MC1021A1

MC1021A1 - Nouveaux composés de pyrrolyle et leurs procédés de préparation

Info

Publication number: MC1021A1
Application number: MC1100A
Authority: MC
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-03-09
Filing date: 1974-03-08
Publication date: 1975-02-28
Also published as: SU539520A3; ES446540A1; AT329050B; SU604485A3; SU565629A3; ZA741512B; CH575921A5; ES446541A1; BE812051A; HU170952B; ES446542A1; ES446539A1; ATA193974A; SU576925A3; SU562194A3; CS189626B2

Description

■-1-

La présente invention concerne de nouveaux composés de pyrrolyle.

Il s'agit de nouveaux composés de pyrrolyle de formule I • ^ 5 Py-Ph-0-CH9-CH0H-CH9-N^ 1 (i)

2

dans laquelle Py est le radical 1-pyrrolyle, portant éventuellement un ou des substituant (s) alcoyle inférieur, Ph est le radical phénylène, est de l'hydrogène ou un radical alcoyle infé-

10 rieur et R£ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur ou çarboxyalcoyle inférieur éventuellement modifié fonctionnellement ou R^ et forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou aza alcoylène inférieur, ainsi que des procédés pour les préparer.

15 Dans ce qui précède et ce qui suit, un radical infé

rieur est en particulier un radical contenant jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone.

Les radicaux alcoyle inférieur R^ et Rg ainsi que les substituants du radical pyrrolyle Py contiennent de préférence

20 jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, comme les radicaux butyle, pentyle, hexyle, au heptyle, à chaîne droite ou ramifiée, fixé en un point quelconque, en particulier n-propyle, éthyle et surtout méthyle, isopropyle et tert.-butyle, comme substituant du groupe pyrrolyle, surtout le radical méthyle.

25 Les substituants alcoyle inférieur sont fixés sur un radical pyrrolyle en particulier en position 2 et/ou 5.

Un radical phénylène Ph est le radical méta- et en particulier ortho- ou paraphénylène.

Un radical arylalcoyle inférieur Rp a de préférence

•*0

J jusqu'à 12 atomes de carbone, surtout jusqu'à 10 atomes de carbone et est dans sa portion alcoyle inférieur non ramifié ou de préférence ramifié, en particulier à l'atome de carbone en position #/de la portion alcoyle inférieur. La portion aryle est en particulier un radical phényle qui peut être substitué plusieurs '

xc;

fois ou en particulier une seule fois par des radicaux alcoyle inférieur, comme ceux indiqués plus haut, alcoxy inférieur, halogène ou trifluorométhyle, mais est de préférence non substitué.Des

-2-

arvlalcoyle exemples de radicaux/inférieur Rg sont le radical l-méthyl-3-phé-nyl-propyle et en particulier le radical l-méthyl-2-phényléthyle.

Un radical alcoxy inférieur contient de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de 5 carbone et est ainsi un radical butoxy, pentyloxy, hexyloxy ou heptyloxy de préférence à chaîne droite ou ramifiée, ou surtout iso- ou n-propoxy, éthoxy ou spécialement méthoxy.

Un halogène est par exemple le brome et surtout le chlore.

10 Un groupe carboxyalcoyle inférieur con-'"

tient dans la portion alcoyle inférieur de préférence jusqu'à 7 atomes de carbone, surtout jusqu'à 4 atomes de carbone, et est non ramifié ou de préférence ramifié, en particulier à l'atome de carbone, en oo. Un groupe carboxyalcoyle inférieur éventuelle-15 ment modifié fonctionnellerr.ent est ainsi un groupe carboxyméthyle 2-(2-carboxy)-propyle, 2-(4-carboxy)-butyle ou en particulier 2-carboxyéthyle ou surtout 2-(3-carboxy)-propyle de préférence modifié fonctionnellement au carboxy. Le groupe cartoxyle éventuellement modifié fonctionnellement est par exemple un groupe carboxy 20 libre, estérifié ou arnidifié ou un groupe cyano.

Un radical carboxy estérifié est par exemple un carboxy estérifié p?jr un alcool aliphatique. Les alcools ali-phatioues sont ceux dans lesquels le groupe hydroxyle est fixé à un atome de carbone qui n'appartient pas à un système aromatique. 25 Des alcools aliphatiques appropriés sont par exemple les cycloal-canols, comme ceux contenant de 3 à 7, en particulier de 5 à 7 atomes dans le cycle, par exemple le cyclopropanol, le cyclopenta-nol, le cyclohexanol et le cycloheptanol, les cvcloalcoyl alcanols inférieurs qui contiennent par exemple les portions cycloalcoyle 30 ci-dessus, comme le cyclopentyl-méthanol, le cyclohexylméthanol, le 2-cyclohexyl-éthanol et le cycloheptyl-méthanol, les phénylal-canols inférieurs, comme le 2-phényléthanol et l'alcool benzyli-que, les radicaux phényle pouvant aussi être substitués par des halogènes ou des radicaux alcoyle inférieur et/ou alcoxy infé-35 rieur, et en particulier les alcanols inférieurs, comme le n-pro-panol, 1'isopropanol, les butanol, pentcnol, hexanol ou heptanol à chaîne droite ou ramifiée et en particulier le t. éthanol ou l'é-thanol. Ainsi un groupe carboxy estérifié est surtout un radical

-3-

méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle.

Un radical carboxy amidifié est un radical carbamoyle substitué ou non substitué. Un radical carbamoyle substitué à par exemple la formule -CO-NR^R^, dans laquelle R^ est de 5 l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R^ est un alcoyle inférieur ou R^ et R^ forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxaalcoylène inférieur, thiaalcoylène inférieur ou azaalcoylène inférieur. Le terme alcoyle inférieur a en particulier la signification indiquée plus haut.

10 Un radical alcoylène inférieur R-^+R^. ainsi que R^+R2 est un radical alcoylène à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier de 2 à 7, surtout de 4 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alcoylène, et représente avec-l'atome d'azote sur lequel est fixée la chaîne alcoylène en parti-15 culier un groupe pyrrolidino ou pipéridino.

Un radical oxaalcoylène inférieur R-^+R^ ainsi que R^+R2 est un radical oxaalcoylène à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 4 ou 5 atomes de carbone dans la chaîne oxaalcoylène et forme avec l'atome d'azote sur le-20 quel est fixée la chaîne oxaalcoylène inférieur en particulier un groupe morpholino.

Un radical thiaalcoylène inférieur ainsi que R^+R2 est un radical thiaalcoylène inférieur à chaîne ramifiée ou en particulier droite contenant en particulier 4 ou 5 atomes de 2(5 carbone dans la chaîne thiaalcoylène et forme avec l'atome d'azote sur lequel est fixée la chaîne thiaalcoylène inférieur en particulier un radical thiomorpholino ou 2,6-diméthyljnorpholino.

Un radical azaalcoylène inférieur R^+R^ ainsi que R-|+R2 est un radical azaalcoylène inférieur à chaîne ramifiée 30 ou droite contenant en particulier 2-6, surtout 4-6 atomes de carbone dans la chaîne azaalcoylène et forme avec l'atome d'azote sur lequel est fixée la chaîne■azaalcoylène inférieur en particulier un radical pipérazino, N~méthylpipérazino ou N' -(ji-hydroxyéthyl)-pipérazino.

