MC2221A1 - Derives d'acide acetique - Google Patents

Derives d'acide acetique

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MC2221A1
MC2221A1 MC912175A MC2175A MC2221A1 MC 2221 A1 MC2221 A1 MC 2221A1 MC 912175 A MC912175 A MC 912175A MC 2175 A MC2175 A MC 2175A MC 2221 A1 MC2221 A1 MC 2221A1
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MC
Monaco
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alanine
phenyl
alanyl
amidinobenzoyl
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MC912175A
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English (en)
Inventor
Leo Alig
Albrecht Edenhofer
Marcel Muller
Arnold Trzeciak
Thomas Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

derives d'acide acetique
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide acétique, un procédé pour leur préparation, les préparations pharmaceutiques qui contiennent de tels composés, ainsi que l'application de ces composés à la préparation de préparations pharmaceutiques ;
L'invention concerne en particulier les dérivés d'acide acétique de formule :
h2n(nh)c-x-y-co-z-ch(q1)cooq2
représente un hydrogène, méthyle ou phényle,
représente un hydrogène, phényl-alcoyle inférieur ou un alcoyle inférieur séparable dans les conditions physiologiques, représente un 1,4-phénylène, 2,5- ou 3,6-pyridylène ou un 1,4-pipéridinylène lié
Q
2
X
2
par l'intermédiaire d'un atome de carbone en position 4 au groupe Y,
représente un groupe de formule
-(CH2)0-2"CONHCH(q3)(CH2)1-3'
(ch2)2nhcoch2-
■Çnt)o.ï-c o
\\
ou
(Y1)
2
■conhchjch(q4)- (y }
(y3)
4
-nhco(ch2)3- (y >
(y5)
(y6)
3
Q représente un hydrogène, méthyle, phényle,
-COOH, -COO-alcoyle inférieur, -CONH(CH2)2~ COOH ou -CONH(CH2)2-COO-alcoyle inférieur, Q4 représente un hydrogène, méthyle ou phényle,
Z représente un groupe 1,4-pipérazinylène,
un groupe 1,4-pipéridinylène lié par l'intermédiaire d'atomes d'azote en position 1 du groupe CO ou un groupe de formule
-NHCHCR1)- 2
ou -NHCH(COR )_
représente un hydrogène, méthyle, phényle ou -COO-alcoyle inférieur,
2
R représente le radical d'un acide a-amino-
carboxylique lié par l'intermédiaire du groupe amino, ou d'un de ses esters ou amides, ou un groupe de formule -NHCH2CH2-Ar, ou -CO-R^ représente un groupe carbamoyle éventuellement mono- ou disubstitué par un alcoyle inférieur ou un groupe pyrrolidinoyle ou pipéridinoyle, Ar représente un phényle ou un phényle substitué
par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, -COOH, -COO-alcoyle inférieur,
-0(CH2)1_4-COOH, 0-CH2)1_4-COO-alcoyle inférieur, -CONH2, -CONH-alcoyle inférieur, -CON(alcoyle inférieur)2,
pyrrolidinoyle ou pipéridinoyle,
ainsi que leurs hydrates ou produits de solvatation et sels physiologiquement acceptables.
Dans le cadre de l'invention, les abréviations ont les significations suivantes :
tBu t-butyle, Boc t-butoxycarbonyle, Z benzyloxycarbonyle Val L-valyle, Phe L-phénylalanyle, Ser L-séryle, Gly glycyle, Ala L-alanyle, Asp L-a-aspartyle, Leu L-leucine, Tyr L-tyrosine.
L'expression "inférieurs" désigne des groupes ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, atomes de carbone. Comme exemples de groupes alcoyle inférieur on peut citer méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, et n-, s- ou t-butyle. Comme exemples de groupes alcoyle inférieur séparables dans les conditions physiologiques, on peut citer les groupes alcoylène inférieur primaire et secondaire.
Comme exemples d'esters d'acides a-amino-carboxyliques liés par l'intermédiaire du groupe amino, on peut citer Val, Phe, Ser, Leu, Tyr et leurs alcoyle inférieur- ou phényl-alcoyle inférieur-esters, amides, et mono- ou di-alcoyle inférieur amides correspondants.
Les composés de formule I peuvent être solvatés, en particulier hydratés. L'hydratation peut s'effectuer au cours du procédé de préparation ou apparaître peu à peu à la suite des propriétés hygroscopiques d'un composé de formule I tout d'abord anhydre.
Comme exemples de sels physiologiquement acceptables des composés de formule I, il faut citer les sels avec des acides minéraux physiologiquement acceptables, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, ou l'acide phosphorique, ou avec des acides organiques, comme l'acide méthanesulfonique,
l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide succinique ou l'acide salicylique. Les composés de formule I peuvent également former des sels avec des bases 5 physiologiquement acceptables. Comme exemples de tels sels, on peut citer les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium et d'alcoyl-ammonium, comme les sels de Na-, K-, Ca ou tétraméthylammonium. Les composés de formule I 10 contiennent un groupe amidino et peuvent donc se présenter sous forme d'ions hermaphrodites.
un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent se présenter sous forme d'énantiomères, de diastéréo-15 mères ou de leurs mélanges, p. ex. sous forme de racémates.
Les composés de formule I, qui contiennent
Les composés de formule I préférés sont ceux de formule
20
H2N(HN)C-X-Ya-CONHCH(R11)CH_COOQ21
M
I-A
25 où X
représente un 1,4-phénylène ou un 1,4-pipéridinylène lié par l'intermédiaire de l'atpme de carbone en position 4 au groupe Ya,
30 Ya représente un groupe de formule
-<CH2)o-rCONHCH<Qa)(CH2)i-2
6
-cch2)2nhcoch2- (y3j
-nhco(ch2)3- (y4}
ou cv51)
Qa R11
R22
un groupe
-ch2conh(ch2)2-,
-conhch(c6h5)ch2-,
-conhch(conhch2ch2cooh)ch2-.
ou
-conhch(cooh)ch2-
-conhch(ch3)ch2-.
représente un hydrogène ou un phényle,
2
représente un hydrogène ou -CO-R , représente le radical d'un acide a-amino-carboxylique lié par l'intermédiaire du groupe amino ou d'un de ses esters ou amides, et représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur séparable dans les conditions physiologiques.
Dans la formule I, Y est de préférence de formule Y"*", en particulier -conh(ch )2_4-, ;7 ;Dans la' formule I Z est de préférence un groupe de formule ;-nhch2-, -nhchcch3)-, -nhch(c6h5)-, ;-NHCH(COO-Isobutyl)-, -NHCH(CO-Val)-. -NHCH(CO-Phe)-. -NHCH(CO-TyC)-, -NHCH(CO-Ser-OC2H5)-. -NHCH(CO-Leu-0-Isopropyl)-, ;-NHCH(CONHCH2CH2-C6H4-OCH3)-. -NHCH(CONHCH2CH2-C6H4-COOH)-, ;-NHCH(CONHCH2CH2-C6H4-OCH2COOH)-, ;-NHCH(CONH2)- -NHCH(Pyrrolidinoyl)- ;Comme composés de formule I particulièrement préférés, il faut citer les suivants ; 5 N-[N-[N- (p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L- ;a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, ;N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-L-a-asparty1]-L-valine, ;N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-alanine, 10 N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L- ;a-aspartyl]-L-leucinisopropylester, ;N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-valine, ;N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl]-L-15 a-aspartyl]-3-(p-hydroxyphényl)-L-alanine, ;N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)valéryl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, ;Acide N-[5-(p-amidinobenzamido)valéryl]-L-a-aspartique, isobutylester, 20 N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L- ;a-aspartyl]-L-serinéthylester et ;N-[N-[[(R)-l-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]-carbonyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine. ;8 ;Comme autres exemples de composés de formule I, on peut citer les suivants : ;N-[N-[N-(l-amidino-4-pipéridinylcarbonyl)-f3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, 5 N-[N-[N-(p-amidinophénylacétyl)-p-alanyl]- ;L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, ;N-[N-[4-(p-amidinophénylcarbamoy1)-butyly1]-L-a-asparty1]-3-phény1-L-alanine, ;N-[N-[(p-amidinophénylcarbamoy1)acéty1]-10 L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, ;rac-N-[l-(p-amidinobenzoyl)-3-pipéridinyl-carbonyl]-f3-alanine, ;N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-p- ;alanine, ;15 N-[(DL)-N-(p-amidinobenzoyl)-3-phényl-3- ;alanyl]-3-alanine, ;N/N'-C[(S)-(p-amidinobenzamido)éthylèn] dicarbonyl]di-p-alanine, ;N2-(p-amidinobenzoyly-N4-(2-carboxyéthyl)-20 L-asparagine, ;N-[5-(p-amidinobenzamido)valéryl]-3- ;alanine, ;rac-N-[[1-C 3-(l-amidino-4-pipéridiny1)pro-pionyl]-3-pipéridiny1]carbony1]-3-alanine, 25 N-[[(S)-l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl]- ;acétyl]-3-alanine, ;Acide (S)-3-[[N-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl]~ amino-3-[(p-méthoxyphénéthyl)carbamoyl]propionique, ;N-[[(R)-l-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinylj-30 carbonyl]-3-alanine, ;I ;9 ;a-amide de llacide N-[N-(p-amidinobenzoyl)-2-méthyl-3-alanyl]-L-aspartique, ;N-[N-[(p-amidinophény1)acétyl]-p-alanyl]- ;p-alanine, ;5 rac-N-[[[1-(p-amidinophényl)acétyl]-3-pipé- ;ridinyl]-carbonyl]-3-alaninebenzylester, ;rac-N-[[1-[(p-amidinophény1)acéty1]-3-pipéridinyl]-carbonyl]-3-alanine, ;N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-pipéridinyl)propio-10 nyl]-0-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, ;Acide (S)—3—[[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-3-méthyl-3-alany1]amino]-y-oxo-l-pyrrolidinebutyrique, • ;DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-méthy1-3-alanine, 15 N-[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-2-phény1-3- ;alanyl]-3-alanine, ;DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-g-alanyl]-2-méthyl-3-alanine, ;DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-2-20 phényl-3-alaninef ;Acide p-C 2-[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~ alany1]-L-a-aspartyl]amino]éthy1]benzoique, ;DL-N-CN-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl-3-phényl- ;3-alanine, ;25 Acide 1^ p-[ 2-[[N-[N- ( p-amidinobenzoyl )-3~ ;alany1]-L-a-aspartyl]amino]éthy1]phénoxy]acétique, ;Acide 1-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]- ;4-pipéridinacétique, ;Acide 4-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyll-30 1-pipérazinacétique. ;10 ;Selon l'invention on peut préparer les composés ci-dessus, en clivant au moins un groupe protecteur d'un composé de formule x'-y-co-z'-ch(q1)-coo-q5 13 ;où ;Q1 et Y ont la signification donnée ci-dessus, X' est un phényle substitué en position 4 ;par un groupe amidino éventuellement protégé, ou un 4-pipéridinyle, et ;5 ;Z' ou Q a la même signification que donnée ci- ;2 ;dessus pour Z ou Q , ;ou b) dans un nitrile de formule c -O-y-co"2 "c H^" cûo-q ' ;en transformant le groupe nitrile en le groupe amidino et si on le désire en transformant un composé de formule I en un sel physiologiquement acceptable ou un sel d'un composé de formule I en l'acide ou la base libre. ;11 ;Comme exemples de groupes protecteurs dans les composés de formule II, on peut citer les groupes benzyle ou alcoyle inférieur, comme t-butyle, dans les groupes esters comme benzyl-OCO-, ou 5 t-Bu-OCO-, ainsi que les groupes protecteurs d'amidino, comme Z et Boc. Comme exemples de groupes amidino protégés on peut citer -C(NH)NH-Z, -C(NH)NH-Boc et (C(N-Boc)-NH-Boc. ;On peut cliver les