MC2223A1 - Nouveaux phenyl-alkyl-ethylene-diamine-platines(ii)ou(iv)et phenyl-alkyl-ethylene-diamines dont la partie ethylene porte des substituants - Google Patents

Nouveaux phenyl-alkyl-ethylene-diamine-platines(ii)ou(iv)et phenyl-alkyl-ethylene-diamines dont la partie ethylene porte des substituants

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MC2223A1
MC2223A1 MC912177A MC2177A MC2223A1 MC 2223 A1 MC2223 A1 MC 2223A1 MC 912177 A MC912177 A MC 912177A MC 2177 A MC2177 A MC 2177A MC 2223 A1 MC2223 A1 MC 2223A1
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phenyl
alkyl
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platinum
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MC912177A
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Hankofer Peter
Maiterth Friedrich
Engel Juergen
Schumacher Wolfgang
Hilgard Peter
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Asta Pharma Ag
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Description

Le DE A 3 605 191 décrit des (benzyl-1 éthylène-diamine)-platines(II) à activité antitumorale qui répondent à la formule générale suivante :
CH.
CH
CH.
R4R,N NR,RP
\ /
Pt
/ \ X X
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyle en C1-C6, un benzyle ou un phényléthyle, B représente un thiényle, un indolyle, un imidazolyle ou un phényle porteur des radicaux R5, R6 et R7, ces symboles R5, R6 et R7 étant identiques ou différents et représentant chacun l'hydrogène, un halogène, un trihalogéno-méthyle, un alkyle en C1-C6, un hydroxy, un alcoxy en Ci-C6, un phénoxy, un benzyloxy, un alcane-sulfonyloxy en Ci~C6, un carboxy, un alcoxycarbonyle à alkyle en Ci-C6, un cyano, un aminocarbonyle, un aminocarbonyle porteur d'un ou de deux alkyles en C1-C6, un alkylcarbonyle à alkyle en Ci~Ce, un nitro, un amino, un alkylamino en Ci-C6, un di- (Ci-C6-alkyl) -amino, un (Ci-C6-alkyl) 3N+, un alcanoylamino en Ci-C6, un (Ci-C6-alkyl) -(Ci-Cg-alcanoyl)-amino, un alcane-sulfonylamino en Ci-C6, un (Ci-Cg-alkyl) - (Ci-Cg-alcanoyl)-amino, un aminosulfonyle, un aminosulfonyle porteur d'un ou de deux alkyles en C1-C6, un alcoxysulfonyle en Ci-C6 (c'est-à-dire un radical -S02-0-Cx-C6-alkyl)), un sulfo (-SO3H) ou un alcane-sulfonyle en Cx-C6, et deux de ces radicaux pouvant également former un radical méthylène-dioxy, et X représente l'équivalent d'un anion acceptable du point de vue physiologique.
Les indications suivantes concernent des modes d'exécution préférés de l'invention.
/
> i.
*
5
10
15
20
25
30
Les alkyles en Ci-C6, les alcoxy en Ci-C6 et les alcanoyloxy en Ci~C6 peuvent être linéaires ou ramifiés. Il est bon que les radicaux alkyles et alcoxy contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, et que les radicaux alcanoyloxy en contiennent de deux à quatre. Le radical acétyloxy est l'alcanoyloxy que l'on préfère. Comme halogènes en tant que substituants on peut envisager en particulier le brome, le chlore et/ou le fluor. Le radical phényl-(Ci-C4-alky le ) contient de préférence, dans sa partie alkyle, un, deux ou trois atomes de carbone et est de préférence le radical benzyle (c'est-à-dire phénylméthyle) ou le radical phényl-1 éthyle, la partie phényle pouvant à chaque fois être substituée comme indiqué et les substituants se trouvant de préférence à la position 4.
Les composés de formule I dans lesquels R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, plus particulièrement un méthyle, et/ou R2 représente un alkyle en C1-C4 (plus spécialement un méthyle ou un éthyle), un phényle ou un phényle porteur d'un hydroxy (de préférence un hydroxy en para), et B représente un benzyle ou un phényl-1 éthyle, le cycle phényle de B portant éventuellement un substituant, plus particulièrement un halogène (Cl) ou un hydroxy, ont une action particulièrement favorable. Le substituant dont il vient d'être question (halogène ou -OH) se trouve alors de préférence à la position 4.
Lorsque B représente un phényl-(Cx-C4-alkyle) celui-ci est de préférence linéaire et le radical phényle se trouve de préférence à la position ©. Il en est de même pour R2 en tant que radical phényl-(Ci-C^-alkyle). En tant que cycloalkyle en C3-C8, R3 ou R4 est de préférence un radical cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
Dans les complexes du platine (IV) il convient que deux des symboles X représentent chacun un -OH ou un halogène (Cl ou Br), les deux autres X pouvant alors avoir toutes les significations qui ont été indiquées ci-dessus pour ce symbole.
Lorsque B forme, avec le groupement -ÇR2 < un radical bicyclique celui-ci est de préférence l'un des suivants : indanyle, de préférence indanyle-2- (voir la formule ci-dessous) ; tétrahydronaphtyle, de préférence tétrahydro-naphtyle-1 ou tétrahydronaphtyle-2 (voir la formule ci-dessous) ; oxa-1 tétrahydronaphtyle, de préférence oxa-1 tétrahydronaphtyle-4, décahydronaphtyle, de préférence décahydronaphtyle-1.
/y
ÇR3R4
nh2 nh9
\ / 2
— pt — :
/ \ x x
C
■ C R -s R a
I
n h o nh2
\ / — Pt — X
/ \ x x
Complexe à indanyle-2
Complexe à tétrahydronaphtyle-2
(Dans le cas d'un radical oxa-tétrahydronaphtyle il faut remplacer, dans 'la formule de droite, un maillon -CH2- du radical bicyclique par un atome d'oxygène ; dans le cas du radical décahydronaphtyle la partie phényle du radical bicyclique est aussi hydrogénée totalement.)
Lorsque B forme, avec le groupement H2N-CR2 , un radical bicyclique (radical de tétrahydro-isoquinoléine) les composés correspondants ont la structure suivante :
A
»
t ï
5
10
15
20
25
30
Les symboles X, qui peuvent avoir la même signification ou des significations différentes, représentent les anions de mono- ou polyacides usuels acceptables du point de vue physiologique et utilisables en pharmacie, ou encore l'anion hydroxy (OH") . Lorsque ces acides ont des atomes de carbone asymétriques ils peuvent être sous la forme de racémiques, de formes optiquement pures ou des diastéréomères correspondants. On peut envisager en particulier les anions des acides suivants : HBr, HC1, HI, HF, HN03, H2S04 (S04~) ; H3P04 (HP04~~) ; H2CO3 (CO3") ; HSCN, l'acide camphosulf onique, acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, par exemple acides alcane-sulfoniques en Ci-C6 (tels que l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide propane-sulfonique ou l'acide hexane-sulfonique) , acides benzène- et naphtalène-sulfoniques, éventuellement porteurs d'un ou de deux substituants méthyles (acides toluène-sulfoniques, plus particulièrement o- et p-toluène-sulfoniques), acides monocarboxyliques aliphatiques en Ci-C2oa plus particulièrement acides monocarboxyliques en Ci-Ci8, éventuellement porteurs d'un ou de deux atomes d'halogènes (plus particulièrement Cl ou F) ou d'un phényle (en position Cû) (tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide palmitique, l'acide stéarique,1'acide chloracétique, l'acide dichloracétique, l'acide trifluoracéti-que, l'acide trichloracétique et l'acide cù-phényl-stéarique) ; acides dicarboxyliques aliphatiques en C2-Cn, contenant éventuellement une double liaison (tels que l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide amino-2 malonique, les acides maloniques qui portent, à la position 2, un benzyle ou un ou deux alkyles en Cx~C4, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide succinique) ; acides monohydroxy- et dihydroxy-monocarboxyliques aliphatiques contenant de 2 à 8 atomes de carbone, plus particulièrement de 2 à 6, de préférence acides a-monohydroxy-carboxyliques, tels que l'acide lactique,
l'acide glycérique, l'acide mandélique et l'acide glycolique ;
acides di- et tricarboxyliques contenant de 3 à 8 atomes de carbone, plus spécialement dé 3 à 6 (tels que l'acide malique, l'acide tartrique et l'acide malonique), qui peuvent également porter, • sur un atome de carbone, un radical hydroxy et/ou éventuellement un alkyle en Ci-C4 (acide isocitrique, acide citrique) ; l'acide phtalique, éventuellement porteur d'un carboxy (en particulier à la position 4) ; l'acide gluconique ; l'acide glucuronique ; l'acide azétidine-carboxylique ; l'acide quadratique (c'est-à-dire la dihydroxy-3,4 cyclobutène-3 dione-1,2) ; a-amino acides naturels (tels que l'acide L-aspartique) ; l'acide cyclobutane-dicarboxylique-1,1 ; acides organophosphoriques, entre autres acides aldose- et cétose-phosphoriques (notamment les acides mono- et di-phosphoriques correspondants), par exemple acides aldose-6 phosphoriques,, tels que l'acide D- ou L-glucose-6-phosphorique, l'acide a-D-glucose-1 phosphorique, l'acide D-
fructose-6 phosphorique, l'acide D-galactose-6 phosphorique, l'acide D-ribose-5 phosphorique et les acides D-fructose-1,6-diphosphoriques ; acides glycérol-phosphoriques (le radical d'acide phosphorique étant fixé sur l'un des atomes d'oxygène terminaux du glycérol ou sur son atome d'oxygène médian), .tels que l'acide a-D,L-glycérol-phosphorique et l'acide f3-glycérol-phosphorique ; l'acide N-phosphono-acétyl-aspartique ; et l'acide nitrilo-tris-(méthyl-phosphonique).
Il est intéressant que les X représentent chacun le chlore, le brome, l'iode ou -SCN (thiocyanato) ou que l'anion X dérive d'un acide hydroxy-carboxylique répondant à la formule :
R5-CH (OH) - (CH2)n-C02H
dans laquelle n désigne un nombre égal àO, àl, à 3 ou à 4 et Rs représente l'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un alcanoyloxy en C2-C6, un alcoxy en Ci-Cë, un alkyle en Ci-Cê ou un phényle, lequel peut éventuellement porter un halogène, un
hydroxy, un alcoxy en C\-Cç,, un alkyle en Cx~C6 ou un alcanoyloxy en Ci-C.6.
Dans le cas d'un acide hydroxy-carboxylique de ce genre la partie x
I
pt
J du complexe a la structure suivante :
x
0
I 11
| .0 — c.
/{CH2)n ^0 — CHX ~ x- |
r5
Deux radicaux X font défaut dans le cas de complexes de platine (II) ou sont de préférence chacun OH, Cl ou Br.
II est bon que X dérive de l'acide lactique, de l'acide mandélique ou de l'acide glycolique (à chaque fois racémique, forme D, forme L).
Comme acides pour les anions X on peut en outre envisager des acides carboxyliques aromatiques qui contiennent un ou plusieurs radicaux carboxy et.qui portent en outre un ou plusieurs (par exemple un, deux, trois, quatre ou cinq) radicaux alcoxy en Cx~C4 et/ou radicaux hydroxy (comme c'est le cas par exemple pour l'acide salicylique). Lorsqu'il y a plusieurs radicaux carboxy sur le radical aromatique (par exemple sur un noyau benzénique) il est bon qu'au moins deux radicaux carboxy soient en des dépositions voisines l'une par rapport à l'autre. Lorsque le cycle benzénique porte par exemple quatre ou cinq radicaux carboxy il peut se former des complexes qui contiennent, par mole de l'anion d'acide benzène-carboxylique, 2 mol de la composante platinique. Deux radicaux carboxy voisins neutralisent à chaque fois 1 mol de la composante platinique si bien que, par exemple dans le cas de l'acide benzène-pentacarboxylique, le couple de radicaux
carboxy en 1,2 et le couple de radicaux carboxy en 4,5 saturent chacun 1 mol de la composante platinique (donc ensemble 2 mol), tandis que le radical carboxy à la position 3 se trouve à l'état libre' ou sous la forme d'un sel avec un cation acceptable du point de vue physiologique (par exemple un cation de métal alcalin, plus spécialement de sodium). Cela est valable d'une façon tout à fait générale lorsque les anions X ont encore, en surplus, des fonctions acides qui ne sont pas utilisées pour la saturation du platine. Il en va de même dans le cas de l'acide benzène-hexacarboxylique, dont 1 mol peut éventuellement saturer 3 mol de la composante platinique.
Comme acides de ce genre on citera l'acide benzène-monocarboxylique, les acides benzène-dicarboxyliques, les acides benzène-tricarboxyliques (tels que l'acide trimellitique), les acides benzène-tétracarboxyliques, l'acide benzène-pentacarboxylique, l'acide benzène-hexacarboxylique, l'acide syringique et l'acide orotique.
On peut également envisager, comme acides formant les anions X, des amino acides, ou des dérivés d'amino acides dont lé radical amino basique est protégé par un radical d'acide. Il s'agit alors par exemple d'amino acides répondant à la formule suivante :
r' - ch - c02h
I -nh2
dans laquelle R' représente l'hydrogène, un radical phényle, un radical (indolyl-3)-méthyle, un radical (imidazolyl-4)-méthyle, un radical alkyle en Ci-Cio, ou un radical alkyle en Ci-Cio qui porte un hydroxy, un amino, un carboxy, un alcoxy en un mercapto, un alkylthio en Ci-C6, un phényle, un hydroxyphényle, un alcanoylamino en C2~C6 ou un (Ci~C6-alcoxy)-carbonyle.
I
f l
5
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Le radical amino basique occupant la position 2 est alors protégé (acylé) par l'un des radicaux protecteurs dont on se sert ordinairement pour les aitiino-acides, par exemple par un radical alcanoyle en C2-Cg, un radical benzoyle ou un radical butoxycarbonyle.
Lorsque, dans la formule précédente, R' représente un radical alkyle, delui-ci est de préférence un radical alkyle en Ci-C6 qui porte par exemple, à.la position 2, 3, 4, 5 ou 6 (le numérotage commence à l'endroit de la liaison de 1'alkyle avec le reste de la molécule) , un radical alcanoylamino en C2-Cëf un radical (imidazoly1-4)-méthyle ou un radical (indolyl-3)-méthyle. Comme amino acides de ce genre on citera par exemple la leucine (de préférence la forme D ou L), la valine (de préférence la forme D ou L) , la phénylalanine (de préférence la forme D ou L) , la phénylglycine (de préférence la forme D ou L), l'alanine (de préférence la forme D ou L) , l'isoleucine (de préférence la forme D ou L), l'asparagine (de préférence la forme D ou L), la lysine (de préférence la forme D ou L) , le tryptophane (de préférence la forme D ou L) , la tyrosine (de préférence la forme D ou L) , l'ornithine (de préférence la forme D ou L) et 1'hydroxyproline (forme D ou L) .
Les radicaux amino basiques sont alors bloqués par l'un des radicaux acyles dont on se sert habituellement pour la protection des radicaux amino, plus particulièrement par un radical acétyle, chloracétyle, benzoyle ou butoxycarbonyle.
Il est éventuellement possible aussi de préparer les sels d'addition d'acides correspondants en utilisant des acides acceptables du point de vue physiologique, dans le cas où les radicaux d'échange X contiennent des radicaux basiques (par exemple des radicaux amino).
Lorsque X représente une molécule d'eau on peut envisager, pour la neutralisation de la charge positive de l'atome de platine, les acides qui ont été mentionnés, plus particulièrement des acides forts, de préférence H2S04.
V
i t
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Les formules I et II comprennent aussi les énantiomères et diastéréomères possibles.. Lorsque les composés sont des racémiques ils peuvent être dédoublés en les isomères optiquement actifs, cela de manière conhuè, par exemple au moyen d'un acide optiquement actif ou au moyen de phases chirales. Mais il est possible aussi d'utiliser des corps de départ qui sont déjà des énantiomères purs ou, éventuellement, également des diastéréomères purs, auquel cas on obtient comme produit final un composé correspondant pur qui est respectivement optiquement actif ou diastéréomère. Indépendamment de la structure des radicaux X le coordinat platine a également des atomes de carbone asymétriques et il peut donc se trouver sous la forme d'un racémique ou sous des formes optiquement actives ou diastéréomères.
