MC992A1

MC992A1 - Nouvelles amines et leurs procédés de préparation

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Publication number: MC992A1
Application number: MC1081A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-12-18
Filing date: 1973-12-18
Publication date: 1974-08-13

Description

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ï *

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L'invention concerne de nouveaux 1-phénoxy-2~hydroxy-3-amino-propanes de formule I

R _0—NX—0-GH„GH0HGHo-NH-R2 (I)

1 y dans laquelle est le radical d'un sucre et ï?2 est un radical isopropyle, tert.-butyle, ou a-méthyl-phénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle évantuellement substitué dans la portion phényle, ainsi que des procédés pour les préparer.

Le radical d'un sucre Ryj est par exemple un radical pentosidyle ou un radical hexosidyle, en particulier un radical aldopentosidyle ou un radical aldohexosidyle, de préférence un radical 1-aldopentosidyle ou un radical 1-aldohexosidyle. On mentionnera particulièrement par exemple le radical 1-glucopyra-15 nosidyle. Le radical d'un sucre peut aussi contenir des groupes protecteurs ou des groupes hydroxy substitués.

Bar groupes protecteurs, il faut entendre en particulier des groupes hydroxy substitués qui peuvent être transformés en groupes hydroxy libres, par exemple comme on le décrira plus 20 loin.

Des groupes hydroxy substitués sont en particulier des groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés.

Des groupes hydroxy éthérifiés sont par exemple des groupes hydroxy éthérifiés par un radical aliphatique ou arali-25 phatique, comme un radical alçoxy inférieur, par exemple ceux qui contiennent jusqu'à 7, en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les radicaux éthoxy et en particulier méthoxy ou n-propoxy, ou phénylalcoyl(inférieur)oxy éventuellement substitué dans la portion phényle, la portion alcoxy inférieur corres-30 pondant en particulier aux alcoxy inférieurs ci-dessus, et est • de préférence le radical méthylèneoxy, les substituants pouvant être par exemple : un radical alcoyle inférieur, comme ceux qui contiennent jusqu'à 7, et en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les radicaux iso- ou n-propyle, éthyle ou sur-35 tout méthyle, alcoxy inférieur, comme ceux nommés ci-dessus, trifluorométhyle et en particulier un halogène, comme le brome

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ou surtout le chlore, ainsi que des groupes alcoyl(inférieur) benzyle, par exemple méthylbenzyle, alcoxy(inférieur)benzyle, par exemple méthoxybenzylè, trifluorométhylbenzyle ou en particulier benzyle ou halobenzyle, par exemple chlorobenzyle.

5 Des groupes hydroxy éthérifiés°sont illustrés par des groupes dans lesquels deux groupes hydroxy voisins ou sté-riquement voisins sont remplacés ensemble par un radical ylidène-dioxy. Un tel radical ylidènedioxy est en particulier un radical alcoylidène(inférieur)dioxy, comme ceux qui contienne* jus-10 qu'à 7, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, comme en particulier un radical isopropylidènedioxy, ou benzylidènedioxy éventuellement substitué, comme un radical benzylidènedioxy substitué par.un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène, par exemple un radical méthylbenzylidènedioxy, méthoxybenzyli-15 dènedioxy ou chlorobenzylidènedioxy et en particulier benzylidènedioxy.

Des groupes estérifiés sont illustrés par des groupes alcanoyl(inférieur)oxy, par exemple ceux qui contiennent jusqu'à 7, en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les radicaux 20 propionyloxy et surtout acétoxy, ou benzoyloxy éventuellement substitué, les substituants pouvant être par exemple des groupes alcoyle inférieur, comme ceux déjà cités, alcoxy inférieur, comme déjà cités ou un halogène, comme déjà cité, comme méthoxy-benzoyle, méthylbenzoyle, chlorobenzoyle ou en particulier ben-25 zoyle.

Un radical a-méthylphénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle Rg éventuellement substitué dans la portion phényle est par exemple un radical a-méthylphénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle substitué dans la portion phényle par un hydroxy ou un 30 alcoxy inférieur. On entend ici par alcoxy inférieur en particulier un groupe alcoxy qui contient jusqu'à 7, en particulier jusqu'à 4 atomes de carbone, comme éthoxy, n- ou iso-propoxy, n-, sec.- ou tert.-butoxy et surtout méthoxy. Ainsi un radical a-méthylphénéthyle éventuellement substitué dans la portion 35 phényle est par exemple un radical o-, m-, ou p-hydroxy-a-méthyl-phénéthyle, o-, m-, ou p-méthoxy-a-méthyl-phénéthyle et surtout le- radical a-méthylphénéthyle non substitué dans la portion