groupes esters de façon 10 connue, par exemple par saponification avec une base, comme un hydroxyde de métal alcalin, p. ex. l'hydroxyde de sodium, dans un solvant, comme le méthanol. On peut séparer les benzylesters par hydrogénation en présence d'un catalyseur de métal noble, comme le 15 palladium sur charbon (Pd/C) dans un solvant, comme le méthanol, l'éthanol, l'acide formique ou l'acide acétique, à une température allant jusqu'à environ 40°C, de préférence à la température ambiante. On sépare alors simultanément un groupe protecteur 20 d'amidino, comme Z, contenu dans le groupe X'. ;On peut séparer les groupes esters, comme t-butyle, ou les groupes protecteurs d'amidino, ;comme Boc, p. ex. avec un acide comme l'acide formique ou l'acide trifluoracétique, si on le désire, 25 dans un solvant comme le dichlorométhane, à une température allant jusqu'à 40°C, de préférence à la température ambiante. ;Les composés de formule II sont nouveaux et sont également l'objet de l'invention. Leur 30 préparation peut s'effectuer en partant de composés connus selon des procédés connus, tels que décrits par exemple ci-dessous. ;12 ;Ainsi, dans une première étape ou couple selon des procédés connus une aminé de formule ;H-Z'-CH(Q1)COO-Q22 IV ;avec un acide de formule ;R5-NHCH(Q3l)(CH2)1_3-COOH Va ;R5-NHCH2CH(Q4)-COOH Vb ;^ C00H ;r . -COOH ;8- - 'Ois-) ;O ;ou ;Vc ;Vd ;H-W-\---CHvCOOH ve ;^-tCH;)n-NHCO(CH2)B-COOH VI ;13 ;où ;est un groupe alcoyle facilement séparable est un hydrogène, méthyle, phényle, -COO-alcoyle inférieur ou -CINH(CH2 )2-C0-alcoyle inférieur, ;est un groupe protecteur d'amino, comme Z ou Boc, ;R ;5 ;n = 0 et p = 3 ou n = 2 et p = 1, ;avec formation d'un groupe amide. ;On peut ainsi effectuer le couplage de ;IV avec Va, Vb ou VI, p. ex. dans le tétrahydrofuranne (THF) entre -10°C et la température ambiante, sous argon en présence d1hexafluorophosphate de O-benzotria-zol-l-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (HBTU). Le couplage de IV avec Vc, Vd ou Ve est réalisé par exemple de manière à activer tout d'abord l'acide Vc, Vd ou Ve dans le THF avec de la chlorodiméthoxy-triazine et de la N-méthylmorpholine puis à faire réagir le p-toluènesulfonate de 1'aminé IV et la N-méthylmorpholine. ;A partir du produit de réaction ainsi obtenu on peut alors séparer sélectivement le groupe protecteur ;5 ;d'amino R qui y est contenu, p. ex. Z ou Boc comme il est dit ci-dessus par hydrogénation catalytique ou selon les cas au moyen d'acide trifluoracétique. ;On peut coupler une aminé de formule ;H2NCH(Q31)(CH2)1_3 ;-CO-Z'-CH(Q1)COO-Q22 VIII ;14 ;obtenue de cette manière, p. ex. en partant de IV et Va, avec de l'acide 4-cyanobenzoïque ou de l'acide 4-cyanophénylacétique, pour donner à un nitrile, p. ex. un nitrile de1 formule III, p. ex. comme ci-dessus pour le couplage de IV avec Va. ;On peut transformer un nitrile ainsi obtenu ou un nitrile obtenu par couplage de IV et VI, p. ex. par réaction avec de l'acide sulfurique et de la triéthylamine, dans la pyridine pour donner le thioamide, méthylation avec de 1'iodure de méthyle dans l'acétone et réaction avec de l'acétate d'ammonium dans le méthanol, en un composé II où X'contient' un groupe amidino libre. De manière analogue, on peut transformer un nitrile III en le composé de formule I correspondant. ;On peut également faire réagir une aminé de formule VIII ci-dessus p. ex. avec de l'acide l-amidino-4-pipéridinecarboxylique, le chlorure de p-amidinophénacétyle, ou le chlorure de p-amidinobenzoyle pour donner un composé II où X est un l-amidino-4-pipéridinyle ou un p-amidinophényle. ;On peut en outre faire réagir une aminé de formule VIII ou une aminé obtenue en partant d'un composé de formule IV et d'un acide d'une des formules Va à Ve, dans le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis en présence de carbonate de sodium avec du chloroformiate de benzyle, ou selon les cas du dicarbonate de di-t-butyle, pour donner un composé de formule II dans lequel X' est un p-amidinophényle protégé par Z ou selon les cas Boc. ;15 ;Les composés de formules IV-VI sont connus ou peuvent être préparés par analogie avec des composés connus ou comme il est dit dans les exemples suivants. ;On peut ainsi préparer un nitrile VI par couplage de 1'aminé correspondante de formule ;NCC^H.(CH„) -NH0 avec l'acide correspondant de b 4 / n £. « « ;formule H00C(CH9) -COOQ , p. ex. de manière analogue ;^ P ;au couplage d'une aminé IV avec un acide V, suivi ;22 ;par un clivage du groupe ester Q ;Pour préparer un composé de formule II où X' est un 4-pipéridinyle substitué en position 4 par un groupe amidino protégé, on peut tout d'abord-faire réagir un composé de formule ;dans le t-butanol et la lessive de soude, p. ex. avec de la N,N'-bis(t-butoxycarbonyl)-S-méthyl-isothiourée pour donner un composé de formule ;BocC.OOH ;et coupler alors ce dernier p. ex. avec un composé ;16 ;de formule h2nch(q31)(ch2)1_3-conhch2ch2cooch2c6h5 Xla ;H2NCH2 CH(04)CONHCH2CH2 COOCHg Cg h5 x I b ;HCrC0„cVH,c00c^H5 XIC ;' Xld ou fçj ;HNK—CH, CONHCH, CH, COOC4c xie ;• C rl^COfJ UCUL CH^tOOCVc, ;où 31 ;Q est un hydrogène, méthyle, phényle, -COO- ;alcoyle inférieur ou -CONH(CH2)2-COO-alcoyle inférieur. ;5 On peut en outre préparer un composé de formule II où X' est un phényle ou un 4-pipéridinyle substitué en position 4 par un groupe amidino protégé, par couplage d'un acide de formule X'-Y-COOH avec, une aminé de formule IV ci-dessus. 10 Les composés de formule I, leurs produits de solvatation et leurs sels inhibent aussi bien ;1 ;17 ;la liaison de fibrinogène, de fibronectine et du facteur de Willebrand au récepteur de fibrinogène des plaquettes sanguines (glycoprotéine Ilb/IIIa), que la liaison de ces corps et d'autres protéines 5 adhésives, comme la vitronectine, le collagène et la laminine, sur les récepteurs correspondants à la surface de divers types cellulaires. Les composés mentionnés influencent donc les interactions cellule-cellule et cellule-matrice. Ils inhibent en particu-10 lier l'apparition des caillots de plaquettes sanguines et peuvent être utilisés dans la lutte ou la prévention des maladies comme la thrombose, les attaques au cerveau, l'infarctus du myocarde, l'inflammation et l'artériosclérose. En outre, ces 15 composés ont un effet sur les cellules tumorales, ;en ce qu'ils inhibent leurs métastases. On peut donc les utiliser également comme agents antitumoraux. En outre, ils peuvent accélérer la cicatrisation des blessures. ( ;20 L'inhibition de la formation de fibrinogène sur les récepteurs de fibrinogène, la glycoprotéine Ilb/IIIa peut être mise en évidence comme suit : On obtient la glycoprotéine Ilb/IIIa à partir d'extraits de Triton X-100 de plaquettes san-25 guines humaines et on la purifie par chromatographie d'affinité sur lectine {Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) et chromatographie sur une colonne d'affinité de Arg-Gly-Asp-Ser (Science 231, 1986, 1559-62). On fixe sur des plaques de microtitration 30 la protéine réceptrice ainsi obtenue. On détermine la liaison spécifique du fibrinogène sur les récepteurs immobilisés à l'aide d'un système ELISA ;18 ;("enzyme-linked immunosorbent assay"). Les valeurs de Clgg ci-dessous correspondent à la concentration de la substance expérimentale qui est nécessaire pour inhiber la liaison de fibrinogène de 50% au 5 récepteur immobilisé : ;Produit de l'exemple : 1 2 3 4 5 6 7 ;10 CI5Q (M) 0,0003 0,13 0,045 0,035 0,01 0,01 0,027 ;Produit de 1'exemple : ;8 9 10 11 18 25 28 31 38 39 ;15 ;CI50 (mM) ;0,10 0,005 0,022 0,0025 0,010 0,0067 0,005 0,0128 0,0036 0,0012 ;20 Comme il a été mentionné plus haut, les médicaments contenant un composé de formule I, un de leurs produits de solvatation ou un de leurs sels, font également l'objet de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation de ces médicaments, qui se caractérise en ce 25 qu'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs des composés mentionnés, et si on le désire, un ou plusieurs autres corps thérapeutiquement intéressants. Les médicaments peuvent être administrés par voie entérale, p. ex. par voie orale sous forme 30 de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure et molle, solutions, émulsions ou suspensions, ou par voie rectale, p. ex. sous forme de suppositoires, ou sous forme de liquide pulvérisé. ;19 ;Cependant, l'administration peut également s'effectuer par voie parentérale, p. ex. sous forme de solutions injectables ou sous forme de perfusions. ;Pour préparer les comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, ;on peut mélanger la substance active avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. Comme excipients de ce type, on peut utiliser pour les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure, p. ex. le lactose, l'amidon de maïs ou un de ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses dérivés. Pour les capsules de gélatine molle conviennent comme, excipients p. ex. les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides ; selon la nature de la substance active, il peut cependant ne pas du tout être nécessaire pour les capsules de gélatine molle, d'avoir recours à un excipient. Pour la préparation de solutions et de sirops, on peut utiliser comme excipients p. ex. l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti et le glucose, et pour les solutions injectables on peut utiliser p. ex. l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine et les huiles végétales, et pour les suppositoires on peut employer p. ex. les huiles naturelles ou durcies, les cires, les matières grasses et les polyols semi-liquides ou liquides. Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre contenir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des adoucissants, des colorants* des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enrobage ou des anti-oxydants.
20
Pour combattre ou prévenir les maladies mentionnées ci-dessus, on peut faire varier la dose de substance active dans de larges limites et on doit naturellement l'adapter dans chaque cas particulier aux circonstances individuelles. En général, on doit prévoir en cas d'administration orale une dose allant d'environ 0,1 à 20 mg/kg, de préférence d'environ 0,5 à 4 mg/kg par jour pour un adulte,
mais la limite supérieure qui vient d'être indiquée peut également être dépassée lorsque cela se révèle indiqué.
Exemple 1
Dans une suspension de 100 mg d'iodhydrate de t-butylester de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-3-phényl-L-alanine dans 10 ml de dichlorométhane, on verse 15 ml d'acide trifluoracétique. Au bout de 3 heures à la température ambiante, on fait évaporer le solvant et on fait cristalliser le résidu avec de l'éther. Après recristallisation à partir du méthanol/acétate d'éthyle, on obtient 32 mg de trifluoracétate de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 216-220°C (décomposition).
