres d'eau et séché à 50°C dans une étuve à vide, ce qui donne le 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine. Après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/ hexanes, son point de fusion est de 114-115°C. Une recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/pentane livre 25 une forme cristalline différente ; P.F. 101-103°,C.

Analyse : Calculé pour ^4-^22 °3S :

C-64,60 ; H-4,65 ; S-12,32.

Trouvé : C-64,49 ; H-4,69 ; S-12,27.

RMN de XH (DMSO-dg) S: 8,05 (dd, 1H, H9, J=7,9, 1,5), 30 7,80 (ddd, 1H, H7, J=8,4, 7,5, 1,5), 7,70 (dd,

1H, H3, J=8,1, 8,1), 7,53 (d, 1H, H6, J=8,5), 7,52 (dd, 1H, H8, J=7,7, 7,7), 7,38 (d, 1H, H4, J=8,6), 7,35 (d, 1H, H2, J=7,9), 3,17 (q, 2H, méthylène, J=7,2), 1,32 (t, 3H, méthyle, J=7,3).

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Exemple 3 Préparations Pharmaceutiques Dans les exemples de préparation suivants, "Ingrédient Actif" désigne le 10,10-dioxyde de 1-éthyl-5 phénoxathiine, c'est-à-dire le Composé I.

A - Comprimé enrobé par compression dosé à 100 mg

Quantité par Ingrédients comprimé

Noyau Ingrédient Actif 100 mg

10 Amidon de maïs 25 mg

Stéarate de magnésium 2 mg

Enrobage Lactose pour enrobage 320 mg

Amidon de maïs 50 mg

Gélatine 6 mg

15 Stéarate de magnésium 4 mg

L'Ingrédient Actif et l'amidon sont granulés avec de l'eau et séchés. Le stéarate de magnésium est ajouté aux granules séchés. Le lactose et l'amidon sont granulés avec une solution aqueuse à 10 % en poids/volume 20 de gélatine et séchés. Le stéarate de magnésium est ajouté aux granules séchés. Le noyau granulé est comprimé avec l'enrobage granulé dans une machine classique de moulage par compression.

B - Gélule dosée à 200 mg

25 Quantité

Ingrédients par gélule

Ingrédient actif 200 mg

Lactose 200 mg

Talc 40 mg

30 L'Ingrédient Actif, le lactose et le talc sont intimement mélangés et une quantité de 440 mg du mélange résultant est introduite dans une gélule de taille 0.

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C - Gélule dosée à 100 mg

Ingrédients Ingrédient Actif Lactose

Amidon de maïs Stéarate de magnésium

Quantité par gélule

5

100 mg 100 mg 100 mg

10 mg

Les ingrédients sont mélangés ensemble jusqu'à

homogénéité et une quantité de 310 mg du mélange résultant 10 est introduite dans chaque gélule.

D - Gélule dosée à 100 mg

90°C. Le PEG 3350 est ajouté et le mélange est agité pour former une masse fondue uniforme. Tout en maintenant la 20 température à 90°C, l'Ingrédient Actif est ajouté et le mélange est agité pour former un mélange homogène. Le mélange est introduit dans des gélules de taille 0, refroidi et recouvert du capuchon. Gelucire 37/02 est une marque commerciale de Gattefossé Corporation, Elmsford, NY, 25 E.U.A., pour des glycérides polyglycolés hydrôgénés préparés à partir d'acides gras hydrogénés en C^q-C^q, de glycérol et de PEG 300. PEG 300 est un poly(éthylène-glycol) ayant un poids moléculaire d'environ 300 ; PEG 3350 est un poly(éthylène-glycol) ayant un poids molécu-30 laire d'environ 3350.

E - Gélule dosée à 100 mg

15

Ingrédients Ingrédient actif Gelucire 37/02 PEG 3350

Quantité par gélule

100 mg

400 mg

50 mg

Le Gelucire 37/02 est fondu par chauffage à

35

Ingrédients Ingrédient Actif Labrafil M 1944 CS

Quantité par gélule

100 mg

400 mg

17

Le Labrafil est chauffé à environ 70°C et l'Ingrédient Actif est ensuite ajouté en agitant pour obtenir un mélange homogène. Le mélange est introduit dans des gélules de taille 0, refroidi et recouvert du capuchon.

