MC582A1 - Nouveaux composés hétérocycliques azotés et leur procédé de préparation - Google Patents

Nouveaux composés hétérocycliques azotés et leur procédé de préparation

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MC582A1
MC582A1 MC611A MC611A MC582A1 MC 582 A1 MC582 A1 MC 582A1 MC 611 A MC611 A MC 611A MC 611 A MC611 A MC 611A MC 582 A1 MC582 A1 MC 582A1
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Description

BREVET D' INVENTION
Nouveaux composés hétérocycliques azotés et leur procédé de préparation
Société ditç :
E.I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY
La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques azotés ayant une activité biologique intéressante ainsi que leur préparation.
Les nouveaux composés faisant l'objet de la 5 présente invention sont les imino-4-tétrakis(polyhalométhyl)
-2,2,5,5-imidazolidines, leurs formes isomères ou tautornères , les amino-4-tétrakis(polyhalométhyl)-2,2,5,5-imidazolines-3,
- 2 -
et des dérivés N-hydrocarbonés et N-acylés choisis de ceux-ci. On peut écrire les formules de ces composés sous la forme:
N-X
Z-CF
I
\
\/ \
Z1-CF^/
C*
/>5
i
N-R
'1 7 ' '
HN .... C-CF2-Z'
cf2-z
3
z-cf
2V
R-N-X
!
c...
« \
\/
Z1-CF
2 ij
HN
\\
-n
3
'c-cf2-z'
cf2-Z^
I. Forme imidazolidine
II. Forme imidazoline
10
15
20
dans lesquelles :
(1) r peut être de l'hydrogène, un groupe hydrocarboné ou hydrocarboné substitué par 6 halogènes (fluor, chlore, brome) au maximum et/ou un autre groupe choisi parmi les groupes oh, NH2, oxycarboné ou aminocarboné, ces radicaux pouvant contenir 0 ou N dans la chaîne hydrocarbonée ou être substitués par des groupes OH, NH^, C00H, C00M, ou halogène (l'halogène étant défini comme ci-dessus et M étant un métal alcalin ou un équivalent d'un métal alcalino-terreux).
(2) X peut être l'un des radicaux définis pour R
0
-C-R
II
0
ou -C-0R (R ayant la signification précédente)
1 2 3
(3) Z, Z , Z etZ peuvent être de l'hydrogène ou du fluor, les radicaux étant identiques ou différents ;
(4) à la condition que R et X ne contiennent ensemble pas plus de 30 atomes de carbone.
Le terme "hydrocarboné" utilisé ici représente le radical d'un hydrocarbure et est un radical alcoyle, alcényle, alcynyie, cycloalcoyle, cycloalcényle, aryle, alcoylarvle ou arylalcoyle*
Les composés ayant la structure précédente dans laquelle r est Ii et X et Z ont la signification précédente sont des tautomères et existent en équilibre tautomère, spécialement en solution comme 1'indiquent les formules suivantes :
10
N-X
Z-CP,
31-CF2
\/
c /
/
EN -
N-H
i _ 2 I CF--Z
i / 2 -
1/
C' \
cf2-z-
Z-CF,
ii—h—x g ..
Z1-CF2
hn
N
/
GF2"Z
cf2-z-
Comme on peut le prévoir d'après cet équilibre tautomère, mettant en jeu un proton mobile, ces composés ont des propriétés acides marquées. Par exemple, cet hydrogêne s'échange rapidement avec du deutêriura lorsqu'on ajoute D^O 15 à une solution acétonique du composé, comme le montre la disparition de la bande d'absorption îïH dans le spectre de résonance magnétique nucléaire.
Dans le cas spécial de 1°imino-4-tétrakis(trifluo-rométhyl)-2,2,5,5-imidazolidine, dans laquelle R et X sont E 20 et dans laquelle tous les Z sont du fluor, ces deux hydro gênes s'échangent si rapidement l'un avec l'autre qu'on
4 -
10
n'observe qu'une seule bande d'absorption à 25° C dans le spectre de R.M.N. ; ils s'échangent aussi rapidement avec d2°.
Puisque les composés du type I et II, dans lesquels R est de l'hydrogène, présentent des propriétés acides, ils peuvent former des sels avec les bases. Les sels provenant des deux tautomëres sont identiques, car leurs anions peuvent être représentés par les formes de résonance suivantes correspondant aux formes t au t ornera s des types I et II.
z-cf,
Z^-CF;
hn.
H-X
NX
z-cf
2
N
\/\
<-
c-cf2-z'
cf^-z"
Z^CFo ' 2 ;
hn-
c-cf2-z'
cf2-z-
15
Par exemple, 1'imino-4-tétrakis(trifluoromëthyl)2,2, 5,5-imidazolidine est un acide faible. Elle peut être titrée par une base forte, comme l'hydroxyde de tétraméthylairunonium, dans un solvant non aqueux comme la pyridine, en donnant un point de neutralisation aigu. Le sel formé dans cette réaction peut être représenté par les formules de résonance suivantes s
L'acétylimino-^-tétrakis(trifluoromëthyl)2,2,5,5-
imidazolidine (R = H, X = CH CO et tous les Z = F) est un o
acide plus fort. Il peut être titré dans l'eau par la soude pour donner un sel qui peut être représenté par les formules résonantes suivantes :
CH,
CH
N
Na
©
CF
cf.
a
3»
HN-
c-cf-
\
CF,
© N'
C / '
\
Na'
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./
CF,
HN
CF,
(voir page suivante)
N
C-CF,
CF,
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Xc\
* \ Ci n o ~
voir page i précédente L
\ / \ «—\ / >
Na
,c N
i
CF,
HN C-CF.
cf3
Les composés répondant a la formule générale ci-dessus ,dans lesquels ni X ni R ne sont de l'hydrogène, existent sous formes isomères semblables aux types I et II 5 précédentsi On peut préparer l'un ou l'autre de ces composés dans une seule réaction en faisant réagir un mélange tauto-iaêre, dans lequel R est de l'hydrogène ou R et X sont tous deux de l'hydrogène, avec un agent alcoylant ou acylant. Par exemple, on peut préparer un dérivé diméthylé correspondant 10 au type I (R et X = CH^) et un dérivé diméthylé correspon dant au type II (R = X = CH^ et tous les 3 = F) dans une seule réaction en traitant 1'imino-4-tétrakis(trifluoromê-thyl) 2,2,5,5-imidaBolidine par le sulfate de diméthylé.
Les composés de la présente invention dans les-15 quels R ou X contiennent une partie aminée forment des sels avec des acides comme le chlorure d'hydrogène et l'acide acétique, et forment des sels d'ammonium quaternaire avec les halogénures d'alcoyle comme l'iodure de néthyle. Ces sels sont habituellement plus solubles dans l'eau que les 20 composés dont ils dérivent mais ils ont les mêmes propriétés
- 7 -
générales. Pour les applications pharmacologiques de l'invention (voir plus loin), il sera entendu que les acides ou les bases utilisés pour former des sels sont pharmacologique-ment acceptables.
5 Les composés de la présente invention ont d'impor tants effets pharmacologiques utiles dans le traitement thérapeutique des désordres neurologiques et psychiatriques. Ainsi, ils ont un effet dépressif sur le système nerveux central, diminuant le tonus des muscles du squelette, proprié-10 té avantageuse pour le traitement des désordres moteurs hyper-
toniques et hypercinétiques. Cette propriété est aussi utils pour provoquer la relaxation dans l'anesthésie générale.
Les composés préférés comprennent ceux appartenant au groupe actif défini précédemment dans lesquels le subs-15 tituant alcoyle contient de 1 à 4 atomes de carbone ; le groupe arylalcoyle ou alcoylaryle contient de 6 à 8 atomes de carbone ; et dans lesquels le groupe acide carboxylique contient de 1 à 13 atomes de carbone.
Les composés de l'invention représentés dans la 20 première formule donnée, peuvent être prépares en faisant réagir la polyfluoroisopropylidèneimine appropriée avec un cyanure alcalin et en chauffant pour obtenir le groupe suivant de composés qui sont ceux de la première formule donnée dans laquelle R et X sont II, comme suit ;
N-E ï'JH
il II
CF-i C. CF C,
3 ' - 3v / \
et \ /
N-H C NH
25 CF3 I 1 HCF
*> i
HN c-cf, HN— c-cf_
î ! 3
■ cf3 cf2h
Les composés mentionnés ci-dessus sont eux-mêmes les agents pharmacologiques préférés de l'invention et ils servent de plus de précurseurs pour d'autres composés dans des réactions chimiques courantes bien connues des techniciens,
La synthèse discutée en général ci-dessus peut être considérée plus particulièrement comme un procédé en deux é-tapes qui consiste : (1) en une réaction entre une polyfluo-roalcoylidèneimine et un cyanure alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou de potassium, pour former un intermédiaire substitué par un groupe polyfluorométhyléthvlamino, suivie
(2) d'un chauffage de l'intermédiaire pour éliminer le substituant polyfluoromëthylêthylamino, de préférence dans un acide comme un acide minéral et de façon encore plus préférable, comme illustré ci-après, dans l'acide sulfurique concentré. On peut donner l'équation suivante pour ce procédé dans lequel tous les Z ont la définition précédente, (abstraction faite de l'isomérie) :
Ma± r.|C (CF„Z) (CF0Zi)NIÎ I ** 2
NH
3Z
-CF2-C~CF2-Z + i>!aCM (1)
ZCF
C' N
Z CF o ^ I i
Hïî
■C-CF2Z
NH
zcf,
z1cf2//
ti
G
/
/
EN ■
HE
C-CF2Z
CF2ZJ
(2)
CF Z" 2
A
- 9 -
L'intermédiaire substitué par un groupe polyfluorométhyl-éthylamino peut être isolé et représente lui-même un des composés de l'invention.
Il sera entendu qu'on peut utiliser, si on le 5 désire, plus de deux Z différents dans la réaction précédente,
plus d'une imine dans le mélange réactionnel; on obtient alors plus d'un produit résultant.
Il sera aussi entendu que, bien que la stoechio-métrie de l'intermédiaire nécessite que 3 moles d'imine 10 réagissent avec une mole de cyanure alcalin, les proportions des réactifs dans le mélange réactionnel sont relativement peu importantes. L'ordre de mélange des réactifs n'est pas critique.
Le procédé ci-dessus est réalisé de préférence 15 dans un milieu réactionnel inerte comme diméthylformamide;
diméthylsulfoxyde, nitriles liquides, par exemple acétoni-trile et benzonitrile5 éthers de glycol, par exemple éther diméthylique de 1'éthylèneglycol et diéthylèneglycol.
La réaction est exothermique et la vitesse d'addi-20 tion de l'imine au cyanure alcalin, ou celle du cyanure à
l'imine est ajustée de façon que la température de la réaction se maintienne entre -40°C environ et 100°C environ. La température est de préférence maintenue dans la partie inférieure de ce domaine pour minimiser la formation des 25 sous-produits. Le mélange réactionnel qui est obtenu à la fin de l'addition des réactifs est acidifié par une solution aqueuse diluée d'un acide minéral, par exemple de l'acide chlorhydrique à 10 %, pour former, dans le cas où on utilise l'hexafluoroisopropylidèneimine comme réactif 30 imine, la f_ amino-l-trifluoro2 ,2',2-trifluorornéthyl-l-éthyl-
amino') -4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3.
- 10 -
Cet intermédiaire est dissous dans l'acide sulfurique concentré et chauffé quelques minutes,par exemple 10 minutes, à une température de 100 à 150°C. Après refroidissement à 20°C, la solution est versée sur de la glace pilée et 1'imino-4-tétrakis (trifluorométhyl)-2,2,5,5-imidazoline précipite sous forme solide. Ce produit est isolé et purifié par les moyens habituels.
NH
11
Les immes de formule Z-CF -C-CF -Z-1 utilisees
2 2
comme produits de départ dans le procédé décrit ci-dessus peuvent être préparées de diverses façons. L'halofluoroiso-
propylidèneimine peut être préparée comme indiqué dans le brevet des Etats-Unis N° 3.226.439 déposé le et dans J. Org. Chem. _30, 1398 (1965). Les imines dans lesquelles Z ou 7?- ou les deux sont de l'hydrogène, peuvent de
être préparées par une modification de la méthode/ZEIFMAN et collaborateurs, Doklady Akad. Nauk S.S.S.R. 153, 1334 (1963), pour préparer 1'hexafluoropropylidèneimine. Le procédé de préparation de la pentafluoroisopropylidèneimine consiste d'abord à faire réagir la pentafluoroacétone avec l'isocya-nate de phényle à 200°C environ en présence d'une quantité çatalytique d'un oxyde de triarylphosphine pour former la N-phénylpentafluoroisopropylidèneimine, qui est ensuite traitée par l'ammoniaque pour donner le N-phényl-diamino-2, 2,-pentafluoropropane. Ce produit, qui n'a pas besoin d'être isolé ni purifié avant la dernière étape, est alors mis à réagir avec de l'anhydride phosphorique; il se sépare de l'aniline avec formation de pentafluoroisopropylydèneimine.
Les composés de l'invention dans lesquels R et/ou X sont différents de l'hydrogène, peuvent être préparés à partir de ceux dans lesquels R et X sont de 1'hydrogène, ou
- 11 -
des sels alcalins de ces derniers composés, par traitement au moyen des agents habituels d'alcoylation et d'acylation. Les dérivés résultants sont aussi des composés nouveaux qui sont utiles pour diverses applications. La réaction peut 5 être réalisée en mettant en contact les imidazolidines
(R = X = H) ou les sels alcalins d'imidazolidine avec les réactifs alcoylants ou acylants, sans solvant ou en présence d'un solvant inerte, à une température de 0 à 200°C et en isolant le produit par les moyens habituels tels que distil-10 lation, recristallisation, ou sublimation.
Les dérivés alcoylés sont les composés de la présente invention dans lesquels R ou R et X sont des groupes hydrocarbonés ou hydrocarbonés substitués. Les agents alcoy-ants convenables comprennent les sulfates, p-toluène-sulfo-15 nates et halogénures hydrocarbonés ou hydrocarbonés substi tués. On peut utiliser d'autres réactifs alcoylants spéciaux, comme le formaldéhyde ou le formaldhéyde combiné à l'ammoniaque ou à des aminés (réactifs d'aminométhylation de Mannich) pour obtenir des composés dans lesquels R est un groupe 20 hydroxyméthyle, hydroxyméthoxyméthyle ou aminométhyle.
Les dérivés acylés sont les composés de la présente invention dans lesquels X est un groupe acyle ou acyle substitué. Les réactifs acylants convenables sont les halogénures et anhydrides d'acyle ou d1acyle substitué et 2 5 les cétènes. Dans le cas spécial ou le réactif acylant est le chlorure d'oxalyle, il se forme des isocyanato-4-tétrakis (polyfluorométhyl)2,2,5,5-imidazolines-3 et on peut ensuite faire réagir ces isocyanates avec des alcools pour obtenir des carbamates.