En ce qui concerne l'atome de platine, les composés de formule I'conformes à l'invention sont plus particulièrement des composés cis.
L'aminé de départ II est mise en jeu par exemple sous la forme d'un racémique, sous la forme d'un composé dextrogyre ou lévogyre pur, sous la forme d'un composé à configuration cis ou trans (relativement à la position des radicaux aminométhyles) ou sous la forme d'un autre diastéréomère.
Ces configurations sont conservées lors de la préparation du complexe de platine.
Le procédé de préparation des complexes de platine(II) de formule I, conformes à l'invention, est exécuté dans un solvant, à des températures comprises entre 10 et 80°C, de préférence entre 20 et 40°C ou, mieux encore, entre 25 et 30°C. Les solvants pourront être notamment l'eau, des alcanols en Ci-Ce, tels que le méthanol, l'éthanol et le tert-butanol, des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des éthers saturés de monoalcools ou de polyalcools, tels que l'éther diméthylique de 1'éthylène-glycol et l'éther diméthylique . du diéthylène-glycol, des cétones saturées
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inférieures, telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, des solvants aprotiques, tels que le diméthylsulfoxyde ou des
(acide formique, acide acétique) à alkyles en Ci~Cg, tels que le diméthylformamide et le diméthylacétamide, ou des mélanges de ces solvants, plus particulièrement des mélanges avec de 1'eau.
Les deux composants réactionnels, à savoir le composé du platine et le composé II, sont mis en jeu de préférence en des quantités équimolaires. Le pH de la solution réactionnelle devra être compris entre 5 et 9, de préférence être égal à 6. Le réglage du pH est effectué en particulier par addition d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, ou par exemple aussi au moyen de carbonate de sodium, ou encore par addition d'acides, de préférence d'acide chlorhydrique aqueux. Le réglage du pH peut aussi être effectué à l'aide d'échangeurs d'ions.
Les composés de tétrahalogéno-platines(II) (acides et sels complexes) pourront être notamment les composés tétrachlorés, tétrabromés et tétraiodés correspondants. Lorsqu'on utilise des halogénures de platine(II) comme corps de départ les atomes d'halogène peuvent être les mêmes.
Les cations univalents pourront être des ions de métaux alcalins, plus particulièrement de sodium et de potassium ; mais on peut aussi utiliser le lithium, le rubidium et le césium, ainsi que NR4+, PR4+ et AsR4+, dans lesquels R
représente un alkyle en Ci-Ce ou un phényle. Les cations bivalents pourront être des ions de métaux alcalino-terreux, plus particulièrement Mg2+ et Ca2 + , mais aussi Zn2+. Comme halogénures de platine(II) on pourra utiliser par exemple PtCl2, PtBr2 et Ptl2.
Le composé II est mis en jeu soit sous la forme de la diamine, soit sous la forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple d'un monochlorhydrate ou d'un dichlorhydrate, d'un dialkylamides d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs
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mono- ou di-bromhydrate, d'un mono- ou di-iodhydrate, ou sous la forme d'un sel avec un autre acide minéral ou organique usuel. En particulier on peut aussi utiliser les acides dont les anions forment les radicaux X. En outre la diamine peut' 5 être mise en jeu sous la forme de l'acétate ou du diacétate,
auquel cas on ajoute éventuellement du chlorure de potassium (par exemple 2 mol par mole du composé II) avant le mélangeage des composants réactionnels. La diamine II peut aussi être mise en jeu par exemple sous la forme du chlorhydrate, du 10 carbonate, de l'oxalate ou du malonate.
Les coordinats de formule II, dérivés de l'éthylène-diamine, sont préparés par exemple par réduction de composés de formule III ou de ses sels - :
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c — z
I (III)
NH
2
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formule dans laquelle Z représente soit un radical cyano, soit un radical -CONH2, soit un radical :
~~~ C R 3 R 4
I
25 N3
et B ainsi que R2, R3 et R4 ont les significations qui leur ont déjà été données.
Ce procédé est exécuté dans un solvant ou un milieu de 30 suspension, à des températures comprises par exemple entre 20 et 150°C, de préférence entre 40 et 150°C. Le cas échéant, il est possible aussi d'opérer sous pression élevée (pouvant aller jusqu'à 150 bar) . Comme solvants ou milieux de suspension on pourra utiliser par exemple l'eau, des éthers 35 alkyliques symétriques ou dissymétriques dont les alkyles
contiennent chacun de 1 à 6 atomes de carbone, des éthers cycloaliphatiques saturés, tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des alcanols en Ci-C6, tels que le méthanol, l'éthanol et 1 ' isopropanol, des alkylamides et dialkylamides inférieurs d'acides carboxyliques aliphatiques à 1 et 2 atomes de carbone, des amides aliphatiques cycliques (cycle pentagonal ou hexagonal), tels que la N-méthyl-pyrrolidone, ainsi que des mélanges de ces milieux.
Comme réducteur on pourra utiliser de l'hydrogène catalytiquement activé à l'aide de catalyseurs métalliques usuels (avec ou sans support), tels que des catalyseurs à base de métaux nobles (palladium, palladium sur charbon, palladium sur sulfate de baryum, platine, oxyde de platine, rhodium, ruthénium), ou encore des catalyseurs au nickel ou au cobalt, par exemple des mélanges de.ces catalyseurs. Les catalyseurs à base de métaux non nobles peuvent également être appliqués à l'état métallique sur des supports (par exemple sur SiC>2, sur kieselguhr ou sur AI2O3) ou, plus particulièrement, sous une forme activée (par exemple du type Raney). Le catalyseur peut aussi être utilisé en excès, par exemple en une quantité de 1 à 80 %, de préférence de 2 à 40 % ou, mieux encore, de 10 à 30 % par rapport au corps de départ mis en jeu. Les solvants seront alors de préférence des solvants polaires, notamment des alcools ou des mélanges d'alcools et d'eau. Mais la réduction peut aussi être réalisée au moyen d'hydrures de métaux légers, plus particulièrement d'hydrures complexes de métaux légers (hydrure de sodium, hydrure de lithium, tétrahydruroaluminate de lithium, hydruro-triéthoxo-aluminate de sodium, dihydruro-bis-(méthoxy-2 éthoxo)-aluminate de sodium, hydruro-tri-tert-butoxo-aluminate de lithium et analogues), auquel cas on utilise de préférence, comme solvants, des éthers alicycliques ou cycliques, à des températures comprises de préférence entre 20 et 100°C.
Lorsque la réduction au moyen d'hydrogène est effectuée en présence de catalyseurs d'hydrogénation usuels on peut
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aussi opérer sous pression. On appliquera par exemple des pressions de 1 à 300 bar, de préférence de 1 à 150 bar ou, mieux encore, de 70 à 100 bar.
Lorsque les corps de départ de formule III sont des nitriles ou des carboxamides (-CONH2) la réduction est effectuée de préférence au moyen d'un hydrure métallique complexe (par exemple de LiAlH4 ) dans un éther cyclique (tétrahydrofuranne) , à des températures de 40 à 100°C, ou au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine. Lorsque le corps de départ III est un azoture cette réduction est effectuée de préférence également au moyen d'un hydrure métallique complexe, tel que LiAlH4, à des températures comprises entre 10 et 50°C (les solvants sont alors en particulier des éthers aliphatiques, contenant éventuellement de l'eau, par exemple de l'oxyde de diéthyle humide).
Lorsque la réaction est effectuée au moyen d'hydrures métalliques complexes il faut effectuer ensuite une hydrolyse. Pour cela on utilise par exemple de l'eau ou des éthers cycliques ou non cycliques (tels que l'oxyde de diéthyle) contenant de l'eau, à des températures comprises entre 0 et 30°C, de préférence entre 0 et 20°C ou, mieux encore, entre 0 et 5°C.
Une autre voie permettant de préparer des coordinats diamines de formule II est la suivante :
On cyclise une cétone répondant à la formule générale :
dans laquelle B représente par exemple un radical phénylalkyle (tel que phényléthyle), de manière connue, au moyen de l'acide cyanhydrique et du carbonate d'ammonium, de manière à obtenir une hydantoïne de formule générale :
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CH.
CO
NH NH
\/
C
Intervalles de température
De 0 à 50°C, de préférence 20°C, pour l'addition de l'acide cyanhydrique,
de 10 à 80°C, de préférence 60°C, pour le temps de réaction ultérieur.
Ouverture du cycle
L'ouverture du cycle à l'autoclave est effectuée de préférence sans pression (il s'établit une pression propre, de quelques bars), à des températures de 100 à 250°C, de préférence à 180°C.
Estérification
Elle est effectuée au moyen de SOCI2 comme décrit dans la préparation des corps de départ.
Préparation de l'amide
On opère dans un autoclave en verre (ou un autoclave métallique) et on utilise une solution alcoolique (de préférence méthanolique) qui est saturée d'ammoniac.
Température
De -20°C à +50°C, de préférence température ambiante.
Réduction de l'amide en la diamine
On utilise pour céla LiAlH^ (température de l'addition : par exemple -10°C) dans de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofuranne. On fait préqipiter 1'aminé, de préférence à
l'état d'oxalate ou de chlorhydrate. Comme solvant on peut utiliser des mélanges d'éthanol et d'eau ou de méthanol et d'eau.
Préparation de la méthvl-5 (phénvléthvl)-5 hvdantoïne (ou méthyl-5 phényléthyl-5 imidazoline-dione-2,4)
Dans un ballon de 2 litres, à 3 tubulures, on prépare une suspension de 144,1 g (1,5 mol) de carbonate d'ammonium dans 800 ml d'un mélange de méthanol et d'eau au rapport 1:1. A 20°C on ajoute en 1 minute 43,2 ml (1,1 mol) d'acide cyanhydrique. On ajoute ensuite goutte à goutte 152,8 g (1,0 mol) de phényl-4 butanone-2 (c'est-à-dire de benzyl-acétone), ce qui conduit à une réaction légèrement exothermique (la température monte à environ 30°C) . On maintient l'émulsion blanche à 40°C pendant 1 heure, puis à 60°C pendant 2,5 heures. On sépare le précipité par essorage, on le lave deux fois avec 50 ml d'un mélange à parties égales de méthanol et d'eau et on le sèche à 60°C sous pression réduite. '
Quantité recueillie : 212,3 g, soit 97,3 % de la quantité théorique.
Point de fusion : 178-179°C.
OC-méthvl-homo-nhénvlalanine
Dans un autoclave on fait réagir pendant 3,5 heures, à une température du bain d'huile de 180°C, 54,6 g de méthyl-5 phényléthyl-5 hydantoïne (0,25 mol) avec 30 g d'hydroxyde de sodium (0,75 mol) et 150 ml d'eau. Après refroidissement on ajoute 350 ml d'eau et on règle à 7,0, au moyen d'acide chlorhydrique, le pH de la solution limpide, brun clair. On sépare le précipité blanc par essorage, on le lave avec 20 ml d'eau et on sèche à 65°C dans l'étuve à vide. On recristallise le produit deux fois dans l'eau.
Quantité—recueillie : 46,2 g, soit 95,7 % de la quantité théorique.
Ester mél-hvliCTue de 11 CMméthvl-homo-phénvlalanine On refroidit 430 ml de méthanol à -10°C dans un mélange de glace et de chlorure de sodium, et on ajoute 21,3 ml de chlorure de thionyle (réaction'exothermique). On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 44,5 g (0,23 ml) d'a-
méthyl-homo-phénylalanine. On fait bouillir à reflux pendant 8,5 heures, on concentre le mélange à 1'évaporateur rotatif, on reprend par de l'eau (350 ml) et on ajoute 150 ml d'une solution à 25 % de NH4OH. On secoue cinq fois avec du dichlorométhane, on réunit les extraits, on sèche l'extrait global ainsi- obtenu sur carbonate de potassium et on le concentre à 1'évaporateur rotatif. Il reste une huile jaunâtre.
Quantité recueillie : 32 g, soit 67 % de la quantité théorique. Amide de 1'a-méthyl-homo-phénylalanine
Dans un autoclave en verre on fait réagir pendant 2 jours, à la température ambiante, 32 g d'ester méthylique de l'OC-
méthyl-homo-phénylalanine (0,15 mol) avec 2 litres d'une solution méthanolique saturée d'ammoniac. On concentre et on lave le résidu avec 300 ml d'oxyde de diéthyle. On obtient des cristaux blancs.
Quantité recueillie : 18,6 g, soit 62,6 % de la quantité théorique.
Oxalate de la phényléthyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine On refroidit à -10°C, dans un mélange glace/sel, 240 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On introduit avec précaution 10,96 g (0,289 mol) de tétrahydruroaluminate de lithium. A -10°C on ajoute avec précaution 18,5 g de 1'amide, on agite à froid pendant 30 minutes, puis on chauffe à 1'ébullition. Au bout de 6,5 heures on refroidit à -10°C et on ajoute goutte à goutte 19 ml d'acétate d'éthyle, puis, avec précaution, 41 ml d'eau. On essore, on lave avec du tétrahydrofuranne et on évapore. On reprend 1'aminé par 100 ml d'alcool anhydre et on
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la fait précipiter à l'état d'oxalate par addition de 8,64 g d'acide oxalique.
Quantité recueillie : 13,4 g.
La préparation des complexes du platine (IV) de formule I est exécutée par exemple dans les mêmes milieux que la préparation des complexes du platine(II) de formule I. Ces réactions sont effectuées dans un intervalle de température allant de 20 à 100°C, de préférence de 40 à 80°C. Comme agents d'oxydation on peut utiliser par exemple des halogènes, tels que le chlore gazeux, le brome ou l'iode, le peroxyde d'hydrogène (par exemple à une concentration de 3 à 60 %, de préférence de 10 à 40 %, plus spécialement de 35 %) , le thiocyanogène (gazeux), ou des acides halogénhydriques (HC1, HBr ou HI) . Lorsque l'oxydation est effectuée au moyen d'un halogène, du thiocyanogène ou d'un acide halogénhydrique, la présence supplémentaire d'un composé HX n'est éventuellement pas nécessaire.
Dans les complexes du platine (IV) il est bon que 2 radicaux X soient chacun soit un halogène soit un hydroxy. Les complexes du platine (II) sont des complexes quadratiques planaires ; dans les complexes du platine (IV) l'un des deux substituants supplémentaires X est au-dessus et l'autre au-dessous du plan planaire.
L'échange des coordinats X contre d'autres coordinats peut être effectué par exemple par précipitation d'un halogénure d'argent. Pour cela on fait par exemple réagir un composé de dihalogéno-platine (II) ou (IV) de formule I dans lequel X représente un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, dans un solvant ou un milieu de suspension, à des températures comprises entre 0 et 90°C, de préférence entre 10 et 50°C ou, mieux encore, entre 30 et 40°C, plus particulièrement à 40°C, avec les sels d'argent d'un autre acide correspondant à la signification de X. Mais on peut alors utiliser aussi, comme sel d'argent, le nitrate d'argent
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(par exemple une solution aqueuse de nitrate d'argent) ; ainsi, lorsque le complexe de platine de formule I est un complexe de platine(II), on obtient un diaqua-complexe ionique de formule :
De ce complexe on peut facilement déplacer l'eau, coordinat faiblement lié, par des anions d'une plus grande affinité, tels que Cl" ou Br~ sous la forme de NaCl, de KC1, de NaBr ou de KBr, malonate2-, chloracétate(->, oxalate2-, anion2- de l'acide cyclobutane-dicarboxylique-1,1, glycolate, laçtate et mandélate ainsi que les autres radicaux d'acides X qui ont été cités, appliqués sous la forme des acides ou de leurs sels, plus particulièrement de leurs sels de métaux alcalins.
On peut aussi préparer les mêmes composés de la façon suivante : on traite le complexe di-aqua-nitrate indiqué ci-dessus par un échangeur d1anions sous la forme hydroxyde (par exemple Dowex 1 - 8X) , les 2 molécules d'eau étant alors remplacées par OH, puis on fait réagir le complexe ainsi obtenu (dans lequel les X représentent chacun OH) avec la quantité équimolaire d'un composé HX dans lequel X représente un anion d'acide acceptable du point de vue physiologique.
