MC2107A1 - Derives d'acides amines - Google Patents

Description

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La présente invention concerne des dérivés d'acides aminés. Elle concerne, plus particulièrement, des dérivés d'acides aminés de formule générale

R1 n3

| O R

Il v a» a

I

1 x 2

où R représente l'hydrogène ou le méthyle, R représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle, l'imidazol-2-yle, 11imidazol-4-yle, le pyrazol-3-yle, le thiazol-4-yle, le thièn-2-yle, 1'éthoxycarbonyle, le t-butyl-15 carbonylméthyle, le benzyloxycarbonylméthyle ou le t-butoxy, R*^ représente l'isobutyle, le cyclohexyl-méthyle ou le benzyle. A représente un des groupes

20

et -Y-Z (£>)

^ (al et R représente un alcanoyle, un arylcarbonyle, le 2,2-dialkylvinyle ou l'un des groupes

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où la ligne discontinue peut représenter une liaison supplémentaire, R^ représente un phényle, un phényle 10 substitué, le benzyle ou le naphtyle et R^ représente l'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbo-nylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétéro-cycloalkylcarbonylalkyle, un arylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, 15 un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonyl-

alkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyïe, un aminoalkylsulfonylalkyle substitué, un alcoxycarbonyl-hydroxyalkyle, un alkylcarbonylhydroxyalkyle, un cy-^ cloalkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétérocycloalkyl-20 carbonylhydroxyalkyle, un arylcarbonylhydroxyalkyle,

un aminocarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonylhydro-xyalkyle substitué, un dialcoxyphosphoroxyalkyle, un diphényloxyphosphoroxyalkyle, un arylalkyle, un alco-xycarbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino, un al-25 kylthioalkyle, un alkylsulfinylalkyle, un alkylsulfo-

nylalkyle, un arylthioalkyle, un arylsulfinylalkyle, un arylsulfonylalkyle, un arylalkylthioalkyle, un arylalkylsulfinylalkyle ou un arylalkylsulfonylalkyle, sous réserve que R^ ne peut pas représenter un alco-30 xycarbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino, lors-

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que R représente un phényle, un benzyle ou un a-naphtyle, Y représente le reste bivalent N terminal lié à Z de la phénylglycine éventuellement N- et/ou tt-méthylée, de la cyclohexylglycine, de la ph«nyl-35 alanine, de la cyclohexylalanine, de la 4-fluoro-

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phénylalanine, de la 4-chlorophénylalanine, de la tyrosine, de l'O-méthyltyrosine, de l'ct-naphtylamine ou de 1'homophénylalanine, Z représente un acyle,

n

R représente un alkyle, un aryle, un hétéroaryle, 5 un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle g

ou un hétéroarylalkylaminocarbonyle, R représente g un alcoxy, R represente 1*hydrogéné ou l'hydroxy 10

et R un azidométhyle, le groupe (c) ou l'un des groupes

10

15

R12

11 /

-CH2-OR CH2 N (CH2)n r7

R13

et

(f) (9) (h)

11

où R représente l'hydrogène, un alkyle, un aryl-

alkyle, un aryle, un alcanoyle, un arylalkylearbo-

nyle, un hétéroarylalkylcarbonyle ou un alkylcarba-12 13

20 moyle, R et R représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un alkyle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un aryle, un alcanoyle, un alcoxy-carbonyle, un arylalkylcarbonyle, un arylalcoxycar-bonyle, un hétéroarylalkylcarbonyle, un hétérocyclo-25 alkylcarbonyle, un alkylcarbamoyle ou le groupe

.MH-R14

12 13 ou R et R représentent ensemble

NH

avec l'atome d'azbte les reliant un hétérocycle à

30 5 ou 6 chaînons ou le benzimidazolonyle éventuelle-

14

ment substitué, n est égal à 0, 1 ou 2 et R represente l'hydrogène ou un arylalcoxycarbonyle,

sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréo-35 isomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères

ainsi que les sels pharmaceutiquement utilisables de ces composés.

Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques utiles.

La présente invention a pour objet les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement utilisables en tant que tels et pour être utilisés comme substances actives, la préparation de ces composés, également les produits pharmaceutiques les contenant et la préparation de ces produits pharmaceutiques, ainsi que l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement utilisables pour lutter contre et prévenir les maladies, ou pour améliorer la santé, en particulier pour lutter contre ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance cardiaque.

Les définitions, ci-dessous, des expressions générales utilisées dans la présente description sont valables que les expressions en question soient utilisées seules ou en combinaison.

L'expression "alkyle" utilisée dans la présente description signifie des restes hydrocarbonés saturés, linéaires et ramifiés, ayant 1-8, de préférence 1-4 atomes de carbone, tels que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-butyle, l'isobutyle, le sec.-butyle, le t-butyle, le pentyle, l'hexyle et analogues. L'expression "alcoxy" signifie des groupes alkyléther où l'expression "alkyle" a la signification ci-dessus, tels que le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, 1'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec.-butoxy, le t-butoxy et analogues. L'expression "cycloalkyle" signifie des restes hydrocarbonés cycliques ayant 3-8, de préférence 3-6 atomes de carbone, tels que le cyclo-propyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle et analogues. L'expression "hétérocycloalkyle" concerne, d'une façon analogue, des restes hydrocarbonés cycliques,

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saturés, ayant 5-8, de préférence 5 ou 6 chaînons,

dans lesquels un ou deux groupes méthylène sont remplacés par un ou deux atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un alkyle, un phényl-5 alkyle, un alcanoyle ou un alcanoyloxy, tels que le pipéridinyle, le pyrazinyle, le N-benzylpyrazinyle, le morpholinyle, le N-méthylpipéridinyle, le N-benzylmor-pholinyle et analogues. L'expression "alcanoyle" signifie le reste acide d'un acide alcanoïque linéaire ou 10 ramifié ayant 1-8, de préférence 1-4 atomes de carbone, tel que le formyle, l'acétyle, le propionyle, le buty-ryle, le valéryle, 1'isovaléryle et analogues. L'expression "aryle" signifie un reste hydrocarboné aromatique mono- ou bicyclique ayant 6-14 atomes de carbone 15 éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un alkyle, un alcoxy, un alcanoyloxy, un amino, un alkyl-amino, un dialkylamino, un alkylcarbonylamino, un hydro-xy, un halogène, le trifluorométhyle ou le nitro, tel que le phényle, l'a- ou le 0-naphtyle, 1'indényle, 20 l'anthryle ou le phénanthryle et analogues. L'expression "arylalkyle" désigne des groupes alkyles linéaires ou ramifiés où un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des groupes aryles tels que le benzyle, le diphénylméthyle, le trityle, l'a- ou le (3-naphtyl-25 méthyle, le 2-phényléthyle, le 3-phényl-2-propyle, le 4-phényl-3-butyle, le 2-(a- ou p-naphtyle) éthyle, le 3_a_naphtyl-2-propyle, le 4-a-naphtyl-3-"butyle et analogues, le reste aromatique pouvant être tel qu'indiqué ci-dessus, une ou plusieurs fois substitué. L'ex-30 pression "phényle substitué" désigne un phényle éventuellement une ou plusieurs fois substitué par un alkyle, un alcoxy, un alcoxyalcoxy, un alcanoyle, un alcanoyloxy, l'hydroxy, un halogène ou le trifluorométhyle, tel que le 4-hydroxyphényle, le 4-méthoxyphé-35 nyle, le 4-méthylphényle, le 4-chlorophényle, le

T

4-éthoxyéthoxyphényle et analogues. Des exemples de "benzimidazolonyles éventuellement substitués sont le benzimidazolonyle, le 3-méthylbenzimidazolonyle, le 3-isopropylbenzimidazolonyle, le 3-butylbenzimidazolo-nyle, le 3-morpholinoéthylbenzimidazolonyle, le 3-ben-zylbenzimidazolonyle et analogues. L'expression "hété-rocyole à 5 ou 6 chaînons" concerne des hétérocycles à 5 ou 6 chaînons saturés présentant au moins un atome d'azote et éventuellement un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre supplémentaire comme terme cyclique, pouvant être substitués sur le deuxième atome d'azote par un alkyle, un phényle, un phénylalkyle ou un hydro-xyalkyle ou sur un atome de carbone par une alkylamine, par une arylalkylamine, un alkyle, un phényle ou un phénylalkyle, tel que le pipéridinyle, le 4-benzylamino pipéridinyle, le pyrazinyle, le pipérazinyle, le N-hy-droxyéthylpipérazinyle, le morpholinyle, le thiomorpho-linyle, le pyrrolidinyle, le thiazolidinyle, l'imidazol dinyle, 1'oxazolidinyle et analogues. L'expression "hé-téroaryle" désigne un reste hydrocarboné aromatique mono- ou bicyclique partiellement saturé et éventuelle ment substitué sur un atome d'azote par un alkyle, un phényle ou un phénylalkyle et/ou sur un ou plusieurs atomes de carbone par un alkyle, un phényle, un phénylalkyle, un halogène, l'hydroxy, un alcoxy, Un phényl-alcoxy ou un oxo, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un à deux atomes d'azote et/ ou par un atome d'oxygène ou de soufre, tel que le pyr-rolyle, le furyle, le thiényle, 1'imidazolyle, le pyra-zolyle, l'oxazolyle, le thiazolyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, l'indolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle ou le quinoxalinyle, par exemple le 2-ou le 3-pyrrolyle, le phénylpyrrolyle, par exemple le 4~ ou le 5-phényl-2-pyrrolyle, le 2-furyle, le 2-thié-nyle, le 2-imidazolyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridyle,

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le 2-, le 3- ou le 5-indolyle, le 2-indolyle substitué par exemple le 1-méthyl-, le 5-méthyl-, le 5-méthoxy-, le 5-"benzyloxy-, le 5-chloro- ou le 4,5-diméthyl-2-indolyle, le 1-benzyl-2-indolyle, le 1-benzyl-3-indo-5 lyl®) 1® 4,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle, le 2-, le 3-

ou le 4-quinolyle, le 4—hydroxy-2-quinolyle, le 1-, le 3- ou le 4-isoquinolyle, le 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoqui-nolyle, le 2-quinoxalinyle, le 2-benzofuranyle, le 2-benzoxazolyle, le 2-benzothiazolyle, le 2-benzimidazo-10 lyle et analogues.

L'expression "halogène" concerne les quatre halogènes fluor, chlore, brome et iode.

L'expression "amino substitué" signifie un groupe amino mono- ou disubstitué par un alkyle, un 15 arylalkyle, un alcanoyle, un alcoxycarbonyle ou un arylalcoxycarbonyle ou disubstitué par un alkylène en Cj-Cô éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote éventuellement substitué par un alkyle, un phénylalkyle, un alcanoyle ou un 20 alcanoyloxy. L'expression "acyle" concerne le groupe acyle d'un acide carboxylique, d'un demi-ester de l'acide carbonique, d'un acide carbamique ou thiocarbamique éventuellement N-substitué, d'un oxalamide éventuellement N-substitué, d'un acide sulfonique ou d'un acide amido-25 sulfonique éventuellement N-substitué, en particulier ceux présentant la formule partielle R -C0-, R -0-C0-, (Rb)(Rb)N-C0-, (Rb)(Rb)N-CS-, (Rb)(Rb)N-C0-C0-, Rb-SOp-

1_ v 0 C»

ou (R )(R )N-S02~ où R représente un reste hydrocarboné aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-30 aliphatique, ayant jusqu'à 18, de préférence jusqu'à

10 atomes de carbone, non substitué ou substitué, saturé ou insaturé, éventuellement fonctionnalisé par un amino, un monoalkylamino, un dialkylamino, un alcanoylamino ou un alcanoyloxyamino, un reste hydrocarboné aromatique, 35' hétéroaromatique, aromatique-aliphatique ou hétéroaroma-

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tique-aliphatique, non substitué ou substitué, ayant jusqu'à 18, de préférence jusqu'à 10 atomes de carbone ou un reste hétérocyclique saturé à 5 ou 6 chaînons,

"b non substitué ou substitué et R représente l'hydrogène 5 ou a la signification de Ra. L'expression "acyle" concerne également le reste monovalent, lié par le groupe carboxyle d'un acide aminé acylé ou d'un dipeptide acylé.

Un reste hydrocarboné Ra ou Rb aliphatique, 10 cycloaliphatique ou cycloaliphatique-aliphatique, saturé ou insaturé, substitué ou non, est par exemple, un alkyle non substitué ou substitué, un alcényle, un alci-nyle, un mono-, un bi- ou un tricycloalkyle, un mono-cycloalcényle, un bicycloalcényle, un cycloalkylalkyle, 15 un cycloalkylalcényle ou un cycloalcénylalkyle. "Alkyle substitué" signifie un reste alkyle dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par l'hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un alcanoyloxy, un halogène, un hydroxysulfonyloxy, le carboxy, un alcoxy-20 carbonyle, un carbamoyle, un alkylcarbamoyle, un dialkyl-carbamoyle, un cyano, un phosphono, un phosphono esté-rifié, un amino ou un oxo, les substituants ne se trouvant que dans la position 1 sur le reste alkyle, lorsque celui-ci est lié dans la formule partielle Rb-C0- au 25 groupe carbonyle.

Des exemples d'alkyles substitués sont le 2-hydroxyéthyle, le méthoxyméthyle, le 2-méthoxyéthyle, le phénoxyméthyle, l'a- ou le £-naphtoxyméthyle, l'acé-toxyméthyle, le 2-acétoxyéthyle, le chlorométhyle, le 30 bromométhyle, le 2-chloro- ou le 2-bromoéthyle, l'hydro-xysulfonyloxyméthyle, le 2-hydroxysulfonyloxyéthyle, le carboxyméthyle, le 2-carboxyéthyle, le méthoxycarbonyl-méthyle', le 2-méthoxycarbonyléthyle, l'éthoxycarbonyl-méthyle, le 2-éthoxycarbonyléthyle, le carbamoylméthyle, 35 le 2-carbamoyléthyle, le méthylcarbamoylméthyle, le i

diméthylcarbamoylméthyle, le cyanométhyle, le 2-cyano-éthyle, le 2-oxopropyle, le 2-oxobutyle, 1'hydroxycarbo-xyméthyle, le 1-hydroxy-2-carboxyéthyle, 1'hydroxyéthoxy-carbonyléthyle, 1'hydroxyméthoxycarbonyléthyle, l'acéto-■ xyméthoxycarbonylméthyle, le 1,2-dihydroxy-2-carboxy-éthyle, le 1,2-dihydroxy-2-éthoxycarbonyléthyle, le 1,2-dihydroxy-2-méthoxycarbonyléthyle, le 1,2-diacétoxy-2-éthoxycarbonyléthyle, le 1,2-diacétoxy-2-méthoxycarboxy-éthyle, le 1-u.-naphtoxy-3-carboxypropyle, le 1-a-naphtoxy-2-éthoxycarbonyléthyle, le 1-u-naphtoxy-3-t-butoxycarbo-nylpropyle, le 1-a-naphtoxy-2-benzyloxycarbonyléthyle, le 1-a.-naphtoxy-3-carbamoylpropyle, l'a-naphtoxycyano-méthyle, le 1-a-naphtoxy-3-cyanopropyle, le 1-a.-naphtoxy-4-diméthylaminobutyle ou le 1-a-naphtoxy-3-oxobutyle.

L'expression "alcényle" concerne des restes hydro-carbonés linéaires ou ramifiés, insaturés ayant 2-8, de préférence 2-4 atomes de carbone, la double liaison ne se trouvant que dans la position 1 sur le reste alcényle, lorsque celui-ci est lié dans la formule partielle Rb-CO-au groupe carbonyle. Des exemples de tels restes alcényles sont le vinyle, l'allyle, le 2-butényle ou le 3-butényle. Les restes alcényles peuvent être substitués par les mêmes substituants que les restes alkyles.

L'expression "alcinyle" concerne des restes hydro-carbonés ayant 2-8, de préférence 2-4 atomes de carbone, contenant une triple liaison, tels que l'éthinyle, le 1-propinyle ou le 2-propinyle. L'expression "bicycloalkyle" concerne des restes hydrocarbonés bicycliques saturés ayant 5-10» de préférence 6-9 atomes de carbone, tels que le bicyclo[3«1.0]hex-1-yle, le bicyclo[3«1.0]hex-2-yle, le bicyclo[3.1.0]hex-3-yle, le bicyclo[4.1.0]hept-1-yle, le bicyclo[4.1,0]hept-4-yle, le bicyclo[2.2.1Jhept-2-yle, le bicyclo[3-2.l]oct-2-yle, le bicyclo[3»3.0]oct-3-yle, le bicyclo[3»3.1]non-9-yle, l'a- ou le P -décahydronaph-tyle et analogues.

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L'expression "tricycloalkyle" concerne un reste hydrocarboné tricyclique saturé ayant 8-10 atomes de carbone, tel que le 1-adamantyle.

L'expression "cycloalcényle" concerne un reste 5 hydrocarboné cyclique insaturé ayant 3-8, de préférence 3-6 atomes de carbone, tel que le 1-cyclohexényle, le 1,4-cyclohexadiényle et analogues.

L'expression "bicycloalcényle'" concerne un reste hydrocarboné bicyclique insaturé ayant 5-10, de 10 préférence 7-^0 atomes de carbone, tel que le 5-nor-

bornén-2-yle, le bicyclo[2.2.2]octén-2-yle, l'hexahydro-4,7-méthanoind-1-én-6-yle et analogues.

Des exemples de cycloalkylalkyles sont le cyclo-propylméthyle, le cyclobutylméthyle, le cyclopentylmé-15 thyle, le cyclohexylméthyle et analogues. Comme exemples de cycloalkylalcényles, on peut citer le cyclohexylvi-nyle et le cyclohexylallyle et analogues. Des exemples de cycloalcénylalkyles sont le 1-cyclohexénylméthyle, le 1,4-cyclohexadiénylméthyle et analogues. 20 Les restes cycloaliphatiques et cycloalipha-

tiques-aliphatiques peuvent être substitués par les mêmes substituants que 1'alkyle.

Un reste hydrocarboné aromatique ou aromatique-aliphatique éventuellement substitué est par exemple un 25 aryle non substitué ou substitué, un arylalkyle ou un arylalcényle. Des exemples d'arylalcényles sont le sty-ryle, le 3-phénylallyle, le 2-(a-naphtyl)vinyle, le 2-( -naphtyl)vinyle et analogues.

Dans un reste hydrocarboné hétéroaromatique ou 30 hétéroaromatique-aliphatique, 1'hétérocycle est mono-, bi- ou tricyclique et contient un à deux atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre et est lié par l'un des atomes de carbone du cycle avec le groupe -C0-, -0-C0-, ^N-CO-, ^N-CS-, >N-C0-C0-, -S02 ou ^N-SOg-. 35 Des exemples de tels restes hydrocarbonés hétéroaroma-

q

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tiques sont le pyrrolyle, le furyle, le thiényle, l'i-midazolyle, le pyrazolyle, l'oxazolyle, le thiazolyle, le pyridyle, le pyrazinyle, le pyrimidinyle, l'indolyle, le quinolyle, 1'isoquinolyle, le quinoxalinyle, le f\-5 carbolinyle ou un dérivé de ces restes condensé sur le benzène, le cyclopentène, le cyclohexène ou le cyclo-heptèrie. Le reste hétéroaromatique peut être substitué sur un atome d'azote par un alkyle, un phényle ou un phénylalkyle, par exemple le benzyle et/ou sur un ou 10 plusieurs atomes de carbone par un alkyle, un phényle, un phénylalkyle, un halogène, l'hydroxy, un alcoxy, un phénylalcoxy ou l'oxo et être partiellement saturé. Des exemples de tels restes hétéroaromatiques sont le 2-ou le 3-pyrrolyle, un phénylpyrrolyle, par exemple le 15 4- ou le 5-phényl-2-pyrrolyle, le 2-furyle, le 2-thié-nyle, le 2-imidazolyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridyle, le 2-, le 3- ou le 5-indolyle, le 2-indolyle substitué, par exemple le 1-méthyl-, le 5-méthyl-, le 5-méthoxy-, le 5-"benzyloxy-, le 5-chloro- ou le 4,5-diméthyl-2-20 indolyle, le 1-benzyl-2-indolyle, le 1-benzyl-3-iudolyle, le 4,5,6,7-tétrahydro-2-indolyle, le cyclohepta[b]-5-pyrrolyle, le 2-, le 3- ou le 4-quinolyle, le 4-hydroxy-2-quinolyle, le 1-, le 3- ou le 4-isoquinolyle, le 1-oxo-1,2-dihydro-3-isoquinolyle, le 2-quinoxalinyle, le 2-25 benzofuranyle, le 2-benzoxazolyle, le 2-benzothiazolyle ,

le benz[e]indol-2-yle, le (i-carbolin-3-yle et analogues.

