MC379A1 - Procédé de fabrication de 8 amino 7 diethylamino ethyl-theophylline - Google Patents

Description

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BREVET D'INVENTION PROCEDE DE FABRICATION DU 8 AMINO 7 DIETHYLAMINO ETHYL-THEOPHYLLINE

La présente invention a pour objet la préparation et lrutilisation dIun produit nouveau doué drune grande activité thérapeutique tout en ayant une toxicité beaucoup plus faible que les composés qui lui sont pharmaceutiquement apparentés.

PREPARATION

Le principe de la préparation de ce composé est le suivant:

La nitrotheopliyHine, obtenue par action de ltacide nitrique sur une solution de théophylline, est transformée en 8 aminotheo-phylline " """ t agent réducteur. La fixation du groupement

DEMANDEUR: COTE Robert

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diethylaminoethyl sur lîatome drazote en position 7 est ensuite obtenue par action du diethylami.no jj chlorethyle sur l'amino-theophylline. Le produit de condensation ainsi obtenu est transformé en chlorhydrates

CH3 - N - CO G 2 H5

I I CH2 - CH2 - <

CO C - N z b

- nh2

ch3 - N - C - N

A titre d'exemple de cette préparation nous donnons le mode opératoire suivant:

Dans un ballon surmonté d'un réfrigérant à reflux, on introduit 5 grammes de theophylline sèchée à 100° jusqu'à poids constant et 10 ml d'acide acétique cristallisable. On porte la température à 90° et on ajoute très progressivement 4,75 ml d'acide nitrique fumant de façon que la température ne s'élève pas et qu'il ne se dégage plus de vapeurs nitreuses avant l'addition d'une nouvelle quantité d'acide nitrique. On poursuit le chauffage pendant une heure, on laisse refroidir et on recueille le précipité formé sur un filtre, on le lave à l'eau, à l'alcool et à l'éther puis on sèche à l'air.

On ajoute par petites fractions la 8 nitrotheophylline ainsi obtenue, à une solution au dixième d'hydrosulfite de sodium légèrement alcaline. Après décoloration complète, la 8 aminotheophyl-line formée est essorée, lavée d'abord avec une solution à 2%

d'hydrosulfite, puis à l'eau distillée et sèchée.

/

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On introduit ensuite ce produit dans un ballon contenant,

pour 8 grammes de 8 aminotheophylline:

- 6 grammes de dichlorhydrate de diethylamino ç. chlorethyle

- 27 grammes, 50 d'eau contenant en solution lgramme, 60 de soude.

Le contenu du ballon est porté à l'ébullition pendant une heure sous réfrigérant à reflux, puis essoré après refroidissement, lavé à Peau, à l'alcool, à Pether puis séché.

Pour sa transformation en chlorhydrate, la 8 amino-7 diethyl amino ethyl theophylline est dissoute dans le minimum dralcool bouillant; on ajoute un excès d'acide chlorhydrique et on abandonne à la cristallisation. Les cristaux obtenus sont recueillis, essorés, lavés à Pethanol froid et sèchés sous vide.

Ce chlorhydrate se présente sous forme d'une poudre cristalline de saveur arrière, très soluble dans Peau donnant une solution de réaction légèrement acide.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

L'introduction d'un groupement aminé dans la molécule augmente considérablement l'intensité des propriétés pharmacolo-giques par rapport à celles de la 7 diethyl amino-ethyltheophylline ainsi qu'on le verra par la suite.

1°) La toxicité est diminuée, c'est ainsi que d'après A. Quevauviller, P. Chabrier et H. Morin (Bull-Soc. -Chim, -Biol. t 31 p. 532. 1949) la DL-50 du chlorhydrate de diethylamino ethyltheophylline introduit par voie sous cutanée à la souris est de 0, 29g/Kg. Or nous avons trouvé que par voie intra-peritoneale, voie d'introduction par laquelle

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la toxicité est toujours plus forte, la DL 50 de notre produit est de 0, 54g/Kg soit une dose deux fois plus élevée. Par voie orale la DL-50 est de 0, 8l/Kg.