Dans le cas des composés de sulfato- ou oxalato-platine(II) il est également possible d'échanger le radical éliminable (par exemple S042- ou anion oxalate2") en les faisant
2 x N03
réagir avec des sels de métaux alcalino-terreux contenant les coordinats X voulus (par exemple l'acide glycérique), dans la mesure où le complexe formé est soluble dans l'eau et permet ainsi la séparation du sulfate ou de l'oxalate de métal alcalino-terreux, qui sont peu solubles dans l'eau. Les coordinats X qui conviennent pour ce procédé sont de préférence les anions d'acides hydroxy-carboxyliques, d'acides sulfoniques, d'acides halogéno-acétiques ou de l'acide nitrique.
Les solvants et milieux de suspension qui ont été indiqués pour le procédé de préparation des composés I peuvent aussi être envisagés pour la réaction d'échange ; conviennent particulièrement l'eau, le diméthylformamide, le diméthyl-acétamide, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'éthanol, le tert-butanol, l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone. La réaction d'échange est effectuée par exemple dans l'intervalle de pH allant de 3 à 9.
A l'aide d'adjuvants de dissolution on peut rendre les complexes du platine conformes à l'invention plus solubles dans l'eau ou dans des milieux acceptables du point de vue physiologique, ou dans des mélanges de ceux-ci entre eux et/ou avec l'eau (solution aqueuse de NaCl, polyéthylène-glycols). Ces adjuvants de dissolution sont notamment des cyclodextrines, la poly-vinylpyrrolidone ainsi que des émulsionnants non-ionogènes, connus sous le nom commercial Cremophor® (voir H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Verlag Cantor/Aulendorf, Wurtemberg, pages 132-134) . On obtient ainsi des solutions véritables ou encore, éventuellement, des suspensions ou des émulsions.
Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques
I
qui sont obtenus par dégradation enzymatique de l'amidon. On isole, comme produits de dégradation principaux, les a-, |3- et y-cyclodextrines, dans lesquelles, respectivement, six (pour l'a), sept (pour la P) ou huit (pour la y) motifs a-glucopyrannose D sont unis avec la configuration chaise par
une liaison du type a-glycosidique-1,4 et présentent une cavité interne. Cette cavité interne est disponible pour la liaison de substrats non polaires, qui deviennent solubles dans l'eau par l'inclusion dans l'enveloppe hydrophile. La cavité a un diamètre de 0,45 nm pour 1 'a-cyclodextrine, de 0,7 nm pour la {3-cyclodextrine et de 0,8-0,9 nm pour la y-cyclodextrine.
Dans le cas des complexes du platine il faut qu'une partie de la molécule plonge dans la cavité pour qu'on obtienne bien une amélioration de la solubilité. Pour une telle préparation le complexe de platine conforme à l'invention est dissous par exemple dans de l'éthanol et la solution éthanolique est mélangée avec la solution aqueuse de la cyclodextrine. Le solvant est ensuite éliminé à nouveau. Après avoir été séché le produit vitreux qui reste est soluble dans l'eau.
Dans le cas de complexes du platine qui sont peu i
solubles ou même insolubles dans l'éthanol ou dans d'autres solvants organiques on ajoute par exemple la solution aqueuse de 1'a-cyclodextrine à la suspension du complexe de platine et o^i chauffe le mélange ainsi obtenu à 60°C dans le bain d'eau jusqu'à' ce qu'il se soit formé une solution limpide.
Les solubilités que l'on peut atteindre sont indiquées par exemple dans le tableau suivant.
Tableau
Les quantités indiquées se dissolvent totalement dans 10 ml d'un mélange solvant constitué d'une solution à 1,8 % de NaCl et de polyéthylène-glycol 400 (rapport 1:1).
Utilisation de 1'a-cyclodextrine en une quantité double de la quantité équivalente par rapport au complexe de platine
N° de l'exemple décrivant le composé
Sans cyclodextrine 6 mg
Avec cyclodextrine 2:1 18 mg
4
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On choisit ce mélange solvant parce qu'il est utilisé par exemple lors de l'application dans les essais in vivo.
Une augmentation de la proportion du polyéthylène-glycol dans le mélange solvant améliore la tenue en solution.
i
5 Toutefois, pour des raisons physiologiques, cela n'est pas possible pour les compositions à appliquer.
Le rapport entre la quantité de cyclodextrine et celle du complexe de platine est de préférence de 2:1.
10 Polyvinylpyrrolidona
La polyvinylpyrrolidone (PVP) est un polymère hydrosoluble qui, dans la technologie pharmaceutique, est utilisée, entre autres, comme substance augmentant la 15 viscosité, comme formateur de gel et comme adjuvant de pastillage. On peut se servir de polyvinylpyrrolidones ayant des masses moléculaires comprises entre 5 000 et 400 000.
Avec les complexes du platine conformes à l'invention il se forme des coprécipités. Pour les préparer on commence par 20 dissoudre le complexe de platine dans de l'éthanol ou dans un autre solvant organique. On ajoute ensuite la solution éthanolique de PVP à la solution du complexe de platine et on chasse le solvant.
Les chaînes de PVP empêchent alors qu'il se produise des 25 interactions entre les molécules du complexe de platine de sorte qu'il se forme un vert jaunâtre dans lequel le complexe est réparti au sein de la matrice de PVP. Le complexe de platine est alors inaltéré dans la matrice de PVP. L'anion X (radical éliminable) n'est pas échangé lors de la 30 coprécipitation.
Dans le tableau suivant on indique par exemple les quantités du complexe de platine qui peuvent être dissoutes par exemple sous la forme d'un coprécipité dans 10 ml d'un mélange constitué de parties égales d'une solution à 1,8 % de 35 chlorure de sodium et de polyéthylène-glycol 400.
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Tableau
Les quantités indiquées se dissolvent totalement dans 10 ml d'un mélange solvant constitué d'une solution à 1,8 % de Na'Cl et de polyéthylène-glycol 400 (rapport 1:1).
Utilisation de la PVP dans le rapport 50:1 relativement au complexe de platine
N° de l'exemple décrivant le composé
Sans PVP
Sous la forme d'un coprécipité
10
8, 5 mg
18 mg
11
4,5 mg
18 mg
12
Pas de solution
< 5 mg
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10,0 mg
< 18 mg
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25
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35
Le rapport de la PVP au complexe de platine est choisi, pour le précipité, de telle façon qu'il y ait 50 motifs monomères de PVP pour une molécule du complexe de platine. La PVP choisie a une masse moléculaire moyenne de 10 000.
Pour préparer des solutions, suspensions ou émulsions des complexes de platine(II) conformes à l'invention à l'aide d'adjuvants de dissolution on chauffe par exemple les composantes à des températures comprises entre 40 et 100°C, de préférence entre 50 et 80°C, éventuellement tout en agitant ou en secouant ou en ayant recours à des ultrasons, dans de l'eau ou dans un solvant organique courant (plus particulièrement dans l'éthanol) ou dans des mélanges de ceux-ci. Le solvant peut ensuite être éliminé sous pression réduite ou par évaporation. Cela est nécessaire par exemple lorsque le solvant, ou le mélange de solvants, n'est pas bien toléré physiologiquement. Ensuite on reprend à nouveau le résidu obtenu, éventuellement tout en agitant, en secouant ou en ayant recours à des ultrasons, par un solvant ou un milieu de suspension acceptables du point de vue physiologique, éventuellement tout en chauffant à une température de 40 à 100°C, de préférence de 40 à 80°C.
Les composés conformes à l'invention ont des propriétés antitumorales et ils conviennent pour la chimiothérapie de maladies tumorales. C'est ainsi qu'avec les composés conformes à l'invention on atteint, dans la leucémie lymphatique P 388 de la souris femelle, un temps de survie médian, exprimé en % (T/C en %, pour la définition de ce rapport voir ci-dessous), de plus de 125 %, par exemple de 200 à 300 %. Les complexes des composés conformes à l'invention avec 1'hématoporphyrine exercent, par exemple sur la leucémie P 388, une puissante action antitumorale pour des doses comprises entre 1 x 10~5 et 4 x 10"5 mol par kilogramme de poids corporel de souris.
L'étude de l'action antitumorale sur la leucémie P 388 de la souris est effectuée par la méthode suivante : la leucémie lymphatique P 388 a été établie en 1955 à l'Institut National du Cancer (National Cancer Institute) des Etats-Unis d'Amérique. On induit la ligne tumorale en appliquant localement du méthyl-cholanthrène sur des souris DBA/2 et on la fait passer, lors du premier passage, sous la forme ascitique (Dawe, Potter, Am. Ass. Scientific Proceedings; Pathologists and Bacteriologists, 33 (1957), 603).
La souche est conservée sur des souris femelles DBA/2. Etant donné que le temps de survie moyen de cette tumeur n'est que d'environ 10 jours on est obligé de transplanter la souche tumorale chaque semaine. Pour cela on tue, par rupture de la nuque, l'animal porteur de la tumeur et, en opérant 'dans des conditions de stérilité, on prélève du liquide ascitique laiteux par ponction sur le côté du ventre. On dilue les cellules tumorales avec une solution PBS (solution saline tamponnée par un phosphate) stérilisée par filtration et refroidie par de la glace, dilution qui est poussée jusqu'à ce que le nombre de cellules soit de 1 x 106 pour 0,1 ml de liquide d'in jectiion, et on les implante par la voie intrapéritonéale dans des animaux âgés de 6 à 10 semaines.
Les substances sont essayées sur des souris femelles CD2F1 (Zentralinstitut fur Versuchstiere, Hanovre) d'un poids
t
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corporel de 17 à 21 g et d'un âge de 6 à 10 semaines. Le jour 0 de l'essai on prélève la tumeur comme décrit pour la conservation de la souche, et on la.transplante. Ensuite on randomise (« on répartit aléatoirement) les animaux en lots 5 comprenant chacun 6 souris.
Le lendemain (jour 1) ainsi que le jour 5 et le jour 9, désignés respectivement par les abréviations Dl, D5 et D9, on applique les substances à essayer à trois concentrations différentes, à savoir 1 x 10"5 mol/kg, 2 x 10~5 mol/kg et 10 4 x 10"5 mol/kg, à chaque fois à un lot (il y a donc trois lots par substance), selon le poids corporel.
Par gramme de poids corporel de la souris on injecte 0,01 ml d'une solution qui contient, dans 10 ml, 1 x 10"5, mol/kg, 2 x 10~s ou 4 x 10~5 mol du complexe de platine, 15 valeurs qui correspondent donc aux quantités administrées pour 1 kg de souris.
Comme paramètre pour l'action antitumorale d'une substance on inclique le "temps de survie médian" du lot étudié, rapporté à la valeur correspondante du témoin non 20 traité :
Temps de survie médian (essai) x 100 „ T/c en %
Temps de survie médian (témoin)
Le temps de survie médian est le suivant :
25
- lorsque le nombre d'animaux N est pair : x + Y
2
fraction dans laquelle x désigne le jour auquel le nombre des 30 animaux morts est supérieur à N/2, et y le premier jour auquel le nombre des animaux morts est supérieur à (N/2)+l,
- lorsquè le nombre d'animaux N est impair : x.
35
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D'après le protocole du NCI on considère qu'un composé est antitumoral lorsque sa valeur T/C est supérieure à 125 %. On obtient des informations supplémentaires en comparant le poids des' animaux le premier jour et le cinquième jour. Les 5 animaux témoins prennent de 1,5 à 3g par suite du développement de l'ascite. Inversement une diminution de poids indique des effets secondaires toxiques. Une substance est considérée, à une concentration donnée, comme toxique lorsque la diminution de poids est supérieure à 4 g ou lorsque la 10 valeur T/C est inférieure à 85 %.
Les composés conformes à l'invention exercent, par exemple sur la leucémie P 388 de la souris (implantation de la tumeur par voie intrapéritonéale ; traitement : une fois par la voie intrapéritonéale), une bonne action antitumorale. 15 C'est ainsi que dans la méthode d'essai mentionnée ci-dessus on atteint, avec une dose de 21,5 mg par kg de poids corporel de souris, un allongement du temps de survie de 57 %.
La dose la plus faible qui manifeste déjà une activité 20 dans l'essai sur animaux qui a été mentionné ci-dessus est par exemple :
de 2,0 mg/kg par la voie orale de 0,5 mg/kg par la voie sublinguale et de 0,5 mg/kg par la voie intraveineuse.
25
L'intervalle de dose général pour l'action (essai sur animaux comme ci-dessus) sera par exemple :
de 2 à 2 000 mg/kg par la voie orale, plus particulièrement de 50 à 500 mg/kg,
30 de 0,5 à 1 000 mg/kg par la voie intrapéritonéale, plus particulièrement de 3 à 100 mg/kg, et de 0,5 à 1 000 mg/kg par la voie intraveineuse, plus particulièrement de 3 à 100 mg/kg.
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La direction d'action des composés conformes à l'invention est comparable à celle des substances médicamenteuses connues que sont le cisplatine et le carboplatine, mais avec quelques différences, en particulier les suivantes :
- par rapport au cisplatine : presque pas de nephrotoxicité
par rapport au carboplatine : myélotoxicité et hématotoxicité beaucoup plus faibles.
La chimiothérapie d'affections malignes (cancers) constitue une indication des composés conformes à l'invention.
Les préparations pharmaceutiques contiennent généralement de 1 à 2 000 mg d'une ou plusieurs substances actives conformes à l'invention, de préférence de 10 à 1 000 mg.
Les formes d'application peuvent être par exemple les suivantes : comprimés, capsules, pilules, dragées, suppositoires, pommades, gelées, crèmes, poudres à saupoudrer, poudres très fines, aérosols, lyophilisats, poudres et compositions liquides. Comme formes d'application liquides on peut envisager par exemple des solutions huileuses ou des solutions alcooliques ou aqueuses, ainsi que des suspensions et des émulsions. Les formes d'application que l'on préfère sont les comprimés contenant de 1 à 1 000 mg, les solutions contenant de 5 à 200 mg, et les lyophilisats contenant de 5 à 400 mg de la substance active, de préférence de 5 à 20-0 mg.
L'unité de prise (dose unitaire) de composantes actives conformes à l'invention peut être située par exemple dans les intervalles suivants :
a) pour les médicaments à prendre par la voie orale, entre 2 et 2 000 mg, de préférence entre 10 et 1 000 mg,
b) pour les médicaments à prendre par la voie parentérale (par exemple par la voie intraveineuse ou intramusculaire), entre 1 et 1 000 mg, de préférence entre 5 et 400 mg, plus particulièrement entre 5 et 200 mg,
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10
15
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25
30
c) pour les médicaments destinés à la voie rectale ou vaginale, entre 2 et 2 000 mg, de préférence entre 10 et 1 000 mg, et d) pour les médicaments destinés à l'application locale, sur la peau et sur les muqueuses (par exemple sous la forme de solutions, de lotions, d'émulsions, de pommades, etc.), entre 0,01 et 10 %g, de préférence entre 0,1 et 2 %.
On pourra prescrire par exemple la prise, trois fois par jour, de 1 à 4 comprimés contenant chacun de 10 à 500 mg de la substance active, ou, par exemple, l'injection intraveineuse, de l à 4 fois par jour, d'une ampoule ou d'un flacon pour injection de 0,5 à 500 ml de contenu renfermant de 1 à 200 mg de la substance. Dans le cas de l'administration orale la dose quotidienne minimale est par exemple de 1 mg ; la dose quotidienne maximale dans le cas de l'administration orale ne doit pas dépasser 2 000 mg.
Pour le traitement de chiens et de chats l'unité de prise pour la voie orale est généralement comprise entre environ 10 et 2 000 mg/kg, et l'unité de prise par la voie parentérale est comprise entre environ 1 et 1 000 mg par kilogramme de poids corporel.
La toxicité aiguë des composés conformes à l'invention sur la souris (exprimée par la DL 50 en mg/kg ; méthode de Miller et Tainter : Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. J12 (1944) 261) est comprise par exemple, dans le cas de l'administration par la voie intrapéritonéale, entre 20 et 2 000 mg/kg (suivant la substance active).
Les médicaments peuvent être utilisés en médecine humaine, en médecine vétérinaire ainsi qu'en économie rurale, seuls ou en mélange avec d'autres substances douées d'activités pharmacologiques.