Des exemples de restes hydrocarbonés hétéroaro-matiques-aliphatiques sont le 2- ou le 3-pyrrolylméthyle, le 2-, le 3- ou le 4-pyridylméthyle, le 2-(2-, 3- ou 4-30 pyridyl)éthyle, le 4-imidazolylméthyle, le 2-(4-imidazo-lyl)éthyle, le 2-indolylméthyle, le 3-indolylméthyle, le 2-(3-indolyl)éthyle, le 2-quinolylméthyle et analogues.

Un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînos saturé a au moins un atome de carbone, 1-3 atomes d'azote et 35 éventuellement un atome d'oxygène ou de soufre comme

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terme cyclique et est lié par l'un de ses atomes de carbone du cycle avec le groupe -C0- ou -0-C0-0, ^ N-CO-, y N-CS, /-N-CO-CO-, -S02- ou ^N-S02~. L'hétérocycle peut être substitué sur l'un de ses atomes 5 de carbone ou sur un atome d'azote du cycle par un alkyle, par exemple par le méthyle ou l'éthyle, par un phényle ou un phénylalkyle, par exemple le benzyle ou sur l'un de ses atomes de carbone par l'hydroxy ou l'oxo et/ou être condensé avec le benzène sur deux atomes de 10 carbone voisins. Des exemples de tels restes sont le pyrrolidin-3-yle, le 4-hydroxypyrrolidin-2-yle, le 5-oxopyrrolidin-2-yle, le pipéridin-2-yle, le pipéridin-3-yle, le 1-méthylpipéridin-2-yle, le 1-méthylpipéridin-3-yle, le 1-méthylpipéridin-4-yle, le morpholin-2-yle, le 15 morpholin-3-yle, le thiomorpholin-2-yle, le thiomorpho-lin-3-yle, le 1,4-diméthylpipérazin-2-yle, le 2-indoli-nyle, le 3-indolinyle, le 1,2,3,4-tétrahydroquinol-2-, -3- ou -4-yle, le 1,2,3,4-tétrahydroisoquinol-1-, -3- ou -4-yle, le 1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinol-3-yle et 20 analogues.

Gomme restes d'un acide aminé lié par le groupe carboxyle conviennent les acides a-aminés naturels présentant la configuration L, les homologues de ces acides aminés, par exemple ceux où la chaîne latérale de l'acide 25 aminé est prolongé et/ou raccourci par un ou deux groupes méthylène et/ou un groupe méthyle est remplacé par l'hydrogène, des acides a-aminés aromatiques substitués, par exemple la phénylalanine ou la phénylglycine substituée où le substituant peut être un alkyle, par exemple le 30 méthyle, un halogène, par exemple le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, l'hydroxy, un alcoxy, par exemple le mé-thoxy, un alcanoyloxy par exemple l'acétoxy, un amino, un alkylamino, par exemple le méthylamino, undialkyl-amino, par exemple le diméthylamino, un alcanoylamino, 35 par exemple 1'acétylamino ou le pivaloylamino, un alcoxy-

carbonylamino, par exemple 1'u-butoxycarbonylamino, un arylméthoxycarbonylamino, par exemple le benzyloxycarbo-nylamino et/ou le nitro et peut se présenter une ou plusieurs fois, la phénylalanine ou la phénylglycine condensée sur le benzène, telles que 1'a-naphtylalanine ou la phénylalanine ou la phénylglycine hydrogénée, telle que la cyclohexylalanine ou la cyclohexylglycine, un acide ct-aminé cyclique à 5 ou 6 chaînons condensé sur le benzène, par exemple l'acide indoline-2-carboxylique ou l'acide 1,2,3,4—tétrahydroquinoléine-3-carboxylique, un acide tm-aminé naturel ou homologue dans lequel un groupe carboxy dans la chaîne latérale se présente sous forme d'ester ou d'amide, par exemple sous forme d'un groupe d'ester alkylique tel que le méthoxycarbonyle ou le t-butoxycarbonyle ou sous forme de carbamoyle ou d'alkylcarbamoyle tel que le méthylcarbamoyle ou sous forme d'un groupe dialkylcarbamoyle, tel que le diméthyl-carbamoyle dans lequel un groupe amino de la chaîne latérale se présente sous forme acylée, par exemple sous forme d'alcanoylamino tel que 11acétylamino ou le piva-loylamino, sous forme d'un groupe alcoxycarbonylamino tel que le t-butoxycarbonylamino ou sous forme d'un groupe arylméthoxycarbonylamino tel que le benzyloxy-carbonylamino ou dans lequel un groupe hydroxy de la chaîne latérale se présente sous forme d'éther ou sous forme d'ester, par exemple sous forme d'un groupe alcoxy tel que le méthoxy, sous forme d'un groupe arylalcoxy tel que le benzyloxy ou sous forme d'un groupe alcanoyle inférieur oxy tel que l'acétoxy ou d'épimères de ces acides aminés, c'est-à-dire présentant la configuration D non naturelle. Des exemples de tels acides aminés sont la glycine, l'alanine, la valine, la norvaline, la leu-cine, 1'isoleucine, la norleucine, la sérine, l'homosé-rine, la thréonine, la méthionine, la cystéine, la proline, la trans-3- et la trans-4—hydroxyproline, la phényl-

-14-

alanine, la tyrosine, la 4-nitrophénylalanine, la 4-aminophénylalanine, la 4-chlorophénylalanine, la ^3 -phénylsérine, la phénylglycine, 1'a-naphtylalanine, la cyclohexylalanine, la cyclohexylglycine, le tryptophane, l'acide indoline-2 carboxylique, la 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine-3-carboxylique, l'acide aspartique, l'as-paragine, l'acide aminomalonique, le monoamide de l'acide aminomalonique, l'acide glutamique, le monoester t-butylique de l'acide aminoglutamique, la glutamine, la N-diméthylglutamine, l'histidine, l'arginine, la lysine, la N-t-butoxycarbonyllysine , la ô-hydroxylysine , l'ornithine, la N-pivaloylornithine, l'acide a,

-diaminobutyrique ou l'acide a, -diaminopropionique et analogues. Le reste de l'acide aminé lié par le groupe carboxyle peut être substitué sur le N terminal par un alkyle, par exemple le méthyle ou l'éthyle en vue d'augmenter la stabilité du composé de formule I vis-à-vis de la dégradation enzymatique.

Le reste d'un dipeptide lié par le groupe carboxyle est constitué de deux des acides aminés mentionnés ci-dessus.

L'expression "acide aminé acylé" ou "dipeptide acylé" concerne l'un des acides aminés mentionnés ci-dessus ou un dipeptide provenant de deux des acides aminés mentionnés ci-dessus, lequel acide aminé ou lequel dipeptide est substitué sur le N terminal par le reste acyle d'un acide carboxylique, d'un demi-ester d'un acide carbonique, d'un acide carbamique ou thiocarbamique éventuellement N-substitué, d'un oxalamide éventuellement N-substitué, d'un acide sulfonique ou d'un acide amidosulfonique éventuellement N-substitué.

L'expression "sels pharmaceutiquement utilisables" comprend des sels avec des acides minéraux ou organiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique,

-15-

l'acide phosphorique, l'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique et analogues. Ces sels peuvent être 5 préparés sans difficultés par l'homme de métier au vu de l'état de la technique et en tenant compte de la nature du composé à transformer en sel.

Les composés de formule I possèdent au moins trois atomes de carbone asymétriques et se présentent 10 donc sous la forme de diastéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères. La présente invention comprend toutes les formes. Les mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoiso-15 mères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères peuvent être séparés selon les procédés usuels, par exemple par chromatographie sur colonne, par chromatogra-phie en couche mince, par HPLC et analogues.

On préfère les composés de formule I où H repré-20 sente l'hydrogène, R^ représente, de préférence, 1'imida-zol-2-yle, 1'imidazol-4—yle ou le thiazol-4-yle, particulièrement préféré est 1'imidazol-4—yle. On préfère encore les composés de formule I où R^ représente le cyclo-hexylméthyle. R^ représente, de préférence, un alcanoyle 25 ou le groupe (c) ou (e), particulièrement préféré est

1'alcanoyle ou le groupe (e). La signification préférée n de R est un hétéroarylalkylaminocarbonyle, de préférence

20

le pyridylalkylaminocarbonyle, R représente, de préférence, le groupe (f), (g) ou (h), particulièrement préfé-30 ré est le groupe (g) ou le groupe (h) où n égal 0 et R

représente un alkylaminocarbonyle. La signification pré-

11 12

férée de R est un alcanoyle. R représente, de préfé-

13

rence, l'hydrogène. R est préféré dans les significations alkyle, arylalkyle, hétéroarylalkyle et hétéroaryl-35 alkylcarbonyle, en particulier arylalkyle et hétéroaryl-

-16-

13

alkyle. Les significations les plus préférées de R sont le phénylalkyle et le pyridylalkyle. Egalement préférés sont les composés de formule I où A représente le groupe (b). Y représente, de préférence, le reste 5 bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à Z. Z représente, de préférence, le groupe Ra-0-C0- ou le reste d'un acide u-aminé acylé par ce groupe, de préférence la proline où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé, éventuellement substitué, ayant jusqu'à 10 10 atomes de carbone ou un reste hydrocarboné hétéroaromatique éventuellement substitué ayant jusqu'à 18 atomes de carbone, particulièrement préféré est un reste hydrocarboné aliphatique saturé ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, tout particulièrement préféré est 15 le t-butyle. Dans le cas où A représente le groupe (a), sont préférés les composés de formule I où R représente un phényle ou un phényle substitué, particulièrement préféré est le phényle. La signification préférée de R est un alkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle, 20 un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle , un aminoalkylsulfonylalkyle ou alkyl-sulfonylalkyle substitué, de préférence un alkylcarbonylalkyle ou un alkylsulfonylalkyle, particulièrement préféré est un alkyle en C^-C^ carbonylméthyle ou un alkyle 25 en sulfonylméthyle.

Il résulte de ce qui précède que sont tout par-

ticulièrement préférés les composés de formule I où R

2

représente l'hydrogène, R représente 1'imidazol-4~yle,

3 * 4-

R représente le cyclohexylmethyle, R représente un

10

30 alcanoyle ou le groupe (e), R représente le groupe (g)

7

ou le groupe (h) où n égal 0 et R représente un alkyl-

12 13

aminocarbonyle, où R représente l'hydrogène, R représente un arylalkyle ou un hétéroarylalkyle, de préférence un phénylalkyle ou un pyridylalkyle, Y représente 35 le reste bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à

C

-17-

' Q.

Z, et Z représente le groupe R -O-CO- ou le reste de la proline acylée par ce groupe où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique, saturé ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence le t-butyle.

5 Les composés de formule I tout particulièrement préférés sont :

le (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl)méthyl]-

1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-

10 propionamide,

le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-4-[(butyl-carbamoyl)méthyl]-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-5-mé thylhexyl]c arbamoyl]-2-imida zo1-4-ylé thyl]c arb amoyl]-phénéthyl]carbamate, 15 le (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-

hydroxy-4-isopropyl-5-oxodécyl] -cu-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-

2-oxo-butyl]hydrocinnamamido] iïnidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-

hydroxy-4-isopropyl-6-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl]-5-20 hexényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnami-do]imidazol-4-propionamide,

le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(lS,2S,4S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(propionyloxy)-hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl] 25 carbamate,

le t-butyl(R)-2-[[(S)-a-[[(R et S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl]-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(pivaloyl-oxy)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phé-néthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidinecarboxylate, 30 le (2S ou R,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-

7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phénéthylamino)-2,5-heptan-diol,

le (2R ou S,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phénéthylamino)-2,5-heptan-35 diol et

-18-

le (2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyc1ohexyl-3-isopropyl-1-[(2-pyridylméthyl)amino]-2,5-heptandiol.

Les composés de formule I sous forme de dia-5 stéréoisomères optiquement purs, de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être préparés

10 a) en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale

15

h

/

ri-vv

^2 OH

20

25

30

12 3 4-où B , R , fi et R ont la signification donnée ci-

dessus ,

avec un agent d'acvlation libérant le groupe r6 « '

ou -Y-Z

(h)

(a)

5 6

où R , R , Y, Z et la ligne discontinue ont la signification donnée ci-dessus ou b) en ce que l'on fait réagir un composé de for mule générale c

-19-

10

15

r'

h2n"

r4

oh z 4.

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale r1 o

I II

^c—oh

A

x iv

1 2

où R , R et A ont la signification donnée ci-dessus ou avec un dérivé activé de celui-ci ou c) en ce que l'on fait réagir un composé correspon-20 dant à la formule I où Z représente toutefois l'hydrogène et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, avec un acide aminé acylé ou un dipeptide acylé ou d) en ce que, pour la préparation d'un composé de

2

25 formule I où R représente 1'imidazol-2-yle, l'imidazol-

12

4-yle ou le pyrazol-3-yle et/ou R représente l'hydrogène, partant d'un composé de formule générale

30

21

35 où R représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle,

C

-20-

le thiazolyl-A—yle, le thién-2-yle, 1'éthoxycarbonyle,

le t-butylcarbonylméthyle, le benzyloxycarbonylméthyle,

le t-butoxy ou 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4—yle ou

41

le pyrazol-3-yle éventuellement N protégé et R re-

5 présente un alcanoyle, un arylcarbonyle, le 2,2-di-

alkylvinyle ou l'un des groupes (c), (d) et (e) et où

les autres symboles ont la signification donnée ci-

21

dessus, sous réserve que R représente 11imidazol-2-

yle, 1'imidazol-4—yle ou le pyrazol-3-yle N protégé

10 et/ou R^ représente le/èroupe (e) où R^ représente

12

le groupe (g) et R représente un arylalkyle, un alcoxycarbonyle ou un arylalcoxycarbonyle facilement clivable, on clive le groupe protecteur de N et/ou le 12

substituant R et 15 e) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de racémates diastéréoisomères en ses racémates diastéréoisomères ou en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou f) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de 20 diastéréoisomères en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou g) si désiré, en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement utilisable.

L'acylation d'un composé de formule II est ef-25 fectuée par des méthodes connues en soi. Des agents d'a-cylation appropriés sont, en particulier, des dérivés d'acides aminés tels que des esters, des esters mixtes, des halogénures d'acides et des anhydrides d'acides ou des anhydrides d'acides mixtes. La réaction est effec-30 tuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants organiques à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante. Comme solvants, conviennent, en particulier, des hydrocarbures aromatiques tels que 35 le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures

-21-

chlorés tels que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, des éthers tels que l'éther diéthylique, le té-trahydrofuranne ou le dioxanne et analogues. Dans le cas. où il s'agit d'un peptide pour agent d'acylation, 5 la réaction est effectuée dans les conditions de réaction usuelles dans la chimie des peptides, c'est-à-dire, de préférence, en présence d'un agent de condensation tel que HBTU (hexafluorophosphate d'O-benzotriazolyl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium), BOP (hexafluorophosphate 10 de benzotriazol-l-yloxy-bis-(diméthylamino)-phosphonium), BOPC (chlorure de bis(2-oxo-2-oxozolidinyl)phosphine), HOBT (N-hydroxybenzotriazol), DBIJ (1,8-diazabicyclo-[5»4.0]undéc-7-ène), DCC (dicyclohexylcarbodiimide), EDC (chlorhydrate de N-éthyl-N'(3-diméthylaminopropyl)-15 carbodiimide), base de Hùnig (éthyldiisopropylamine) et analogues. La réaction est effectuée, de façon appropriée, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants organiques à une température entre environ 0° et environ 20 50°C, de préférence au voisinage de la température ambiante. Comme solvants, conviennent, en particulier, le diméthylformamide, le chlorure de méthylène, l'acéto-nitrile, le tétrahydrofuranne et analogues.

La réaction d'un composé de formule III avec 25 un composé de formule IV est effectuée également par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un peptide. Des exemples de dérivés acti-30 vés appropriés d'un composé de formule IV sont des ha-logénures d'acides, des anhydrides d'acides, des anhydrides mixtes, des esters, des esters mixtes et analogues.

La réaction d'un composé de formule I où Z re-35 présente l'hydrogène avec un acide aminé acylé ou avec

-22-

un dipeptide acylé selon la variante c) du procédé est effectuée également par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de 5 formule II avec un peptide.

Le clivage-du ou des groupe(s) protecteur(s) de N selon la variante d) du procédé est effectué également par des méthodes connues en soi, suivant le type du groupe protecteur de N à-cliver. Le clivage est toutefois 10 effectué, de façon appropriée, par une hydrolyse acide ou basique. Pour l'hydrolyse acide, on utilise, de façon avantageuse, une solution d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide sulfurique, l'acide phospho-15 rique et analogues dans un solvant inerte ou dans un mélange de solvants inertes. Des solvants appropriés sont des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol, des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène et 20 analogues. Pour l'hydrolyse basique, on peut utiliser des hydroxydes et des carbonates de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de potassium ou de sodium ou le carbonate de potassium ou de sodium, des aminés organiques telles que la pipéridine et analogues. Des solvants organiques 25 inertes tels que cités ci-dessus pour l'hydrolyse acide, peuvent être additionnés comme agents de dissolution. La température de la réaction peut varier pour les hydrolyses acide et basique dans un intervalle d'environ 0°C à la température de reflux, en opérant de préférence 30 entre environ 0°C et la température ambiante. Le reste t-butoxycarbonyle est clivé, de façon appropriée, par l'acide trifluoroacétique ou l'acide formique en présence ou en l'absence d'un solvant inerte. Le groupe protecteur Fmoc est clivé, de façon appropriée, par la 35 pipéridine au voisinage de la température ambiante. Le tl

K

-23-

groupe benzyloxycarbonyle peut être clivé, de façon connue, par hydrolyse acide, comme décrit ci-dessus, ou clivé par hydrogénolyse. Le groupe benzyle est clivé, de façon appropriée, par hydrogénolyse.

Les produits de départ de formule II sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention. Ces composés peuvent être préparés, en faisant réagir un composé de formule III avec l'histidine éventuellement N-méthylée, la leucine, la norleucine, la norvaline, la thiazolylalanine, la thiénylalanine, l'ester éthy-lique de l'acide aspartique, l'ester t-butylique de l'acide glutamique, l'ester benzylique de l'acide glutamique ou la t-butoxysérine. Cette réaction est effectuée également par des méthodes connues dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les conditions réaction-nelles telles que décrites ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule II avec un dipeptide.

Les produits de départ de formule III sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. Ils peuvent être préparés par exemple, en ce que dans un composé de formule générale où B représente un groupe protecteur de 1'amino, de préférence le t-butoxycarbonyle ou le benzyloxycarbo-15

nyle, R représente le groupe (f) ou un alkylamino-

carbonyléthyle, un arylalkylaminocarbonyléthyle ou un hétéroarylalkylaminocarbonyléthyle et R^ représente un groupe protecteur de 0, de préférence le tétra-

15

hydropyranyle ou le 1-éthoxyéthyle ou R représente

-24-

un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou

16

un hétéroarylalkylaminocarbonyle, R représente

4-2

l'hydrogène et R représente un alcanoyle, un aryl-

carbonyle, un 2,2-dialkylvinyle ou l'un des groupes

(c), (d) et (e), sous réserve que dans le groupe (e)

R^ représente l'hydrogène, lorsque R^ représente le

7

groupe (f) ou le groupe (h), où n égal 0 ou 2 et R représente un alkylaminocarbonyle, un arylalkylamino-carbonyle ou un hétéroarylalkylaminocarbonyle et R a la signification donnée ci-dessus,

on clive le groupe protecteur de 1'amino et éventuellement en même temps également le ou les groupe(s) protecteurs) de 0.

Le clivage du groupe protecteur de N et éventuellement du ou des groupe(s) protecteur(s) de 0 est effectué également par des méthodes connues en soi, par exemple dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction ou dans un mélange de solvants organiques à une température entre environ 0°C et la température ambiante avec un acide tel que l'acide chlorhy-drique, l'acide trifluoroacétique et analogues. Des solvants appropriés sont des éthers tels que le tétrahydro-furanne ou le dioxanne, des alcools tels que le méthanol ou des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène et analogues. Dans ces conditions de la réaction sont clivés en même temps dans un composé de formule VI 16

où R représente un groupe protecteur de 0 ou dans un composé de formule VII,comme déjà mentionné, les groupes protecteurs de 0 ou est ouvert le cycle oxazolidine.

Les produits de départ de formule IV sont connus ou peuvent être obtenus par analogie avec la préparation de composés connus.