35 ' Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Ils présentent une activité d'inhibition de l'excitation, comme on peut le mettre en évidence par la détermination de l'antagonisme pargyline-réserpine à des doses

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d'environ 0,4 à 10 mg/kg i.p.. Les nouveaux composés penvent de ce fait utiliser pour le traitement des états d'excitation.-

Ils bloquent les fi -récepteurs cardiaques, comme, on le met en évidence par la détermination de l'antagonisme de la tachycardie après 0,5 yg/kg i.v. de 5 sulfate de d/l-isoprotérénol au chat narcosé par administration intraveineuse de 0,01 à 1 mg/kg, ils bloquent aussi les jà -récepteurs vasculaires comme on peut le mettre en évidence par la détermination de 1'antagonisme de la vasodilatation après 0,5 jug/kg de sulfate de d/l-isoprotérénol au chat narcosé par administration 10 intraveineuse de 0,01 à 1 mg/kg et ils bloquent aussi les^3-ré-cepteurs cardiaques comme -on t>eut le mettre en évidence par la détermination de la tachycardie après 0,005 JJg/kg de sulfate de d/l-isoprotérénol sur le coeur isolé du cobaye in vitro à une concentration de 0,01 à 1 jug/ml. Les nouveaux composés peuvent ainsi 15 être utilisés comme bloqueurs dej&-récepteurs adrénergiques pour le traitement des maladies du coeur et de la circulation, comme par exemple pour le traitement des arythmies, de l'angine de poitrine et de 1'hypertonie. Ils peuvent aussi être employés comme intermédiaires de valeur pour l'obtention d'autres substances 20 utiles, en particulier de composés pharmaceutiquement actifs.

Il faut signaler les composés la de formule I dans lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle inférieur, Ph est un radical phénylène, est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et R^ 25 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur, carbamoyl-t-alcoyle .inférieur ou cyanoalcoyle inférieur ou R.j et R^ forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia-, ou aza-alcoylène inférieur.

Î1 faut signaler en particulier les composés 50 Ib de formule I, dans laquelle Py est un radical 1-pyrrolyle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle inférieur, Ph est un radical ortho- ou para-phénylène, R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, carbamoyle-alcoyle inférieur ou 35 cyano-alcoyle inférieur ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou azaalcoylène inférieur.

Des composés qui conviennent surtout sont des composés de formule le de formule I, dans laquelle Py est un

-5-

radical 1-pyrrolyle, mé'thyl-l-pyrrolyle ou diméthyl-l-pyrrolyle, Ph est un radical ortho- ou para-phénylène, est de-l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R2 est un radical méthyle, éthy-le, isopropyle, tert.-butyle, tf-méthyl-phénéthyle, carbamoy-l-al-5 coyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou cyano-alcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou R^ et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N'-méthylpipérazino ou N'-(/3-hydroxyéthyl)-pipérazino. 10 II faut signaler tout à fait particulièrement les composés Id de formule I dans laquelle Py est le radical 1-pyr-rolyle portant un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un radical- ortho- ou para-phénylène, R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et R2 est un alcoyle inférieur ou R^ et R2 for-15 ment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou azaalcoylène inférieur et en particulier Py est un radical 1-pyrrolyle ou 2,5-1-pyrrolyle, Ph est le radical ortho- ou para-phénylène R^ est de l'hydrogène, R2 est un radical iso-propyle ou tert.-butyle ou R^ et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote sur lequel 20 ils sont fixés le radical morpholino et surtout les composés cités dans les exemples.

Les nouveaux composés sont préparés par des méthodes en soi connues.

On peut ainsi, par exemple, faire réagir un 25 composé de formule II

fi

Py-Ph-0-CH2-CH-CH2-Z1 (il)

30

avec un composé de formule III

Z2-R1 ou Z2~R2 (III)

dans lesquelles Py, Ph, R^ et R2 ont les significations ci-dessus, l'un des radicaux Z^ et Z2 est -NH-R2 ou -NH-R^ et l'autre est 35 un hydroxy estérifié réactif et est un groupe hydroxy ou quand Z2 est -NH-R2 ou -NH-R^, Z'^ et X1 forment un groupe époxy. Z^ ne peut pourtant pas être NH2.

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Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide anorganique ou organique fort, surtout un acide halohydrique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou encore l'a-5 cide sulfurique ou un acide sulfonique organique fort comme un acide sulfonique aromatique fort par exemple les acides benzéne-sulfonique, p-bromobenzènesulfonique ou p-toluènesulfonique. Ainsi ou Z2 sont en particulier du chlore, du brome ou de l'iode.

Cette réaction est conduite de la façon usu-10 elle. Quand on emploie un ester réactif comme produit de départ, on opère de préférence en présence d'un agent de condensation basique et/ou avec un excès d'aminé. Des agents de condensation basiques appropriés sont des hydroxydes alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les carbonates alcalins, comme le car-15 bonate de potassium et des alcoolates alcalins, comme le méthyla-te de sodium, l'éthylate de potassium et le tert.-buiylate de potassium.

On peut aussi faire réagir un composé de formule IV

20 Py-Ph-OH (IV)

avec un composé de formule V ■

25

fi /R1 z-CH2-CH-CH2-N^ ■ ( V)

r2

dans lesquelles Py, Ph et R2 ont les significations ci-dessus Z est un groupe hydroxyle estérifié réactif et X^ est un hydroxy ^ ou Z et X^ forment ensemble un radical époxy.

Un groupe hydroxyle estérifié réactif est en particulier un groupe hydroxyle estérifié par un acide anorganique ou organique fort, surtout un acide htlohydrique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique, ou encore l'acide sul-furique ou un acide sulfonique organique fort comme un acide sulfonique aromatique fort par exemple les acides benzénesulfonique, p-bromobenzènesulfonique .ou p-toluènesulfonique. Ainsi Z^ ou Z2 . sont en particulier du chlore, du brome ou de l'iode. sJU Cette réaction est conduite de façon usuelle.

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Dans le cas où on emploie un ester réactif comme produit de départ, le composé de formule IV peut être employé de préférence sous forme de son phénolate métallique, comme un phénolate alcalin, par exem-

5 en particulier d'un agent de condensation, qui peut former avec le composé de formule IV .un sel, comme un alcoolate, hydroxyde ou carbonate.

dans laquelle Py, Ph, et on"t signification ci-dessus et 10 qui présentent éventuellement un groupe séparable suri'atome d'azote du groupe -NR^R2-amino et/ou au groupe hydroxyle en 2, séparer ce (s) groupe (s).

particulier des radicaux séparables par solvolyse, comme par hy-15 drolyse. ou ammonolyse,' ou par réduction.

par exemple des radicaux acyle, comme des groupes carboxyle éventuellement modifiés fonctionnellement, par exemple des radicaux oxycarbonyle, comme alcoxycarbonyle, par exemple le radical tert.-20 butoxycarbonyle .ou éthoxycarbonyle, des radicaux aralcoxycarbonyle, comme des radicaux phénylalcoxycarbonyle, par exemple un radical carbobenzoxy, des radicaux halocarbonyle, par exemple chlorocar-bonyle, des radicaux arylsulfonyle, comme toluènesulfonyle ou bro-mobenzènesulfonique, et des radicaux alcanoyle intérieur éventuel-25 lement halogénés, comme fluorés, par exemple les radicaux formyle, acétyle ou trifluoroacétyle, ou des radicaux aroyle, qui sont éventuellement substitués comme le radical Ph, par exemple le radical benzoyle ou encore des groupes cyano ou silyle, comme le radical trim.étî ylsilyle.

30 Par radicaux au groupe hydroxy séparables par hydrolyse, il faut entendre par exemple des-radicaux oxycarbonyle, alcanoyle inférieur et benzoyle déjà cités.

Les composés contenant des radicaux séparables par ammonolyse ou en particulier par hydrolyse sont en particulier ■ 35 des composés de formule VI

pie de sodium, ou bien on opère en présence d'un accepteur d'acide

On peut encore, dans un composé de formule I,

Des' radicaux séparables de ce genre sont en

Des radicaux séparables par hydrolyse sont

(VI)

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dans laquelle Py, Ph et ont les significations ci-dessus et Y représente un radical carbonyle ou thiocarbonyle ou en particulier un formai obtenu par échange du groupe oxo bivalent d'un aldéhyde ou d'une cétone.

5 Les cétones sont par exemple des dialcoyl

(inférieur) arylcétones, comme la phénylméthylcétone. Les aldéhydes sont par exemple des alcanals inférieurs, comme ceux qui contiennent jusqu'à 7 atomes de carbone, comme 1'acétaldéhyde et surtout le formaldéhyde, ou des arylalcanals inférieurs, comme des 10 phénylalcanals inférieurs, par exemple le benzaldéhyde.