(Les doses sont à chaque fois relatives à la base libre.)
f\
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Préparation des corps de départ pour les phénylalkyl-éthylène-diamines servant de coordinats
Corps rte départ pour ries phénvlalkvl-éthvlène-dlamines portant un substituant sur le.carbone 2
On part par exemple d'un amino-acide de formule :
B — c ( r5 ) — co->H
i nh2
(par exemple de la phénylalanine ou d'une phénylalanine à noyau phényle substitué) et on estérifie d'abord ce composé, de manière connue, par le chlorure de thionyle et le méthanol.
Par une réaction de Grignard on introduit les radicaux qui devront constituer ultérieurement les substituants portés par l'atome de carbone 2 de la benzyl-éthylène-diamine, et on obtient les amino-alcools correspondants de formule :
B *■" C ( R2 ^ " CR3R4
! I
NH2 OH
L'amino-alcool ainsi obtenu peut ensuite être transformé, au moyen de Ph3PBr2 et d'Et3N, dans de 1'acétonitrile, par une élimination trans, en l'aziridine. Pour cela le réactif se fixe sur le radical OH de 1'alcool et il se produit finalement une élimination de Ph3P0 avec cyclisation.
Le composé Ph3PBr2 est créé in situ par réaction de PÏ13P avec Br2.
L'ouverture du cycle d'aziridine est effectuée au moyen de NaN3 : il se forme alors 1 ' amino-azoture, qu'on peut ensuite réduire, par LiAlH^, en la diamine devant servir de coordinat. Cette méthode pourra être envisagée surtout lorsque les radicaux £3 et R4 sont des radicaux alkyles.
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Lorsque R3 et R4 représentent chacun, par exemple, un radical phényle, p-anisyle ou cyclohexyle, c'est-à-dire des radicaux non linéaires, il est conseillé de remplacer directement le radical OH par le radical azido avec le système 5 à trois composantes : azido-dicarboxylate de diéthyle,
triphénylphosphine et alcool, en présence d'un quatrième partenaire réactionnel, à savoir HX. A partir de la triphénylphosphine et du composé azo il se forme une structure bétaïnique qui rend très labile le radical OH de la composante 10 alcool de sorte que son remplacement par le radical azido nucléophile provenant de l'acide azothydrique peut avoir lieu. L'acide azothydrique nécessaire est mis en jeu sous la forme d'une solution toluénique, dont la teneur doit être déterminée à chaque fois.
15 L'amino-azoture est enfin isolé et, pour cela, on commence par chasser le solvant avec précaution et on fait passer le résidu sur une colonne de gel de silice. La chromatographie avec un mélange d'éther et de toluène au rapport 1:1 sépare le produit réactionnel avec une pureté 20 suffisante. Les amino-azotures de départ que l'on obtient ainsi répondent à la formule générale suivante :
B — C R 2 ~~ ljR3R4 NH2 N3
25
Pour arriver à la diamine on réduit à nouveau par LiAlH4.
Dans ce qui suit, ces réactions sont décrites à titre d'exemple.
30
Chlorhydrate de l'ester méthylique de la phénylalanine D, L
On met dans le récipient réactionnel environ 150 ml de 35 méthanol et on y ajoute lentement goutte à goutte, par une
U
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ampoule à brome, tout en refroidissant par de la glace, 115 mmol (soit 13,68 g ; 8,3 ml) de S0C12. On ajoute 110 mmol (18,17 g) de phénylalanine D, L sous la forme d'une matière solide. On chauffe le mélange à reflux pendant 24 heures. 5 Après avoir éliminé le solvant on obtient un résidu incolore,
qu'on sèche sous vide poussé (1,3 x 10"4 mbar) . Le chlorhydrate de l'ester est utilisé pour la réaction ultérieure sans purification complémentaire. Le rendement est quantitatif.
En opérant de manière analogue on obtient par exemple : 10 le chlorhydrate de l'ester méthylique de la (chloro-4 phényl)-alanine et le chlorhydrate de l'ester méthylique de la (méthoxy-4 phényl)-alaninë.
15 Réaction de Griçrnard
Méthyl-2 amino-3 phényl-4 butanol-2 D,L
On recouvre d'éther 0,1 mol de tournure de magnésium 20 (2,43 g). On ajoute ensuite, par une ampoule à brome, environ
1/3 d'une solution bimolaire de 0,1 mol (14,2 g ; 6,2 ml) de CH3I dans de l'éther. On peut faire démarrer la réaction de Grignard en chauffant légèrement. Tout en agitant légèrement on ajoute goutte à goutte le reste de la solution d'iodure de 25 méthyle à un débit tel que le mélange soit tout juste'maintenu à 1'ébullition. Après la fin de l'addition on chauffe à l'ébullition pendant encore environ 30 minutes.
Après refroidissement on introduit par portions, tout en opérant sur le bain de glace, 0,017 mol (3,6 g) de 30 chlorhydrate de l'ester méthylique de la phénylalanine D, L à l'état solide. On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition pendant 15 heures.
L'hydrolyse est effectuée au moyen d'une solution saturée de 0,17 mol (9,1 g) de NH4C1 dans de l'eau. Pour en 35 éliminer le produit d'hydrolyse insoluble on filtre la
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solution avec précaution tout en agitant énergiquement, et on transfère le filtrat dans une ampoule à décantation. On sèche la phase organique sur Na2S04, puis on chasse le solvant à 1'évaporateur rotatif. On obtient une huile incolore. 5 On ajoute de l'ammoniaque concentrée à la phase aqueuse et on extrait par de l'éther. Après élimination du solvant, on obtient un produit huileux. Les résidus huileux provenant de la phase organique et de la phase aqueuse sont distillés à l'aide d'un tube à boules, sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar), 10 à 120°C. On obtient une huile incolore. Rendement : 70 %.
La réaction de Grignard est effectuée de manière analogue lorsqu'on utilise d'autres halogénures d'alkyles, des halogénures de cycloalkyles ou des composés halogénés aromatiques (par exemple le bromobenzène, un bromo-anisol, 15 etc.).
Méthode passant par l'aziridine (benzyl-2 riiméthy1-3,3
az.-i riri'inff n.t,1
20 On dissout 40 mmol (10,48 g) de Ph3P dans 100 ml d'acétonitrile. A cette solution on ajoute lentement goutte à goutte 40 mmol (6,40 g ; 2,06 ml) de Br2 dans 40 ml d'acétonitrile.
On dissout 40 mmol (7,17 g) de 1'amino-alcool, c'est-à-25 dire de méthyl-2 amino-3 phényl-4 butanol-2 D,L, dans environ 100 ml d'acétonitrile, et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte à la solution de Ph3PBr2. En même temps qu'on effectue l'addition on refroidit par de la glace.
A ce mélange on ajoute lentement goutte à goutte, tout 30 en agitant, 80 mmol (8,08 g ; 11,1 ml) d'Et3N dans 10 ml d'acétonitrile. Au bout d'un court moment on constate qu'il s'est formé un précipité incolore de [Et3NH] + [Br]".
Après avoir laissé reposer le mélange jusqu'au lendemain on sépare par filtration le bromhydrate de triéthylamine et on 35 concentre le filtrat à 1'évaporateur rotatif. On transfère le
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résidu dans un appareil d'extraction liquide/liquide et on extrait .pendant 24.heures avec 250 ml d'hexane. On sépare par filtration le précipité de bromhydrate de triéthylamine qui •s'est à nouveau formé et on le lave avec de l'hexane. On 5 chasse le solvant du filtrat à 1'évaporateur rotatif et on distille le résidu à l'aide d'un tube à boules, à 90°C, sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar). Rendement :40 %, huile incolore.
Ouverture des aziridlnes conduisant ailZ flfflinQ~aZQtUreS
10 fphénvl-1 amino-2 azido-3 méthyl-3 butane D.L^
On dissout 10 mmol (1,61 g) de l'aziridine dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 40 mmol (2,60 g) de NaN3 et 40 mmol (2,14 g) de NH4CI dans 15 ml d'eau et on chauffe à reflux 15 pendant 14 à 18 heures. On dilue ensuite à l'eau et on extrait par du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur Na2S04, puis on chasse le solvant. Rendement : 60 %, huile jaune foncé,
20 Méthode utilisant 1'azo-bls-(carboxvlate d'éthyle^
Préparation de l'acide azothydrique
On dissout 0,1 mol (6,5 g) de NaN3 dans 6,5 ml d'eau 25 distillée. A la solution ainsi obtenue on ajoute -40 ml de toluène. Après avoir refroidi le mélange à 0°C on y ajoute goutte à goutte, dans le bain de glace, 5,16 ml de H2S04 concentré (à 95 %) à un débit tel que la température dans le récipient réactionnel ne dépasse pas + 5°C.
30 Lorsque l'addition est terminée on laisse le mélange revenir à la température ambiante et on le transvase dans une ampoule à décantation pour séparer la phase aqueuse. On sèche la phase toluénique sur Na2S04. On détermine la teneur de la solution toluénique en HN3 par titrimétrie avec une solution 35 0,1 N de NaOH.
(i
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Dinvolohexyl-l.1 azldo-1 amlno-2 phénvl-3 propane D.L
i
A une solution de 22 mmol (5,77 g) de Ph3P et de 20 mmol (6,4 g) de dicyclohexyl-1,1 amino-2 phényl-3 propanol-1 D,L 5 dans 100 ml de toluène on ajoute goutte à goutte, par une ampoule à brome, 22 mmol (3,89 g) d'azo-bis-(carboxylate d1éthyle) dissous dans 20 ml de toluène.
Après avoir ajouté 22 mmol de HN3 en solution toluénique on constate qu'il se forme un précipité incolore. On agite le 10 mélange pendant 15 heures à la température ambiante, puis on sépare le précipité par filtration et on chasse le solvant. L'huile brunâtre qui reste est dissoute à nouveau dans un peu de toluène et la solution est appliquée sur une colonne de gel de silice (50 cm x 5 cm). Après l'entrée de la substance dans 15 la colonne on chromatographie avec un mélange de toluène et d'éther (1:1). On recueille l'éluat en quatre portions de chacune environ 70 ml.
Une fois le solvant éliminé, le spectre infrarouge des fractions 3 et 4 montre la bande azido de 1'amino-azoture. 20 Rendement : 30 %, huile jaune brun.
On prépare de manière analogue d'autres azido-1 amino-2 phényl-3 propanes portant 2 substituants à la position 1 (par exemple deux radicaux phényles éventuellement substitués) .
25 Corps——départ—pour des phénvlalkvl-éthylène-diamine.s chlorées
A partir des phénylalkyl-cétones correspondantes on peut préparer, de la manière habituelle, par une synthèse de 30 Strecker, au moyen de NaCN et de NH4C1/NH3, les amino-nitriles, et les isoler.
I2
B — C = 0
35
NaCN
■* B
C — CN
NH.
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L'isolement est effectué de la façon suivante : après la fin de la réaction on porte le pH à 6 au moyen d'acide chlorhydrique IN et on transforme ainsi 1'aminonitrile en son chlorhydrate. On 'peut ensuite extraire la cétone encore 5 présente par de l'éther, puis, au moyen d'ammoniac, libérer
1'aminé, laquelle peut alors être extraite également par de 1'éther.
La réduction de 1'aminonitrile par LiAlH4 fournit, après hydrolyse, la diamine correspondante. Dans tous les cas cette 10 réduction donne également naissance à un produit secondaire.
La diamine cherchée petit cependant, dans tous les cas, être isolée à l'état analytiquement pur par une simple distillation au moyen d'un tube à boules.
15 Mode opératoire général pour la préparation des complexes cis-diamine-dichloroplatines(II) de formule I
A. Exécution dans l'eau 20 On dissout 5 mmol de la diamine correspondante (Composé
II) dans environ 25 ml d'eau distillée. On porte le pH de la solution à 6 avec de l'acide chlorhydrique IN. On dissout 5 mmol de K2PtCl4 (2,08 g) dans 25 ml d'eau et on ajoute la solution obtenue, tout en agitant, à la -solution neutre de la 25 diamine. On chauffe le mélange à environ 20°C sur * le bain d'eau et on surveille continuellement le pH. Si cela est nécessaire on l'ajuste à 6 au moyen de NaOH IN. On considère que la réaction est terminée lorsque le pH ne varie pratiquement plus avec le temps. Le complexe apparaît sous la 30 forme d'un précipité en fins cristaux, que l'on sépare par filtration (par exemple sur une membrane filtrante frittée). On lave ensuite avec de l'eau et avec un peu d'éthanol, et enfin on sèche sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) . Le produit réactionnel peut par exemple être recristallisé et, pour cela, 35 on en dissout 50 mg dans 10 ml d'acétonitrile chaud, puis on
«
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refroidit à la température ambiante et, pour finir, dans le réfrigérateur à -10°C.
B. Exécution dans un mélange d'eau et de butanol tertiaire 5 On dissout 0,5 mmol de la diamine correspondante dans
50 ml de butanol tertiaire. On ajoute à la solution obtenue une solution de 0,5 mmol de K2PtCl4 dans 5 ml d'eau. Il se forme un précipité, qu'on fait à nouveau passer en solution par addition de 25 ml supplémentaires d'eau. On neutralise la 10 solution ainsi formée en y ajoutant de l'acide chlorhydrique IN. Au bout de quelque temps (par exemple au bout de 30 minutes) le produit réactionnel précipite (complexe de platine). Au bout de quelques heures (par exemple 3 heures) on sépare le précipité par essorage, on le sèche et, 15 éventuellement, on le recristallise comme indiqué sous A.
EXEMPLE 1
(Chloro-4 benzyl)-! diméthyl-2,2 éthylène-diamine-20 dichloroplatine(II) D, L
Mode d'exécution A
Rendement : 76 % ; poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition) . 25 CnHx7Cl3N2Pt (masse moléculaire : 478, 7 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3240, 3110 cm"1 (NH) , 3040 (CH
arom.), 2980 (CHaliph.), 1580 (NH), 330, 320 (PtCl).
RMN iH ([D7]DMF, 250 MHz : s = 7, 34-7, 44 (AA'BB', 4H, phényle),
30 5,43 (m, 4H, NH2) , 3,13 (m, 1H, CH-N) , 2, 73-3, 00 (m, couvert par des signaux du solvant, CH2-phényle) , 1,49 (s, 3H, CH3) , 1,40 (s, 3H, CH3) .
(Les lettres AA'BB', AB désignent des modèles de couplage pour différents groupements de protons.)
35
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Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 27, 60 3,58 5, 85
Trouvé : 27,58 3,50 5,76
EXEMPLE 2
Benzyl-1 diméthyl-2,2 éthylène-diamine-dichloro-platine (II) D,L
Mode d'exécution A
Rendement ; 37 % ; aiguilles jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition) .
CnH18Cl2N2Pt (masse moléculaire : 444,3 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3190, 3110 cm-1 (NH) , 3020 (CH arom.), 2980 (CHaliph.), 1570 (NH), 300 (PtCl).
RMN lH (CD3CN, 250 MHz : 8 - 7,21-7,29 (m, 5H, phényle), 4,72, 4,44, 4,26, 4,07, 3,91 (5m, 4H, NH2), 3,21 (m, 1H, 3jch-ch "" 3,8, 3jch-ch = 11^0, 3jch-nh = 3,8, 3jch-nh - 18,0,CH-N), 2,88 (AB, 1H, 2j » 14,3, CH-phényle) , 2,61 (AB, 1H, CH-phényle), 1,40 (s, 3H, CH3), 1,31 (s, 3H, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé ; 29, 74 4,08 6,31
Trouvé : 29,82 4,18 6,23 '
EXEMPLE 3
Benzyl-1 diéth.yl-2,2 étbylène-diamine-dichloro-platine(II) D, L
Mode d'exécution A
Rendement ; 68 % ; poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition).
Ci3H22Cl2N2Pt (masse moléculaire : 472,3 g) .
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Spectre infrarouge (KBr) : 3190, 3120 cm-1 (NH) , 3030 (CH
arom.), 2970 (CHaliph.), 1590 (NH), 330, 320 (PtCl) .
