MC302A1

MC302A1 - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de N-pyridylmethyl-benzamide

Info

Publication number: MC302A1
Application number: MC308A
Authority: MC
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1960-04-14
Filing date: 1961-03-17
Publication date: 1962-01-29
Also published as: FR1027M; LU39929A1; GB912496A; ES265741A1

Description

DESCRIPTIF ET DESSINS

BREVE T. d« INVENTION

Procédé de préparation de nouveaux dérivés de N-pyridylméthyl-benzamide .

S0ciété dite : AMERICAN CYANAMID COMPANY,

ta présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de N-pyridylméthyl-benzaraide répondant à la formule :

Rg 0

6k - n - fi - // ...i dans laquelle les quatre positions restantes du noyau pyridine portent des groupements Z semblables ou différents Z est uni atome d'hydrogène f, un, groupe

alkyle inférieur, un groupe aminé ou un groupe alkylamine inférieur; R1 et R2 sont semblables ou différents et sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieursjR^ est un groupe alkyle inférieur ou alcoxyle inférieur; les groupes alkyle inférieurs ci-dessus ne contiennent pas plus de 4 atomes de carbone; l'invention a aussi pour objet les sels non toxiques formés par addition d'acide aux composés de formule I.

Les nouveaux composés sont des hypotenseurs utiles, peu toxiques, et on peut les administrer par voie buccale ou parentérale. On a observé que lorsqu'ils sont ainsi administrés, ils sont utiles en quantités variant d'environ 1 à 50 mg par kilogramme de poids du sujet.

L'une des caractéristiques nouvelles de la présente invention réside dans le fait que les composés nouveaux, tout en étant des hypotenseurs extrêmement puissants, n'ont pas les mêmes effets physiologiques que la plupart des hypotenseurs couramment utilisés de nos jours comme le pentolinium et la mécamylamine par exemple, qui jouent le rôle d'agents de blocage des ganglions. On ne sait pas avec certitude de quelle façon les composés nouveaux jouent leur rôle d'hypotenseurs. Mais il est démontré que les nouvelles benzoylaminométhylpyridines ont la propriété d'abaisser dans une mesure étonnante la pression sanguine des mammifères.

Les nouveaux composés sont de façon générale des solides cristallins de solubilité limitée

dans l'eau mais relativement plus solubles dans des solvants tels que le méthanolj l'éthanol, le propanol, le 2-méthoxyéthanol, le 2-éthoxyéthanol, la diméthylformamide, le dioxane«1#4> l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, 1'acide acétique, l'oxysulfure de diméthyle, etc... Les nouveaux composés peuvent servir tels quels mais de préférence on les utilise sous la forme des sels d'addition non toxiques que l'on peut facilement préparer en traitant les bases libres par un acide tel que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, citrique, tartrique ou acétique, à un pH de 1 à 7 environ.

indique un procédé de préparation des composés de formule I# qui comprend les étapes suivantes :

a) on condense d'une part un dérivé de pyridine répondant à la formule ï

dans laquelle le groupe -CH-X est en position 2, 3 ou 4 sur le noyau pyridine; répond à la définition donnée plus haut; Z' répond à la définition donnée pour Z ou bien représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle en position 2 ou 4, le noyau pyridine de la formule II pouvant être représenté par un sel de pyrylium; d'autre part un dérivé benzoylé répondant à la formule :

Suivant la présente invention, on

wi/|a%

dans laquelle R^ répond à la définition donnée plus haut, X et Y étant des groupes propres à former le radical -N-R^ d'une amide, Rg répondant à la définition donnée plus haut; ensuite î

1) si le noyau pyridine du composé de formule II est substitué par-un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle en position 2 ou 4, on convertit ceux-ci en groupes aminé ou alkylamine inférieure après la condensation; ou

2) si le noyau pyridine du composé de formule II est représenté par un sel de pyrylium, on le convertit en noyau pyridine après la condensation, en traitant le produit par l'ammoniac;

b) si on le désire, on peut alkyler les groupes aminé et/ou l'azote du groupe amide après la condensation pour les convertir en dérivés à substituant alkyle inférieur. Dans la formation de la benzamide de formule I, on peut conduire la réaction dans des solvants inertes tels que le toluène, le dioxane, le tétrahydrofurane, le chloroforme, le benzène et la diméthylformamide»

Pour illustrer le processus de formation de la benzamide de formule If on représentera ci-après le composé de formule II par le symbole Py-Ot (Py désignant le groupe tyvririv"!m*s+v^r-i~\ -

-5-

*1

2 2= -l OH

et X répondant à la définition donnée plus haut pour 5 la formule II. Le dérivé de formule III est représenté

par le symbole q

Ph - 0 ~ Y

(Ph désignant le groupe phényle substitué :

10

dans lequel répond à la définition donnée plus haut pour la formule III.

15 Dans la condensation, il n'est pas nécessaire d'isoler des intermédiaires. Les schémas ci-dessous illustrent les condensations aboutissant à former le radical --Rg de la benzamide de formule I :

20 R2

, , , accepteur

( 1 ) Ph-00-halogène + Py~N~H —-—:—— ^ I

d1 acide

On peut former l'halogénure de benzoyle,

25 Ph-CO-halogène, par exemple à partir de pH-COOH et de

1'oxychlorure de phosphore (en pareil cas on obtient pH-COCl)« On peut utiliser d'autres agents d'halogé-J nation pour former l'halogénure de benzoyle Ph-CO-

halogène . Uh accepteur d'arvi-i- - ' ' "

aation avec formation de I est par exemple une aminé tertiaire »

Les conditions de la réaction ne sont pas extrêmement critiques et de façon générale on peut conduire la réaotion à des températures variant d'environ -10 à environ 80°C#

On conduit habituellement la réaotion dans un solvant tel que l'eau, la diméthylformamide, l'éther bis-(2-méthoxyéthylique), la pyridine,

l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane et les alcools inférieurs ou tous mélanges appropriés de ces corps, le cas échéant en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin nu une aminé aliphatique tertiaire.