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phényle. Et un radical 1-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement substitué dans la portion phényle est par exemple un radical 1-méthyl-3~phényl-propyle substitué dans la portion phényle en position o, m ou p par un hydroxy ou un méthoxy et surtout le 5 radical 1-méthyl-3-phényl-propyle non substitué dans la portion phényle.

cologiques avantageuses. C'est ainsi qu'ils montrent une activité chronotrope positive et en particulier une activité inotrope 10 positive, comme on peut le voir par une augmentation de la con-tractibilité du myocarde (vraisemblablement par une stimulation des (3-récepteurs) et de la fréquence du coeur, par exemple chez le chien non narcosé au moyen de l'enregistrement de divers paramètres de contractibilité, comme l'accélération maximale de 15 la circulation du sang dans l'aorte, ainsi que la fréquence du coeur par administration orale de doses d'environ 0,1 à environ 10 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent donc être employés comme agents inotropes positifs dans le traitemerat des insuffisances cardiaques.

20 Ils peuvent aussi être employés comme intermédiaires de valeur pour l'obtention d'autres substances utiles, en particulier de composés pharmaceutiquement actifs.

25 I, dans lesquels R/j est un radical 1-glucopyranosidyle substitué-éventuellement à l'oxygène par un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou ylidé-nyle, et ^ e3^ uri radical isopropyle, tert.-butyle ou a-méthylphénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement substi-30 tué dans la portion phényle.»

le I, dans lesquels Rxj est un radical O-méthyl-1-glucopyranosi-dyle, 0-benzyl-1-glucopyranosidyle, O-chloronhezyl-1-glucopyra-35 nosidyle, 0-acétyl-1-glucopyranosidyle, 0-benzoyl-1-glucopyrano-sidyle, 2,4-0-isopropylidène-1-glucopyranosidyle ou 1-glucopyra-osidyle et-Rg est un radical isopropyle, tert.-butyle ou

Les nouveaux composés possèdent des propriétés pharma-

II faut signaler :

les 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes la de formule

Il faut signaler en particulier :

les 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes Ib de formu-

a-méthylphénéthyle ou "T-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement substitué dans la portion phényle par un hydroxy ou un alcoyle inférieur.

Il faut citer surtout :

«

les 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes le de formule I, dans lesquels est le radical 1-glucopyranosidyle et Rg est un radical isopropyle ou tert.-butyle.

Il faut citer nommément en particulier le

1-/p-( (3-glucopyridano sidyl oxy )-phén o xg7- 2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, ainsi que les composés nommés dans les exemples».

Les nouveaux 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes peuvent être préparés par des méthodes en soi connues.

On peut faire réagir un phénol de formule II

- 0 OH (II),

dans laquelle R>j a la signification ci-dessus, avec un composé de formule III

z - ch2 - ch - ch2 - m - r2 (in)

dans laquelle R2 a signification ci-dessus, Z est un hydroxy estérifié réactif et Z^j est un hydroxy, ou bien Z et forment ensemble un époxy, ou bien Z et l'hydrogène du groupe amino forment ensemble une liaison directe.

Un hydroxy estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxy estérifié par un acide anorganique ou organique fort, surtout un acide halohydrique, co©me l'acide chlorhydri-que, bromhydrique ou iodhydrique, l'acide sulfurique ou un acide sulfonique organique, comme un acide sulfonique aromatique, par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-bromobenzènesulfo-nique ou l'acide 4-toluènesulfonique. Ainsi, un groupe esté-, rifié réactif est en particulier du chlore, du brome ou de l'iode.

Cette réaction peut être conduite de la façon usuelle.

5

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dans laquelle R,| a la signification ci-dessus, avec un composé de formule V

z2 - e2 (V)

20 dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, l'un des radicaux Z^ et Z2 est un radical amino et l'autre est un radical hydroxy estérifié réactif et Z/| est un radical hydroxy, ou bien Z^ forme avec un radical époxy et Z est un radical amino.

Un groupe hydroxy estérifié réactif est en particulier 25 un groupe hydroxy estérifié par un acide anorganique ou organique fort, surtout un acide halohydrique, comme l'acide chlorhy-drique, bromhydrique ou iodhydrique, l'acide sulfurique ou un acide sulfonique organique, comme un acide sulfonique aromatique, par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-bromobenzènesul-30 fonique ou 4-toluènesulfonique. Ainsi un groupe estérifié réactif est en particulier du chlore, du brome ou de l'iode.