RMN lH ([D7]DMF, 250 MHz : 8 = 7,25-7, 49 (m, 5H, phényle),
5,37, 5,40 (2m, 1H, NH2) , 5,20, 5,25 (2m, 1H, NH2) , 5,06 ,' 5,11 5 2m, 1H, NH2), 4,28, 4,32 (2m, 1H, NH2) , 2,93-3,12 (m, 3H, CH2-
phényle, CH-N), 1, 95-2,23, 1, 72-1, 91 (2m, 4H, CH2) , 0,97-1,08 (2t, 6H, 3J - 7,6, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
10 Calculé : 33,06 4,70 5,93
Trouvé : 33,22 4,67 5,93
EXEMPLE 4
15 Benzyl-1 dipentyl-2,2 éthylène-diamine-dichloro-
platine(II) D,L
Mode d'exécution B
Rendement : 37 % ; poudre jaune pâle.
20 Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition).
CigH34Cl2N2Pt (masse moléculaire : 556,5 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3240, 3110 cm"1 (NH), 3040 (CH arom.), 2960, 2940 (CHaliph.), 1580 (NH), 330, 320 (PtCl). 25 RMN lH ([D7JDMF, 250 MHz : 8 = 7,17-7,34 (m, 5H, phényle),
5,54, 5,58 (2m, 1H, NH2),4, 97, 3, 69 (2m, 2H, NH2) , 3,48, 3,52
2m, 1H, NH2), 2, 93-2, 99 (m, 2H, 2J = 11,1, 3J = 14,8, CH-
phényle, CH-N), 2,45 (AB, 1H, CH-phényle), 1,25-1,69 (m, 16H, CH2), 0,95 (t, 3H, CH3) , 0,88 (t, 3H, CH3) .
30
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 41,01 6,16 5,04
Trouvé : 41,43 5,93 4,66
35
- 39 -
EXEMPLE 5
Benzyl-i dicyclohexyl-2,2 éthylène-diamine-dichloro-platine(II) D,L
Mode d'exécution B
Rendement : 32 % ; poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition).
C2iH34Cl2N2Pt (masse moléculaire : 580, 5 g). On peut faire précipiter le complexe dans la solution d'acétonitrile en y ajoutant de l'éther, à la température ambiante.
Spectre infrarouge (KBr) : 3200 cm-1 (NH), 3040 (CH arom.), 2940, 2860 (CHaliph.), 1610 (NH), 320 (PtCl).
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 43,45 5,90 4,83
Trouvé : 43,15 4,60 5,13
EXEMPLE 6
Benzyl-1 diphényl-2,2 éthylène-diamine-dichloro-platine (II) D,L
•A 5 mmol (1,51 g) de benzyl-1 diphényl-2,2 éthylène-diamine D,L on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique IN pour que la diamine semi-solide passe en solution. On neutralise cette solution avec une solution IN de NaOH et il se forme ainsi une émulsion trouble.
A cette émulsion on ajoute 5 mmol (2,08 g) de K2PtCl4 dissous dans 25 ml d'eau. A un pH maintenu constamment à 6,5-7 on agite pendant environ 5 heures jusqu'à ce que le complexe qui a précipité puisse être séparé par filtration. On lave le précipité avec de l'éther et avec de l'eau distillée et on le sèche sous vide poussé (1,3 x 10"4 mbar).
- 40 -
Rendement : 56 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C.
C2iH22Cl2N2Pt (masse moléculaire : 568, 4 g).
m
5 Spectre infrarouge (KBr) : 3220, 3160 cm-1 (NH), 3110 (CH
arom.), 2960 (CHaliph.), 1580 (NH), 330, 320 (PtCl).
RMN *H ([D7]DMF, 250 MHz : s = 7,95-8,13 (m, 5H, phényle), 7,33-7,56 (m, 10H, phényle), 6,62 (m, 2H, NH2) , 4, 94, 5, 00 (2m, 1H, NH2), 4,32, 4,38 (2m, 1H, NH2 ) , 3,92 (m, 1H, 3J<3, 10 3J - 14,8, CH-N), 3,26 (AB, 1H, 2J - 11,1, CH-phényle), 3,11 (AB, 1H, CH-phényle).
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 44,36 3,90 4,93
15 Trouvé : 44,13 4,11 4,83
EXEMPLE 7
Benzyl-1 bis-(méthoxy-4 phényl)-2,2 éthylène-diamine-20 dichloroplatine (II) D,L
Mode d'exécution- B (durée de la réaction : environ 5 heures). Rendement : 56 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition). 25 C23H26Cl2N2Û2Pt (masse moléculaire : 628,5 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3260, 3160 cm-1 (NH), 3090 (CH arom.), 2960, 2940 (CH aliph.), 1610, 1580 (NH), 330 (PtCl). RMN *H (cdci3, 250 MHz) : 8 = 6,87-8,31 (AA'BB', 4H, phényle),
30 7,23-7,32 (m, 5H, phényle), 6,89-7,17 (AA'BB', 4H, phényle), 6,11, 6,19 (2m, 1H, NH2) , 4,83, 4,79 (2m, 2H, NH2) , 3,97, 3,87 (2m, 1H, NH2), 3, 89, 3, 80 (2s, 6H, OCH3) , 3,26 (AB, 1H, CH-phényle), 2,46 (m,1H, CH-N), 2,22 (AB, 1H, CH-phényle).
- 41 -
10
15
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 43,95 4,17 4,4 6
Trouvé : 44,49 4,54 4,19
EXEMPLE 8
(Méthoxy-4 benzyl)-1 bis-(méthoxy-4 phényl)-2,2 éthylène-diamine-dichloroplatine(II) D, L
Mode d'exécution B (on reprécipite le produit réactionnel comme à l'Exemple 5) .
Rendement : 32 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition) .
C24H28Cl2N2C>3Pt (masse moléculaire : 658,5 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3240, 3180 cm-1 (NH) , 3090 (CH arom.), 2960, 2940 (CH aliph.), 1610, 1580 (NH), 330 (PtCl). RMN *H (cdci3, 250 MHz) : 5 = 6, 86-8,32 (AA'BB', 4H, phényle),
7,01 - 7,29 (AA'BB', 4H, phényle), 6, 80-7, 07 (AA'BB', 4H, 20 phényle), 6,14, 6,22 (2m, 1H, NH2), 4, 82, 4, 79 (2m, 2H, NH2) , 3-, 95, 4,02 (2m, 1H, NH2) , 3,89, 3, 80, 3, 20 (3s, 9H, OCH3) , 3,20 (AB, 1H, CH-phényle), 2,46 (m, 1H, CH-N), 2,12 (AB, 1H, CH-phényle) .
25 • EXEMPLE 9
Benzyl-1 phényl-1 éthylène-diamine-dichloro-platine(II) D,L
30 Mode d'exécution B.
Rendement : 62 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition) .
CisHasClzNzPt (masse moléculaire : 492,3 g).
35
- 42 -
Spectre infrarouge (KBr) : 3280, 3200 cm-1 (NH) , 3060 (CH arom.), 2960, 2920 . (CH aliph.), 1610, 1580 (NH), 330 (PtCl). RMN XH ([D7]DMF, 250 MHz) : 8 = 7, 59-7, 64, 7, 38-7, 48, 7,08-
7,34, 6, 92-6, 96 (4m, 10H, phényle), 5, 52-5, 57 (m, 4H, NH2) ,
5 3, 65 (AB, 1H, 2J « 13,4, CH-phényle), 3,53 (AB, 1H, CH-
phényle), 3,13-3,30 (m, 2H, CH2) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 36,59 4,23 6,53
10 Trouvé : 36,53 3,71 5,36
EXEMPLE 10
Benzyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine-dichloro-15 platine(II) D, L
Mode d'exécution A.
Rendement : 73 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition). 20 C10H16Cl2N2Pt (masse moléculaire : 430,3 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3300, 3200 cm"1 (NH), 3140 (CH arom.), 2960, 2940 (CHaliph.), 1610, 1580 (NH), 320 (PtCl). RMN XH ([D7]DMF, '250 MHz) : 8 = 7,2 6-7,42 (m, 5H, phényle),
25 5,37-6,07 (m, 2H, NH2), 5,37, 5,41 (2m, 1H, NH2) , 5,T)2, 5,06
(2m, 1H, NH2), 3,21 (s, 2H, CH2-phényle) , 2, 86-2, 95, 2, 53-2,58
(2m, 2H,couvert par des signaux du solvant, CH2-N), 1,39 (s, 3H, CH3) .
30 Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 27,92 3,75 6,51
Trouvé : 28, 11 3, 66 6, 42
35
EXEMPLE 11
Benzyl-1 éthyl-1 éthylène-diamine-dichloroplatine(II) D, L
Mode d'exécution A.
Rendement : 54 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition).
CnHi8Cl2N2Pt (masse moléculaire : 444,3 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3200, 3280 cm-1 (NH) , 3140 (CH arom.), 2960, 2940 (CHaliph.), 1610, 1580 (NH), 320 (PtCl). RMN aH ([D7JDMF, 250 MHz) : S = 7, 46-7,56, 7,33-7,37 (2m, 5H,
phényle), 5,54 (m, 2H, NH2) , 5,08, 5,11 (2m, 1H, NH2) , 4,72, 4,77 (2m 1H, NH2) , 3,33 (AB, 1H, 3j = 13,8, CH-phényle) 3,10 (AB, 1H, CH-phényle), 2,72-2,7 6 (couvert par des signaux du solvant, 2H, CH2-N) , 1, 67-1, 86 (m, 2H, CH2) , 1,06, 1,12 (t, 3H, 3J = 7, 6, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 29, 74 4, 08 6,31
Trouvé : 29,91 4,13 6,28
EXEMPLE 12
Dibenzyl-1, 1 éthylène-diamine-dichloroplatine(II)
Mode d'exécution A (la diamine, après un léger chauffage, est soluble dans l'eau).
Rendement : 63 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition).
Ci6H2oCl2N2Pt (masse moléculaire : 506, 4 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3260, 3220 cm-1 (NH) , 3120 (CH arom.), 2960 (CHaliph.), 1610, 1580 (NH), 320 (PtCl).
- 44 -
RMN XH ([D7]DMF, 250 MHz) : 6 phényle), 5,60 (m, 2H, NH2), 2J - 13,7, CH2-phényle), 3,10 2,67 (m, 2H, CH2-N).
Valeurs d'analyse : C
Calculé : 37,95
Trouvé : 38,32
= 7,44-7,59, 7,31-7,43 (2m, 10H, 4,63 (m, 2H, NH2), 3,37 (AB, 2H, (AB, 2H, 2J = 13,7, CH2-phényle),
H N
3,98 5,53
4,27 5,47
10 EXEMPLE 13
(Amino-2 aminométhyl-2 indane-dichloroplatine(XI)
Mode d'exécution A.
15 Rendement : 80 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition) . CioHnCl2N2Pt (masse moléculaire : 428,2 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 20
[cm-1]
V (NH)
CH
CH
S(NH)
V(C=C)
CH
UPtCl sym. et arom.
aliph.
sym. et arom. hors
asym.
asym.
du plan
13
3240s
3050m
2920w
1590m
1490m
750s
310m
3180m
2840
1580m
1460m
800m
25
Spectre de RMN *H ([D7]DMF, 250 MHz) :
30
Ô [ppm]
Attribution
7,25-7,15 (m, 5,74 (m, 3,38 (s, 2,92 (m,
phényle),
NH2
CH2~indane), CH2)
Valeurs d'analyse : Calculé : 35 Trouvé :
C H N
28,05 3,30 6,54
28, 10 3,34 6,27
i
- 45 -
EXEMPLE 14
Aminométhyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine-dichloroplatine(II) D,L
5
Mode d'exécution A.
Rendement : 65 %, poudre jaune pâle.
Point de fusion : F > 300°C (avec décomposition) .
C10H14Cl2N2Pt (masse moléculaire : 428,2 g).
10
Spectre infrarouge (KBr) :
15
U (NH)
CH
CH
ô (NH)
V(C=C)
CH
UPtCl sym. et arom.
aliph.
sym. et arom. hors
asym.
asym.
du plan
13
3260s
3120s
2960w
1590m
1500m
760s
310m
3200
2860w
1580m
1460m
710w
330m
Spectre de RMN *H ( [D7]DMF, 250 MHz) :
20
S [ppm]
Attribution
7,11-7,22 (m, 6,33 (m, 5,57 (m,
4,68 (AB-Syst. 4,54 (AB-Syst. 4,03-4,14 (m, 3,02-3,24 (m,
phényle),
NH2,NH),
NH2,NH),
CH2, tétrahydro-isoquinoléine) CH2, tétrahydro-isoquinoléine) CH,-tétrahydro-isoquinoléine-N) CH-N/CH2-tétrahydro-isoquinoléine-N)
25
30
35
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 28,05 3,30 6,54
Trouvé : 28, 94 3,39 6,33
EXEMPLE 15
Amino-1 aminométhyl-1 tétraline-dichloroplatine (II) D, L
Mode d'exécution A.
Rendement : 77 %, poudre jaune.
CiiHi6Cl2N2Pt (masse moléculaire : 442,3 g)
- 46 -
Spectre infrarouge (KBr) : 3280, 3220 cm-1 (NH), 3060 (CH arom.), 2970, 2920 (CH aliph.), 1590 (NH), 320 (PtCl). RMN ^ ([D7]DMF, 250 MHz) : 7,30-7,14 (m, 4H, phényle), 5,54 (m, 4H, NH2), 3, 75-3, 68 (m, 2H, CH2-phényle), 2,71 (m, CH2-N, 5 couvert par des signaux du solvant), 2,29-1,28 (m, 4H, CH2) .
10
Valeurs d'analyse Calculé : Trouvé :
C
29,87 30,22
H
3, 65 3, 64
N
6,34 6,29
EXEMPLE 16
Amino-4 aminométhyl-4 chromanne-dichloroplatine (II) D,L
15 Mode d'exécution A.
Rendement : 52 %, poudre jaune.
Ci0H14Cl2N2OPt (masse moléculaire : 444,2 g).
20
25
Spectre infrarouge (KBr) : 3240, 3200 cm"1 (NH) , 3070 (CH arom.), 2960 (CHaliph.), 1590 (NH), 320 (PtCl). RMN ([D7]DMF, 250 MHz) : 7,28-6,81 (m, 4H, phényle), 5,79, 5,64 (2m, 4H, NH2) , 4,48-4,20 (m, 2H, CH2-0) , 3,37-3,25 (m, 2H, CH2-N), 2, 78-2,73 (m, 2H, CH2, couvert par des signaux du solvant). 1
Valeurs d'analyse Calculé : Trouvé :
C
24,04 27,39
H
3,18 3,20
N
6,31 6,09
30
EXEMPLE 17
(Amino-2 aminométhyl-2 décaline-dichloroplatine (II) D, L
Mode d'exécution A.
35 Rendement : 62 %, poudre jaune.
CiiH22Cl2N2Pt (masse moléculaire : 448,3 g).
4
- 47 -
Spectre infrarouge (KBr) : 3200, 3140 cm"1 (NH), 2920, 2860 (CH aliph.), 1580 (NH), 320 (PtCl).
RMN *H ([D7]DMF, 250 MHz) : 5,40-5, 02 (3m, 4H, NH2) , 2,78-2,73
(m, CH2-N, 2H couvert par des signaux du solvant), 2,22-0,89 (m, 16H,' CH, CH2) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé ; 29,47 4,95 6,25
Trouvé : 30,28 5,07 6,18
i
EXEMPLE 18
(Méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-1 éthylène-diamine-dichloroplatine (II) D,L
Mode d'exécution A.
Rendement : 68 %, aiguilles jaunes, recristallisé dans 1'acétonitrile.
CnHa8Cl2N2OPt (masse moléculaire : 4 60,3 g).
10
20
25
30
35
Spectre infrarouge (KBr) : 3260, 3210 cm"1 (NH), 3050 (CH arom.), 2960, 2930 (CHaliph.), 1610, 1570 (NH), 320 (PtCl).
RMN XH ([D7]DMF, 250 MHz : 7,32-6, 39 (AA'BB', 4H, phényle),
5,58-4, 95 (4m, 4H, NH2) , 3,80 (s, 3H, CH3-0) , 3,15 (AB, 2H,
CH2-phényle), 2,90-2,81 (m, CH2-N, couvert par des signaux du solvant), 1,37 (s, 3H, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 28,70 3,94 6,09
Trouvé : 28,78 4,00 6,05
EXEMPLE 19
Amino-2 aminométhyl-2 tétraline-dichloroplatine(II) D,L
Mode d'exécution A.
Rendement : 39 %, aiguilles jaunes.