5 Labrafil M1944 CS est une marque commerciale de Gattefossé Corporation, Elmsford, NY, E.U.A., pour des glycérides polyglycolés insaturés préparés à partir d'huile de noyaux d'abricot et de PEG 300.

F - Comprimé dosé à 500 mg

10 Quantité par

Ingrédients comprimé

Ingrédient Actif 500 mg

Amidon de maïs 100 mg

Cellulose microcristalline 75 mg

15 Stéarate de magnésium 5 mg

Polyvinylpyrrolidone granulée 10 mg

(10 % en poids/volume dans 1'éthanol aqueux à 50 % en poids volume)

L'Ingrédient Actif, l'amidon de maïs et la 20 cellulose microcristalline sont mélangés ensemble et granulés avec la polyvinylpyrrolidone alcoolique. Les granules résultants sont séchés et pressés pour produire des comprimés pesant chacun environ 690 mg.

G - Suppositoire

25 Quantité par

Ingrédients suppositoire

Ingrédient Actif 200 mg

Base de suppositoire, q.s. pour 2 g

L'Ingrédient Actif en poudre fine est dispersé 30 dans une petite quantité de la Base de Suppositoire fondue à 50°C. La dispersion est incorporée à la masse de la base à la même température, refroidie jusqu'à 42-45°C, versée dans des moules appropriés pour suppositoires de 2 g et mise à durcir à 15-20°C. Des bases de suppositoire conve-35 nables sont Massa Esterinum C (Henkel International, Diisseldorf, R.F.A.) et Witten H Suppository Compound.

18

H - Comprimé dispersable

Quantité par

Ingrédients comprimé

Ingrédient actif 200 mg

5 Amidon de maïs 40 mg

Primojel [marque commerciale : amidon-glycolate de sodium

(poudre de 125 jum)] 50 mg

Phosphate dicalcique dihydraté 50 mg

10 Carboxyméthylcellulose sodique 2 mg

Saccharinate de sodium 5 mg

Cellulose microcristalline 50 mg

Stéarate de magnésium 3 mg

L'Ingrédient Actif, la moitié de l'amidon de 15 maïs, le Primojel et le phosphate dicalcique dihydraté sont mélangés ensemble, puis granulés avec une solution de la carboxyméthylcellulose sodique et du saccharinate de sodium dans un volume approprié d'alcool éthylique à 50 %. Les granules sont séchés, le reste de l'amidon de maïs, de 20 la cellulose microcristalline et du stéarate de magnésium y sont incorporés par mélange et le mélange résultant est pressé pour former des comprimés.

Exemple 4 Activité Biologique 25 1• INHIBITION DE MONOAMINE-OXYDASE A - Inhibition "in vitro"

3

La MAO est dosée par la [ H]sérotonine (0,2mM, 5 Ci/mole) et la ["^C] (3-phénéthylamine (lOpM, 3 Ci/mole) servant de substrats dans un dosage à deux marqueurs 30 [White et Glassman, J. Neurochem. 2_9 : 987-97 (1977)]. Dans ces conditions, la sérotonine est métabolisée sélectivement par MAO-A et la (3 -phénéthylamine par MAO-B.

Pour étudier le mécanisme cinétique d'inhibition, on emploie la méthode ci-dessus, mais en faisant varier un 35 seul substrat, la sérotonine ou la tyramine, sur un intervalle de concentrations variant de 10 fois qui inclut la concentration K . Lorsqu'on utilise la tyramine comme te

19

substrat, l'extrait est prétraité au déprényle (lpM) pour inhiber toute l'activité de MAO-B. L'activité de MAO-A est déterminée en l'absence et en présence du composé examiné, à chaque concentration de substrat, dans des dosages 5 effectués en double et en triple.

