MC1209A1 - Derives de lasalocide - Google Patents

Description

I

10

La présente invention concerne les composés de formule

CM3 CH3 £2^5 ^

OH H

rUiu\tC9Hf

V

OH

CH3

où est un aryle, un aryle substitué, un hétéroaryle, un aral-coyle, un cycloalcoyle, un alcoyle inférieur, un alcényle infé-15 rieur, un carboalcoxyalcoyle inférieur, un aminoalcoyle, un alcoyl-inférieur-aminoalcoyle, un di(alcoyle inférieur)aminoalcoyle, un hydroxyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un thioalcoxy-alcoyle, un carbcxy-alcoyle inférieur ou un hydrogène.

L'invention concerne également un procédé de préparation 20 de I et les compositions pharmaceutiques qui contiennent I.

Le terme "alcoyle" tel qu'il est utilisé ici, soit seul, soit en combinaison avec un autre radical, se réfère à des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 16 atomes de carbone. Les groupes alcoyle préférés sont les groupes al-25 coyles inférieurs. Comme groupes alcoyles inférieurs représentatifs, on peut mentionner le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle et le butyle tertiaire.

Le terme "aryle" dénote une fraction aromatique mono-carbocyclique non-substituée, comme le phényle.

30 Comme exemple d'"aryle substitué" on peut mentionner le phényle substitué par un alcoyle, un carboxy, un halo, un alcoxy ou un nitro comme le tolyle.

Le terme "halogène" ou "halo" est .employé de manière à comprendre ses quatre formes possibles, c'est-à-dire le chlore, 35 le brome, le fluor et l'iode.

Une fraction "cycloalcoyle" contient de préférence de 4 à 7 atonies de carbone, comme le cyclohexyle0

Le terme "hétéroaryle" dénote une fraction aromatique monohétérocyclique non substituée comme le pyridyle ou le furyle.

5 Le terme "aralcoyle" dénote un alcoyle à chaîne droite ou ramifiée substitué par une fraction monocarbocyclique comme le benzyle.

Le terme "alcényle inférieur" dénote un groupe hydrocarbure à chaîne droite ou ramifiée qui contient une double liai-10 son oléfinique ayant de 2 à 6 atomes de carbone.

Comme groupe préféré de composés de formule I, il faut mentionner ceux où R^ est un aryle, un aryle substitué, un aralcoyle, un cycloalcoyle, un alcoyle inférieur, un carboxyalcoyle inférieur ou un hydrogène. Comme composés de formule I particuliè-15 rement appréciés, il faut mentionner ceux où R^ est un phényle,

un chlorophényle, un cyclohexyle, un benzyle ou un carboxyméthyle. Le plus apprécié est le composé de formule I où R1 est un phényle, c'est-à-dire le composé 1-(phénylthiométhyl)-l -décarboxylasalocide.

Selon l'invention, on obtient les composés de formule I 20 par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule

2 *5

où R et Rv, séparément, sont des alcoyles inférieurs ou, pris avec l'atome d'azote, forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut contenir un hétéroatome supplémentaire,

35 avec un composé de formule R^SH où R^ est tel que décrit ci-dessus, en présence d'une base faible.

3

10

15

20

25

30

35

Dans cette réaction, une base faible convenable est une base qui suffit à engendrer le méthide d'orthoquinone et la base conjuguée du raercaptan choisi, c'est-à-dire R^S® sans provoquer le clivage rétroaldolique de la molécule de lasalocide. Les bases convenables comprennent les carbonates et bicarbonates de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les trialcoylamines ou la pyridine, Les solvants convenant à une telle réaction comprennent les alcools, par exemple le méthanol ou l'éthanol, les éthers à haut point d'ébullition, le dioxanne ou le THF, et l'acétate d'éthyle» La température de la réaction peut varier entre la température ambiante et la température de reflux, la température de reflux du solvant choisi étant préférée. Les réactifs préférés sont le thiophénol, le p-chlorothiophénol, le cyclohexyl-mercaptan, le benzyl-mercaptan et l'acide mercaptoacéti-que pour donner des composés de formule I où R^ est un phényle, un p-chlorophényle, un cyclohexyle, un benzyle et un carboxyméthyle, respectivement.