On peut préparer le produit de départ comme suit î
a) Dans une solution de 446 mg de Z-3~Ala-
OH et 785 mg de H-Asp(0-tBu)-Phe-0-tBu (obtenue à partir de la condensation de Z-Asp(0-tBu)-0H avec H-Phe-O-tBu suivie par une hydrogénolyse) dans 15 ml de THF on verse ,sous argon à 0°C 834 mg d'HBTU et 0,24 ml de N-méthylmorpholine. Au bout de 5 heures, on concentre et on disperse le résidu sur acétate
21
d'éthyle/NaHCO^ à 5%. On lave à l'eau et avec KHSO^ 1M. On sèche les extraits organiques, on filtre et on concentre. On recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/diisopropyléther, et on obtient 5 592 mg de Z-3-Ala-Asp(0-tBu)-Phe-0-tBu, Pf. 138-139°C.
b) Par hydrogénation catalytique du produit intermédiaire (550 mg) dans l'éthanol en présence de Pd/C à 10%, on obtient après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/méthanol
10 4:1->1ï1 417 mg de H-3-Ala-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu, SM : 464 (M+H)+.
c) Par couplage de 350 mg du produit de b)
avec 125 mg d'acide 4-cyanobenzoïque de la manière décrite dans l'exemple la), on isole après chromato-
15 graphie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle 293 mg de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbonyl)-N-[N-(p-cyanobenÉoyl)-3-alanyl]-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 74-76°C.
d) On sature avec de l'acide sulfurique une 20 solution de 270 mg du produit intermédiaire dans la pyridine/triéthylamine 15:1. Au bout de 24 heures, on enlève le solvant et on disperse le résidu sur l'acétate d'éthyle/NaHCO^ à 5%. On lave les extraits organiques avec de l'eau et avec une solution 1M 25 de carbonate acide de potassium, on sèche et on concentre. Après chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, suivie par une recristallisation à partir de l'hexane, on obtient 230 mg de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbonyl)-30 N-[N-[p-thiocarbamoylbenzoy1]-3-alanyl]-L-alany1]-3-phényl-L-alanine, Pf. 101-103°C.
22
e) Dans une solution de 200 mg du produit intermédiaire dans 15 ml d'acétone on verse 2 ml d'iodure de méthyle. Au bout de 3 heures à la température d'ébullition, on laisse refroidir à la 5 température ambiante et on précipite le produit par addition de diéthyléther. On obtient 226 mg d'iodhydrate de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbonyl)-N-[N-[p-[1-(méthylthio)formimidoylJbenzoyl]-3-alanyl]-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 139-140°C.
10 f) Dans une solution de 160 mg du produit intermédiaire dans 10 ml de méthanol, on verse 32 mg d'acétate d'ammonium. On maintient le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température d1ébullition. Après refroidissement à la température ambiante, 15 on filtre la solution, on concentre et on mélange avec du diéthyléther. On sépare par filtration le produit précipité et on sèche. On obtient 135 mg d'iodhydrate de t-butylester de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-0-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-20 alanyl]-3-phényl-L-alanine. Pf. 162-163°C.
Exemple 2
A partir de 60 mg de t-butylester de n-[n-[n-(l-amidino-4-pipéridinylcarbonyl)-0-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-3-phényl-L-alanine 25 on obtient par traitement avec de l'acide trifluor-acétique dans le chlorure de méthylène, comme il est dit dans l'exemple 1 après cristallisation à partir du méthanol/diéthyléther, 26 mg de trifluoracétate de n-[n-[n-(l-amidino-4-pipéridinyl-3 0 carbony1)-p-alany1]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine (2:3), Pf. 127-130°C.
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On prépare le produit de départ comme suit :
Le couplage de 86 mg d'acide 1-amidino-4-pipéridinecarboxylique (Brevet belge n° 893.282, 5 Nippon Chemiphar Co. Ltd.) avec 119 mg de
H-3-Ala-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu (exemple lb) dans le dioxanne en présence de 58 mg de chlorhydrate de pyridinium, de la manière décrite dans l'exemple la) donne après chromatographie sur gel de silice 10 avec du chlorure de méthylène/méthanol 1:1 71 mg de N-[N-[N- ( l-amidino-4-pipéridinylcarbony 1 ) -(3-alany 1 ]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-3-phény1-L-alany1-t-butylester, SM : 617 (M+H)+.
Exemple 3
15 A partir de 50 mg d'iodhydrate de t-butyl ester de N-[N-[N-(p-amidinophénylacétyl)-3-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, on obtient par traitement avec de l'acide trifluora-cétique comme il est dit dans l'exemple 1 36 mg du 20 trifluoracétate de N-[N-[N-(p-amidinophénylacétyl)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 218-220°C (à partir du diéthyléther).
On peut préparer le produit de départ comme suit :
25 a) Par couplage de 142 mg d'acide 4-cyano-
phénylacétique avec 371 mg de H-3-Ala-Asp(0-tBu)-Phe-O-tBu (exemple lb) on obtient de la manière décrite dans l'exemple la) après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/méthanol 30 250 mg de t-butylester de N-[N-[N-(p-cyanophényl-acétyl)-3-alanyl]-3-t-butoxycarbony1-L-alany1]-3-phényl-L-alanine, Pf. 93-94°C.
24
b) La thionation de 230 mg du produit intermédiaire comme il est dit dans l'exemple ld) donne après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, 160 mg de t-butylester de N-[N-[N-(p-thiocarbamoylphénylacétyl)-3-alanylJ-3-t-butoxy-carbonyl-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, SM : 607 (M+H)+.
c) La méthylation de 120 mg du produit intermédiaire de manière analogue à l'exemple le)
donne après cristallisation 100 mg d'iodhydrate de t-butylester de N-[N-[N-(p-méthylthioformimidoyl)-phényl)acétyl]-3-alanyl]-3-t-butoxycarbonyl-L-alany1]-3-phényl-L-alaninef Pf. 103-104°C (acétone/ diéthyléther)
d) La réaction de 90 mg du produit intermédiaire avec de l'acétate d'ammonium comme il est dit dans l'exemple lf) donne 62 mg d'iodhydrate de t-butylester deN-[N-C N-(p-amidinophénylacétyl)-3-alanyl]-3-t-butoxy-carbonyl-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 152°C (méthanol/diéthyléther).
Exemple 4
Par traitement de 55 mg d'iodhydrate de t-butylester de N-[N-[4-(p-amidinophénylcarbamoy1)-butyryl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-3-phényl-L-alanine avec de l'acide trifluoracétique comme il est dit dans l'exemple 1, on obtient après cristallisation à partir de l'éthanol/diéthyléther 31 mg de trifluoracétate de N-[N-[4-(p-amidinophény1-carbamoyl ) butyryl1]-L-a-aspartyl ] - 3-phényl-L-alanine (5:4), Pf. 159-161°C.
On peut préparer le produit de départ comme suit :
a) Par couplage de 1,18 g de 4-aminobenzo-
25
nitrile avec 1,25 ml de monométhylglutarate comme il est dit dans l'exemple la)/ on obtient après recris tallisation à partir de l'acétate d'éthyle 1,83 g de 4-[(p-cyanophényl)carbamoyl]butyrate de méthyle, Pf. 126-127°C.
b) Dans une solution de 1 g du produit intermédiaire dans 10 ml de méthanol, on verse 6 ml de lessive de soude IN. Au bout de 7 heures, on concentre le mélange réactionnel, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle puis on neutralise avec de l'acide chlorhy-drique IN. On sépare par filtration le précipité apparu, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient 575 mg d'acide 4-j-C (p-cyanophényl)carbamoyl]butyrique, Pf. 200-201°C.
c) Par couplage de 464 mg du produit intermédiaire avec 863 mg de H-Asp(0-tBu)-Phe-0-tBu comme il est dit dans l'exemple la), on obtient après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle puis en délayant dans l'hexane 701 mg de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbonyl)-N-C4-(p-cyano-phénylcarbamoyl)-butyryl]-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine Pf. 64-66°C.
d) La réaction de 350 mg de produit intermédiaire avec de l'acide sulfurique par analogie avec l'exemple ld) après recristallisation avec de l'acétate d'éthyle donne 304 mg de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbonyl)-N-[4-(p-thiocarbamoy1-phényl)butyryl]-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine,
Pf. 178-179°C.
e) La méthylation de 150 mg du produit intermédiaire par analogie avec l'exemple le) donne après cristallisation avec du diéthyléther, 175 mg
27
chlorhydrique IN. On fait évaporer le THF et on sépare les extraits aqueux avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et concentration on obtient 380 mg de méthyl-(p-cyanophénéthyl)malonamate, Pf. 125°C. 5 c) De manière analogue à l'exemple 4b), la saponification de 750 mg du produit de b) donne 365 mg d'acide N-(p-cyanophénéthyl)malonamique, Pf. 137-139°C.
d) De manière analogue à l'exemple la) on 10 obtient par couplage de 300 mg du produit intermédiaire avec 507 mg de H-Asp(O-tBu)-Phe-O-tBu après chromatographie sur gel de silice avec de l'acé^ tate d'éthyle, 352 mg de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbony1)-N-[(p-cyanophénéthylcarbamoy1)-acéty1]-
15 L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, SM : 607 (M+H)+.
e) De manière analogue à l'exemple ld), e)
et f), cette même séquence réactionnelle donne avec 380 mg du produit intermédiaire de d) après cristallisation avec du diisopropyléther, 152 mg d'iodhydrate 20 de t-butylester de N-[N-[(p-amidinophénéthylcarbamoyD-acétylj-3- ( t-butoxycarbonyl ) -L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 91-93°C (décomposition).
Exemple 6
A partir de 200 mg d'iodhydrate de t-25 butylester de N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valine, on obtient par analogie avec l'exemple 1 après recristallisation à partir de l'éthanol/diéthyléther, 119 mg de trifluor acétate de N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-L-30 a-aspartyl]-L-valine, Pf. 174°C (décomposition).
On peut préparer le produit de départ comme suit :
c
26
d'iodhydrate de t-butylester de N-[3-(t-butoxycarbonyl )-N-C 4-[Cp-1-(méthylthio)-formimidoyl]phényl]-carbamoy1]butyryl]-L-alany1]-3-phényl-L-alanine (1:1), Pf. 127-128°C.
5 f) A partir de 90 mg du produit intermédiaire,
on obtient par analogie avec l'exemple lf) 60 mg d'iodhydrate de t-butylester de N-CN-[4-(p-amidinophény lcarbamoy1)-butyryl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-3-phényl-L-alanine, Pf 130-132°C.
10 Exemple 5
La réaction de 100 mg d'iodhyjrate de t-butylester de N-CN-C(p-amidinophénéthylcarbamoyl)-acétyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-3-phényl-L-alanine avec de l'acide trifluoracétique comme il
15 est dit dans l'exemple 1 donne après cristallisation avec du diéthyléther 69 mg de trifluoracétate de N-CN-C(p-amidinophénéthylcarbamoyl)-acétyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 141-143°C.