30 L'invention est illustrée avec plus de détails par les exemples suivants' :
- 12 -
Exemple 1
1 A - Préparation de la [ amino-l-trifluoro-2,2,2-trifluorométhyl-l-éthylamino j -1+-tétrakis(trifluorométhyl) -2,2,5,4—imidazoline-3 :
r = h ; x = c(cfg)2nh2 tous les z = f
CF
C=NH + NaCN
CF;
Na
CF3 \ c cf/
hn fC(CF3)2NH2
^Cw CF
mc(cfo)„nh0
« 322
A
% / X
n
N Na
CFo |
c-cf cf.
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cf„
V HC1
HNC(CF3)2NH2
CF3 C.
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C / ■
/
nh cf ' f hn c-cf,
î ; cf„
On distille lentement 20 cm^ d'hexafluoroisopropyli-dèneimine à -10°C (environ 30,8 g, 0,187 mole) dans une solution agitée de 3,06 g (0,0625 mole) de cyanure de sodium en poudre dans 50 cm3 de diméthyl sulfoxyde. Il se produit une 10 réaction exothermique. On ajuste la vitesse d'addition de l'imine de façon que la température du mélange réactionnel ne dépasse pas 65°C. A la fin de l'addition, qui nécessite 20 mn environ, le mélange réactionnel est devenu homogène.
- 13 -
On refroidit le mélange à 20°C puis on le verse dans 500 cm3
O
d'eau contenant 100 cm d'acide chlorhydrique a 10 %. On sépare l'huile formée en décantant la phase aqueuse. On ajoute 500 cm d'eau et on agite vigoureusement ensemble l'huile et l'eau. L'huile se solidifie. On recueille ce solide sur un filtre, on l'essore puis on le sèche dans un dessicateur à vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient
24, 1 g(74 % de la théorie) de amino-l-trifluoro-2 ,2 ,2-
(trifluorométhyl) -l-éthylamino~j -4-tétrakis (trifluorométhyl)
2,2, 5,5-imidazoline-3, sous forme d'un solide blanc hydro-
phobe F = 45-46°C. On recristallise du pentane un échantil-
19
Ion pour analyse. Le spectre de R.M.N. de F dans CDClg montre deux septets (J = 5,0 c.p.s.) centrés à 72,8 et 77,9 p.p.m. du trichlorofluorométhane utilisé comme étalon interne, et un singulet à 79,8 p.p.m. , tous de même surface. Le spectre de R.M.N. du proton dans CDCl^ montre deux singulets très larges à 5,55 et 3,57 p.p.m. (chacun d'aire 1) et un singulet large à 3,08 p.p.m. (aire 2) du tétraméthylsilane utilisé comme étalon interne. Le spectre infrarouge montre une bande à 5,97 n.
Analyse : calculé pour CtoHi.Fi qNu : C, 23,00 ; H, 0,77 ;
4 F, 65,49
trouvé : C, 23,21 ; H, 0,91 ;
F, 65,23
B - Préparation de 1'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine :
R = X = H Tous les Z = F
- 14 -
HNC(CFg)2NH2
h
CF,
CF
/c \
HN-
h2so4 —»
CF. C,
\ / v-
\ / \ c n -h
CF,
\ /
A CF3/ -C-CF- HN
\ 3
CF„
/
rcFs
CF3
3
d t
HN-*-
•C-CF 3
I
CF0
On dissout 47,1 g de lamino-l-trifluoro-2,2,2-(trifluo-rométhyl)-1-éthylamino | -4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5,-imidazoline-3, préparé comme décrit dans la partie A précé-dente, dans 100 cm d'acide sulfunque concentre et on chauffe lentement à 150°C la solution agitée ; on la maintient à cette température pendant 10'minutes. Il se produit de la mousse pendant la période de chauffage. On refroidit alors la solution à 20°C et on la verse sur un litre de glace pilée. On recueille sur un filtre le solide blanc formé lorsque la glace a été fondue, et on le lave à l'eau. La recristallisation du mélange alcool-eau (1 : 2) donne 31,5 g (rendement de 98 %)d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5,-imidazolidine, sous forme d'aiguilles incolores F = 158-159°C.
Exemple 2
Préparation de 1'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
R = X = H Tous les Z = F
Cet exemple illustre l'élimination du substituant polyfluorométhyléthylamino de l'intermédiaire, c'est-à-dire
- 15 -
l'étape n° 2 du procédé, par chauffage du mélange réactionnel de la première étape pendant une distillation à pression atmosphérique pour éliminer le solvant.
On distille lentement 25g (0,15 mole ) d'hexafluoro-
5 isopropylidèneimine dans une suspension agitée de 10g (0,2
3 -
mole ) de cyanure de sodium dans 50 cm d'acetonitrile. Il se produit une réaction exothermique. On refroidit le mélange pour maintenir la température au-dessous de 35°C. L'addition terminée, on agite le mélange réactionnel pendant 30 mn à
q
10 température ordinaire puis on ajoute 50 cm0 d'eau. On ajuste le pH de la solution à 7 par addition d'une petite quantité d'acide chlorhydrique. On sépare la couche organique, on la lave deux fois à l'eau et on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le liquide par distillation à la 15 pression atmosphérique et on recristallise le résidu solide deux fois du benzène en utilisant du charbon décolorant. On obtient 4,1 g (15 % de la théorie) d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine, aiguilles incolores F = 159-160°C. Le spectre de R.M.N. du proton dans le diméthyl sulfo-20 xyde contient un singulet large à 7,2 p.p.m. (aire 2) et un singulet aigu à 6,06 p.p.m. (aire 1). Le spectre de R.M.N. de F^ dans l'acétone contient deux septets (J = 4,7 c.p.s.) à 71,5 et 76,5 p.p.m. du trichlorofluorométhane utilisé comme étalon interne. Le spectre infra-rouge contient des bandes 25 à 2,85, 2,9, 2,96, 3,04, 3,10, 3,16, 5,9 et 6,2 y. La bande très forte à 5,9 p indique que le tautomère imino-4 est présent en majorité.
Analyse : calculé pour C7H,F1 N, : C, 23,55 ; H, 0,85 ;
Li d F, 63,85 ; N, 11,77
trouvé : C, 23,77; H, 1,35;
30 F, 64,05 ; N, 12,05
- 16
L'activité de relaxation des muscles de ce composé, imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, est démontrée par la perte du réflexe de redressement chez la souris (Domino E.F, et col. j. Pharmacol. Exptl, Therap. 5 105, 486-497 (1952) et par l'abolition de la rigidité muscu laire chez les chats décérébrés (Goodman L», Bull. New England Med. Center _5, 97-100 (1943). Le composé est 10 à 60 fois plus actif que le chlordiazépoxyde, médicament largement utilisé pour le traitement des désordres du système 10 musculaire. De plus, il a un indice thérapeutique de 12 dans le test de relaxation chez la souris, comparé au chlordiazépoxyde qui a un indice thérapeutique de 6,5.
Exemple 3
15
Imino-4-bis(difluorométhyl)-2,5-bis(trifluorométhyl)2,5-imidazolidine r = x = h z = z = f
Z1 = Z3 = h r
cf3-c-cf2h
1. NaCN
2.
h2so4
il
CF3 A
nh cf2B/
HN-
C-CF,
cf2H
On refroidit à 0°C une solution de 24,1 g (0,163 mole.') de pentafluoroisopropylidèneimine (préparée comme
3
20 décrit ci-dessous) dans 50 cm de diméthylformamide et on ajoute par portions 4,9 g (0,1 mole) de cyanure de sodium en poudre en 30 mn. On maintient le refroidissement de façon
- 17 -
que la température ne dépasse pas 5°C. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25°C puis on le verse dans o 3
200 cm d'acide chlorhydrique à 10 %. On lave avec 200 cm d'eau l'huile qui s'est séparée, c'est-à-dire 1' £amino-l-difluoro-2,2(trifluorométhyl)-1-éthylaminoj -4-bis(difluoro-méthyl)2,5-bis(trifluorométhyl)-2,5-imidazoline-3 puis on la dissout dans 25 cm^ d'acide sulfurique fumant à 20 %. On chauffe la solution dâns l'acide sulfurique à 150°C, on la refroidit et on la verse sur 25 g de glace. On recueille sur un filtre le solide formé et on le lave à l'eau. La sublimation à 100°C (lo mm) donne 2,9 g d'une poudre cristallisée blanche F = 118-119,5° (capillaire scellé, produit A).
On dilue ensuite le filtrat par 200 cm3 d'eau et on le rend légèrement basique avec de la potasse aqueuse à 50 %. On recueille sur un filtre le précipité formé, on le lave à l'eau, on le sèche à l'air et on le sublime à 100°C (10mm), On obtient 5,79 g d'imino-4-bis-(difluorométhyl)2,5-bis(trifluo-rométhyl)2,5-imidazolidine, poudre cristallisée blanche F = 14-2-14-40C (capillaire scellé, produit B). Le spectre de R.M.N. de F-*-® du produit B dans l'acétone indique qu'il est formé par un mélange de deux isomères l'un étant prépondérant. La région CF montre un multiplet complexe à 72 p.p.m. (3F)
<0
et des multiplets complexes dans le rapport 1 : 2 environ à 77,1 et 77,7 p.p.m. (ensemble 3F) ; la région CF2 H montre deux doublets (J = 54- c.p.s.) résolus de plus en multiplets complexes centrés à 127,0 et 131,0 p.p.m. Le spectre de R.M.N. de H"*" montre deux triplets (J : 54 c.p.s.) avec des épaulements centrés à t 3,56 et t 3,98 (1 H chacun) ; une absorption large à t 5,12 (1 H) et une très large absorption à t 3,0 (2 H). Le spectre d'absorption infra-rouge montre une
- 18 -
bande à 5,91 p pour C = N
Analyse : calculé pour C7HcFinNo : C, 26,18 ; H, 1,57
' ° AU a F, 59,17 ; N, 13,08
trouvé : C, 26,49 ; H, 1,45
F, 59,15 ; N, 12,92
La pentafluoroisopropylidèneimine de départ peut 5 être préparée en faisant réagir l'isocyanate de phényle avec la pentafluoroacétone en présence d'oxyde de triphénylphos-phine à 200°C pour obtenir la N-phénylpentafluoroisopropyli-dèneimine. On fait d'abord réagir ce produit avec 1?ammoniaque puis avec le pentoxyde de phosphore pour obtenir la 10 pentafluoroisopropylidèneimine désirée.
Exemple 4
Dérivés méthylr3 et méthyl-3-méthylimino-4 de l'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine R = -CH3 ; X = H et -CHg ; Tous les Z = F
15
cf,
!
H
NH n
N-CH.
Il o
\/\ XT |H
CF,
CF,
\
cf3/J
HN
•C-CF,
(ch3o)2so2
■ .*£F
HN-
CF,
N-CH,
-C-CF.
i d
\
CF,
HN-
CF,
N-CH. i c
- C-CF.
i d
CF.
On porte rapidement à l'ébullition (188°C environ) une solution de 10,0 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidme dans 20 cm de sulfate de diméthylé. On ajoute goutte à goutte 50 cm d'eau au mélange réaction-20 nel chaud pour décomposer le sulfate de diméthylé en excès.
On refroidit alor'S la solution résultante et on la neutralise
- 19 -
avec 13 5 cm3 environ de soude aqueuse à 10 %; on recueille sur un filtre le solide blanc qui s'est séparé, on le lave soigneusement à l'eau et on le sèche à l'air. On obtient 9,42 g d'un mélange brut de dérivés méthylés. L'analyse par 5 chromatographie gazeuse dans une colonne remplie de briques imprégnée de la graisse ds pétrole connue sous le nom d"'Apiézon" L à 9 5°C montre que le mélange est constitué de 73 % de dérivé diméthylé (second composant élué) et de 23 % de dérivé monométhylé'(premier composant élué).
10 Les deux composés sont séparés par recristallisa tion fractionnée du pentane. L'avancement de la recristallisation est suivi en chromatographie gazeuse et chaque composant est recristallisé jusqu'à ce qu'il soit pur à plus de 99 %.
15 L'imino-4-méthyl-3-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,
5,5 imidazolidine est obtenue comme le composant le moins soluble (le composant représentant 23 %) sous forme d'aiguilles incolores F = 121-122°C (capillaire scellé). Le spectre infra-rouge montre une bande à 5,95 y pour C = N.
20 Le spectre de R.M.N. de F-^ dans l'acétone montre un septet
(J = 4,5 c.p.s») centré à 73,6 p.p.m. et un multiplet à
75,4 p.p.m. du CCl^F utilisé comme étalon interne. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CDg^CO montre un septet
(J = 0,85 c.p.s.) à 3,12 p.p.m. (aire 3) et deux larges rïF
25 absorptions à 8,1 et 5,95 p.p.m, (aire 1 chacune).
Analyse : Calculé pour C„H^F^„N„ : C, 25,89 ; H, 1.36
a b Ll i Fj 6]. ,43 ; N, 11,32
trouvé : C, 25,92 ; H, 1,54
F, 60,73 ; N, 11,92
30 La méthyl-3-méthylimino-4-tétrakis (trifluorométhyl)
2,2,5,5-imidazolidine pure est obtenue comme le composant
- 20 -
le plus soluble (composant représentant 7 3 %) sous forme d'une poudre cristallisée blanche F = 48-49°C. Le spectre infra-rouge montre une bande à 5,9 2 y pour C = N. Le spectre de R.M.N. de F-*-9 dans l'acétone montre deux septets 5 (J = 46 c.p.s.) à 73,6 et 75,4 p.p.m. du CCI F utilisé comme
0
étalon interne. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CDg^CO montre des singulets à 3,33 et 3,02 p.p.m. (aire 3 chacun) et une large absorption à 6,25 p.p.m. (aire 1) du (CH^J^Si utilisé comme étalon interne.
10 Analyse : calculé pour C H F N : C, 28,06 ; H, 1,83
9 7 12 3 f9 59,20 ; N, 10,91
trouvé : C, 28,30 ; H, 1,89
F, 58,51 ; N, 10,65
Exemple 5
Ethyl-3-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine R = ; X = H ; tous les Z = F
15
nh n
CF C
CF,
HN
- C-CF t 3
CFo
+ (C2H50)2S02
nh tr
CF C
3-- C/ SNC0H CFo/"' ' 1 5
HN - C - CF„ « «
CF.