Cette réaction peut être conduits de la façon usuelle. Quand on emploie un ester réactif de formule IV ou V, on opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique 35 et/ou avec un excès de 1'aminé de formule IV. Des agents de con-

t

Dans le cas où on emploie comme, produit de départ de formule III des esters réactifs ou des composés de formule III dans lesquels Z et l'hydrogène du groupe amino forment ensemble une liaison directe, on peut employer avantageusement un composé de formule II sous forme de son phénolate métallique, comme un phénolate alcalin, par exemple le phénolate de sodium, ou bien on opère en présence d'un accepteur d'acide, en particulier d'un agent de condensation, qui peut former un sel avec un composé de formule II, comme un alcoolate alcalin, par exemple un alcanolate inférieur de métal alcalin, comme le méthylate ou l'éthylate de sodium.

On peut encore par exemple faire réagir un composé de formule IV

R1 - o v>— 0 - CH2-CH-0H2-Z1 (IV)

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densation basiques appropriés sont par exemple des hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les carbonates alcalins, comme le carbonate de potassium et des alcoo-lates alcalins comme des alcanolates inférieurs de métaux alca-5 lins, comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium ou le tert.-butylate de potassium..

On peut encore, dans un composé de formule I, dans lequel R^ et Rg ont les significations ci-dessus et qui présentent sur le groupe hydroxy et/ou sur le groupe amino un groupe 10 séparable, séparer ce(s) groupe(s).

Des groupes séparables de ce genre sont en particulier des radicaux séparables par solvolyse ou réduction.

Des radicaux séparables par réduction sont par exemple des radicaux a-aryl-alcoyle, comme des radicaux benzyle, des 15 radicaux a-aralcoxycarbonyle, comme des radicaux benzyloxycarbo-nyle, qui peuvent être séparés de façon usuelle par hydrogéno-lyse, en particulier par l'hydrogène activé catalytiquement,

comme par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le platine, le palladium ou le nickel Raney. D'au-20 très radicaux séparables par hydrogénolyse sont par exemple des radicaux 2-haloalcoxycarbonyle, comme le radical 2,2,2-trichlo-roéthoxy-carbonyle, 2-iodoéthoxy- ou 2,2,2-tribromoéthoxy-carbo-nyle qui peuvent être séparés de façon usuelle, en particulier par réduction métallique (hydrogène naissant). L'hydrogène nais-25 sant peut être obtenu par action de métal ou d'alliages métalliques, comme des amalgames, sur des agents donnant de l'hydrogène, comme des acides faibles, des alcools ou l'eau ; on emploie particulièrement le zinc ou les alliages de zinc avec l'éthanol ou l'acide acétique dilué. L'hydrogénolyse de radicaux 2-halo-alco-30 xycarbonyle peut aussi se produire avec des composés de chrome-(II) comme le chlorure ou l'acétate de chrome-(II). Un radical séparable par réduction peut aussi être un groupe arylsulfonyle, comme le groupe toluènesuifonyle, qui peut être séparé de façon usuelle par réduction avec l'hydrogène naissant, par exemple par 35 un métal alcalin, comme le lithium ou le sodium, dans l'ammoniac liquide, en particulier séparé d'un atome d'azote.

Des radicaux bivalents séparables par réduction, radi-

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eaux substituants le groupe hydroxy et le groupe amino, sont par exemple des radicaux méthylène éventuellement substitués, comme des arylméthylène, comme des radicaux benzylidène éventuellement substitués, les substituants sur le noyau phényle étant 5 par exemple un halogène, comme le chlore, un alcoyle inférieur, comme méthyle, ou un alcoxy inférieur, comme méthoxy. Un radical arylméthylène.est donc en particulier un radical benzylidène. La séparation peut être effectuée de la façon usuelle, par exemple par l'hydrogène activé catalytiquement, comme par l'hy-10 drogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exem-.. pie le platine, le palladium ou le nickel Baney.

On peut encore réduire un composé répondant à la formule I dans lequel l'azote est relié avec un de ses substituants par une double liaison, ou dans lequel un atome de carbone re-15 lié a l'azote porte un groupe hydroxy.

On peut ainsi par exemple réduire une base de Schiff de formule VI ou VII

R1_0 ^ 0-CH2CH0HCH2-ÎT=R£ ( VI )

20

R1 -0 0-CH2CH0HCH=N-R2 ( VII )

ou un tautomère cyclique de formule VIII correspondant à la 25 formule VI

R^O — 0 - 0Ho - OH 0Ho (VIII)

30

-l ^ | 2

o m

R^ et R2 ayant la signification ci-dessus et Ri>H étant égal à

E2'

Cette réduction est effectuée de façon connue, par . exemple avec un dihydrure de métal léger, comme un borohydrure 35 de métal alcalin ou un hydrure d'aluminium et de métal alcalin,

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par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, avec un hydrure, comme le diborane, avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le platine, le palladium ou le nickel, comme le nickel Raney. Lors de la réduction il faut 5 prendre garde que d'autres groupes réductibles ne soient pas attaqués.