R2

(2) Ph-COH, + Py-ir-H ^ I

On conduit de préférence la condensation de l'azoture avec la pyridylméthylamine dans un solvant inerte comme l'acétate d'éthyle, à une température modérée, par exemple à la température ambiante.

On peut préparer l'azoture d'acyle à partir d'un ester de l'acide Ph-OOOH en traitant celui-ci par l'hydrazine aux environs de la température ambiante, de préférence pendant 24-48 heures,

dans un solvant tel que l'alcool méthylique» Puis on traite l'hydrazide Ph-COHHNHg par l'acide nitreux aux environs de la température ambiante pour former l'azoture d'acyle Ph-CON^ .

*2

(3) Ph-COOR' + Py-iîr-H —^ I

0

Ici, Ph-C«Y est un ester (Rr étant un groupe organique). On conduit de préférence la réaction en chauffant dans un solvant inerte, de préférence à une température d'environ 70-100°C, On conduit avantageusement le chauffage au bain de vapeur, pendant 2-8 heures environ, dans un solvant inerte « „

i2

(4) Ph-C0-S~C6H5 + Py-N-H I

Rg

(5) Ph-C0-S-C6H4-pN02 + Py-N-H —. >> I

Dans les processus illustrés par (4) et (5), on peut utiliser le thioester phénylique ou p-nitrophénylique. De préférence, on conduit la réaction en chauffant doucement dans un diluant inerte.

R2

(6) Ph-CO-OCOR» + Py-M ——I

Ici, Y est le radical d'un anhydride dans lequel l'autre groupe organique de l'anhydride (R") est un groupe alkyle empêché, par exemple un groupe butyle secondaire. On peut avantageusement conduire la réaction dans un solvant inerte, à une température comprise entre -10 et +10°0 environ, en quelques minutes.

On peut préparer la matière première de la façon illustrée par la réaction suivante :

Ph-COOH + R"C0C1 ^ Ph-C0-0C0R»

dans laquelle R" répond à la définition ci-dessus. On peut avantageusement réaliser cette réaction en mélangeant les réactifs dans un solvant inerte pendant heure environ à «no

-8^

0 et 15°Cf en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine•

la réaction peut aussi être la suivante :

5 CH2 R2

Ph-CO-C-O-R» + Py-W-H — ^ I

(R" répondant à la définition donnée plus haut)#

«2

(7) Ph-CO-OCOOR" + Py-N-H I

10 On conduit avantageusement la réaction dans un solvant inerte à une température comprise entre -10 et +10°C, en quelques minutes. R" est un groupe alkyle empêché, par exemple butyle secondaire• la préparation de la matière première 15 est illustrée ci~dessoixs î

Ph-COOH + Ri'OCOCl -——^ Ph-CO-OCOOR»

Ici, on conduit avantageusement la réaction dans un solvant inerte à une température comprise entre -10 et -5°C, en quelques minutes, de préférence en 20 présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthyl-

amine.

(8) L'utilisation des chlorophosphites de dialkyle peut être illustrée par les équations suivantes, dans lesquelles on prend comme type le chlorophosphite de

25 diéthyle :

accepteur d'acide

(a) Ph-COOH + (02H50)2PC1 — >> Ph-C00P(0CpHR)p température 5

30 ambiante

35

p solvant .2 inerte Ph-C00P(0C2H5}2 + Py-N-H ^

Rp accepteur Rp

, d'acide .

(b) Py-M + (CpH(-O)pPGl —— Py-.K-P(00pH[-)p température

5 ambiante

Ro solvant

, inerte

Py-N-P ( OGpHc ) p + Ph-COOH — I

chauffage

10 Dans les réactions ci-dessus, des accepteurs d'acide appropriés sont les aminés tertiaires telles que la triéthylamine»

(9) L'usage des pyrophosphites de tétraalkyle peut

être illustré par l'équation suivante où l'on prend

15 comme type le pyrophosphite de tétraéthyle :

solvant inerte

(a) Ph-C00H+(GoHK0)oP0P(0CoHc) 0 — -$s». Ph~C00P(0CoHc-)~

d d * 0 tempéra- 0

20 ture modérée b2

ph-ooop ( oCgHc ) 2 + Py-ir-H ;> i solvant r, iner- Ro

25 ][2 te .

(b) Py-M + (C^HcO)pPOP(OCpHp-)9 —> Py-N-P(OC0Hr-)p ^ ^ p * tempé- ^ 3 ^

r attire modérée

30 R2

Ph-OOOH + Pjr-ir-P(002H5)2 ! I

(10) L'usage des chlorarsénites de dialkyle peut être illustré oomme suit, le chlorarsénite de diéthyle étant pris comme exemple :

35 accepteur d'acide

Ph-COOH -f (CgHçOjpAsOl — ^ Ph_nnn*-/«« - -

j 0"*"

"^2

Ph-COOAs ( OCgH^ ) g + Py-ft~H 5> I

(11) L'usage des carbodiimides peut être illustré comme suit :

R2 / -N=0=N~ S H

Ph-COOH + Py - ft - H « —

On peut avantageusement conduire la réaction dans un solvant inerte tel que le dioxane ou l'acétonitrile, à la température ambiante, pendant 3 heures environ#

(12) L'usage de carbonyle-imidazoles peut être illustré comme suit s

Rp solvant ET ." inerte

Ph-CO-N^

Py-ir-H — I

+

environ 30 minutes

La préparation de la matière première peut être illustrée comme suit :

Ph-COOH +

N ^ js N

N-OO-N-^—~ Ph-CO-N,

Pil-UU„W I

X, 1 ^ ]

La préparation de l'intermédiaire se fait de préférence à la température ambiante, en 30 minutes environ, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane ou la diméthylformamide. On peut facilement déterminer la fin de la réaction par le fait que le dégagement d'anhydride carbonique cesse•

On donne ci-dessous d'autres illustrations du processus qui forme le groupement amido s

«r>1 1 "*

Rr

(13) Py-l-H + PCI-

pyridine sèohe —

0°C,environ 30 minutes r2 r2

Py-N-P=N-.Py

\/

(14) Ph-COO . HN(C2H5)5 + ClCHgCN

Ph-COOH

10

15

\

acétate d'éthyle, température de reflux, 3 heures

Ph-coochgcn r2

Py-ir-H

R.

