MC288A1 - Procede de preparation de derives substitues a l'azote de la carbethoxy-pyrrolidone doues de pouvoir rotatoire permettant la preparation d'hydroxy-alcoyl-pyrrolidines substituees a l'azote optiquement actives et produits obtenus par ce procede - Google Patents

Description

: l

1 - DESCRIPTIF ET DESSINS

PROCEDE :DB PRSPA1ÏATIÔII DB DBftïpS SUBSTITUES A l'AZOTB DE LA CAKBBTHOXY~PYMOiîDOîîE DOUÉS DE POOTQIR HOÏATOÏÈ8 PEpETTANT LÀ PREPARATION D»HIDR0ïï-.AKIOYL--OTROlIDIKES SUBiSTITUBES A ..L'AZOTE OMIQUIsMENT ACTIVES PRODUITS-, . ; OBTEÎÎUS PAR OB PROCÉDÉ.;.

Société civile particulière dénommée t SOCIETE

ET- RECHS5ROH2S CHIMIQUES ET PHARMAC0L0GIQUE8., ^ ■

-la''Carb9tko.xyp3frrolidbïief végalement .appelée pyro.glutamate d'éthyle, peut être facilement obtenue ;p3r\0^uffag0':du-Ôlutamatfâ' d;rèthyle; prépa^;Yè^^;airtir diacide .;• glutamtque■ Batmxôl • .i;OV\coraposiâ^ in~

5 ' 'f-::;térêVïpârticulleri-;parce'V^,il-;pém :pa^,rétocM0ia1 de ■ : la , fQnqtlon. eater-, la préparation ;.d 'hydroxyméthylpyrro-'.;Xiâin© y-ivr'/'-['K'"'

Cette réduction peut, on particulier, être faite au,moyen de sodium et d ralcdol ou encore au moyen de lVhydrur© d'aluminium et de lithium» On peut ensuite passer aux dérivés substitués à l'azote de 11Hydroxyraéthyl pyrrolidincy mais la présence du groupe hydroxyle impose l'utilisation de procédés détournés.

Ces réactionst en particulier la préparation de 11 hydroxyraéthyl-N»méthylpyr.colidine, produit spécialement intéressant par ses applications dans la synthèse de produits à usage pharmaceutique, ont fait l'objet du brevet américain 2.695«301 et d'une publication de Renschaw et Kaas dans le Journal of American Chemical Society (1939 - 61/1195).

Dans le brevet anglais 820»503, on a décrit un procédé de préparation de dérivés substitués à l'azote de '1 ' Hydroxyméthylpyrrolid ine par condensation du di-bromo 1 •• 5» aoetoxy 2, pentane et d'une aminé primaire par exemple la methylaraine.

Tous ces auteurs ne semblent pas avoir prie en considération le fait que la présence d'un atome de carbone asymétrique daiis la Carbé%>xypyrrolidone conduit à l'existeiioe de deux formes stéréo-isomères | il en est d'ailleurs de même dans le cas des dérivés de l'hydroxy-'méthylpyrrolidine''.substitués .ou non à l'azote.

Si le procédé décrit dans le brevet américain ci-deasus permet d'obtenir un produit optiq;Hement àotif, c'est cependant à condition de partir de Carbélfoxypyrrolidone

W*È' ■^;'^ft:..^v^";-^'^ ,.,-W^' ..: 5. M:

optiquement .active.- et..d'éviter'des -traitement0/''brutaux '• dans, l'application de':.bô procédé.*. ■ ■ .•'.'V

;b» ■ ce .qui. ■■concerne;'le...procédé • selon -lé'-brevet 'anglais., . les:.proauits''industriel8;.-don.t on peut disposer né .per-5 mettent pas de préparer économiquement le 'dibroœo 1 » 5t

■ aoetoxy; 2 pentane optiquement actif et les dérivée substi-tués à l'azote d© ■1^ydroxynéthyipyrrolidine obtenus par . ce procédé forment Un mélange difficile'"à fractionner / s ont et/dépourvus de pouvoir rotatoire. ...

10 Or, il est particulièrement intéressant de pouvoir obtenir simplement:■dé;-.';tels .dérivés "optiquement"actifs, ■

.quand• on;sait quelle:influence là:confij^uration,:-'ôpatiale . ©*erce sur les-/ propriétés "'pharaacologiqueS'.' des- produits.