CnH16Cl2N2Pt (masse moléculaire : 442,3 g).
- 48 -
Spectre infrarouge (KBr) : 3240, 3195 cm-1 (NH) , 3060 (CH arom.), 2950, 2910 . (CH aliph.), 1580 (NH), 330 (PtCl).
RMN iH ([D7]DMF, 250 MHz : 7,14 (m, 4H, phényle), 5,54-5,47 (m, 4H, NH2), 3,26 (AB, 2H, CH2-phényle) , 3, 07-3, 00 (m, 2H, CH2-phényle, couvert par des signaux du solvant), 2,45-2,40 (m, 2H, CH2-N), 2,40-2,19 (m, 2H,CH2).
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 29,87 3,65 6,34
Trouvé : 30,42 4,05 6,24
(Hydroxy-4 benzyl)-l méthyl-1 éthylène-diamine-dichloro-platine(II) D,L
Mode d'exécution A.
Rendement : 57 %, aiguilles jaunes.
CioHi6Cl2N2OPt (masse moléculaire : 446, 2 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3350 cm"1 (OH), 3270, 3250 (NH) , 3020 (CH arom.), 2960, 2920 (CH aliph.), 1585, 1620 (NH), 360
RMN 1H ([D7]DMF, 250 MHz) : 9,51 (s, 1H, OH), 7,22-6,80 (AA'BB', 4H, phényle), 5,55-4, 89 (m, 3H, NH2), 3,09 (AB, 2H, CH2-phényle), 2,87-2,54 (m, 2H, CH2-N, couvert par des signaux du solvant), 1,37 (s, 3H, CH3) .
EXEMPLE 21
Dichloro- (phénéthyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine)-platine (II)
EXEMPLE 2 0
(PtCl)
ÇH3
CgH5 — CH2 CH2 Ç ÇH2
Pt
/ \
Cl ci
On dissout 5 g (0,02 mol) d'oxalate de phénéthyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine avec 4,5 g de KOH dans 50 ml d'eau. Tout en agitant on ajoute goutte à goutte une solution de 8,26 g (0,02 mol) de tétrachloroplatinate de potassium dans 50 ml d'eau et on agite à 50°C pendant 2 heures.
On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau et on le sèche à 40°C sous pression réduite.
On obtient une poudre jaune qui fond à 2 98°C (en se décomposant).
Quantité recueillie : 6,21 g.
Le complexe glycolato (remplacement des deux Cl par l'acide glycolique) est obtenu de la façon suivante :
On met 12,5 g du complexe chloré, avec 9,56 g de nitrate d'argent, en suspension dans 80 ml d'eau et 8 ml d'éthanol. Tout en opérant à l'abri de la lumière on agite le mélange pendant plusieurs jours à 45°C, on sépare le précipité par essorage et on ajoute au filtrat 2,13 g (0,028 mol) d'acide glycolique. Après avoir agité pendant plusieurs jours à la température ambiante on concentre à 1'évaporateur rotatif, on lave le résidu avec de l'oxyde de diéthyle et on le sèche sous pression réduite.
Poudre blanche, F = 219-221°C (avec décomposition). Le composé contient 2 mol d'eau.
Quantité rpwisilljs : 9,5 g.
On prépare le complexe lactato D en opérant comme pour le complexe glycolato mais en utilisant, au lieu de l'acide glycolique, 12,6 g (0,028 mol) d'acide lactique D à 20 %. Le traitement complémentaire est identique.
F « 206-207°C (avec décomposition). Le composé contient 1 mol d'eau.
Quantité rsniisjlUs ; 9,8 g.
Le complexe lactato L est préparé comme le complexe lactato D mais avec 12,6 g (0,028 mol) d'acide lactique L à 20 %.
Poudre blanche, F = 203-204°C (avec décomposition).
Quantité r^nsilHf» ; 10,5 g.
* *
- 50 -
Le complexe stéarato est préparé comme le complexe lactato mais avec 14,34 g (0,056 mol) d'acide stéarique.
Poudre jaune, F = 228°C (avec décomposition) ; désignation D 21 393).
5 Quantité recueillie : 8,3 g.
Le complexe néodécanato est préparé comme le complexe lactato D mais avec 0,056 g (9,6 g) d'acide néodécanoïque. Produit jaune pâteux (désignation D 21 392).
10 Quantité recueillje : 9,4 g ; pas de point de fusion.
Le complexe û)-phényl-octadécanato (c'est-à-dire co-phényl-
stéarato) est préparé comme le complexe lactato D mais avec 20,1 g (0,056 mol) d'acide Cû-phényl-octadécanoïque (ou acide CD-phényl-stéarique) .
Produit solide jaunâtre, légèrement pâteux (désignation D 21 394).
Quantité recueillis : 24 g ; pas de point de fusion.
Le complexe sulfato est préparé par réaction de 2 g (0,0045 mol) du complexe chloré avec 1,25 g (0, 004 mol) de sulfate d'argent dans un mélange de 800 ml d'eau et de 100 ml d'éthanol. La durée de la réaction est de 4 jours à 4 5-50°C. Après essorage sur un filtre à membrane, on obtient 2,1 g d'un produit blanc (désignation D 21 407).
Point de,fusion : F = 243°C (avec décomposition).
En opérant comme dans la préparation du complexe lactato D on fait réagir 10 g du complexe chloré (0,0225 mol) 30 avec 5,9 g (0,045 mol) de N-acétyl-alanine L.
On recueille 5,8 g d'une poudre blanche (désignation D 21 476) .
Point de fusion : F = 225°C (avec décomposition) .
Le complexe contient encore 1 mol d'eau.
20
25
35
Le complexe nitrilo-tris-(méthyl-phosphonato) est préparé comme le complexe lactato D, par réaction avec 0,056 mol (16,7 g) d'acide nitrilo-tris-(méthyl-phosphonique). Poudre blanche.
Point de fusion : F = 254°C (désignation D 21 569).
Quantité recuaj 111e» : 7,8 g.
Le complexe a la structure suivante :
oh
EXEMPLE 22 [Complexes du platine(IV)]
Dichloro-dihydroxy-(phénéthy1-1 méthyl-1 éthylène-diamine) -platine(IV)
. ch3
I
c„2 — ç — ch2
n h 2 n h 2 oh °h
Cl Cl
On met 1 g de dichloro-(phénéthyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine) -platine (II) (0, 002 mol) en suspension dans 30 ml d'eau. A 70°C on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse à 35 % de peroxyde d'hydrogène. La suspension, qui mousse fortement, est agitée pendant 4 heures à 70°C : elle se transforme alors en une solution limpide.
C6H5 — cH2
- 52 -
On détruit l'excès de H2O2 en ajoutant avec précaution 600 mg de platine sur charbon actif, tout en agitant. Après filtration à travers un filtre à membrane on évapore et on lave le résidu avec de l'oxyde de diéthyle.
5 Poudre jaunâtre (désignation D 20 975).
Point de fusion : F = 208-209°C (avec décomposition) .
Quantité recueillie : 600 mg. .
Dihydroxy-distéarato-(phénéthyl-1 méthyl-1 éthylène-10 diamine)-platine(IV)
Le complexe distéarato correspondant (remplacement des deux Cl par deux anions d'acide stéarique) est préparé de la façon suivante :
15 On met 1 g du complexe stéarato-platine (II) (désignation
D 21 393) en suspension dans 30 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte avec précaution, à 70°C, 10 ml d'une solution à 35 % de H2O2 (formation d'une mousse abondante) . Après avoir agité pendant 5 heures à 70°C on ajoute 600 mg de platine sur 20 charbon actif, on filtre sur un filtre à membrane, on évapore et on lave le résidu avec de l'éther.
Poudre jaune (désignation D 21 406) .
Point de fusion : F = 200-202°C (avec décomposition) .
Quantité reçue;111,.ie : 400 mg. 25 '
Dihydroxy-dinéodécanato-(phénéthyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine) -platine(IV)
En opérant comme pour la préparation du composé 30 dihydroxy-distéarato (voir ci-dessus) on oxyde 1 g (0,001 mol) du complexe néodécanato-platine(II) (composé D 21 392) avec 10 mg de la solution à 35 % de H202.
Produit jaune, qui se solidifie en donnant une masse collante. Quantité recueillip : 1,0 g (désignation D 21 423) ; pas de 35 point de fusion.
EXEMPLE 23
[Exemples supplémentaires concernant 11 échange du radical X]
Préparation de complexes lactato
L'acide lactique utilisé pour cette réaction d'échange doit avoir été fraîchement distillé car, au bout d'un certain temps de conservation, il peut former des esters polymères.
Le complexe de platine contenant 1'anion X (par exemple X = Cl) est tout d'abord transformé, par exemple de la façon décrite ci-dessous, en le complexe diamine-diaqua-platine(II) correspondant.
On met 5 mmol du complexe de platine (par exemple du complexe chloro) en suspension dans environ 25 ml d'eau. Pour cela le mélange est, alternativement, mis dans un bain d'ultrasons pendant 1 heure, puis agité pendant 1 heure, le complexe qui s'est déposé sur la paroi du ballon étant à chaque' fois à nouveau entraînée par rinçage dans la suspension. Après avoir répété trois ou quatre fois 1-'opération on a une suspension qui convient. On ajoute ensuite, à l'abri de la lumière, une solution de 10 mmol (1,86 g) d'AgNÛ3 dans environ 5 ml d'eau. Après avoir agité le mélange pendant une semaine on sépare le chlorure d'argent, qui est apparu sous la forme d'un précipité gris clàir, par filtration sur un filtre à membrane en une matière frittée. Le complexe diaqua reste dissous.
Benzyl-1 diméthyl-2,2 éthylène-diamine-(lactato-L)-platine(II) D, L
On dissout 5 mmol (0,45 g) d'acide lactique L-(+) dans 10 ml d'eau distillée pour préparer la solution qui devra être mise dans le flacon récepteur de la colonne d'échange d'ions.
« *
5
10
15
20
25
30
On introduit dans une colonne de chroraatographie 25 g d'un échangeur d'ions très basique (Merck ; échangeur d'ions III ; capacité d'échange : 4 mVal/g ; ce qui signifie que 25 g correspondent à 100 mVal, quantité qui représente un excès de dix fois par rapport au complexe de platine) . Le rapport du diamètre de la colonne à sa longueur doit alors être compris entre 1:4 et 1:10.
Pour charger d'ions OH" la résine échangeuse d'ions on commence par la rincer huit fois avec son propre volume d'une solution binormale de NaOH. On règle ensuite le pH de l'effluent, par lavage ultérieur à l'eau, à environ 9. Enfin, sur la résine ainsi préparée, on applique le filtrat du complexe benzyl-1 diméthyl-2,2 éthylène-diamine-(D,L)-diaqua et on le fait couler goutte à goutte, à une vitesse de traversée d'environ 2 cm/min, dans le contenu du flacon récepteur.
Après la fin de l'addition on continue d'agiter pendant encore 3 à 4 heures à 40°C.
Pour isoler le complexe il faut d'abord éliminer totalement l'eau. On reprend ensuite le résidu vitreux par environ 5 ml d'éthanol et on ajoute à la solution 100 ml d'éther. On obtient alors un précipité floconneux incolore. Lors de la séparation du précipité par filtration sous azote (gaz protecteur) il convient que le gâteau de filtration soit essoré à sec aussi rapidement que possible car, tant qu'il est humide, il brunit rapidement à l'air et commence à devenir déliquescent.
Rendement : 67 % (par rapport au complexe chloré), poudre incolore.
C14H22N203Pt (masse moléculaire : 461,4 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3200, 3080 cm"1 (NH), 3060 (CH arom.), 2980 (CHaliph.), 1680, 1610 (C=0), 380 (PtO).
RMN 1H (D20, 250 MHz) : 8 = 7,25-7,34 (m, 5H, phényle), 4,35,
4,02, 3,57 (3m, 1H, CH) , 2,83-2, 93 (m, 1H, CH-N), 2,46-2,72 (m, 2H, CH2-phényle), 1,09-1,46 (m, 9H, CH3) .
- 55 -
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 36,50 4,80 6,07
Trouvé : 36,34 5,04 5,84
On obtient de manière analogue les complexes lactato suivants.
Benzyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine-(D, L)-lactato-L-platine(II)
!
Rendement : 32 % (par rapport au complexe chloré), poudre incolore.
Ci3H2oN203Pt (masse moléculaire : 447, 4 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3200, 3100 cm-1 (NH), 3040 (CH arom.), 2980, 2940 (CH aliph.), 1750, 1610 (C=0) , 370 cm-1 (PtO) .
RMN *H (D20, 250 MHz) : s = 7,23-7,32 (m, 5H, phényle), 3,98-4,02 (m, 1H, CH), 2,83-3,55, 2,38-2,62 (2m, 4H, CH2-phényle, CH2-N), 1,14-1,35 (m, 6H, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 34, 90 4,51 6,26
Trouvé : 34,79 5,04 6,01
Benzyl-1 éthyl-1 éthylène-diamine-(D,L)-lactato-L-platine(II)
Rendement : 54 % (par rapport au complexe chloré), poudre incolore.
CnH22N203Pt (masse moléculaire : 461,4 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3200, 3080 cm"1 (NH) , 3040 (CH arom.), 2980, 2940 (CH aliph.), 1730, 1610 (C=0), 760, 300 (PtO) .
- 56 -
RMN XH (D20, 250 MHz) : S = 7,21 (m, 5H, phényle), 4,34, 4,10, 3, 99, 3,56 (4m, 1H, CH) , 2,88-2, 99, 2, 41-2, 55 (2m, 4H, CH2-phényle, CH2-N) , 1,46-1,76 (m, 2H, CH2)., 1,34, 1,22, 1, 17, 1, 10 (4d, 3H, 3J - 6,9, CH), 0,91-0,96 (m, 3H, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 36,44 4,81 6,07
Trouvé : 35,73 4,99 5,55
Dibenzyl-1,1 éthylène-diamine-lactato-L-platine (II)
Rendement : 32 % (par rapport au complexe chloré), poudre incolore.
Ci9H24N203Pt (masse moléculaire : 523,5 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3200, 3080 cm"1 (NH) , 3040 (CH arom.), 2980 (CHaliph.), 1730, 1610 (C=0), 370 (PtO).
Valeurs d'analyse 1(calculées pour le complexe avec 2 H20) :
C H N
Calculé : 40,78 5,04 5,00
Trouvé : 40,60 4,92 5,00
Benzyl-1 éthyl-1 éthylène-diamine-(D,L)-glycolato-platine(II)
Rendement : 58 %, poudre incolore.
Ci3H2oN203Pt (masse moléculaire : 447, 4 g) .
Spectre infrarouge (KBr) : 3220, 3110 cm"1 (NH) , 3040 (CH arom.), 2980, 2950 (CH aliph.), 1640 (CO), 370 (PtO).
RMN iH (D20, 250 MHz) : 5 = 7,31 (m, 5H, phényle), 3,94 (AB, 2H, CH2-0), 3,04-2,83 (m, 2H, CH2-phényle) , 2, 49-2, 47 (m, 2H, CH2-N), 1,85-1,51 (m, 2H, CH2) , 1,08, 0, 96 (2t, 3H, CH3) .
d)
57 -
Valeurs d'analyse : Calculé :
Trouvé :
C
34, 90 34, 44
H
4,51 4,82
N
6,26 5,35
10
15
20
25
30
Benzyl-1 éthyil-1 éthylène-diamine-(D,L)-mandélato-platine(II)
Rendement : 47 %, poudre incolore.
Ci9H24N203Pt (masse moléculaire : 523,5 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3220, 3100 cm-1 (NH), 3060, 3040 (CH arom.), 2980, 2940 (CHaliph.), 1640 (CO), 360 (PtO).
RMN lH (CD3OD, 250 MHz) : 8 = 7,32, 7,31 (2m, 10H, phényle), 4, 86, 4, 88 (2s, 1H, CH-phé.nyle) , 3,11-2,96 (m, 2H, CH2-phényle) , 2,51-2,43 (m, 2H, CH2-N) , 1, 89-1,55 (m, 2H, CH2) , 1,07, 1,06 (2t, 3H, CH3) .
Valeurs d'analyse : C H N
Calculé : 43,59 4,63 5,35
Trouvé : 43,56 4,88 5,49
Amino-2 aminométhyl-2 indane-lactato-L-platine (II)
Rendement : 36 % (par rapport au complexe chloré), poudre incolore.