On peut obtenir les produits de départ de formule II à partir du Lasalocide, composé de formule

COOH

H3c

CHS

par une réaction de Mannich, en particulier par la réaction d'un mélange d'une dialcoylamine ou d'une aminé cyclique comme la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, etc, et du paraformaldéhyde ou du formaldéhyde aqueux0 Les solvants convenant à une telle réaction comprennent les alcools en à C^, le toluène, le benzène, les hydrocarbures chlorés et les éthers comme le dioxanne ou le THF. La température de la réaction peut varier de 60°C à la température

k de reflux du solvant utilisé, la température de reflux étant préférée.

Le composé de formule III, le lasalocide également connu comme "antibiotique X-537 A", est un antibiotique cristallin produit par un organisme du type Streptomyces isolé à partir d'un échantillon de sol recueilli à Hyde Park, Massachusetts. Des tubes lyophilisés de la culture portant la référence de laboratoire X-537 ont été déposés au Ministère américain de l'Agriculture, Agricultural Research Service, Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, Illinois. La culture, à laquelle 1'Agricultural Resarch Service a donné le numéro d'identification NRRL 3383, est mise à la disposition du public par le NRRL. Une culture de remplacement qui est une souche très proche de la culture originellement déposée NRRL 3382, c'est-à-dire ayant à la fois une origine commune et des caractères morphologiques communs, a été déposée au NRRL et a reçu le numéro d'identification NRRL 3382R. Cette culture est mise à la disposition du public concurremment avec la culture originellement déposée NRRL 3382.

On prépare le Lasalocide (antibiotique X-537 A) en cultivant l'organisme Streptomyces dans une culture profonde aérobie, le pH du bouillon étant ajusté à neutralité environ, c'est-à-dire pH 6,5 à 7>5 environ. Le milieu utilisé contient une source d'azote, comme une levure, un produit dérivé de la levure, de la farine de maïs, de la farine de haricot, etc, la farine de soja étant la plus appréciée ; et une source d'hydrate de carbone comme le sucre, la mélasse, etc, le sucre brun étant le plus apprécié. La fermentation s'effectue à des températures légèrement augmentées, c'est-à-dire entre environ 25°C et 35°C, la température d'incubation préférée étant d'environ 28°C. Après une incubation d'environ k à 6 jours, on filtre le bouillon de fermentation et on récupère l'antibiotique par extraction.

Les composés de formule I présentent une activité antihyper tensivec

En utilisant un témoin comme étalon de comparaison, on teste l'activité anti-hypertensive du 1-(phénylthio-méthyl)-l-décarboxylasalocide (le composé de formule I où R^ est un phényle).

5

On procède aux tests avec des doses orales uniques chez le rat DOCA-Na pendant une période de 5 jours, l'administration étant ensuite interrompue. On procède au contrôle de la tension artérielle pendant la période de 5 jours puis quotidiennement après 5 cessation de l'administration jusqu'à ce que la tension artérielle retourne à son niveau antérieur. La posologie quotidienne est de 10 mg/kg/jour. Les résultats sont les suivants :

Activité antihypertensive orale du 1 -(phénylthiométhyl)-l-décarboxylasalocide (5 jours d'administration) chez les rats DOCA-Na a

Composé

Dose (mg/kg P.o. )

N

Tension artérielle systolique (mm Hg)

1er jour

2ème jour

3ème jour

4ème jour

5ème jour matin soir matin soir matin soir matin soir matin soir

Excipient' - 5 203+2 19414 198+5 188+9 201+4 195+4 205+4 193+7 200+4 188+5

1-(phénylthiométhyl)-

1-décarboxylasalocide 10,0 12 212+5 181+8 172+6 160+6 17314 160+3 173+5 151+9 15917 15114

Fréquence cardiaque (battements/min. )