Dans.les composés obtenus, on peut, dans le cadre des produits finals, modifier, introduire, ou séparer de façon usuelle, des substituants, ou bien les composés obtenus peuvent, 10 de façon usuelle, être transformés en d'autres produits finals.

C'est ainsi que, dans des composés obtenus, qui portent des groupes protecteurs dans le radical du sucre R^, séparer ces groupes protecteurs. Par exemple, dans les composés obtenus dans lesquels, dans le radical de sucre R^j, un ou plu-15 sieurs groupes hydroxy sont protégés par un radical benzyle

éventuellement substitué, ou dans lesquels, dans le radical de sucre R,j, deux groupes hydroxy voisins sont protégés par un radical benzylidène éventuellement substitué, on peut séparer ces radicaux de façon usuelle. Un radical benzyle éventuellement 20 substitué est par exemple un radical halobenzyle, comme chloro-benzyle, alcoyl(inférieur)ben2yle, comme méthylberizyle, ou al-coxy(inférieur)benzyle, comme méthoxybenzyle et en particulier benzyle non substitué. Un radical benzylidène éventuellement substitué est par'exemple un radical halo-benzylidène, comme 25 chloro-benzylidène, ou alcoyl(inférieur)-benzylidène, comme méthyl-benzylidène, ou alcoxy(inférieur)-benzylidène, comme méthoxy-benzylidène et en particulier benzylidène non substitué.. La séparation peut être effectuée par exemple par réduction, par exemple par traitement avec l'hydrogène activé catalytiquement, 30 comme l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le platine, le palladium ou le nickel Raney, ce qui conduit aux composés correspondants contenant des groupes hydroxy libres dans le radical de sucre R^.

On peut, dans les composés obtenus, dans lesquels, 35 dans le radical de sucre R^, un ou plusieurs groupes hydroxy sont protégés par un radical acyle, séparer ces radicaux de façon usuelle, par exemple par hydrolyse ou alcoolyse, de préféren-

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ce en présence d'un agent basique doux, comme un bicarbonate de métal alcalin, comme le bicarbonate de sodium, ce qui conduit à des composés correspondants contenant des groupes hydroxy libres dans le radical de sucre R,j.

5 Les réactions indiquées peuvent éventuellement être conduites simultanément ou successivement dans un ordre quelconque .

Les réactions indiquées sont conduites de façon usuelle, en présence ou en l'absence d'agents de dilution, de conden-10 sation et/ou de catalyse, à température inférieure, égale ou supérieure à la température ambiante, éventuellement en vase clos.

Suivant les conditions du procédé et les produits de départ utilisés, on obtient les produits finals, sous forme li-15 bre ou sous forme de sels d'addition, qui font aussi partie de l'invention. On peut ainsi obtenir des sels basiques, neutres ou mixtes, éventuellement aussi leurs hémi-, mono, sesqui ou polyhydrates. Les sels d'addition d'acide des nouveaux composés peuvent être transformés de façon en soi connue en les composés 20 libres, par exemple au moyen d'agents basiques, comme des alcalis ou des échangeurs d'ions. D'autre part les bases libres obtenues peuvent former avec des acides organiques ou anorgani-ques des sels. Pour obtenir les sels d'addition d'acides, on emploie en particulier des acides qui conviennent pour former 25 des sels thérapeutiquement utilisables.Comme tels acides, on citera par exemple les suivants : acides halohydriques, sulfu-riques, phosphoriques, nitrique, acides carboxyliques ou sulfo-niques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycli-ques, comme les acides formique, acétique, propionique, succini-30 que, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique ou pyruvique, fumarique, benzoïque, anthranili-que, p-hydroxybenzoïque, salicylique ou embonique, méthanesulfo-nique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfo-nique, halobenzènesulfonique, toluènesuifonique, cyclohexylamine-35 sulfonique ou sulfanilique.

Ces sels, ou d'autres, des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à la purification f

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des bases libres obtenues, en transformant les bases libres en sels, séparant ces derniers et remettant les bases en liberté à partir des sels. Par suite des étroits rapports entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, 5 il faut, dans ce qui précède et ce qui suit, quand on parle des composés libres, entendre aussi les sels correspondants.

L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé selon lesquels on part d'un composé pouvant être obtenu dans une phase quelconque du procédé comme produit inter-10 médiaire et on effectue les opérations manquantes, ou on interrompt le procédé à un moment quelconque, ou selon lesquels on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou selon lesquels un composant de la réaction se trouve sous forme de son sel.

