JPH06122686A - ラセミ体の光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル基、Ｘは−Ｏ−または 【化２】 （式中、Ｒ⁴ は水素または低級アルキル基を意味す
る）、およびＡは結合手、または低級アルキル基を有し
ていてもよい低級アルキレン基を意味する］で示される
化合物またはその塩のラセミ体を光学活性な酸と反応さ
せ、生成するジアステレオマー塩を分離することからな
る前記ラセミ体の光学分割法。 【効果】 本発明の方法によりラセミ体を簡便に高収率
で光学分割できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＣＣＫ拮抗作用を有し
医薬として有用であり、またＣＣＫ拮抗作用を有する化
合物の合成中間体として有用な化合物の製造法に関する
ものであり医療の分野で利用される。

【０００２】

【従来の技術】下記一般式（Ｉ）で示される化合物のラ
セミ体及びその光学分割法は特開平２−１１１７７４号
にて知られている。

【発明が解決しようとする課題】前記特開平２−１１１
７７４号の光学分割法は多数の工程が必要であり、収率
の点でも満足できるものではない等の欠点を有し、工業
的製造法として適しないものである。この発明は、簡便
性、収率等の点で優れた、工業的製造法を提供するもの
である。

【０００３】

【発明の構成】本発明は、一般式：

【化６】 ［式中、Ｒ¹ は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル基、Ｘは−Ｏ−または

【化７】 （式中、Ｒ⁴ は水素または低級アルキル基を意味す
る）、およびＡは結合手、または低級アルキル基を有し
ていてもよい低級アルキレン基を意味する］で示される
化合物（Ｉ）の光学分割法及び該化合物の光学活性体を
異性化する方法に関する。本発明による、化合物（Ｉ）
またはその塩のラセミ体の光学分割は下記の方法に従っ
て行なわれる。

【０００４】光学分割

【化８】 ［式中、Ｒ¹ ，ＡおよびＸは前と同じ意味］ すなわち、本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩のラセ
ミ体を光学活性な酸（ＩＩ）と反応させて二種のジアス
テレオマー塩［化合物（Ｉａ）と光学活性な酸（ＩＩ）
との塩及び化合物（Ｉｂ）と光学活性な酸（ＩＩ）との
塩］を生成させ、溶媒に対する溶解度の差より分離する
ことを特徴とする前記ラセミ体の光学分割法である。こ
の反応は通常、例えばアルコール（例えばメタノール、
エタノール等）、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオ
キサンのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。光学活性
な酸（ＩＩ）における適当な酸としては酒石酸、マンデ
ル酸、リンゴ酸等のカルボン酸等が挙げられる。

【０００５】反応に使用されるラセミ体と光学活性な酸
（ＩＩ）とのモル比は特に限定されないが、通常は１：
０．５〜１：２の範囲で行なわれ、好ましくは１：１程
度で行なわれる。生成するジアステレオマー塩は、例え
ばアルコール（例えばメタノール、エタノール等）等の
溶媒に対する溶解度の差により分離できる。例えば、反
応に使用する溶媒の種類に応じて、生成するジアステレ
オマー塩を直接反応液中で分離するか、またはジアステ
レオマー塩を含む反応液を濃縮し溶媒を加え、その溶媒
に対する溶解度の差より分離することができる。得られ
た化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）と光学活性な酸（Ｉ
Ｉ）との塩は常法に従って、例えば塩基で処理すること
により、フリーの化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）を得る
ことができる。さらに本発明は、下記で示す異性化の方
法にも関する。

【０００６】異性化法

【化９】 ［式中、Ｒ¹ 、ＡおよびＸは前と同じ意味、Ｒ² はアミ
ノ基でＲ³ は水素を意味するかまたはＲ² は水素でＲ³
はアミノ基を意味する。］すなわち、化合物（Ｉｄ）ま
たはその塩は、化合物（Ｉｃ）またはその塩を触媒量の
アルデヒドと反応させることにより製造することができ
る。この反応は通常、アルコール（例えばメタノール、
エタノール等）、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオ
キサンのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。この反応
に使用されるアルデヒドとしては、例えば一般式： Ｒ−ＣＨＯ （式中、Ｒは適当な置換基を有していてもよいアリール
基を意味する）で示されるアルデヒド等が挙げれる。な
お、この異性化は下記の反応メカニズムによって生じて
いると推定される。