Excipient - 5 410+19 40419 406123 400113 404+29 *£4124 442+28 434+22 434+17 40(>20

l-(phénylthiométhyl)- 10,0 12 428+17 433il7 435+14424+19 V 4+11 386+11 '410+11 384112 403111 374112 1-décarboxylasalocide ~ ~

a

Les rats mâles DOCA-Na hypertendus reçoivent une dose orale unique soit, de l'excipient (acacia à 5%), soit de 1-(phénylthiométhyl)-l-décarboxylasalocide dans l'acacia pendant 5 jours consécutifs. Les lectures de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque sont obtenues avant (matin) et 6 h après (soir) l'administration de l'excipient ou du médicament. N représente le nombre d'animaux expérimentaux utilisés.

y

On teste également l'activité anti-hypertensive du 1-/Tcarboxyméthyl)thiométhyl7~1-décarboxylasalocide, du 1-(p-chlorophénylthiométhyl)~1-décarboxylasalocide, du 1-(benzyl-thiométhyl)~1-décarboxylasalocide et du 1 -(cyclohexylthiométhyl)-5 1-décarboxylasalocide

On procède aux expériences en utilisant des doses orales uniques chez le rat DOCA-Na pendant une période de 5 jours en cessant ensuite 1'administration. On procède au contrôle de la tension artérielle pendant la période de 5 jours puis quotidienne-10 ment après la fin de l'administration jusquîà ce que la tension artérielle retourne à son niveau antérieur. La dose quotidienne est de 10 mg/kg. D'après ces résultats, il semble qu'il y ait des différences dans l'apparition et la durée de l'activité antihypertensive et de son efficacité mais que les composés ci-dessus 15 présentent une activité anti-hypertensive lorsque l'on compare la tension artérielle du premier jour avec celle du cinquième jour après cessation du traitement. Les résultats sont les suivants :

Effets de certains composés énumérés sur la tension artérielle systolique et la fréquence cardiaque chez le rat DOCA-Na hypertendu conscient a

Composé

Dose (mg/kg p.o)

Tension artérielle systolique (mm Hg)

1 er jour

2ème jour J 3ème jour

4ème jour

5ème jour

N

matin soir matin soir jmatin

■ soir matin •

soir matin •

soir

1 -/Tcarbox^méthyl thîométhyl/-1-décarboxylasalocide

10

6

226+3

204+6

208+4

206+6 207+12

196+10 209+6

192+7

211+8

202+9

1-(p-cnlorophényl-thiométhyl)-1 -décarboxylasalocide

10

6

221+3

194±9

180+11

171 ±12 189+8

171+9

203+11 187+8

209+6

207+3

1 -(benzylthiométhyl)-1-décarboxylasalocide 10

6

203+4

186+3

201+2

181+5 192+4

187+2

1 98+4

203+3

1 94+2

199+4

i-(cyclohexylthiomé-thyl)-1-décarboxylasalocide

10

6

207+4

180+7

331 +5

184^6 200+11

172+7

196+9

1 82+9

204+4

187+6

Les rats mâles DOCA-Na hypertendus reçoivent une dose orale unique pendant 5 jours consécutifs. Les lectures de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque sont obtenues avant (matin) et 6 H après (soir) l'administration du médicament. N représente le nombre d'animaux expérimentaux utilisés.

Composé

Dose (mg/kg p.o)

N

Fréquence cardiaque (battements/min.)