Les composés de formules VI et VII sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. Ils peuvent être préparés par différentes méthodes connues

-25-

en soi, en partant des composés de formule VIII. Ces procédés de préparation sont rassemblés dans les sché-

71

mas I à IV qui suivent. Dans ces schémas, R représente

72

un alkyle, un aryle ou un hétéroaryle, R représente

5 un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou

73

un hétéroarylalkylaminocarbonyle, R' représente un alkyle ou un aryle, R^^ et Breprésentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un alkyle, un

121

arylalkyle, un hétéroarylalkyle ou un aryle ou R et 131

10 R représentent ensemble avec l'atome d'azote les reliant un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou le benzi-

✓ 161

midazolonyle éventuellement substitué, R représente un groupe protecteur de 0, Et représente l'éthyle et

X représente le p-tolylsulfonyle, le méthylsulfonyle,

15 le trifluorométhylsulfonyle ou le p-bromobenzènesulfo-

3 12 13

nyle et B, R^, R et R ont la signification donnée ci-dessus. En ce qui concerne les conditions réaction-nelles précises, on renvoie aux exemples.

°f

Schéma I

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IX

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Schéma II

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R3

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XUII

xuv \ XLV

SCHÉMA IV

I

ro vD I

-30-

II va de soi que les composés de formules XXXIX, XLII et LIV sont des composés qui tombent dans la formule VI ci-dessus, tandis que les composés de formules XI, XIII-XVII, XIX, XXII, XXIII, XXV-XXVIII, XXXIII-XXXV, XLIII-XLVII, XLIX et LI tombent dans la formule VII ci-dessus.

Tous les composés apparaissant dans les schémas I-IV à l'exception des composés de formules VIII et XXIX sont nouveaux et font également l'objet de la présente invention.

Les composés de formule VIII sont également nouveaux et peuvent être par exemple préparés, en faisant réagir un aldéhyde de formule générale r3

B-HN^^CHO lv où B et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale lvi

17

où R ' représente le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le brome,

dans une réaction de Grignard. Cette réaction est effectuée également par des méthodes connues en soi, par exemple dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un ester, à une température entre environ 0° et environ 50°C, de préférence à la température

-31-

ambiante. Le composé obtenu de formule générale lvii x

où B et R ont la signification donnée ci-dessus, 10 est ensuite transformé avec le 2,2-diméthoxypropane,

en présence de l'acide p-toluènesulfonique, en un composé de formule VIII désiré.

21

Les produits de départ de formule V où R représente i'midazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle ou le pyra-15 zol-3-yle N protégé sont également nouveaux et font l'objet de la présente invention. Ils peuvent être préparés par exemple en faisant réagir un composé de formule III avec un composé correspondant à la formule IV 2

où R représente toutefois, 1'imidazol-2-yle, l'imidazol-20 4-yle ou le pyrazol-3-yle N protégé ou l'un de leurs dérivés activés. La réaction est effectuée par des méthodes connues en soi dans la chimie des peptides, c'est-à-dire dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus pour la réaction d'un composé de formule III avec un com-25 posé de formule IV.

Les autres composés de formule V tombent dans la formule I et peuvent être préparés par les procédés indiqués pour la préparation des composés de formule I.

Les composés de formule I et leurs sels pharma-30 ceutiquement utilisables présentent une activité inhibi-trice de l'enzyme naturel la rénine. Celle-ci passe des reins dans le sang où elle provoque le clivage de l'an-giotensinogène en formant un décapeptide 1'angiotensine I qui est ensuite clivé dans les poumons, les reins et 35 dans d'autres organes en un octapeptide 1'angiotensine

-32-

II. L'angiotensine II augmente la pression sanguine aussi bien directement par un resserrement artériel qu'indirectement par la libération de l'hormone 1'aldostérone retenant les ions sodium des capsules surrénales, ce qui 5 est lié à une augmentation du volume de liquide extra-cellulaire. Cette augmentation du volume de liquide est due à l'action de 1'angiotensine II elle-même ou de l'heptapeptide l'angiotensine III formé comme produit de clivage de 1'angiotensine II. Les inhibiteurs de l'acti-10 vité enzymatique de la rénine provoquent une diminution de la formation de 1'angiotensine I et par suite la formation d'une quantité plus faible d'angiotensine II. La moins grande concentration de cette hormone peptidique active est la cause immédiate de l'action hypotensive 15 des inhibiteurs de la rénine.

L'activité des inhibiteurs de la rénine peut être montrée expérimentalement par le test in vitro décrit ci-dessous.

Test in vitro avec de la rénine humaine pure 20 Le test est effectué dans des petits tubes

Eppendorf. Le mélange d'incubation est constitué (1) de 100^ul de rénine humaine dans du tampon A (solution de phosphate de sodium 0,1 M, pH 7,4, contenant du sérum-albumine bovin 0,1 %, de l'azide de sodium 0,1 % et de 25 l'acide éthylènediaminetétraacétique 1 mM), suffisant pour une activité rénine de 2-3 ng d'angiotensine I/ml/h; (2) de 145/ul de tampon A; (3) de 30jal de substrat té-tradécapeptide-rénine humaine (hTD) 10yuM dans l'acide chlorhydrique 10 mM; (4) de 15^ul de diméthylsuifoxyde 30 avec ou sans inhibiteur et (5) de 10jal d'une solution de sulfate d'hydroxyquinoléine 0,03 M dans l'eau.

Les échantillons sont incubés trois heures à 37°C et à 4°C en triple, 2x100yul d'échantillons par tube à essai sont alors utilisés pour mesurer la production 35 d'angiotensine I par RIA (standard radioimmunoassay :

L

-33-

Clinical Assay solid phase kit). Les réactivités croisées des anticorps utilisés dans le RIA sont : angiotensine I 100 %•, angiotensine II 0,0013 %; hTD (angiotensine I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09 %• La production 5 d'angiotensine I est déterminée par la différence entre l'essai à 37°C et celui à 4°C.

Les contrôles suivants sont effectués en même temps :

(a) incubation des échantillons hTD sans rénine et 10 sans inhibiteur à 37°C et à 4°C. La différence entre cex deux valeurs donne la valeur de base de la production d'angiotensine I.

(b) incubation des échantillons hTD avec de la rénine, mais sans inhibiteur à 37°C et à 4°C. La différence

15 entre ces valeurs donne la valeur maximale de la production d'angiotensine I.

Pour chaque échantillon, on soustrait de la production d'angiotensine I trouvée la valeur de base de la production d1angiotensine I. La différence entre la valeur 20 maximale et la valeur de base donne la valeur de l'hydrolyse maximale du substrat (= 100 %) par la rénine.

Les résultats sont donnés en valeurs de CI^ qui désignent la concentration de l'inhibiteur pour laquelle l'activité enzymatique est inhibée de 50 %. Les valeurs 25 de CI^q sont déterminées à partir d'une courbe de régression linéaire d'un logit-log plot.

Les résultats obtenus dans ce test sont rassemblés dans le tableau suivant :

C

-34-

Tableau

Composé Valeurs de CI^q enyu.mole/1

A 0,003

B 0,009

5 C 0,007

D 0,013

E 0,009

F 0,010

G 0,011

10 H 0,004

I 0,008

A= (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl)méthyl]-1-

(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl)hydro c innamido]imida zo1-4-pro-15 pionamide

B= t-butyl[(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-4-[(butyl-

c arb amoyl)mé thyl]-1-(cyc1ohexyImé thyl)-2-hydro xy-5-méthylhexyl]-carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-phénéthyl]carbamate 20 C= (S)-N-[(lS,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-

4-isopropyl-5-oxodécyl]-u-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobu-ty1)hydroc innamid o]imid a z o1-4-p rop ionamid e D= (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-

hydroxy-4-isopropyl-6-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl]-5-25 hexényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamido] imidazol-4-propionamide

E= t-butyl[(£)-^-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexyl-

méthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(propionyloxy)hexyl]-carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]car-30 bamate

F= t-butyl (R)—2—[[(S)-a-[[(R et S)-1-[[(1S,2S,4S)-

1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(pivaloyl-oxy)-hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phé-néthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate

O

-35-

G= (2S ou R,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-

cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phénéthylamino)-2,5-heptan-diol

H= (2R ou S,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phénéthylamino)-2,5-heptan-diol et

1= (2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-Hi s-NH)-7-

cyclohexyl-3-isopropyl-1-[(2-pyridylméthyl)amino]-2,5-heptandiol.

Les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être utilisés comme médicament, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale telle qu'orale, par exemple sous forme de comprimés, de comprimés vernissés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions, par voie nasale par exemple sous forme de pulvérisation nasale ou par voie rectale, par exemple sous forme de suppositoires. Mais, l'administration peut être également effectuée par voie parentérale telle que par voie intramusculaire ou intraveineuse, par exemple sous la forme de solutions injectables.

Pour la préparation des comprimés, des comprimés vernissés, des dragées et des capsules de gélatine dure, les composés de formule I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables peuvent être mélangés avec des excipients pharmaceutiquement inertes, minéraux ou organiques. Comme excipients, on peut utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de maïs ou s<=s dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels.

Pour les capsules de gélatine molle, conviennent comme excipients, par exemple les huiles végétales, les cires, les corps gras, les polyols semi-solides et li-

-36-

quides etc.

Pour la préparation des solutions et de sirops, conviennent comme excipients, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.

5 Pour les solutions injectables conviennent comme excipients, l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales etc.

Pour les suppositoires conviennent comme excipients, par exemple les huiles naturelles ou durcies, les 10 cires, les corps gras, les polyols semi-liquides ou liquides etc.

Les préparations pharmaceutiques peuvent contenir en plus des conservateurs, des agents de dissolution, des substances augmentant la viscosité, des agents sta-15 bilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des édulcorants, des colorants, des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enduction et des antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles. 20 Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés de formule générale I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement utilisables pour lutter contre ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance cardiaque. Le dosage peut varier entre de larges limites et doit être 25 naturellement adapté dans chaque cas à l'état du sujet. En général, devrait convenir pour une administration orale, une dose journalière d'environ 3 mg à environ 3 g, de préférence d'environ 10 mg à environ 1 g, par exemple d'environ 300 mg par personne, répartie de préférence en 30 1 à 3 doses unitaires qui peuvent être par exemple de même importance, la limite supérieure précédemment indiquée pouvant être dépassée, si cela doit s'avérer indiqué. De façon habituelle, les enfants reçoivent une dose moitié moindre de celle des adultes. 35 Les exemples suivants illustrent la présente c

-37-

invention, sans toutefois la limiter en aucune façon. Toutes les températures sont indiquées en ° Celsius. On utilise les abréviations suivantes ou leur combinaison :

5 Boc = t-butoxycarbonyle

Fmoc = 9-fluorényléthoxycarbonyle

H-His-OH = L-histidine

H-Phe-OH = L-phénylalanine

H-D-Pro-OH = D-proline

10 H-Phe-His-OH = N-[(S)-2-amino-3-phénylpropyl]-

L-histidine

(Phe-His-NH) = L-phénylalaninyl-L-histidinamido

(Fmoc^ His-OH = N-a-N-im-Di-Fmoc-L-histidine

Boc-Phe-His(Boc)-OH = Boc-L-phénylalaninyl-N-im-Boc -L-15 histidine

Exemple 1

Un mélange de 290 mg (0,36 mmole) de benzyl-[(2RS, 3S,5S,6S)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropyl-6-[[N-(3-phényl-L-alanyl)-L-histidyl]aminojheptyl]-(2-20 pyridylméthyl)carbamate, de 86 mg (0,40 mmole) de

Boc-D-Pro-OH, de 0,092 ml (0,73 mmole) de 4-éthylmorpho-line, de 108 mg (0,80 mmole) de HOBT, de 84 mg (0,44 mmole) d'EDC et de 10 ml de diméthylformamide est agité 2 jours à la température ambiante. Après quoi, on verse 25 le mélange réactionnel dans 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N glacée et on extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement avec 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et 70 ml d'une so lu-30 tion de chlorure de sodium saturée, réunis, séchés et

évaporés. Une chromatographie du résidu sur 25 g de gel de silice avec un mélange 14:1:0,1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque fournit après recristallisation dans chlorure de méthyle/éther/hexane 280 mg 35 de benzyl[(2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-;;n)-7-

V

-38-

cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropylheptyl]-(2-pyridyl-méthyl)carbamate sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 108°.

Le benzyl[(2RS,3S,5£,6S)-7-cyclohexyl-2,5-5 dihydroxy-3-isopropyl-6-[[N-(3-phényl-L-alanyl)-L-histi-dyl]amino]heptyl]-(2-pyridyIméthyl)-carbamate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

100 mg (0,27 mmole) de t-butyl[(1S,2S,4S,5R£)-1-(cyclohexylmé thyl)-5,6-époxy-2-hydroxy-4-is opropyl-10 hexyl]carbamate et 0,136 ml (1,35 mmole) de 2-aminomé-

thylpyridine dans 5 ml de méthanol sont portés 24 heures sous argon à reflux. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé à sec, et le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice avec un mélange 14:1:0,1 de chlo-15 rure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme

éluant, d'où l'on obtient 100 mg de t-butyl[(1S,2S,4S, 5RS)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydro-4-isopropyl-6-(2-pyridylméthyl)hexyl]carbamate sous forme d'huile, SM : 477 (M+H)+.

20 Un mélange de 770 mg (1,49 mmole) de t-butyl-

[(1S,2S,4S,5RS)-1-(cyclohexylmé thyl)-2,5-dihydro-4-isopropyl-6-(2-pyridylméthyl)hexyl]carbamate, de 0,414 ml (2,97 mmoles) de triéthylamine, de 4,44 mg (1,784 mmole) de N-(benzyloxycarbonyloxy)-succinimide 25 et de 20 ml de chlorure de méthylène est agité 1 heure 1/2 à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu est dissous dans 250 ml d'éther. La solution éthérée estylavée successivement avec 80 ml d'une solu-30 tion de bicarbonate de sodium 2N et d'une solution de chlorure de sodium, séchée et évaporée, sous pression réduite. Le résidu (1,2 g) est laissé reposer pendant la nuit dans 9 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 3N et ensuite évaporé à sec sous pression réduite. Une 35 chromatographié du résidu sur 100 g de gel de silice qr\

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avec un mélange 150:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque fournit 640 mg de (2RS,3S,5S, 6S)-6-amino-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-[(2-pyridylmé-thyl)amino]-2,5-heptandiol sous forme d'huile, SM :

5 377 (n+H)+.

Un mélange de 350 mg (0,68 mmole) de (2RS,3S,5£, 6S)-6-amino-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-[(2-pyridylmé-thyl)amino]-2,5-heptandiol, de 450 mg (0,75 mmole) de (Fmoc^His-OH, de 0,17 ml (1,37 mmole) de 4-éthylmorpho-10 line, de 203 mg (1,5 mmole) de HOBT, de 157 mg (0,82

mmole) d'EDC et de 10 ml de diméthylformamide est agité pendant la nuit à la température ambiante puis versé sur 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium 2N glacée et extrait trois fois avec chaque fois 150 ml 15 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement avec 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et 70 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, réunis, séché s et évaporés. Le résidu (910 mg) est agité dans 30 ml de chlorure de méthylène et 1 ml de 20 pipéridine 2 heures 1/2 à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est trituré avec de l'hexane. La filtration du précipité formé fournit 620 mg d'un corps solide qui est chromatographié sur 50 g de gel de silice avec un mélange 25 14:1:0,1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque. On obtient, de cette façon, 360 mg de benzyl-[(2RS,3S,5S,6S)-6-[(S)-a-amino-4-imidazol-propionamido-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropylheptyl]-(2-pyri-dylméthyl)carbamate sous la forme d'une mousse, SM : 30 649 (M+H)+.

Un mélange de 340 mg (0,52 mmole) de benzyl [(RS,3S,5S,6S)-6-[(S)-tt-amino-4-imidazolpropionamido]-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropylheptyl]-(2-pyridylmé thyl) c arb amate , de 225 mg (0,58 mmole) de Fmoc-Phe-35 OH, de 0,132 ml (1,05 mmole) de 4-éthylmorpholine, de

-40-

155 mg (1,15 mmole) de HOBT, de 121 mg (0,63 mmole)

d'EDC et de 10 ml de diméthylformamide est agité pendant la nuit à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est versé dans 70 ml d'une solution 5 de bicarbonate de sodium 2N glacée et extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont successivement lavés avec 70 ml d'une solution de bicarbonate de sodium et 70 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, réunis, séchés et évapo-10 rés. Le résidu (640 mg) est agité dans 30 ml de chlorure de méthylène et 1 ml de pipéridine 2 heures 1/2 à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé et le résidu (500 mg) est chromatographié sur 50 mg de gel de silice avec un mélange 14:1:0,1 de chlo-15 rure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant. La recristallisation du produit brut obtenu (320 mg) dans chlorure de méthylène/éther/hexane fournit 250 mg de benzyl[(2RS,3S,5S,6S) -7-cyclohexyl-2,5-dihy-droxy-3-isopropyl-6-[[N-(3-phényl-L-alanyl)-L-histidyl]-20 aminojheptyl]-(2-pyridylméthyl)carbamate sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 94°.

Exemple 2

100 mg (0,1 mmole) de benzyl[(2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-25 isopropylheptyl]-2-(pyridylméthyl)carbamate sont hydrogénés dans 15 ml d'ammoniaque méthanolique 1N en présence de 40 mg de palla dium sur charbon 5 % 4 heures à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Après achèvement de l'absorption d'hydrogène, le cataly-30 seur est filtré, le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et le précipité est recristallisé dans chlorure de méthylène/éther, on obtient, de cette façon, 90 mg de (2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-[(2-pyridylméthyl)amino]-2,5-35 heptandiol sous forme d'un solide blanc, point de fu-

-41-

sion 103°.

Exemple 3

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, on a préparé en partant du t-butyl[(1S,2S,4S,5RS)-1-5 (cyclohexylméthyl) -5,6-époxy-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]-carbamate par réaction avec une aminé, par introduction du groupe protecteur carbobenzoxy et clivage du groupe protecteur Boc, par réaction avec (Fmoc^His-OH et clivage du groupe protecteur Fmoc avec la pipéridine, par

10 réaction avec Fmoc-Phe-OH et clivage du groupe protecteur Fmoc avec la pipéridine et par réaction avec Boc-D-Pro-OH, les composés suivants :

- en utilisant la butylamine, le benzyl[(2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-

15 3-isopropylheptyl]butylcarbamate sous forme d'un pro duit solide blanc, point de fusion 111° (dans chlorure de méthylène/éther/hexand), SM : 959 (M+H)+ et

- en utilisant la phénéthylamine, le benzyl(2S ou R,3S, 5S,6S)-6-[(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-2,5-

20 dihydroxy-3-isopropylheptyl]phénéthylcarbamate sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 98° (dans chlorure de méthylène/éther/hexane, SM : 1007 (M+H)+.

Exemple 4

25 De façon analogue, comme décrit dans l'exemple

1, on a préparé les deux composés épimères suivants :

- en partant du benzyl[(2S ou R,3S,5S,6S)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-6-(His-NH)-3-isopropylheptyl]phénéthyl-carbamate et du Boc-Phe-OH, le benzyl[(2S ou R,3S,5S,

30 6S)-6-[[N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-phényl-L-alanyl]-L-

histidyl]amino]-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopro-pylheptyl]phénéthylcarbamate sous forme d'un produit solide blanc, SM : 9^0 (M+H)+ et

- en partant du benzyl[(2R ou S,3S,5S,6S)-7-cyclohexyl-

35 2,5-dihydroxy-6-(His-NH)-3-isopropylheptyl]phénéthyl-

1

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carbamate et du Boc-Phe-OH, le benzyl[(2R ou S,3S, 5S,6S)-6-[[N-[lT-(t-butoxycarbonyl)-3-phényl-L-alanyl]-L-histidyl]amino]-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy~3-iso-propylheptyljphénéthylcarbamate sous forme d'un pro-5 duit solide blanc, point de fusion 80° (Décomp., dans chlorure de méthylène/éther/méthanol/hexane), SM : 9^0 (M+H)+.

Les composés épimères utilisés comme produits de départ, le [(2S ou R,3S,5S,6S)-7-cyclohexyl-2,5-10 dihydroxy-6-(His-NH)-3-isopropylheptyl]phénéthylearba-mate et le benzyl[(2R ou S,3S,5S,6S)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-6-(His-NH)-3-isopropylheptyl]phénéthylcarba-mate, ont été préparés, sous forme de mousse, de façon analogue, comme décrit dans l'exemple 1, par réaction 15 du t-butyl[(1S,2S,4S,5RS)-1-(cyclohexylméthyl)-5,6-

époxy-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamate avec la phé-nyléthylamine, par introduction du groupe protecteur carbobenzoxy et clivage du groupe protecteur Boc par l'acide chlorhydrique dans le méthanol, par réaction du 20 composé obtenu avec (Fmoc^His-OH et clivage du groupe protecteur Fmoc avec la pipéridine, suivie d'une séparation des deux composés épimères par chromatographié sur colonne, SM : 662 (M+H)+.