【０００７】

【化１０】 ［式中、Ｒ，Ｒ¹，ＡおよびＸは前と同じ意味］ 従って、本願の光学分割法および異性化法を組合わせる
ことにより、ラセミ体から高収率でＳ−体（Ｉａ）また
はＲ−体（Ｉｂ）を得ることができる。例えば、次の通
りに光学分割法および異性化法を組合わせることができ
る。

【０００８】組合わせによる方法 化合物（Ｉ）またはその塩のラセミ体を光学活性な酸
（ＩＩ）と反応させてジアステレオマー塩を生成させ、
溶媒に対する溶解度の差より一方の塩を取得し、さらに
残渣にアルデヒドを加え、必要に応じて光学活性な酸
（ＩＩ）を加えることによりジアステレオマー塩の一方
を得ることができる。必要に応じてこの操作を繰り返す
ことにより、ラセミ体から一方の光学活性体を高収率で
得ることができる。一つの具体的な反応例を挙げると、
下記の通りである。式：

【化１１】 で示されるラセミ体をアルコール（例えばメタノール）
中でＬ−酒石酸と反応させることにより、式：

【化１２】 で示されるＳ−体のＬ−酒石酸塩が選択的に結晶化して
くる。この結晶をろ取し、母液に３，５−ジクロロサリ
チルアルデヒドを加えることにより、母液中のＲ−体が
異性化と同時に残存する（又は必要に応じて加える）Ｌ
−酒石酸と反応しさらにＳ−体のＬ−酒石酸塩が結晶化
してくる。

【０００９】次に、この明細書の以上および以下の記載
において、この発明の範囲内に包含される種々の定義の
好適な例および説明を詳細に述べる。「低級」とは、特
に指示がなければ、炭素原子１個ないし６個を意味する
ものとする。Ｒ¹ およびＲの好適な「アリール基」とし
ては、フェニル、ナフチル等が挙げられ、上記アリール
基はハロゲン、アミノ基、低級アルキコシ基、モノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基、ヒドロキ
シ基等の適当な置換基１個以上、好ましくは１個ないし
３個を有していてもよい。好適な「ハロゲン」および
「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル
基」の好適な「ハロゲン部分」としては塩素、臭素、フ
ッ素および沃素が挙げられる。

【００１０】好適な「低級アルコキシ基」としてはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、
第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられ
る。好適な「低級アルキレン基」としては、メチレン、
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レンまたはヘキサメチレンのような炭素原子１個ないし
６個、好ましくは炭素原子１個ないし３個を有する直鎖
アルキレン基が挙げられ、上記低級アルキレン基は低級
アルキル基１個以上、好ましくは１ないし３個を有して
いてもよい。好適な「低級アルキル基」および「モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル基」の好
適な「低級アルキル部分」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシル等の炭素原子１個ないし６個、好ましくは炭素原
子１個ないし４個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基
が挙げられる。以下、本発明を実施例により説明する。

【００１１】実施例１ Ｌ−酒石酸（１．３２ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に
内温２５〜２７℃で溶解し、（３ＲＳ）−３−アミノ−
１−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テト
ラヒドロ−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］
［１，４］ベンゾジアゼピン（２．５９ｇ）のメタノー
ル（１６ｍｌ）溶液を５分間で滴下する。溶液を内温２
５〜２７℃で約５分間ゆっくり撹拌後約２５℃で２時間
３０分放置する。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）で
ほぐし、析出物をヌッチェで濾取し、冷メタノールで洗
浄（５ｍｌ×３回）（得られたろ液及び洗液は実施例２
で使用）後減圧乾燥（５０℃，２時間３０分）して、
（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）
−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンのＬ
−酒石酸塩（１．３ｇ）（純度：９８．４％）を得る。
上記で得たＬ−酒石酸塩（１．２ｇ）を水（１１３ｍ
ｌ）に溶解後クロロホルム（３８ｍｌ）を加え、次に炭
酸水素ナトリウム（０．４５ｇ）を撹拌下に加えｐＨ７
に調整する。混合物を約１０分間撹拌し、クロロホルム
層を分取する。さらに水層からクロロホルム（１９ｍ
ｌ）で抽出する。クロロホルム層を合わし、水洗（１９
ｍｌ×１回）し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過する。
濾液及び洗浄液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥（室温、
２時間）して、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−
オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン（０．８７ｇ）を得る。この化合物の物性値は
標品（公知化合物）と一致した。