On peut préparer le produit de départ comme
20 suit :
a) A partir de 876 mg d'acide p-cyanohydro-cinnamique (Pharmazie 28, 1973, 724) on obtient selon une séquence réactionnelle connue (Organic Synthesis 51, 1971, 48) 370 mg de p-(2-aminoéthyl)-
25 benzonitrile, SM : 147 (M+H)+.
b) Dans une solution de 731 mg de p-(2-aminoéthyl)benzonitrile et 1,39 ml de triéthylamine dans 10 ml de THF, on verse goutte à goutte à -10°C une solution de 0,59 ml de méthylester de l'acide
30 malonique dans 5 ml de THF. On laisse ensuite se réchauffer à la température ambiante, on verse dans de l'eau glacée et on règle à pH 2 avec de l'acide
1
28
a) Par couplage de 783 mg d'acide Z-4-amino-butyrique avec 1 g de H-Asp(O-tBu)-Val-O-tBu (obtenu à partir de la condensation de Z-Asp(O-tBu)-OH avec H-Val-O-tBu suivie par une hydrogénolyse) comme il est dit dans l'exemple la), on obtient après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle et cristallisation avec de l'hexane 1,17 g de t-butylester de N-[N-[4-[l-(benzoyloxy)formamido]-butyramido]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valine, Pf. 64-65°C.
b) L'hydrogénolyse de-1,1 g du produit de 1'étape intermédiaire analogue à 1'exemple lb)
donne 1 g de t-butylester de N-[N-(4-aminobutyryl)~ 3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valine, Pf. 99-100°C.
c) Dans une solution de 324 mg d'acide 4-cyanobenzoïque, 352 mg de 2-chloro-4,6-diméthoxy-
1,3,5-triazine et 0,24 ml de N-méthylmorpholine dans 10 ml de diméthylformamide, on verse au bout de 2 heures à 0°C une solution de 859 mg du produit de b). On laisse se réchauffer à la température ambiante, puis on obtient après purification comme dans l'exemple ld) et après chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle, 772 mg de t-butylester de N-[N-C4-(p-cyanobenzamido)butyryl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valine, SM : 559 (M+H)+.
d) Si l'on soumet 760 mg du produit de c)
à la même séquence réactionnelle que dans les exemples ld, e) et f), on obtient après cristallisation avec du diisopropyléther, 444 mg d'iodhydrate de t-butyl-
29
ester de N-[N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl-L-valine, Pf. 105-107°C (décomposition).
Exemple 7
On agite 1,09 g de rac-N-[-[[[p-(benzyloxy-carbonyl)amidino]-benzoyl]-3-pipéridiny1]carbony1]-3-alaninebenzylester et 0,25 g de Pd/C dans 20 ml d'acide acétique sous hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On absorbe le résidu dans l'eau et on concentre. On met le précipité en suspension dans l'éthanol,
on le règle à pH 8 avec de l'ammoniaque et on agite, '
puis on filtre à travers un entonnoir filtrant, on lave avec du méthanol et on sèche. On obtient 530 mg de rac-N-[[1-(p-amidinobenzoyl)-3-pipéridinyl]-carbonyl]-3-alanine sous la forme de l'hydrate (2:1), Pf >265°C, SM 347 (96, M+H).
On peut préparer le produit de départ comme suit :
a) On active l'acide rac-N-(t-butoxycarbonyl)-pipéridin-3-carboxylique (Can. J. Physiol. Pharmacol. 57, 1979, 763) dans le THF avec de la chlorodiméthoxy-triazine et de la N-méthylmorpholine, puis on coumle avec du 3-alaninebenzylester-p-toluènesulfonate
(J. Org. Chem. 17, 1952, 1564) et de la N-méthylmorpholine au rac-N-[[1-(t-butoxycarbonyl)-3-pipéridiny1]-carbonyl]-f3-alaninebenzylester, Pf. 57-59°C.
b) Par clivage avec de l'acide trifluoracétique, on obtient à partir de ce trifluoracétate du benz-yl-ester de rac-(3-pipéridinylcarbonyl)-3-alanine.
c) On fait réagir ce dernier dans le chlorure de méthylène/solution aqueuse de bicarbonate de
30
sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis en présence de carbonate de sodium avec du chloro-formiate de benzyle pour donner le rac-N-l-[[[p-[N-(benzyloxycarbony1)amidino]benzoy1]-3-pipéridiny1]-5 carbonyl]-3-alaninebenzylester, SM : 571 (10, M+H).
Exemple 8
On agite 512 mg de N-[4-[p-[N-(benzyloxy-carbonyl)amidino]benzamido]butyryl]-3-alaninebenzyl-ester et 170 mg de Pd/C dans 10 ml d'acide acétique 10 sous hydrogène. On sépare le catalyseur par filtra-
tion et on concentre le filtrat. On dissout le résidu dans l'eau et on concentre. On met le résidu en suspension dans l'eau, on le règle à pH 7 avec de l'ammoniaque, on filtre à travers un entonnoir fil-15 trant, on lave à l'eau et on sèche. On obtient
239 mg de N-[4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-3-alanine, Pf. >250°C, SM 321 (12, M+H).
On peut préparer le produit de départ comme suit :
20 a) On active de l'acide 4-(t-butoxycarbonyl-
amino)butyrique avec de la chlorodiméthoxytriazine et de la N-méthylmorpholine dans le THF et on fait réagir avec du 3-alaninebenzylester-p-toluène-sulfonate en présence de N-méthylmorpholine pour 25 donner le N-[4-(1-t-butoxyformamido)butyryl]-3-alaninebenzylester, Pf. 54-55°C.
b) Dans de l'acide trifluoracétique, on obtient à partir de cela le trifluoracétate du N-(4-aminobutyryl)-3-alaninebenzylester. 30 c) On fait réagir ce dernier dans le chlorure de méthylène/eau/carbonate acide de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis en présence
31
de carbonate de sodium avec du chloroformiate de benzyle pour donner le N-[4-[p-[N-(benzyloxycarbonyl)-amidino]benzamido]butyryl]-3-alaninebenzylester, Pf. 173-183°C.
Exemple 9
De manière analogue à l'exemple 8, on obtient à partir du N-[N-[p-[N-(benzyloxycarbonyl)amidino]-benzoyl]-3-alanyl]-3-alaninebenzylester la N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3--alanine, Pf. >250°C, SM : 307 (6, M+H), sous la forme de l'hydrate (2:1).
On peut préparer le produit de départ comme suit :
a) On couple la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine et le 3-alaninebenzylester de manière analogue aux exemples ci-dessus pour donner le N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanyl]-3-alaninebenzylester, Pf. 84-85°C.
b) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient à partir de cela le trifluoracétate de (3-alanyl)-3-alaninebenzylester.
c ) On fait réagir ce dernier avec du chlorure de p-amidinobenzoyle, puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner le N-[N-[p-[N-(benzyloxycarbonyl)-amidino]benzoyl]-3-alanyl]-3-alaninebenzylester, Pf. 165-166°C.
Exemple 10
Par analogie avec l'exemple 8, on obtient à partir du N-[(DL)-N-[p-[N-(benzyloxycarbonyl)amidino]-bnezoyl]-3-phényl-3~alanyl]-3-alaninebenzylester la N-[(DL)-N-(p-amidinobenzoyl)-3-phényl-3~alany1]-3-alanine sous forme d'hydrate (3:1), Pf. >250°C, SM : 383 (62, M+H).
32
On peut préparer le produit de départ comme suit :
a) On couple la DL-N-(t-butoxyçarbonyl)-3-phényl-3-alanine et le 3-alanin-benzylester de manière analogue aux exemples ci-dessus pour donner le N-[(DL)-N-(t-butoxycarbonyl)-3-phény1-3-alany1]-3-alaninebenzylester, Pf. 143-144°C.
b) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient
à partir de cela le trifluoracétate du [(DL)-3-phényl-3-alanyl]-3-alaninebenzylester.
c) On fait réagir celui-ci avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner le N-[(DL)-N-[p-[N-(benzyloxycarbonyl )amidino]benzoyl]-3-phény1-3-alany1]-3-alaninebenzylester, Pf. 187-189°C.
Exemple 11
On agite 443 mg de N-[3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-[5-[p-[N-[(benzyloxy)carbony1]amidino]benzamido]-valéryl]-L-alanyl]-3-phényl-L-alaninebenzylester et 111 mg de Pd/C dans 9 ml d'acide acétique pendant 3 heures % sous une atmosphère d'hydrogène. On filtre la solution, on concentré, on dissout le résidu dans l'eau et on concentre à nouveau la solution. On délaye le résidu dans l'eau, on le filtre à travers un entonnoir filtrant et on sèche. On obtient 246 mg de N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)valéry1]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 241°C, sous forme d'hydrate ( 1 ; 2 ).
On peut préparer l'ester de départ, Pf. 169-171°C, comme suit :
a) On couple le 4-benzylester de l'acide N-
(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique avec le 3-phényl-L-alaninebenzylester pour donner le N-[3-[(benzyloxy)-
33
carbonyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-3-phényl-L-alanine benzylester, Pf 93-94°C.
b) On déprotège celui-ci avec de l'acide tri-fluoracétique et on le couple avec l'acide 5—(1— t-butoxyformamido)valérianique pour donner le N-[3-
[(benzyloxy)carbonyl]-N-C 5-(1-t-butoxyformamido)-valéryl]-L-alany li]-3-phényl-L-alaninebenzy lester, Pf. 119,5-120,5°C.
c) On débarasse ce dernier dans l'acide tri-fluor acétique du groupe protecteur t-butoxycarbonyle, puis on le transforme en le produit de départ dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle, puis avec du chloroformiate de benzyle.
Exemple 12
De manière analogue à l'exemple 11, obtient à partir du N,N'-[[(S)-[p-[N-[(benzoyloxy)carbonyl]-amidino]benzamido]éthylèn]dicarbonyl]-di-3-alanine-dibenzylediester après évaporation avec de 1'eau et délayage avec du méthanol la N,N'-[[(S)-(p-amidino benzamido)-éthylèn]dicarbonyl]di-3-alanine, Pf. >250°
On obtient l'ester de départ, Pf. 171-172°C, comme suit :
a) On couple l'acide N-(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique avec deux équivalents de 3-alaninebenzyl ester pour donner le N,N'-[[(S)—(1-t-butoxyformamido) éthylèn]dicarbonyl]di-p-alaninedibenzylester,
Pf. 109-110°C.
b) Après clivage du groupe t-butoxycarbonyle avec de l'acide trifluoracétique, on fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium, avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis
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avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 13 De manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir du N-[(S)-N-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-3-[(benzyloxy)carbonyl]-3-alanyl]-3-alaninebenzylester la N2-(p-amidinobenzoyl)-N4-(2-carboxyéthyl)-L-asparagine, Pf. 212°C (déc.).
On obtient l'ester de départ comme suit :
a) On couple un benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique avec du 3-alaninebenzylester pour donner le 3-[[2—[(benzyloxy)carbonyl]-éthyl]carbamoyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-alaninebenzyl-ester, Pf. 77-78°C.
b) Après clivage du groupe protecteur t-butoxycarbonyle dans l'acide trifluoracétique on couple dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis on fait réagir avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ, Pf. 122-123°C.
Exemple 14
De manière analogue à l'exemple 8 on obtient à partir du N-[5-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]amidino]-benzamido]valéryl]-3~alanin-benzylester la N-[5-(p-amidinobenzamido)valéry1]-3-alanine, Pf. >280°C.
On peut préparer l'ester de départ comme suit :
a) On couple l'acide 5-(1-t-butoxyformamido)-valérianique avec le p-alanin-benzylester pour donner le N-[5-(1-t-butoxyformamido)valéryl]-3~alanin-benzylester, Pf. 69-70°C.
b) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient à partir de cela le trifluoracétate du N-(5-amino-
35
valéryl)-3-alaninbenzylester.
c) On fait réagir ce dernier dans le chlorure de méthylène/eau en présence de bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du 5 chloroformiate de benzyle pour donner 1'ester de départ, Pf. 161-161,5°C.
Exemple 15
On agite 704 mg de rac-N-[[l-[3-[1-C(E/Z))-N, N '-bis(t-butoxycarbonyl)amidino]-4-pipéridiny1]-10 propionyl]-3-pipéridinyl]carbonyl]-3-alaninebenzylester et 176 mg de Pd/C dans 14,1 ml d'acide formique pendant 18 heures sous azote. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave avec de l'acide formique-eau 1:1. On concentre le filtrat, on dissout le résidu 15 dans l'eau et on concentre à nouveau la solution.