L'hydrolyse est conduite de façon usuelle, par exemple.en présence d'agents hydrolysants par exemple en présence d'agents acides, comme par exemple un acide minéral aqueux comme l'acide sulfurique ou un acide halchydriaue, ou un acide 15 organique, 'par exemple un acide carboxyliquè approprié, comme un acide i-haloalcanecarboxyliaue, par exemple l'acide trifluoro ou chloroacétique, un acide organique sulfonique, par exemple l'acide benzène- ou toluènesulfonique, ou des échangeurs d'ions acides, ou en présence d'agents basiques, par exemple des hydroxydes alca-20 l.ins comme l'hydroxyde de sodium. Des radicaux oxycarbonyle aryl-sulfonyle et cyano peuvent être séparés de façon avantageuse par des agents acides, comme des acides halohydriques, en particulier l'acide bromhydrique. Une méthode particulièrement adaptée pour cela est la séparation au moyen d'acide bromhydrique, éventuelle-25 ment en mélange avec l'acide acétique. Les groupes cyano sont en particulier séparés par l'acidé bromhydrique à haute température, comme dans l'acide bromhydrique bouillant d-'après la méthode bro-mocyano (v.Braun). En outre par exemple un radical tert.-butoxycarbonyle peut être séparé dans des conditions anhydres par traite-50 ment avec un acide approprié, comne 1'acide trifluoroacétique. En particulier pour l'hydrolyse de composés de formule VI on emploie de façon appropriée des agents acides.

Lors de l'hydrolyse, il faut veiller à ce que d'autres substituants ne soient pas touchés. On opère donc avan-35 tageusement -dans des conditions douces, par exemple en partant de produits de départ facilement hydrolysables de la façon désirée, par exemple de produits de formule VI dans laquelle Y est le radical bivalent d'un aldéhyde ou d'une cétone et en employant des

-Indurées ce réaction courtes et/ou des agents d'hydrolyse doux. Un chauffage prolongé en milieu acide peut diminuer les rendements.

Des radicaux séparables par ammonolyse en particulier des radicaux carboxyle modifiés fonctionnellement, 5 surtout des radicaux carboxyle estérifiés, comme des radicaux al-coxycarbonyle, ou aussi des radicaux d'anhydrides d'acides, comme des radicaux d'halocarbonyle, par exemple le radical chlorocarbo-nyle. Des radicaux séparables par amiï.onolyse sont encore des composés de formule VI, dans lesquels Py, Ph et R2 ont les significa-10 tions données et Y est le. radical carbonyle ou thiocarbonyle.

L'ammonolyse peut Atre conduite de la façon usuelle, par exemple au moyen d'une aminé portant à l'atome d'azote au moins'_un atome d'hydrogène, comme une mono- ou di-alcoyl (inférieur) amino, par exemple la méthylamine ou la diméthylamine 15 ou en 'particulier au moyen d'ammoniac, de préférence à température élevée. Au lieu d'ammoniac, on peut aussi employer des agents libérant de l'ammoniac., comme l'hexaméthylénetétramine.

Des radicaux séparables par réduction sont par exemple des radicaux cc-arylalcoyle, comme des radicaux benzyle, 20 ou des radicaux -aralcoxy carbonyle comme des radicaux benzylo'xy-c: carbonyle, qui peuvent être séparés de façon usuelle par hydrogé-nolyse en particulier par l'hydrogène activé catalytiquement, comme par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation par exemple le platine, la palladium ou le nickel Raney. D'autres grou-25 pes séparables .par hydrogénolyse sont par exemple des radicaux

2-haloalcoxycarbonyle, comme le radical 2,2,2-trichloroéthoxy-carbo-nyle ou le radical 2-iodoéthoxy- ou 2,2,2-tribroreoéthoxy-carbonyle, qui peuvent être séparés de-façon usuelle, en particulier par ré-' duction métallique (hydrogène naissant). L'hydrogène naissant 30 peut être obtenu par action de métaux ou d'alliages métalliques, comme des amalgames, sur des agents donnant de l'hydrogène, comme les acides carboxyliques, les alcools ou l'eau, le zinc ou les alliages de zinc entrant en particulier en ligne de compte avec l'acide acétique. L'hydrogénolyse de radicaux 2-halo-alcoxycarbonyle •35 peut de plus être réalisée par des composés de chrome (II), comme le chlorure ou ."..'acétate de chrome (II). Un radical séparable par réduction peut aussi être un groupe arylsulfonyle, comme le radical toluénesulfonyle, qui peut être séparé de façon usuelle en particulier d'un atome d'azote, par réduction à l'hydrogène nais-

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sant, par exemple par un métal alcalin, comme le lithium ou le sodium, dcns l'ammoniac liquide.

On peut encore réduire une base de Schiff correspondant à la formule I, base dans laquelle l'atome d'azote 5 a une liaison double avec un substituant ou R^ ou avec là portion propoxy et porte éventuellement une charge positive, ou un tautomère ou hydrate de ladite base.

Par exemple on peut réduire une base de Schiff de formule Vlla, Vllb, Villa ou VHIb

10

Py-Ph-0-CH2-CH0H-CH=N-R2

(Vlla)

R

(Vllb)

15

Py-Ph-O-CH -CH0H-CHo-N=R' • 2 2 2

,R

(Villa)

20

(VlIIb)

ou un tautomère cyclique de formule IXa ou IXb correspondant à la formule IXa ou IXb

25

(IXa)

30

Py-Ph-0-CHo-CH'

2 I

0

CH

2

(IXb)

2

35 formules dans-lesquelles Py, Ph, R^ et R2 ont les significations . ci-dessus et R^H est égal à R2, des composés des formules VIII et IX pouvant exister les uns à côté des autres.

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La réduction peut s'effectuer de façon usuelle, par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, comme le nickel, le platine ou le palladium, par exemple le nickel Raney, le noir de platine ou le palladium sur 5 charbon actif. Eventuellement l'absorption est suivie volumétri-quement et l'hydrogénation est interrompue après absorption de la quantité calculée. Mais la réduction peut aussi être effectuée avec par exemple l'acide formique ou un hydrure réducteur, comme les hydrures, par exemple les hydrures simples ou complexes, com-10 me avec un borane, par exemple le diborane ou avec un dihydrure complexe de métal léger, par exemple avec un hydrure de métal alcalin et aluminium, comme 1'hydrure de lithium aluminium, 1'hydrure de sodium aluminium ou 1'hydrure de tris-(2-diméthylaminoéthoxy) -sodium-sluminium ou.le cyano-borohydrure de sodium. 15 On peut encore faire réagir un composé de for mule X

H2N-Ph-0-CH2-CH0H-CH2-N (X)

\2

20

avec une ^-oxo-alcanone inférieure, ou un de ses tautomères ou dérivés fonctionnels.