15 On peut ainsi, par exemple, faire réagir un aldéhyde de formule IX

B1 - 0 — 0-Cïï2CH0H-CH0 (IX)

20 avec une aminé H2N-R2 en présence d'un réducteur, et R2 ayant la signification ci-dessus. On obtient ainsi comme produit intermédiaire un composé de formule VII qui est alors réduit selon l'invention.

Mais on peut aussi faire réagir une aminé de formule

25 X

.0-CH2CH0HCH2-KH2 (X)

avec une cétone 0=R£ en présence d'un réducteur, comme l'un de 30 ceux cités ci-dessus, R^H étant égal à R2 et R^ et R2 ayant la signification ci-dessus. On obtient alors comme intermédiaire un composé de formule VI ou VIII qui est alors réduit selon l'invention. On peut, aussi dans cette réaction former l'amine X in situ, par. exemple à partir de sa base de Schiff avec le ben-35 zaldéhyde éventuellement substitué, base qui est transformée in situ en'l'amine X en particulier au moyen d'une hydrogénation catalytique, l'amine X entrant en réaction selon l'invention# \ • .

f

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*

Les nouveaux composés peuvent, selon le choix des produits de départ et les modes opératoires, se présenter sous forme d'antipodes optiques ou de racémates, ou dans la mesure où ils contiennent au moins deux atomes de carbone asymétriques, 5 également sous forme de mélanges d'isomères»

Des mélanges d'isomères obtenus peuvent, sur la base des différences physicochimiques des constituants, être séparés de façon connue èn les deux racémates stéréo-isomères (diastéré-omères) purs, par exemple par chromâtographie et/ou cristalli-10 sation fractionnée»

Des racémates obtenus peuvent, selon des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de micro-organismes, ou par réaction avec un acide optiquement actif formant des sels avec le composé 15 racémique et séparation des sels obtenus de cette façon, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, être séparés en les diastéréomères, à partir desquels les antipodes peuvent être mis en liberté par des moyens appropriés. Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont par exemple 20 les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluyl-tartrique, malique, mandélique, camphresulfonique ou quinique. Avantageusement on isole le plus actif des deux antipodes.

Il convient, pour effectuer les réactions selon l'invention d'utiliser les produits de départ qui conduisent aux 25 groupes de produits finals déjà mentionnés et en particulier aux produits finals qu'on a spécialement décrits ou signalés.

Les produits de départ sont connus ou, s'ils sont nou-, veaux, peuvent être obtenus par des méthodes en soi connues. Les composés IV peuvent être obtenus de façon usuelle à partir 30 d'un phénol II avec un dérivé réactif d'un propanol

HOCH^-CHX^-CH^Z^, par exemple avec 1 'épichlorhydrine, les composés I ayant des radicaux séparables sur les groupes amino et/ou hydroxy peuvent être préparés de façon analogue aux composés IV, de même les composés VI-X*

35 Les nouveaux composés peuvent trouver un emploi comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent ou leurs sels en mélange avec un support

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pharmaceutique solide ou liquide, organique ou anorganique, convenant à l'application entérale ou parentérale. Pour constituer ces supports, on emploie des substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélati-5 ne, le sucre de lait, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les poly-alcoylèneglycols ou autres supports pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, suppositoires ou 10 sous forme liquide comme solutions (par exemple comme élixirs ou sirops), suspensions ou émulsions. Eventuellement, elles peuvent être stérilisées et/ou contenir des adjuvants, comme des agents de conservation ou de stabilisation, des mouillants ou des émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmoti-15 que ou des tampons. Les préparations qui peuvent aussi trouver un emploi en médecine vétérinaire, sont obtenues par les méthodes usuelles. La dose journalière pour un sujet à sang chaud pesant environ 75 kg est d'environ .10-100 mg, de préférence d'environ 20-40 mg.

20 Les exemples qui suivent illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les températures sont données en degrés

25 D-glucopyranoside, sont dissous dans 11,8 g (0,20 mole) d'iso-pronylamine dans 250 ml de méthanol et chauffés à reflux pendant 5 heures. On évapore alors complètement au vide de la trompe à eau. Le résidu huileux est dissous dans l'éthanol et additionné de 8,95 g (0,05 mole) d'acide N-cyclohexyl-suifamique dis-30 sous dans 1'isopropanolo Le produit de la réaction qui se sépare cristallin est filtré au vide à l'abri de l'humidité. Après recristallisation dans 1'éthanol-isopropanol le N-cyclohexyl-sulfaminate de 1-/p-((3-glucopyranosidyloxy)-phénox2;7-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane fondant à 70-110°, = -28,8°

35 dans le méthanol.