1er jour

2ème jour

3ème jour

4ème jour

5ème jour matin soir

• matin soir matin soir matin soir ma.tin j soir

1-/rthiométhyl)car-boxyméthyl7-1 -décarboxylasalocide

1-(p-chlorophényl-thiométhyl)-1-décarboxylasalocide

10

10

1-(benzylthiométhyl)-1-décarboxylasalocide 10

1-(cyclohexylthiomé-thyl)-l-décarboxylasalocide 10

6 4-30+13 4-30+14 435+1/1 44-8+20 405+18 403+16 422+24 417+17 430^27 402+20

6 433113 422+18 388+17 382+16 400+21 375+16 387+19 397+20 418+14 357+11

6 455+15 4-4-5+11 438+17 465115 42517 442117 42313 420+14 435112 410113

6 452116 44-1122 455116 407117 430124 418i16 403115 4-15119 448115 40818

Les rats mâles DOCA-Na hypertendus reçoivent une dose orale unique pendant 5 jours consécutifs. Les lectures de la tension artérielle systolique et de la fréquence cardiaque sont obtenues avant (matin) et 6 H après (soir) 1îadministration du médicament. N représente le nombre d'animaux expérimentaux utilisés.

! V

On trouvera ci-dessous les formulations des comprimés et des capsules que l'on peut utiliser pour administrer la dose nécessaire d'ingrédient actif. Bien que le 1-(phénylthiométhyl)-1-décarboxylasalocide, composé préféré de l'invention, soit utilisé dans les exemples suivants, il faut reconnaître que tous les composés ici décrits comme utiles peuvent lui être substitués.

FORMULATION DES CAPSULES

,— mg/cap» mg/cap. mg/cap,, mg/cap.

1. 1-(phénylthiométhyl)-l- 0,1 1,0 5,0 10,0

décarboxylasalocide

10

2.

Polyvinylpyrrolidone

20,0

20,0

20,0

20,0

3.

Amidon modifié

55,0

55,0

55,0

55,0

h.

Lactose

167,4

166,5

212,5

257,5

5.

Sulfosuccinate de dioctyl-sodium

1,5

1,5

1,5

1,5

15

6.

Talc

5,0

5,0

5,0

5,0

7.

Stéarate de magnésium

1,0

1,0

1,0

1,0

Poids des capsules pleines

250 mg.

250 mg.

300 mg

350 m£

20 Mode opératoire

1. Mélanger les ingrédients 1,3 et 5 dans un mélangeur approprié,

2. Dissoudre les ingrédients 2 et 5 dans l'eau distillée et/ou dans l'alcool et granuler pour obtenir une consistance convenable. Moudre.

25 3. Sécher dans un four convenable.

if. Moudre et mélanger avec le talc et le stéarate de magnésium pendant 3 min.

5. Encapsuler sur une machine appropriée.

11

FORMULATION DES COMPRIMES (Granulation humide)

mg/ mg/ mg/ mg/

comprimé comprimé comprimé comprimé

1. 1-(phénylthiométhyl)- 0,1 1 5 10 1-décarboxylasalocide

2. Lactose 202,9 202 232 261

3. Amidon modifié 25 25 35 45

4. Amidon prégélatinisé 20 20 -25 30

5. Eau distillée

6. Stéarate de magnésium 2 2 3 4

Poids du comprimé 250 mg 250 mg 300 mg 330 mg Mode opératoire

1. Mélanger les ingrédients 1-4 dans un mélangeur approprié.

2. Granuler avec une quantité suffisante d'eau distillée pour obtenir une consistance convenable. Moudre.

3. Sécher dans un four convenable.

4. Moudre et mélanger avec le stéarate de magnésium pendant 3 min.

5. Comprimer sur une presse convenable équipée de poinçons ajjpro-priés.

Afin de les utiliser comme agents anti-hypertensifs, et de faire revenir à la normale le profil hémodynamique, les agents actifs sont formulés, en utilisant des adjuvants pharmaceutiques inertes classiques, en formes de base qui conviennent à l'administration orale. D'autres formes de base, par exemple parentérales, sont possibles. Les formes de base orales comprennent les comprimés les capsules, les dragées, les suspensions, les solutions, etc. L'identité des adjuvants inertes utilisés pour formuler les ingrédients actifs en formes de base orales est immédiatement apparente aux hommes de l'art. Ces adjuvants, de nature soit inorganique soit organique, comprennent par exemple la gélatine, l'albumine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, les agents de conservation (stabilisateurs), les agents de fusion, les agents

émulsifiants, les agents permettant de modifier la pression osmo-tique, les tampons, etc, qui peuvent être incorporés, si on le désire, dans de telles formulations.