Une "6-oxo-alcanone inférieure ou un tautomère ou dérivés fonctionnel de cette dernière peut se présenter sous 25 forme monomère ou polymère. Un dérivé fonctionnel peut être à chaîne ouverte ou cyclique, comme un acétal, cétal, acylal à chaîne droite ou cyclique un ûL-haloéther, énoléther ou énolester à chaîne droite ou cyclique. Une ^ -oxo-alcanone' inférieure peut aussi se présenter en mélange avec son tautomère ou ses dérivés fonction-30 nels. Comme exemples pour des V-oxo-alcanones appropriés, on peut citer les suivants: aldéhyde succinique, aldéhyde 2-méthyl-succi-nique, aldéhyde 2,3-diméthyl-succinique, aldéhyde lévulinique, 4-ox.o-hexaldéhyde et 2,5-hexanedione. Comme exemples de dérivés appropriés de ^ -oxo-alcanones, on peut citer les suivants: acé-35 tais monomères de l'aldéhyde succinique, comme le succinylaldéhyde -mono-diéthylacétal, -bis-diméthylacétal, -bis-diéthylacétal, des acylals comme le 1,1-diacétate de succinaldéhyde (4,4-diacétoxy-bu~

tyraldéhyde), des -énoléthers comme le 1,4-diphénoxy-butadiène et ? ■

-12-

des énolesters comme le 1,4-diacétoxy-butadiène. D'autres composés appropriés sont par exemple les 2t5-dialcoxytétrahydrofuran-ne et corps voisins éventuellement substitués par des groupes alcoyle comme le 2,5-diméthoxy-, 2,5-diéthoxy-, 2,5-dipropoxy-, 5 2,5-dibutoxy-, 2,5-bisallyloxv-, 2,5-bis-(2-chloroéthoxy)-2,5-di-phénoxy- et 2,5-bis-(3,4-xylyloxy)-tétrahydrofuranne, 2-méthyl-2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne et 3-méthyl-2,5-dimétoxy-tétra-hydrofuranne, eu encore des 2,5-diacyloxy-tétrahydrofurannes, com me le 2,5-diacétoxy-tétrahydrofuranne, ainsi que des 2,5-dihalo-10 tétrahydrofuranne comme le 2,5-dichloro-tétrahydrofuranne et le ■ 2,5-dibrorno-tétrahydrofuranne et aussi les composés qui font partie des deux comme le 2-chloro-5-(2-chloroéthoxy)-tétrarydrofuran ne et le 2-allyloxy-5-chloro-tétrahydrofuranne.

15 haut sont par exemple obtenus quand on fait réagir des aldéhydes polymères comme le succinaldéhyde polymère, avec des quantités d'agents d'acétalisation ou d'acylation ou de mélanges de ces agents moindres que les quantités équivalentes des unités de succinaldéhyde.'

20 La réaction d'un composé X avec une "S-oxo-al-

canone inférieure, d'un tautomère ou d'un dérivé fonctionnel peut être conduite de façon usuelle, en particulier à chaud par exemple entre environ +30° et environ +140° et en présence ou en l'absence d'un diluant et/ou agent de condensation. 25 Comme milieu pour la réaction selon l'inven tion, on peut employer, quand on utilise une ï-oxo-alcanone inférieure libre, tout solvant dans lequel l'alcanone est soluble, par exemple des alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'étha-nol ou des acides alcane (inférieur) c'arboxyliques, comme l'acide 30' acétique. Les acétals et acylals des ^-oxo-alcanones inférieures, ainsi que les dérivés cycliques du type acétal sont avantageusement mis en réaction dans les acides alcane (inférieur) carboxyli-ques, comme l'acide acétique comme- solvant et agent de condensation ou en présence de quantités catalytlques d'un agent de con-35 densation acide, comme l'acide p-toluènesulfonique, en présence ou en l'absence d'un solvant ou diluant organique inerte, comme par exemple le benzène le toluène, 1'o-dichlorobenzène ou l'acé-tonitrile. La réaction des ^haloéthers est réalisée par exemple dans des solvants organiques, inertes, comme des halo-alcanes

Des composés polymères du genre cité plus

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inférieurs, par exemple le chloroforme ou les solvants cités ci-dessus. La température de la réaction se trouve de préférence entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant ou diluant employé, par exemple de +25° à +140°le domaine le v 5 plus bas convenant particulièrement pour les composés halogènés cités en dernier lieu.

Dans les composés obtenus, on peut dans le cadre de la définition, modifier, introduire ou séparer des substituants de façon connue, ou des composés obtenus peuvent être 10 transformés de façon usuelle en d'autres^produits finals.

C'est'ainsi que dans des composés obtenus, on peut hydrolyser de façon usuelle des groupes carboxyle modifiés fonctionnellement constituants de R2 en groupes carboxyle libres, de préférence en présence d'une base forte, comme une base forte 15 ■ organique ou surtout anorganique, de préférence une base métallique, par exemple un carbonate ou surtout hydroxyde de métal alca-lino-terreux ou alcalin, par exemple 1'hydroxyde de calcium, sodium où potassium, ou d'un acide fort, par exemple ùn acide minéral fort, en particulier un acide halchydrique, par exemple l'aci-20 de chlorhydrique ou surtout bromhydrique, ou l'acide sulfurique. Si on le désire, on peut pour l'hydrolyse d'un groupe carbamoyle ajouter un agent d'oxydation, comme l'acide nitreux.

Un groupe cyano- constituant de R2 peut, de façon usuelle, par exemple comme on l'a décrit précédemment pour 25 l'hydrolyse en groupe carboxyle libre, être hydrolysé aussi en

'groupe carbamoyle. De même on peut transformer lé groupe carbamoyle par déshydratation de façon usuelle, par exemple par chauffage et/ou action d'un deshydratant, en le -groupe cyano.

Des groupes carboxyle iibres constituants de 30 R2 peuvent être estérifiés de façon usuelle, par exemple par réaction avec un alcool correspondant, avantageusement en présence d'un acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide sulfurique ou chlorhydrique, ou en présence d'un agent deshydratant,, comme le cyclohexylcarbodiimide, ou par réaction avec un composé diazo correspondant, par exemple un diazoalcane. L'estérification peut aussi être effectuée par réaction d'un sel, de préférence un sel alcalin de l'acide; avec un alcool estérifié réactif, par exemple un halogénure, comme le chlorure de l'alcool correspondant.

-14-

Des groupes carboxyle libres peuvent être transformés en groupes carboxyle amidifiés.de façon usuelle, par exemple par réaction avec l'ammoniac ou une-aminé primaire ou secondaire et éventuellement deshydratation du sel d'ammonium formé 5 intermédiairement.

Des groupes carboxyle libres peuvent aussi être transformés de façon usuelle en groupements halogénures d'acides ou anhydrides d'acides, par exemple par réaction avec des halogénures du phosphore ou du soufre, comme le chlorure de thio-10 nyle, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou avec des halogénures d'acides comme les chloroformiates ou le chlorure d'oxalyle. Les groupements anhydrides ou halogénures d'acides peuvent alors être transformés de façon usuelle, par réaction avec des alcools correspondants, si on le désire en présence 15 d'accepteurs d'acides, comme des bases organiques ou anorganiques, en des groupes carboxyle estérifiés.

Des groupes carboxyle modifiés fonctionnellement constituants de peuvent aussi être transformés selon des méthodes usuelles en des groupes carboxyle estérifiés ou amidifiés. 20 C'est ainsi que de anhydrides d'acides obtenus, comme des halogénures d'acides, par exemple des chlorures d'acides.ou des cétènes peuvent être transformés en esters ou amides par réaction avec.un alcool ou avec l'ammoniac ou une,aminé primaire ou secondaire, é-ventuellement en présence d'accepteurs d'acides, comme des bases 25 organiques ou anorganiques. Par réaction avec un alcool de façon analogue des nitriles obtenus peuvent aussi être transformés en les iminoéthers correspondants qui peuvent être hydrolysés de façon usuelle en les esters correspondants.

Les réactions mentionnées peuvent être condui-30 tes simultanément ou successivement dans un ordre quelconque.

Les réactions mentionnées sont conduites de façon usuelle, en présence ou en l'absence d'agents de dilution, de condensation ou de catalyse, à température inférieure, égale ou supérieure à la température ambiante, éventuellement en récipients 35 clos. . •

Suivant les conditions : opératoires et les produits de départ, on obtient les produits finals sous forme libre ou sous forme de leurs sels d'addition d'acides également inclus

15

dans l'invention. On peut obtenir par exemple des sels acides, basiques ou mixtes, éventuellement aussi leurs hémi-, mono-, sesqui-ou polyhydrates. Les sels d'addition des nouveaux composés peuvent être transformés de façon en soi connue en les composés libres, 5 par exemple avec des agents basiques, comme des alcalis ou des

échangeurs d'ions. D'autre part, les bases libres obtenues peuvent former des sels avec les acides organiques ou anorganiques. Pour obtenir des sels d'addition d'acide, on emploie en particulier des acides qui conviennent à la formation de sels thérapeutiquement 10 utilisables. Comme tels acides on peut citer par exemple les acides halohydriques, sulfuriques, phosphoriques, nitrique, perchlo-rique, des acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comme les acides formique, acétique pro-pionique, succinimique,glucolique, lactique, malique, tartrique 15 citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique, fu-marique, benzoïque, anthranilique, p-hydroxybenzoïque ou sàlicy-lique, embonique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, cyclohexa-nesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique, haloben-zènesulfonique, toluènesulfonique, naphtalènesulfonique ou sulfa-20 nilique, la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.