Le produit de départ peut être obtenu comme suit : 27,2 g (0,1 mole) d'hydroquinone-(3-D-glucopyranoside

Celsius.

- EXEMPLE 1

16,4 g (0,05 mole) de 4-(2,3-époxy-propoxy)-phényl-f3-

< " *

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et 250 ml d'épichlorhydrine sont dissous dans un litre d'étha-nol, additionnés de 6,9 g (0,05 mole) de carbonate de potassium et chauffés à reflux pendant 6 heures. Le précipité formé est filtré au vidé. Le filtrat est évaporé au vide de la trompe à 5 eau. Le résidu est dissous à chaud dans l'éthanol et filtré. Le filtrat est refroidi et additionné d'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Le produit de réaction cristallin qui se forme est filtré au vide et lavé à l'éther. On obtient ainsi le 4-(2,3-époxy-propoxy)-phényl-P-D-glucopyranoside fondant à 10 154-156°, - -52,4° dans le méthanolo

- EXEMPLE 2 -

En opérant comme dans l'Exemple 1, on obtient à partir du 4-(2,3(époxy-propoxy)-phényl-2,3,4,6-tétra-O-acétyl-P-D-glucopyranoside avec 1*isopropylamine le 1-/p-(2,3,4,6-tétra-0-15 acétyl-(3-D-glucopyranosidyloxy)-phénox2;7-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane.

-EXEMPLE 5 -

En opérant comme dans l'Exemple 1, on obtient à partir 20 du 4-(2,3-époxypropoxy)-phényl-2,4-0-isopropylidène-P-D-gluco-pyranoside avec 1'isopropylamine le 1-/p-2,3-0-isopropylidène-(3-D-glucopyranosidyloxy)-phénox2;7-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane.

- EXEMPLE 4 -

25 En opérant comme dans l'Exemple 1, on obtient à partir du 4-(2,3-ép.oxy-propoxy)-phényl-2,4-0-benzylidène-(3-D-glucopy-ranoside avec 1'isopropylamine le 1-/p-2,4-0-benzylidène-|3-D-glucopyran o sidyl oxy )-phén ox27-2-hydroxy- 3-i sopropyl amin o-pro-pane.

30 - EXEMPLE 5 -

Des comprimés contenant 20 mg de substance active.

sont préparés dans la composition suivante de la façon usuelle :

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Composition

1'-/p- ( P-D-gluc opyr an o sidyl oxy )-phé n o^7-Z hydroxy-3-i sopropylamino-propane

Amidon de blé

20 mg 60 mg 50 mg 5 mg 9 mg 1 mg

5 Sucre de lait

Acide silicique colloïdal ïalc

Stéarate de magnésium

10

145 mg

Préparation

Le 1-/p-(|3-D-glucopyranosidyloxy)-phénox2;7-2-hydroxy-

3-isopropylamino-propane est mélangé avec une partie de l'amidon de blé, le sucre de lait et l'acide silicique colloïdal et le 15 mélange est passé à travers un tamis. Une autre partie de l'amidon de blé est empâté avec 5 fois son poids d'eau au bain-marie et le mélange est malaxé avec cette pâte, jusqu'à ce qu'il se produise une masse faiblement plastique.

20 mailles d'environ 3 mm, séchée et le granulé sec obtenu est passé encore une fois à travers un tamis. On ajoute alors le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés de 145 mg munis d'une rainure de rupture.

La masse plastique est pressée à travers un tamis à

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Claims

REVENDICATIONS

1) Procédé de préparation des 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes de formule I

r - o—v>_o-ch2chohch2-nh~r2 (I)

dans laquelle R^ est le radical d'un sucre et R2 est un radical isopropylé, tert.-butyle ou cx-méthyl-phénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement substitué dans la portion phényle caractérisé en ce que a) on fait réagir un phénol de formule II

R1 - 0 —X>—OH (II)

dans laquelle R,j a la signification ci-dessus, avec un composé de formule III

Z - CH2 - CH - CH2 - NH - R2 (III)

dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, Z est un radical hydroxy estérifié réactif et X^ est un radical hydroxy ou Z et X^ forment ensemble un groupe époxy, ou bien Z et l'hydrogène du groupe amino forment ensemble une liaison directe, ou b) on.fait réagir un composé de formule IV

R1 - ^—0-CH2-CH-CÏÏ2-Z1 (IV)

dans laquelle R/j a la signification ci-dessus, avec un composé de formule V

z2 - iî2 oo dans laquelle R2 a la.signification ci-dessus, l'un des radicaux Z^j et Z est un groupe amino et l'autre un groupe hydroxy