On chauffe à l'ébullition (environ 200°C) pendant 5 minutes un mélange de 5,0 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2 ,5, 5-imidazolidine et 10 cm3 de sulfate de dié-thyle puis on ajoute de l'eau avec précaution au mélange 20 réactionnel chaud pour décomposer le sulfate de diéthyle en excès. On ajoute 1,0 g de charbon actif et on filtre le mélange. On neutralise le filtrat avec de la soude aqueuse
- 21 -
10
à 10 %, on recueille sur un filtre le solide précipité et on le recristallise du pentane. On obtient 2,48 g d'éthyl-3-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine , aiguilles incolores F = 113-114°C (capillaire scellé). Le spectre infra-rouge contient une bande à 5,96 y. Le spectre de R.M.N. de F^9 dans l'acétone montre deux septets (J = 4,6 c.p.s.) centrés à 73,7 et 75,4 p.p.m. du CCI F utilisé
O
comme étalon interne. Le spectre de R.M.N. du proton montre deux larges absorptions Caire 1 chacune), un quartet (J = 7 c.p.s.) centré à 3,54 p.p.m. (aire 2) et un triplet (J = 7 c.p.s.) centré à 1,15 p.p.m. (aire 3) du (CH^^Si utilisé comme étalon interne.
Analyse : calculé pour cQELF N : C, 28,06 ; H, 1,83
y ' 12 3 F, 59,20 ; N, 10,91
trouvé : C, 28,40 ; H, 2,16
F, 58,96 ; N, 11,16
Diméthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 R = X = -CH ; tous les Z = F
o
NH
Exemple 6
n
C
2' ' + (CH 0)?S0
HN - C(CF )„ 3 2
3 1
NCH » 3
C
N(CH )9 i 3 *•
C
+
HN - C(CF3)2
HN - C(CF )
O ^
- 22 -
On chauffe 10,0 g d'imino-4-tétrakis(trifluoromé-
q thyl)2,2,5,5-imidazolidine et 30 cm de sulfate de diméthylé
q
(excès) pendant 8 heures à 200°C dans un autoclave de 80 cm revêtu de l'alliage résistant a la corrosion connu sous la marque HASTELLOY. On refroidit la bombe à 0°C et on l'ouvre. On décompose le sulfate de diméthylé en excès dans le résidu noir récupéré (44 g), à son point d'ébullition en lui ajou-
O
tant 10 cm d'eau goutte à goutte en 0,5 heure à reflux. On refroidit le mélange et on le neutralise par une solution diluée de soude. Par extraction à l'éther puis par lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des extraits éthérés on obtient un semi-solide blanc. On dissout le semi-solide dans un mélange d'éther et de pentane chaud, on refroidit et on filtre. On soumet le filtrat à une analyse préparative par chromatographie gazeuse et on isole les deux composants importants à l'exclusion des solvants en piégeant les gaz de sortie à l'azote liquide. Le composé élué le premier sur une colonne de silicone est la méthyl-3-méthylimino-4-tétrak.is( trifluorométhyl) 2 ,2,5 ,5-imidazoli-dine (environ 1 g isolé). On montre que le composé élué en second (0,8 g isolé), F = 30-33°C'/est la diméthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, sur la base des données suivantes : R.M.N. du proton, absorption aiguë (CH ) N à 3,19 p.p.m. et NH à 6,05 p.p.m.; R.M.N. de F19 :
o ^
deux septets (J = 4 c.p.s.) à 69,4 et 7,78 p.p.m. du CCI F à 56,4 Me.; I.R. dans le cycle C = N à 6,12 y et o
NH aigu à 2,88 y.
Analyse : calculé pour C H N F (385,17) :
9 7 3 12
C, 28,06 ; H, 1,83 F, 59,20 ; N, 10,91
trouvé C,28,51 ;H,2,28
F, 59,33 ; N, 10,85
î
Exemple 7
A. Ethyl-3-éthylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine et
B. Ethylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoli-ne-3
A, R = -C0H_ ; X = -C.Hc ; tous les Z = F
i b 2 O
B. R = H ; X = -C2H5 ; tous les Z = F
On chauffe à reflux pendant 7 5 minutes une solution de 20,0 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imida-zolidine dans 50 cm3 de sulfate de diéthyle, puis on ajoute q
20 cm d'eau avec précaution au mélange réactionnel chaud pour décomposer le sulfate de diéthyle en excès. On dilue le mélange réactionnel noir avec 300 cm3 d'eau et on le neutralise avec de la soude 6N. On sépare la phase organique par distillation à la vapeur (volume total 100 cm3) puis on extrait à l'éther le distillât. En concentrant on obtient 23,8 g d'un mélange de solide et d'huile. On retraite le mélange total par 40 cm3 de sulfate de diéthyle à reflux et on isole comme ci-dessus pour obtenir 21,5 g d'huile. L'analyse par chromatographie gazeuse montre que l'huile est constituée de 56 % d'un produit avec un temps de rétention de 10,9 minutes, de 33 % d'un produit avec un temps de rétention de 12,6 minutes, de 7 % d'éthyl-S-imino-U-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine et de 2 % de produit de départ n'ayant pas réagi.
La chromatographie gazeuse préparâtive donne des échantillons purs des deux composants majoritaires. Le composé A élué le premier est 1'éthyl-3-éthylimino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, isolée sous forme
- 24 -
d'huile, N23 = 1,3624. La distillation dans un petit appareil à distiller fournit un échantillon analytique : R.M.N. du proton : multiplet à 6,7 t, aire 5, formé grossièrement de 2 quartets avec un autre pic superposé; et à 9,0 t, aire 6, 2 triplets se recouvrant centrés à 9,01 (J = 7,5 c.p.s.) et 9,03 (J = 6,0 c.p.s.). Dans CDC1 l'addition d'acide trifluoracétique et de deutêrium (2 phases) change le pic 6,7 en un quartet net (aire 4) et le pic 9,0 en un triplet (aire 6). Le spectre de masse montre un pic à m/e = 413. Infra-rouge : 3480 (NH) et 1705 cm-"'" (C = N)
Analyse : calculé pour C H F N :C, 32,0 ;H, 2,7
11 11 12 3 F, 55,2 ; N, 10,2
trouvé : C,32,0;H,2,8
F, 55,7 ; N, 10,3
Le composé élué le second (B) est 1'éthylamino-4-
tétrakis(trifluorométhy)2,2,5,5-imidazoline-3, isolée sous forme d'huile, N23 = 1,3 541. On obtient un échantillon ana-D
lytique par distillation dans un petit vigreux : spectre de R.M.N. du proton : triplet large à 5,12 t, aire 1 ; multiplet à 6,6 r, aire 3 semblant être grossièrement formé d'un • quartet résolu en doublets avec un triplet superposé; et un triplet à 8,98 t, aire 3 (J = 7,2 c.p.s.). Dans CDC1 ,
3
l'addition d'acide trifluoracétique et d'oxyde de deutêrium simplifie le spectre en un quartet (aire 2) à 6,6 x et en un triplet (aire 3) à 8,9 t avec un pic aigu de réaction d'échange avec D0H, Le spectre de masse montre un pic à m/e 38 5 et le pic de base à m/e 316 (groupe -CF^+)
Analyse : calculé pour CHF N :C, 28,1; H, 1,8
9 7 12 3 F, 59,2 ;. N, 10,9
trouvé : C,28,0;H,2,2
F, 58,7 ; N, 11,2 59,0
Exemple 8
Ethyl-3-méthylimino-ll--tétrakis( trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine
R = -C0H_ ; X = -CH ; tous les Z = F L o 3
On chauffe à reflux pendant 2 minutes une solution de 5,0 g d'éthyl-3-imino-4--tétrakis (trifluorométhyl) 2 ,2 ,5 , 5-
imidazolidine dans 5 cm3 de sulfate de diméthylé, puis on la traite par l'eau (1cm ) alors qu'elle est encore chaude,
pour décomposer le sulfate de diméthylé en excès. On ajoute
15 cm3 supplémentaires d'eau et on neutralise le mélange avec de la soude 6N. On sépare la phase organique par extraction à l'éther (3 x 10 cm3) et par concentration. On sépare l'huile jaune résultante (5,3 g) en deux composants majoritaires par chromatographie gazeuse préparative. Le composant majoritaire (76 %) est 11éthyl-S-méthylimino-t-
tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, isolé sous forme d'huile. Spectre de R.M.N. du proton : multiplet à
6,6 - 6,9 t, aire 6, semblant être constitué d'un quartet
(J = 7 c.p.s.) à 6,68 t, singulet aigu à 6,88 x, bande NH
large centrée à 6,62 x, et triplet à 9,03 x, aire 3 (J =
7 c.p.s.). Le spectre de masse contient un pic à m/e 399
avec un pic de base à m/e 302 (groupe -CF et C H +).
3 £■ H
Infra—rouge : 3520 (NH) et 1710 cm"-®- (C = N).
Analyse : calculé pour C H F.0N- : C, 30,1 ; H, 2,3
iU d F, 57,1 ; N, 10,5
trouvé : C, 30,8; H, 2,5
30,7 ; 2,6
F, 57,0 ; N, 10,6 57,1 ; 10,2
On montre que le second composant majoritaire (15 %) est identique à la diméthylamino-M--tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazoline-3.
Exemple 9
Ethylimino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2 ,2,5,5-imidazolidine
R = -CH ; X = -C0H, : tous les Z = F 3 2 5 '
On chauffe à reflux pendant 15 minutes une solution de 5,0 g de méthyl-3-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5, 5-imidazolidine dans 12,5 cm3 de sulfate de diéthyle. On traite avec précaution le mélange noir par 5 cm3 d'eau, à chaud pour décomposer le sulfate de diéthyle en excès. On ajoute encore 30 cm3 d'eau et on neutralise le mélange avec de la soude 6N. On ajoute une goutte de silicone anti-mousse et on distille le mélangé jusqu'à recueillir 20 cm de distillât. On extrait la phase organique (4,2 cm3) à l'éther (20 cm3 et 2 x 10 cm3). On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium et on les concentre pour obtenir 5,5 g d'huile. On soumet le mélange brut à une chromatographie gazeuse préparative (succinate de butanediol à 75°C) pour obtenir une huile qui est identique à 1'éthylimino-4-tétra-kis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 et 1,81 g d'huile qu'on montre être 1'éthylimino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine, n^ = 1,3615. Ce produit a un spectre d'absorption infra-rouge très semblable à celui de l'isomère éthyl-3-méthylimino-4. Cependant, leurs spectres de masse sont très différents, l'isomère éthylimino-4-méthyl-3 contenant le pic à m/e 399 et son pic de base à m/e 384 (groupe -CH^*).
Analyse : calculé pour C H F-, 9N„ : C, 30,1 ; H, 2,3
iU a x* F, 57,1 ; N, 10,5
trouvé : C, 30,5; H, 2,5
30,8 ; 2,6
F, 57,0 ; N, 10,3
- 27 -
En répétant les modes opératoires des exemples 4 à 9, en remplaçant le sulfate de diméthylé et le sulfate de diéthyle de ces exemples par les sulfates de dialcoyle ou les p-toluène-sulfonates d'alcoyle appropriés, dans lesquels 5 les groupes alcoyles ont jusqu'à 15 atomes de carbone, on peut obtenir les dérivés alcoyles suivants des imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine (ou leurs tautomères) :
Butyl-3-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazo-10 lidine;
Dioctylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazo-line-3;
Décyl-3-décylimino-4—tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine; et
15 Dodécyl-3-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imi dazolidine.
De même, en répétant les modes opératoires des exemples 4 à 9 en remplaçant les imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidines particulières de ces exemples 20 par des imidazolidines appropriées ayant des groupes diflu-
orométhyles, à la place des groupes trifluorométhyles, et en utilisant des agents alcoylants semblables, on peut obtenir les dérivés suivants :
n-propylamino-4-bis(difluorométhyl)2,5-bis(trifluorométhyl) 25 2,5-imidazoline-3;
Butyl-3-imino-4-tétrakis(difluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine; et n-hexyl-4-tétrakis(difluorométhyl)2,2,5, 5-imidazoline.
L'alcoylation des sels alcalins des imino-4-tétra-30 kis(polyfluoroalcoyl)2j2,5,5-imidazolidinespar des halogé
nures comme agents alcoylants est illustrée dans les exemples 10 à 13.
- 28 -
Exemple 10
Benzylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 r = H ; x = -CB^CgE^ 5 tous les Z = F
nh nh ^
" " Ç, Na c c ~
( CFq ) nC^' XNH (CF,)9C^ XN C6h5ch«Br
• 1 NaH . J ' ' >
HN - C(CF3)2 * HN - C(CF3)2
hnch2c6h5 A
(CFo)2C/ N
d » 1
HN - C(CF3)2
5 On ajoute à une température inférieure à 10°C, 7 g
(0,02 mole) d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imi-
q dazolidine dissous dans 10 cm de diméthoxy-1,2-éthane, à 1 g d'huile minérale contenant 54 % d'hydrure de sodium (0,02 mole) dans 50 cm de diméthoxy-1,2-éthane. On porte 10 à reflux pendant deux heures la suspension agitée, on la refroidit et on ajoute, à une température inférieure à 10°C, 4,0 g (0,023 mole) de bromure de benzyle. On chauffe le mélange à reflux pendant 22 heures (précipité jaune), on le refroidit et on le filtre pour éliminer le bromure de sodium. 15 La distillation du filtrat dans une colonne à bande tournante donne 6,3 g (70 %) de benzylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazoline-3, liquide incolore, point d'ébullition: 120°C (10 mjtt). Le spectre de R.M.N. du proton montre une bande NH à t 2,35 et 3,85, un proton aromatique à 2,6 8 20 et un doublet (J = 6) pour un groupe méthylène, résolu par NH. Le spectre de R.M.N. de F"1"9 montre 2 septets (J = 5) à 72,7 et 78,1 p.p.m. de CFClg. Le spectre de masse montre
un ion à m/e 447 qui représente 42 % du pic de base à m/e 91 (CH2C6H5+).
Analyse : calculé pour C-, nHgNoF, „ : C, 37 ,60 ; H, 2,03
F, 51,10 ; N, 9,40
trouvé : C, 37,59 ; H, 2,13
F, 50,87 ; N, 9,42
Exemple 11
Allylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5,-imidazoline-3 R = H ; X = -CH2CH = CH2 ; tous les Z = F
On prépare ce composé, point d'ébullition : 8 7°C (25 mffl), par un procédé semblable à celui de l'exemple 10, en remplaçant le bromure de benzyle par 3,0 de bromo-3-propène. Le spectre de R.M.N, du proton montre une absorption complexe à t 3,7-5,1 pour le groupe -CH=CH2 et un groupe NH, une absorption formée de 3 pics à r 5,9 pour un groupe CH2 couplé avec NH et CH=CH2 et un NH à t 6,4. Le spectre de R.M.N. de Fa^ montre deux septets à 72,8 et 78,0 p.p.m. de CFClg. Le spectre de masse montre un ion (43 %) à m/e 397, le pic de base étant à m/e 41 (CH2=CH-CH2+).