Les composés acides peuvent de plus se présenter sous forme de leurs sels avec des bases, comme les sels alcalins ou al-calino-terreux ou les sels avec l'ammoniac ou les aminés. Pour obtenir des sels avec des bases conviennent les carbonates, bicarbo-25 nates ou hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les carbonates bicarbonates ou hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou magnésium ou l'amoniac de les anines comme les anines aliphatiques, par exemple des alcoyl (inférieur) aminés comme la triméthyl ou "triéthylamine. Les sels d'aluminium, par exemple des 30 sels avec deux moles d'acide et une mole d'hydroxyde d'aluminium, sont également appropriés, en particulier en raison de leur résorption plus lente, de leur absence d'odeur et des faibles troubles gastrointestinaux.

Ces sels ou d'autres des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à la purification des bases libres obtenues en transformant les composés libres en sels, ^ séparant ces derniers et régénérant le composé libre à partir des sels. Par suite des rapports étroits entre les nouveaux composés sous forme libre et sous forme de leurs sels, il faut, dans ce qui précède et ce qui suit comprendre aussi les sels correspondants quand on parle de composés libres.

-16-

L'invention concerne aussi les modes de réalisation du procédé selon lesquels on part d'un produit pouvant être obtenu à une étape du procédé comme intermédiaire et on effectue les opérations manquantes, 'ou bien on interrompt le procédé à un mo~ 5 ment quelconque, ou selon lesquels on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction, ou bien selon lesquels un des composants de la réaction se trouve éventuellement sous forme de ses sels.

C'est ainsi qu'on peut faire réagir un aldéhyde de

10 formule XI

Py-Ph-0-CH2-CÎÏ0H-CH0 (XI)

avec une aminé HNR^R2, Py, Ph, R^ et R^ ayant les significations ci-dessus,' en présence d'un réducteur approprié, comme un de ceux qu'on a cités. Il se produit comme produit intermédiaire un compo-^ sé de formule Vlla ou Vllb qui est alors réduit conformément à l'invention.

On peut encore faire réagir une aminé de formule XII

Py-Ph-0-CH2-CH0H-CH2-NH2 (XII)

2q avec une aldéhyde ou une cétone de formule 0=R2, Py, Ph et R2

ayant la signification ci-dessus, en présence d'un réducteur, comme un de ceux qu'on a cités. Il se forme intermédiairement un composé de formule Villa' ou VlIIb ou IXa ou IXb qui est alors réduit conformément à l'invention.

On peut encore chauffer un composé de formule X avec

^ n un acide oc, fc, "5, ( -tétrahydro- -carboxy-alcane (inférieur) car-

boxylique, comme l'acide mucique ou l'acide saccharique en séparant de l'acide carbonique et de l'eau. Il se forme comme produit intermédiaire une-oxo-alcanone inférieure ou un tautomère qu'on fait alors réagir selon l'invention. On chauffe de préférence en-tre environ +100° et +300° en presence ou en l'absence de solvanis organiques inertes de point d1ébullition moyen ou élevé, comme par exemple les xylènes, les mélanges de xylènes ou le diméthyl éther du diéthylèneglycol. La réaction conduisant à un composé de formule I peut aussi se dérouler comme suit; la décarboxylation ne 35 se produit qu'après la fermeture du cycle en pyrrole, de sorte que quand la réaction est terminée les groupes carboxyle éventuellement encore présents sont séparés sous forme

IT

17

de dioxyde de carbone par un chauffage plus intense. On peut aussi avantageusement transformer un sel d'acide mucique ou sac-charique d'un composé X par distillation sèche en composés I, en diminuant éventuellement la pression pour obtenir une température 5 de réaction plus favorable.

Les nouveaux composés peuvent, suivant le choix des produits de départ et les modes opératoires, se présenter sous forme d'antipodes optiques ou de racémates ou, pour autant qu'ils contiennent au moins deux atomes de carbone asy-10 métriques, également sous forme de mélanges de racémates et/ou sous forme d'isomère géométriques purs ou sous forme de leurs mélanges.

Des mélanges d'isomères obtenus peuvent être séparés, sur la base des différences physico-chimiques des cons-15 tituants, de façon connue en les deux isomètres géométriques purs, par exemple .par chromatographie sur phase stationnaire appropriée comme du gel de silice ou l'oxyde d'aluminium prétraité par exemple avec un composé de métal lourd formant des complexes-, par exemple avec un composé d'argent, ou par formation 20 d'un composé d'addition d'un métal lourd, par exemple du complexe de nitrate d'argent, séparation de ceux-ci en les composés d'addition des isomères purs, par exemple par cristallisation fractionnée et mise en liberté subséquente des isomères purs.

Les mélanges de racémates peuvent être 25 séparés, sur la base des différences physicochimiques des constituants, de façon connue en les deux racémates purs stéréoiso-mères (diastéréomères), par exemple par chromatographie et/ou cristallisation fractionnée.

Les racémates obtenus peuvent être résolus 30 selon des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de microorganismes ou par réaction avec un acide optiquement actif et séparation des sels ainsi ."obtenus, par exemple sur la base de leurs solubilités différentes, en les diastéréomères à partir desquels les antipo-35 des peuvent être mis en liberté par action de moyens appropriés. Des acides optiquement actifs particulièrement utilisables sont par exemple les formes D et L des acides tartrique, di-o-toluène-tartrique, malique, mandélique, camphre-suifonique ou quiniaue.

18

On isole avantageusement les antipodes L, plus actifs.

Il convient,pour la mise en pratique des réactions selon l'invention, d'employer les produits de départ qui conduisent aux groupes de produits finals déjà mentionnés et en particulier à ceux qu'on a .spécialement décrits ou signalés.

Les produits de départ sont connus ou, s'ils sont nouveaux, peuvent être obtenus selon des méthodes en soi connues.

Les composés de formule I peuvent par exemple être obtenus de façon usuelle à partir d'un phénol Py-Ph-OH ou d'un de ses phénolates, avec 1'épichlorhydrine ou analogue. Les composés de formule V peuvent être obtenus de façon usuelle par exemple à partir d'une aminé HNR^F^ et d'épichlorhydrine ou analogue. Les composés de formule I comportant des radicaux séparables sur les groupes amino et/ou hydroxy peuvent être obtenus de façon usuelle, par exemple à partir d'un phénol Py-Ph-OH ou d'un phénolate avec un composé de formule V substitué de façon correspondante. Les composés de formule X peuvent . être obtenus de façon usuelle, par exemple à partir d'un phénol H^N-Ph-OH ou d'un phénolate avec un composé de formule V. Les composés de formule XI peuvent être préparés de façon usuelle par exemple à partir d'un phénol Py-Ph-OH ou d'un phénolate et d'un 2,3-époxy-propionaldéhyde. Les composés de formule XII peuvent être obtenus de façon usuelle par exemple à partir d'un phénol Py-Ph-OH, ou d'un phénolate et de 2,3-époxy-n~propylamine.

Les nouveaux composés peuvent trouver un emploi comme remèdes, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, eux ou leurs sels, en mélange avec un support pharmaceutique, organique ou anorganique, liquide ou solide approprié convenant par exemple à l'administration entérale- ou parentérale. Pour constituer ces supports entrent en ligne de compte les substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, 'comme par exemple l'eau, la gélatine, le sucre de lait', l'amidon, le stéréate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes les polyal-coylèneglycols, la vasel.ise, le cholestérol ou autres supports connus pour les médicaments. Les préparations pharmaceutiques

Peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires ou à l'état liquide sous forme de solutions, (par exemple comme élixirs ou sirops), suspensions ou émulsions. Le -cas- échéant elles sont stérilisées et/ou 5 contiennent des adjuvants, comme des agentsjde conservation ou de stabilisation, des mouillants ou des émulsionnants, des sels pour modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances de valeur thérapeutique. Les préparations, qui peuvent aussi trouver un emploi en médecine vétérinai-10 re, sont obtenues selon des méthodes connues.