L'invention a .pour objet .principal un précédé simple, "i! 15- peu coûteux» utilioable industriellement ^ de préparation de dérivés substitués à l'asaiote de la Carbéthoxypyrrolidone*

Elle a aussi pour objet des dérivés substitués à l'azote de la Qarbéihoxypyrrolidone, notamment les dérivés substitués .par leô: groupes méthyle, éthyle, propyle^j 20 ot. butyle". ' ..-y \

- 'Bile a'encore pour objet un procédé simple, non '■'

'rao.éàisëJttt».',de:-.préparâtion 'de. dérivée substitués-■■:'& l'azota ' ï'j ;"'-';'de:'la'-'''C.arbéth0.3cypyrr0lidài|e:0'ptiquement';active»v'.'

-'Mie''.a:'':enoo.re:;:pdtir■'ob'jet^deaVdérivés, substitués,'"à ' 25 l'aïîOtè'':'dé;ï2fii!'Û)arbét3ioxypyrrolidone doués de pouvoir ^

, rotatotire et notamment lo, HH®ethyl»Oarbétiioxynyrrolidone V ! ■ ' .'.i'^^préseiitant un pouvoir rotatoire-''de^;^2S0V$ ■ '■ : 1

.a-encore pour objet ml prooédé "de.'-préparation. ' a--]

: ;:n 'VAr'-;. ' v'1

simple ' et. 'économique de dérivée substitués "à l'azote ■ de, 1 »HydroxyOTethyXpyrrolidine. '

Elle a encore pour objet un procédé de préparation de.tels .dérivée optiquement-actifs»

Elle a enfin pàur objet des dérivés•optiquement actif 53 substitués 'à -l'azote do l'Hydroxyraethylpyrrolidine et en particulier la N~ni e t h,y 2 liy d ro xym e thy1 py r r o 1 i d in e ayant im pouvoir rotatoire de - 49° ~ 2°„

Lee'demandeurs .ont notamment découvert qu'il est facile de préparer■la'N-mé thyle arbé t hoxypyrrolidone optiquement active à partir de Oarbéthoxypyrrôlldone '-optiquement--active» par un.- procédé simple :qUif 'outre ■'.'qu'il'conserve la configuration"de la molécule, • a également l'avantage d'être beaucoup moins onéreux» pour l'obtention de 1'Hydroxymothylpyrrolidine oorreapondante, que celui décrit dans le brevet américain cité en référence» étant donné qu'il ne nécessite qu'une réduction au moyen d'hydrure d'aluminium et de lithium» au lieu d® deux» .chose'.particulièrement -importante -puisque'-le -.-prix' de ce .réactif«présente 'à .lui, seul'plus-'de 80 $ du 'prix'.-de revient 'du produit ■ terminé »■

La N-méthylhydro:Ryraéthyl-2 pyrrûlidine optiquement .'■active'■.ainsi.-,':préparée'..ast tout particulièrement intéressant; parc.e.-qu'elle permet». par estédification avec dos acides appropriés,'"par -exemple»l-'-à'cide bénzylique»;. lapréparation d 'esters, sous'leur forae optiquement •' active' qui pré sent ont sur'' les composés. rao.émiques correspondants» l'avantage

10

15

20

25

d* une aw i-ion physiologique beaucoup plue intense.

Selon 1' invention» on prépare les dérivée substitués à l'azote de la carbéttioxypyrrolldone en faisant agir sur la carbéthoxypyrrolidone en solution dans un solvant anhydre un halogénure d'alcoyle en présence d'un agent de condensation susceptible de fixer l'halogène de cet halogénure.

On peut utiliser comme agent de condensation un alcoolat© d'un métal alcalin ou alcalino-terreux*

Selon l'invention on utilise de préférence pour fixer 1'halogène de 11halogénure d1alcoyle, un oomposé faible-ment alcalin tel que du carbonate d© soude ou de potasse en suspension dans le solvant d© la carbéthoxypyrro-lidon©. On peut ainsi réaliser Une alcoylation non racémisante conduisant à des dérivés substitués à l'azote de la carbéthoxypyrrolidone optiquement actifs.

Par réduction des dérivés ainsi obtenus on peut obtenir des dérivés substitués à l'azote de 11hydroxy-methylpyrro1idine optiquement actifs et ceci» en deux étapes à partir d.ù pyroglutamate d'éthyle, ce qui conduit à des prix de revient avantagëùx.

L'invention va maintenant être décrite en se référant aux exemples suivants nullement limitatifs.

EMPLS 1

- Préparation dd M'-méthylcarbéthoxypyrrolidone optiquement active - On charge danis un autoclave :

5

10

15

Î0

25

~ 80 grammes do Carbéthoxypyrrolidon® préparée à partir de glutamate d'éthyle et présentant-un pouvoir rotatoire de ~ 2°5 £ 1°*

- 80 grammes de carbonate de potasse et 200 ont? de méthyléthyloétone.