Il s'est révélé que l'administration orale subaiguë de l'ingrédient actif pour le traitement de l'hypertension, c'est-à-dire l'administration allant jusqu'à 5 jours, interrompue ensuite, chez un animal à sang chaud, par exemple le rat DOCA Na hypertendu, est la plus efficace lorsque la dose est située entre environ 5 mg/kg/jour et environ 100 mg/kg/jour, ou mieux d'environ 5 rng/kg/jour à environ 10 mg/kg/jour. L'administration orale chronique de l'ingrédient actif, c'est-à-dire l'administration s'étendant pendant 5 jours, est la plus efficace lorsque l'on utilise une dose faible, c'est-à-dire moins de 0,1 mg/kg/jour, par exemple 0,01 mg/kg/jour à environ 5 mg/kg/jour. On peut également employer les posologies ci-dessus lorsque l'on traite d'autres désordres cardio-vasculaires comme l'angine, la claudication et la diminution du flux sanguin au cerveau. On pense que le traitement de ces désordres est affecté de façon positive grâce au fait que le flux sanguin artériel est amélioré par l'augmentation de la vitesse de l'onde pulsatile secondaire à l'augmentation de la compliance, si bien que le flux sanguin est réglé par un gradient de pression plutôt que par l'énergie cinétique.

Parmi les posologies ci-dessus, la plus appréciée est l'administration chronique à faible quantité de l'ingrédient actif, c'est-à-dire de moins de 0,1 mg/kg/jour à environ 5 mg/kg/jour. La dose administrée à un individu particulier doit se situer dans l'intervalle donné ci-dessus, d'après la toxicité du polyéther considéré. L'effet antihypertensif recherché doit dépendre de la puissance du composé considéré, ainsi que du poids et de l'état physique du malade. La quantité efficace de composant actif est donc déterminée par le praticien, jugeant la situation au mieux dans l'intérêt du malade.

Exemple 1 -

On cultive l'organisme Streptomyces NRRL 3382 R en culture profonde aérobie dans des ballons agités. On ajuste le pH du bouillon par addition d'une solution de KOH à 6,5-7,3, puis on stérilise le bouillon. On utilise une cuve de fermentation avec

' J

un inoculum à 5-10% constitué par le produit d'une culture profonde vieille de 3 jours provenant de bouteilles aérées» Le milieu contient 2% de farine de soja, 2% de sucre brun, 0,5% de liqueur de maïs macérée et 0,1% de K^HPO^. La fermentation s'effec-5 tue à 28°, sous une pression d'air positive, avec des flux d'air de 0,14-0,28 rc? d'air par minute pour 151 à 303 litres de charge liquide. On recueille le bouillon après 4 à 6 jours de fermentation, on filtre, et on récupère l'antibiotique par extraction. L'extraction s'effectue de la manière suivante : 10 On filtre 204 litres de bouillon et on met le tourteau de filtration humide en suspension dans 100 1 d'acétate de butyle et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On filtre alors le mélange puis on sépare et on jette la couche aqueuse. La solution d'acétate de butyle, titrant 30 millions 15 d'unités Bacille E, est concentrée sous vide à 3 1, lavée avec une solution de carbonate de sodium à 10%, et séchée avec du sulfate de sodium anhydre.