L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus ; ces produits ne sont toutefois pas protégés -par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique.

-20-

Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les températures sont données en degrés Celsius.

15 EXEMPLE 1 '

10g (0,047 mole) de 1 - [.4-pyrrolyl-( 1 )-phénox}3-2,3-époxy-propane sont dissous dans 100 ml d'isopropanol, on ajoute 4,25 ml (0,05 mole)d'isopropylamine et on chauffe ensuite à reflux pendant 3 heures. On évapore alors dans .le vide et cristallise dans l'ester 20 acétique la base brute obtenue. On obtient le 1-[4-pyrrolyl-(1)-phénoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane, dont le chlorhydrate, préparé à partir d'une .solution méthanolicue de la base avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'esther, fond à 208-210°.

- Le produit de départ peut être obtenu comme suit:-25 ' 5,0g (31,4nmoles) de 4-pyrrolyl-(1)-phénol sont chauf fés à reflux pendant 6 heures avec 11,6 g (9,9 ml) d'épichlorhydrine et 0,1 ml de pipéridine. Au lieu de la pipéridine on peut aussi employer une petite quantité de carbonate de potassium et d'acétonitryle. On distille ensuite l'excès d'épichlorhydrine et 30 on distille le résidu à 160° et sous 0,05 mm Hg. Le 1-[4-pyrrolyl -(1)-phénoxy]-2,3-époxy-propane obtenu peut être utilisé directement. Le 4-pyrrolyl-(1)-phénol peut, de son côté être obtenu à partir de p-aminophénol et de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans l'acide acétique.

35 EXEMPLE 2

40g (0,18 mole) de 1 -(4-amino-phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sont chauffés pendant 1-| heure à reflux avec 25 g

-21-

(0,189 mole) de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 400 ml d'acide acétique. L'acide acétique est chassé par distillation sous pression réduite. Le. résidu est dissous dans l'ester acétique et lavé deux fois- avec de la lessive de soude et deux fois à 5 l'eau. La phase ester acétique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée .jusqu'à commencement de cristallisation. @n obtient le 1-[4-pyrrolyl-(1)-phénoxv] -2-hydroxy -3-isopropy-lamino-propane.

A partir de la base on obtient le chlorhydra-10 te en faisant réagir une solution méthanolique de la base avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le chlorhydrate fond à 208-210°.

EXEMPLE 3

108g (0,482 mole) de 1-(2-amino-phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropy-15 lamino-propane sont chauffés à reflux pendant une heure avec 64g (0,482 mole) de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 1080ml d'acide acétique. L'acide acétique est chassé par distillation sous pression réduite. Le résidu est partagé entre l'ester acéticue et la lessive de soude. La phase ester acétique est lavée une 20 fois à la lessive de soude et 2 fois à 1'eau,,séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. On obtient comme résidu une huile brun foncé qui est reprise dans l'éther et filtrée. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est de nouveau dissous dans l'éther, filtré et le filtrat est évaporé sous pres-25 sion réduite. On obtient ainsi des cristaux jaune clair, qui sont recristallisés dans 1'éther/éxher de pétrole et qui constituent le 1-[2-pyrrolyl-(1)-phénoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propa-ne, fondant à 80-81°. Avec l'acide chlorhydrique méthanolique on obtient le chlorhydrate qui, après recristallisation dans l'iso-30. propanol, fond à (129°) 130-131°.

Le produit de départ peut être obtenu comme suit:

290g ('1,14 mole) de 1-(2-nitro-phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane sont dissous dans 1,5 litre 35 d'étrianol. A la solution on ajoute 280 ml (5,7 moles) d'hydrate d'nydrazine. Environ 100 ml de cette solution sont placés dans un ballon et chauffés à 70° environ. On ajoute alors par portions du nickel Raney. On fait ensuite arriver le restant de la solution

-22-

de façon que la température soit maintenue vers 70° reflux par la chaleur de réaction. Quand l'addition est terminée on agite pendant encore une heure et on filtre après refroidissement. Le filtrat est concentré jusqu'à cristallisation et on obtient ainsi 5 le 1-(2-amino-phénoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane fondant à 94^97°.

EXEMPLE 4

Des comprimés contenant 60 mg de substance active sont préparés de façon usuelle dans la composition suivante:

10 Composition

1-[4-pyrrolyl-(1)-phénoxyj-2-hydroxy-3-isopropylamino-propane (chlorhydrate) 60 mg Amidon de 'blé 59 mg Sucre de lait 60 mg

15 Acide silicique colloïdal 10 mg

Talc 10 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

200 mg

Préparation

20 Le chlorhydrate de l[4-pyrrolyl-( 1 )-phénoxy-^j

2-hydroxy-3-isopropylaminô-propane est mélangé avec une partie de l'amidon de blé, avec le sucre de lait et l'acide silicique colloïdal et le mélange est forcé à travers un tamis. Une autre partie de l'amidon de blé est empâtée avec cinq fois son poids d'eau

25 au bain-marie et le mélange des poudres est malaxé avec cette pâte jusqu'à formation d'une masse légèrement plastique.

La masse plastique est forcée à travers un tamis à mailles d'environ 3 mm de côté, séchée et le granulé sec obtenu est forcé encore une fois à travers un tamis. On ajoute 30 alors le restant de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium et on presse le mélange en comprimés de 200 mg avec une rainure de rupture.

La dose journalière est d'environ | à 4 comprimés dans.le cas d'un sujet à sang chaud pesant environ 75kg, 35 la dose de substance active correspondante pouvant aussi être administrée en un seul comprimé formulé de façon appropriée.

De la même façon on peut préparer des comprimés contenant comme substance active 60 mg de chlorhydrate de

-23-

1 -[2-pyrrolyl-(1)-phénoxyj -2-hydroxy-3-isopropylamino-propane.

EXEMPLE 5

Une solution de 26,9 g de 1-£o-(pyrrol-1-ylJ-2,3-époxypropane est additionnée de 52 ml de tert.-butylamine et chauffée à reflux 5 pendant 1-g- heure. L'huile restant après la distillation sous vide des portions volatiles est distillée au tube à boules sous vide élevé et donne le l-tert.-butylamino-3-[o-pyrrol-l-yl)-phé-noxyJ-2-propanol sous forme d'une huile incolore bouillant à 130-1400/0,04 Torr. Il forme avec la moitié de la quantité éauivalen-10 te d'acide fumarique un fumarate neutre fondant à 203-204° {du méthanol).

façon suivante :

a)-109 g d'o-aminophénol et 132 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofu-15 ranne sont chauffés à l'ébullition pendant 33 minutes dans 700 ml d'acide acétique. Après refroidissement on filtre le mélange ré-actionnel et élimine ainsi du produit polymère. Le filtrat est évaporé sous vide, dissous dans environ 1 litre d'acétate d'é-thyle et lavé avec 200 ml d'eau. L'huile foncée restant après 20 séchage et évaporation de la phase organique.est distillée sous vide élevé dans le tube à boules. On obtient ainsi 1'o-(pyrrol-l-yl)-phénol bouillant à 115-125°/0,05 Torr sous forme d'une huile qui cristallise peu à peu et fond à 46-49°.

b)-95,7 g d'o-pyrrol-l-yl)-phénol, 245 g de carbonate de potas-25 sium et 167 g d'épichlorhydrine sont chauffés à 1'ébullition sous agitation en atmosphère d'azote. Après 6 heures on refroidit le mélange réactionnel, le filtre, concentre le filtrat sous vide, finalement à une température de bain de 120°. L'huile restante est dissoute dans 300 ml d'éther extraite avec 300 ml de 30 lessive de soude 2 N et lavée avec 100 ml d'eau. L'huile restait après 1'évaporation du solvant est distillée sous vide élevé et donne le 1- (o-(pyrrol-l-yl)-phénoxy]-2,3-époxy-propane bouillant à 103-105°/0,001 Torr.