On ajoute ensuite un excès do bromure de méthyle, on ferme l'autoclave et on chauffe pendant plusieurs heures à une température comprise entre 75 et 100® en agitant. Après refroidissement , filtration( ooncetitratiéJâ et distillation sous pression réduite on obtient!

55' à 70 grammes de N-inéthyloarbdtho^pyrrqlidone, présentait un pouvoir rotatoîre de - 25°5 + 2°, PE é'. 96 à 98° sous 0,2 mm. de mercure»

On obtient de la môme façon la N éthylcarbethoxy-pyrrolidohe dont le point d1 ébullition est 113 - 115° sous une colonne de 15 mm de mercure, la. F propyl dont le point d'ébullition est 96 - 100° sous une colonne de 1 mm de mercure, et la N butyl dont le point d1ébullition -oat 'de 133'• 135°'. aous 15 ma de mercure. ■

Le pduvoir rotatoire du dérivé:;, substitué à l'éthyl ■"eèt-"+ 210 i" 2,5° et. celui du dérivé propyl. + 16° - 2,5°#

Réduction. de la N ■- méthylcarbé thoxypyrrolidone -/optiquement^aptiyè ■ '

Claims (2)

1. '"A-wiè solution de 160 grammes de N~mëthylcarbéthoxy~ pyrrolldone présentant un pouvoir rotatoire d© - 25°* dans 000 cm^d'éthery on ajoute on agitant et refroidisoant 72 gràmmëë d'hydrùre d*aluminium et de lithium finement ;broyée.

   La réaction une fois terminée, on décompose 1'excès d'hydrùre d'aluminium et de lithium, élimine les sels minéraux, ooncentre l'éther et distillé le résidu sous pression réduite.

   On obtient ainsi la l^-méthylhydroiQraulthylpyrrpiidine, présentant un pouvoir rotatoirë de - 49° ~ un point d'ébuliiiion de 74 à 75° sous une pression de 16 nmi de mereurë avec un rendement de BO à 90 -fi du rendement théorique# • ■ /'■ ' ' ;

   La NHméthylhydroxyméthylpyrrolidine ainsi obtenue permet la préparation d'esters présentant une activité phàrmaoologiquë beaucoup plus importante que celle préparée à partir de la N-méthylhydroxyméthyapyrrolidin© racémique telle qu'elle est obtenue par lès procédés actuellement connus* ■ - ^

   Procédé dé; préparation '.de'''-dérivés; subatitués à 11 azoted.8 la Cairb étho'xypyrrolidone caraç't érisé ■ par le' fait;, qu'on : fait agir .sur'. la''-éarbéthoxypyri*c)lidone ■ en solution dans ;iin solvant anhy d r e un h& lo genur e

   eT'v'yy:-;/!;''

   ,oyle en .présence d'un agent de condensation susceptible de fixër l'halogène do cet halogénure» Ce procédé pouvant en outre être caractérisé par les points suivants pria isolément ou en combinaison.

   1. L'agent de condensation est un alcoolate d'tïn métal alcalin ou aiealino-terreux.
2. 2. L'agent de condensation utilisé est un composé faiblement alcalin tel que du carbonate de soude ou depotasse en suspension dans le solvant de la carbéthoxy-

   10 pyrrolidone.

   II- Produits obtenus par le procédé selon I et notamment produits substitués à l'azote.par un groupe méthyle, éthylepropyle ou butyle d© la carbéthQxypyrrolidonè.

   III- Produits optiquementactifs substitués à l'azote, 15 de la carbëthoxypyrrolidone et notamment produits substitués par un groupe méthyle présentant un pouvoir rotatoire de --25°5 -

   IV- Procédé de préparation de dérivés substitués à l'azote do l'Bydroxyinéthylpyrrolidine consistant à

   20 réduire les produits selon II et produits obtenus selon

   .' ce procédé. '■ ■

   V- Procédé. de-'.préparation'--de' dérivés; 'optïquemehi;-:;;a^.tifs ; substitués ,à. l'azote de l'hydrox^éthylpyrrolidine 'OOnsistimt.^à; réduire-,led^'produits ;s.elon.;lIly:v;'-;:;;V:;;;:-;;.;

   25 "vYI-yProduits-optiquement-'".actifsobtenuspar le procédé

   selon ¥ et notamment; la N -m ét hy l_hy d r o xyra éthylpyrro lid i n e préBent£mt;;'iun. 'pouvoir-; rotatoire;'dé;.;K;4-9® : £ .2®* .

   ;;•)/» &uisot' y»^'/ r -1. '1