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estérifié réactif et X^ est un radical hydroxy, ou bien forme avec X^j un groupe époxy et Z2 est un groupe amino, ou c) dans un composé de formule I, dans lequel R,j et R2 ont les significations ci-dessus et qui présentent sur le groupe amino et/ou le groupe hydroxy un groupe séparable, on sépare ce(s) groupe(s), ou on réduit un composé correspondant à la formule I dans lequel l'azote est lié à l'un de ses substituants par une double liaison, ou dans lequel un atome de carbone lié à l'azote porte un groupe hydroxy,

et que, si on le désire, dans des composés obtenus, on modifie, introduit ou sépare des substituants, et/ou on sépare des mélanges de racémates obtenus en les racémates purs, et/ou on sépare des racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme des sels obtenus en d'autres sels ou en les composés libres, ou des composés libres obtenus en leurs sels.

2) Procédé selon la revendication 1a, caractérisé en ce que le radical hydroxy estérifié réactif est un halogène ou un groupe sulfonyloxy.

3) Procédé selon la revendication 1b, caractérisé en ce que le radical hydroxy estérifié réactif est un halogène ou un groupe sulfonyloxy.

4) Procédé selon la revendication 1c, caractérisé en ce que les radicaux séparables sont des radicaux séparables par solvolyse ou par réduction.

5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'un radical monovalent séparable par réduction est un radical a-arylalcoyle, a-aralcoxycarbonyle, 2-haloalcoxycarbonyle ou aryl-sulfonyle.

6) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'un groupe bivalent séparable par réduction est un groupe méthylène éventuellement substitué.

7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'un groupe méthylène éventuellement substitué est un radical arylméthylène.

c » '

17

8) Procédé selon la revendication 1d, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec un dihydrure de métal léger ou un hydrure ou avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur.

9) Procédé selon'l'une des revendications 1 à'8,

5 caractérisé en ce qu'on part d'un composé pouvant être obtenu à une phase quelconque du procédé comme produit intermédiaire et qu'on effectue les opérations manquantes, ou qu'on interrompt le procédé à un moment quelconque, ou qu'on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou qu'on emploie un 10 composant de la réaction éventuellement sous forme d'un sel.

10) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on fait réagir un aldéhyde de formule IX

R^ - 0—V>_0-CH2CH0H~CH0 (IX)

15

avec une aminé er! Présence d'un réducteur, et R2

ayant la signification ci-dessus, ou que l'on fait réagir une aminé de formule X 20 R1 - 0 —<^ 0-CH20H0H0H2-M2 (X)

avec une cétone 0 = R£ en présence d'un réducteur R2H étant égal à R2 et R^ et R2 ayant la signification ci-dessus.

11) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que, dans des composés obtenus ayant des

25 groupes protecteurs dans le radical de sucre R^, on sépare les groupes protecteurs.

12) Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on prépare :

les -1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes la de for-30 mule I, dans lesquels Ryj est un radical 1-glucopyranosidyle éventuellement substitué à l'oxygène par un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur, alcanoyle inférieur, benzoyle ou ylidényle et R2 est un groupe isopropyle, tert.-butyle ou a-méthylphénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement

Y

*

« < *

18

substitué dans la portion phényle»

1$) Procédé selon l'une des revendications 1 à *11, caractérisé en ce qu'on prépare :

les 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes Ib de for-5 mule I, dans lesquels est un radical 0-méthyl~1-glucopyrano-sidyle, 0-benzyl-1-glucopyranosidyle, O-chloroben zyl-1-glucopy-ranosidyle, 0-acétyl-1-glucopyranosidyle, 2,4-0-isopropylidène-•1-glucopyranosidyle, 2,4-0-benzylidène-1-glucopyranosidyle ou 1-glucopyranosidyle et Rg est un radical isopropyle, tert.-10 butyle ou-a-méthylphénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement substitué dans la portion phényle par un radical hydroxy ou alcoxy inférieur.

14) Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on prépare :

15 les 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes le de for mule I, dans lesquels R^ est le radical 1-glucopyranosidyle et Rg le radical isopropyle ou tert.-butyle.

15) Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'on prépare :

20 le 1~/p-(0-D-glucopyranosidyloxy)-phénox2;7-2-hydroxy-

3-isopropylamino-propane.

16) Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé en ce qu'on obtient un antipode d'un composé.

17) Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, 25 caractérisé en ce qu'on obtient un sel d'un composé.