Analyse : Calculé pour CtoH7NoFto : C, 30,24 ; H, 1,78
F, 57,40 ; N, 10,58
trouvé : C, 30,19 ; H, 2,16
F, 56,87 ; N, 10,42
Exemple 12
Méthylamino-4-tétrakis (trifluoroïr.éthyl) 2,2,5 ,5-imidazoline-3 R = H ; X = -CH0 ; ■ tous les Z = F
A. Ce composé, avec d'autres produits alcoyles est
- 30 -
isolé avec un rendement de 40 % dans une réaction réalisée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 10, en remplaçant le bromure de benzyle par 3,5 g d'iodure de méthyle
B. Ce produit est aussi préparé par réduction de 1'isocyanato-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline 3. On ajoute à 0,70 g (0,0184 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 100 cm3 d'éther, 6,15 g (0,0159 mole) de l'isocyanate dans 20 cm d'éther, goutte à goutte à une température inférieure à 10°C. Après agitation à 25°C pendant 24 heures, on décompose le mélange par 200 cm3 d'acide chlorhydrique à 5 % à une température inférieure à 10°C. On sépare les phases et on extrait la couche aqueuse à l'éther. On lave les couches éthérées à l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium. On élimine l'éther par distillation et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir 2,3 g (30 %) de méthylamino-4-tétrakis(trifluo rométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, liquide incolore, point d'ébullition : 75°C (10mm). Le spectre de R.M.N. du proton indique un doublet (J = 5,0) à x 6,90 pour CH^ couplé avec NH et des singulets à x 5,05 et 6,50 pour l'absorption NH. Le spectre de masse présente un pic de base m/e 302 (groupe CFg) et est conforme à la structure.
Analyse : Calculé pour CoH-F-, ?N : C, 25,89 ; H, 1,36
b 3 N, 11,32 ; F, 61,43
trouvé : C, 25,88 ; H, 1,51
N, 11,16 ; F, 60,89
Exemple 13
Diméthyl-aminoéthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3
R = H ; X = -CH2CH2N(CH3)2 ; tous les Z = F
- 31 -
On prépare comme décrit dans l'exemple 10 le sel de sodium de 1 ' imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2 ,2 ,5 ,5-imi-dazoline-3.On ajoute successivement à une température inférieure à 10°C un autre équivalent (lg) d'hydrure de sodium 5 à 54 % dans l'huile minérale et 4,8 5 g de bromhydrate de bromure de 3-diméthylaminoéthyle. On porte le mélange à reflux pendant 24 heures, on le filtre et on distille le filtrat pour obtenir 5,0 g (58 %) de diméthylaminoéthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoiine-3, liquide 10 incolore, point d'ébullition : 80-85°C (7 ma) qui se solidi fie en un solide tianc, F = 47-53°C. Un échantillon purifié au moyen du chlorhydrate a un point de fusion de 58-61°C. Le spectre de R.M.N. du proton de la base libre montre des bandes NH à x 3,4 et 3,9, des triplets à 6,5 (J = 6, encore 15 résolus) et à x 7,46 pour le groupe NCH^-CH^-N et un singu let à x 7,78 pour le groupe N^H^^. Le spectre de R.M.N. de F"1"^ montre deux septets (J = 5) à 75,5 et 78,6 p.p.m. du CFClg, Le spectre de masse montre un pic à m/e 42 8 avec un pic de base à m/e 58 C(CH3)2 N-C^*-'
20 Analyse : Calculé pour C-, -, H-, 9N!,F1 9 : C, 30,85 ; H, 2,83
53j2if . Nj 13j08
trouvé : C, 30,37 ; H, 2,63
F, 53,40 ; N, 13,94
En répétant les modes opératoires des exemples 10 à 13 en remplaçant les agents alcoylants de ces exemples par des halogénures hydrocarbonés ou hydrocarbonés substitués 2 5 appropriés, on peut obtenir les dérivés suivants des imino-
4-tétrakis(polyfluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidines (ou leurs tautomères) :
propargylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline -3
^M=
- 32 -
cyclohéxylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazo-line-3
(chloro -2-éthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3
5 (méthoxy-2-éthylamino)4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2 ,5,5-imi-
dazoline-3 et
( cyclohexenyl-2-amino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3.
L'alcoylation des composés avec le formaldéhyde pour 10 obtenir des dérivés hydroxyéthylés et hydroxyméthoxyéthylés est illustrée par les exemples 14- et 15.
Exemple 14
Hydroxyméthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5, 5-imida-zoline-3
15 R = H ; X = -CH OH : tous les Z = F
' 2 '
NH HNCHo0H
!!
i 2 C *
A
(CFo)9-C/ NH (CF,)«-C' "N
' ' + HCHO > * Z ' '
HN - C(CF ) HN - C(CF ")
On chauffe à l'ébullition un mélange de 10 g d'imino-
3
4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine et 50 cm de formaldéhyde aqueux à 37 %. On refroidit à 0°C la solution
3
20 résultante claire, on dilue avec 200 cm d'eau froide et on o
l'alcalinise fortement avec 100 cm de soude à 10 %. On recueille sur un filtre le précipité blanc formé et on le recristallise d'un méla.nge éther-pentane (10-90 %). On obtient 6,1 g d'hydroxyméthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 25 2,2,5,5-imidazoline-3, poudre cristallisée blanche, F=90-92°C.
- 33 -
Le spectre infra-rouge montre une bande à 6,00 y pour C = N
et une forte bande à 6,44 p pour NH. Le spectre de R.M.N. de dans l'acétone montre deux septets (J = 4,8) centrés
à 72,1 et 77,1 p.p.m. du CFClg. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CDg^CO montre un signal très large à t 2,3
(NH), un singulet à t 3,9 (NH) et un doublet (J = 5,4)
superposé à un signal plus large (3H) à t 4,9 7 pour CT^OH.
Analyse : calculé pour : CgH-FloN„0 : C, 24,82 ; H, 1,31
b 11 6 - F, 58,89 ; N, 10,86
trouvé : C, 25,37 ; H, 1,47
F, 58,57 ; N, 11,25
Exemple 15
..■i.., . ■ I
(Hydroxyméthoxyméthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2, 5,5-imidazoline-3
R = H ; X = -CH2OCH2OH ; tous les Z = F
NH NHCH OCH„OH
it
,22
C / \
\
(CF„)0C' 'NH (CF„)0C' N
6 ' + 2HCH0 —> ' '
HN C(CF3)2 HN—C(CF )2
On dissout 10 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)
q imidazolidine dans 50 cm de formaldéhyde aqueux à 37 % bouillant. On refroidit la solution résultante et on la
O
dilue avec 100 cm d'eau. On lave à l'eau plusieurs fois l'huile qui se sépare jusqu'à ce qu'elle se solidifie. La recristallisation du solide du mélange éther-pentane donne 8,7 g d' (hydroxyméthoxyméthylamino)-4-tétrakis(trifluoromé-thyl)2,2,5,5-imidazoline-3, cristaux incolores, F = 106-108°C.
- 34 -
Le spectre infra-rouge montre une bande à 6,00 y pour C = N et une forte bande à 6,44 y pour NH. Le spectre de R.M.N, de F"^ dans l'acétone montre deux septets (J = 4,8) centrés à 72,3 et 77,2 p.p.m. du CFC1 . Le spectre
«J
de R.M.N. du proton dans (CD,) C0 montre un signal large
^ 2
à t 2,13 (NH), un singulet à t 3,72 (NH), un triplet
(J = 7,5) à t 4,57 (OH), un doublet (J = 6) à t 4,92
(NCH20) et un doublet (J = 7,5) à t 5,15 (0CH20).
Analyse : calculé pour CqH7F12N.09 : C, 25,91 ; H, 1,69
' d F, 54,65 ; N, 10,07
trouvé : C, 25,88 ; H, 1,51
F, 54,56 ; N, 9,89
En répétant les modes opératoires des exemples 14 et 15 avec des imino-4-tétrakis(polyfluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidines ayant des groupes difluorométhyles au lieu des groupes trifluorométhyles des imidazolidines de ces exemples, on peut obtenir les composés suivants :
hydroxyméthylamino-4-tétrakis-difluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3,
hydroxyléthylamino-4-bis-difluorométhyl)2,5-bis-(trifluorométhyl)2,5-imidazoline-3 et (hydroxyméthoxyméthyla-mino)-4-tétrakis-difluorométhyl) 2 ,2 , 5,5-imidazoline-3
Les dérivés dialcoylaminométhyles des composés fondamentaux (c'est-à-dire des composés dans lesquels X et R dans la formule générale sont de l'hydrogène) peuvent être préparés en condensant les imino-4-tétrakis-polyfluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidines avec le formaldéhyde et l'ammoniaque, une aminé primaire ou secondaire, par la réaction bien connue de Mannich, Ces réactions peuvent être réalisées simplement en chauffant un mélange contenant l'imino-4- imidazolidine,
- 35 -
1'aminé et le formaldéhyde (ou un précurseur du formaldéhyde comme le paraformaldéhyde) dans l'eau ou un alcool comme l'éthanol ou l'alcool isoamylique. Ce procédé est illustré dans les exemples 18, 18, 19, 20 et 23. La préparation de 5 sels de ces dérivés dialcoylamino avec des acides minéraux et avec des halogénures d'alcoyle est illustrée dans les exemples 17, 21 et 22.
Exemple 16
(N-pyrrolidylméthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2 ,2,5,5-10 imidazoline-3
R = H ; X = N-pyrrolidylméthyl ; tous les Z = F
ELC-CH,
y
NH HN-CHn-N/
.. , 2
C C H C-CH
/\ /\ 2 2
(CF« ) 0C NH H0C CH (CF~)9C nN
d » + HCHO + ' 2 ^ ' «
HN C(CF3)2 H2C CH2 HN —C(CF3)2
^N^
?
H
3 ^
On ajoute 10 cm de pyrrolidine à une solution chaude (90°C) de 10 g d'imino-4-tétrakis (trifluorométhyl)
3 ✓ «s.
15 2,2,5,5-imidazolidine dans 50 cm de formaldéhyde à 37 %
(solution aqueuse). On refroidit le mélange réactionnel résultant et on recueille sur un filtre le solide précipité,
on le lave à l'eau et on le sèche. La recristallisation dans le pentane donne"9,6 g de (pyrrolidylméthylamino)-4-tétrakis
20 (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, aiguilles incolores,
F = 127-128°C, Le spectre de R.M.N. du proton dans (CD3)2C0
- 36
montre un signal large à t 2,73 (NH), un singulet large à t 3,90 (NH), un singulet à t 5,45 (N-CHg-N) et des multiplets à t 7,3 (4H) et t 8,3 (4H). Le spectre du F"'"® montre 2 septets (J = 4,8) centrés à 71,0 et 77,2 p.p.m. du CFCl^.
5 Analyse : calculé pour c12H,0fn N : C, 32,74 ; H, 2,7 5
12 12 4 F, 51,79 ; N, 12,73
trouvé : C, 32,58 ; H, 3,02
F, 52,30 ; N, 12,75
Exemple 17
Chlorhydrate de (N-pyrrolidyléthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazoline-3
10
<cf3)2c hc-ch
> 2
HN-CH0-N
2
H^C-CH
A 2 2
f c
HN - C(CF3)2
+ hc1
(±>
H H.C-CH
\ 2 2 \ /
HN-CH2-N/
(cf3>2?
f c
/\
Cl
h2c-ch2
N
HN - C(CF3)2
On sature de chlorure d'hydrogène sec gazeux une solution de 3,0 g de (N-pyrrolidylméthylamino)-4-tétrakis
3
(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 dans 50 cm d'éther. On recueille sur un filtre le précipité blanc formé et on 15 le lave à l'éther. On obtient 3,1 g de chlorhydrate, poudre cristallisée blanche, F = 123-126°C.
Analyse : calculé pour C^H^F^N Cl : Cl, 7,44 trouvé : Cl, 7,00
- 37 -
Exemple 18
(N-pipéridylméthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3
R = H ; X =. N-pipéridylméthyl ; tous les Z = F
NH n
(cf.) c' NH d 1 \
H„C-CH
+ hcho + hn
HN - C(CF3)2
V CH,
H„C-CH„
hn-ch0-n-? ^
(cf ) „c' n
1
h c-ch ?" \2
h2c-ch2
■CH,
hn - c(cf3>2
3
5 On ajoute 10 cm de pipéridine à une solution chaude
(90°C) de 10 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imi-
3
dazolidine dans 50 cm de formaldéhyde à 37 % (solution aqueuse).
q
On refroidit le mélange réactionnel et on ajoute 100 cm d'eau. L'huile qui se sépare se solidifie pendant la nuit. On recueille 10 le solide sur un filtre, on le lave à l'eau et on le recris tallise du pentane. On obtient 8,9 g de (n-pipéridylméthylami-no)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, prismes incolores, F = 87-88°C. Le spectre de r.m.n. du proton dans
\
- 38 -
(CD )9C0 montre un signal large à t 2,8 3 (NH), un singulet 3 ^
large à x 3,92, un doublet (J = 6) à t 5,57 (N-CH^-N) et des multiplets à t 7,4 (4H) et t 8,55 (6H). Le spectre de R.M.N.
du F^® montre deux septets (J = 4,8) centrés à 71,8 et 77,1 5 p.p.m, du CFC1 .
O
Analyse : calculé pour C,-H F-,9Na : C, 34,37 ; H, 3,11
14 4 f, 50,19 ; n, 12,33
trouvé : C, 34,00 ; H, 3,31
F, 50,01 ; N, 12,34
Exemple 19
(N-morpholinylméthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-10 imidazoline-3
R = H ; X = N-morpholinylméthyl ; tous les Z = F
NH
ti
C
(CFJ.C^NH
o c i ^
HN
- C(CF3)2
H C-CH 2- <1
+ HCHO + H-Ny/ ^0
h2c-ch2
->
•HN-CH -JP
h0c-ch j, ^
h c-ch 2 2
(CF0) C XN
3 2
HN - C(CF ) 3 2
q
3 •
On ajoute 10 cm de morpholinc a une solution préparée en dissolvant 10 g d1imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)
3
2,2,5, 5-imidazolidme dans 50 cm de formaldéhyde à 37 %
(solution aqueuse). On ajoute 100 cm3 d'eau et on refroidit le mélange. L'huile qui se sépare se solidifie après 20
heures de refroidissement. On recueille le solide sur un filtre, on le lave à l'eau et on le recristallise du mélange pentane-éther. On obtient 3,3 g de (N-morpholinylméthylamino)
-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, cristaux incolores, F = 139-140°C, Le spectre de R.M.N. du proton dans (CDg^CO montre un signal large à x 2,57 (NH) , un singulet à x 3,80 (NH), un doublet (J = 6) à x 5,54 (N-CH -N)
et des multiplets à x 6,38 (4H) et x 7,38 (4H). Le spectre de R.M.N. du F"^ montre deux septets (J = 4,8) à 71,0 et
77,1 p.p.m. du CFC1 .