Exemple 5

25 De façon analogue comme décrit dans l'exemple 2,

on a préparé par clivage par hydrogénolyse du groupe protecteur carbobenzoxy les composés suivants : - en partant du benzyl[(2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropylheptyl]-30 butylcarbamate, le (2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-

His-NH)-l-(butylamino)-7-cyclohexyl-3-isopropy1-2,5-heptandiol sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 110° (dans chlorure de méthylène/étner), SH : 825 (M+H)+î

1

-43-

- en partant du benzyl52S ou R,3S,5S,6S)-6-[(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropyl-heptyl]phénéthylcarbamate, le (2R ou S,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-

5 (phénéthylamino)-2,5-heptandiol et l'épimère (2S ou

R,3S ,5S jôS^ô^Boc-D-Pro-Phe-His-NH^^-cyclohexyl^-isopropyl-l^phénéthylamino)^ ,5-heptandiol sous la forme d'une mousse, SM (dans chaque cas) : 873 (M+H)+, qui ont été séparés par chromatographié sur colonne; 10 - en partant du benzyl[(2S ou R,3S,5S,6S)-6-[[N-[N-(t-t)utoxycarbonyl)-3-phényl-L-alanyl] -L-histidyl] amino]-7-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropylheptyl]phéné-thylcarbamate, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-4-15 isopropyl-6-(phénéthylamino)hexyl]carbamoyl]-2-imida-

zol-4-yl-éthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous la forme d'une mousse, SM : 776 (M+H)+ et

- en partant du benzyl[(2R ou S,3S,5S,6S)-6-[[N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-phényl-L-alanyl]-L-histidyl]amino]-7-

20 cyclohexyl-2,5-dihydroxy-3-isopropylheptyl]phénéthyl-

carbamate, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,5R ou S)-1-cyclohexyl-2,5-dihydroxy-4-isopropyl-6-(phéné-thylamino)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yl-éthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous la forme d'une 25 mousse, SM : 776 (M+H)+.

Exemple 6

490 mg (0,565 mmole) de (S)-N-[(1S,2S,4S,5S, ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-6-[4-(2-hydroxy-éthyl)-1-pipérazinyl]-4-isopropylhexyl] -a-[ (R)-a-( 3,3-30 diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbo-nylimidazol-4-propionamide sont dissous dans 5,5 ml de méthanol, additionnés de 23 mg de carbonate de potassium et agités 5 heures à la température ambiante. Après quoi,, le mélange réactionnel est évaporé et le résidu est 35 chromatographié sur 35 g de gel de silice avec un mélange i

-44-

110:10:1 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque comme éluant, d'où l'on obtient 347 mg de (S)-N-[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydro-xy-6-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-4-isopropyl-hexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamami-do]imidazol-4-propionamide sous la forme d'une mousse blanche, SM : 768 (M+H)+.

Le (S)-N-[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-(cyclohexyl-mé thyl)-2,5-dihydroxy-6-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-p ipéra z i-nyl]-4-isopropylhexyl]-a-[(R)-a-(J,3-diméthyl-2-oxo-butyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide utilisé comme produit de départ, a été préparé comme suit :

315,3 g (1,28 mmole) de l'ester méthylique de la t-butoxycarbonyl-L-phénylalanine ont été hydrogénés selon la méthode décrite par J. Boger et al, dans J. Med. Chem. 28, 1779 (1985) en présence de rhodium sur de l'oxyde d'aluminium 5 % à la température ambiante et 440 kPa, d'où l'on obtient 315,3 g de l'ester méthylique de l'acide 2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropio-nique sous forme d'huile qui çeut être directement utilisé pour l'étape suivante.

A 85,61 g (300 mmoles) de l'ester méthylique de 1'acide 2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropionique dans 1,2 1 de toluène, on ajoute goutte à goutte à -75° 750 ml (750 mmoles) d'une solution à 20 % d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane en l'espace de 90 minutes. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité encore 10 minutes à -75°• On ajoute ensuite goutte à goutte en 25 minutes, à une température de -75° à -70°, d'abord 70 ml de méthanol puis 840 ml d'une solution de tartrate de sodium potassium. La solution réactionnelle laiteuse qui se réchauffe lentement jusqu'à la température ambiante est ensuite extraite avec de l'éther et les extraits sont séchés et

-45-

évaporés, d'où l'on obtient 82 g de 2-t-butoxycarbonyl-amino-3-cyclohexylpropylaldéhyde sous forme d'huile pouvant être utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

5 A 24,65 g de tournures de magnésium dans 300 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'argon et à une température entre 30° et la température de reflux du solvant en l'espace de 2 heures 1/2 une solution de 179,7 S (1*01 mmole) de 4-bromo-3-isopropyl-1-10 butène (qui a été préparée par la méthode décrite par R.G. Helmquist dans Tetrahedron Letters, 2533 (1982)]

dans 900 ml d'éther. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est porté à reflux 3 heures 1/2. Au mélange réactionnel refroidi à -60°, on ajoute goutte 15 à goutte en l'espace de 75 minutes une solution de 82 g de 2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropylaldéhyde dans 900 ml d'éther, la température étant de -60° à -70°. Une fois cette addition terminée, on enlève le bain réfrigérant et le mélange réactionnel est agité 21 heures 20 à la température ambiante sous argon. On refroidit ensuite à 5° et on ajoute prudemment sous agitation 225 ml d'une solution de chlorure d'ammonium saturée, la température s'élevant à 20°. Les deux phases sont séparées et la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium 25 et évaporée, d'où l'on obtient 127,5 g d'une huile jaune. La séparation chromatographique de cette huile sur 2,5 kg de gel de silice avec du chlorure de méthylène, contenant 2,5 % d'éther, comme éluant, fournit 53,9 g d'(aS, fiS)- (S-t-butoxycarbonylamino-a-[ (S)-2-isopropyl-30 3-butényl]cyclohexylpropanol, 13,62 g d'(aS, p S)-(2>-

t-butoxycarbonylamino-a-[(R)-2-isopropyl-3-butényl]cyclo-hexylpropanol ainsi que 35,5 g d'un mélange des deux diastéréoisomères cités ci-dessus sous forme d'huiles, SM : 354 (M+H)+.

35 1,0 g (2,83 mmoles) d'(aS, (â S)-£ -t-butoxycarbo-

C*

-46-

nylamino-a-[ (S)-2-isopropyl-3-butényl]cyclohexylpropanol dans 15 ml de 2,2-diméthoxypropane et 30 g d'acide 0-toluènesulfonique sont agités pendant la nuit à la température ambiante. Après quoi, le mélange réaction-5 nel est versé dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'éther. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, réunis, séchés et évaporés, d'où l'on obtient 1,2 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylmé thyl)-5-[(S)-2-isopropyl-3-buté-10 nyl]-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 393 (M+H)+.

1,2 g (environ 3 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-

4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-3-butényl]-3-oxazolidincarboxylate dans 50 ml de chlorure de méthy-

15 lène sont successivement additionnés de 1,2 g de bicarbonate de sodium et de 1,27 g d'acide m-chloroperben-zoïque (85 6 mmoles). Après quoi, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant la nuit, puis versé dans une solution de bicarbonate de 20 sodium 2N et extrait deux fois avec 200 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés avec une solution de bicarbonate de sodium 2N et avec de l'eau, réunis, séchés et évaporés. Une chromatographié du résidu (1,2 g) sur 90 g de gel de silice avec un mé-25 lange 98:2 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant, fournit 535 mg de t-butyl (4S,5S)-4— (cyclohexylméthyl)-

5-[(2S ,3R ou S)-3,4~époxy-2-isopropylbutyl]-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidincarboxylate comme composant polaire et 465 mg du composé épimère t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexyl-

30 méthyl)-5-[(2S,3S ou R)-3,4—époxy-2-isopropylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate comme composant moins polaire, les deux sous forme d'huile, SM (dans chaque cas) : 409 (M+H)+.

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 1, 35 on a transformé le t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-

4

-47-

5-[(2S,3R ou S)-3,4—époxy-2-isopropylbutyl]-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidincarboxylate en (S)-N-[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-6-[4-(2-hydroxy-éthyl)-1-pipérazinyl]-4-isopropylhexyl] -u-[(R)-a-(3,3-5 diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonyl-imidazol-4-propionamide, et ceci par réaction avec la N-hydroxyéthylpipérazine en formant le t-butyl (4-S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[ (2S ,3R ou S)-3-hydroxy-4-[4-(2-hydroxyéthyl)-1-pipérazinyl]-2-isopropylbutyl]-2,2-dimé-10 thyl-3-oxazolidincarboxylate (huile, SM : 539 (M+H)+,

par clivage du groupe protecteur Boc avec l'acide chlor-hydrique dans le méthanol avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine et réaction avec la 1-(t-butoxycarbo-ny1) -N-[ ( R) -a- ( 3,3-d imé thyl-2-oxobuty1)hydroc innamoy1]-15 L-histidine.

La 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine également utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit :

Une suspension de 3,0 g (12 mmoles) de l'acide 20 (R)-a-(pivaloylméthyl)hydrosuccinique (cf. EP-A-0.184.550) et de 2,66 g (11 mmoles) du dichlorhydrate de l'ester méthylique de la L-histidine dans 34-0 ml de diméthylforma-mide est additionnée, à la température ambiante sous atmosphère d'azote, de 3,4-5 g (34- mmoles) de triéthylamine 25 et de 4-,58 g (12 mmoles) de HBTU. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à la température ambiante puis évaporé sous un vide poussé. Le résidu est dissous dans 500 ml d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec 100 ml d'eau, trois fois avec chaque fois 100 ml d'une solution 30 de bicarbonate de sodium saturée et avec 100 ml d'une solution de .chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, évaporée sous pression réduite, et le produit brut jaunâtre obtenu est chromatographié sur un gel de silice avec un mélange 95*.5 35 de chlorure de méthylène et de méthanol, contenant 0,1 %

Cl

-48-

d'ammoniaque. On obtient, de cette façon, 3,6 g de l'ester méthylique de la N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine sous la forme d'une mousse incolore, SM : 399 (M+H)+.

5 Une solution de 3,36 g (8,9 mmoles) de l'ester méthylique de la N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine et de 9,36 ml de soude caustique 1N dans 50 ml de méthanol est agitée 15 heures à la température ambiante puis évaporée dans le froid 10 sous pression réduite. On dissout le résidu dans 70 ml de dioxanne et 30 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante une solution de 2,95 g (13,5 mmoles) de dicarbonate de di-t-butyle dans 100 ml de dioxanne et on agite ensuite 15 heures à la température 15 ambiante. Pour la fin du traitement, la solution réac-tionnelle est concentrée sous pression réduite jusqu'à environ 1/3 de son volume puis diluée avec 200 ml d'acétate d'éthyle. Après ajout de 50 ml d'eau glacée, le mélange réactionnel est ajusté à pH 2,5 et la phase 20 aqueuse est saturée avec du chlorure de sodium solide. La phase aqueuse est encore extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle et les phases d'acétate d'éthyle réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et évaporées. Le produit brut obtenu est chromatographié sur 25 un gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol, contenant 0,1 % d'acide acétique, d'où l'on obtient 3,5 g de l-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine sous la forme d'une poudre incolore, SM : 486 30 (M+H)+.

Exemple 7

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 6, on a préparé les composés suivants :

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-(dibenzyl-35 amino)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-is opropyl-

(

-49-

hexyl] -a-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnama-mido] -3-t-butylcarbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-(dibenzylamino)-1-(cyclo-hexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropylhexyl]-a-[(R)-5 a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-

propionamide sous la forme d'une mousse, SM : 835 (M+H)+;

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-[4-(benzyl-amino)pipéridino)-1-(cyclohexyIméthyl)-2,5-dihydroxy-

10 4-isopropylhexyl] -a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-

hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-pro-pionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-[4-(benzyl-amino)-pipéridino]-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropylhexyl]-ct-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-15 hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 81° (Dé-comp., dans chlorure de méthylène/éther/hexane), SM : 828 (M+H)+.et

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-azido-1-20 (cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropylhexyl]-

a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydroc innamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-azido-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-d ihydr oxy-4- i s op r opy lhexyl ]-«-[(R)-<*-(3,3-d imé thy 1 -25 2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous la forme d'une mousse blanche, SM : 680 (M+H)+.

Les propionamides utilisés comme produits de départ ont été préparés de façon analogue, comme décrit dans l'exemple 6, comme suit :

30 Le (S)-IT-[ (1S ,2S ,4S ,5R ou 2)-6-(dibenzylamino )-1-(cyclo-

hexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropylhexyl1-a-[(R)-a-

(5<3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido1-3-t-butyl-

carbonylimidazol-4-propionamide

Par réaction du t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexy1-35 méthyl)-5-[(2S,3R ou S)-3,4-époxy-2-isopropylbutyl]-2,2-

-50-

diméthyl-3-oxazolidincarboxylate avec la N,N-dibenzyl-amine, 011 a obtenu le t-butyl (4S ,5S)-4-(cyclohexyl-méthyl)-5-[(2S,3R ou S)-4-(dibenzylamino)-3-hydroxy-2-isopropylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate 5 sous la forme d'une huile, SM : 606 (M+H)+, à partir duquel par clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlor-hydrique dans le méthanol et par réaction subséquente avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-10 oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine, on a préparé le propionamide ci-dessus qui a été utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Le (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-6-[4-(benzylamino)pipéri-dino)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyl-15 hexyl]-q-[(R) -a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamami-

do"l-5-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide

Par réaction du t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexy1-méthyl)-5-[(2S,3R ou S)-3,4-époxy-2-isopropylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate avec la 4-benzyl-20 aminopipéridine, on a obtenu le t-butyl (4S,5S)-5-

[(2S,3R ou S)-4-[(benzylamino)pipéridino]-3-hydroxy-2-i s op rop ylbutyl]-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-d imé thy1-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une huile, SM : 599 (M+H)+, à partir duquel par clivage du groupe pro-25 tecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et réaction subséquente avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-^-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine, on a préparé le propionamide ci-dessus, qui a été direc-30 tement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante .

Le (B)-N-r(1B,2B,4S,5R ou S)-6-azido-1-(cyclohexylmé-

thyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropylhexyll -a-[(R)-a>-(3,3-

d imé thyl-2-oxobutyl)hydro c innamamid o1-3-t-but o xyc a rb o• 35 nylimidazol-4-propionamide

C

-51-

Par réaction du t-butyl(4S,5S)-4- (cyclohexyl-méthyl)-5-[(2S,3R ou S)-3,4-époxy-2-isopropylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate avec l'azide d'ammonium, on a obtenu le t-butyl(4S,5S)-5-[(2S,3R ou S)-5 4-azido-3-hydroxy-2-isopropylbutyl)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une mousse blanche, SM : 4-53 (M+H)+, à partir duquel par clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le 10 méthanol et réaction subséquente avec la 1-(t-butoxy-

carbonyl)-N-[(R)-&-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinna-moyl]-L-histidine, on a préparé le propionamide ci-dessus qui a été directement utilisé dans l'étape suivante.

15 Exemple 8

Un mélange de 410 mg (1 mmole) de t-butyl-[(1S,2S,4S,5RS)-1-(cyclohexylméthyl)-5,6-époxy-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]-carbamate, de 0,38 ml (2,5 mmoles) de l'ester diéthylique de l'acide malonique, 20 de 3,02 ml (3,5 mmoles) d'éthylate de sodium éthanolique 1,16 N et de 4 ml d'éthanol est porté sous argon 8 heures à reflux. Après quoi, le mélange réactionnel est extrait trois fois avec chaque fois 150 ml d'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont lavés deux fois 25 avec chaque fois 70 ml d'eau, réunis, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. L'huile restante (460 mg) est chromatographiée sur 30 g de gel de silice avec un mélange 95:5 de toluène et d'acétate d'éthyle comme éluant, d'où l'on obtient 160 mg d'une huile. 30 Cette huile est, de façon analogue comme décrit dans l'exemple 6, traitée pour cliver le groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique méthanolique puis mis à réagir avec Boc-Phe-His (Noc)-OH (cf. brevet U.S. 4.599-198). 35 Par clivage du groupe protecteur Boc sur le cycle imida-

C

-52-

zol par le carbonate de potassium dans le méthanol, on obtient 62 mg (27 %) de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S ,2S,4S)~1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-5-méthyl-4-[(2RS,4ES)-tétrahydro-4-( méthoxycarbonyl)-5-oxo-2-furyl]hexyl]c arbamoyl]-2-imid a zo1-4-y 1-é thyl]c arb amoyl] phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide blanc, point de fusion 95° (dans chlorure de méthy-lène/éther/hexane), SM : 754 (M+H)+.

Exemple 9

On dissout 174- mg (0,5 mmole) de (2S,3S,5S)-2-amino-1-cyclohexyl-5-isopropyl-7-phénoxy-3-heptanol dans 8 ml d'acétonitrile, on additionne la solution de 0,102 ml (0,5 mmole) de base de Hunig, de 220 mg (0,5 mmole) de BOP et de 204 mg (0,5 mmole) de Boc-Phe-His-OH et on agite le mélange réactionnel 3 heures 1/2 à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée une fois avec de l'acide chlorhydrique 1N et une fois avec une solution de carbo nate de sodium 2N, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur un gel de silice avec un mélange 15:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, comme éluant, fournit 226 mg (60 %) de t-butyl[(S)-a-[[l-[[(1S,2S,4S) 1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-phénoxy-hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phéné-thyl]carbamate sous la forme d'une résine, SM : 732 (M+H)+.

Le (2S,JS,5S)-2-amino-1-cyclohexyl-5-isopropyl-7-phénoxy-3-heptanol utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

8,0 g (22,6 mmoles) d'(ctS, pS)- {3> -t-butoxy-carbonylamino-a-[(S)-2-isopropyl-3-butényl]cyclohexyl-propanol sont dissous dans 50 ml de 2,2-diméthoxypro-pane, additionnés de 0,8 g d'hydrate de l'acide

-53-

p-toluènesulfonique et agités pendant la nuit à la température ambiante. Le produit brut obtenu après avoir été traité de façon usuelle (5,34- g; 13,56 mmoles) est dissous dans 200 ml d'hexane et, rapidement en re-5 froidissant avec de la glace, additionné goutte à goutte de 0,5 ml du complexe sulfure de diméthyle-borane (5 mmoles rapportés à l'hydrure de bore) puis porté à reflux 1 heure. On laisse alors refroidir la solution réactionnelle à la température ambiante, on additionne 10 successivement 30 ml d'éthanol et 1,67 ml de soude caustique 3N et, enfin, on ajoute goutte à goutte en refroidissant avec de la glace 1,67 ml d'eau oxygénée 30 %. Une fois cette addition terminée, la solution réactionnelle est portée à reflux 1 heure. Après quoi, on verse 15 le mélange réactionnel dans 200 ml d'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les extraits sur du sulfate de sodium et on évapore à sec ceux-ci sous pression réduite. Une chromatographié flash du résidu sur un gel de silice avec un mélange 1:1 d'éther et d'éther 20 de pétrole, comme éluant, fournit 4 g (71 %) de t-butyl 4-(cyclohexylmé thyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'un produit solide jaune clair, SM : 396 (M-CH^)+.

Une solution de 1,0 g (2,43 mmoles) du t-butyl 25 4-(cyclohexyIméthyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-

2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 70 ml de té-trahydrofuranne est additionnée successivement de 0,637 S (2,56 mmoles) de triphénylphosphine et de 228 mg (2,43 mmoles) de phénol. On ajoute goutte à 30 goutte 0,418 g (2,42 mmoles) d'ester diéthylique de l'acide azodicarboxylique dans 10 ml de tétrahydro-furanne en l'espace de 5 minutes. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 20 heures à la température ambiante puis évaporé sous pression réduite et additionné 35 finalement d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole.

o

-54-

Le corps solide précipité est ensuite filtré et le filtrat évaporé sous pression réduite. Une chromatographié flash du résidu sur un gel de silice avec un mélange 2:3 d'éther et d'éther de pétrole, comme éluant, fournit 459 mg (39 %) de t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl) 5-[(S)-2-isopropyl-4-phénoxybutyl)-2,2-d iméthylbutyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une résine jaune clair, SM : 486 (M-CH^)+.