EXEMPLE 6

35 Une solution a.e 26,9 g de l-[o-(pyrrol-l-yl)-phénoxy}-2,3- époxy-propane dans 250 ml d'isopropanol est additionnée de 50 ml d'iso-propylamine et chauffée à reflux pendant 1^- heure. L'huile restant après évaporation des portions volatiles sous vide est dis-

Le produit de départ peut être obtenu de la

-24-

tillée au tube à boules sous vide élevé et donne le 1-isopropyla-mino-3- [o-(pyrrol-l-yl)-phénoxyJ-2-propanol sous forme d'une huile incolore bouillant à 125-135°/0,04 Torr. Le distillât cristallisé peut être recristallisé«.".dans 1 ' éther/éther de pétrole 5 et donne des cristaux fondant à 80-81°. Le produit est identique sous tous aspects à celui qu'on a obtenu dans l'exemple 3.

EXEMPLE 7

Une solution de 15 g de 1-[o-(pyrrol-l-yl)-phénoxyJ -2,3-époxy-propane et 7 g de morpholine dans 150 ml d'isopropanol est chauf-10 fée à reflux pendant 2 heures. Après évaporation dans le vide, il reste une huile qui cristallise et donne après recristallisation dans le butanone le l-morpholino-3-[o-{pyrrol-l-yl)-phénoxy} -2-propanol fondant à 81-82°. Il forme un fumarate neutre fondât à 136-137° (de la butanone).

15 EXEMPLE 8

30 g de 1-jo-(2,5-diméthyl-pyrrol-l-yl)-phénoxyJ-2,3-époxy-pro-pane, dissous dans 200 ml d'isopropanol, sont additionnés de 60 ml d'isopropylamine et chauffés à reflux pendant 2 heures. L'huile restant après évaporation est recristallisée dans l'éther de pé-20 trole sous addition de charbon actif et donne le l-[o-(2,5-dimé-thyl-pyrrol-l-yl)-phénoxyJ-3-isopropylamino-2-propanol fondant à 73-75°. Son fumarate neutre fond à 186-188° (de l'acétone).

Les produits de départs nécessaires peuvent être obtenus comme dans l'exemple 5.

25 a)-l ' o-aminophénol et la 2", 5-hexanedione donnent l'o-(2 f 5-dimé-thyl-pyrrol-l-yl)-phénol'fondant à 95-99°.

b)-l'o-(2,5-diméthyl-pyrrol-l-yl)-phénol et 1'épichlorhydrine donnent le 1- [o-(2,5rdiméthyl-pyrrol-l-yl)-phénoxyJ-2,3-époxy-propa-ne bouillant à 120-122°/0,08 Torr.

25

Claims

REVENDICATIONS

1) Procédé de préparation de nouveaux composés pyrrolyle de formule I

/R1

Py-Ph-0-CH2-CH0H-CH2-NN ' (I)

5 R2

dans laquelle Py est un radical 1-pyrrolyle à substituants alcoyle éventuels Ph est un radical phénylène, R^ est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur ou carboxy-10 alcoyle inférieur éventuellement modifié fonctionnellement ou

R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou .aza-alcoylène inférieur, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II

f1

15 Py-Ph-0-CH2-CH-CH2-Z1 (II)

avec un composé de formule III

Z2~R>| bzw ^2~R2 (m)

dans lesquelles Py, Ph, R^ et R2 ont les significations ci-dessus l'un des radicaux Z^ et Z2 est -NH-R2 ou -NH-R^ et l'autre 20 est un radical hydroxy estérifié réactif et est un radical hydroxy ou, quand Z2 est -NH-R2 ou -NH-R^, Z^ forme avec X^ un groupe époxy, ou b) on fait réagir un composé de formule IV

Py-Ph-OH -

25 avec un composé de formule V

?1

I /Ri

Z-CH„-CH-CH?-N ' (V)

\R2

dans lesquelles Py, Ph, R^ et R2 ont les significations ci-30 dessus, Z est un groupe hydroxyle estérifié réactif ou Z et X^ forment ensemble un groupe époxy, ou c) dans un composé de formule I, dans lequel Py, Ph, R^ et R2 ont les significations ci-dessus et qui contiennent éventuellement à l'atomè d'azote du groupe -NR^R2-amino et/ou

35 au"groupe 2-hydroxyle un groupe séparable, on sépare ce (s)

groupe (s), ou d) on réduit une base de Schiff correspondant à la f"

26

formule I, dans laquelle l'atome d'ôzote est relié par une double liaison à la portion propoxy ou à un ou R2 substitué et porte éventuellement une charge positive, ou un tautomère ou hydraté d'une telle base, ou e) on fait réagir un composé de formule X

HoN-Ph-0-CH9-CH0H-CH~-N/Rl (X)

2 2 2 xr2

avec une y -oxo-alcanone inférieure, un tautomère ou un dérivé fonctionnel, et que, si on le désire, on transforme des composés obtenus les uns dans les autres dans le cadre des produits finals, et/ou on sépare des racémates obtenus en les antipodes et/ou on transforme des composés libres obtenus en des sels ou des sels obtenus en les composés libres ou en d'autres sels.

2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé

en ce qu'un groupe hydroxy estérifié réactif est un groupe hydroxy estérifié avec un acide halohydrique, l'acide suifurique ou un acide sulfonique.

3) Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'un groupe hydroxy estérifié réactif est du chlore, du brome ou de l'iode.

4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux séparables par solvolyse sont des radicaux séparables par réduction.

5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé

en ce que les radicaux séparables par solvolyse sont des radicaux séparables par hydrolyse ou ammonolyse.

6) Procédé selon la revendication 5, caractérisé

en ce que des radicaux séparables par hydrolyse sont des radicaux acyle, cyano ou silyle.

7) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que des composés séparables par hydrolyse ou ammonolyse sont des composés de formule VI

Py-Ph-0-CH2 -CH CH2

°\y/N R2

(vi)

dans laquelle Py, Ph et R2 ont les significations ci-dessus et Y représente un radical carbonyle ou thiocarbonyle ou le radical

27

10

15

20

25

50

35

bivalent d'un aldéhyde ou d'une cétone.

8) Procédé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que l'hydrolyse se produit en présence d'agents hydrolysants.

9) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que des radicaux séparables par réduction sont des radicaux °( -arylalcoyle,4 -aralcoxycarbonyle, 2-haloalcoxy-carbonyle ou arylsulfonyle.

10) Procédé selon l'une des revendications 4 et 9, caractérisé en ce que la réduction est effectuée par l'hydrogène activé catalytiquement ou-par réduction métallique.

11) Procédé selon la revendication ld), caractérisé en ce qu'on réduit une base de Schiff de formule Vlla, Vllb,

Villa ou VlIIb

Py-Ph-0-CH2-CH0H-CH=N-R2

e/i

Py-Ph-O-CH,-CH0H-CH=N J d

"R,

Py—Ph—0—CHo-CH0H-CH9-N=R'~

@ R

Py-Ph-O-C^-CHOH-CH^-N7 1 J 2 2

R ' 2

(Vlla)

(Vllb)

(Villa) (VlIIb)

ou un tautomère cyclique de formule IXa ou IXb correspondant à la formule Villa ou VlIIb

Py-Ph-0-CH2-CH CH.

0

(IXa)

\r./h

Py-Ph-0-CH2-CH-0^

-CH

-R':

2

Vj R,

(IXb)

dans lesquelles Py, Ph, R^ et R2 ont les significations ci-dessus et R^H est égal à R2, les composés de formules VIII et IX pouvant se trouver les uns à côté des autres.

12) Procédé selon l'une des revendications ld) et 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction avec un dihy-drure de métal léger, avec un hydrure, avec l'acide formique ou par hydrogénation catalytique.