3
Analyse : calculé pour C-, 9H F N 0 : C, 31,59 ; H, 2,6 5
12 12 4 49}97 . N> 12,28
trouvé : C, 31,22 ; H, 2,74
F, 49,89 ; N, 12,12
Exemple 20
Diméthylaminométhylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3
R = H ; X = dimethylaminométhyl ; tous les Z = F
- 40 -
10
NH HNCH0N(CH„),
Il t * -3 Z
C C
/\ / ^
( CF ) C NH ( CF - ) _C' N
3 2<
+ HCHO + HN(CH ) > 3 2
3 2
HN - C(CF„)0 HN - C(CFQ)
3 2 3 2
On dissout 10 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)
3
2,2,5,5-imidazolidine dans 50 cm de formaldéhyde à 37 % bouillant (solution aqueuse). On agite la solution et on la refroidit à 25°C ; on distille en 10 minutes 10 cm de dimé-thylamine dans la solution. On recueille sur un filtre le solide formé et on le lave à l'eau. La recristallisation du pentane donne 9,3 g de diméthylaminométhylamino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, aiguilles incolores5 F = 113-114°C. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CD^^CO montre une absorption large à x 2,76 (NH), un singulet à x 3,87 (NH), un doublet (J = 5) à x 5,60 (N-CH -N) et un singulet à x 7,70 (2CH3). Le spectre de R.M.N. du F19 montre deux septets (J = 4,8) à 72,2 et 77,7 p.p.m. du CFC13<
15 Analyse : calculé pour C,nH,nF N : C, 29,00 ; H, 2,44
1U 12 4 Fj 55}04 . Nj 13}52
trouvé : C, 29,04 ; H, 2,28
F, 54,74 ; N, 12,94
Exemple 21
Chlorhydrate de diméthylaminométhylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazoline-3
- 41 -
©
<CF3)2C
HN
hnch2n(ch3>2
C\
/ V
h-nch2n(ch3)2
Cl
©
N
- C(CF„)
CCF3)2c
C\ / ^
+ hc1
3 2
HN - C(CF.)
3 2
On sature de chlorure d'hydrogène sec gazeux une solution de 2,5 g de diméthylaminométhylamino-4-'-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 dans 50 cm3 d'éther. On recueille sur un filtre le précipité blanc formé et on le lave à l'éther. On obtient 2,4 g de chlorhydrate, cristaux incolores, F = 160-165°C.
Analyse : calculé pour C-^qH^F^N^CI : Cl, 7,8 7 trouvé : Cl, 7,24
Exemple 22
lodure de (N-méthylpyrrolidiniumméthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl ) 2 ,2,5,5-imidazoline-3
CH.
KL C-CH,
hnch n
T *
h_c xch9
' (±) ' Z
hn-ch„-n - ch„ i
C H C-CH0
/\ 2 2
(CF3)2C vn
HN - C(CF3),
A
(cf„ ) c n
2 ,
ch,
+ CHgl
3 2
hn - c(cf3)2
- 42 -
Q
On ajoute 25 cm d'iodure de méthyle à une solution de 5,0 g de (pyrrolidylméthylamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl 2,2,5,5-imidazolxne-3 dans 25 cm d'éther. On laisse reposer la solution pendant 3 heures à 2 5°C, on recueille sur un filtre le solide qui s'est précipité pendant ce temps et on le lave à l'éther. On dissous le solide (5,85 g) dans l'acétone et on fait une précipitation fractionnée par addition d'éther. La première fraction en contient pas de fluor et est écartée. Le (N-méthylpyrrolidiniumméthyla.mino)-4-tétrakis (trifluorométhyl) 2 ,2 ,5 ,5-imidazoline-3 , 3,0 g, F = 190-193°C., est obtenu dans les dernières fractions. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CD^^CO montre un signal large à x 1,15 (NH) , un singulet à x 3,34 (NH), un doublet (J = 5,5) à x 4,60 (N-CP^-N), un multiplet à x 6,0 (4H), un singulet à x 6,61 (CHg) et un multiplet à x 7,62 (4H), Le spectre de R.M.N. du F"*"9 montre deux septets (J = 4,7) à 70,9 et 76,8 p.p.m. du CFClg,
calculé pour c, „h f n,i f 13 15 12 4
: c,
i,
f,
26,82 21,80 39,16
; h, ; n,
2 ,60 9,62
trouvé
: c,
27,01
; h,
2,87
i,
22,13
; n,
9,25
f,
38,73
Exemple 2 3
(N-pyrrolidylméthylamino)-4-bis(difluorométhyl)2,5-bis(trifluorométhyl) 2,5-imidazoline-3
R = H ; X = N-pyrrolidylméthyl ; Z = Z3 = H ; Z1 = Z2 = F
\
- 43 -
NH
ri
CF0H C
^ A
C NH
CF,
Xi h c ch.
+ HCHO +
HN - C-CF . 3
CF H 2
H2C\ CH2 \ /
n i
h
CF?H
CF-
HNCH N
I 2
A
C N
h2c-ch2
h^c-ch2
HN - C-CF,
cf2h
On dissout 2,0 g d'imino-4-bis(difluorométhyl)2,5-
q bis(trifluorométhyl)2,5-imidazolidine dans 5 cm de formaldéhyde à 37 % chaud (solution aqueuse). On refroidit la solution et on la mélange avec 2 cm' de pyrrolidxne. On 3
ajoute 100 cm d'eau, on recueille sur un filtre le solide qui s'est séparé et on le lave à l'eau. La recristallisation du pentane donne 1,15 g de (N-pyrrolidylméthylamino)-4-bis (difluorométhyl)2,5-bis(trifluorométhyl)2,5-imidazoline-3 ; cristaux incolores, F = 97-99°C. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CD^^CO montre un triplet (J = 54-) à t 3,54 (2H), un signal large à t 3,06 (NH), un singulet à t 3,95, un doublet (J = 4,5) à t 5,54 et des multiplets à t 7,34 (4H) . Le spectre de R.M.N» du F"*"^ montre des multiplets à 73,9 (3F), 77,8 (3F)., 126,2 (2F) et 131,6 p.p.m. (2F)
- 44 -
Analyse : calculé pour C H- F N : C. 35,65 ; H, 3 49
12 14 10 4 F h7^Q0 . N> 13,86
"trouvé : C , 3 5 , 7 6 ; H .. 3 ,5 3
F, 46,90 ; N. 13,53
Exemple 24
Acétylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine R = H ; X = -COCHg ; tous les Z = F
CF
CF,
NH
tl
J\
Hî\
NH
■ C-CF„ i 3
0
h
+ CHg-CCl
CF,
0 »
N-CCH,
tt -
CF3
3\ / \
c' NH
CF,
I î
HN - C-CF.
i 3
CF„
On chauffe à reflux pendant 2 0 heures une solution de 5,0 g (0,014 mole) d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,
3
5,5-imidazolidine dans 25 cm de chlorure d'acétyle. On
10 refroidit alors le mélange réactionnel et on le verse dans
3
300 cm d'eau froide pour décomposer le chlorure d'acétyle en excès. On recueille sur un filtre le solide formé et on le sèche à l'air. On obtient 5,32 g (95 % de rendement) d'acétyli-mino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, poudre 15 blanche. La recristallisation du mélange alcool-eau donne des aiguilles incolores, F = 154-155°C (capillaire scellé). Le spectre infra-rouge contient des bandes à 5,79, 6,00 et 6,61 y.
- 45 -
10
Le spectre de R.M.N. du F^ dans l'acétone montre 2 septets
(J = 4,6 c.p.s.) centrés à 71,7 et 76,5 p.p.m. du CClgF
utilisé comme étalon interne. Le spectre de R.M.N. du proton dans (CDg^CO montre un singulet aigu à 2,37 p.p.m* (aire 3)
et deux larges absorptions à 6,54 et 9,20 p.p.m. (aire 1
chacune) du (CH„) Si utilisé comme étalon interne. L'absorp-o 4
tion ultra-violette a une bande à 22 3 my(e = 13 500)
max avec un épaulement à 2 65 mp environ qui indique la présence d'une forme tautomère en solution éthanolique.
Analyse : calculé pour : CpH,-F12N„0 : C, 27,08 ; H, 1,26
F, 57,12 ; N, 10,53
trouvé : C, 27,52 ; H, 1,41
F, 58,14 ; N, 11,30
Exemple 2 5
Sel de tétraméthylammonium de 1'acétylimino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
NC0CH n 3
C /\
(CF3)2C NH
NC0CH,
1. NaOH
/ \ p ® (CF )„C Ne"
3 2
HN - C(CF3)2
2.N(CHq) Cl o n
N(CH3}4
HN - C(CF3)2
15
On ajoute goutte à goutte une solution aqueuse de soude à 10 % à une solution de 5,0 g d'acétylimino-4-tétrakis
Q
(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine dans 2 5 cm d'eau
- 46 -
10
jusqu'à ce que la solution soit complète. On filtre la solution et on mélange le filtrat à une solution de 5,0 g de chlorure de tétraméthylammonium dans 10 cm3 d'eau. On recueille sur un filtre le précipité cristallin qui se forme par refroidissement à 0°C, puis on le recristallise du mélange alcool-éther. On obtient 4-,! g du sel de tétraméthylammonium, cristaux incolores, F = 225-227°C. Le spectre infra-rouge montre une forte absorption à 6,44 p.
Analyse : calculé pour C.. „EL RF, 9NUQ : C, 33 ,06 ; H, 3,42
±b ±Z 4 48 j28 ; N, 11,86
trouvé : C, 33,43 ; H, 3,69
F, 47,74 ; N, 11,55
Exemple 26
Chloracétylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
R = H j X = -C0CH2C1 ; tous les Z = F
NH NCOCH Cl tj ÎÎ 2
C C
, N /\ 0 / \
(CF ) C NH " (CF ) C' NH
à 2' ' + CH C1CC1 d 2' '
HN - C(CF ) 2 HN - C(CF )
15
On porte à reflux pendant 3 jours 5,0 g d'imino-4-
O
tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine et 2 5 cm (excès) de chlorure de chloracétyle ; on verse le mélange réactionnel résultant sur de l'eau glacée (on utilise du 20 pentane pour faciliter le transfert) et on recueille par filtration sous vide 4 g.de solide. On recristallise le solide
- 47 -
du mélange éther-pentane et on obtient 1,87 g, F = 143-144°C
de chloracétylimino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imi-
dazolidine. L1évaporation des liqueurs mères donne 1,9 8 g de produit supplémentaire. Le spectre de masse montre un pic à m/e = 4-33 et les pics de fragmentation attendus. Le spectre de R.M.N. du proton montre des bandes à 4,62 p.p.m.
, 6,6 p.p.m, (-NH- dans le cycle) et 9,6 p.p.m.
(-NHC0) du (CH.)-Si utilisé comme étalon interne. Le spectre 3 4
19 ^
de R.M.N. du F donne 2 septets caractéristiques (J = 5 c.p.s
à 72,2 et 77,5 p.p.m. du CFC1 à 56,4 Me (étalon externe).
O
Analyse : calculé pour : CgH^NgOF^Cl (432 ,60)
C, 24,88 ; H, 0,93, N, 9,73 F, 52,6 ; Cl, 8,20
trouvé : C, 25,03 ; H, 1,07 j N, 9,48
F, 53,04 ; Cl, 8,75
Exemple 27
Benzoylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine 0
ii
X = -C-C6Hg ; R = H ; Tous les Z = F
NH
tr
A
(CF ) C NH
- 3 1 1
HN - C(CF3)2
0
n
+ CcHP CCI 6 5
0
TI
NCCSH5 ♦ # ^
c /\
(CF )„C NH 1
3 2
HN - C(CF3)2
- 48 -
On porta à reflux pendant 3 jours 1,00 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2.5,5-imidazolidine, 0,410 g de q
chlorure de benzoyle (1 équivalent) et 15 cm d'éther diméthyliqua du diéthylène glycol(diglyme) (la plus grande partie du chlorure d'hydrogène est éliminée en quelques minutes). On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on le dilue à l'eau et on l'extrait à l'éther. On lave à l'eau les extraits étherés combinés et on les sèche sur sulfate de magnésium. L'évaporation de l'éther donne 0,8 5 g d'un solide qui est recristallisé du mélange éthanol-eau en donnant 0,60 g de cristaux blancs, F = 157,5-159°C, de benzoylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine. Le spectre de masse montre un pic à m/e 461 et le pic de base à m/e 105 pour C0CgH^+. Le spectre de R.M.N. du proton est compatible avec la structure proposée et le spectre de
1 q .
R.M.N. du F montre 2 multiplets a 72,5 et 77,6 p.p.m. du
CFC1 (étalon externe) à 56,4 Me. Le spectre ultra-violet
3
montre un X = 245 (e = 12 700), 263 (e = 11 100)mp max
Analyse : calculé pour : C^H^N^OF^ (461,22)
C, 36,45 ; H, 1,53 N, 9 12 ; F, 49,50
trouvé : C,3667 ; H, 1,59
N, 9,49 ; F, 49,85
Exemple 28
Acétylimino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
R = -CH ; X = -C0CH ; tous les Z = F
o O
- 49 -
NH
I!
CF C
X3\ /\
xC N-CH,
CF
3 HN - C-CF.
t 3
CF-
0
!t
+ CHgCCl
0 »
N-CCH,
CF. Ç
N / \
C' N-CH.
-5» CF Î
HN - C-CF-
i -3
CF.
On chauffe à reflux pendant 30 heures un mélange de 2,0 g (0,0054 mole) d'imino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine et 5 cm3 de chlorure d'acétyle, puis on le refroidit et on le verse sur de la glace. On recueille sur un filtre le solide formé, on le lave à l'eau et on le recristallise du mélange alcool-eau. On obtient
|
1,85 g (83 %) d'acéiylimino-4-méthyl-3-tétrakis-(trifluoromé
thyl)2,2,5,5-imidazolidine, cristaux incolores, F = 137-139°
Le spectre de R.M.N. du F19 dans CDgCN montre un septet
(J = 4,2 c,p,s,) à 73,1 p.p.m. et un multiplet à 75,1 p.p.m.
du CCIg F utilisé comme étalon interne. Le spectre de R.M.N.
du proton dans CD^CN montre un singulet (aire 3) à 2,17
p.p.m,, un singulet (aire 1, NH) à 2,33 p.p.m. et un septet
(J"hp = 1 c.p.s.) (aire 3) centré à 3,02 p.p.m. vers les champs faibles du (CH3)^Si utilisé comme étalon interne. Le
E~t0H
spectre ultra-violet montre un X = 217 nu (e = 8 300)
max
Le spectre infra-rouge montre des bandes à 5,7 5p et 6,00 u,
Analyse : calculé pour C,-H F19N-0 : C, 29,07 ; H, 1,71
îu 7 i-l i 5 5 jl8 ; N, 10,17
trouvé : C, 29,37 ; H, 2,01
F, 54,92 ; N, 10,22
Exemple 2 9
Préparation de la (p-chlorobenzoylimino)-4-tétrakis(trifluo-rométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
R = H ; X = -COCgH^-Cl-p ; tous les Z = F
(CF3>2C
NH
7Î
C
/\
NH !
HN - C(CF3)2
0
n
+ p-ClCcH. CCI
b 4
0
ii
N-CCKH.Cl-p
.. 0 4
c
/ \
\
<CF352?