Après concentration ultérieure à 300 ml et dilution avec 350 ml d'éther de pétrole (Pe^ 50-60°), il se sépare 41 g 20 de produit solide titrant 25 millions d'unités Bacille E. On extrait alors ce produit solide dans un appareil de Soxhlet avec 4 1 d'éther de pétrole, 50-60°) pendant 40 H. On sèche alors l'extrait jusqu'à siccité sous vide, on met en suspension le résidu cristallin dans l'éther de pétrole et on filtre, ce qui donne 25 24,49 g d'un mélange du sel et de la forme acide libre de l'acide 3-méthyl~6~/7~éthyl-4-hydroxy-3,5-diméthyl-6-oxo-7-/5-éthyl-3-méthyl~5~(5~éthyl-5~hydroxy-6-méthyl-2~tétrahydropyranyl)-2-tétrahydrofuryl7heptyl7salicylique (lasalocide). La liqueur-mère du solide donne 5S73 g supplémentaires de l'antibiotique. 30 Après recristallisation à partir de 1'éther-éther de pétrole, on dissout ce produit, qui contient du sodium, dans l'éther et on le lave avec de l'acide sulfurique dilué pour le transformer en l'acide libre. Le retrait de l'éther laisse un résidu huileux qui cristallise à partir de l'éthanol pour donner 35 l'éthanolate de lasalocide pur. Plusieurs recristallisations à partir de l'éthanol échouent à modifier le point de fusion qui reste fluctuant à 100-109°. \v

Tf

Exemple 2 -

1 -(diéthylaininométhyl)-l -décarboxylasalocide

On agite et on chauffe au reflux pendant 90 min. un mélange d'éthanolate de lasalocide (5,0 g), de paraformaldôhyde (2,5 g) et de diéthylamine (2,5 g) dans le toluène (200 ml). On recueille l'eau dans un siphon pendant la période de reflux. On dilue à l'éther la solution obtenue et on la transfère dans un entonnoir à décantation. On la lave à l'eau puis avec de l'acide chlorhydrique très dilué (environ 0,05 N). On sèche la couche organique, on filtre, et on retire le solvant sous une pression réduite, ce qui laisse une résine jaune pâle (quelquefois incolore). Cette base de Mannich brute contient une quantité résiduelle de toluène mais on l'utilise directement dans l'étape suivante.

Exemple 3 -

1-(phénylthiométhyl)-l-décarboxylasalocide

On chauffe au reflux pendant 18 H une solution de la base de Mannich de l'exemple 2 (9,7 g), de thiophénol (4,5 ml),

et de triéthylamine (4 ml) dans l'éthanol (125 ml). On fait évaporer le solvant sous une pression réduite et on absorbe le résidu dans CH^Cl^. Après lavage à l'eau et au N^CO-^ aqueux dilué, on sèche la solution et on fait évaporer le solvant. On purifie le produit brut par chromatographie sur une colonne de gel de silice (200 g). On élue le thiophénol avec de l'hexane/acétate d'éthyle 8:1, et on emploie de l'hexane/acétate d'éthyle 6:1 pour éluer le produit. L'évaporation du solvant, pour terminer avec une pompe à vide, donne une mousse incolore.

Exemple 4 -

1 -(p-chlorophénylthiométhyl)-l -décarboxylasalocide

On chauffe au reflux pendant 18 H une solution de 1-(diéthylaminométhyl)-l-décarboxylasalocide (1,4 g), p-chlorothio-phénol (2 g), et de triéthylamine (2 ml) dans l'éthanol (50 ml). Comme la réaction est incomplète (chromatographie en couche mince), on ajoute une quantité supplémentaire de p-chlorothiophénol (2 g) et de triéthylamine (2 ml) et on continue à faire refluer pendant encore 24 H. Après refroidissement, on fait évaporer le solvant

et 1'aminé sous une pression réduite et on absorbe le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave cette solution avec une solution aqueuse de Na2C0^, on sèche sur Na2S0^ et on fait évaporer.

5 On chromatographie le résidu qui est un mélange, sur tout de p-chlorothiophénol et du thioéther recherché, sur gel de silice avec du benzène/acétate d'éthyle (2:1) comme solvant éluant. On combine et on fait évaporer les fractions contenant le produit désiré (chromatographie en couche mince) ce qui donne une mousse 10 incolore, solide, qui "fond" à 42-46°.