450 mg (0,9 mmole) du t-butyl(4S,5S)-4-(cyclo-hexyIméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-4-phénoxybutyl)-2,2-diméthylbutyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous dans 1,5 ml de chlorure de méthylène et additionnés de 1,5 ml d'acide trifluoroacétique et de 0,15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite agité 4 heures 1/2 à la température ambiante puis versé dans une solution de bicarbonate de sodium 2N. La solution aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle et les extraits organiques sont séchés sur du sulfate de sodium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur un gel de silice avec un mélange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, comme éluant, fournit 182 mg (58 %) de (2S,3S,5S)-2-amino-1-cyclohexyl-5-iso-propyl-7-phénoxy-3-heptanol sous la forme d'une résine, SM : 348 (M+H)+.

Exemple 10

De façon analogue, comme décrit dans l'exemple 9, on a préparé les composés suivants :

- en partant de 100 mg (0,37 mmole) de (3S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropyl-1-heptanol par réaction avec 160 mg (0,4 mmole) de Boc-Phe-His-OH 56 mg (27 %) de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2,6-dihydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl] -2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]car-bamate sous la forme d'un produit solide amorphe, SM : 656 (M+H)+;

-55-

- en partant de 109 mg (0,4 mmole) de (3S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptylpropio-nate par réaction avec 200 mg (0,5 mmole) de Boc-Phe-His-OH, 94 mg (53 %) de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,

5 2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-

(propionyloxy)-hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous la forme d'une résine, SM : 712 (M+H)+ et

- en partant de 90 mg (0,248 mmole) de (2S,5S,5S)-2-

10 amino-7-(benzyloxy)-1-cyclohexyl-5-isopropyl-3-hepta-

nol par réaction avec 102 mg (0,248 mmole) de Boc-Phe-His-OH, 50 mg (27 %) de t-butyl[(S)-a-[[(RS)-1-[L(1S,2S,4S)-6-(benzyloxy)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]-carbamoyl]-2-imidazol-4-15 yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous la forme d'une résine, SM : 746 (M+H)+.

Les aminés utilisées comme produits de départ ont été préparées comme suit:

Le (3S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-5-isopro-20 pyl-1-hept ano1

1,1 g (2,67 mmoles) du t-butyl 4-(cyclohexyl-méthyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous dans l'acide chlorhydrique 1,85 N dans le dioxanne et agités 2 heures à la 25 température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est versé dans une solution de bicarbonate de potassium 2N et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Le produit brut obtenu après séchage et évaporation des extraits organiques est chromatographié avec un mélange 30 4:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, comme

éluant, sur un gel de silice, d'où l'on obtient 268 mg (37 %) de (3S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropyl-1-heptano1 sous la forme d'une résine, SM : 272 (M+H)+.

-56-

Le (5S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptylpropionate

1,0 g (2,43 mmoles) du t-butyl 4-(cyclohexylmé thyl) -5- (4-hydro xy-2-isopropylbutyl) -2, 2-d imé thyl-3-oxazolidincarboxylate dans 50 ml de chlorure de méthylène est additionné de 0,38 ml (2,7 mmoles) de triéthyl-amine et de 0,24 ml (2,7 mmoles) de chlorure de l'acide propionique et agité 12 heures à la température ambiante. Après un traitement usuel, le produit brut est purifié par chromatographié flash avec un mélange 1:5 d'éther et d'éther de pétrole sur un gel de silice, d'où l'on obtient 1,0 g (88 %) de t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-4-(propionyloxy)-butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 452 (M-GH^)+.

En partant de 950 mg (2,03 mmoles) du t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-4-(propionyloxy)butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxyla-te, on obtient par clivage du groupe protecteur Boc avec l'acide trifluoroacétique, de façon analogue, comme décrit dans l'exemple 9» 392 mg (59 %) de (3S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptylpropionate sous la forme d'une résine, SM : 328 (M+H)+. Le (2S,3S,5S)-2-amino-7-(benzyloxy)-1-cyclohexyl-5-isopropyl-3-heptanol

Un mélange de 500 mg (1,2 mmole) de t-butyl 4-(cyclohexyIméthyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 3 ml de toluène, de 191 mg (0,5 mmole) de iodure de tétrabutylammonium, de 5,9 g (150 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans l'eau (8,8 ml) et de 1,16 ml (9,8 mmoles) de bromure de benzyle est agité 24 heures à la température ambiante.

Après quoi, on ajoute de l'eau, on extrait avec de l'éther, on sèche les extraits éthérés sur du sulfate de sodium et on évapore à sec sous pression réduite.

-57-

Une chromatographié du résidu sur un gel de silice avec un mélange 1:8 d'éther et d'éther de pétrole fournit 457 mg (78,5 %) de t-butyl (4S,5S)-5-[(S)-2-(benzyloxy)-2-isopropylbutyl]-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une résine jaune clair, SM : 486 (M-CH^)+.

En partant de 450 mg (0,9 mmole) de t-butyl (4S,5S)-5-[(S)-2-(benzyloxy)-2-isopropylbutyll^-(cyclohexy Imé thyl) -2 ,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate, on obtient par clivage du groupe protecteur Boc avec l'acide trifluoroacétique, de façon analogue, comme décrit dans l'exemple 9, 100 mg (29 %) de (2S,3S,5S)-2-amino-7-(benzyloxy)-1-cyclohexyl-5-isopropyl-3-heptanol sous la forme d'une résine, SM : 264 (M-cyclohexylméthyle)+.

Exemple 11

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 9, on traite 635 mg (1,78 mmole) de t-butyl[(4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(S)-2-isopropyl-4-(p ivaloyloxy)-butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate pour cliver le groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par acide trifluoroacétique/eau/chlo-rure de méthylène et on fait réagir les 347 mg (76 %) de (3S,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopro-pylheptylpivaloate obtenus, sans autre purification,

avec Boc-Phe-His-OH, d'où l'on obtient 280 mg (37 %) de t-butyl[(S)-a-[[(RS)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(pivaloyloxy)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 7^-0 (M+H)+.

De façon analogue comme décrit ci-dessus, on a obtenu en partant de 270 mg (0,53 mmole) de (S)-4-

[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexyIméthyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]-[3-isopropylbutyl]butylcarba-mate, 80 mg (25 %) de [(3S,5S,6S)-6-[[N-[N-(t-butoxy-carbonyl)-3-phényl-L-alanyl]-DL-histidyl]-amino]-7-

-58-

cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptyl]butylcarbamate sous la forme d'une résine, SM ; 755 (M+H) .

Le t-butyl[(4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(S)-2-isopropyl-4-(pivaloyloxy)butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazo-5 lidincarboxylate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

630 mg (1,53 mmole) de t-butyl 4-(cyclohexyl-méthyl)-5-(4- hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 20 ml de chlorure de méthy-10 lène sont additionnés de 0,234 ml (1,7 mmole) de tri-éthylamine et de 0,206 ml (1,7 mmole) de chlorure de pivaloyle puis agités 12 heures à la température ambiante. Le produit brut obtenu après traitement usuel est purifié par chromatographié flash sur un gel de 15 silice avec un mélange 1:5 d'éther et d'éther de pétrole, comme éluant, d'où l'on obtient 635 mg (83 %) de t-butyl [(4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-(S)-2-isopropyl-4-(piva-loyloxy)butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une résine, SM : 480 (M-CH^)+. 20 Le (S)-4-[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclo-

hexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]-[3-isopropyl-butyljbutylcarbamate utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

411 mg (1,0 mmole) de t-butyl 4-(cyclohexyl-25 mé thyl)-5-(4-hydroxy-2-is op ropylbuty1)-2,2-dimé thyl-3-

oxazolidincarboxylate dans 5 ml d'éther sont additionnés d'une quantité catalytique de triéthylamine (environ 0,1 mmole) et de 0,22 ml (2,0 mmoles) d'isocyanate de butyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis portés 30 72 heures à reflux. Après quoi, la solution réaction-

nelle est évaporée sous pression réduite et le résidu est soumis pour purification à une chromatographié flash sur un gel de silice avec un mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole, d'où l'on obtient 275 mg (54- %) de (S)-4-35 [(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-

o\

-59-

diméthyl-5-oxazolidinyl] -[ 3-isopropylbutyl]butylcarba-mate sous la forme d'une résine, SM : 495 (M-CH^)+.

Exemple 12

En partant de 180 mg (0,245 mmole) de t-butyl 5 [(8)-a-[[l-C[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-phénoxyhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate, on clive, par analogie avec l'exemple 10, par l'acide chlorhydrique 1,8 N dans le dioxanne le groupe protecteur Boc. L'a-10 mine libre ainsi obtenue est dissoute dans 5 ml d'acé-tonitrile et additionnée successivement de 41 yul (0,2 mmole) de base de Hiïnig, de 88 mg (0,2 mmole) de BOP et de 43 mg (0,2 mmole) de Boc-D-Pro-OH puis agitée 20 heures à la température ambiante. Le produit 15 brut obtenu après traitement usuel est chromatographié avec un mélange 10:1 de chlorure de méthylène et de méthanol, comme éluant, sur un gel de silice, d'où l'on obtient 107 mg (64 °/o) de t-butyl (R)-[[(S)-1-[[1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexyImé thyl)-2-hydroxy-4-is opropyl-20 6-phénoxyhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl ] phéné thyl]c arb amoyl]-1-pyrro1id inc arb o xylat e s ous forme d'un produit solide amorphe, SM : 829 (M+H)+.

De façon analogue comme décrit ci-dessus,on a obtenu en partant de 240 mg (0,324 mmole) de t-butyl-25 [(S)-a-[[(RS)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-

hydroxy-4-isopropyl-6-(pivaloyloxy)-hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate, 124 mg (50 %) de t-butyl (R)-2-[[(S)-u-(R et S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohe xyImé t hy1)-2-hydr oxy-4-is op ro-30 pyl-6-(pivaloyloxy)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yl-

éthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarbo-xylate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 740 (M+H)+.

Exemple 13

35 De façon analogue comme décrit dans l'exemple 6,

c

-60-

on a préparé par clivage du groupe protecteur Boc sur le cycle imidazol par le carbonate de potassium dans le méthanol les composés suivants :

- en partant du (S)-N-[(lS,2S,4S,E)-6-(butylcarbamoyl)-5 1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-5-hexé-

nyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnama-mido]-3-t-butoxycarbonylimidazol—4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-6-(butylcarbamoyl)-1-(cyclohexylmé thyl) -2 -hydroxy-4-isopropyl-5-hexényl] -a-[(R)-a-10 (3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-

propionamide sous forme d'un produit solide amorphe jaunâtre, SM : 720 (M+H)+;

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl]-

15 5-hexéi^yl] -a-[ (R) -a-( 3,3-dimé thyl-2-oxobutyl )hydro-

cinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyc1ohexylméthyl)-2-hydroxy-

4-isopropyl-6-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl]-5-hexényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-

20 imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit so lide amorphe blanc, SM : 755 (M+H)+;

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-méthyl-5-heptényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxy-

25 carbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S)-

1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-mé thyl-

5-heptényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydro-cinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 649 (M+H)+;

30 - en partant du (S)-N-[(lS,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-

2-hydroxy-4-isopropyl-6-(2-pyridyl)-5-hexényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-

[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-iso-35 propyl-6-(2-pyridyl)-5-hexényl]-a-[(R)-a-3,3-diméthyl-

C

-61-

2-oxobutyl]hydrocinnamamido] imidazol—14—propionamide sous forme d'un produit solide amorphe blanc, SM : 698 (M+H)+ et

- en partant du (S)-ÎJ-[ (1S ,2S ,4S ,E)-1-(cyclohexylmé-5 thyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-phényl-5-hexényl]-a-

[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol—4-propionamide, le (S)-N-[ (1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4—iso-propyl-6-phényl-5-hexényl]-a-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-10 oxobutyl]hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe blanc, SM : 697 (M+H)+.

Les propionamides utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit : 15 Le (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-6-(butylcarbamoyl)-1-(cyclo-

hexylméthyl)-2-hydroxy-4- isopropyl-5-hexényl] -oi-[ (R)-

a-(3 * 3-dimé thyl-2-oxobuty1)hydr0 c innamamid o]-3-1-

butoxycarbonylimidazol-^—propionamide

0,5 g (2 mmoles) de tétroxyde d'osmium est re-20 couvert de 25 ml d'eau distillée puis additionné de 9,6 g (82 mmoles) de jN-méthylmorpholine-ÎT-oxyde. On ajoute ensuite goutte à goutte à ce mélange 25 ml d'eau et 50 ml d'acétone, et on refroidit le mélange réactionnel à 5°. On ajoute ensuite en agitant et en re-25 froidissant 20,0 g (50,8 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-3-butényl]-3-oxazolidincarboxylate dans 70 ml d'acétone en l'espace de 40 minutes. Une fois cette addition terminée, le bain réfrigérant est enlevé et le mélange réactionnel 30 est encore agité 20 heures. Après quoi, on ajoute une suspension de 2,5 g (13 mmoles) de pyrosulfite de sodium et 16,6 g de Florisil dans 80 ml d'eau, et le mélange est agité intensivement encore 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite filtré 35 sur de la Dicalite et le filtrat est neutralisé par une

-62-

solution de bisulfate de potassium aqueuse à pH 7*

Après évaporation du solvant organique, la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle et les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés sur du sulfate de sodium et 5 évaporés. Le résidu restant est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, d'où l'on obtient 19,5 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(2S,3RS)-3,4~ dihydroxy-2-isopropylbutyl]-2,2-diméthyl-10 3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante.

20,0 g (46,8 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(2S,3RS)-3,4-dihydroxy-2-isopropyl-butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous 15 dans 250 ml de benzène, refroidis à 5° et additionnés, par portions, de 20,8 g (47 mmoles) de tétraacétate de plomb en l'espace de 10 minutes. Après 4 heures d'agitation à 5°, on ajoute 500 ml d'éther, le mélange réactionnel est filtré et le filtrat évaporé sous pression 20 réduite. Une chromatographié du résidu sur 300 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène, comme éluant, fournit 15,9 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-formyl-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazoli-dincarboxylate sous forme d'huile, SM : 380 (M-CH^)+. 25 330 mg d'une suspension d'hydrure de sodium

(55 % dans l'huile minérale) sont lavés avec de l'hexane sans huile puis recouverts de 15 ml de tétrahydrofuranne. la suspension est ensuite refroidie à 0° et additionnée goutte à goutte d'une solution de 2,25 ml (11 mmoles) de 30 l'ester triéthylique de l'acide phosphonoacétique dans

5 ml de tétrahydrofuranne.Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité 30 minutes à la température ambiante puis à nouveau refroidi à 0° et additionné goutte à goutte de 1,50 g (3,8 mmoles) de t-35 butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-formyl-3-

y

-63-

iiiéthyrbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 10 ml de tétrahydrofuranne en l'espace de 10 minutes. Une fois cette addition terminée, le mélange réactionnel est agité 1/2 heure à 0° puis 2 heures à la température 3 ambiante. Après quoi, le mélange est versé dans de l'eau glacée et extrait par l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 30 g de gel de silice avec un mélange 10 de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 1,7 g de l'ester éthylique de l'acide (S)-5-[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4- (cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]-4-isopropyl-2-penténoïque qui est utilisé sans autre purification dans la prochaine 15 étape.

1,7 g (3,7 mmoles) de l'ester éthylique de 1' acide (S)-5-[ (4S, 5S)-3-(t-butoxyc arbonyl)-4-( cyc lohexylmé thyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]-4-isopropyl-2-penténoïque sont dissous dans 10 ml de méthanol, addi-20 tionnés de 2 ml (18 mmoles) de soude caustique 28 % et agités 16 heures à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, le pH est ajusté à 5 par l'acide acétique et le mélange est extrait par l'acétate d'éthyle. Les ex-25 traits d'acétate d'éthyle sont séchés sur dû sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 20 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et 1'isopropanol, comme éluant, fournit 1,2 g de l'acide (S)-5-[ (4S,5S)-30 3-(t-but oxyc arbonyl)-4-(cyc1oh exyImé thyl)-2,2-d iméthyl-5-oxazolidinyl]-4-isopropyl-2-penténoïque sous forme d'huile, SM : 422 (M-CH^)*.

Un mélange de 0,55 g (1,26 mmole) de l'acide (S)-5-[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexylmé thyl)-35 2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]-4-isopropyl-2-penténoïque,

C

-64-

de 0,22 g (1,6 mmole) de HOBT, de 0,14 ml (1,4 mmole) de butylamine et de 8 ml de chlorure de méthylène est refroidi à 0° et additionné goutte à goutte d'une solution de 0,29 g (1,5 mmole) d'EDC dans 2 ml de diméthyl-5 formamide. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 1 heure à 0° puis 16 heures à la température ambiante et versé ensuite dans de l'eau glacée puis extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbonate de potassium et 10 évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu obtenu sur 10 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 0,53 g de t-butyl(4S ,5S)-5-[ (S^^-(butylcar-bamoy^^-isopropyl^-butényl] -4-(cyclohexylméthyl)-15 2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une huile jaune clair qui est utilisée directement sans autre purification dans l'étape suivante.

0,53 g (1,07 mmole) de t-butyl(4S,5S)-5-[(S,E)-4-(butylcarbamoyl)-2-isopropyl-3-butényl]-4-(cyclohexyl-20 méthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate est dissous dans 18,2 ml de méthanol et additionné à 10° de 6,4 ml d'acide chlorhydrique 3,88 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité 5 heures à la température ambiante puis évaporé. Le résidu est dissous dans 25 du chlorure de méthylène et la solution de chlorure de méthylène est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium 2N, séchée sur du carbonate de potassium et évaporée sous pression réduite. On obtient, de cette façon, 0,314 g de (E,4S,6S,7S)-7-amino-N-butyl-8-cyclohexyl-6-30 hydroxy-4-isopropyl-2-octène amide sous la forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification dans l'étape suivante.

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 6, on obtient par réaction de 1'(E,4S,6S,7S)-7-amino-N-35 butyl-8-cyclohexyl-6-hydroxy-4-isopropyl-2-octène amide

-65-

avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine, le (S)-N-[(1S, 2S ,4S ,E) -6- (butylcarbamoyl ) -1 - (cyc lohexylmé thyl ) -2-hydroxy-4-isopropyl-5-hexényl] -a-[ (R)-a-( 3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)hydro c innamamid o]-3-1-but oxyc arb ony1imid a-zol-4-propionamide, qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

/ ■" l. \ ,

4-isopropyl-6-

-r i iizv — "-y - , (2-pyridylméthyl)-carbamoyl

-5-hexényl

_

u-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido

-

3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide

Ce composé a été préparé d'une façon analogue comme décrit ci-dessus, par réaction de l'acide (S)-5-[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbony1)-4-(cyclohexylmé thyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]-4-isopropyl-2-penténoïque avec la 2-pyridylméthylamine puis clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et réaction avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine.

Le (S)-N-[ (1S,2S ,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2 -hydroxy-4-isopro-pyl-6-méthyl-5-heptényl-u-l" (R)-a-(3 ■, 3-dimé thyl-

2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-

4-prop ionamid e

2,60 g (6 mmoles) de iodure d'isopropyltri-phénylphosphonium sont mis en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne, refroidis à -10° et additionnés sous agitation de 3,5 ml (5,6 mmoles) d'une solution de bu-tyllithium 1,6 M dans l'hexane. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 1 heure à la température ambiante puis refroidi à -65° et additionné goutte à goutte d'une solution de 1,58 g (4,0 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexyIméthyl)-5-[(S)-2-formyl-3-méthylbutvlj-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 10 ml de t;étra-hydrofuranne. Le mélange réactionnel est ensuite agité

-66-

2 heures sans que l'on refroidisse puis versé dans de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Une chromatogra-5 phie du résidu sur 20 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène, comme éluant, fournit 1,02 g de t-butyl(4S,5S)-4-(cyclohexyIméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-4-méthyl-3-pentényl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxy-late sous forme d'huile, SM : 421 (M+H)+. 10 1,0 g (2,37 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclo hexylméthyle)-5-[(S)-2-isopropyl-4-méthyl-3-pentényl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate est dissous dans 40 ml de méthanol et additionné de 12,9 ml (50 mmoles) d'acide chlorhydrique 3,9 M dans le méthanol. Après 15 quoi, le mélange réactionnel est agité 3 heures 1/2 à la température ambiante puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène et la solution de chlorure de méthylène est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium 2N, séchée 20 sur du carbonate de potassium et évaporée sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 10 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, fournit 0,377 g d'(aS, pS)-£ -amino-ot-[ (S)-2-isopropyl-4-méthyl-3-pentényl]cyclo-25 hexylpropanol sous forme d'huile, SM : 282 (M+H) .