NH
i
HN - C(CF3)2
+ tauto-mères
On porte à reflux une solution contenant 5,0 g (14*0 nmoles) d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine et 2,5 g (14,3ranoles) de chlorure de p-chlorobenzoyle
Q
dans 50 cm de diglyme (éther diméthylique du éthylèneglycol) en atmosphère d'azote, jusqu'à ce qu'on ne décèle plus de chlorure d'hydrogène se dégageant à la sortie du réfrigérant dans une solution de nitrate d'argent ; il faut 15 heures. On x 3
verse la solution réactionnelle refroidie dans 150 cm d'eau et on filtre le solide résultant, on le dissout dans le métha-
nol et on le précipite à l'eau. On dissout le produit filtré
3 3
dans 7 5 cm d'ether diéthylique et on extrait avec 5 cm de bicarbonate de sodium à 5 %. On lave la couche éthérée
à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on filtre. Par cristallisation du mélange éther-éther de pétrole
(3 : 1), filtration et séchage dans un four à vide à 60°C
pendant 12 heures, on obtient 3,3 g de (p-chloro-benzoylimino)
-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, cristaux blancs, F = 139-140°C..
- 51 -
Analyse : calculé pour C-, ^H C1F^2N00 :
C, 33,93 ; H, 1,22 ; Cl, 7,15 ; F, 46,06 ; N, 8,48 H.M., 495,57
trouvé :
C, 34,29 ; K, 1,52 ; Cl, 7,85 ; F, 45,33 ; N, 8,44
5 Le spectre de masse contient le pic à m/e 495, Le spectre de R.M.N. du F"^ obtenu dans l'acétone deutérée avec (CHg)^Si comme étalon interne et CFCl^ comme étalon externe contient quatre bandes larges d'intensité égale centrées à 73,3, 74,5, 79,1 et 79,5 p.p.m. Le spectre de R.M.N. du
<- —i
10 proton contient une bande large à 6,8 p.p.m. jH-N-(l)j .
Le système A2B2 pour les aromatiques est centré à 7,78 p.p.m.,
la partie A2 étant centrée à 7,55 p.p.m. (J = 8,5 c.p,s.)(2H).
La partie B2 est centrée à 8,05 p.p.m. (J = 8,5 c.p.s.) et est perturbée par (NH) qui donne une bande large de 7,8 à 10,15
15 p.p.m. (3H). En ajoutant de l'acide trifluoracétique, la bande
(NH) des champs élevés se déplace et apparaît sous forme d'un singulet aigu à 6,72 p.p.m. ; la bande (NH) des champs faibles s'élimine et les aromatiques donnent un système A2B2
caractéristique centré à 7,78 p.p.m. (J = 8,5 c.p.s.)(4H)
20 Le spectre ultra-violet dans 1'acétonitrile présente un X = 250 my (e = 19 330) et dans l'éthanol le spectre max *
contient deux bandes à X = 253 et 270 mp.
max
Exemple 30
Préparation de la (dichloro-2,4-benzoylimino)-4-tétrakis(tri-25 fluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
R = H ; X = -C0C H„C1 -2,4 > tous les 2 = F
o o 2. ' ■
- 52 -
0
tî
NH
tt
N-CC HqCl0-2,4
Il o il
C\
/ \ ' / V
(CF )0C NH 0 (CF ) C M
3 M | « I J
+ 2,4-Cl?C H CCI > I
HN - C(CF0) b d ' HN - C(CF_).
3 2 3 2
+ tautomères
On répète le mode opératoire de l'exemple 19 en remplaçant le chlorure de p-chlorobenzoyle de cet exemple par 3,0 g (14,3 mnoles) de chlorure de dichloro-2,4-benzoyle
5 et en continuant le reflux du mélange réactionnel pendant
40 heures. On obtient 4,5 g de (dichloro-2,4-benzoylimino)
-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, aiguilles blanches, F= 153 ,4-153 ,8°C,
Analyse : calculé pour C-^H^j-Cl^F^NoO :
10 C, 31,72 ; H, 0,95 ; Cl, 13,38 ; F, 43,02
N, 7,93 M.M., 530,02
trouvé :
C, 32,40 ; H, 1,16 ; Cl, 14,00 ; F, 42,23 N, 7,79
Le spectre de masse contient le pic à m/e 529 basé sur l'ion Cl35 le plus abondant. Le spectre de R.M.N. du F19 15 obtenu dans l'acétone deutérée avec (CHg))+Si comme étalon interne et CFClg comme étalon externe contient deux bandes larges d'égale intensité centrées à 73,2 et 78,7 p.p.m. Le spectre de R.M.N. du proton contient un singulet à 6,56 p.p.m. fH-N—(1)J , un multiplet caractéristique d'un système 20 ABC pour les aromatiques centré à 7,5 p.p.m. (3H) et une bande large à 10,1 p.p.m. (NH) qui s'échange avec l'acide
- 53 -
trifluoracétique. Le spectre d'absorption ultra-violet dans
1'acétonitrile présente un A = 216 my Ce = 23 400).
max
Exemple 31
Préparation de la (p-méthoxybenzoylimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine R = H ; X = -COCgHj^OCHg-p ; tous les Z = F
0
11
NH N-CC_Hu0CH -p
„ „ 6 4 3
C C,
/ \ / \ (CF ) C NH 0 (CFQ)„C NH
3 2,i » 3 2j t I + p-CH_0C H CCI
HN - C(CF ) HN - C(CF )
3 2 ^
+ tauto-mères
On répète le mode opératoire de l'exemple 2 9 en remplaçant le chlorure de p-chlorobenzoyle de cet exemple 10 par 2,5 g (14,3moles) de chlorure de p-rnéthoxybenzoyle et en portant le mélange réactionnel à reflux pendant 24 heures. On obtient 2,5 g de (p-méthoxybenzoylimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2 , 5 , 5-imidazolidine , cristaux blancs, F = 122 ,8-124,2°C 15 Analyse : calculé pour ci5HgF]_2N?°2
C, 36,76 ; H, 1,85 ; F, 46,54 ; N, 8,56
M.M. 491,16
trouvé :
C, 37,05 ; H, 1,89 ; F, 45,20 ; N, 8,80
Le spectre de masse contient le pic à m/e 491. Le 19
20 spectre de R.M.N. du F obtenu comme décrit dans l'exemple
30 contient quatre larges bandes : deux d'égale intensité
k
- 54 -
centrées à 72,1 et 77,3 p.p.m. et deux d'égale intensité centrées à 73,8 et 78,4 p.p.m. Le rapport des intensités pour les champs faibles et pour les champs élevés est de 5 : 4 environ.
5 Le spectre de R.M*N. du proton contient un singulet aigu à 3,9 p.p.m. (CH^O) et une bande large centrée à 6,7
p.p.m* [h-n-(d]. Le système A B pour les aromatiques est
^ £.
perturbé par la bande (NH) des champs faibles qui apparaît à 7,25-9,3 p.p.m. (3H) et comprend la partie B2 apparaissant 10 sous forme d'une bande large centrée à 8,0 p.p.m. La partie
A2 est centrée à 7,04 p.p.m. (J = 9 c.p.s.)(2H). En ajoutant de l'acide trifluoracétique, la bande NH des champs élevés se déplace et apparaît sous forme d'un singulet aigu à 5,65 p.p.m* ; la bande (NH) des champs faibles s'élimine 15 et les aromatiques donnent un système A-jB^ caractéristique centré à 7,5 p.p.m. (J = 9 c.p.s.)(4H). Le spectre d'absorption ultraviolet dans l'acétonitrile présente un Xmax = ^20 my (e = 16 800) et un ^max = 278 my ( e = 17100).
20 Exemple 32
(crotonylimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoli-dine
R = H ; X : C0-CH=CH-CH3 ; tous les Z = F (avec isomères et tautomères)
On répète le mode opératoire de l'exemple 2 9 en 25 utilisant 7,0 g (19,6 mmoles) d'imino-4-tétrakis(trifluoro méthyl) 2,2,5,5-imidazolidine, en remplaçant le chlorure de p-chlorobenzoyle par 2,0 g (20,0 mmoles) de chlorure de crotonyle et en continuant le reflux du mélange réactionnel pendant 6 3 heures. La recristallisation fractionnée de 4,8g 30 de produit solide du chloroforme donne les isomères cis
et trans et 0,7 g d'un mélange cis-trans de crotonylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, cristaux blancs, F = 208,8-213,8°C.
Analyse : calculé pour C-qH^F-^N^O
C, 31,08 ; H, 1,66 ; F, 53,64 ;
N, 9,89
trouvé : C, 30,86 ; H, 1,73 ; F, 5 3,13 ;
N, 9,68 pour un mélange cis-trans
Les spectres infra-rouge, de R.M.N. du proton et du fluor sont en accordi
Exemple 3 3
Heptanoylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolL dine (et tautomères)
R = H ; X'= -C0(CH2)5CH3 ; tous les Z = F
On répète le mode opératoire de l'exemple 32 en remplaçcant le chlorure de crotonyle de cet exemple par 3 g (20 mmoles) de chlorure d'heptanoyle. La recristallisation de 5,5 g de produit solide du chloroforme donne 1,6 g d'heptanoylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazo lidine, cristaux blancs, F = 87,5-8 8°C.
Analyse : calculé pour C^H^F^NgO
C, 35,85 ; H, 3,22 ; F, 48,82 N, 8,96
trouvé : C, 35,49 ; H, 3,13 ; F, 48,06 N, 8,69
Les spectres infra-rouge, de R.M.N. du proton et du fluor sont en accord.
- 56 -
Exemple 3 4
dichloracétylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine (et tautomères)
R = H ; X = -C0CHC12 ; tous les Z = F 5 On répète le mode opératoire de l'exemple 32 en
O
remplaçant le chlorure de crotonyle de cet exemple par 2 5 cm de chlorure de dichloracétyle. La recristallisation de 6 g de produit solide du mélange éther-pentane donne 1 g de dichloracétylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imida-
10 zolidine, cristaux blancs, F = 100,2-101,2°C (capillaire scellé)
Analyse : calculé pour CgHgFj^C^N 0
C, 23,10 ; H, 0,64 ; Cl, 15,15 F, 48,72 ; N, 8,98 ;
M.M., 468 ,06
trouvé : C, 22,95 ; H, 0,63 ; Cl, 14,91 ;
F, 47,71 ; N, 8,9 5
Le spectre de masse contient le pic à m/e 467,
q c
15 basé sur l'ion Cl le plus abondant.
Les spectres infra-rouge, ultra-violet et de R.M.N. sont en accord et indiquent la présence de tautomères.
Exemple 35
(dichloro-2,4-phénoxyacétylimino)-4-tétrakis-trifluorométhyl) 20 2,2,5,5-imidazolidine (et tautomères)
R = H ; X = -C0CFI20C6H3Cl2-2,4 ; tous les Z = F
On répète le mode opératoire de l'exemple 2 9 en remplaçant le chlorure de p-chlorobenzoyle de cet exemple par 3,5 g (14,6 mmoles) de chlorure de dichloro-2,4-phénoxy-25 acétyle et en continuant le reflux du mélange réactionnel pendant 24 heures. On obtient 2,0 g de -dichloro-2,4-phénoxy-acétyl)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine,
cristaux blancs, F = 197-197 ,9°C Analyse : calculé pour C15H7C12F12N3°2
C, 32,17 ; H, 1,26 ; F, 40,72 ; N, 7,50 ;
M.H., 560,051
trouvé : C, 32,36 ; H, 1,32 ; F, 39,69 ;
N, 7,02
Le spectre de masse contient le pic à m/e 559 basé
qc sur l'ion Cl° le plus abondant. Les spectres infra-rouge et de R.M.N. sont en accord ; le spectre ultra-violet indique la présence de tautomères.
En répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 24 et 26-35, en remplaçant les chlorures d'acide particuliers de ces exemples par les chlorures d'acides appropriés on peut préparer les dérivés acylés suivants des imino-4-tétrakis-polyfluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidines : propionylimino-4-tétrakis(difluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine octanoylimino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine undécanoylimino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine trifluoracétylimino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2,2, 5,5-imidazolidine
(chloro-3-butyryl)-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5, 5-imidazolidine
(bromo-2-propionyl)-4-méthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl)2,2, 5,5-imidazolidine méthoxyacétylimino-4-bis(difluorométhyl)2,5bis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine butoxyacétylimino-4-bis(difluorométhyl)2,5bis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine
(B-éthoxypropionyl)-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
- 58 -
naphtoylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5, 5-imidazolidine (p-fluorobenzoyl)imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
(trichloro-2,4,6 benzoyl)imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2, 5,5-imidazolidine
(p-bromobenzoyl)imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
(diéthyl-2,4-benzoyl)imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5, 5-imidazolidine cumoylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine (p-méthoxybenzoyl)imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
(p-butoxybenzoyl)iminc-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
Lorsqu'on désire obtenir des dérivés aminoacylés substitués par des groupes amino ou alcoyles, on peut les préparer en faisant d'abord réagir 1 ' imino-4-tétrakis(poly~ fluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine avec un chlorure de nitro-acyle pour former la nitroacylimino-4-tétrakis(polyfluoromé-thyl)2,2,5,5-imidazolidine correspondante. Ce dérivé nitro-acylé peut alors être réduit par traitement à l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le platine en aminoacylimino-4-tétrakis-polyfluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine. Les alcoyl et dialcoylaminoacylimidazolidines peuvent être préparées en alcoylant 1'aminoacylimino-4-tétrakis (polyfluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine avec des agents alcoylants dont les groupes alcoyles ont de 1 à 4 atomes de carbone, comme le sulfate de diméthylé. Les dérivés aminoacylés suivants d'imino-4-tétrakis-polyfluorométhyl)2,2,5,5-' imidazolidines peuvent être préparés de cette manière : (aminoacétylimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
( a-aminopropionyl ) imino-^-tétrakis (difluorométhyl )2,2,5,5-imidazolidine butylaminoacétylimino-l+-tétrakis(difluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine
(dipropylamino ) propionylj imino-14-tétrakis ( trifluorométhyl ) 2,2,5,5-imidazolidine
(p-aminobenzoyl)imino-4bis(difluorométhyl)2,5bis(trifluoro-méthyl)2,5-imidazolidine .
(p-butylaminobenzoyl)imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2, 5", 5-imidazolidine
(p-diéthylaminobenzoyl)imino-4bis-difluorométhyl)2,5-bis (trifluorométhyl)2,5imidazolidine
Exemple 3 6
(carbéthoxyimino)4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine
R = H j X = COO-CH2CH3 ; tous les Z = F
NH NCO
n i
Cv\
/ \
(CF ) C NH chlorure (CF3)2C N
, , d'oxalvla ^ , , éthanoL^
HN - C(CF„ ) _ HN - C(CF0)9
N-C0oCH„CH,
/ \
(CF ) C NH (et son complexe avec
3 i i l'oxalate de diéthyle)
HN - C(CF
3 2
\
- 60 -
On ajoute en 0,5 heure 5,0 g d*imino-4-tétrakis
3
(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine dissous dans 20 cm q
de glyme(éther diméthylique de l'éthylène glycol) à 4,0 cm de chlorure o
/d'oxalyle (excès) dans 20 cm de glyme (couleur jaune).