Exemple 5 -

1-(cyclohexylthiométhyl)-l-décarboxylasalocide

On combine dans l'éthanol (50 ml) du 1-(diéthylaminomé-thyl-1-décarboxylasalocide (1,4 g), du cyclohexyl-raercaptan (2 ml) 15 et de la triéthylamine (2 ml) et on chauffe la solution au reflux. En utilisant le même procédé que dans l'exemple 4, y compris l'addition d'une quantité supplémentaire de cyclohexyl-mercaptan et de triéthylamine au bout de 18 H, on obtient le produit sous la forme d'une mousse incolore et solide après purification par 20 chromatographie sur colonne sur gel de silice.

Exemple 6 -

1-(benzylthiométhyl)-l-décarboxylasalocide

On combine dans l'éthanol (100 ml) du 1 -(diéthylamino-méthyl)-1-décarboxylasalocide (4*5 g), du benzyl-mercaptan (5 ml) 25 et de la triéthylamine (5 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant la nuit. Après refroidissement et évaporation du solvant sous une pression réduite, on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme solvant éluant l'hexane/acétate d'éthyle (5:1). On combine les fractions contenant le produit recher-30 ché et on les fait évaporer, ce qui donne le produit final. Le produit est contaminé par de faibles quantités de benzyl-mercaptan et on le purifie plus avant par chromatographie préparative en couche mince sur 6 plaques de gel de silice de 20 x 20 cm, en utilisant comme solvant développant 1'hexane-acétate d'éthyle 35 4:1» On obtient le produit pur sous la forme d'une mousse solide et incolore.

I o

Exemple 7 -

1 -/fcarboxyinéthyl) thiométhyl7-1 -décarboxylasalocide

On chauffe au reflux pendant 36 H une solution de la base de Mannich de l'exemple 2 (3g), d'acide mercapto-acétique 5 (3 ml), et de triéthylamine (3 ml) dans 100 ml d'éthanol. On retire alors l'éthanol par évaporation sous une pression réduite et on lave le résidu, dans une solution de CH^C^ , avec du Na2C0^ aqueux dilué de l'eau, de l'HCl 0,5 N, et enfin encore une fois avec de l'eau. Après séchage et évaporation, on purifie le produit brut 10 par chromatographie sur gel de silice en utilisant du MeOH à 4%

dans CHCl^ comme solvant éluant. Comme il se révèle que le produit absorbe les ions sodium des produits inorganiques, on lave l'éluat contenant le produit avec de l'HCl très dilué avant évaporation. Ceci donne comme produit final une mousse incolore0

15 Exemple 8 -

1-mercaptométhyl~1-décarboxylasalocide

On chauffe au reflux pendant 32 H une solution de 1 -(diéthylaminométhyl)-l-décarboxylasalocide (1,85 g) e"t de triéthylamine (2 ml) dans l'éthanol (50 ml) tout en faisant passer à tra-20 vers la solution un lent courant d'acide sulfhydrique. L'évaporation du solvant sous une pression réduite laisse un résidu que l'on chromatographie sur des plaques de couche préparative (20 x 20 cm, gel de silice). On obtient le produit recherché sous la forme d'une mousse solide incolore.

25 Exemple 9 -

1-(méthylthlométhyl)-l-décarboxylasalocide

On chauffe au reflux pendant 8 H une solution de 1-(diéthylaminométhyl)-l-décarboxylasalocide (1 g) et de triéthylamine (2 ml) dans l'éthanol (50 ml) tout en faisant passer du 30 méthyl-mercaptan gazeux. Par évaporation et purification par chromatographie en couche préparative, on obtient 300 g du composé recherché sous la forme d'une mousse solide incoloret

Exemple 10 -

1-(2~furylméthylthiométhyl)-1-décarboxylasalocide 35 On chauffe au reflux pendant 42 H une solution de

1-(diéthylaminométhyl)-l-décarboxylasalocide (1,4 g) de furfuryl-

17

mercaptan (2 ml) et de triéthylamine (2 ml) dans l'éthanol (50 ml) tout en ajoutant au bout de 18 H une quantité supplémentaire de base et de mercaptan (2 ml de chaque). Par évaporation et purification par chromatographie en couche préparative, on obtient le produit recherché sous la forme d'une mousse solide incolore.