【００１２】実施例２ 実施例１で得られたろ液及び洗液を合わし、減圧濃縮す
る。残渣をメタノール（２１ｍｌ）に溶解し、内温２５
〜２６℃で撹拌し、３，５−ジクロロサリチルアルデヒ
ド（５０ｍｇ）を加え同温で３０分間ゆっくり撹拌後約
２３〜２５℃で３時間放置する。さらに室温で一晩（１
４時間４０分）放置する。反応混合物をメタノール（１
０ｍｌ）でほぐし、析出物をヌッチェで濾取し、冷メタ
ノールで洗浄（５ｍｌ×４回）後減圧乾燥（４０℃、２
時間）して、（３Ｓ）−３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オ
キソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジア
ゼピンのＬ−酒石酸塩（１．６ｇ）（純度：９７．１
％）を得る。上記で得たＬ−酒石酸塩（１．４７ｇ）を
水（７６ｍｌ）と酢酸エチル（３８ｍｌ）の混液に加
え、撹拌下溶解させる。不溶物を粉末濾紙で除去し、水
（３８ｍｌ）で洗浄する。濾液中の水層を分取する。分
取した水層をさらに酢酸エチルで洗浄（２９ｍｌ×２
回）し、クロロホルム（３８ｍｌ）を加え、次に炭酸水
素ナトリウム（０．５６ｇ）を加える。混合物を約１０
分間撹拌後クロロホルム層を分取する。水層にクロロホ
ルム（１９ｍｌ）を加え抽出する。クロロホルム層を合
わし、水洗（１５ｍｌ×１）し、硫酸マグネシウムで乾
燥後濾過する。濾液及び洗液を合わせて減圧濃縮後減圧
乾燥（室温、２時間）して、（３Ｓ）−３−アミノ−１
−（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラ
ヒドロ−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，
４］ベンゾジアゼピン（０．８５ｇ）を得る。この化合
物の物性値は標品（公知化合物）と一致した。

【００１３】実施例３ 実施例１及び２で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−
（２−フルオロフェニル）−３，４，６，７−テトラヒ
ドロ−４−オキソピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，
４］ベンゾジアゼピン（１．７２ｇ）を合わし、メタノ
ール（８．６ｍｌ）およびエタノール（２５．８ｍｌ）
の混液に溶解し内温３０℃で撹拌する。これにＬ−酒石
酸（０．８３ｇ）のエタノール（８．６ｍｌ）溶液を内
温３０℃、５分間で滴下する。滴下後撹拌をスムーズに
するためにエタノールおよびメタノールの混液（４：
１）（８．６ｍｌ）を追加し、内温２５〜３０℃でゆっ
くり３時間撹拌する。析出物をヌッチェで濾取し、冷エ
タノールおよびメタノールの混液（１：１）（２３ｍ
ｌ）で洗浄後減圧乾燥（４０℃、２時間）して、（３
Ｓ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−
３，４，６，７−テトラヒドロ−４−オキソピロロ
［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピンのＬ
−酒石酸塩（２．２２ｇ）（純度：９９．６％）を得
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は適当な置換基を有していてもよいアリー
   ル基、Ｘは−Ｏ−または 【化２】 （式中、Ｒ⁴ は水素または低級アルキル基を意味す
   る）、およびＡは結合手、または低級アルキル基を有し
   ていてもよい低級アルキレン基を意味する］で示される
   化合物またはその塩のラセミ体を光学活性な酸と反応さ
   せ、生成するジアステレオマー塩を分離することからな
   る前記ラセミ体の光学分割法。
2. 【請求項２】 一般式： 【化３】 ［式中、Ｒ¹ は適当な置換基を有していてもよいアリー
   ル基、Ｘは−Ｏ−または 【化４】 （式中、Ｒ⁴ は水素または低級アルキル基を意味す
   る）、Ａは結合手、または低級アルキル基を有していて
   もよい低級アルキレン基、およびＲ² はアミノ基でＲ³
   は水素を意味するかまたはＲ² は水素でＲ³ はアミノ基
   を意味する］で示される光学活性な化合物またはその塩
   をアルデヒドと反応させて、一般式： 【化５】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、ＡおよびＸはそれぞれ前と同
   じ意味］で示される別の光学活性な化合物またはその塩
   を得ることからなる光学活性な化合物の異性化法。