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 6, l'(aS, j2> S)-$ —amino—et—[ (S)—2—isopropyl—4-méthyl—3-pentényljcyclohexylpropanol est transformé avec la 1-(t but oxyc a rb ony1) -N- [ ( R ) -a - ( 3,3 -d imé thyl-2-oxobutyl)hydr o 30 c innamoyl]-L-hist'idine en (S)-N-[ (1S,2S ,4S)-1-(cyclo-

hexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-méthyl-5-heptényl] a-[ (R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide qui est directe' ment utilisé dans l'étape suivante.

-67-

Le (S)-N-[ (1S,2S,4-S,,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4~isopropyl-6-(2-pyridyl ) -5-hexényl ~l -<*-[ (R)-<*-( 3 < 3

diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbo-

nylimidazo1-4—propionamide 5 Ce composé a été préparé de façon analogue comme décrit ci-dessus, par réaction du t-butyl (4-S,5S)-4—(cyclohexyIméthyl)-5-[(S)-2-formyl-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate avec le iodure de 2-pyridylméthyl-triphénylphosphonium, par clivage du 10 groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et par réaction du (2S,3S,5S)-2-amino-1-cyclo-hexyl-5-isopropyl-7-(2-pyridyl)-6-heptèn-3-ol obtenu avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-15 2-oxobutyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine.

isopropyl-6-phén.yl-5-hexényl

-a-

(R)_a-(3,3-diméthyl-2-

oxobutyl)hydrocinnamamido

-3-t-butoxyc arb ony1imid a z o1-4—

propionamide

20 Ce composé a été également préparé de façon analogue comme décrit ci-dessus, par réaction du t-butyl ( 4-S, 5S ) -4— ( cyclohexy Imé thyl ) -5-[ (S ) -2-f ormyl-3-mé thyl-butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate avec le iodure de benzyl-triphénylphosphonium, par clivage du 25 groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et par réaction de l'(uS, pS)-p -amino-ci-[(S,E)-2-iso-propyl-4—phényl-3-butényl]cyclohexylpropanol obtenu avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-30 oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine.

Exemple 14-

150 mg (0,22 mmole) de (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4—isopropyl-6-(2-pyridyl)-5-hexényl]-«-[ (R) -ot-3,3-diméthyl-2-oxobutyl]hydro-35 cinnamamido]imidazol-4—propionamide sont dissous dans

-68-

5 ml de méthanol, additionnés de 0,15 ml (0,6 mmole) d'acide chlorhydrique 5,9 M dans le méthanol et de 80 mg de palladium sur charbon (10 %) et hydrogénés

6 heures à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après achèvement de l'absorption d'hydrogène, le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient 150 mg de dichlorhydrate de (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(2-py^idyl)hexyl] -a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propiona-mide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 700 (M+H)+.

De façon analogue, comme décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants :

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-phényl-5-bexényl]-a-[(r)-u-(3,3-

dimé thyl-2-oxobuty1)hydroc innamamido]imida z o1-4-propionamide, le chlorhydrate de (S)-N-[ v.1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-phényl-hexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido] -imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 699 (M+H)+;

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-6-butylcarbamoyl)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-5,-hexényl] -a-

[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydroc innamamido]imid a-zol-4-propionamide, le chlorhydrate de (S)-N-[(1S,2S, 4S)-6-(butylc arb amoyl)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-

4-isopropylhexyl] (R ) -tt-( 3,3-diméthyl-2-oxobutyl ) -hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 722 (M+H)+ et

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hyd roxy-4-i s opropy1-6-[(2-pyridyImé thyl)c a rb amo y1]-

5-hexényl]-a-[(R)-a-(3,3-d imé thyl-2-oxobuty1)hyd roc inna-mamido]imidazol-4-propionamide, le chlorhydrate de (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4-is opro-

-69-

pyl-6-[ (2-pyridyl)carbamoyl]hexyl]-a-[ (R)-ct-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol]-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 757 (M+H)+.

5 Exemple 15

De façon analogue à l'exemple 6, on a préparé par clivage du groupe protecteur Boc sur le cycle imidazol par le carbonate de potassium dans le méthanol les composés suivants :

10 - en partant du t-butyl[ (S)-ct-[[ (S)-1-[[ (1S,2S,4S)-6-[1-(benzyloxy)formamido]-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-(3-t-butoxy-c arb ony1)imid a z o1-4-ylé thyl]c arb amoyl]phénéthyl]-carbamate, le t-butyl[ (S) —a»—[[ (S)-1-[[ (1S,2S ,4S)-6-15 [1-(benzyloxy)formamido]-1-(cyclohexyIméthyl)-2-

hydroxy-4-is op ropylhexy1]c arb amoyl]-2-imid a z 01-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 789 (M+H)+ et - en partant du t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-20 (3-benzyl-2-oxo-1-imidazolinyl)hexyl]carbamoyl]-2-(3-

t-butoxycarbonyl)imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phéné-thyl]carbamate, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-(3-benzyl-2-oxo-1-imidazolinyl)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous 25 forme d'un produit solide amorphe, SM : 862 (M+H)+.

Les carbamates utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit :

Le t-butyl[ (S)-u-[ [" (S)-1-[[ (1S,2S,4S)-6-[ 1 -(benzyloxy)-f 0 rmamid 0]-1-(cyc1ohexyImé thyl)-2-hydroxy-4-i s op ropyl-

30 hexyl]carbamoyl]-2-(5-t-butoxycarbonyl)imidazol-4-yl-

éthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate

5,0 g (12,15 mmoles) de t-butyl 4-(cyclohexylmé thyl) -5- (4-hydroxy -2-isopropylbutyl ) -2, 2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate, 4,68 g (17,8 mmoles) de triphé-35 nylphosphine et 2,48 g (17 mmoles) de phtalimide sont

°n

-70-

dissous dans 70 ml de tétrahydrofuranne et refroidis à 10°. On ajoute alors goutte à goutte en l'espace de

10 minutes une solution de 2,8 ml (17,8 mmoles) de l'ester diéthylique de l'acide azodicarboxylique dans

5 15 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur 160 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'he-10 xane comme éluant, d'où l'on obtient 5,4- g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexyIméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-4-phtalimidobutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 525 (M-CH^)+.

5,4- g (9,99 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-15 (cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-4-phtalimido-

butyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous dans 200 ml d'éthanol additionnés de 2,0 ml (41 mmoles) d'hydrate d'hydrazine et portés 2 heures 1/2 à reflux. Le mélange réactionnel est ensuite évaporé sous pression 20 réduite et le résidu est mis en suspension dans l'éther et filtré. L'évaporation du filtrat fournit 3,82 g de t-butyl (4S,5S)-5-[(S)-4-amino-2-isopropyl]^-(cyclohexy Iméthyl)-2,2-dimé thyl-3-oxazolid inc arboxy1ate sous forme d'huile, SM : 395 (M-CH^)+.

25 3,72 g (9,06 mmoles) de t-butyl (4S',5S)-5-[ (S)-

4-amino-2-i s opropyl]-4-(c yclohexylmé thyl)-2,2-d imé thyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène, additionnés de 1,5 ml (10,7 mmoles) de triéthylamine et refroidis à 0°. Après quoi, on 30 ajoute à cette température 2,49 g (10,7 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyloxy)succinimide par portions en l'espace de 5 minutes. Le mélange réactionnel est agité ensuite 2 heures à la température ambiante, après quoi

11 est évaporé sous pression réduite, additionné de 35 70 ml d'éther et de 70 ml de soude caustique 1N et

-71-

agité 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec de l'éther et les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés. Une chromatographié du résidu obtenu 5 sur 50 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 4,23 g de t-butyl (4S,5S)-5-[(S)-4—[1-(benzyloxy)-formamido]-2-isopropylbutyl]-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, 10 SM : 529 (M-CH5)+.

Le clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et la réaction avec Boc-Phe-His (Boc)-OH fournissent le t-butyl [ (S)-ct-[[ (S)-1-15 [[(1S,2S,4S)-6-[l-(benzyloxy)formamido]-1-(cyclohexyl-méthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]c arbamoyl]-2-(3-t-butoxycarbonyl)imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]-carbamate qui peut être utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

20 Le t-butyl f(S)-a-f[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-(5-benzyl-2-

oxo-1-imidazolidinyl)hexyl]carbamoyl]-2-(5-t-butoxycar-

bonyl)-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate

1,0 g (2,4 mmoles) de t-butyl 4-(cyclohexyl-méthyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-25 oxazolidincarboxylate, 0,74 g (3,3 mmoles)'de 1-benzyl-2-benzimidazolidinone et 0,92 g (3,5 mmoles) de triphé-nylphosphine sont dissous dans 17 ml de tétrahydrofuranne, refroidis à 0° et additionnés d'une solution de 0,81 g (3,5 mmoles) d'ester di-t.butylique de l'acide 30 azodicarboxylique dans 3 ml de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est ensuite agité 2 heures 1/2 sans être refroidi puis évaporé sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 36 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, 35 comme éluant, fournit 1,76 g d'un produit brut, qui est

-72-

dissous dans 30 ml de méthanol et additionné, en refroidissant avec de la glace de 11 ml (41,8 mmoles) d'acide chlorhydrique 3,8 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est agité 4 heures à la température ambiante puis évaporé sous pression réduite, et le résidu est versé dans une solution de carbonate de sodium 2N et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés, et le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène, d'isopropanol et d'ammoniaque concentré en solution aqueuse, comme éluant. On obtient, de cette façon, 0,83 g de 1-[(3S,5S,6S)-6-

amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptyl]-3-

benzyl-2-benzimidazolinone sous forme d'huile, SM : 478 (M+H)+.

La réaction de la 1-[ (3S ,5S ^S^ô-amino^-cyclo-hexyl^-hydroxy^-isopropylheptyl] -3-benzyl-2-benzimi-dazolinone avec Boc-Phe-His(Boc)-OH fournit le t-butyl [(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-(3-benzyl -2-oxo-1-imidazo-linyl)hexyl]carbamoyl]-2-(3-t-butoxycarbonyl)imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate qui peut être directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Exemple 16

1,0 g (1,27 mmole) de t-butyl [(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-[l-(benzyloxy)formamido]-1-(cyclohexyl-méthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol 4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate et 0,146 g (1,27 mmole) de chlorhydrate de pyridine sont dissous dans 15 ml de méthanol et, après addition de 0,10 g de palladium sur charbon (5 %) hydrogénés 2 heures 1/2 à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après achèvement de l'absorption d'hydrogène, le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé sous pression ré-

-73-

duite, d'où l'on obtient 0,87 S de chlorhydrate de t-butyl [(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6 -amino-1 -(cyclohexy lméthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous 5 forme d'un produit solide amorphe, SM : 655 (M+H)+.

Exemple 17

32 mg (0,2 mmole) d'acide dihydrosuccinique, 45 mg (0,2 mmole) d'EDC et 37 mg (0,2 mmole) de HOBT sont dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène et le 10 mélange réactionnel est additionné de 0,09 ml (0,7

mmole) de N-éthylmorpholine puis refroidi à -10°. On ajoute ensuite goutte à goutte à cette température 135 mg (0,195 mmole) de chlorhydrate de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-amino-1-(cyclohexylméthyl)-2-15 hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl-2-imidazol-4-yléthyl] carbamoyl]phénéthyl]carbamate dans 2 ml de diméthylfor-mamide et on agite le mélange réactionnel 1 heure à -10° et 24 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans une solution de car-20 bonate de sodium 2N et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu ainsi obtenu sur 5 g de gel de silice avec un mélange de chlorure 25 de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 93 mg de t-butyl[(S)-u-[[(s)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclo-hexylméthyl)-6-hydrocinnamamido-2-hydroxy-4-isopropyl-hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phéné-thyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, 30 SM : 787 (M+H)+.

Exemple 18

De façon analogue, oomme décrit dans l'exemple 17, on a préparé les composés suivants :

- en partant du chlorhydrate de t-butyl [(S)-u-[[(S)-1-35 [[(1S,2S,4S)-6-amino-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4-

t

-74-

isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidazo 1-4—yléthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate et de l'acide 3—(4— pyridyl)propioniqiie, le t-butyl[ (S)-Q.-[ [ (S)-1-[[(1S,2S,4-S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4—i so-propyl-6-[3-(4—pyridyl)propionamido]hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4—yléthyl]carbamoyl]phénéthylj carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 788 (M+H)+ ;

en partant du chlorhydrate de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[ [ (1S ,2S ,4-S)-6-amino-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4—isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4—yléthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate et de l'acide 1-benzyl-4—pipéridine-carboxylique, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4-S)-6-(1-benzyl-4~pipéridincarboxamido)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4— is opropylhexy1]c arb a-moyl]-2-imidazol-4—yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 856 (M+H)+;

en partant du chlorhydrate de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-amino-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydro xy-4—isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4—yléthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate et de l'acide 2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-2-oxo-2H-1,4— benzodiazépin-1-yl]acétiquer le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-[2-[7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-[ 1,4-]benzodiazépin-1 -yl] acétamido] -1-(cyclohexyImé thyl)-2-hydroxy-4—isopropylhexyl]-c arb amoyl]-2-imidazol-4—ylé thy1]c a rb amoyl]phé né thy1] carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 983 (M+H)+;

en partant du chlorhydrate de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6 -amino-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4—isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4~ yléthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate et de l'acide 3-(4— imidazolyl)propionique, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-

-75-

[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-6-imida-zol-4-propionamido]-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imidasol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 777 (M+H)+ 5 et

- en partant du chlorhydrate de t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-amino-1 - (cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4-is opropylhexy1]c arb amoy1]-2-imida z o1-4-ylé thy1]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate et de l'acide 2-benzi-10 midazolylpentanoïque, le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-

[[(1S,2S,4S)-6-(2-benzimidazolvaléramido)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-4-is opropylhexyl]c arb amoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 855 15 (M+H)+.

Les acides utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés par analogie avec la préparation de composés connus.

Exemple 19

20 0,100 g (0,145 mmole) du chlorhydrate de t-

-amino-1-( cyc lohexyl-méthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imida-zol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate dans 1 ml d'éthanol est additionné de 0,05 ml (0,25 mmole) de 25 base de Hiinig, refroidi à 0° et additionné de 0,018 ml (0,16 mmole) de butylisocyanate dans 1 ml d'éthanol. Le mélange réactionnel est ensuite agité 2 heures à la température ambiante puis évaporé sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 5 g de gel de silice 50 avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 0,065 g de t-butyl[ (S)-a.-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-6-(3-butyluréido)-1-(cyclohexy1-méthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-imida-zol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme 35 d'un produit solide amorphe, SM : 754- (M+H) .

(&j

-76-

Exemple 20 0,136 g (0,197 mmole) du chlorhydrate de t-butyl[ (S) —a,—[[ (S)-1-[[ (1S,2S,4S)-6-amino-1-(cyclo-hexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-5 imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate,

0,051 g (0,2 mmole) de benzyl[(méthylthio)formimidoyl]-carbamate et 0,07 ml (0,34 mmole) de base de Hùnig dans 1 ml d'éthanol absolu sont agités sous argon 3 heures à 70°. Après quoi, le mélange réactionnel est refroidi, 10 versé dans une solution de carbonate de potassium 2N

et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu obtenu sur 2 g de gel de silice 15 avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 0,131 g de benzyl[N-[(3S,5S, 6S)-6-[[N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-phényl-L-alanyl]-L-histidyl]amino]-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropyl-heptyl]amidino]carbamate sous la forme d'une huile 20 incolore, SM : 831 (M+H)+.

Exemple 21

0,110 g (0,132 mmole) de benzyl[N-[(3S,5S,6S)-6-[[N-[N-(t-butoxycarbonyl)-3-phényl-L-alanyl]-L-histi-dyl]amino]-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptyl]-25 amidino]carbamate et 0,015 mg (0,132 mmole) de chlorhydrate de pyridine sont dissous dans 2,4 ml de méthanol et hydrogénés en présence de 20 mg de palladium sur charbon (5 %) 3 heures à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après achèvement de l'ab-30 sorption d'hydrogène, le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On obtient, de cette façon, 0,074 g de chlorhydrate de t-butyl-[(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-6-guanidino-2-hydroxy-4-isopropylhexyl]carbamoyl]-2-35 imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous

-77-

la forme d'un produit solide amorphe, SM : 697 (M+H)+.

Exemple 22

De façon analogue comme décrit dans l'exemple 6, on a préparé par clivage du groupe protecteur Boc sur le cycle imidazol les composés suivants :

- en partant du (S)-N-[(1S,25,4S,5S ou R)-1-(cyclohexyl-méthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyldécyl] -a-[(R)_a_(3, 3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbo-nylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyl-décyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido] imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 695 (M+H)+;

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-1-(cyclohexyl-méthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyldécyl]-a-[(R)-a-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)hyd ro c innamamido]-3-t-but oxyc a rb o-nylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S,5R ou S)-1-(cyclohexyImé thyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyldé-cyl] -a-[ (R)-0i-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamami-do]imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit amorphe, SM : 695 (M+H)+ et

- en partant du (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-5-oxodécyl] -a-[(R)-a_(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)hydroc innamamido]-3-t-but oxy-carbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-5-oxodécyl] a-[ (R) -c&- ( 3,3-dimé thyl-2-oxobutyl )hydroc innamamido ] -imidazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 675((M-H20)+H)+.

Les propionamides utilisés comme produits de départ ont été préparés comme suit :

Le (S)-N-[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-(cyclohexylméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyldécyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-

propionamide

-78-

0,32 g (0,013 atome gramme) de tournures de magnésium sont recouvertes de 10 ml d'éther absolu puis additionnées goutte à goutte d'une solution de 1,66 ml (13 mmoles) de bromure de pentyle dans 35 ml d'éther 5 absolu, de telle façon que le mélange réactionnel bout légèreùent. Une fois cette addition terminée, le mélange est porté à reflux encore 1 heure puis refroidi à -50° et additionné goutte à goutte à cette température d'une solution de 3,5 g (8,8 mmoles) de t-butyl(4S,5S)-4-10 (cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-formyl-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 4-5 ml d'éther absolu. Après 1 heure d'agitation sans que l'on refroidisse, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait par l'éther. Les extraits éthérés sont 15 séchés sur .du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 50 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 1,73 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(2S,3B ou R)-3-hydroxy-20 2-isopropyloctyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate et 1,41 g de t-butyl (4S,5S)-4-cyclohexylméthyl)-5-[(2S, 3R ou S)-3-hydroxy-2-isopropyloctyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate épimère ainsi que 0,65 g d'un mélange des deux épimères, dans chaque cas sous forme 25 d'huile, SM (dans chaque cas) : 452 (M-CH^)+.

Le clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol, partant du t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(2S,3S ou R)-3-hydroxy-2-isopropyl-30 octyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate, et la réaction avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamoyl-L-histidine fournissent le (S)-N-[(1S,2S,4S,5S ou R)-1-(cyclohexyIméthyl)-2,5-dihydroxy-4-isopropyldécyl]-a-[(R) -a-(3,3-diméthyl-2-oxobuty1)-35 hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propion-

-79-

amide qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Le (S)-N-[ (1S,2S ,4-S,5R ou S)-1-(cyclohexyIméthyl)-2,5-dihydroxy-4— isopropyldécyll-a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-

oxo"butyl)hydrocinnamamido~] -3-t-butoxycarbonylimidazol-

4--prop ionamide

Par clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et réaction avec la 10 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[ (R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-hydrocinnamoyl]-L-histidine, on obtient, en partant du t-butyl(4S,5S)-4—(cyclohexylméthyl)-5-[(2S,3R ou S)-3-hydroxy-2-isopropyloctyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincar-boxylate, le (S)-N-[ (1S,2S,4-S ,5R ou S)-1 -(cyclohexyl-15 méthyl)-2,5-dihydroxy-4~isopropyldécyl]-tt-[(R)-a-(3,3-

diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonyl-imidazol-4—propionamide qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Le (S ) —U—[ (1S ,2S, 4-S)-1-(cyc lohexylmé thyl)-2-hydroxy-4--20 isopropyl-5-oxodécyl] -a-[ (R)-ct-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)-

hyd ro c innamam id o]-3-1-but oxyc arbonylimidazol-4—p rop ion-

amide

235 mg (0,5 mmole) du mélange d'épimères t-butyl (4-S ,5S)-4~(cyclohexylméthyl)-5-[ (2S ,3S ou R)-3-hydroxy-25 2-isopropyloctyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate et t-butyl (4S,5S)-4—(cyclohexylméthyl)-5-[(2S,3R ou S)-3-hydroxy-2-isopropyloctyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidin-carboxylate sont dissous dans 5 ml de chlorure de méthy-

O

lène et additionnés de 4-00 mg de tamis moléculaire (3 A), 30 de 0,05 ml (0,87 mmole) d'acide acétique ainsi que de

280 mg (0,7 mmole) de dichromate de pyridinium et agités 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite filtra sur du Dicalite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Une chromatographié du rési-35 du sur 5 g de gel de silice avec du chlorure de méthy

-80-

lène, comme éluant, fournit 197 mg de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-3-oxooctyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 450 (M-CH5)+.