(65) 2°) Inaction diurétique du chlorhydrate de 8 amino 7 diethylamino-ethyltheophylline est plus intense que celle du dérivé auquel manque le groupement aminé primaire. Nous avons constaté ce fait en opérant sur des groupes de rats auxquels le médicament était administré per os en solution dans du sérum physiologique, à raison de 2,5 ml de (70) sérum pour 100g d'animal. Les rats à jeun depuis 24 heures, au nombre de 15 étaient chaque fois divisés en trois groupes de cinq: le premier servait de témoin et ne recevait que du sérum physiologique, des deux autres, lrun recevait le chlorhydrate de diethylamino-ethyltheophylline et 1*autre le dérivé aminé de ce composé. Sept essais (75) ont été réalisés et pour chaque essai une permutation circulaire des groupes dIanimaxxx a été effectuée, de sorte qu£en fin dtexpérience les trois groupes de rats ont reçu les mêmes traitements. Les essais ont été effectués à quatre jours drintervalle. Le volume des urines émises pendant les cinq heures suivant le traitement, a été noté et le potassiux (80) le sodium et le chlore éliminés ont été déterminés par dosage chimique ou par photométrie de flamme. Si sur la moyenne des résultats obtenus pour les témoins on donne la valeur 100, les moyennes des résultats obtenus pour les animaux traités sont les suivantes:

Produit administré

volume urine

Potassium; Sodium; Chlore(en Na<

(85)

émise

éliminé

éliminé éliminé

Chl. de 7 diethylarri-

noethyltheophylline

111

90

96

92

Chl. de 8 amino 7

diethylamino ethyl -

144

124

132

120

(90) theophylline

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Ce qui montre la plus grande activité du second produit sur le premier.

3°) Comme la plupart des dérivés de la théophylline la 8 aminodiethyl-aminoethyltheophylline est tonicardiaque; mais c'est aussi un puissant (95) vasodilatateur coronarien. L'injection de Img de cette substance dans la canule fixant un coeur de lapin préparé suivant la méthode de Langendorf augmente instantanément le débit des coronaires de 20%. Si au lieu d'une admission unique du produit, on réalise une perfusion lente, le débit peut être doublé, à titre d'exemple comparatif, citons (100) l'essai suivant: pour la même préparation alors que le débit du coeur perfusé par du liquide de Tyrode était de 13ml par minute, il devenait égal à 21ml par minute après injection dans la canule de lmg de 8 amino 7 diethylaminoethyltheophylline et de 18 ml après injection de lmg de 7 diethylaminoethyltheophylline.

(105) 4°) En outre il a été constaté au cours de ces essais que pour la mise en oeuvre d'une même quantité de ces produits, le premier provoquait une plus grande amplitude des battements cardiaques que le second.

5°) La 8 amino 7 diethylaminoethyltheophylline est un excitant du système nerveux central, mais si son action ne se porte guère sur (110) Ie cortex ou sur le bulbe, elle a un puissant effet sur le centre respiratoire. On peut aisément le constater même sur le chien simplement chloralosé ou sur le lapin traité par l'urethane et la morphine.

6°) Injectée par la veine elle exerce une action hypotensive notable qui semble avoir une origine ganglionnaire.

(115) UTILISATION

Ce médicament est susceptible dîapplications, notamment en raison de son action diurétique, ainsi que comme tonicardiaque et et comme analeptique respiratoire.

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En thérapeutique il pourra être préconisé dans le traitement (120) des néphrites, des oedèmes rénaux ou cardiorénaux ou des oliguries diverses, en cas de dépression du centre respiratoire, dans les cas dîangine de poitrine ou d'infarctus du myocarde.

FORME D'UTILISATION

Le composé selon l'invention, peut être mis sous toute (125) forme appropriée pour son administration par les procédés pharmaceutiques classiques. La posologie est variable avec la forme utilisée et le but poursuivi; elle peut osciller entre

[

Claims (1)

1. (7)

   RESUME

   (130)

   (135)

   (140)

   La présente invention a pour objet un médicament dont la structure chimique est celle de la 8 amino 7 diethylaminoethyltheophylline qui peut être utilisée telle que5 sous forme de sels organiques ou minéraux.

   Ce produit a sensiblement les mêmes propriétés pharma-cologiques que la theophylline ou la 7 diethylaminoethyltheophylline, mais il est remarquable par sa faible toxicité et 1 Augmentation de Pintensité de Pensemble de ses propriétés pharmacologiques.

   De plus, sa solubilité dans Peau en permet Putilisation sous toute forme pharmaceutique ce qui nîest pas le cas de la the ophy lline.

   Monsieur COTE Robert

   Eden Park - Boulevard de " ^ K 'Principauté)

   ORIGINAL comprenant voi ni mot nul ni ajouté.