18) Procédé de préparation de 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes de formule I

30 dans laquelle R^ est le radical d'un sucre et Rg est un radical isopropyle, tert.-butyle ou a-méthyl-phénéthyle éventuellement substitué dans la portion phényle, caractérisé en ce que a) on fait réagir- un phénol de formule II

19

-0——OH (II)

*1

dans laquelle a la signification ci-dessus, avec un composé de formule III

*

Z - 0H2 - CH - CH2 - NH - R2 (III)

dans laquelle R2 a la signification, ci-dessus, Z est un groupe hydroxy estérifié réactif et X^ est un groupe hydroxy, ou Z et X^ forment ensemble un groupe époxy, ou bien Z et l'atome d'hydrogène du groupe amino forment ensemble une liaison directe, ou b) on fait réagir un composé de formule IV

e1 - o——o-ch2-ch-ch2-z1 (IV)

dans laquelle R^ a la signification ci-dessus, avec un composé de formule V

Z - Rp . 00

2 2

dans laquelle R2 a la signification ci-dessus, l'un des radicaux Z^j et Z2 est un amino et l'autre groupe hydroxy estérifié réactif et X^ est un hydroxy, ou bien Z^ et X^ forment ensemble un groupe époxy et Z2 est un groupe amino, ou c) dans un composé de formule I, dans laquelle R^ et R2 ont les significations ci-dessus et qui présentent au groupe' amino et/ou au groupe hydroxy un groupe séparable, on sépare ce(s) groupe(s),

et que, si on le désire, dans des composés obtenus, on modifie, introduit ou. sépare des substituants dans le cadre des produits finals, et/ou qu'on sépare des mélanges de racéma-

20

tes obtenus en les racémates purs, et/ou qu'on sépare des racémates obtenus en les antipodes optiques et/ou qu'on transforme des sels obtenus en d'autres sels ou en les composés libres ou les composés libres obtenus en leurs sels.

19) Procédé selon la revendication 18a, caractérisé en ce que le radical hydroxy estérifié réactif est un halogène ou un groupe sulfonyloxy.

20) Procédé selon la revendication 18b, caractérisé en ce que le radical hydroxy estérifié réactif est un halogène ou un groupe sulfonyloxy.

21) Procédé selon la revendication 18c, caractérisé en ce que les radicaux séparables sont des radicaux séparables par solvolyse ou par réduction.

22) Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'un radical monovalent séparable par réduction est un radical ct-arylalcoyle, a-aralcoxycarbonyle, 2-haloalcoxycarbonyle ou arylsulfonyle..

23) Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce- qu'un radical bivalent séparable par réduction est un groupe méthylène éventuellement substitué.

24) Procédé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'un groupe méthylène éventuellement substitué est un radical arylméthylèneo

25) Procédé selon l'une des revendications 18 à 24, caractérisé en ce qu'on part d'un composé pouvant être obtenu en une phase quelconque du procédé comme produit intermédiaire et qu'on effectue les opérations manquantes, ou qu.'on interrompt le procédé à un moment quelconque, ou qu'on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction ou qu'on emploie éventuellement un composant de la réaction sous forme d'un sel.

26) Procédé selon l'une des revendications 18 à 25, caractérisé en ce qu'on prépare des 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes Id de formule I dans lesquels R^ est le radical 1-glucopyranosidyle et R2 est un radical isopx'opyle, tert.-butyle

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sidyle, 0-benzyl-1-glucopyranosidyle, 0-chlorobenzyl-1-glucopy-ranosidyle, O-acétyl-1-glucopyranosidyle, O-benzoyl-1-glucopy-ranosidyle,•2,4—0-isopropylidène-1-glucopyranosidyle, 2,4-0-benzylidène-1-glucopyranosidyle ou 1-glucopyranosidyle et est un groupe isopropyle, tert.-butyle ou a-méthylphénéthyle ou 1-méthyl-3-phényl-propyle éventuellement substitué dans la portion phényle par un hydroxy ou un alcoxy inférieur.

33) 1-phénoxy-2-hydroxy-3-amino-propanes le de formule I, dans lesquels R/j est le radical 1-glucopyranosidy.le et 1^2 est Rg es"fr un radical isopropyle ou tert.-butyle.

. 34) 1-/p-(p-D-glucopyranosidyloxy)-phénox2;7-2-hydroxy-3-i sopropylamino-propane o

35) Composé selon l'une des revendications 30 à 32 sous forme de ses sels»

36) Composé selon l'une des revendications 33 ou 34 sous forme de ses sels.

37) Composé selon l'une des revendications 30 à 32 sous forme de ses sels thérapeutiquement utilisables»

38) Composé selon l'une des revendications 33 ou 34 sous forme de ses sels thérapeutiquement utilisables.

39) Préparation pharmaceutique contenant l'un des composés nommés dans les revendications 30 à 32 et 37, avec un support pharmaceutiquement utilisable.

40) Préparation pharmaceutique contenant l'un des composés nommés dans les revendications 33, 34 et 38, avec un support pharmaceutiquement utilisable»

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