Exemple 11 -

En suivant le procédé décrit ci-dessus et en utilisant le thiol convenable disponible dans le commerce, on peut également préparer des composés où R^ est un allyle, 2-aminophényle, 4-amino-phényle, 4-bromo-3-méthylphényle, 4-bromophényle, 1-butyle, 2-butyle, tert.butyle, isobutyle, carboéthoxyméthyle, carbométhoxy-méthyle, 2-carboxyéthyle, o-carboxyphényle, 4-chlorobenzyle, 2-n-décylaminoéthyle, 2,5-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2-diéthylaminoéthyle, 2-diisopropylaminoéthyle, 1-dodécyle, éthyle, 4-fluorophényle, n-heptyle, n-hexadécyle, 2-hydroxyéthyle, 2-étho-xyéthyle, 2-éthylthioéthyle, 1-méthyl-2-imidazolyle, 2,3-dihydro-xypropyle, 2-pyridyle, 4-pyridyle, 3~hydroxy-2-pyridyle, 2-thia-zolyle, 2-méthoxyphényle, 3-méthoxyphényle, 4-méthoxyphényle, 2-méthyl-2-butyle, 3~méthyl-1-butyle, 4-nitrophényle, 1-nonyle, 1-octyle, pentachlorophényle, pentafluorophényle, 1-pentyle, 3-phé-nyl-1-propyle, 1-propyle, 2-propyle, 2-quinoléyle, 2,3,5,6-tétra-fluorophényle, p-tolyle, 2,4,5-trichlorophényle, 7-trifluoromé-thyl-4-quinoléyle, ou triphénylméthyle.

18

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   10 h3C

   1 - Procédé de préparation de composés de formule I :

   CH3

   C H3 Ç H3 92^5 f

   OH Q H

   ^C2H5

   y

   /V "

   h

   CHq

   15

   20

   25

   30

   35

   où R^ est un'aryle, un aryle substitué, un hétéroaryle, un aralcoy-le, un cycloalcoyle, un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un carboalcoxyalcoyle inférieur, un aminoalcoyle, un alcoyl-infé-rieur-aminoalcoyle, un di(alcoyle inférieur)aminoalcoyle, un hydro-xyalcoyle, un alcoxyalcoyle, un thioalcoxy-alcoyle, un carboxy-alcoyle inférieur ou un hydrogène, qui consiste à faire réagir un composé de formule

   R2

   CH3 ÇH3 ^2^5 1

   CHr

   XI

   s<p2H5

   iS

   o H

   v.uuCJ-L

   ch3

   2 5

   où R et R , séparément, sont des alcoyles inférieurs ou, pris avec l'atome d'azote, forment un noyau hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut contenir un hétéroatome supplémentaire,

   avec un composé de formule R^SH où R^ est tel que décrit ci-dessus, en présence d'une base faible»

   19

   2 - Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare un composé de formule I dans lequel R^ est un aryle, un aryle . substitué, un aralcoyle, un cycloalcoyle, un alcoyle inférieur, un carboxyalcoyle inférieur ou un hydrogène.

   5 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, où

   l'on prépare un composé où R1 est un aryle.

   4 - Procédé selon la revendication 3 où l'on prépare • un composé où R^ est un phényle.

   5 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, où

   10 l'on prépare un composé où R^ est un chlorophényle, un cyclohexyle-, un benzyle ou un carboxyméthyle.

   6 - Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, qui consiste-à mélanger, comme ingrédient actif, un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1 avec des sup-

   13 ports solides ou liquides, non toxiques, inertes, thérapeutique-

   ment compatibles, communément utilisés dans de telles préparations.

   ORIGINAL

   en JéL pages contenant Renvoi»

   mot ajouté mot ravé no!

   José CURAU

   Conseil en Propriété Industrielle

   26bl1, Boul. Princesse Charlotte MONTE-CAftLÇ

   P»r procuration de

   F. HoFFrAAww-tA, KoeUc SosA^Te Anonyme