(15) Ph-COOH + Py-N-H

î. C2H5OCaCH

20

25

(16) On peut préparer les composés de formule I par un réarrangement de Beckmann dans lequel X du composé II est un métal alcalin et Y du composé III est tua groupe alcoxyle ou aryloxyle; la réaction de condensation forme une uétone de formule î

OCH,

g ti

0

dans laquelle R^ ot R^ répondent à la définition

■*n

h« T#îff|!8PiS*i»5l?^Ç!PP^SPS,-P^ÏPI^

~i 2~

10

11 hydroxylamine pour former l'oxime, puis on soumet l'oxime à vin réarrangeaient de Beokmann pour former le composé de formule I dans lequel R2 est un atome d'hydrogène.

(17) Dans les réactions de condensation ci-dossus, le noyau pyridine de 3a formule II peut être représenté par un sel de pyrylium que l'on convertit en noyau pyridine après la condensation, on le traitant par l'ammoniac. On peut illustrer ce processus par les schémas suivants :

15

(a)

0

ii

1• CH^NOg/hase

1 ^

2. HyD

CH2N02

oh2no2

Cette réaction est décrite par K. Dimroth, Angew. Chem. j2t 339 (1960)à

20

25

o>)

çh2no2

Zn ou Sn

HCl

■>

oh2mh2

~13~

(c)

10

OCH,

OMe

•OMe

HCO,-

basse température^Q

OMe

5

(d)

CH2NHR

nh3

OCIL

OH2NHOO- // ^ -OCH3

OCHn

©

On décrira l'invention plus en détail à propos des exemples précis qui suivent.

%

-14-

10

15

EXEMPLE 1.

N~(2-amino-6-méthylpyridyl~3-méthyl)~31,4' f 51-triméthoxybengsajnide »

mole) de 2-amino-6«.méthylnicotinonitrile, 100 om3 de méthanol^ 10 cm3 d'eau et 4 om3 d'acide chlor-hydrique concentré avec de 3-'hydrogène à la pression atmosphérique, en présence de palladium (à 10$ sur charbon de bois). On sépare le catalyseur par filtrat ion et on chasse le solvant par distillation; on obtient 3,3 g de diohlorhydrate de 2-amino~3-amino~ méthyl-6-méthylpyridine.

(0,01 mole) de dichlorhydrate de 2-amino~3~aminométhyl~ 6-méthylpyridine dans 30 cm3 d'éther bis~(2-méthoxy-éthylique) et 8 om3 de NaOH 5 n, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 2*3 g (0,01 mole) de chlorure de 3»4,5-triméthoxy-benzoyle dans 20om3 d'éther bis~(2~méthoxyéthylique)• On retire le mélange du bain de glace, on l'agito pendant 30 minutes puis on le dilue avec 70 cm3 d'eau* On recueille 2,0 g de longues aiguilles, point de fusion 177°0. On recristallise une petite portion par l'alcool sans variation du point de fusion.

Analyse calculée pour C17H21N304 ï 0 61,6;H 6,34ïN 12,7;

,.0CH3

3

On agito un mélange de 2,7 g (0,02

A une suspension froide de 2,1 g

«15-

EXEMPLE 2«

N- (5-amino-4, 6-.diméthylpyridyl-3-méthyl)» 31„41.5 *-trlméthoxvbenzamlde.

w -oh2nhco-

En une seule étape, on réduit 2,1 g

(0,01 mole) de 2-chloro-4,6-diméthyl-5-nitroniooti~ ncnitrile en 5~amino~3~aminométhyl~4,6-diméthylpyridine par le procédé de l'exemple 1, On isole le produit sous forme de diohlorhydrate monohydraté. Rendement 1,75g« On réunit le produit de plusieurs réductions pour obtenir 7,0 g de diohlorhydrate monohydraté (0,03 mole) que l'on traite par le chlorure de 3,4,5~triméthoxybenj5oyle par le procédé de l'exemple 1. On dilue le mélange réactionnel avec 2 volumes d'eau, on filtre et on refroidit au bain de glace, le précipité cristallin obtenu pèse 3,3 g et fond à 222°•

Analyse calculée pour O^gHg^N^O^ î 0 62,7?H 6,67jN 12,2j Analyse effective s 62,4? 6,91; 12*3;

EXEMPLE 3.

N~(2-n-butylamino-6-méthylpyridyl-3-méthyl)-31»4 '. 5♦ -triméthoxybenzamide.

och3

« 1 6m

On chauffe au reflux pendant 3 ^eures un mélange de 9,15 g (0^06 mole) de 2~chloro-6» méthylnicotinonitrile et 50 cm3 de butylamine. On refroidit la solution à la température ambiante et on ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il apparaisse un trouble» En refroidissant au réfrigérateur, on obtient un précipité; on sépare celui-ci par filtra-tion et on le redissout dans 100 om3 d'éther de pétrole (point d'ébullition 90-100°). On traite la solution par le charbon activé et on la sèche sur du carbonate de potassium. Après concentration et refroidissement, on précipite 6,8 g de 2-n~butyl-amino-6-méthylnicotinonitrile, point de fusion 61°0« Analyse calculée pour : C 69,8; H 7*92; N 22,2

Analyse effective : 69,6; 7,99; 22,3

On réduit 4,6 g (0,024 mole) de 2-n-.butylamino-6~méthylnicotinonitrile pour obtenir le diohlorhydrate de 3-aminométhyl-2-n-butylamino-6-méthylpyridine; on traite celui-ci par le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle comme dans l'exemple 1, En diluant par l'eau, on recueille un produit qui pèse 6,0 g, point de fusion 105°0. La recristallisation par l'éther de pétrole ne modifie pas le point de fusion.