On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'éthanol-méthanol. On obtient 254 mg de rac-N-[C1— C 3—(l-amidino-4-pipéridinyl)propionyl]-3-pipéri-dinyl]carbonyl]-3-alanine, SM : 382 (100, M+H). 20 On peut préparer l'ester de départ comme suit :
a) On fait réagir l'acide 4-pipéridine-propionique dans le t-butanol et la lessive de soude 2N avec la N,N'-bis(t-butoxycarbonyl)-S-méthyl-
25 isothiourée pour donner l'acide 3—[1— C(E/Z)-N,N'-
bis(t-butoxycarbonyl)amidino]-4-pipéridinyl]propionique.
b) On couple ce corps avec le rac-N-(3-pipéridinyl-carbonyl)-3-alaninebenzylester pour donner l'ester de départ, SM : 672 (12, M+H). 30 Exemple 16
On agite pendant 4 heures sous azote 115 mg de N-[C(S)-l-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-2-pyrrolidinyl]acétyl]-3-alanine et 50 mg de Pd/C dans 2,5 ml d'acide acétique
«h
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pendant 4 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre la solution. On dissout le résidu dans l'eau, on le concentre à nouveau et on le chromatographie avec du méthanol sur gel de silice. On obtient 46 mg de N-[[(S)-l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrro-lidinyl]acétyl]-3-alanine, Pf. >250°C.
On prépare le produit de départ comme suit :
a) On couple l'acide (S)-l-[(benzyloxy)carbonyl]-
2-pyrrolidinacétique avec le 3-alanin-t-butylester pour donner le N-[[(S)-l-[(benzyloxy)carbonyl]-2-pyrrolidinyl]acétyl]-3-alanin-t-butylester,
SM : 391 (69, M+H).
b) Par hydrogénation dans l'acide acétique, on obtient à partir de cela l'acétate du N-[(2-pyrrolidinyl)acétyl]-3~alanin-t-butylester.
c) On fait réagir ce corps dans le chlorure de méthylène/eau en présence de bicarbonate de sodium avec du chlorure 'de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner du N—[[(S)— 1-C p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]amidino]benzoy1]-2-pyrro-lidinyl]acétyl]-3-alanin-t-butylester, Pf. 127-128°C.
d) Dans l'acide formique, on obtient à partir de cela le composé de départ, SM : 481 (100, M+H).
Exemple 17
On agite sous azote 300 mg de benzyl-(S)-
3-[[N-(t-butoxycarbonyl)amidino]benzoy1]-3-alanyl]-amino]-3-C(p-méthoxyphénéthy1)-carbamoy1]propionate et 75 mg de Pd/C pendant 4 heures h dans 6 ml d'acide formique. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat, on absorbe le résidu dans l'eau et on concentre à nouveau. On met en suspension la substance cristalline dans l'eau,
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on la règle à pH 8 avec de l'ammoniaque puis on filtre avec un entonnoir filtrant. On obtient 151 mg d'acide (S)-3-[[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]amino-3-[(p-méthoxyphénéthyl)carbamoyl]propionique sous la forme 5 d'un hydrate (1:1), Pf. 217°C.
On peut obtenir l'ester de départ comme suit :
a) On fait réagir le 3-alaninebenzylester dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de
10 sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du dicarbonate de di-t-butyle et du carbonate de sodium pour donner le N-[p-[N-(t-butoxycarbonyl)-amidino]benzoyl]-3-alanin-benzylester, Pf. 127-128°C.
b) Par hydrogénation catalytique, on obtient
15 à partir de cela la N-[p-[N-(t-butoxycarbonyl)amidino]-
benzoyl]-3-alanine, SM : 336 (21, M+H).
c) On couple le 4-benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)aspartique avec la 2-(4-méthoxy-phényl)éthylamine pour donner le t-butyl-[(S)-2-[(benzyl-
20 oxy)carbonyl3—1—[(p-méthoxyphénéthyl)carbamoyl]-éthyl]-
carbamate, Pf. 103-104°C.
d) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient
à partir de cela le trifluoracétate du 3-[(p-méthoxyphénéthyl )carbamoyl]-3_alaninebenzylester. 25 e) On couple ce dernier avec le produit décrit en b) pour donner l'ester de départ, Pf. 150°C, (déc.).
Exemple 18
De manière analogue à l'exemple 8 on obtient à partir du N-[3-[(benzyloxycarbonyl]-N-[N-[p-[N-30 C(benzyloxy)carbonyl]amidino]benzoyl]-3-alanyl]-L-
alanyl]-L-leucinisopropylester le N-[N-[N-(p-amidino-benzoy1)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-leuciniso-propylester sous la forme d'un hydrate (1:1:3),
Pf. 234°C (déc.).
38
On peut obtenir l'ester de départ de la façon suivante :
a) On transforme la N-(t-butoxycarbonyl)-L-leucine dans la pyridine, avec du dicylcohexyl-
5 carbodiimide/ de l'acide p-toluènesulfonique et de l'isopropanol en le N-(t-butoxycarbonyl)-L-leuciniso-propylester, Ca]D = -33° (MeOH, c = 0,5).
b) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient à partir de cela le trifluoracétate du L-leuciniso-
10 propylester.
c) On couple ce dernier avec le 4-benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique pour donner le N-[3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-leucinisopropylester. SM : 479 (25, M+H). 15 d) Après clivage du groupe protecteur t-butoxy-
carbonyle et couplage avec la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine, on obtient à partir de cela le N-[3-[(benzyloxy )carbonyl]-N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanyl]-L-alanyl]-L-leucinisopropylester, Pf. 103-104°C. 20 e) On débarasse celui-ci du groupe protecteur t-butoxycarbonyle dans l'acide trifluoracétique puis on le transforme dans le chlorure de méthylène/eau/ bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle en 25 l'ester de départ, Pf. 176-177°C.
Exemple 19
De manière analogue à l'exemple 8, on obtient à partir du N-[[(R)-l-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-3-pyrrolidinyl]carbonyl]-3_alanine-30 benzylester la N-[[(R)-l-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrro-lidinyl]carbonyl]-3-alanine sous forme d'hydrate (4:3), Pf. >250°C, [a]D = -4,13° (IN HC1, c = 0,46%)
39
On peut préparer l'ester de départ de la façon suivante :
a) On agite pendant 20 heures dans l'éthanol sous hydrogène du (R)-l-[(R)-a-méthylbenzyl]-3-pyrrolidineméthanol, du dicarbonate de di-t-butyle et du Pd/C. On obtient le t-butylester de l'acide (R)-3-(hydroxyméthyl)-l-pyrrolidinecarboxylique, Pf. 35°C [<x]D = +19,5° (méthanol, c= 0,10).
b) A partir de cela, on obtient avec le dichromate de pyridinium dans le DMF l'acide
(R)-1-(t-butoxycarbonyl)-3-pyrrolidinique,
Pf. 135-138°C, Ca]D = -15° (MeOH, c = 1,0).
c) On couple ce corps avec le (3-alaninebenzylester pour donner le N—[C(R)-l-(t-butoxycarbonyl)-3-pyrro-lidinyl]carbonyl]-£-alaninebenzylester, Pf. 83-84°C, [<x]D = -3,4° (MeOH, c— 1,0)
d) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient à partir de cela le trifluoracétate de N-[[(R)-3-pyrrolidinyl]carbonyl]-0-alaninebenzy lester.
e) On fait réagir ce corps dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ [a]D = +2,2° (MeOH, c= 0,5).
Exemple 20 De manière analogue à l'exemple 16, on obtient à partir du benzyl-(S)—3—[[D/L-N-[p-[N-[(benzyl-
I
oxy)carbonyl]amidino]benzoy1]-2-méthyl-3-alany1]amino]-succinamate l'a-amide de l'acide N-[N-(p-amidinoben-zoyl)-2-méthyl-3-alanyl]-L-aspartique (Epimère 2:1). Pf. 280°C.
40
On peut préparer l'ester de départ comme suit :
a) On déprotège le benzyl-(S)-3-(1-t-butoxy-formamido)succinamate avec de l'acide trifluoracétique puis on le couple avec la DL-N-(t-butoxycarbonyl)-
2-méthyl-f3-alanine. On obtient le t-butyl-[ (RS )-2-[[(S)-2-[(benzyloxy)carbonyl]-l-carbamoyléthyl]-carbamoyl]propyl]carbamatef Pf. 135-136°C.
b) Après clivage du groupe protecteur t-butoxycarbonyle dans l'acide trifluoracétique, on couple dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle et on fait ensuite réagir avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ (Epimère 2:1),
Pf. 178,5-179,5°C.
Exemple 21
On laisse reposer pendant 18 heures 548 mg de N-[N-[p-[N-(t-butoxycarbonyl)amidino]phényl]acétyl]-
3-alanyl]-3-alaninebenzylester dans 11 ml d'acide formique. Après addition de 137 mg de Pd/C, on agite sous hydrogène pendant 4 heures. On sépare le catalyseur par filtr^tion et on concentre le filtrat.
On dissout le résidu dans l'eau et on concentre à nouveau la solution. On met le résidu en suspension dans l'eau et on le règle à pH 8 avec de l'ammoniaque,
puis on le filtre à travers un entonnoir filtrant et on sèche. On obtient 290 mg de N-[N-[(p-amidinophényl)-acétyl]-3-alanyl]-3-alanine sous forme d'hydrate (1:1), Pf. 286°C (déc.).
On obtient le produit de départ, Pf. 262°C (déc.) par réaction de N-(3-alanyl)-3-alaninebenzylester dans le DMF/triéthylamine avec du chlorure
41
rte p-amidinophénylacétyle puis par réaction avec du dicarbonate de di-t-butyle.
Exemple 22 On laisse reposer 535 mg de rac-N-[[l-5 [p-[N-(t-butoxycarbonyl)amidino]-phénylacétyl]-3-
pipéridinyl]carbonyl]-3~alaninebenzylester pendant 19 heures dans 11 ml d'acide formique. On fait évaporer le solvant, on fait évaporer le résidu avec de l'eau et on recristallise à partir de 1'acétonitrile. On 10 obtient 340 mg de rac-N-[[[1-(p-amidinophényDacétyl]-3-pipéridiny1]carbonyl]-3-alaninebenzylester-formiate (1:1), Pf. 97-98°C.
On obtient l'ester de départ, SM : 551 (9, M+H) par couplage de rac-N-[(3-pipéridiny1)carbonyl]-15 3-alaninebenzylester avec le chlorure de p-amidino-phénylacétyle dans le DMF/triéthylamine puis par réaction avec le dicarbonate de di-t-butyle.
Exemple 23 On laisse reposer pendant 19 heures 20 535 mg de rac-N-[[l-[p-[N-(t-butoxycarbonyl)amidino]-phénylacétyl]-3-pipéridiny1]carbonyl]-3~alaninebenzy1-ester dans 11 ml d'acide formique, on mélange avec 134 mg de Pd/C et on agite pendant 4 heures sous azote. On filtre la solution et on concentre, on 25 dissout le résidu dans l'eau et on concentre à nouveau la solution. On délaye le produit dans 1'acétonitrile, on le filtre à travers un entonnoir filtrant et on sèche. On obtient 272 mg de rac-N-[Cl-C(p-amidinophényl)-acétyl]-3-pipéridinyl]carbonyl]-3~alanine, SM : 361 30 (41, M+H).
t
42
Exemple 24
On laisse reposer pendant 21 heures 1127 mg de N-[3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-[N-[3-[l-[(E ou Z)-N, N '-bis(t-butoxycarbonyl)amidino]-4-pipéridiny1]-propionyl]-3-alanyl]-L-alanyl]-3-phényl-L-alaninebenzyl-ester dans 22,5 ml d'acide formique. Après addition de 282 mg de Pd/C, on agite pendant 5 heures sous hydrogène. On filtre la solution et on concentre, on dissout le résidu dans l'eau et on concentre à nouveau la solution. On délaye le résidu dans l'eau, on filtre à travers un entonnoir filtrant et on sèche. On obtient 543 mg de N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-pipéri- ' dinyl)propionyl]-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine, Pf. 246°C (déc.).