Le Composé I produit une puissante inhibition sélective de MAO-A dans des extraits mitochondriaux de cerveau de rat ou d'être humain, la 1,-q (concentration produisant 50 % d'inhibition) étant de 0,035/uM. Cette 10 inhibition est compétitive vis-à-vis des substrats sérotonine ou tyramine, la étant de 0,01|uM avec chacun d'eux. B - Inhibition "in vivo"

Pour déterminer 1'inhibition de la MAO dans des cerveaux et des foies de rats prétraités par un inhibiteur 15 réversible,' il est nécessaire d'employer une procédure de dosage qui minimise la dilution du composé. Ainsi, on met à incuber de fortes concentrations d'homogénats tissu-laires pendant de très courtes périodes de temps. Pour les dosages sur le cerveau, le tissu initial est dilué 20 au tiers dans chaque dosage. En raison de la très grande activité de MAO, une dilution supplémentaire des homogénats de foie est nécessaire pour obtenir des résultats sûrs. Les concentrations .de substrat ne sont pas saturantes, mais on les choisit en fonction des valeurs K ' m

25 pour la sérotonine et la (3-phénéthylamine de manière à obtenir une estimation de MAO-A et MAO-B, respectivement.

Des cerveaux provenant de rats mâles Sprague-Dawley prétraités (sacrifiés 3 heures après l'administration orale du composé examiné) sont homogénéisés dans un 30 tampon consistant en phosphate de potassium 0,1M et 5 % de saccharose (pH 7,4), à un rapport du poids de tissu/-volume de tampon de 1:1, en utilisant un homogénéiseur en Teflon/verre actionné par moteur. MAO-A et MAO-B sont déterminés par incubation de 100 pl d'homogénat tissulaire 35 avec 50 pl d'un mélange de substrats à deux marqueurs pour obtenir des concentrations finales 0,4mM (5 Ci/mole) de

20

[^H]sérotonine, et 20pM (3 Ci/mole) de ["^C] (3-phénéthyl-amine. Pour les dosages à blanc, des portions de 100 pl d'homogénat sont mises en pré-incubation pendant 15 minutes à 37°C avec de la pargyline (4mM) avant l'addition 5 de substrat. Les incubations en présence du substrat sont conduites à 37°C pendant 35 secondes. Les mélanges de dosage sont ensuite acidifiés et les produits sont extraits comme dans la méthode "in vitro" ci-dessus (White et Glassman, loc. cit.).

10 Le tissu de foie est homogénéisé dans le tampon phosphate-saccharose ci-dessus à un rapport du poids de tissu/volume de tampon de 1:5. On met à incuber des portions de 100 pl d'homogénat avec 50 pl du mélange de substrats à deux marqueurs. Les préparations de dosage à 15 blanc contiennent le même volume d'homogénat pré-incubé avec de la pargyline 4mM pendant 15 min à 37°C. Après l'addition des substrats, les mélanges sont mis à incuber à 37°C pendant 30 secondes, puis acidifiés, et les produits sont extraits comme ci-dessus.

20 Pour le Composé I, on obtient les résultats sui vants :

Dose Pourcentage d'inhibition de MAO-A

(mg/kg p.o.) Cerveau Foie

5 18,5 + 8,1 32,8 ± 6,4

25 10 65,2 + 6-, 6 61,8 + 4,4

20 82,4 ± 2,6 78,9 + 1,6

Dans d'autres expériences avec le Composé I, pour une dose orale de 20 mg/kg, on constate que l'inhibition de MAO-A dans le cerveau atteint un maximum en 1 et 6 30 heures et devient négligeable 24 heures après 1'administration, ce qui dénote la réversibilité de l'inhibition "in vivo".