Analyse calculée pour ®21H29^3^4 * ^

Analyse effective s 11,0;

-17-

EXEMPLE 4.

N«(2-méthylpyridyl-4-m6thyl)~3' ,4',51-triméthoxy-benzamlde,

On réduit 3,05 g (0,02 mole) de 2~chloro«-6-méthyl-i3oniootinonitrile et on traite le diohlorhydrate de 4-aminométh.yl-2-.méthylpyridine obtenu par le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, par le procédé de l'exemple 1. On ajoute au mélange réactionnel 10 cm3 d'eau et on continue d'agiter pendant 15 minutes. Puis on transvase le mélange dans un alambic et on chasse la majeure partie du solvant sous pression réduite. On ajoute 40 cm3 d'eau au résidu et on obtient un préoipité cireux» Après une nuit de repos en réfrigérateur, le produit se solidifie et on le sépare par filtration; poids 3,6 gt point de fusion 129°. La reoristallisation par l'acétate d'éthy3.e donne un produit qui pèse 2,3 g, point de fusion 133°C«

Analyse calculée pour ^^^goNgO^ :

C 64,6; H 6,33; n 8,86.

Analyse effective s g 64,4; H 6,84; n 9,24.

\

«18-

EXEMPLE 5.

N- (2-méthylamino~6-méthylpyridyl-3«méthyl)-31.41 » 5 ' -triméthox.vbenzamide.

OH-,- i -NHCH,

^>%~0HoNIi00~ !H.

^ il à

'00H.

3

On réduit 2,92 g (0,02 mole) de

2~méthylamino-6~méthylnicotinonitrile pour obtenir le diohlorhydrate de 3-aminométhyl-2~méthylamino-6-raéthylpyridine que l'on traite par une solution de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle par le procédé de l'exemple 1, On dilue le mélange réactionnel avec plusieurs volumes d'eau et on l'extrait par 100 om3 de chlorure de méthylène. On transvase la phase chlorure de méthylène dans un alambic et on ohasse le solvant sous pression réduite pour obtenir un résidu. En agitant plusieurs volumes d'eau, on obtient un précipité gommeux. On ajoute alors 50 om3 d'éther de pétrole (point d'ébullition 90-100°) ot on agite intimement le mélange au bain de glaoe. Le précipité se solidifie et on le sépare par filtration, poids 5,0 g , point de fusion 140°C. On le dissout dans de l'aoide acétique dilué, on le précipite par NaOH dilué puis on reoristallise à deux reprises par un mélange de méthanol et d'eau et on obtient un produit qui fond à 145°C»

Analyse calculée pour 01QtL>^H^0^ : 0 62,6; H 6,67jN 12,2 Analyse effective i 62.3t 6.85s 1P-A

-19*

EXEMPLE 6a

N~(6-méthylpyridyl~3~méthyl)-31,4',51-triméthox.vbenzamide.

OOHv

/ i

-ohghhoo- ooh»

OOH,

OH.

On réduit 3,0 g (0f02 mole) de

10

15

20

25

2-chloro-6„méthylnicotinonitrile pour obtenir le diohlorhydrate de 3-aminométhyl- 6-raéthylpyridine que l'on traite par le chlorure de 3,4f5-triméthoxy-benzoyle par le procédé de l'exemple 1a On transfère le mélange réactionnel dans un alambic et on ohaase la majeure partie du solvant sous pression réduite. Au résidu, on ajoute 50 cm3 d'eau. Il se dépose une huile qui se solidifie au repos. On retire le précipité et on recristallise par l'acétate d'éthyle. On recueille un produit qui pèse 1,7 g et qui fond à 153~154°C« La recristallisation par un mélange de méthanol et d'eau ne modifie pas le point de fusion.

Analyse calculée pour °^îi20N2°4 64,6;H 6,33;N 8,86 Analyse effective s 64,3; 6,00; 9,35

EXEMPLE 7»

N-(2-aminopyridyl-3~méthyl)~3',4',5'-triméthoxybenza~

mide«

OOH,

On réduit 3,57 g (0,03 mole) de

2-aminonicotinonitrile pour obtenir le diohlorhydrate

/ de 2-aminQfoéthylpyridine que l'on traite par le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle par le procédé de l'exemple 1» On chasse la majeure partie du solvant du mélange réactionnel sous pression réduite. En ajoutant 50 cm3 d'eau on obtient alors un précipité. On dissout celui-cidans 40 cm3 d'alcool chaud puis on traite la solution par le charbon aotiv^i En ajoutant de l'éther de pétrole (point d'ébullition 90-100°C) on précipite un produit qui pèse 2,1 g et fond à 195°Ca

Analyse calculée pour :0 60,6jH 6,04jN 13,3

Analyse effective : 60,6$ 6,36; 13,3

EXEMPLE 8.

N- ( p.vrldvl-4-mé th.vi ) -3 '. 41.51 -tr iméthoxvben r.nml r) & *

OCHr.

de diohlorhydrate de 4-aminométhylpyridine brut, 15 cm3 d'eau et 80 om3 d'éther bis-(2-méthoxyéthyllque), refroidi au bain de glace, on ajoute 16 om3 de NaOH 10 n» Puis on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, une solution de 8 g (0^035 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 25 om3 d'éther bis-(2-méthoxyéthylique). On agite pendant

3-amino

A un mélange de 6,84 g (0f04 mole)

«21 «

30 sautes à la température ambiante, puis on dilue aveo 150 om3 d'eau# Après une nuit de repos en réfrigérateur, on recueille un précipité qui pèse 4,2 g. On reoristallise celui-ci par l'acétate d'éthyle. On recueille un produit qui pèse 2,7 g et fond à 165°Cft

Analyse oaloulée pour O^gH^gNgO^ %

C 63,5; H 6,00; N 9,27;

Analyse effective i 0 63,6; H 6,17; N 9,48

EXEMPLE 9.