Lorsque l'addition est terminée, le spectre infra-rouge du mélange réactionnel ne présente pas de bande dans la région isocyanate. Après agitation à température ordinaire pendant
20 minutes, une bande faible à 4,41 y apparaît dans le spectre infra-rouge, ce qui indique la formation de l'iso-
cyanato-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3.
Après 30 minutes de reflux, la coloration jaune a complètement disparu et le spectre infra-rouge montre maintenant une bande isocyanate forte à 4,41 y. Après 15 minutes encore de reflux,
q on ajoute 10 cm d'éthanol absolu (l'analyse infra-rouge montre l'absence de bandes isocyanates, ce qui indique que
1'isocyanate a réagi avec l'éthanol). L'évapôration du glyme et de l'éthanol en excès sous pression réduite donne un semi-
solide blanc qui, par lavage au pentane, donne 4,8 2 g d'un solide blanc, F = 70-120°C.
On recristallise le solide lavé au pentane du mélange éther-pentane pour obtenir 0,86 g d'un solide blanc
F = 12 2-124°C qui est la carbéthoxyimine. Le spectre de
R.M.N. du proton montre un triplet CH (J = 7,0) à 1,2 7 p.p.m.
3
et un quartet CH^ CJ = 7,0) à 4,23 p.p.m., des bandes NH
à 6,48 p.p.m, et 9,22 p.p.m. vers les champs faibles, du
(CH„) Si utilisé comme étalon interne,
3 4
Analyse : calculé pour C-^qH^N302F^2 (429 ,18)
C, 27,99 ; H, 1,64 ; N, 9,80
F, 53,1
trouvé : C, 28,25 ; H, 1,95 ; N, 9,87
F, 53,24
K.
- 61 -
L'isocyanato-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 formée comme intermédiaire dans le procédé de l'exemple 3 6 peut être isolée si on le désire, en réalisant la première étape du procédé de cet exemple comme suit :
NH NCO
V f
C. C \
(CF-KC^ \NH (CF0)?C^ N
à /-1 ' C1C0C0C1. ° ' '
HN - C(CFg)2 * HN -C(CF3>2
On maintient des conditions essentiellement anhydres. Un tricol fixé au bas d'une colonne tournante est muni d'un agitateur magnétique, d'une entrée d'azote et d'une ampoule à brome. L'appareillage est séché à la flamme, refroidi et on introduit 15 cm3 de chlorure d'oxalyle et 75 cm3 d'éther diéthylique anhydre dans le récipient sous pression d'azote. Puis on ajoute en 30 minutes,en agitant vigoureusement, une solution de 30 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2 , 5 , 5-imidazolidine dissous dans 100 cm3 d'éther. Après avoir agité encore pendant 20 minutes, on élimine l'éther par distillation à vitesse modérée et on distille le résidu sous 75 mm. Le produit, 11isocyanato-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3, = 78°C (75 mm), 25,7 g, est recueilli dans des récipients séchés au four (car il réagit avec l'air humide). Le spectre de R.M.N. du proton présente un singulet (large) à 3,6 p.p.m. Le spectre de R.M.N. du F-^ présente deux septets (J = 5) à 73,3 et 78,0 p.p.m. du CFClg, étalon externe, à 56,4 Me.
Analyse : calculé pour CgHNgOF^ (383,12) :
C, 25,08 : H, 0,26 ; N, 10,96 trouvé : C, 25,58 ; H, 0,77 ; N, 11,51
On répète le mode opératoire de l'exemple 3 6 en
- 62 -
remplaçant l'éthanol par d'autres alcools pour réagir avec l'intermédiaire isocyanate formé dans cet exemple, on peut ainsi obtenir les carbalcoxyimino-imidazolines suivantes : carbocyclohexoxyimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2 ,2,5,5-imidazolidine et
(carbôbutoxyimino)-4--tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine.
Exemple 3 7
(Carbométhoxyimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-10 imidazolidine
R = H j X = -COOCH, ; tous les Z = F
, 0
!!
NCO NCOCH,
i ii à
CF q C C\
^C/ + CH-OH i (CF„)9C/ 'NH + tautomère
Qp I 6 à L T f
3HN - C(CF3)2 HN - C(CF3)2
On mélange 25 cm3 de méthanol (excès) à température ordinaire avec 6,2 g d'isocyanato-4-tétrakis(trifluoro-
q
15 méthyl)2,2,5,5-imidazoline-3 dissous dans 100 cm d'éther.
L'évaporation du mélange réactionnel à sec donne 6,98 g d'un solide blanc, F = 116-120°C. La recristallisation de la moitié de ce produit du mélange méthanol-eau donne 2,56 g (76 %) d'uréthane, F = 125-129°C. Ce produit n'absorbe pas 20 dans 1'ultra-violet au-dessus de 210 mu. Le spectre de
R.M.N. du proton présente une absorption 0CH3 à t6,20 et des bandes NH à t3,5 et t0,2. Le spectre de R.M.N. du F"1"^ présente deux septets (J =5) à 72,1 et 75,6 p.p.m. du CFClg utilisé comme étalon externe.
- 63 -
Analyse : calculé pour CQH5N3O2F22 (415,15)
C, 26,04 ; H, 1,21 ; M, 10,13 ; F, 54,92
trouvé : C, 26,30 ; H, 1,39 ; N, 10,44 ; F, 53,6 5
Exemple 38
(diméthylamino-2-éthoxycarbonylimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine R = H j X = -C00CH2CH2N(CH3)2 î tous les Z = F
0
NCO " CH-
' N-C0CH9CH2N<"
C^ " CHo
(CF )7C/ N CH Cx d ' ' + HOCH-CH-N-"" d » ( CF„ ) NH
HN - C(CF3)2 NcH3 * '
HN - C(CF3)2
et/ou tautomère On ajoute à température ordinaire 6,2 g d'isocya-10 nato-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 à
1,44 g (1 équivalent) de diméthylaminoéthanol dissous dans 100 cm3 d'éther. Il se produit une réaction exothermique et il se forme en quelques minutes un précipité blanc. On recueille le solide et on le lave à l'éther, 4,74 g (62 %), 15 F = 136-1410C- Le spectre de R.M.N. du proton présente des bandes NH à t 1,0 et 4,48, des bandes -0CH2- à t 5,6 et -CH2N à t 6,6 formant un système A2B2 (J = 6) et -N(CHg)2 à t 7,1. Le spectre de R.M.N. du F^9 présente deux septets (J = 5) à 71,7 et 76,9 p.p.m. du CFClg utilisé comme étalon
20 interne. Le spectre ultra-violet présente un X = 2 52my r r max
(k = 27,2 dans CHgCN et 11,7 dans l'éthanol), ce qui indique un mélange tautomère. On prépare le chlorhydrate et on trouve qu'il est soluble dans l'eau.
- 64 -
Analyse : calculé pour C-^H^N^F-^ (472 ,25) :
C, 30,52 ; H, 2,56 ; N, 11,87 ; F, 48,4 trouvé : C, 30,92 ; H, 2,82 ; N, 12,14 ; F, 48,94
Exemple 3 9
Produit d'addition du cholestérol et de 1'isocyanato-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3 R = H j X = -COOCjyH^g ; tous les Z = F
NCO
t
(CF3)2CX N
HN - C(CF3)2
HNCO
T
(CF„) "^N
^ I ?
HN - C(CF3)2
10
15
On distille 7 g d'isocyanato-4-tétrakis(trifluoro-méthyl)2,2,5,5-imidazoline-3 fraîchement préparée dans une solution de 7}7 g de cholestérol sec dissous dans environ 70 cm3 de glyme (éther diméthylique de l'éthylène glycol). On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite et on sublime le résidu pour obtenir 11,3 g (77 %) de produit d'addition, F = 169-172°C. Le spectre de R.M.N. du F19
présente deux multiplets à 71,8 et 77,1 p.p.m. du CFClg utilisé comme étalon externe.
Analyse : calculé pour (769 j76)
C, 54,61 • ; H, 6,14 ; N, 6,26 ; F, 29,6 trouvé : C, 55,58 ; H, 6,25 ; N, 5,54 ; F, 28,13 De nombreuses imidazolidines et imidazolines-3 de l'invention sont stables au contact de surfaces métalliques comme le fer, l'acier, l'acier inoxydable, le nickel et le cuivre, même à des températures élevées et peuvent donc être utilisées dans des applications qui impliquent un contact prolongé avec ces métaux. Ces applications comprennent des fluides d'échange thermique et des fluides hydrauliques à haute température. La stabilité de ces imidazolidines est illustrée par les expériences suivantes :
Exemple A
On scelle 0,5 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine avec un fil de fer et un fil de cuivre dans un tube de verre et on chauffe à 2 25°C pendant 44 heures. On n'observe de changement ni dans le fluide, ni dans les fils métalliques pendant cette période.
Exemple B
On scelle 0,5 g de méthyl-3-méthylimino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine avec un fil de fer et un fil de cuivre dans un tube de verre et on chauffe à 225°C pendant 20 heures. On n'observe de changement ni dans le fluide, ni dans les fils métalliques pendant cette période..
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Exemple C
On scelle 0,5 g d'acétylimino-4-tétrakis(trifluoro-méthyl)2,2,5,5-imidazolidine avec un fil de cuivre dans un tube de verre et on chauffe à 225°C pendant 20 heures.. On n'observe de changement ni dans le fluide, ni dans le fil de cuivre pendant cette période.
Tous les composés de la présente invention sont utiles pour modifier les polymères. Ces modifications consistent à abaisser les températures ou les pressions de formage ou à plastifier les polymères.
La modification de la résine poly(méthacrylate de méthyle) est illustrée par l'expérience suivante :
Exemple D
On prépare la composition suivante :
(a) Un mélange de 0,5 g de résine poly(méthacry-late de méthyle) et 0,1 g d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine.
(b) Un mélange de 0,5 g de résine poly(méthacry-late de méthyle et 0,1 g d'acétylimino-U-tétrakisÉtrifluorométhyl )2,2,5,5-imidazolidine.
(c) Un mélange de 0,5 g de résine poly(méthacrylate de méthyle) et 0,1 g de méthyl-3-méthylimino-l+-tétra-kis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine.
(d) Un mélange de 0,5 g de résine poly(méthacrylate de méthyle) et 0,1 g de benzylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazoline-3.
(e) Un mélange de 0,5 g de résine poly(méthacrylate de méthyle) sans additif.
On presse des films circulaires à partir d'une masse compacte de chaque composition à 150°C sous 350 kg/cm2 pendant 10 secondes»
Le film pressé à partir de la composition (a) a 0,23 mm d'épaisseur et 50,8 mm de diamètre.
Le film pressé à partir de la composition (b) a 0,28 mm d'épaisseur et 47,62 5 mm de diamètre.
Le film pressé à partir de la composition (c) a 0,292 mm d'épaisseur et 44,45 mm de diamètre.
Le film pressé à partir de la composition (d) a 0,216 mm d'épaisseur et 53,975 mm de diamètre.
Le film pressé à partir de la composition (e) a 0,47 mm d'épaisseur, seulement 34,9 mm de diamètre et est incomplètement soudé au voisinage des bords.
Cette expérience montre que les températures ou pressions de formage de la résine poly(méthacrylate de méthyle) sont abaissées par addition des imidazolidines de la présente invention.
Une excellente méthode pour démontrer l'activité myo-relaxante, est l'utilisation du test de l'inclinaison à 30° de L.O.Randall et Col. J. Pharm, Exp. Therap. 129, 16 3 (1960). Ce test détermine la dose par voie orale qui fait que 50 % des animaux testés (souris) perdent pied sur une grille métallique inclinée à 30° sur l'horizontale. Cette dose est appelée "dose paralysante,^" ou DPçq» Dans ce test, de faibles valeurs de DPj-q indiquent une action forte.
Une autre méthode excellente, pour démontrer l'activité myo-relaxante est le test du fil tendu. On place les pattes antérieures de souris blanches sur un fil raide tendu à environ 30 cm au-dessus d'une surface plane. Les
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animaux normaux agrippent le fil et élèvent leurs pattes postérieures jusqu'au fil pour maintenir l'équilibre. L'incapacité d'élever les pattes postérieures jusqu'au fil est prise comme une réponse positive et est considérée comme une mesure de la relaxation musculaire. Ce test détermine la dose orale qui détermine chez 50 % des animaux testés (souris) une incapacité à élever leurs pattes postérieures jusqu'au fil ; cette dose est appelée "dose efficace " ou DEcn. Les relations
50 bu dose-réponse sont déterminées par la méthode de L.C. Miller et M.L. Tainter, Proc. Soc. Exp, Biol. Med. _57_, 261-264 (1944)
Le tableau suivant donne les valeurs DP^q et DEg^ des composés représentatifs de la présente invention.