Ci3Hi8N203Pt (masse moléculaire : 445, 4 g).
Spectre infrarouge (KBr) : 3280, 3220 cm"1 (NH), 3060 (CH aromatique), 2970, 2920 (CH aliphatique), 1590 (NH), 320 (PtCl) .
Valeurs d'analyse (calculées pour le complexe avec 2 H20) :
Calculé : Trouvé :
C
32, 40 31, 95
H
4, 61 4,43
N
5,81 5,44
- 58 -
L'échange du radical X à l'aide d'autres radicaux anioniques ou d'acides est effectué par exemple d'une manière analogue à celle qui a été décrite ci-dessus.
5 EXEMPLE 24
[Exemples relatifs à des compositions à base de cyclodextrine et d'un complexe du platine]
Composition à base de benzyl-1 diméthyl-2,2 éthylène-20 diamine-(D, L)-dichloroplatine (II) et d' a-cyclodextrine
On dissout, tout en chauffant légèrement (30°C), 1 x 10"5 mol (4,4 mg) du complexe de platine mentionné ci-dessus dans environ 50 ml d'éthanol.
15 On dissout une quantité d'a-cyclodextrine double de la quantité équivalente, donc 2 x 10"5 mol (19 mg) , dans environ 10 ml d'eau distillée.
On réunit les deux solutions et on chasse le solvant à 11évaporateur rotatif.
20 On sèche le résidu vitreux sous vide poussé
(1,3 x 10~4 mbar) et, pour le test à effectuer sur la leucémie P 388 de la souris, on le dissout, en ayant recours à un bain d'ultrasons, dans 10 ml d'un mélange solvant constitué de polyéthylène-glycol 400 et d'une solution à 1,8 % de chlorure 25 de sodium (rapport 1:1).
EXEMPLE 25
[Exemple relatif à la préparation de coprécipités avec une poly-vinylpyrrolidone]
On dissout, tout en chauffant (30°C) , 1 x 10~5 mol de benzyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine-(D, L)-dichloroplatine(II) dans environ 50 ml d'éthanol.
On dissout 56 mg de poly-vinylpyrrolidone-10 (masse moléculaire moyenne : 10 000) dans 10 ml d'éthanol et on
- 59 -
ajoute la solution obtenue à celle du complexe de platine. Après avoir chassé le solvant on obtient un résidu vitreux jaune, qu'on sèche sous vide poussé. Pour préparer la solution à appliquer, on dissout par exemple ce coprécipité, en ayant recours à un bain d'ultrasons, dans 10 ml du mélange solvant constitué de polyéthylène-glycol 400 et d'une solution à 1,8 % de chlorure de sodium (rapport 1:1).
Préparation de coordinats qui sont des benzyl-éthylène-diaîtiines substituées sur le carbone C2 et qui répondent à la formule :
b - ch cr3r4
1 1
nh2 nh2
ainsi que de coordinats qui sont des aminés cycliques et aussi des coordinats qui sont des benzyl-éthylène-diamines substituées sur le carbone Ci et également sur le radical benzyle.
EXEMPLE 2 6
Benzyl-1 diméthyl-2,2 éthylène-diamine-D,L
On dissout 9 mmol (1,8 g) de phényl-1 amino-2 azido-3 méthyl-3 butane D,L (amino-azoture) dans environ 30 ml d'éther et on ajoute la solution goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, à une suspension de 20 mmol (0,7 6 g) de LiAlH^ dans 30 ml d'éther. Après avoir fait bouillir à reflux pendant 4 à 5 heures on refroidit et on hydrolyse, à 0-5°C, avec de l'éther humide et un peu d'eau. On essore le produit d'hydrolyse, qui ressemble à une boue, et on sèche le filtrat sur Na2S04. Après évaporation du solvant on
- 60 -
distille le résidu à environ 90°C sous vide poussé (1/3 x 10~4 mbar), en utilisant un tube à boules.
Le résidu de l'hydrolyse est soumis à une extraction dans un soxhlet avec 100 ml de CH2CI2, extraction que l'on fait durer jusqu'au lendemain. Après séchage on élimine le solvant de l'extrait et on distille le résidu également à 90°C sous vide poussé.
Rendement : 50 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
EXEMPLE 27
(Chloro-4 benzyl)-l diméthyl-2,2 éthylène-diamine-D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 9 mmol (1/8 g) de (chloro-4 phényl)-l amino-2 azido-3 méthyl-3 butane D,L. Distillation à l'aide d'un tube à boules, à 120°C sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) .
Rendement : 54 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
10
20
25
30
EXEMPLE 28
Benzyl-1 diéthyl-2,2 éthylène-diamine-D,L <
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 9 mmol (2,1 g) de phényl-1 amino-2 azido-3 éthyl-3 n-pentane D,L. Distillation à l'aide d'un tube à boules, à 90°C sous vide poussé (1,3 x 10-4 mbar) .
Rendement : 90 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
35
- 61 -
10
15
20
25
30
EXEMPLE 29
Benzyl-1 di-n-pentyl-2,2 éthylène-diamine-D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 9 mmol (2,8 g) de phényl-1 amino-2 azido-3 n-pentyl-3 n-octane D,L. Distillation à l'aide d'un tube à boules, à 140°C sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) .
Rendement : 90 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
EXEMPLE 30
Benzyl-1 dicyclohexyl-2,2 éthylène-diamine-D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec
9 mmol (2,8 g) de dicyclohexyl-1,1 azido-1 amino-2 phényl-3 propane D,L.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
Préparation du dichlorhydrate :
On dissout 1,5 g de la diamine dans 10 ml d'éther et on refroidit la solution à -70°C. Après avoir fait passer un courant de gaz chlorhydrique pendant un court moment on obtient un précipité jaunâtre, qu'on sépare par filtration, qu'on lave à l'éther et qu'on sèche. Le dichlorhydrate est une poudre jaune pâle, hygroscopique.
EXEMPLE 31
Benzyl-1 diphényl-2,2 éthylène-diamine-D,L
On opère comme à l'Exemple 2 6 mais avec 9 mmol (3,0 g) de diphényl-1,1 azido-1 amino-2 phényl-3 propane D,L. Distillation à l'aide d'un tube à boules, à 130°C sous vide poussé (1,3 x 10"4 mbar).
35 Rendement : 67 %, huile brune semi-solide.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
- 62 -
EXEMPLE 32
Benzyl-1 bis-(méthoxy-4 phényl)-2,2 éthylène-diamine-D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec ^ 9 mmol (83,2 g) de bis-(méthoxy-4 phényl)-l,l azido-1 amino-2
phényl-3 propane D,L. Distillation à l'aide d'un tube à boules, à 200°C sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) .
Rendement : 30 %, huile semi-solide.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
10
EXEMPLE 33
(Méthoxy-4 benzyl)-l bis-(méthoxy-4 phényl)-2,2 éthylène-diamine-D, L
15
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 9 mmol (3,8 g) de bis-(méthoxy-4 phényl)-l,l azido-1 amino-2 (méthoxy-4 phényl)-3 propane D,L. On purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice 2q (50 cm x 5 cm) . On applique la substance dans un mélange à
parties égales de toluène et d'éther. Avec cet agent d'élution on sépare une première zone, qu'on jette. La diamine est finalement entraînée hors de la colonne par lavage avec du méthanol.
Rendement : 20 %, huile jaune semi-solide.
do
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
EXEMPLE 34
Amino-1 aminométhyl-1 tétraline D, L
30 On met 69,7 mmol (2,6 g) de LiAlH4 en suspension dans
70 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant par de la glace, 34,8 mmol (6,0 g) d'amino-1 cyano-1 tétraline D,L dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir éloigné le bain de 35 refroidissement on maintient le mélange à reflux jusqu'au lendemain. On effectue l'hydrolyse par addition goutte à
- 63 -
goutte de 20 ml d'eau, tout en refroidissant par de la glace. On sépare par filtration le produit d'hydrolyse, qui se présente sous la forme d'une boue, et on l'extrait jusqu'au lendemain dans un soxhlet avec 250 ml de tétrahydrofuranne. On 5 réunit le filtrat et la solution provenant de l'extraction, et on chasse le solvant. On obtient une huile brune, qu'on distille sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) en utilisant un tube à boules. Le produit secondaire passe à 60°C. La diamine est obtenue à une température de 90°C.
10 Rendement : 18 %, huile incolore.
C11H16N2 (masse moléculaire : 176,3 g).
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
EXEMPLE 35
-*-5 Amino-4 aminométhyl-4 chromanne D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 20,1 mmol (3,5 g) d'amino-4 cyano-4 chromanne D,L.
Distillation à l'aide d'un tube à boules (1,3 x 10~4 mbar) : Fraction 1 à 60°C (produit secondaire)
Fraction 2 à 100°C (diamine).
Rendement : 10 %, huile incolore.
C10H14N2O (masse moléculaire : 17 8,2 g).
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
20
25
30
35
EXEMPLE 3 6 Amino-2 aminométhyl-2 décaline D, L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 26 mais avec 62,8 mmol (11,2 g) d'amino-2 cyano-2 décaline D,L.
Distillation à l'aide d'un tube à boules (1,3 x 10"4 mbar) : Fraction 1 à 60°C (produit secondaire)
Fraction 2 à 100°C (diamine).
Rendement : 10 %, 'huile incolore.
C3.1H22N2 (masse moléculaire : 182,3 g) .
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
64 -
EXEMPLE 37
(Méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-1 éthylène-diamine D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 26 mais avec 33/6 mmol (6,4 g) de (méthoxy-4 phényl)-l amino-2 cyano-2 5 propane D,L.
Distillation à l'aide d'un tube à boules (1,3 x 10~4 mbar) : Fraction 1 à 65°C (produit secondaire)
Fraction 2 à 90°C (diamine).
Rendement : 15 %, huile incolore.
2Q ciih18n20 (masse moléculaire : 194,3 g).
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
EXEMPLE 38 Amino-2 aminométhyl-2 tétraline
15 Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 31,0 mmol (5,9 g) d'amino-2 tétraline-carboxamide-2. Distillation à l'aide d'un tube à boules :
Point d'ébullition : 110°C (1,3 x 10~4 mbar).
Rendement : 45 %, huile incolore.
2q CiiHhN2 (masse moléculaire : 176,3 g) .
Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
EXEMPLE 39
(Hydroxy-4 benzyl)-l méthyl-1 éthylène-diamine
25 On dissout 7,21 mmol (1,4 g) de (méthoxy-4 benzyl)-l méthyl-1 éthylène-diamine dans 150 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -78°C. On ajoute ensuite goutte à goutte, à la même température, 43,21 mmol (4,1 ml) de BBr3, et on agite pendant 1 heure à -78°C, puis pendant 20 heures à 20°C. On hydrolyse à 0°C avec 30 ml de méthanol, d'où cristallisation 3 0 ,
d'une partie du produit. Après avoir chassé le solvant on obtient le produit quantitativement sous la forme d'une matière solide incolore.
Rendement : quantitatif, matière solide incolore.
C10H16N2O (masse moléculaire : 180,2 g).
35 Spectre infrarouge : voir le Tableau 1.
U
- 65 -
TABLEAU 1
Informations concernant les spectres infrarouges des benzyl-éthylène-diamines substituées sur le carbone C2 (pellicule) [cm-1]
5
N° de 1'exemple
"D (NH) sym. et asym.
CH arom.
CH aliph.
S (NH)
U(C=C) sym. et asym.
CH
arom. hors du plan
26
3390m 3300m
3020m
2980s
1600s
1500s 1450s
700s 750s
10
'27
3360m 3280m
3040w
2980s 2960m
1600s
1500s 1450m
840m 810s
28
3380m 3320m
3040s
2980s 2960s
1610s
1500s 1460s
700s 750s
29
3400m 3320m
3040s
2980s 2960s
1610s
1500s 1460s
710s 750s
15
30
3340m
3040m
. 2940s 2860s
1660m
1500m 1460s
700s 730m
31
3380m 3300m
3040s 3060s
2920s 2860m
1610s
1500s 1450s
700s 750s
32
3400m 3340m
3020s 3040s
2960s 2920s
1620s 1620s
1510s 1450s
700s 750s
20
33
3360b
3020m 3040m
2960s 2920m
1620s 1580m
1510s 1470m
830s
34
3370sb 3300sb
3060m 3020m
2930s 2860s
1600s
1480s 1440s
740s
35
3380sb 3300sb
3080m 3040m
2950s 2880s
1620s 1580s
1500s 1460s
770s
36
3280sb
2900s 2860s
1600s
25
37
3360sb 3280sb
3040w 3000w
2910s 2820s
1615s 1590s
1510s 1565s
840s
38
3100-3400sb
3020w
2920s 2850m
1600s
1500s 1460s
740s
39 IR dans KBr
3360sb 3310sb 3530 (OH) sb
3030w 3010w
2920w 2850w
1620s 1585s
1525s
835s
30
Préparation de benzyl-éthylène-diamines substituées sur le carbone Ci,
coordinats qui répondent à la formule :
B - C(R2) CH2 - NH2
V '
nh2
EXEMPLE 40 Benzyl-1 phényl-1 éthylène-diamine D, L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 2 6 mais avec 9 mmol (2,3 g) de diphényl-1,2 azido-2 amino-3 propane D,L. Distillation à l'aide d'un tube à boules, à 180°C sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) .
Rendement : 83 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 2.
EXEMPLE 41 Benzyl-1 méthyl-1 éthylène-diamine D, L
On place dès le départ dans le récipient réactionnel 0,4 mol (15,2 g) de LiAlfy sous la forme d'une suspension dans environ 100 ml de tétrahydrofuranne. On dissout 0,1 mol (16,02 g) de phényl-1 amino-2 cyano-2 propane D,L dans 150 ml de tétrahydrofuranne et, tout en refroidissant par de la glace, on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, par une ampoule à brome, à la suspension de LiAlH4. Après la fin de l'addition on éloigne le bain de glace et on fait bouillir à reflux pendant 15 heures.
Pour l'hydrolyse on ajoute goutte à goutte avec précaution, tout en refroidissant par de la glace et en agitant énergiquement, 1,6 mol (28,8 ml) d'eau distillée.
On sépare par filtration le produit d'hydrolyse boueux et on l'extrait dans un soxhlet pendant 15 heures avec 250 ml dé tétrahydrofuranne. Le résidu obtenu après élimination du solvant est distillé sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) dans un
- 67 -
10
appareil équipé d'un , tube à boules. A une température de passage de 70°C on peut chasser par distillation la totalité de la fraction du produit secondaire. La diamine passe finalement à 100°C.
Rendement : 42 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 2.
EXEMPLE 42 Benzyl-1 éthyl-1 éthylène-diamine D,L
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 41 mais avec 0,1 mol (17,4 g) de phényl-1 amino-2 cyano-2 butane D,L. Distillation sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar), à l'aide d'un tube à boules :
Fraction 1 à 60°C (produit secondaire)
Fraction 2 à 95°C (diamine).
Rendement : 28 %, huile incolore.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 2.
EXEMPLE 43 Dibenzyl-1,1 éthylène-diamine
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 41 mais avec 0,1 mol (23,6 g) de diphényl-1,3 amino-2 cyano-2 propane. Distillation sous vide poussé (1,3 x 10"4 mbar), à l'aide d'un ^ tube à boules :
Fraction 1 à 100°C (produit secondaire)
Fraction 2 à 150°C (diamine).
Rendement : 32 %, huile légèrement jaunâtre.
Spectre infrarouge : voir le Tableau 2.
30
15
20
35
V
68 -
TABLEAU 2
Informations concernant les spectres infrarouges des benzyl-éthylène-diamines substituées sur le carbone Ci (pellicule) [cm-1]
5
N° de
U(NH)
CH
CH
8(NH)
\)(C=C)
CH
11 exemple sym. et arom.
aliph.
sym. et arom. hors
asym.
asym.
du plan
40
3390m
3040
2920m
1610s
1500s
710s
3300m
2860m
1590w
1460s
760s
41
3290m
3020s
2920s
1610s
1500s
710s
3300m
2860m
1590m
1460m
760m
42
3390m
3020s
2920s
1610s
1500s
710s
3300m
2860m
1590m
1460s
760m
43
3390m
3040s
2920s
1610s
1500s
710s
3300
2860s
1590m
1460s
7 60m
15
Préparation de benzyl-éthylène-diamines cycliques
EXEMPLE 4 4
20 Amino-2 aminométhyl-2 indane
Mode d'exécution : analogue à celui de l'Exemple 41 mais avec 0,1 mol (15,8 g) d'amino-2 cyano-2 indane.