N-.Çpyr idyl"3~mé_thyl)-3' >4' «5'-triméthoxybenzaalde.

hydrate de 3-aminométhylpyridine brut que l'on traite par lïaOH et 4,6 g (0,02 mole) de chlorure de 3>4f5-triméthoxybenzoyle comme dans l'exemple 8» On élimine la majeure partie du solvant sous pression réduite. Quand on dilue le résidu avec de l'eau, il se forme un préoipité. On reoristallise celui-oi par l'acétate d'éthyle et on recueille un produit qui pèse 1,5 g et fond à 143°C0 Analyse oaloulée pour O^gH^gNgO^ î 0 63,5; H 6,00j n 9,27;

Analyse effective î C 63,3; H 6f28; N 9r31j

On prend 3,4 g (0^02 mole) de dlolilor

22~

EXEMPLE 10.

N-/" 1 - ( pyridyl-3-)-éthyl_7~3 •, 41,51 -triméthoxy-benzamide à

OCH,

0-ch(nh2)ch3 A~<

d ■> + C1C0// \\-0CH.

,^=<

OGH^

10

OH,

r<^f\~6H-FrîC0- y/ \

OGH,

3

15

20

25

On prend un mélange froidde 3*7 g (0,03 mole) de 1-(pyridyl-3)-éthylamine, 8 cm3 de NaOH 5n et 60 om3 d'éther bis-(2-méthoxyéthylique); on traite ce mélange par 6,9 g (0,03 mole) de chlorure de 3*4»5-triméthoxybenzoyle dissous dans 40 cm3 d'éther bis~(2«méthoxyéthylique) par le procédé de l'exemple 1• On dilue le mélange réactionnel par l'eau puis on 1'acidifie par l'acide aoétique. On chasse la majeure partie des solvants sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'eau et on l'alcalinise avec HaOH, Il se dépose une huile qui se solidifie lentement. On sépare cette matière et on la recristallise par l'acétate d'éthyle. On recueille un produit qui pèse 2,5 g (26$) et fond à 132~134°0, En recristallisant par 1'acétate d'éthyle, on obtient un produit qui fond à 131°0i

23-

Analyse oaloulée pour °17H20N2°4 *

0 64,6; H 6,39? N 8,82;

Analyse effective de la matière tirée d'un mélange méthanol-eau : 0 64,4; H 6,55; N 8,85»

exemple 11.

Chlorhydrate de N-(2-amino-6nnéthylpyridyl-3~méthyl)-41 ~éthoxy-31.51 -dihméthoxybenzamide.

ch.

,ch2nh2

NH,

JOCE,

,2HC1 + ClCO-^ ^-OOgHg

ÎCH^

1. NaOH

2. HCl j)ge3

-chgnhco- \>,-.0c2h5

CH,

nh,

\

och,

►HOl

On agite 8,4 g (0,04 mole) de diohlorhydrate de 2~aminO'~3-.aminométhyl~6-méthylpyridine avec 120 cm3 d'éther bis-(2~méthoxyéthylique) au bain de glaoe. On ajoute 32 om3 de soude 5n puis on ajoute une solution de 9,8 g (0,04 mole) de chlorure de 4—éthoxy-3 5-diméthoxybenzioyle dans 80 cm3 d'éther bis«(2~ méthoxyéthylique)• On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau et étant donné que le produit n'est pas précipité, on oonoentre la solution jusqu'à un faible volume, puis on la traite par 400 cm3 d'eau pour précipiter 12,3 g (89$) de cristaux de couleur crème, point de fusion

~24„

la reoristallisation par l'acétate d'éthyle donne des cristaux blancs, point de fusion 157~159°C, On convertit 3,9 g de ce solide en chlorhydrate, point de fusion 204-205°C.

5 Analyse calculée pour C18H23N3°4*HC1 8

0 56,6; H 6,34; N 11,0; Cl 9,30.

Analyse effective î C 56,8; H 6,65; n 11,2; Cl 9,19*

EXEMPLE 12.

N.,mé thyl~N« ( pyridyl-3-méthyl ) -31,41,5 ' -triméthoxy-10 benzamide. .

(a) N~ ( p.vridyl"-3-raéthyl)~p~toluènesulfonamide.

.ch2nh2

•CHgKHSOg-

»CH,

15

20

25

A une solution de 21,6 g (0^2 mole) de 3-aminométhylpyridine dans 200 om3 d'éther bis-(2« méthoxyéthylique), refroidie au bain de glace, on ajoute 30 g de IC^CO^ et 60 cm3 d'eau* On ajoute ensuite par petites portions 38 g (0,2 mole) de chlorure de p~toluènesulfonyle, à un débit tel que la température se maintienne à 7-15°. On retire le mélange du bain de glace, on l'agite pendant \ heure de plus puis on dilue avec 500 cm3 de glace et d'eau. On obtient un produit qui pèse 48 g et qui fond à 140-145°.. On le mélange avec 1500 cm3 d'eau contenant 30 cm3 de NaOH 10n et on chauffe au bain de vapeur pendant 1 ^eure environ. On refroidit le mélange à la température ambiante, on filtre stuf du nh~" •'— ■* -*

-25-

le filtrat de 00g pour obtenir un produit qui pèse 36,9 g (7<#) et fond à 155-156°C.

Analyse calculée pour C^H^NgOgS s C 59,5? H 5,34? N 10,7.

Analyse effective (moyenne de deux déterminations) : C 59,0? H 5,48; N 10,8.