Y

28

13) Procédé selon la revendication 1e), caractérisé en ce que la réaction est effectuée à température élevée.

14) Procédé.selon l'une des revendications 1 à

13, caractérisé en ce qu'on part d'un produit pouvant être obtenu

5 en une étape quelconque du procédé comme produit intermédiaire et qu'on effectue les opérations manquantes, ou qu'on interrompt le procédé à une étape quelconque, ou qu'on forme un produit de départ dans les conditions de la réaction ou que l'un des composants de la réaction se trouve sous forme de ses sels.

10 15 Procédé, selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans des composés -de formule I obtenus, dans lesquels R2 contient un groupe carboxyle modifié, on transforme par hydrolyse ce groupe carboxyle modifié en le groupe carboxyle libre.

15 16) Procédé selon la revendication 1, caractérisé

en ce que, dans des composés de formule I obtenus, dans lesquels R2 contient un groupe cyano, on transforme ce groupe cyano en le groupe carboxyle ou en groupe carbamoyle.

17) Procédé selon la revendication 1, caractérisé

20 en ce que, dans des composés de formule I obtenus, dans lesquels

R2 contient un groupe carbamoyle, on transforme de groupe carbamoyle en le groupe cyano.

18) Procédé selon la revendication 1, caractérisé

'en ce que, dans des composés de formule I obtenus dans lesquels

-25 R2 contient'un groupe carboxyle libre, on estérifie de groupe carboxyle.

19) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans des composés de formule I obtenus dans lesquels • R2 contient un groupe carboxyle libre, on transforme ce groupe

30 carboxyle en un groupe carboxyle amidifié ou en un groupe halogé-nure d'acide.

20) Procédé selon la revendicationl, caractérisé en ce que dans des composés de formule I obtenus, dans lesquels R2 contient un groupe carboxyle modifié fonctionnellement, on

35 transforme ce groupe carboxyle modifié fonctionnellement en un groupe carboxyle estérifié ou amidifié.

21) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare des composés la de formule I, dans

29

lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle portant éventuellement un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un radical phénylène, est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur etR2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryl-5 alcoyle inférieur, carbamoyl-alcoyle inférieur ou cyano-alcoyle inférieur ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou aza alcoylène inférieur.

22) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare des composés IB de formule I, dans

10 lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle portant éventuellement un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un radical ortho ou para-phénylène, R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R2 'est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, phénylalcoyle inférieur, carbamoyl alcoyle inférieur ou cyano-15 alcoyle inférieur ou R„| et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou azaalcoylène inférieur.

23) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare des composés le de formule I,

dans lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle, méthyl-lpyrrolyle

20 Ph est un radical ortho- ou para-phénylène, R^ est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R2 est un radical méthyle, éthyle, isopropyle, tert.-butyle, (j[ -méthyl-phénéthyle, carbamoyl-alcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou cyano-alcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbo-25 ne ou R^ et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N'-méthylpjpérazino ou N'(j3> -hydroxyéthyl)-pipérazino.

2k) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule ld de 30 formule I, dans lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle portant éventuellement un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un radical-ortho ou para-phénylène, R^ est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et'R2 est un alcoyle inférieur ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, 35 thia- ou azaalcoylène inférieur et en particulier Py est un radical 1-pyrrolyle ou 2,5-diméthyl-l-pyrrolyle, Ph est un radical ortho- ou para-phénylène, R^ est de l'hydrogène, R-> est un radical isopropyle ou tert.-butyle ou R^ et R2 forment avec l'atome

'f

30

d'azote auquel ils sont liés un radical morpholino, et surtout les produits mentionnés dans les exemples.

25) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare les composés mentionnés dans les

>5 exemples 1 à 3.

26) Procédé selon l'une des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on prépare les composés mentionnés dans les exemples 5 à 8,

27) Procédé selon l'une des revendications 1 à 23

10 et 25, caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous leur forme dextrogyre.

28) Procédé selon l'une des revendications 1 à 23 et 25, caractérisé en ce quïon prépare les nouveaux composés sous leur forme lévogyre.■

15 29) Procédé selon l'une des revendications 1 à 23,25

27 et 28, caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous forme libre.

30) Procédé selon l'une des revendications 1 à 23, 25, 27 et 28, caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux

20 composés sous forme de leurs sels.

31) Procédé selon les revendications 24 et 26, caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous leur forme dextrogyre.

32) Procédé selon les revendications 24 et 26,

25 caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous leur -forme lovogyre.

33) Procédé selon les revendications 24, 26, 31

et 32, caractérisé en ce qu'on répare les nouveaux composés sous forme libre.

30 34) Procédé selon l'une des revendications 24, 26,

31 et 32, caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous forme de leurs sels.-

35) Composés de pyrrolyse de formule I

35

(I)

31

dans laquelle Py est un radical 1-pyrrolyle éventuellement substitué par des radicaux alcoyle inférieur, Ph est un radical phénylène, est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène ou-un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle 5 inférieur ou carboxyalcoyle inférieur éventuellement modifié

fonctionnellement ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou aza-alcoylène inférieur,leurs antipodes et sels.

36) Composés la de la formule I, dans lesquels Py

10 est un radical 1-pyrrolyle portant éventuellement un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un radical phénylène, R^

est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 est de 1'hydrogène>ou un radical alcoyle inférieur, arylalcoyle inférieur, carbamoyl-alcoyle inférieur ou cyano-alcoyle inférieur 15 ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou aza-alcoylène inférieur.

37) Composés Ib de formule I, dans lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle portant éventuellement un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un radical ortho- ou para-

20 phénylène, R-j est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, phényl-alcoyle inférieur, carbamoyl-alcoyle inférieur ou cyano-alcoyle inférieur ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-, thia- ou aza-alcoylène inférieur. 25 38) Composés de formule I, dans lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle, méthyl-l-pyrrolyle ou diméthyl-l-pyrro-lyle, Ph est un radical ortho- ou para-phénylène,■R^ est de l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R2 est un radical méthyle, éthyle, iso-propyle, tert.-butyle,4 -méthyl-phénéthyle, 30 carbamoyl-alcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou cyano-alcoyle inférieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone ou R^ et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino, N'-méthylpipérazino ou N'-( -hydroxyéthyl)-pipérazino, 35 ■39) Composés ld de formule I, dans lesquels Py est un radical 1-pyrrolyle contenant éventuellement un ou deux substituants alcoyle inférieur, Ph est un groupe ortho ou para-

32

phénylène, est de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur et R2 est un alcoyle inférieur, ou R^ et R2 forment ensemble un radical alcoylène inférieur, oxa-ythia- ou aza-alcoylène inférieur et en particulier Py est le radical 1-pyrrolyle, 2,5-diméthyl-

5 1-pyrrolyle, Ph est un radical ortho- ou para-phénylène, R^

est de l'hydrogène, R2 est un radical iso-propyle ou tert.-butyle ou R,j et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholino, et surtout les composés cités dans les exemples.

10 40) Composés cités dans les exemples 1 à 3.

35 à 38 et 40 sous forme de leurs antipodes optiques dextrogyres.

43) Composés cités dans l'une des revendications 15 35 à 38 et 40 sous forme de leur antipodes optiques lévogyres.

44) L'un des composés cités dans l'une des revendications 35 à 38, 40, 42 et 43 sous forme libre.

45) L'un des composés cités dans l'une des revendica tions 35 à 38, 40,42, et 43 sous forme de ses sels.

20 46) Composés cités dans les revendications 39 et

41 sous forme de leurs antipodes optiques dextrogyres.

47) Composés cités dans les revendications 39 et 41, sous forme de leurs antipodes optiques lévogyres.

48) L'un des composés cités dans l'une des reven-25 dications 39, 41, 46 et 47 sous forme libre.

49) L'un des composés cités dans l'une des revendica tions 39, 41, 46 et 47 sous forme de leurs sels.

41) Composés cités dans les exemples 5 à 8.

42) Composés cités dans l'une des revendications

Par Procuration

'de CIBA-GEIGY AG.