Distillation sous vide poussé (1,3 x 10~4 mbar) à l'aide d'un tube à boules, à 150°C.
25
Rendement : 4 6 %, matière solide incolore.
Spectre infrarouge (dans KBr) : [cm-1] voir le tableau suivant :
30
V (NH)
CH
CH
S(NH)
\)(C=C)
CH
sym. et arom.
aliph.
sym. et arom. hors asym.
asym.
du plan
3320m
3080m
2900s
1610m
1490s
750s
3240m
3020m
2840m
1580m
1440s
710w
35
il
69
Exemples de compositions galéniques
10
15
20
25
30
Exemple concernant des capsules
On fait passer à travers un tamis de 0,8 mm de largeur de maille et on homogénéise 1 kg du composé de l'Exemple 21 sous la forme du complexe de l'acide lactique L, 625 g de cellulose microcristalline et 11 g de silice très finement dispersée. On ajoute ensuite à ce mélange 39 g de stéarate de magnésium (tamisé à 0,8 mm) et on mélange pendant encore 1 minute.
Pour fabriquer les capsules on introduit la matière, de manière connue, en opérant sur une encapsuleuse équipée de calibres de la taille 00, dans des capsules de gélatine dure de la taille 00. La quantité, introduite dans chaque capsule est de 670 mg, et elle correspond à 400 mg de substance active.
Exemple concernant un lyophilisât avec matière d ' ossature
On dissout dans 900 ml d'eau pour injection, tout en agitant, 20 g du composé de l'Exemple 21 et 94 g de mannitol. On étend ensuite la solution à 1 litre avec de l'eau pour injection. On stérilise cette solution dans des conditions d'asepsie en la filtrant sur un filtre à membrane de 0,2 Jim d'ouverture de maille et on l'introduit, par doses de 2 ml, dans des flacons d'injection de 10 ml de la catégorie hydrolytique I. On munit les flacons d'un bouchon pour lyophilisation et on lyophilise dans une installation appropriée. Après séchage on introduit de l'azote stérile sec et on ferme les flacons dans l'installation. On donne une sécurité aux bouchons en les munissant d'un capuchon à collerette. Pour l'application intraveineuse on dissout le lyophilisât dans 4 ml d'eau pour injection. Un flacon d'injection contient 40 mg de substance active, et 1 ml de solution contient 10 mg de substance active.
*
70
10
15
20
25
30
Exemple concernant un lyophilisât sans matière d'ossature
On dissout 20 g du composé de l'Exemple 21, tout en agitant, dans 3 900 ml d'eau pour injection. On étend ensuite à 4 litres avec de l'eau pour injection. On stérilise cette solution dans des conditions d'asepsie en la filtrant sur un filtre à membrane de' 0,22 Jim d'ouverture de maille et on l'introduit, par doses de 8 ml, dans des flacons d'injection de 30 ml de la catégorie hydrolytique I. On munit les flacons d'un bouchon pour lyophilisation et on lyophilise dans une installation appropriée. Après séchage on introduit de l'azote stérile sec et on ferme les flacons dans l'installation. On donne une sécurité aux bouchons en les munissant d'un capuchon à collerette. Pour l'application intraveineuse on dissout le lyophilisât dans 8 ml d'eau pour injection. Un flacon d'injection contient 40 mg de substance active, et 1 ml de solution contient 5 mg de substance active.
Exemple concernant une dispersion de phospholipide
Dans 4 kg de CH2CI2 on dissout, tout en agitant, 20 g du composé de l'Exemple 21 mais dans lequel il y a deux anions d'acide stéarique au lieu des deux Cl. On ajoute ensuite 399,8 g de lécithine de soja et 0,2 g d'a-tocophérol, et on dissout tout en agitant. On élimine le solvant organique sous pression réduite (par exemple au moyen d'un évaporateur rotatif). On ajoute à la pellicule lipidique 9,58 kg d'une solution à 0,9% de NaCl, on secoue pendant 3 heures et on filtre dans des conditions d'asepsie, successivement à travers un filtre à membrane de 0,8 p.m et un filtre à membrane de 0,2 |M. En opérant dans des conditions d'asepsie, on introduit le mélange dans des flacons d'injection de la catégorie hydrolytique I, à raison de 2 g par flacon. On ferme les flacons avec des bouchons pour injection. Un flacon pour injection contient 40 mg de substance active dans 2 g de la dispersion de phospholipide.
-71 "

Claims (11)

REVENDICATIONS
1. Complexes du platine (II) ou (IV) répondant à la formule générale I :
1 ^3
c c^o
I I 4
10
NH, NH2
\2 / • (d x — Pt — x
/ \
x X
dans laquelle
15 B représente :
- un radical phényl-alkyle dont 1'alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et dont le phényle porte éventuellement un radical Ri, lequel peut être l'hydrogène, un halogène, un trihalogénométhyle, un alkyle
20 Ci-Cê, un hydroxy, un alcoxy en Ci~Ce ou un alcanoyloxy en C2-C6, ou
- forme, avec le groupement H2N-CR2 / un radical de tétrahydro-isoquinoléine (auquel cas B représente un benzyle, R2 représente l'hydrogène, et le radical benzyle
25 porte, à sa position 2, le radical -ÇH2-) , ou
- forme, avec le groupement -CR2 , un radical tétrahydronaphtyle dans lequel un radical -CH2- est éventuellement remplacé par un oxygène, ou
- forme, avec le groupement -ÇR2 ., un radical
30 décahydronaphtyle ou un radical indanyle,
R2 représente l'hydrogène, un alkyle en Ci-C6, un phényle ou un phényl-(Ci-C^-alkyle), le radical phényle de ce radical i
R2 pouvant également porter un hydroxy, un alcoxy en Ci~C4, un alkyle en C1-C4, un alcanoyloxy en C2-C6 ou un halogène,
35
-7 2 -
R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C8 ou un phényle éventuellement porteur d'un alcoxy en Ci-Cê, au moins un des symboles R2, R3 et R4 n'étant pas 5 l'hydrogène dans le cas où B représente un radical benzyle
(éventuellement substitué comme indiqué), et X représente l'équivalent d'un anion acceptable du point de vue -physiologique ou encore peut représenter une molécule d'eau (s'il en est ainsi la charge négative manquante est 10 compensée par un anion acide correspondant acceptable du point de vue physiologique), et, dans le cas des complexes du platine(II), deux des radicaux X sont absents.
2. Phénylalkyl-éthylène-diamines substituées dans leur 15 partie éthylène, qui répondent à la formule générale II :
20
R
t ,/*3
C - CCR4 (II)
NH2 NH2
dans laquelle :
B représente :
- un radical phényl-alkyle dont 1'alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et dont le phényle porte
25 éventuellement un radical Rlf lequel peut être l'hydrogène, un halogène, un trihalogénométhyle, un alkyle en Ci~C6, un hydroxy, un alcoxy en Ci-Cê ou un alcanoyloxy en C2-C6, ou
- forme, avec le groupement H2N-CR2 , un radical de
30 tétrahydro-isoquinoléine (auquel cas B représente un benzyle, R2 représente l'hydrogène, et le radical benzyle porte, à sa position 2, le radical -CH2~) , ou
- forme, avec le groupement -CR2 , un radical tétrahydronaphtyle dans lequel un radical -CH2- est
35 éventuellement remplacé par un oxygène, ou
- forme, avec le groupement -ÇR2 , un radical décahydronaphtyle ou un radical indanyle,
R2 représente l'hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phényle ou un phényl-(Ci-C4-alkyle), le radical phényle de ce radical pouvant également porter un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en 'C1-C4, un alcanoyloxy en C2-C6 ou un halogène, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyle en C3.-C12, un cycloalkyle en C3-C8 ou un phényle éventuellement porteur d'un alcoxy en C1-C6, .au moins un des symboles R2, R3 et R4 n'étant pas l'hydrogène dans le cas où B représente un radical benzyle (éventuellement substitué comme indiqué),
et leurs sels.
3. Procédé pour préparer des complexes du platine(II) ou (IV) répondant à la formule générale I:
I
c —
1 r-*4
NH? NH->
\ /
Pt
/ \ X X
(I)
dans- laquelle B représente :
- un radical phényl-alkyle dont 1'alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et dont le phényle porte éventuellement un radical Ri, lequel peut être l'hydrogène, un halogène, un trihalogénométhyle, un alkyle en Ci-Cô, un hydroxy, un alcoxy en C^-Cç ou un alcanoyloxy en C2-C6, ou
- forme, avec le groupement H2N-CR2 , un radical de tétrahydro-isoquinoléine (auquel cas B représente un
-74 -
benzyle, R2 représente l'hydrogène, et le radical benzyle porte, à sa position 2, le radical -CH2-), ou
- forme, avec le groupement -CR2 , un radical tétrahydronaphtyle dans lequel• un radical -CH2- est
5 éventuellement remplacé par un oxygène, ou
- forme, avec le groupement -CR2 , un radical décahydronaphtyle ou un radical indanyle,
R2 représente l'hydrogène, un alkyle en Ci~C6, un phényle ou un phényl-(Ci-C^-alkyle), le radical phényle de ce radical 10 R2 pouvant également porter un hydroxy, un alcoxy en C1-C4,
un alkyle .en C1-C4, un alcanoyloxy en C2-C6 ou un halogène, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-Cq ou un phényle éventuellement porteur d'un alcoxy en Ci-C$, 15 au moins un des symboles R2, R3 et R4 n'étant pas l'hydrogène dans le cas où B représente un radical benzyle (éventuellement substitué comme indiqué), et X représente l'équivalent d'un anion acceptable du point de vue physiologique ou encore peut représenter une molécule 20 d'eau (s'il en est ainsi la charge négative manquante est compensée par un anion acide correspondant acceptable du point de vue physiologique),
procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide tétrahalogéno-platinique(11 ) , un sel complexe de 25 tétrahalogéno-platine(II) à deux cations univalents * ou à un cation bivalent, ou un halogénure de platine (II), avec un composé répondant à la formule II :
^ 2
/R3
30 B C-C^ (II)
NH2 NH2
dans laquelle B, R2, R3 et R4 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, ou avec un sel d'addition d'acide 35 d'un composé (II), on oxyde éventuellement les complexes de
platine(II) obtenus, en présence ou non d'un composé HX, pour les convertir en complexes du platine(IV), et éventuellement, dans les complexes de formule I obtenus, qui sont des complexes du platine(II) ou du platine(IV), on échange le ou les radicaux X contre d'autres anions acceptables du point de vue physiologique, et/ou on transforme éventuellement les composés obtenus en sels avec des anions ou des cations acceptables du point de vue physiologique.
4. Procédé pour préparer des phénylalkyl-éthylène-diamines, substituées dans la partie éthylène, qui répondent à la formule générale :
/r3
(II)
NH-
NH-
dans laquelle :
B représente :
- un radical phényl-alkyle dont 1'alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et dont le phényle porte éventuellement un radical Ri, lequel peut être l'hydrogène, un halogène, un trihalogénométhyle, un alkyle en Ci-C6, un hydroxy, un alcoxy en Ci-Cê ou un alcanoyloxy en C2-Cs, ou
- forme, avec le groupement H2N-CR2 , un radical de tétrahydro-isoquinoléine (auquel cas B représente un benzyle, R2 représente l'hydrogène, et le radical benzyle porte, à sa position 2, le radical -CH2-) , ou
- forme, avec le groupement -CR2 , un radical tétrahydronaphtyle dans lequel un radical -CH2- est éventuellement1 remplacé par un oxygène, ou
- forme, avec le groupement -ÇR2 , un radical décahydronaphtyle ou un radical indanyle,
»
-76 -
R2 représente l'hydrogène, un alkyle en Ci-Cç, un phényle ou un phényl-(Ci-C^-alkyle), le radical phényle de ce radical R2 pouvant également porter un hydroxy, un alcoxy en Ci~C4, un alkyle en C1-C4, un alcanoyloxy en C2-Cç ou un halogène, 5 R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyle en C1-C12, un cycloalkyle en C3-C8 ou un phényle éventuellement porteur d'un alcoxy en C1-C6, au moins un des symboles R2, R3 et R4 n'étant pas l'hydrogène dans le cas où B représente un radical benzyle 10 (éventuellement substitué comme indiqué), et
X représente l'équivalent d'un anion acceptable du point de vue physiologique,
et leurs sels,
procédé caractérisé en ce qu'on réduit des composés répondant 15 à la formule générale III :
R.
20
ï 2
I
B — C -
nh2
(iii)
dans laquelle Z représente soit un radical cyano, soit un radical -CONH2, soit un radical -CR3R4, ou leurs sels, de
N3
manière à les transformer en les diamines correspondantes, les 25 divers symboles présents dans la formule III ayant les significations suivantes :
B représente :
- un radical phényl-alkyle dont 1'alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone et dont le phényle porte
30 éventuellement un radical Rx, lequel peut être l'hydrogène, un halogène, un trihalogénométhyle, un alkyle en Ci-Cê, un hydroxy, un alcoxy en C3.-C6 ou un alcanoyloxy en C2-C6, ou
- forme, avec le groupement H2N-CR2 , un radical de 35 tétrahydro-isoquinoléine (auquel cas B représente un
-77 -
10
15
20
25
30
benzyle, R2 représente l'hydrogène, et le radical benzyle porte, à sa position 2, le radical -CH2-) , ou tétrahydronaphtyle dans lequel un radical -CH2- est éventuellement remplacé par un oxygène, ou décahydronaphtyle ou un radical indanyle,
R2 représente l'hydrogène, un alkyle en Ci~C6, un phényle ou un phényl-(Ci-C^-alkyle), le radical phényle de ce radical R2 pouvant également porter un hydroxy, un alcoxy en C1-C4, un alkyle en C1-C4, un alcanoyloxy en C2-Cg ou un halogène, R3 et R4 sont identiques ou différents et représentent chacun l'hydrogène, un alkyle en C!-C12, un cycloalkyle en C3-C8 ou un phényle éventuellement porteur d'un alcoxy en Ci-C6, au moins un des symboles R2, R3 et R4 n'étant pas l'hydrogène dans le cas où B représente un radical benzyle (éventuellement substitué comme indiqué).
5. Médicament contenant un composé de formule générale I ainsi que des excipients et/ou diluants ou adjuvants usuels.
6. Procédé pour fabriquer un médicament, procédé caractérisé en ce qu'on travaille un composé de formule générale I avec des excipients ou diluants ou d'autres adjuvants usuels en pharmacie, de manière à obtenir des compositions pharmaceutiques, ou on le met sous une forme applicable en thérapeutique.
7. Solutions, émulsions ou suspensions de complexes du platine (II) ou du platine (IV) de formule I dans de l'eau ou dans d'autres milieux acceptables du point de vue physiologique, ou dans des mélanges des milieux qui viennent d'être cités, caractérisées en ce qu'elles contiennent des adjuvants de dissolution.
forme, ! avec le groupement -CR2
un radical forme, avec le groupement -CR2
un radical
M) \
8. Solutions, émulsions ou suspensions selon la revendication 7, caractérisées en ce que les adjuvants de dissolution sont des cyclodextrines ou des poly-vinylpyrrolidones.
9. Procédé pour préparer des solutions, émulsions ou suspensions de complexes du platine(II) ou du platine(IV) de formule I dans de l'eau ou dans d'autres milieux acceptables du point de vue physiologique ou dans des mélanges des milieux qui viennent d'être cités, procédé caractérisé en ce qu'on chauffe à une température comprise entre 40 et 100°C des complexes de platine (II) ou (IV) de formule I et un adjuvant de dissolution dans un solvant ou mélange de solvants usuels,on élimine éventuellement le solvant ou le milieu de suspension et, dans ce cas, on dissout, met en suspension ou émulsionne le résidu dans un milieu acceptable du point de vue physiologique.
10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'on utilise, comme adjuvants de dissolution, des cyclodextrines ou des poly-vinylpyrrolidones.
11. Application de composés de formule générale I à la fabrication de médicaments.
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