On peut préparer l'ester de départ comme suit :
a) On couple la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine avec le N-[3-[(benzyloxy)carbonyl]-L-alanyl]-3-phény1-L-alaninebenzylester pour donner le N-C3-[(benzyloxy)-carbonyl]-N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanyl]-L-alany1]-3-phény1-L-alaninebenzylester, Pf. 124-125°C.
b) Après clivage du groupe protecteur t-butoxy-carbonyle, on couple avec l'acide 3-[l-[N,N'-bis-
(t-butoxycarbonyl)amidino]-4-pipéridinyl]propionique pour donner l'ester de départ, produit de solvatation d'acétate d'éthyle 1:1, Pf 100°C (déc.).
Exemple 25
On agite 1,3 g de 3-[(benzyloxyJcarbonyl]-N-[5-[p-[N-C(benzyloxy)-carbonyl]amidino]benzamido]-valéryl]-L-alaninisobutylester et 325 mg de Pd/C dans 25 ml d'acide acétique pendant 5 heures h sous hydrogène. On filtre la solution et on concentre
43
et on fait évaporer le résidu successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'éthanol. On règle le produit à pH 8 avec dans 1'acétonitrile avec de l'ammoniaque, on le délaye et on filtre à travers un entonnoir filtrant. On obtient 596 mg d'iso-butylester de l'acide N-[5-(p-amidinobenzamido)-valéryl]-L-a-aspartique sous forme d'hydrate (1:1) Pf. 162-166°C.
On peut préparer l'ester de départ, Pf. 127,5-129,5°C, comme suit :
a) On transforme le 4-benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique dans la pyridine avec du dicyclohexylcarboddimide, de l'acide p-toluènesulfonique et de l'alcool isobutylique en le N-(t-butoxycarbonyl)-3-C(benzyloxy)carbonyl]-L-alaninisobutylester, SM : 323 (8, M-C^Hg).
b) Après clivage du groupe t-butoxycarbonyle dans l'acide trifluoracétique, on couple avec l'acide 5-(1-t-butoxyformamido)valérianique pour donner le 3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-[5-(1-t-butoxy-formamido)valéryl]-L-alaninisobutylester, Pf.
64-66°C.
c) On déprotège celui-ci avec l'acide tri-
fluoracétique puis on le fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 26
On agite 562 mg de benzylester de l'acide (S)-3-[[DL-N-C p-C N-[(benzyloxy)carbonyl]amidino]-benzoyl]-3-méthyl-3-alanyl]amino]-y-oxo-l-pyrrolidin-butyrique et 140 mg de Pd/C dans 11 ml d'acide acétique
44
pendant 2 heures sous hydrogène. On concentre la solution filtrée et on fait évaporer le résidu successivement avec de l'eau, du méthanol et de l'éthanol. Ensuite on règle à pH 8 avec de l'ammoniaque dans l'éthanol, on délaye et on filtre à travers un entonnoir filtrant. On obtient 289 mg d'acide (S)-f3-[ [DL-N-(p-amidinobenzoyl)-3-méthy1-3-alany1]amino]- y-oxo-1-pyrrolidinebutyrique sous forme d'hydrate (2:3), Pf. 222-224°C.
On peut préparer l'ester de départ de la façon suivante :
a) On déprotège le benzylester de l'acide
(S)-3-(1-t-butoxyformamido)-y-oxo-l-pyrrolidinebuty-rique avec l'acide trifluoracétique et on le couple avec l'acide (RS)-3-(l-t-butoxyformamido)butyrique pour donner le (S)-3-C(RS)-3-(1-t-butoxyformamido)-butyramido]-y-oxo-l-pyrrolidinebutyrique, Pf. 104-105°C.
b) A partir de cela, on obtient après clivage du groupe t-butoxycarbonyle dans l'acide trifluoracétique et réaction avec le chlorure de p-amidino-benzoyle puis avec le chloroformiate de benzyle dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium l'ester de départ, SM : 642 (100, M+H).
Exemple 27
De manière analogue à l'exemple 8, on obtient à partir du DL-N-CN-Cp-[N-C(benzyloxy)carbonyl]amidino]-benzoyl]-3-alanyl]-3-méthyl-3-alaninebenzylester la DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-méthy1-3-alanine sous forme d'hydrate (3:1),
Pf. 291°C (déc.).
45
On peut préparer l'ester de départ, Pf. 179-180°C, comme suit :
a) On couple la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine avec le benzylester de l'acide DL-3-aminobutyrique pour donner le DL-N- ( t-butoxycarbonyl ) -(3-alanyl ]-3-méthyl-(3-alaninebenzylester, Pf. 70-72°C.
b) A partir de cela, on obtient à partir de l'acide trifluoracétique le DL-N-(3-alanyl)-3-méthyl-3-alaninebenzylester.
c) On fait; réagir ce corps dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-âmidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 28
De manière analogue à l'exemple 8, on obtient à partir du N-[3-[(benzyloxy)carbonyl°-N-[N-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]amidinoJbenzoyl]-3-alanyl]-L-serinéthylester le N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl]-L-a-aspartyl]-L-serinéthylester sous forme d'hydrate (2:7) Pf. 201-203°C.
On peut préparer le produit de départ, Pf. 177-179°C comme suit :
a) On couple le 4-benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique avec le L-sérin-éthylester pour donner le N-[3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]-L-sérinéthylester,
Pf. 96-97°C.
b) Après clivage du groupe t-butoxycarbonyle, on couple avec la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine pour donner le N-[3-[(benzyloxy)carbonyl]-N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanyl]-L-alanyl]-L-sérinéthylester, Pf. 132-134°C.
46
c) On déprotège ce corps dans l'acide trifluor acétique puis on le fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle et enfin avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 29
De manière analogue à l'exemple 8, on obtient à partir du N-[N-[p-[DL-N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-2-phényl-3-alanyl]-3-alaninebenzylester la N-[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-2-phényl-3~ alanyl]-3-alanine sous forme d'hydrate (4:1), Pf.
276°C.
On prépare l'ester de départ, Pf. 173-174°C comme suit :
a) On fait réagir la DL-2-phényl-3-alanine dans le t-butanol et la lessive de soude avec du dicarbonate de di-t-butyle pour donner la DL-N-(t-butoxycarbonyl)-2-phényl-3-alanine, Pf. 147-148°C.
b) On couple ce corps avec le 3-alaninebenzylester pour donner le N-[DL-N-(t-butoxycarbonyl)-2-phényl-3~alanyl]-3-alaninebenzylester, Pf. 115-116°C.
c) Après clivage du groupe protecteur on fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 30
De manière analogue à l'exemple 8,
on obtient à partir du N-[N-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-3-alanyl]-DL-2-méthyl-3-alaninebenzy1-ester la DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-2-
47
méthyl-(3-alanine sous forme d'hydrate (3:1)
Pf. >300°C.
On obtient l'ester de départ, Pf. 159-160°C, comme suit :
5 a) On couple la N-(t-butoxycarbonyl)-f3-alanine avec le [DL-2-méthyl-p-alaninebenzylester pour donner le DL-N- [ N- ( t-butoxycarbonyl ) -(3-alany 1 ] -2-méthy1-3-alaninebenzylester, SM : 365 (47, M+H). b) Après clivage du groupe protecteur on fait
10 réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 31
15 De manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir du N-CN-C[(R)-l-[p-[N-[(benzyloxy)-carbonyl]amidino]benzoyl]-3-pyrrolidiny1]-carbonyl]-3-[(benzyloxy)carbonyl]-L-alany1]-3-phény1-L-alanine-benzylester après évaporation avec de l'eau et délayage 20 dans l'éthanol le N-[N-CC(R)-l-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]carbonyl]-L-a-aspartyl]-3-phény1-L-alanin-acétate (2:1) sous forme d'hydrate (3:2), Pf. 215°C.
On obtient l'ester de départ comme suit : 25 a) On couple l'acide (R)-l-(t-butoxycarbonyl)-
3-pyrrolidinecarboxylique avec le N-C3-C(benzyloxy)-carbonyl]-L-alanyl]-3-phény1-L-alanin-benzylester pour donner le N-[N-[[(R)-l-(t-butoxycarbonyl)-3-pyrrolidiny1]carbonyl] —3— C(benzyloxy)carbonyl]-L-30 alanyl]-3-phényl-L-alaninebenzylester, Pf. 84-85°C.
b) Après avoir retiré le groupe t-butoxy-
S
48
carbonyle dans l'acide trifluoracétique, on fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ, Pf. 144-145°C.
Exemple 32 De manière analogue à l'exemple 7, on obtient à partir du N-[N-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-0-alanyl]-DL-2-phényl-3-alaninebenzyl ester la DL-N-CN-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-2-phényl 3-alanine sous forme d'hydrate (1:1), Pf. 243-245°C.
On peut obtenir l'ester de départ comme suit :
a) On fait bouillir au reflux pendant 17 heures la N-(t-butoxycarbonyl)-2-phényl -3-alanine dans l'acétone avec du bromure de benzyle et du carbonate de potassium. On obtient le DL-N-(t-butoxycarbonyl)-2-phényl-3-alaninebenzylester, Pf. 58-59°C.
b) Après clivage du groupe t-butoxycarbonyle, on couple avec la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine pour donner le DL-N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanyl]-2-phényl-3~alaninebenzylester, Pf. 84,5-86°C.
c) On transforme celui-ci dans l'acide tri-fluoracétique en trifluoracétate de -(3-alanyl)-2-phényl-3-alaninebenzylester.
d) On fait réagir ce dernier dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ, Pf. 165-166°C.
49
Exemple 33 De manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir du benzylester de l'acide p—[2— C[3— [(benzyloxy)carbonyl]-N-[N-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]-benzoyl]-3-alanyl]-L-alany1]amino]éthy1]-benzoïque l'acide p-[2-[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]amino]éthy1]benzoïque sous forme d'hydrate (3:7), Pf. 194-196°C (méthanol/eau).
i
On peut préparer l'ester de départ, Pf. 162-163°C, comme suit :
a) On transforme le chlorure de p-(2-chloro-éthyl)benzoyle dans le chlorure de méthylène avec de l'alcool benzylique et de la pyridine en le benzylester de l'acide p-(2-chloroéthyl)-benzoïque, SM : 274 (8, M).
b) Avec de l'azide de sodium dans le DMSO
on obtient à partir de cela le benzylester de l'acide p-(2-azidoéthyl)benzoïque, SM : 281 (2, M).
c) On fait réagir ce corps dans la pyridine avec de la triphénylphosphine puis avec de l'ammoniaque concentré pour donner le benzylester de l'acide p-(2-aminoéthyl)-benzoïque, SM : 226 (16, M-CI^NH).
d) Par couplage avec le 4-benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)-L-aspartique on obtient à partir de cela le benzylester de l'acide p-[2-[[3-C(benzyloxy )carbonyl]-N-(t-butoxycarbonyl)-L-alany1]amino]-éthyl]benzoïque, Pf. 99-100°C.
e) On déprotège celui-ci dans l'acide tri-fluoracétique et on le couple avec la N-(t-butoxy-carbonyl)-3-alanine pour donner le benzylester de l'acide p—[2—[[3— C(benzyloxy)-carbonyl]-N-[N-(t-butoxycarbonyl )-3-alanyl]-L-alany1]amino]éthy1]benzoïque, Pf. 138-139 °C.