(l>) N-méthyl-N- ( pyridyl-»3-méthyl ) «-p-t oluènesulf onamide >

ch3

A 100 cm3 de méthanol refroidi au bain de glace, on ajoute 6,0 g do OH^ONa et 26,2 g (0,1 mole) de F~(pyridyl-5-méthyl)™p-toluènesulfonamidci A 0°C, on ajoute 14^0 g (0,11 mole) de sulfate de diméthyle et on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à cette température, puis on le réchauffe à 30°C et on agite pendant 45 minutes de plus. On verse alors la solution dans 1000 cm3 d'eau contenant 20 om3 de NaOH 10 n, on refroidit et on filtre, le produit tiré du filtrat par cristallisation pèse 12,7 g (46$) et fond à 84°0. On le reoristallise par l'acétate d'éthyle pour obtenir un produit qui pèse 9,3 g et fond à 86°0, Une deuxième reoristallisation d'une petite quantité de cette matière élève le point de fusion à 87°C.

Analyse calculée pour gNgOgS s 0 60,9? H 5,81$

N 10,1.

«26-

(o) Chlorhydrate de 3^é thvlaminométhyrpyr idine .

pendant 1 ^eure 10^0 g (0,036 mole) de N„,méthyl-N-(pyridyl-3-méthyl)-p-toluènesulfonamide dans 35 cm3 de HgSO^ ^ 80$* refroidit alors le mélange réactionnel et on le dilue avec 600 cdi3 d'alcool et on ajoute du NaOH 10 n jusqu'à ce que la réaction soit alcaline. On filtre la bouillie et on acidifie le filtrat avec du HCl alcoolique, puis on concentre jusqu'à un faible volume. On ajoute du butanol et on élimine la quasi-totalité du solvant sous pression réduite. On délaie le résidu dans une petite quantité d'alcool, on sépare le produit par filtration, on le redissout dans une petite quantité d'eau et on aloalinise fortement la solution avec NaOH 10n et on l'extrait par l'éther. On sèche l'extrait sur MgSO^ et on l'acidifie aveo HCl alcoolique pour obtenir un produit qui pèse 4,3 g (61 °/o) et qui présente un point de fusion mal défini aux environs de 200°C. On le recristallise par un mélange de méthanol et d'éthanol et on obtient 3,4 g (43$) de produit fondant à 204-206°C.

Analyse calculée pour C^H.] qN24 2HC1 s C 43,1; H 6,20; N 14,3.

• • n A "Z * - ■" e ' *~ '«

0n chauffe au bain d'huile à 130~140°C

-27-

( d ) N.»méthyl-N- ( pyridyl~3~méthyl ) -3{14115 ' -trimé-» thoxybenzamide. -

OCH*

OH3 , 3

/?~\ f^ï^^-OHpHOO-^Vv.OCH,

,2H01 + 0100-// Vv-OOH^ ^ \_7 3

ooh3

3

On mélange 3,9 g (0,Ql5 mole ) de diohlorhydrate de 3-méthylaminométhyl-pyridine avec 45 cm3 d'éther bis-(2-méthoxyéthylique) et on refroidit au bain de glace. On ajoute alors, de la façon usuelle, 12 cm3 de NaOH 5n et une solution de 3P5 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle dans 30 cm3 d'éther bis-(2-méthoxyéthylique)* Quand on dilue le mélange avec de l'eau, on n'obtient aucun précipité • On acidifie donc la solution avec HCl et on chasse la majeure partie du solvant sous pression réduite# On extrait le résidu par l'éther puis on l1aloalinise avec NaOH 10n. Il se dépose une huile qui se solidifie bientôt en donnant un produit qui pèse 3,5 g (72$) et qui fond à 110°C. On le reoristallise par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (rendement 2,5 g, point de fusion 110°C), puis par l'eau, pour obtenir un produit qui pèse 1,8 g et qui fond à 110°04 Analyse calculée pour C-jyHgQNgO^ î 0 64,6; H 6,39; N 8,82#

Analyse effective : 0 64,7; H 6,24; N 8f99»

EXEMPLE 13.

Ohlorhvdrate de N-(2~amino~4,6~diméthylpyridyl~3* méthyl)-3'.41.5'-triméthoxybenzamide.

5

10

15

OtL

OH.

-CH2NH2 -NH0

OH,

•2h01 + 0100-

oh5-

■ohgnhoo. -nh

-OOH,

ooha

•OCH^

OCH^

•HOl

On traite 4,5 g (0,02 mole) de diohlorhydrate de 2-amino-3~aminométhyl~4,6~diméthylpyridine (FaJ. Vanderhorst et O.S. Hamilton, .J. Am. Ohenu 3oc., 2â» ^56, 1933) par 4,6 g (0,02 mole) de chlorure 20 de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, comme dans la préparation de la N„(2-amino-6-.méthylpyridyl-3-méthyl)-3l ,4' f 51-triméthoxybonzamide. On convertit la base libre en monochlorhydrate pour obtenir un produit qui pèse 5»4 g (70fo) et fond à 248°0 avec décomposition, 25 Analyse calculée pour C18H22N3°4iH01 1

0 56,6; H 6,33? N 11,00.

Analyse effective ; C 56,5? H 6,67; N 11,04.

c\

10

EXEMPLE 14.

N~(pyridyl~2-méthyl)~.3'.4'.5'-triméthoxybenzamide.

0CH7I

(0^02 raolo) de 2tt>aminométhylpyridine dana 40 cm3 d'éther bis-(2~méthoxyéthylique) et on la traite par 4,6 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle en présence d'un excès de NaOH, à la température ambiante, pendant 15 minutes. Quand on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on obtient un produit qui pèse 3,8 g (60°/o) et fond à 116°Cè Analyse calculée pour O^gH^gNgO^ :

0 63,5; H 6,00; N 9,27i Analyse effective :

0 63,2; H 6,15? N 9,09.