5 Le clivage du groupe protecteur Boc avec ouver ture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et la réaction avec la 1-(t-but oxyc a rb ony 1 )-N-[(R)-tt-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl ) hydr o -cinnamoyl]-L-histidine fournissent le (S)-N-[ (1S,2S ,4S)-10 1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-5-oxodé cyl]-a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

15 Exemple 23

0,4 g (0,5 mmole) du (S)-N-[(1S,2S,4S)-4-benzoyl-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide est dissous dans 20 5 ml de chlorure de méthylène et additionné de 2 ml d'acide trifluoroacétique à 90 % et agité 4 heures à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est versé dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait par du chlorure de méthylène. Les 25 extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbonate de potassium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 8 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, fournit 0,087 g de (S)-N-[(1S,2S,4S)-30 4-benzoyl-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imi-dazol-4-propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 699 (M+H)+.

Le (S)-N-[(1S,2S,4S)-4-benzoyl-1-(cyclohexyl-35 méthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl] -a-[ (R)-a-(3,3-<iiméthyl-

Of]

-81-

2-oxobutyl)hydro c innamam id o ] - 3-t -butoxyc a rb ony1imid a-zol-4-propionamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit :

0,237 g (0,01 atome gramme) de tournures de 5 magnésium sont recouvertes de 5 ml d'éther absolu et additionnées goutte à goutte d'une solution de 1,03 ml (10 mmoles) de bromobenzène dans 30 ml d'éther absolu, de telle façon que le mélange réactionnel bout légèrement. Le mélange est ensuite porté 1 heure à reflux puis 10 refroidi à -30° et additionné goutte à goutte d'une solution de 2,60 g (6,5 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-formyl-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 35 ml d'éther absolu à -15°• Après 1 heure d'agitation sans que l'on 15 refroidisse, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait par l'éther. Les extraits éthé-rés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 40 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de 20 méthylène et d'isopropanol comme éluant, fournit 3,1 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-[(R ou S)-a-hydroxybenzyl]-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxa-zolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 458 (M-CH^)+.

2,2 g (4,65 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclo-25 hexylméthyl)-5-[(S)-2-[(R ou S)-a-hydroxybénzyl]-3-

mé thylbutyl]-2,2-dimé thyl-3-oxa zo1idincarboxy1at e s ont dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène, additionnés de 22 g (253 mmoles) de bioxyde de manganèse et agités 1 heure à la température ambiante. Après 1 heure, on 30 ajoute à nouveau, à deux reprises, chaque fois 11 g

(126 mmoles) de bioxyde de manganèse. On continue d'agiter le mélange réactionnel encore 2 heures 1/2 puis on filtre. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur 20 g de gel de silice 35 avec du chlorure de méthylène comme éluant, d'où l'on

-82-

obtient 1,69 g de t-butyl (4S,5S)-5-[(S)-2-benzoyl-3-méthylbutyl]-4-(cyclohexyImé thyl)-2,2-diméthyl-3-oxa zo-lidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 471 (M+H)+.

400 mg (0,85 mmole) de t-butyl (4S,5S)-5-[(S)-5 2-benzoyl-3-méthylbutyl]-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous dans 15 ml de méthanol et additionnés de 4,7 ml (18 mmoles) d'acide chlorhydrique 3,9 M dans le méthanol. Le mélange réactionnel est, ensuite, agité 20 heures à la température 10 ambiante puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 5 ml de méthanol, la solution est additionnée de 0,2 ml (1,8 mmole) d'orthoformiate de trimé thyle et de quelques cristaux d'acide p-toluènesulfo-nique et agitée 2 heures à la température ambiante et 15 2 heures à 50°. Après 'quoi, le mélange réactionnel est versé dans une solution de bicarbonate de sodium 2N et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite, d'où l'on 20 obtient 0,27 g d'(c<iS,2S,4S)-a-(cyclohexylméthyl)tétra-hydro-4-isopropyl-5-méthoxy-5-phényl-2-furanméthanamine sous forme d'huile, SM : 3^3 (M-CH^OH)+.

250 mg (0,72 mmole) d'(aS,2S,4S)-u-(cyclohexyl-méthyl)tétrahydro-4-isopropyl-5-méthoxy-5-phényl-2-25 furanméthanamine et 390 mg (0,80 mmole) d'1'-(t-butoxy-carbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido] -L-histidine sont dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène puis additionnés goutte à goutte à -20° d'abord de 0,15 ml (0,8 mmole) de base de Hunig et en-30 suite de 0,13 ml (0,8 mmole) de cyanophosphonate de di-éthyle. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 45 heures à la température ambiante puis versé dans de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du carbo-35 nate de potassium et évaporés sous pression réduite. Une q

-83-

chromatographie du résidu obtenu sur 10 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, fournit 400 mg de (S)-N-[(1S,2S, 4S)-4-benzoyl-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-5-mé thyl-5 hexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido] -3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Exemple 24

10 De façon analogue comme décrit dans l'exemple 6,

on a préparé par clivage du groupe protecteur Boc sur le cycle imidazol les composés suivants :

- en partant du t-butyl[(S)-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,E)-1-(c yclohexyImé thyl)-2-hydro xy-4-i s op ro py1-7-(phé né-

15 thylcarbamoyl)-6-hepté nyl]c arb amoy1]-2-(3-1-but oxy-

carbonyl)imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]-carbamate, le t-butyl[(S)-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-7-phénéthyl-ca^bamoyl)-6-heptényl]carbamoyl] -2-imidazol-4-yléthyl]-20 carbamoyl]phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 799 (M+H)+ et

- en partant du t-butyl [(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-7-(2-pyridyl-carbamoyl)-6-heptényl]carbamoyl]-2-(3-t-butoxycarbonyl)-

25 imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate, le t-butyl[ (S)-ct-[[ (S)-1-[[ (1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexylmé thyl ) -2-hydroxy-4-isopropyl-7- (2-pyr idylc arbamoyl ) -6-heptényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl] phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide 30 amorphe, SM : 786 (M+H)+.

Les carbamates utilisés, comme produits de départ, ont été préparés comme suit :

Le t-butyl [(S)-[r(S)-1-[[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexyl-mé thyl)-2-hydroxy-4-is opropyl-7-(phéné thyle arb amoyl)-6-35 heptényl]-carbamoyl)-2-(3-t-butoxycarbonyl)imidazol-4-

oj-)

-84-

yléthyl]carbamoyl"1phénéthyl"l carbamate

2,0 g (4,86 mmoles) de t-butyl-4-(cyclohexyl-méthyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 10 ml de chlorure de mé-5 thylène sont ajoutés goutte à goutte à la température ambiante en l'espace de 10 minutes à une suspension de 2,74'g (7,3 mmoles) de dichromate de pyridinium dans 70 ml de chlorure de méthylène et le mélange réactionnel est ensuite agité intensivement 24 heures à la tempéra-10 ture ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est

évaporé sous pression réduite, et le résidu est chromatographié deux fois sur 20 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, d'où l'on obtient 1,7 g de t-butyl (4S,5S)-4-15 (cyclohexylméthyl)-5-[(R)-2-formylméthyl-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une huile jaunâtre, SM : 394- (M-CH^)+.

0,39 g d'une suspension d'hydrure de sodium (50 % dans l'huile minérale) est lavé avec de l'hexane 20 et recouvert de 30 ml de tétrahydrofuranne. Après refroidissement à 0°, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,4 ml (12 mmoles) de l'ester triéthylique de l'acide phosphonoacétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne à 0° en l'espace de 5 minutes. Le mélange réactionnel 25 est ensuite agité 30 minutes à la température ambiante. Après avoir à nouveau refroidi à 0°, on ajoute goutte à goutte 1,65 g (4,02 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexy Imé thyl) -5- [ (R)-2-formylméthyl-3-méthylbutyl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate dans 10 ml de tétra-30 hydrofuranne en l'espace de cinq minutes. Une fois cette addition terminée, on agite le mélange réactionnel 2 heures à la température ambiante, on le verse ensuite dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits d'acétate d'éthyle sont séchés 35 sur du sulfate de magnésium et évaporés. Une chromatogra-

-85-

phie du résidu sur 30 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol comme éluant, fournit 1,78 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexy Imé thyl)-5-[ (S,E)-5-(éthoxycarbonyl)-2-isopropyl-4-5 pentényl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 464 (M-GH^)+.

1,7 g (3,5 mmoles) de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylmé thyl)-5-[(S,E)-5-(éthoxycarbonyl)-2-isopropyl-4-pentényl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sont 10 dissous dans 20 ml de dioxanne et additionnés de 7 ml (7,0 mmoles) de soude caustique 1N. Après quoi, le mélange réactionnel est agité 2 heures 1/2 à 90°, refroi-r di et versé dans de l'eau glacée. Le mélange réactionne-l est ensuite ajusté à pH 3 avec un tampon pH 2 de bisul-15 fate de potassium et de sulfate de potassium et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 18 g de gel de silice avec un mélange de 20 chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant,

fournit 1,28 g de l'acide (E,S)-5-[[(4S,5S)-3-(t-butoxy-c arb onyl)-4-(cyclohexylmé thyl)-2,2-d imé thy1-5-oxa z o 1 i -dinyl]-méthyl]-6-méthyl-2-hepténoïque sous forme d'huile, SM : 436 (M-CH5)+.

25 Un mélange de 0,63 g (1,39 mmole) de l'acide

(E,S)-5-[[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexyl-mé thyl)-2,2-dimé thyl-5-oxazolidiny1]mé thyl]-6-mé thy1-2-hepténoïque, de 0,32 g (1,7 mmole) d'EDC, de 0,28 g (2 mmoles) de HOBT et de 20 ml de chlorure de méthylène 30 est refroidi à -10°, additionné de 0,35 ml (2,7 mmoles) de N-éthylmorpholine et de 0,26 ml (2 mmoles) de 2-phényléthylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène et agité 1 heure 1/2 à -10° et 20 heures à la température ambiante. Après quoi, le mélange réactionnel est versé 35 dans de l'eau glacée, ajusté à pH 3 avec un tampon pH 2

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de bisulfate de potassium et de sulfate de potassium et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec une solution de carbonate de sodium 2H, séchés sur du sulfate de ma-5 gnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 7,5 g de gel de silice fournit 0,66 g de t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylméthyl)-5-[(S)-2-isopropyl-5-(phénéthylcarbamoyl)~4-pentényl]-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidincarboxylate sous la forme d'une résine 10 incolore, SM : 539 (M-CH3)+.

Le clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol et la réaction avec Boc-Phe-His(Boc)-0H fournissent le t-butyl [(S)-[[(S)-1-15 [[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-4-iso-

propyl-7-(phénéthylcarbamoyl)-6-heptényl]carbamoyl]-2-(3-t-butoxycarbonyl)imidazol—14—yléthyl]carbamoyl]phéné-thyl]carbamate qui est directement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. 20 Le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexyl-méthyl)-2-hydroxy-4-isoprop.yl-7-(2-pyridylcarbamoyl)-6-heptényl]carbamoyl]-2-(3-t-butoxycarbonyl)imidazol-4-

ylé thyl]c arb amoyl]phéné thyl]c arb amat e

Ce composé est obtenu, de façon analogue, comme 25 décrit ci-dessus, par réaction de l'acide (E,S)-5-

[[(4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexylméthyl)-2,2-diméthyl-5-oxazolidinyl]méthyl]-6-méthyl-2-hepté-noïque avec la 2-pyridyIméthylaminé, par clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du 30 cycle oxazolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol, à partir du t-butyl (4S,5S)-4-(cyclohexylmé-thyl)-5-C(E,S)-2-isopropyl-5-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl] -4-pentényl]-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate obtenu [résine jaunâtre, SM : 541 (M+H)+] et par réac-35 tion avec Boc-Phe-His(Boc)-OH, ledit composé est direc

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tement utilisé sans autre purification dans l'étape suivante.

Exemple 25

80 mg (0,10 mmole) de t-butyl[(S)-[[(S)-1-(S)-[[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-4-iso-propyl-7-phénéthylcarbamoyl)-6-heptényl]carbamoyl]-2-imidazol—4-yléthyl]carbamoylJphénéthyl]carbamate sont dissous dans 1 ml de méthanol et, après addition de 0,015 g de palladium sur charbon (5 %), hydrogénés 7 heures à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Après achèvement de l'absorption d'hydrogène, le catalyseur est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite, d'où l'on obtient 64 mg de t-butyl [(S)-a-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydr oxy-4-is opropy1-7-(phé né thyle arb amoyl)-heptyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-phénéthyl]carbamate sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 801 (M+H)+.

De façon analogue comme décrit ci-dessus, on a obtenu, par hydrogénation du t-butyl [(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S,E)-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-4-iso-propyl-7-(2-pyridylcarbamoyl)-6-heptényl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate, le t-butyl [(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-7-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl]-hep tyl]c arb amoyl]-2-imida zo1-4-ylé thyl]c arb amoyl]phéné-thyl]carbamate sous la forme d'une poudre amorphe beige, SM : 788 (M+H)+.

Exemple 26

De façon analogue, comme décrit dans l'exemple 6, on a obtenu par clivage du groupe protecteur Boc sur le cycle imidazol avec le carbonate de potassium dans le méthanol, en partant du (S)-N-[(lS,2S,4R)-4-[(butyl-c arb amoyl)méthyl]-1-(cyclohexylmé thyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydro-

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cinnamamido[-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide, le (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl)méthyl]-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl] -o.-[ (r)-a-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)-hyd ro c innamamid o]imid a z o1-4-5 propionamide sous forme d'un produit solide amorphe, SM : 708 (M+H)+.

Le (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl)méthyl]-1-(cyc1ohexyImé thy1)-2-hydroxy-5-mé thylhexyl]-a-[(r)-&-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxy-10 carbonylimidazol-4-propionamide, utilisé comme produit de départ, a été préparé comme suit :

1,5 g (3,64 mmoles) de t-butyl 4-(cyclohexyl-méthyl)-5-(4-hydroxy-2-isopropylbutyl)-2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sont dissous dans 22 ml de benzène 15 et additionnés de 2,85 g (18 mmoles) de permanganate de potassium finement pulvérisé et de 12 ml d'eau. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 10° et additionné en agitant, d'une solution de 0,51 g de chlorure de tricapïylméthylammonium dans 2 ml de benzène puis de 20 2,4 ml (42 mmoles) d'acide acétique glacial. Après quoi, le mélange réactionnel est agité intensivement 18 heures à la température ambiante. Pour la fin du traitement, le mélange réactionnel est ensuite versé dans de l'eau.glacée, décoloré par du pyrosulfite de sodium et extrait 25 ensuite avec de l'éther. Les extraits éthérés sont séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Une chromatographié du résidu sur 25 g de gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol, comme éluant, fournit 1,3 g d'acide 30 (aR,4S ,5S)-3-( t-but oxyc arb 0 nyl ) -4- (cyc lohexylmé thyl)- p> -isopropyl-2,2-diméthyl-5-oxazolidinbutyrique sous forme d'huile, SM : 410 (M-CH^)*.

Un mélange de 1,25 g (2,94 mmoles) de l'acide (aR,4S,5S)-3-(t-butoxycarbonyl)-4-(cyclohexylméthyl)- -35 isopropyl-2,2-diméthyl-5-oxazolidinbutyrique, de 0,473 g

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(3,5 mmoles) de HOBT, de 0,671 g (3,5 mmoles) d'EDC, de 0,72 ml (5,7 mmoles) de N-éthylmorpholine et de 60 ml de chlorure de méthylène est refroidi à -10° et additionné de 0,32 g (4,4 mmoles) de butylamine dans 10 ml de 5 chlorure de méthylène * Après quoi, le mélange réactionnel est agité 18 heures sans que l'on refroidisse puis versé dans de l'eau glacée et extrait par du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec un tampon pH 2 de bisulfate de potassium et 10 de sulfate de potassium, ainsi qu'avec une solution de carbonate de sodium 2N, séchés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. On obtient, de cette façon, 1,38 g de t-butyl (4S,5S)-5-[(R)-2-[(butyl-c arbamoyl)mé thyl]-3-méthylbutyl]-4-(cyclohexylmé thyl)-15 2,2-diméthyl-3-oxazolidincarboxylate sous forme d'huile, SM : 465 (M-CH5)+.

Par clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxazolidine et réaction avec la 1-(t-butoxycarbonyl)-N-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxo-20 butyl)hydrocinnamoyl]-L-histidine, on obtient le (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl) -méthyl]-1-(cyclohexyl-mé thyl)-2-hydro xy-5-mé thyIhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-d imé thyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]-3-t-butoxycarbonylimidazol-4-propionamide qui est directement utilisé sans autre 25 purification dans l'étape suivante.

Exemple 27

De façon analogue, comme décrit dans l'exemple 9, on obtient par réaction du butyle amide de l'acide (3R,5S,6S)-6-amino-7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropyl-30 heptanoxque avec Boc-Phe-His-OH, le t-butyl[(S)-a-

[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl)méthyl]-1-(cyclohexylmé thyl )-2-hydroxy-5-méthylhexyl]carbamoyl]-2-imi-d a z o1-4-ylé thyl]c arb amoyl]phé né thyl]c arb amat e s ous forme d'un produit solide amorphe, SM : 725 (M+H)+. 35 Le butyle amide de l'acide (3R,5S,6S)-6-amino-

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7-cyclohexyl-5-hydroxy-3-isopropylheptanoïque, utilisé comme produit de départ, a été préparé comme suit :

Ce composé a été obtenu par clivage du groupe protecteur Boc avec ouverture simultanée du cycle oxa-5 zolidine par l'acide chlorhydrique dans le méthanol,

en partant du t-butyl (4S,5S)-5-[(R)-2-[(butylearbamoyl)-méthyl] -3-méthylbutyl"! -4-(cyclohexylméthyl)-2,2-dimé-thyl-3-oxazolidincarboxylate et a été utilisé directement sans autre purification dans l'étape suivante. 10 Exemple A

Une solution aqueuse filtrée stérilement de (S)-N-[ (1S ,2S ,4R)-4-(butylcarbamoyl)méthyl] -1-(cyclohexyl-méthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl] -a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide est 15 mélangée en chauffant avec une solution de gélatine stérile qui contient du phénol comme conservateur, dans des conditions aseptiques, de telle façon que 1,0 ml de solution présente la composition suivante :

(S)-N-[ (1S ,2S ,4R)-4-[ (butylcarbamoyl)-20 méthyl]—1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide 3,0 mg gélatine 150,0 mg

25 phénol 4,7 mg eau distillée jusqu'à 1,0 ml

Le mélange est introduit, dans des conditions aseptiques, dans des fioles à 1,0 ml.

Exemple B

30 On dissout 5 mg de (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-[(butyl-

carbamoyl)méthyl]-1-(cyclohe xyImé thyl)-2-hydroxy-5-mé thylhexyl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydro-cinnamamido]imidazol-4-propionamide dans 1 ml d'une solution aqueuse avec 20 mg de mannite. La solution est 35 filtrée stérilement et placée dans des conditions asep

-critiques dans une ampoule de 2 ml, congelée et lyophilisée. Avant emploi, le lyophilisât est dissous dans 1 ml d'eau distillée ou dans 1 ml de solution saline physiologique. La solution est utilisée par voie intramusculaire ou par 5 voie intraveineuse. Cette formulation peut être également introduite dans des ampoules seringue à double chambre.