50
f) Après clivage du groupe t-butoxycarbonyle dans l'acide trifluoracétique on fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 34
De manière analogue à l'exemple 7, on obtient à partir du DL-N-[N-[p-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-amidino]benzoyl]-(3-alanyl] -3-phény 1-3-alaninebenzy lester la [DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl-3-phényl-p-alanine sous forme d'hydrate (3:1), Pf. 220°C (déc.).
On obtient l'ester de départ, Pf. 208°C,
comme suit :
a) On couple la N-(t-butoxycarbonyl)-3-alanine avec le DL-3-phény1-3-alaninebenzylester pour donner le DL-N-CN-(t-butoxycarbonyl)-3~alanyl]-3-phényl-3-alaninebenzylester, Pf. 124,5-126°C.
b) Dans l'acide trifluoracétique, on obtient
à partir de cela le trifluoracétate du DL-N-(3-alanyl)-3-phény1-3-alaninebenzylester.
c) On fait réagir ce corps dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 35
De manière analogue à l'exemple 11, on obtient à partir du benzyl-(S)-3-[[N-[p-[N-[(benzyloxy )carbonyl]amidino]benzoy1]-3-alanyl]amino]-N-[p-[C(benzyloxy)carbonyl]méthoxy]phényléthyl]succinamate
51
1' acide [p— C2—[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-amino]éthyl]phénoxy]acétique sous forme d'hydrate (2:7), Pf. 210-213°C.
On peut préparer l'ester de départ, Pf. 172-174°C comme suit :
a) On chauffe du t-butyl-[2-(4-hydroxyphényl)-éthyljcarbamate, du bromacétate de benzyle et du carbonate de potassium dans l'acétone. On obtient le t-butyl-[p-[[(benzyloxy)carbonyl]méthoxy]phénéthyl]c-carbamate, SM : 385 (0,5, M).
b) Après clivage du groupe protecteur t-butoxycarbonyle on couple avec le 4-benzylester de l'acide N-(t-butoxycarbonyl)aspartique pour donner le benzyl-(S)-N-[p-[[(benzyloxy)carbonylJméthoxy]phénéthyl]-3-C1-t-butoxyformamidoJsuccinamate, Pf. 178,5-180,5°C.
c) On déprotège ce corps dans l'acide tri-fluoracétique et on le couple avec la N-(t-butoxycarbonyl ) -(3-alanine pour donner le t-butyl-[2-[ [ ( S ) — 2-[(benzyloxy)carbonyl]—1—[C p—[C(benzyloxy)carbonyl]-méthoxy]-phénéthy1]carbamoy1]éthy1]carbamoy1]éthy1]-carbamate, Pf. 123-124°C.
d) Après clivage avec le groupe protecteur t-butoxycarbonyle, on fait réagir dans le chlorure de méthylène/eau/bicarbonate de sodium avec du chlorure de p-amidinobenzoyle puis avec du chloroformiate de benzyle pour donner l'ester de départ.
Exemple 36
a) On sature une solution de 280 mg d'acide l-[N-(p-cyanobenzoyl)-3-alanyl]-4-pipéridineacétique et 1 ml de triéthylamine dans 15 ml de pyridine avec de l'acide suifurique. Au bout de 36 heures, on concentre la solution et on met le résidu en
52
suspension dans l'acétate d'éthyle/eau. La filtration et le séchage de la matière insoluble donnent 255 mg d'acide 1-C N-[p-(thiocarbamoy1)benzoy1]-3-alanyl]-4-pipéridinacétique.
5 b) On chauffe une solution de 150 mg du produit intermédiaire dans 15 ml d'acétone avec 1 ml d'iodure de méthyle pendant 3 heures à la température d'ébulli-tion. Après refroidissement de la solution à la température ambiante, on observe une précipitation de 10 130 mg d'iodhydrate de l'acide l-[N-[p-[l-(méthylthio)-formimidoyl]benzoyl]-3-alanyl]-4-pipéridinacétique (1:1), Pf. 206-207°C.
c) On maintient 100 mg d'acide l-[N-[p-[l-
(méthylthio)formimidoyl]benzoy1]-3-alanyl]-4-pipéridin-15 acétique et 30 mg d'acétate d'ammonium dans 10 ml de méthanol pendant 3 heures à la température d'ébul-lition. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre la solution, on concentre et on mélange avec du diéthyléther. On chromatographie l'huile 20 précipitée après décantation du solvant avec de l'eau/ méthanol (10:1) sur gel de silice RP 18. On obtient i
24 mg de iodhydrate de l'acide 1-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-4-pipéridinacétique (10:1), Pf. 206°C.
On peut obtenir le nitrile de départ comme
25 suit :
a) On agite 4,96 g de chlorure de 4-cyanobenzoyle et 2,67 g de 3-alanine dans 450 ml de solution de bicarbonate de sodium (2%) pendant 4 heures à la température ambiante et on acidifie avec de l'acide 30 sulfurique concentré (pH 6). On concentre la solution et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le séchage et la concentration de la phase organique donnent
«
53
un résidu qui,mis avec du diisopropyléther conduit à 4,69 g de N-(p-cyanobenzoyl)-3-alanine, Pf. 155-157°C.
b) Le couplage de 635 mg de N-(p-cyanobenzoyl)-
3-alanine avec 540 mg d'acide 4-pipéridinacétique donne, après chromatographie sur gel de silice RP 18 avec du THF/eau (85:15) 300 mg d'acide l-[N-(p-cyanobenzoyl)-3-a'lanyl]-4-pipéridinacétique, SM : 344 (M+H)+.
Exemple 37
On agite 400 mg de t-butyl-4[N-(p-amidinobenzoyl) -3-alanyl]-l-pipérazinacétate dans 15 ml de chlorure de méthylène et 15 ml d'acide trifluoracétique. On concentre la solution, on met le résidu en suspension dans 5 ml d'éthanol et on sépare par filtration la matière non dissoute. On mélange le filtrat avec l'acétate d'éthyle et on filtre le résidu à travers un entonnoir filtrant et on sèche. La chromatographie du produit brut sur gel de silice RP 18 avec de l'eau aboutit à 38 mg de trifluoracétate de l'acide 4-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-l-pipé-razinacétique (5:8), Pf. 157-158°C.
On peut préparer le produit de départ comme suit :
a) On couple 2,23 g de N-benzyloxycarbonyl-
3-alanine avec 2,58 g de pipérazine. On met en suspension le résidu de concentration dans le THF, on sépare par filtration la matière insoluble et on concentre le filtrat. La chromatographie du résidu sur gel de silice RP 18 avec de 1'eau/méthanol (2-5%), donne 2,51 g de benzyl-[2-(4-pipérazinylcarbonyl)-éthyl]carbamate, SM : 291 (M+.).
54
b) On dissout 600 mg du produit intermédiaire, 0,3 ml de t-butylester de l'acide bromacétique et
25 mg de sulfate acide de tétrabutylammonium dans 10 ml de toluène et on agite pendant une heure avec 10 ml de lessive de soude à 50%. On lave la phase organique avec de l'eau et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/méthanol (9:1) ce qui donne 480 mg de t-butyl-4-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-alany1]-[-pipéraz inacétate, SM : 406 (M+H)+.
c) On hydrogène le produit intermédiaire en présence de 200 mg de Pd/C dans l'éthanol pendant une heure. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat. On obtient 290 mg de t-butyl-4-p-alanyl-l-pipérazinacétate, SM : 271 (M+).
d) On agite le produit intermédiaire et 341 mg de chlorure de p-amidinobenzoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de bicarbonate de sodium saturé. On sépare la phase organique, on la concentre et on met le résidu en suspension dans l'acétate d'éthyle. La filtration à travers un entonnoir filtrant et le séchage des cristaux donnent
400 mg de t-butyl-4-CN-(p-amidinobenzoyl)-p-alanyl]-1-pipérazinacétate, SM : 418 (M+H)+.
Exemple 38 De manière analogue à l'exemple 37, on déprotège 1,6 g de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester. On chromatographie le produit brut sur gel de silice RP 18 avec de l'eau/THF (95:5). On obtient 867 mg de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-a-aSparty1]-L-valin-trufluoracétate, Pf. 162-163°C.
55
On peut préparer l'ester de départ comme suit :
a) On couple du 4-t-butylester de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-aspartique et du chlorhydrate de t-butylester de L-valine pour donner le N-[N-[(benzyloxy ) carbonyl ]-3- (t-butoxycarbonyl )-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, Pf. 75°C (d).
b) On déprotège de corps de manière analogue
à l'exemple 37c. On obtient le N-[3-t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester, Pf. 71°C.
c) On couple 2,8 g du produit intermédiaire avec 1,78 g de N-C(benzyloxycarbonyl]-3-alanine et on chromatographie le produit brut avec de 1'acétate d'éthyle sur gel de silice. On obtient 2,24 g de N-[N-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl )-L-alanylJ-L-valin-t-butylester, Pf. 126°C.
d) La déprotection de 2,2 g du produit intermédiaire de manière analogue à l'exemple 37c) aboutit à 1,61 g de N-[N-f5-alanyl-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-L-valin-t-butylester.
e) La réaction de 1 g de chlorure de p-amidinobenzoyle avec 1,61 g du produit intermédiaire selon les prescriptions de 37d) donne 1,62 g de l'ester de départ.
Exemple 39 De manière analogue à l'exemple 37, on déprotège 1,4 g de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoxyphényl)-L-alanin-t-butylester. On met le produit en suspension dans l'éthanol, on sépare par filtration la matière non soluble et on mélange le filtrat avec de l'éther. La filtration à travers un entonnoir filtrant et
56
le alvage du précipité avec 20 ml d'isopropanol/éthanol (1:1) donne 801 mg de N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-(p-hydroxyphényl)-L-alanin-trifluoracétate (2:5), Pf. 202-204°C (d).
On peut préparer l'ester de départ comme suit :
a) On couple la N-[(9H-fluorèn-9-yloxy)carbonyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanine et le 3-(p-t-butoxyphényl )-L-alanin-t-butylester pour donner le N-[N-
[(9H-fluorèn-9-yloxy)carbonyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoxyphényl)-L-alanin-t-butylester.
b) On agite 3,2 g du produit intermédiaire dans 50 ml de DMP et 5 ml de pipéridine et on concentre la solution réactionnelle. On met le résidu en suspension dans le méthanol et on sépare par filtration la matière insoluble. On concentre le filtrat et on le chromatographie avec de l'acétate d'éthyle sur gel de silice. On obtient 2 g de 3-(t-butoxyphényl)-N-[3-(p-t-butoxy-
carbonyl)-L-alanyl]-L-alanin-t-butylester.
!
c) On couple le produit intermédiaire avec 0,96 g de N-benzyloxycarbonyl-3-alanine et on chromatographie le produit brut avec de l'acétate d'éthyle sur gel de silice. On obtient 2,23 g de
N-[N-[N-[(benzyloxy)carbonyl]-3-alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl )-L-alany1]-3-(p-t-butoxyphényl)-L-alanin-t-butylester, SM : 670 (M+H)+.
d) La déprotection de 2,1 g du produit intermédiaire comme dans l'exemple 37c) donne 1,67 g de N-[N-3_alanyl]-3-(t-butoxycarbonyl)-L-alanyl]-3-(p-t-butoxyphényl)-L-alanin-t-butylester, SM : 536 (M+H)+.
e) Le couplage de 1,5 g du produit inter
57
médiaire avec 0,6 g de chlorure de p-amidinobenzoyle comme dans l'exemple 37d) donne 1,6 g d'ester de départ, SM : 682 (M+H)+.