On prend une solution de 2,2 g

%v

-m

EXEMPLE 15

N-/~ 1 -(pyridyl-2)-éthyl 7-31,4*.5'-triméthoxybenzamide

1-(pyridyl~2)~éthylamine dans de l'éther bis-(2-méthoxyéthy-lique), et on traite par 4?0g (0,017 mole) de chlorure de 3, 4, 5-triméthoxybenzoyle à la température ambiante, pendant 15 minutes, en présence de NaOH en excès. En diluant le mélange réactionnel avec de l'eau, on obtient 3,4g (72$) de produit qui fond à 131°C» Après recristallisation par l'acétate d'éthyle, le produit fond à 133°C; il pèse 2,5g. Analyse calculée pour : C 64,6; H 6,33; N ê,ê6

Ahalyse effective : 64,3; 6,3$; S,91

N-méthyl-N-(pyridyl-2-méthyl)-3'» 4'. 51-triméthoxybenzamide

On refroidit au bain de glace une solution de 2,4g (0,02 mole) de N-méthyl-N-(pyridyl-2-méthyl)-aminé et 2cm3 de triéthylamine dans 50cm3 de chloroforme.et on ajoute goutte à goutte une solution de 4,6g (0,02 mole) de chlorure de 3, 4, 5-triméthoxybenzoyle, également dans 40 cm3 de chloroforme. Puis on chauffe le mélange peu de temps au reflux, on refroidit, on lave à l'eau et on sèche. En diluant la solution avec 2 volumes d'heptane et en concentrant, on obtient 5,2 g {02%} de produit fondant à I07°C. La recris-

On prend 3,0g (0,015 mole) de diohlorhydrate de

EXEMPLE 16

talliscÀ. >r l'acétate d'éthyle r?e modifie pas le point de fusion

Analyse calculée pour : C 64,6; H 6,33; N £,Ô6

Analyse effective 64,5; 6,33; 8,91

EXEMPLE 17

Chlorhydrate de N-(2~amiho-6-»méthylpyridyl~3-méthyl)~31 , 5* diméthoxy-4'-méthylbenzamide.

OCH,

V^-CH2NHCO

Vh2

On agite ensemble au bain de glace 6,3g de diohlorhydrate de 2~amino~3-aminométhyl-6-méthylpyridine, 90cm3 d'éther bis->(2-méthoxyéthylique ) et 24cm3 soude. 5n. On ajoute une solution contenant un léger excès de chlorure de 3 ,5-diméthoxy-4~rnéthylbenzoyle dans" 60çm3 d'éther bis-(2-mé~ thoxyéthylique) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau (400cm3) pour précipiter le produit brut (""*> 100^) fondant à 179-1Ô9°C.

On recristallise le solide par l'acétate d'éthyle on obtient 5,7g (60$) d'un solide de couleur crème, point de fusion 191-194°C. On convertit une portion de ce produit en chlorhydrate et on obtient un solide blanc fondant à 254°C (décomposition)»

Analyse calculée pour yl^N^O^HCl: C 5&,0; H 6,31; N 12,01; Cl 10,1. Analyse effective ; C 5#,3; H 6,25; N 12,1; Cl 9,63.

25

EXEMPLE 1tf

Chlorhydrate de n-méthvl-n- /T-(pyridvl-3)-éthyl 7-3', V », 5 *-triméthoxybenzamide.

CHo i j

.HCl r-ch - n-co-

On agite pendant plusieurs heures un mélange de 5,4g (0,02 mole) de N-/î"-(pyridyl~3 )-éthyl 7-3 ,4>5-tri-10 méthoxybenzamide et 0,4g (0,02 mole) de NaH dans 100 cm3

d'éther bis-(2-méthoxyéthylique), puis on refroidit tout en ajoutant 2,4g (0,02 mole) d'iodure de méthyle, On bouche alors le flacon et ♦n 1?agite pendant 3 heures à 35°C. Après avoir chassé le solvant, on dissout le résidu dans l'eau, 15 on alcalinise avec KgCO^ et on extrait par le chloroforme.

On ajoute du HCl alcoolique à «3t extrait et on concentre, pour obtenir le chlorhydrate qui pèse 2,3g.

EXEMPLE 19

N-méthyl-N-(pyridyl-4-méthyl)-3 r. 4T « 5'-triméthoxybenzamide

£0 ' OCHo

CHo ^ *

» j

çhJco/ Voch.

)ch3

A une solution de 4,9g (0,04 mole) de N-méthyl-N-(pyridyl-4-méthyl)-aminé dans 50 cm3 de chloroforme contenant 4g (0,04 mole) de triéthylamine, on ajoute une deuxième solution de 9,2g (0,04 mole) de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-30 benzoyle dans 40 cm3 de chloroforme. On chauffe alors le mé-

lange c.ùionnel au reflux pendant 30 minutes, on le refroidit et on l'extrait par HCl dilué. On aloalinise l'extrait à lraide de NaOH 10n, et le produit précipite sous la forme d'un solide incolore posant 11,0g (00$), point de fusion 153~154°C. La recristallisation par l'acétate d'éthyle élève le point de fusion à 154-155°C.

Analyse calculée pour C^H^NgO^ : C 64,6; H 6,33; N 3,06 Analyse effective 64,5; 6,49; 3,81

N-/~ 1-(pyridyl-4)~éthyl 7-3', 4'. 51-triméthoxybenzamide

1-(pyridyl-4)~éthylamine à un mélange de 50 cm3 d'éther bis-(2-méthoxyéthylique) et 16 cm3 dé NaOH 5n, et on refroidit la solution au bain de glace en ajoutant goutte à goutte tout en agitant, en l'espace de 15 minutes, uné deuxième solution de 4,6g (0,02 mole) de chlorure de 3, 4, 5-trimé-thoxybenzoyle, également dans l'éther bis-(2-méthôxyéthyli-que). En diluant le mélange réactionnel avec de l'eaù, on obtient alors le produit sous la forme d'un solide incolore, pesant 4,4g (70$), point de fusiçm 174°C. La recristallisation par l'acétate d'éthyle ne modifie pas le point de fusion. Analyse calculée pour C^yHgQNgO^: C 64,6; H 6,33; N ê,è6 Analyse effective : 64,3 6,53; 3,9$

EXEMPLE 20

On ajoute 3,9g (0,02 mole) de dichiorhydfcate de

EXEMPLE 21

Chlorhydrate de N-(2-amino-6-méthylpyridyl-3-métbyl)-3 ' ,4'. 5'-triméthoxybenzamide.