TABLEAU
RESULTATS DES TESTS D'ACTIVITE MYO-RELAXANTE
Produit de l'exemple N°
Composé
Grille inclinée
DP50
(mg/kg)
fil tendu
DE
50
(mg/kg)
1-B, 2
imino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine 10,6 + 0,9
imino-4-bis(difluorométhyl) 2 ,5-bis(trifluorométhyl) 2 , 5-imidazolidine 17,3 + 1,3
7,0 + 0,51
10,0 + 0,83
- 69 -
Produit de l'exemple M0
Composé
Grille inclinée
DP50 (mg/kg)
fil tendu
DE50
(mg/kg)
10
15
20
imino-4-méthyl-3-tétrakis(trifluoromé thyl ) 2 ,2 ,5,5-imidazolidine
20,5 + 1,7 13,0 + 1,3
méthyl-3-méthylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl )2,2,5,5-imida-zoline 30,0 + 3,3
19,5 + 2,3
Ethyl-3-imino-4-tétra-kis(trifluorométhyl)2,
2,5,5-imidazolidine 17,0 + 1,4 12,3 + 1,0
Ethyl-3-éthylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5,5-imidazolidine 57,0 + 14,0 30,0 ± 3,9
Ethylamino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,
5,5-imidazoline-3 17,5 + 2,4 8,3 + 0,75
Ethyl-3-méthylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl )2,2,5,5-imidazolidine - 30,0+3,3
- 70 -
Produit de l'exemple N°
Composé
Grille inclinée
DP50
(mg/kg)
fil tendu
DE50
(mg/kg)
9 Ethylimino-4-méthyl-
3-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine - 22,0 + 1,6
10 Benzylamino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,
5,5-imidazoline-3 45,0 + 7,6 30,0 + 5,4
11 Allylamino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,
5,5-imidazoline-3 41,0 + 4,8 28,0 + 3,0
12 Méthylamino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,
5,5-imidazoline-3 18,8 + 1,3 10,8 + 0,86
14 Hydroxyméthylamino-4 -tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imida-
zoline-3 13,2 + 1,6 5,6 + 0,85
15 (Hydroxyméthoxyméthy-lamino)-4-tétrakis(trifluorométhyl >2,2,5,5-
imidazoline-3 16,0+1,3 7,6+1,0
17 Chlorhydrate de (N-
pyrrolidylméthylamino)
-4-tétra.kis (trifluorométhyl) 2 ,2 ,5,5-imidazoline-3 18,8 + 1,7 10,5 + 0,7
- 71 -
Produit de l'exemple N°
Composé
Grille inclinée
Dp50
(mg/kg)
fil tendu
DE50
(mg/kg)
20
10
15
20
25
21
24
25
26
27
Diméthylaminométhyl-amino-4-tétrakis(trifluorométhyl )2,2,5,5-
imidazoline-3 22,0 + 1,8 10,0 + 1,1
Chlorhydrate de dimé-thylaminométhylamino-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazo-
line-3 19,2 + 1,2 7,5 + 1,2
Acétylimino-4-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,
5,5-imidazolidine 24,0 + 1,9 13,4 + 1,1
Sel de tétraméthylammonium de l'acétyl-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl )2,2,5,5-imidazolidine 16,0 + 1,6
Chloroacétylimino-4-tétrakis(trifluoro-méthyl)2,2,5,5-imidazolidine 16,5 + 1,4
Acétylimino-4-éthyl-3-tétrakis(trifluoromé-thyl)2,2,5,5-imidazoli-dine 24,0 + 2,5
,8 + 1,03
9,8 + 0,77
15,0 + 0,85
- 72 -
Produit de Grille fil l'exemple N° Composé inclinée tendu
DP50 DE50
(mg/kg) (mg:kg)
33 (heptanoylimino)-4
-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-
imidazolidine 28,5 + 2,9 10,0 + 0,6
36 (carbéthoxyimino)-4-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5,5-imidazolidine 14,5+1,4 10,2+0,87
37 (carbométhoxyimino)
-4-tétrakis(trifluo-rométhyl)2,2,5,5-imidazolidine 17,0 + 1,0 11,5 + 1,1
38 Chlorhydrate de (di-méthylamino-2-éthoxy-carbonylimino)4-tétrakis (trifluorométhyl)
2,2,5,5-imidazolidine 33,5 + 3,2 19,2 + 1,9
Dans les applications pharmaceutiques, les composés de la présente invention seront administrés par voie orale, parentérale et par d'autres méthodes. Le dosage varie et dépend de facteurs comme l'état à traiter ; l'âge et le poids du sujet ; la réponse du sujet ; le traitement antérieur, simultané et ultérieur envisagé ; la santé générale du sujet la fréquence du traitement ; et naturellement de la nature de l'effet désiré.
En général, le composé actif sera administré en quantité physiologiquement efficace. L'administration peut être faite en une seule dose ou en plusieurs doses pendant une période prolongée. Il sera aussi naturellement entendu que la dose initiale, ou le premier groupe de doses au cours d'un traitement, peuvent être supérieures si nécessaire et si on recherche une réponse rapide par administration hâtive de doses relativement importantes ; on détermine ensuite la dose minima efficace ou dose de maintien.
Une dose unique dépasse rarement 10 ou 20 mg environ de composé actif par kg, dans cette invention, bien qu'on puisse utiliser des quantités plus importantes lorsqu'une situation donnée l'exige. Des doses extrêmement faibles sont efficaces, mais en pratique une dose unique inférieure à 0,001 à 0,002 milligramme par kg sera rarement utilisée. D'ordinaire, les doses varient de 0,05 à 10 milligrammes par kg et de préférence de 0,05 à 5 mg par kg. Les doses peuvent être répétées, en quantités semblables, supérieures ou inférieures pendant un certain temps, aussi longtemps qu'on observe une amélioration chez le sujet ou aussi longtemps que l'exigent les circonstances.
Le composé est ordinairement administré avec un support pharmaceutique non toxique sous un grand nombre de dosages pratiques. Ces dosages sont de nouvelles compositions comprenant le support pharmaceutique non toxique et une quantité physiologiquement active du composé actif. Ces dosages extrêmement utiles constituent un aspect important de la présente invention.
Les supports ou véhicules pharmaceutiques non toxiques convenables sont des liquides comme l'eau, l'eau aromatisée, les alcools, les sirops, les élixirs, les mucilages v
- 74 -
pharmaceutiques comme la gomme de caroube ou la gomme adragante, les huiles de pétrole, les huiles animales, végétales ou synthétiques, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, les huiles de poisson comme l'huile de foie de morue et les produits analogues, pour l'administration par voie orale ; l'eau, les solutions salines, les solutions aqueuses de lactose, maltose, glucose (dextrose), sucrose, et produits analogues, pour l'administration par injection. Les supports solides convenables sont les capsules de gélatine molles, les capsules.de gélatine dures, les pilules ou capsules à action lente ou retardée, les poudres, les supports pour comprimés et produits analogues. Les supports pharmaceutiques non toxiques solides ou liquides convenables sont bien connus et le choix d'un support peut être fait parmi les supports appropriés et disponibles, selon les prescriptions bien connues. Les compositions de la présente invention comprennent donc les dosages sous forme de solutions, de suspensions, de sirops, d'élixirs, de comprimés, de capsules ou de poudres.
Un grand nombre de supports pharmaceutiques convenables sont décrits dans "Remington's Practice of Pharmacy" édité par E.W. Martin et E.F. Cook, 12-ème édition, 1961, publié par Mack Publising Company, Easton, Pennsylvanie.
Dans les nouvelles compositions, les nouveaux composés actifs de la présente invention seront présents en quantité physiologiquement active comme mentionné ci-dessus. En pratique, ceci signifie que le constituant actif représente d'ordinaire au moins 0,001 % environ en poids du poids total de la composition. Pour l'administration par voie orale en milieu.liquide la concentration varie d'ordinaire de 0,01 à 2,0 % environ en poids de constituant actif.
Pour l'injection, des concentrations de 0,005-0,5 % sont satisfaisantes, En comprimés, en poudres, ou en capsules, la quantité de constituant actif peut représenter si on le désire de 10 à 50 % ou plus en poids de la composition totale.
Les composés actifs de la présente invention peuvent être formulés si on le désire, avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement actifs pour obtenir un effet ou un traitement combinés. Ces produits comprennent, sans s'y limiter, les antidépressants ou stimulants, les vitamines, les analgésiques, les tranquillisants, les antibiotiques, les agents antitussifs, etc... Les compositions peuvent naturellement contenir des agents de modification pharmaceutiques convenables tels que des colorants, des agents adoucissants ou autres parfums, des agents solubilisants, comme les techniciens s'en rendront facilement compte.
Les autres exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques particulières pour administration à un organisme vivant :
Exemple E
L'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine est commodément formulée dans l'alcool éthylique USP-eau, à une concentration de 0,05 % en poids, pour l'administration par voie orale, avec et sans parfum, et avec un colorant ; et à des quantités de 0,5 , 1,5 , 10 et 25 mg dans des capsules de gélatine dures normales en deux parties avec un diluant comme l'amidon, le mannitol ou le lactose pour l'administration par voie orale. Dans les applications pharmacologiques, elle est administrée sous cette fovme, à des doses variant de 0,5 à. 100 mg, pour le traitement de conditions physiologiques comme décrit ci-dessus.
«
- 76 -
Des formulations semblables sont faites avec l,imino-1+-jnéthyl-3-tétrakis(trifluorométhyl) 2,2,5 ,5-imidazolidine et 1 ,éthyl-3-imino-l+-tétrakis( trifluorométhyl) 2 ,2 ,5 , 5-imidazolidine.
5 Exemple F
L1 imino-1+-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2,5 ,5-imidazolidine peut être formulé en comprimés, avec des adjuvants convenables, au moyen d'une machine courante à faire les comprimés, le constituant actif représentant de 1 à 50 % en 10 poids du comprimé. D'autres constituants sont la gélatine,
le stéarate de magnésium et l'amidon ou le mannitol.
Des formulations du type illustré par l'exemple F sont aussi faites avec tous les composés solides de la présente invention.
15 Exemple 6
L'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazo-lidine peut être formulée dans une capsule de gélatine molle en dissolvant le composé dans le polyéthylène glycol (poids moléculaire de 400 environ) ou dans l'huile de soja, à des 20 concentrations de 0,05 à 10 % en poids par volume. La solu tion contenant le composé est injectée dans la gélatine pour former la capsule, au moyen d'une pompe pour donner une capsule d'un volume particulier dépendant de la dose nécessaire. Les capsules sont alors séchées avant utilisation. 2 5 Les capsules préparées ainsi peuvent être adminis trées de 1 à 6 fois par jour à des patients pour le traitement de divers types de désordres musculaires.
Des formulations en capsule de gélatine molle du type de l'exemple G sont aussi faites avec des composés comme la méthyl-3-méthylimino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2, 2 ,5,5-imidazolidine, 1 ' éthyl-3-imino-1+-tétrakis (trifluoro-méthyl)2,2,5,5-imidazolidine, 1'imino-^-méthyl-3-tétrakis (trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, 1'imino-4-bis(difluorométhyl) 2,5-bis(trifluorométhyl)2,5-imidazolidine et l'hy-droxyméthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazo-line-3.
Exemple H
Des capsules de gélatine dure en deux parties n°5 peuvent être remplies de 110 mg d'un mélange constitué de 1,0 mg d'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, 0,2 mg de silice finement divisée connue commercialement sous la marque de Cab-0-Sil et 109 mg de lactose.
Tous les composés actifs de la présente invention peuvent être utilisés dans des formulations du type illustré par l'exemple H.
Exemple I
Un sirop aromatisé contenant 1 mg d'imino-4-
3
tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine dans 5 cm peut être préparé en dissolvant le composé dans une solution aromatisée de sorbitol contenant jusqu'à 50 % d'alcool éthylique USP de façon que la concentration finale soit de 0,02 % en poids par volume.

Claims (1)

  1. - 78 -
    RESUME
    La présente invention a pour objet : 1°/ A titre de produit industriel nouveau, les composés appartenant aux groupes I et II
    Z-CF
    Z1-CF,
    N-X
    /
    /
    HN-
    N-R
    Z-C
    /
    2 Z1-CF? C-CF2-Z et HN-
    CF„-Zc
    R-N-X
    N
    C-CF0-Z'
    1 3 CF0-Zd
    (I)
    (II)
    dans lesquels :
    (A) R est constitué par de l'hydrogène, un groupe hydrocarboné, ou un groupe hydrocarboné substitué par au plus atomique six halogènes de numéro\9 à 35 inclus et/ou au moins un groupe choisi parmi les groupes OH, NH2, oxyhydrocarboné, aminohydro-carboné, oxyhydrocarboné et aminohydrocarboné contenant 0 ou N dans une chaîne hydrocarbonée et/ou substitués par -OH, -NH2, -C00H, -COOM (M étant un métal alcalin ou l'équivalent d'un métal alcalino-terreux) ou un halogène de numéro atomique 9 à 35.
    (B) X est choisi parmi tous les radicaux définis ci-
    dessus pour R, -C-R et -C-OR
    n tt
    ^4^
    - 79 -
    (C) Z, Z^, Z2 et Z3, identiques ou différents, sont choisis parmi l'hydrogène et le fluor.
    (D) à la condition que R et X ensemble ne contiennent pas plus de 30 atomes de carbone
    2°/ Plus particulièrement les composés répondant aux formules générales ci-dessus et dans lesquels :
    a) R = H, X = C(CF0) NH„ et tous les Z = F, à savoir la d 2 2
    Tamino l-trifluoro-2,2,2-(trifluorométhyl)-l-éthylamino! -4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazoline-3
    b) R = H, X = -CF3(CF2H)NH2, Z = Z2 = F, Z1 = Z3 = H, à savoir la
    [amino-l-difluoro-2, 2-(trifluorométhyl ) -1-éthylaminoJ -4-b.is (difluorométhyl)2,5-bis(trifluorométhyl)2,5-imidazoline-3
    c) R = X = H, tous les Z = F, à savoir
    1'imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine, sa forme tautomère et leur mélange.
    d) R = X = H, Z = Z2 = F et Z1 = Z3 = H, à savoir
    1'imino-4-bis(difluorométhyl)2,5-bis(trifluorométhyl)2,5-imidazolidine, sa forme tautomère et leur mélange,
    e) R = H, X = Œ^OH et tous les Z = F, à savoir
    1'hydroxyméthylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imida-zoline-3,
    f) R = H, X = -GHLN(CH ) et tous les Z = F, à savoir
    '232
    la diméthylaminométhylamino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5, 5-imidazoline-3
    g) R = -C„H , X = H et tous les Z = F, à savoir
    ^ 5
    l'éthyl-3-imino-4-tétrakis(trifluorométhyl)2,2,5,5-imidazolidine h) R = H, X = -CH20CH20H et tous les Z = F, à savoir
    1' (hydroxyméthoxyméthylamino)-1+-tétrakis(trifluorométhyl) 2 ,2 5,5-imidazoline-3
    i) E. =» E,X. = F-méthylpyrrolidiniuméthyl et tous les Z = F, à savoir l'iodure de :
    f
    Ç-»éthyl pyrrolidiniumméthylamino)-4 -tétrakis (trifluorométhyl) 2: , 2 t 5T,5 — imidazoline - J
    $) R = E, X » -COCEj et tous les Z = F, à Savoir : 1' Acétylimino - 4 — tétrakis (trifluorométhyl) 2,2,5,5, imi--dazolidine.
    5* / Un procédé de préparation d'un composé tel que défini au paragraphe X® ci-dessus, caractérisé par les points suivants pris isolément ou en combinaisons :
    a ) On fait réagir à une température de — 40,à 100 ° C ua cyanure alcalin et au moins une polyfluoroalcoylidèneimine de formule
    Z - C® 2 -§~ —st f z et 21 étant définis m'm comme au paragraphe 1°
    b ) oa chauffe,de preferexice en présente d'un acide, avantageusement l'acide sulfurique, 1*intermédiaire portant un substituant polyfluorométhylamino pour éliminer ce substituant.
    c ) la polyfluproalcoylidSneimine est l'hexafluoroiso--propylidèneimine.
    d ) la polyfluoroalcoylidëneimine est la pentafluoroisopropylidèneimine
    4* /ïïae composition pharmaceutique contenant une quantité physiologiquement active d'un composé défini au paragraphe 1°, ci-dessus, les substituants éventuels des groupes oxyhydrocarboné et aminohydrocarbonné étaht OE ou , et un support pharmaceutique non toxique.
    81. —
    5° / Le procédé qui consiste à administrer à un organisme vivant une quantité physiologiquement active d'un composé défini au paragraphe 4° /,ci dessus.
    P.pon E.I.DU PONT de ÏÏEMOtJES and COHPMÏ Les Mandataires.
    ORIGINAL
    composé de SX Feuillets Deux mots en interlignes
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