Exemple C

Dans un mélange de 3,5 ml de myglyol 812 et de 0,08 g d'alcool benzylique sont mis en suspension 500 mg 10 de (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-(butylcarbamoyl)méthyl]-1-(cyclo-hexyIméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]-a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide finement moulu (5,0yum). Cette suspension est placée dans un récipient comportant une valve de dosage. On 15 introduit 5,0 g de fréon 12 sous pression par la valve dans le récipient. En secouant, on dissout le fréon dans le mélange myglyol-alcool benzylique. Cet atomiseur contient environ 100 doses unitaires qui peuvent être appliquées individuellement. 20 Exemple D

Lorsque l'on opère selon les procédés décrits dans les exemples A-C, on peut également préparer à partir des composés préférés qui suivent, les préparations galéniques correspondantes : 25 t-butyl[(S)-u-[[(S)-1-[[(1S,2S,4R)-4-[(butyl-

carbamoyl)méthyl]-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-5-méthylhexyl]carbamoyl]—2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]-phénéthyl]carbamate;

(S)-N-[1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-30 4-isopropyl-5-oxodécyl] -a-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl]hydrocinnamamido] imidazol-4-pxropionamide ;

(S)-N-[ (1S ,2S ,4S ,E)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-[(2-pyridylméthyl)carbamoyl]-5-hexényl]-a-[(R)-a-(3,3-diméthyl-2-oxobutyl)hydrocinnama-35 mido]imidazol-4-propionamide;

°t\

-92-

t-butyl [ (S) —<x—[[ (S)-1-[[ (1S,2S ,4£)-1-(cyclohexy Imé thyl)-2-hydroxy-4—is opropyl-6-(propionyloxy) -hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl] carbamate ;

t-butyl (H)-2-[[(S)-a-[[(R et S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(pivaloyl-oxy)-hexyl]carbamoyl]-2-imidazo1-4-yléthyl]carbamoyl]-phénéthyl]carbamoyl]-1-pyrrolidincarboxylate;

(2S ou R,3£,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phénéthylamino)-2,5-heptan-diol;

(2R ou S,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phénéthylamino)-2,5-heptan-diol et

(2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyc 1 oh exyl -3- is opropyl -t -[(2 -pyr idy Imé thyl ) amino ] -2,5 -heptandiol.

Claims (1)

1. -93-

   - REVENDICATIONS -1 - Procédé pour la préparation de dérivés

   . ✓ j ^ _ - / / -

   d'acides aminés de formule générale

   10

   13

   20

   23

   1 2

   où R représente l'hydrogène ou le méthyle, R représente l'éthyle, le propyle, 11isopropyle, l'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle, le pyrazol-3-yle, le thiazol-4-yle, le thièn-2-yle, 1'éthoxycarbonyle, le t-butyl-carbonylméthyle, le benzyloxycarbonyIméthyle ou le t-butoxy, R représente l'isobutyle, le cyclohexyl-méthyle ou le benzyle, A représente un des groupes et

   -Y-Z

   (b)

   (a)

   et R représente un alcanoyle, un arylearbonyle, le 2,2-dialkylvinyle ou l'un des groupes

   30

   -CH = CH-R7

   (c)

   XU

   -R8

   et

   (d)

   R

   /

   —CH \

   R

   10

   (e)

   35

   où la ligne discontinue peut représenter une liaison

   5

   supplémentaire, R représente un phényle, un phényle substitué, le benzyle ou le naphtyle et R^ représente o(

   -94-

   1'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbo-nylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétéro-cycloalkylcarbonylalkyle, un arylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, un aminoalkylsulfonylalkyle substitué, un alcoxycarbonyl-hydroxyalkyle, un alkylcarbonylhydroxyalkyle, un cyclo-alkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétérocycloalkylcarbo-nylhydroxyalkyle, un arylcarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonylhydroxy-alkyle substitué, un dialcoxyphosphoroxyalkyle, un di-phényloxyphosphoroxyalkyle, un arylalkyle, un alcoxy-carbonylamino, un arylalcoxycarbonylamino, un alkyl-thioalkyle, un alkylsulfinylalkyle, un alkylsulfonylalkyle, un arylthioalkyle, un arylsulfinylalkyle, un arylsulfonylalkyle, un arylalkylthioalkyle, un arylalkylsulf inylalkyle ou un arylalkylsulfonylalkyle,

   sous réserve que R^ ne peut pas représenter un alcoxy-

   carbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino, lorsque c

   R représente un phényle, un benzyle ou un a-naphtyle,

   Y représente le reste bivalent N terminal lié à Z de la phénylglycine éventuellement N- et/ou a-méthylée,

   de la cyclohexylglycine, de la phénylalanine, de la cyclohexylalanine, de la 4-fluorophénylalanine, de la

   4-chlorophénylalanine, de la tyrosine, de l'O-méthyl-

   tyrosine, de 1'u-naphtylamine ou de 1'homophénylalanine n

   Z représente un acyle, R représente un alkyle, un aryle, un hétéroaryle, un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou un hétéroarylalkylaminocarbonyle

   8 9

   R représente un alcoxy, R représente l'hydrogène ou

   10

   l'hydroxy et R un azidométhyle, le groupe (c) ou l'un des groupes

   -95-

   R12

   —CH2—OR^ pi i t.f

   °"2 \ ,, — (CH^—R'

   R13

   5 (0 (g)

   et

   (h)

   11

   où R représente l'hydrogène, un alkyle, un arylalkyle, un aryle, un alcanoyle, un arylalkylcarbonyle,

   10 un hétéroarylalkylcarbonyle ou un alkylcarbamoyle,

   12 13

   R et R représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un alkyle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un aryle, un alcanoyle, un alcoxycarbonyle, un arylalkylcarbonyle, un arylalcoxycarbonyle, un

   15 hétéroarylalkylcarbonyle, un hétérocycloalkylcarbonyle,

   14

   un alkylcarbamoyle ou le groupe . . NH-R

   Nïï

   12 13

   ou R et R représentent ensemble avec l'atome d'a-20 zote les reliant un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou le benzimidazolonyle éventuellement substitué, n est

   /■ \ 14 - v

   égal à 0, 1 ou 2 et R représente l'hydrogène ou un arylalcoxycarbonyle,

   sous forme de diastéréoisomères optiquement'purs, de 25 mélanges de diastéréoisomères, de racémates diastéréoisomères ou de mélanges de racémates diastéréoisomères ainsi que les sels pharmaceutiquement utilisables de ces composés, caractérisé

   a) en ce que l'on fait réagir un composé de formule

   30 générale

   R

   .3

   H

   35

   -96-

   15

   20

   1 2 3 4 où fî , H , E et E ont la signification donnée ci-

   dessus ,

   avec un agent d'acylation libérant le groupe

   R6

   ou -Y-Z (b)

   O

   (a)

   10 où R^, R^, Y, Z et la ligne discontinue ont la signi fication donnée ci-dessus ou b) en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale

   R3

   H2N

   OH

   III

   3 4

   où R et R ont la signification donnée ci-dessus,

   avec un composé de formule générale

   R1 O

   I II

   25 X—OH

   A

   R2

   IV

   1 2

   30 où R , R et A ont la signification donnée ci-dessus ou avec un dérivé activé de celui-ci ou c) en ce que l'on fait réagir un composé correspon dant à la formule I où Z représente toutefois l'hydrogène et où les autres symboles ont la signification don-35 née ci-dessus, avec un acide aminé acylé ou un dipeptide

   -97-

   acylé ou d) en ce que, pour la préparation d'un composé de

   2

   formule I où R représente 1'imidazol-2-yle, l'imidazol-

   12

   4-yle ou le pyrazol-3-yle et/ou R représente l'hydrogène, partant d'un composé de formule générale

   V

   où R^ représente l'éthyle, le propyle, 1'isopropyle,

   le thiazolyl-4—yle, le thién-2-yle, 1'éthoxycarbonyle ,

   le t-butylearbonylméthyle, le benzyloxycarbonylméthyle,

   le t-butoxy ou 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4—yle ou le

   41

   pyrazol-3-yle éventuellement N protégé et R représente un alcanoyle, un arylcarbonyle, le 2,2-dialkylvinyle ou l'un des groupes (c), (d) et (e) et où les autres symboles ont la signification donnée ci-dessus, sous ré-21

   serve que R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-

   41

   yle ou le pyrazol-3-yle N protégé et/ou R représente

   10 12

   le groupe (e) où R représente le groupe (g) et R

   représente un arylalkyle, un alcoxycarbonyle ou un arylalcoxycarbonyle facilement clivable, on clive le groupe

   12

   protecteur de N et/ou le substituant R et e) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de racémates diastéréoisomères en ses racémates diastéréoisomères ou en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou f) si désiré, en ce que l'on sépare un mélange de diastéréoisomères en ses diastéréoisomères optiquement purs et/ou g) si désiré, en ce que l'on transforme le composé obtenu en un sel pharmaceutiquement utilisable.

   -98-

   1

   2 - Procédé selon la revendication 1 où R représente l'hydrogène.

   3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2 où R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4-yle ou le

   5 thiazol-4—yle, en particulier 1'imidazol-4-yle.

   4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   3 où représente le cyclohexyIméthyle.

   5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à

   4 où R^ représente un alcanoyle ou le groupe (c) ou (e), "10 en particulier un alcanoyle ou le groupe (e).

   N 7

   6 - Procédé selon la revendication 5 où R' représente un hétéroarylalkylaminocarbonyle, en particulier un pyridylalkylaminocarbonyle.

   10

   7 - Procédé selon la revendication 5 où R re-

   15 présente le groupe (f), (g) ou (h), en particulier le n

   groupe (g) ou le groupé (h) où n égal 0 et R représente un alkylaminocarbonyle.

   8 - Procédé selon la revendication 7 où R représente un alcanoyle.

   12

   20 9 - Procédé selon la revendication 7 où R re présente l'hydrogène.

   10 - Procédé selon la revendication 7 ou 9 où

   R représente un alkyle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle ou un hétéroarylalkylcarbonyle, en particulier 25 un arylalkyle ou un hétéroarylalkyle, de façon tout particulièrement préférée un phénylalkyle ou un pyridylalkyle.

   11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 où A représente le groupe (b).

   30 12 - Procédé selon la revendication 11 où Y re présente le reste bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à Z.

   13 - Procédé selon la revendication 11 ou 12 où Z représente le groupe R -0-00- ou le reste d'un acide ot-35 aminé acylé par ce groupe, en particulier la proline,

   -99-

   où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé, éventuellement substitué, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, ou un reste hydrocarboné hétéroaromatique, éventuellement substitué, ayant jusqu'à 18 atomes de 5 carbone, en particulier un reste hydrocarboné aliphatique saturé, ayant jusqu'à 6 atomes de carbone de façon tout particulièrement préférée le t-butyle.

   14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 où A représente le groupe (a) et R représente un

   10 phényle ou un phényle substitué, en particulier le phényle .

   15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 et 14 où R^ représente un alkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle

   15 substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, un aminoalkylsulfonylalkyle substitué ou un alkylsulfonylalkyle, en particulier un alkylcarbonylalkyle ou un alkylsulfonyl-alkyle, de façon tout particulièrement préférée, un alkyle en C/j-C/j. c arb ony Imé thyle ou un alkyle en 20 suifonyIméthyle.

   1

   16 - Procédé selon la revendication 1 où R re-

   2 3

   présente l'hydrogène, R 1'imidazol-4-yle, R le cyclo-

   hexylméthyle, R^ un alcanoyle ou le groupe (e), R^ le

   \ /■

   groupe (g) ou le groupe (h) où n égal 0 et R un alkyl-

   12 13'

   25 aminocarbonyle, R l'hydrogène, R un arylalkyle ou un hétéroarylalkyle, de préférence un phénylalkyle ou un pyridylalkyle, I représente le reste bivalent N terminal de la phénylalanine, lié à Z et Z représente le groupe Ra-0-C0- ou le reste de la proline acylée par ce 30 groupe où Ra représente un reste hydrocarboné aliphatique saturé, ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence le t-butyle.

   17 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S,4R)-4-

   35 [(butylcarbamoyl)méthyl]-1-(cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-

   -100-

   5-méthylhexyl] -u-[ (R)-u-(3,3-dimé thyl -2-oxobutyl) hyd.ro -cinnamamido]imidazol-4-propionamide.

   18 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-

   3 [[(1S,2S,4R)-4-[(butylcarbamoyl)méthyl]-1-(cyclohexyl-mé t hy1)-2-hydroxy-5-mé thylh exyl]c arb amoy1]-2-imidazol-4-yléthyl]carbamoyl]phénéthyl]carbamate.

   19 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S,4S)-1-

   10 (cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-5-oxodécyl]-u-[(R)-u-(3,3-diméthyl-2-oxo-butyl]hydrocinnamamido]-imidazol-4-propionamide.

   20 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (S)-N-[(1S,2S,4S,E)-1-

   15 (cyclohexyIméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-6-[(2-pyridyl-méthyl)carbamoyl]-5-hexényl]-a-[(R)-u-(3,3-dimé thyl-2-oxobutyl)hydrocinnamamido]imidazol-4-propionamide.

   21 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le t-butyl[(S)-a-[[(S)-1-

   20 [[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexylméthyl)-2-hydroxy-4-isopropyl-

   6-(propionyloxy)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]-carbamoyl]phénéthyl]carbamate.

   22 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le t-butyl (R)-2-[[(S)-u-

   25 C[(R et S)-1-[[(1S,2S,4S)-1-(cyclohexyIméthyl]-2-hydroxy-4-isopropyl-6-(pivaloyloxy)hexyl]carbamoyl]-2-imidazol-4-yléthyl]c arb amoyl]phéné thyl]-c arbamoyl]-1-pyrro1idine-carboxylate.

   23 - Procédé selon la revendication 1, caracté-

   30 risé en ce que l'on prépare le (2S ou R,3S,5£,6S)-6-

   (Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-(phé-néthylamino)-2,5-heptandiol.

   24 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (2R ou S,3S,5&-6-

   35 (Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-

   °f|

   -101-

   (phénéthylamino)-2,5-heptandiol.

   25 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare le (2RS,3S,5S,6S)-6-(Boc-D-Pro-Phe-His-NH)-7-cyclohexyl-3-isopropyl-1-[(2-pyri-

   5 dylmé thyl)amino]-2,5-heptand io1.

   26 - Procédé pour la préparation de médicaments destinés en particulier à être utilisés pour lutter contre ou prévenir l'hypertension et l'insuffisance car diaque, caractérisé en ce que l'on met sous forme de

   10 présentation galénique un dérivé d'acides aminés de formule I selon la revendication 1, se présentant sous forme de diastéréoisomères optiquement purs, d'un mélange de diastéréoisomères, d'un racémate diastéréo-isomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères

   15 ou d'un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé .

   27 - Utilisation d'un dérivé d'acides aminés de formule I selon la revendication 1, sous forme d'un diastéréoisomère optiquement pur, d'un mélange de dia-

   20 stéréoisomères, d'un racémate diastéréoisomère ou d'un mélange de racémates diastéréoisomères ou d'un sel pharmaceutiquement utilisable d'un tel composé pour la préparation d'agents contre l'hypertension et/ou l'insuffisance cardiaque.

   25 28 - Les composés de formule

   30

   35

   -102-

   V

   R'

   B-HN

   OR

   16

   VI

   OR

   16

   R

   15

   10

   irx'

   VII

   B—N

   R

   18

   R

   19

   15

   20

   R

   B—N

   i20

   R3

   B—N

   25

   OR

   161

   OR16>k.

   et

   R3

   B-HN

   OH

   COOH

   OH '

   30

   I / N / Cm f où R représente l'hydrogène ou le méthyle, R représente l'éthyle, le propyle, 11isopropyle, l'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4—yle, le pyrazol-3-yle, le thiazol-4-yle, le thién-2-yle, 1'éthoxycarbonyle, le t-butyl-carbonylméthyle, le banzyloxycarbonylméthyle ou le t-butoxy, R représente l'isobutyle, le cyclohexyl-méthyle ou le benzyle, A représente un des groupes

   °4|

   -103-

   15

   et -Y-Z (b)

   et B représente un alcanoyle, un arylcarbonyle, le 2,2-dialkylvinyle ou l'un des groupes

   1° o

   P~i O /

   -CH = CH-fl AAL, et ~^„,0

   R1

   (°) (d) (e)

   où la ligne discontinue peut représenter une liaison

   5

   supplémentaire, R représente un phényle, un phényle substitué, le benzyle ou le naphtyle et représente l'hydrogène, un alcoxycarbonylalkyle, un alkylcarbo-20 nylalkyle, un cycloalkylcarbonylalkyle, un hétéro-

   cycloalkylcarbonylalkyle, un arylcarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle, un aminocarbonylalkyle substitué, un aminoalkylcarbonylalkyle, un aminoalkylcarbonylalkyle substitué, un aminoalkylsulfonylalkyle, un 25 aminoalkylsulfonylalkyle substitué, un aleoxycarbony1-

   hydroxyalkyle, un alkylcarbonylhydroxyalkyle, un cyclo-alkylcarbonylhydroxyalkyle, un hétérocycloalkylcarbo-nylhydroxyalkyle, un arylearbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonylhydroxyalkyle, un aminocarbonylhydroxy-30 alkyle substitué, un dialcoxyphosphoroxyalkyle, un diphényloxyphosphoroxyalkyle, un arylalkyle, un alcoxy-carbo^ylamino, un arylalcoxycarbonylamino, un alkyl-thioalkyle, un alkylsulfinylalkyle, un alkylsulfonylalkyle, un arylthioalkyle, un arylsulfinylalkyle, un 35 arylsulfonylalkyle, un arylalkylthioalkyle, un aryl-

   °tl

   -104-

   alkylsulfinylalkyle ou un arylalkylsulfonylalkyle,

   sous réserve que R^ ne peut pas représenter un alcoxy-

   carbonylamino ou un arylalcoxycarbonylamino, lorsque

   R^ représente un phényle, un benzyle ou un a-naphtyle,

   5 Y représente le reste bivalent N terminal lié à Z de la phénylglycine éventuellement N- et/ou ct-méthylée,

   de la cyclohexylglycine, de la phénylalanine, de la cyclohexylalanine, de la 4-fluorophénylalanine, de la

   4-chlorophénylalanine, de la tyrosine, de l'0-méthyl-

   tyrosine, de 1 '«-naphtylamine ou de 1'homophénylala-

   7

   10 nine, Z représente un acyle, R représente un alkyle,

   un aryle, un hétéroaryle, un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou un hétéroarylalkylaminocarbonyle, R® représente un alcoxy, R^ représente

   10

   l'hydrogène ou l'hydroxy et R un azidométhyle, le 15 groupe (c) ou l'un des groupes

   20

   25

   30

   35

   R12

   -OHj-OR'1 cHj—1{ ■ (CHj),—R7

   \i3 et

   (f) (g)

   (h)

   11

   où R représente l'hydrogène, un alkyle, un arylalkyle, un aryle, un alcanoyle, un arylalkylcarbonyle,

   un hétéroarylalkylcarbonyle ou un alkylcarbamoyle, 12 13

   R et R représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un alkyle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un aryle, un alcanoyle, un alcoxycarbonyle, un arylalkylcarbonyle, un arylalcoxycarbonyle, un hétéroarylalkylcarbonyle, un hétérocycloalkylcarbonyle, un

   14 12

   alkylcarbamoyle ou le groupe \ ^ NH-R où R et

   NH ' atc reliant un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons ou le benzi-

   13

   R représentent ensemble avec l'atome d'azote les

   °<Si

   -105-

   midazolonyle éventuellement substitue, n est égal a 14

   0, 1 ou 2 et R représente l'hydrogène ou un aryl-

   22

   alcoxycarbonyle, R représente 1'imidazol-2-yle, 1'imidazol-4—yle ou le pyrazol-3-yle N protégé,

   15

   B représente un groupe protecteur de 1'amino, R représente le groupe (f) ou un alkylaminocarbonyléthyle, un arylalkylaminocarbonyléthyle ou un hétéroarylalkyl-aminocarbonyléthyle et R^ représente un groupe protec-

   15

   teur de l'O ou R représente un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou un hétéroarylalkylaminocarbonyle et R^ représente l'hydrogène, R^ représente un alcanoyle, un arylearbonyle, un 2,2-dialkyl-vinyle ou l'un des groupes (c), (d) et (e), sous réserve que dans le groupe (e) R^ représente l'hydrogène 10

   lorsque R représente le groupe (f) ou le groupe (h)

   n où n égal O ou 2 et R' représente un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou un hétéroaryl-

   18

   alkylaminocarbonyle, R représente l'hydrogène et

   19

   R représente 1'hydroxyméthyle, le carboxyle, le formyle, le 2-éthoxycarbonylvinyle, le 2-carboxyvinyle,

   18

   le carboxyméthyle ou les groupes -OX ou -CHpOX ou R

   19 ,

   représente l'hydroxy et R représente le cyano ou le

   20

   carboxyméthyle, R représente le 2-éthoxycarbonyl-

   21

   vinyle ou le 2-carboxyvinyle, R représente l'hydroxy-

   méthyle, le carboxyle, le formyle ou le groupe 72 161

   -CH=CH-R' , R représente un groupe protecteur de l'O, X représente le p-tolylsulfonyle, le méthylsulfo-

   nyle, le trifluorométhylsuifonyle ou le p-bromobenzène-72

   sulfonyle et R représente un alkylaminocarbonyle, un arylalkylaminocarbonyle ou un hétéroarylalkylaminocarbonyle .