OCHo ?

^-CH2NHCO // \ -OCH3 . HCl

VoCEj i

On délaie 1,7g (0,05 mole) de N-(2-amino-6~mé-thylpyridyl-3-méthyl)-3',4r,5'-triméthoxybenzamide dans 20 cm3 d'alcool et on ajoute 5 cm3 de HCl alcoolique 2,2n.

Après avoir agité pendant 1/2 heure, on sépare le produit par

<

filtration et on le recristallise par 20 cm3 de méthanol; on obtient 1,4g de cristaux incolores, point de fusion 227°C (décomposition).

Analyse calculée pour C1yH21N^0^HCl: C 55,5; H 6,03; N 11,4. Analyse effective : C 55,6; H 6,05; N 11,6.

EXEMPLE 22

N-(2-éthylpyridyl-5-méthyl)-3',4' ^'-triméthoxybenzamide

- n r-CHg-NHC- i'

°2H5 "

On réduit 1,7g de 2-chlbro-6-éthylnicotinoni-trile en utilisant au palladium à'10% sur charbon de bois pour obtenir le diohlorhydrate de 3-aminoçiéthyl-6-éthylpyri-dine que l'on traite par le chlorure de 3,4,5-triméthoxyben~ zoylé comme dans l'exemple 1. On obtient un produit qui pèse 1,Ôg et fond à 134°C.

Claims

France Monaco

(ordinaire)

- 35 -

RESUME

0

15

20

L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de N-pyridylméthyl-benzamide répondant à la formule j

OCH.

0

R., R0

I ' T4 » //

- N - C -//

• p .* I

dans laquelle les quatre groupements Z du noyau pyridine sont semblables oti différents et sont des atones d'hydrogène, des groupes alkyle inférieurs, des groupes aminé ou

»

des groupes alkylamine inférieurs; R^ et R^ sont semblable? ou différents et sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs; R^ est un groupe alkyle inférieur ou alcoxyle infêriéur, les groupes alkyle inférieurs ci-dessus contenant au maximum 4 atomes de carbone; les composés sont éventuellement sous forme de sels non toxiques formés par addition d'acide; le procédé est caractérisé par les points suivants, considérés isolément ou en combinaisons diverses : 1) on condense d*une part un dérivé de pyridine répondant à la formule : \

25

30

?1

CH - X

... II

dans laquelle le groupe -ÎH-X est en position 2, 3 ou 4 et

\

Z' représente Z défini plus haut, ou bien un halogène ou un groupe hydroxyle en position 2 èu 4, d'autre part un dérivé benzoylé de formula : ')

- 36 -

X et Y étant des groupes propres à former le groupement

-N-R2 i

2) si Zr est un halogène ou un groupe OH, on le. convertit en groupe aminé ou alkylamine inférieur après la condensation;

3) après la condensation, on convertit les groupes aminé et/ou amide en groupes à substituant alkyle inférieur;

4) dans la formule II, le noyau pyridine est représenté par un sel de pyrylium, et après la condensation on convertit celui-ci en noyau pyridine en traitant le produit par l'ammoniac;

5) X est un atome d'halogène, un groupe amonium quaternaire ou un groupe alkylsulfonate ou arylsulfonate et t

Y est le sel métallique de HN-R2 ;

»

6) X est un groupe HN-R^ et Y est un halogène;

r

7) X est un groupe HN-R2 et Y est un groupe ester;

t

$) X est un groupe HN~R2 et Y est le groupe azoture -N«.

» t

9) X est un groupe HN~R2 et Y un radical thio-

phényle ou p-nitrophénylthio;

t

10) X est un groupe HN-R2 et Y est le radical d'un anhydride;

i

11) X est un groupe HN-R2 et Y un groupe -OH et

on condense le dérivé chlorophosphite de dialkyle;

»

12) X est un groupe HN-Rg et Y un groupe -OH et on condense le dérivé pyrophosphite;

13) X est un groupe HW-R^ et Y un groupe ~0H

et on condense le dérivé chlorarsénite de dialkyle;

»

14) X est un groupe HN-R2 et on utilise le dérivé carbodiimide de l'acide 3, 5-diméthoxy«'4-alcoxyben~ ffoïque ;

' y—y

15) X est un groupe HN-R2 et Y un groupe I N N-

16) X est un groupe :

h

- NH - P - N -CH

W'

et Y un groupe -oh t

17) X est un groupe HN-R2 et Y un groupe NC-CHg-O-

t

18) X est un groupe hn-r0 et Y un groupe r.0-c-0-

4 4 u

(R^ étant un radical alkyle ou aryle). ®

»

19) X est un groupe hn-r- et Y un groupe r, -0-c-0-

c l\, „

ch2

20) X est un métal alcalin et Y un groupe alcoxyle ou aryloxyle et la condensation forme une cétone de formule :

on traite alors celle-ci par l'hydroxylamine, et on soumet l'oxime obtenu à un réarrangement de Beckmann pour former

- 38 -

le composé de formule I dans lequel R2 . est un atome d'hydrogène ;

21) le sel de pyrylium soumis à la condensation répond à la formule î

?H2NH2

5

e

© A

e dans laquelle A est un anion

38 PAGES »

i*

'on Je Société dite t

AMERICAN CYANAMID COMPANY .

José CU'RAU

Conseil en Propriété Industrielle