Exemple 40 De manière analogue à l'exemple 1, on prépare la N-[N-PN-(5-amidino-2-pyridoyl)-(3-alanyl]-L-a-asparty1]-3-phényl-L-alanine.
Exemple A
On peut utiliser un composé de formule I de façon connue comme substance active pour préparer des comprimés ayant la composition suivante :
Par comprimé substance active 200 mg cellulose microcristalline 155 mg amidon de maïs 25 mg talc 25 mg hydroxypropylméthylcellulose 20 mg
425 mg
Exemple B
On peut utiliser un composé de formule I de façon connue comme substance active pour préparer des capsules, ayant la composition suivante :
Par capsule substance active 100,0 mg amidon de maïs 20,0 mg lactose 95,0 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg
220,0 mg
58
DV4045/12

Claims (1)

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation des dérivés d'acide acétique de formule
,2
H2N(NH)C-X-Y-CO-Z-CH(Ql)COOQ2
où
Q1 représente un hydrogène, méthyle ou phényle,
représente un hydrogène, phényl-alcoyle inférieur ou un alcoyle inférieur séparable dans les conditions physiologiques, représente un 1,4-phénylène, 2,5- ou 3,6-pyridylène ou un 1,4-pipéridinylène lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone en position 4 au groupe Y,
représente un groupe de formule
1.
-<CH2>o.2"CONHCH(°3>(CH2Î1-3" <Y }
4, (Y2)
•CONHCH2CH(Q )-
.(CH2)2NHCOCH2-■NHCO(CH2)3-
(Y3)
4
(V )
59
<c^U-Ïh
(Y5)
ou
l (Y?)
q3 représente un hydrogène, méthyle, phényle,
-COOH, -COO-alcoyle inférieur, -CONH(CH2)2-COOH ou -CONH(CH2)2"COO-alcoyle inférieur, q4 représente un hydrogène, méthyle ou phényle,
5 z représente un groupe 1,4-pipérazinylène,
un groupe 1,4-pipéridinylène lié par l'intermédiaire d'atomes d'azote en position 1 du groupe CO ou un groupe de formule
10 -NHCH(RV ou -NHCHtCOR2,
60
r1 représente un hydrogène, méthyle, phényle ou -COO-alcoyle inférieur,
2
r représente le radical d'un acide a-ammo-
carboxylique lié par l'intermédiaire du groupe amino, ou d'un de ses esters ou amides, ou un groupe de formule -NHCH2CH2-Ar, ou -CO-R2 représente un groupe carbamoyle éventuellement mono- ou disubstitué par un alcoyle inférieur ou un groupe pyrrolidinoyle ou pipéridinoyle, Ar représente un phényle ou un phényle substitué
par un alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, -COOH, -COO-alcoyle inférieur,
-0(CH2)1_4-C00H, 0-CH2)1_4-C00-alcoyle inférieur, -CONH2, -CONH-alcoyle inférieur, -CON(alcoyle inférieur)2,
pyrrolidinoyle ou pipéridinoyle,
ainsi que leurs hydrates ou produits de solvatation et sels physiologiquement acceptables.
caractérisé en ce que a) à partir d'un composé de formule
X'-Y-CO-Z'-CH(Q1)-COO-Q5 II
où
Q1 et Y ont la signification donnée dans la revendication 1,
X' est un phényle substitué en position 4
par un groupe amidino éventuellement protégé, ou un 4-pipéridinyle, et
5
21 ou Q a la meme signification que donnée ci-
2
dessus pour Z ou Q , dans la revendication 1,
ou
61
on sépare au moins un groupe protecteur, b) dans un nitrile de formule
Ws c -Q"y" co"2 'C H(a1)-coo-Q
1 (un en transformant le groupe nitrile en le groupe amidino et si on le désire en transformant un composé de 5 formule I en un sel physiologiquement acceptable ou un sel d'un composé de formule I en l'acide ou la base libre.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de 10 formule
H2N(HN)C-X-Y3-CONHCH(R11)CH2COOÇ21 i-a où
X représente un 1,4-phénylène ou un 1,4-
pipéridinylène lié par l'intermédiaire de l'atome de carbone en position 4 au groupe Ya,
15 y représente un groupe de formule
-<CH2)0.l-c°NHCH<0a)<CH2)i-2- (YlI)
62
(CH2)2NHCOCH2- (Y3)
-NHCO(CH2)3- (y4
}gnu51)
Qa représente un hydrogène ou un phényle,
r11 représente un hydrogène ou -CO-R^
r22 représente le radical d'un acide a-amino-
carboxylique lié par l'intermédiaire du groupe amino ou d'un de ses esters ou amides, et q21 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur séparable dans les conditions physiologiques^
ainsi que les hydrates ou produits de solvatation et sels physiologiquement acceptables.
3. Procédé selon la revendication 1, où 1 2
X, Z, Q et Q ont la signification donnée dans la revendication 1, et Y est un groupe de formule Y1, en particulier un groupe de formule
63
-conh(ch2)2_4-,
-ch2conh(ch2)2-,
-conhch(c6hg)ch2-,
-conhch(conhch2ch2cooh)ch2-,
ou
-conhch(cooh)ch2--conhch(ch3)ch2-.
4. Procédé selon la revendication 1, où 1 2
X, y, Q et Q ont la signification donnée dans la revendication 1, et Z représente un groupe de formule
-nhch2-, -nhch(ch3)-. -nhch(c6h5)-, -nhch(coo-Isobutyl)-, -nhch(co-Va 1)-, -nhch(co-Phe)-. -nhch(co-Tyr)-, -nhch(co-Ser-oc2h5)-. -nhch(co-Leu-o-Isopropyl)-, -nhch(conhch2ch2-cfih4-OCHj)-,
-nhch(conhch2ch2-c h4-cooh)-,
-nhch(conhch2ch2-c6h4-och2cooh)-,
-NHCH(CONH )- ou -NHCH(Pyccolidinoyl)-
4»
64
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare des composés du groupe des composés suivants :
N-CN-C4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-L-a-aspartyl]-L-valine,
N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-3-alanine et en particulier
N-C N-C N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-L-
a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on prépare dès composés du groupe des composés suivants :
N-CN-CN-(l-amidino-4-pipéridinylcarbonyl)-3-alanyl j-L-a-asp'artyl ]- 3-phényl-L-alanine,
N-[N-[N-(p-amidinophénylacéty1)-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine,
N-CN-C4-(p-amidinophénylcarbamoyl)-butylyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl^L-alanine,
N-CN-C (p-amidinophény-lcarbaraoyl)acétylj-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine.,
rac-N-[1-(p-amidinobenzoyl)-3-pipéridiny1-carbonyl]-3-alanine,
N-C 4-(p-amidinobenzamido)butyryl]-3-alanine, et
N-C(DL)-N-(p-amidinobenzoyl)-3-phényl-3~ alanyl]-3-alanine
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des composés du groupe des composés suivants :
65
N— C N—[N-(pramidinobenzoyl)-0-alanyl]-L-a-aspartyl]-L-leucinisopropylester,
N-CN-CN-(p-amidinobenzoyl)-0-alanylJ-L-a-aspartyl]-L-valine,
N-[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-0-alanylJ-L-a-aspartyl]-3-(p-hydroxyphényl)-L-alanine,
N-[N-[5-(p-amidinobenzamido)valéry1]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine,
Acide N-[5-(p-amidinobënzamido)valéry1]-L-a-aspartique, isobutylester,
N-CN-CN-(p-amidinobenzoyl)-0-alanyl]-L-a-aspartyl3-L-serinéthylester et
N-C N-[C(R)-l-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]■ carbonyl]-L-a-aspartyl]-3-phény1-L-alanine.
8. Procédé selon la revendication 1,
caractérisé en ce qu'on prépare des composés du groupe des composés suivants :
N,N'-[[(S) — (p-amidinobenzamido)éthylèn ] dicarbonyl]di-0-alanine,
N2-(p-amidinobenzoyly-N4-(2-carboxyéthyl)-L-asparagine,
N-C 5-(p-amidinobenzamido)valéryl]-0-
alanine,
rac-N-C [ 1- [ 3 - ( l-amidincJ-4-pipéridinyl ) propionyl ]-3-pipéridiny1Jcarbonyl]-0-alanine,
N-[C(S)-l-(p-amidinobenzoyl)-2-pyrrolidinyl]-acétylJ-0-alanine,
Acide (S)-3-C[N-(p-amidinobenzoyl)-0-alanyl]-amino-3-C(p-méthoxyphénéthyl)carbamoyl]propionique,
N-C C(R)-l-(p-amidinobenzoyl)-3-pyrrolidinyl]-carbonyl]-0-alanine,
66
a-amide de l'acide N-[N-(p-amidinobenzoyl)-
2-méthy1-3-alany1]-L-aspartique,
N-[N-[(p-amidinophényl)acétyl]-3-alanyl]-
3-alanine,
5 rac-N-[[[1-(p-amidinophényl)acétyl]-3-pipé-
ridinyl]-carbonyl]-3-alaninebenzylester,
rac-N-[Cl-[(p-amidinophényl)acétyl]-3-pipéridinyl]-carbonyl]-3-alanine/
N-[N-[N-[3-(l-amidino-4-pipéridinyl)propio-10 nyl]-3-alanyl]-L-a-aspartyl]-3-phényl-L-alanine/
Acide (S)-3-[[DL-N-(p-amidinobenzoyl)-3-méthy1-3-alany1]amino]-y-oxo-l-pyrrolidinebutyrique,
DL-N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl]-3-méthyl-3-alaninef 15 N-CDL-N-(p-amidinobenzoyl)-2-phényl-3~
alanyl]-3-alanine,
DL-N-C N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl1-2-méthyl-3~alanine/
DL-N-CN-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl]-2-20 phényl-3-alanine,
Acide p— C 2— C[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~
alany 1 ] -L-a-aspartyl ]amino ] éthy.l ]benzoique,
DL-N-CN-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl-3-phényl-
3-alanine,
25 Acide [p-C2-[[N-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-
alany1]-L-a-asparty1]amino]éthyl]phénoxy]acétique.
Acide 1-[N-(p-amidinobenzoyl)-3-alanyl]-
4-pipéridinacétique,
Acide 4-[N-(p-amidinobenzoyl)-3~alanyl]-30 l-pipérazinacétique.
1
67
9. Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie des maladies, qui sont provoquées par la liaison des protéines adhésives aux plaquettes sanguines ainsi que par l'agglutination des plaquettes sanguines et la liaison cellule-cellule,
caractérisé en ce qu'on met "sous une forme d'administration galénique un composé., selon la revendication
1 ou 2.
10. Application d'un composé selon la revendication 1 ou 2 à la préparation de médicaments pour le traitement ou la prophylaxie des maladies qui sont provoquées par la liaison'des protéines adhésives aux plaquettes ainsi que par l'agglutination des plaquettes sanguines et l'adhésion cellule-cellule, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie des caillots plaquettaires, de la thrombose, des attaques du cerveau, de l'infarctus du myocarde,
de l'inflammation ou de l'artériosclérose, ou comme agent antitumoral ou comme agent pour la cicatrisation des blessures.
11. Dérivés d'acide acétique de formule
X'-Y-CO-Z-CHtQ^-COOQ2 n»
où 1
X' est un phényle substitué en position 4
par un groupe amidino éventuellement protégé
ou un 4-pipéridinyle et
1 2
Y, Z, Q et Q ont les significations données dans la revendication 1, où la molécule contient au moins un groupe ester facilement séparable ou un groupe amidino protégé.
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