II.EFFETS SUR LA REPONSE DE PRESSION SANGUINE A LA TYRAMINE PAR VOIE ORALE 35 On examine les effets du Composé I sur la réponse pressive provoquée par la .tyramine administrée par voie

21

orale à un modèle rat conscient, non contenu. La méthode implique la mesure directe de la pression artérielle moyenne depuis une canule implantée dans 11 artère carotide et extériorisée à travers une petite incision pratiquée 5 dans la nuque. Les modifications des pics observées dans la réponse pressive après l'administration de tyramine (p.o.) à des animaux prétraités par le Composé (I) (p.o.) sont comparées aux modifications observées chez les animaux prétraités par l'inhibiteur de MAO connu, ou la phénelzine 10 (p.o.) ou le véhicule (eau) seul.

Pour comparer les effets à doses équipotentes en ce qui concerne l'activité antidépressive, le Composé I ou la phénelzine est administré en une dose orale unique qui produit environ 80 % d'inhibition de la MAO-A du cerveau 15 au moment de l'administration de tyramine, 3 heures plus tard. Dans ces conditions, la MAO-A du foie est inhibée à 90 % ou plus par la phénelzine.

Les rats prétraités par le véhicule seul présentent des élévations de la pression sanguine à des doses 20 relativement fortes de tyramine, c'est-à-dire supérieures à 27 mg/kg. Le Composé I (25 mg/kg p.o.) ne provoque pas d'augmentation statistiquement significative de la réponse pressive à la tyramine à des doses liminales de tyramine (15 mg/kg), tandis que la phénelzine (50 mg/kg) provoque 25 une augmentation de 57,5 (±3,6) % de la pression artérielle moyenne en réponse à la même dose de tyramine. III. TOXICITE

Aucun effet perceptible n'apparaît chez des souris ou des rats après l'administration de doses aiguës 30 de Composé I, atteignant 1000 mg/kg p.o.

22

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine, caractérisé en ce qu'il comprend a) l'oxydation sélective d'une 1-éthylphénoxathiine (II)

(°)n çh2ch3 ,s.

(II)

5 où n est 0 ou 1 ; ou b) la réaction, avec un halogénure d'éthyle, d'un 10,10-dioxyde de phénoxathiine (V)

(v)

où M est un métal alcalin ; ou c) la réduction sélective d'un 10,10-dioxyde de phénoxa-10 thiine (VI)

CR3R2.CH R1

(VI)

1 2^3 où R est l'hydrogène et, soit R est l'hydrogène et R

2 3

est un halogène ou un groupe hydroxyle, soit R , R et l'atome de carbone auquel ils sont liés forment ensem-

3 1

ble un groupe carbonylé, soit R est l'hydrogène et R

2

15 et R forment ensemble une liaison.
2. Procédé selon la revendication la), caractérisé en ce que n est 0.
3. Procédé selon la revendication la), caractérisé en ce que n est 1.

H

23
4. Procédé selon la revendication lb), caractérisé en ce que 1'halogénure d'éthyle est 1'iodure d'éthyle.
5. Procédé selon la revendication lb) ou 4, caractérisé en ce que M est le lithium.
5 6. Procédé selon l'une quelconque des revendica tions lb), 4 et 5, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant aprotique.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications lb) et 4 à 6, caractérisé en ce que la réaction est

10 effectuée à une température comprise entre -50°C et la ambiante.
8. Procédé selon la revendication le), caracté-

1 % 2

risé en ce que R est l'hydrogène, R est l'hydrogène et

3

R est un halogene.

15
9. Procédé selon la revendication le), caracté-

1 2

risé en ce que R est l'hydrogène, R est l'hydrogène et

3

R est le groupe hydroxyle.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'il comprend une hydrogénation par utilisation

20 d'un catalyseur à métal noble.
11. Procédé selon la revendication le), caracté-
1 2 3

risé en ce que R est l'hydrogène, et R , R et l'atome de carbone auquel ils sont liés forment ensemble un groupe carbonylé.

25 12..Procédé selon la revendication le),- caracté-

3 ^ 12

risé en ce que R est l'hydrogène, et R et R forment ensemble une liaison.
13. 10,10-dioxyde de 1-éthylphénoxathiine, caractérisé en ce qu'il est préparé par un procédé selon l'une 30 quelconque des revendications 1 à 12.

lê