MD3497085T2 - Sulfonamide în calitate de agoniști ai GPR40- și GPR120- - Google Patents

Sulfonamide în calitate de agoniști ai GPR40- și GPR120- Download PDF

Info

Publication number
MD3497085T2
MD3497085T2 MDE20190679T MDE20190679T MD3497085T2 MD 3497085 T2 MD3497085 T2 MD 3497085T2 MD E20190679 T MDE20190679 T MD E20190679T MD E20190679 T MDE20190679 T MD E20190679T MD 3497085 T2 MD3497085 T2 MD 3497085T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
phenyl
sulfamoyl
heptanoic acid
dimethylphenyl
compound
Prior art date
Application number
MDE20190679T
Other languages
English (en)
Inventor
Pizzol Maria De
Anna Sirico
Mara Zippoli
Gianluca Bianchini
Andrea Beccari
Andrea Aramini
Chiara Rossana Maria Liberati
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of MD3497085T2 publication Critical patent/MD3497085T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D263/50—Benzene-sulfonamido oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Inventia se refera la compusi care actioneaza ca agonisti ai proteinei G cuplate la receptorul 120 (GPR 120) si/sau 40(GPR40) avand formula (1). Compusii mentionati sunt utili in tratamentul bolilor sau tulburarilor modulate de GPR120 ;i/sau GPR40 ca diabet (in particular diabetul de tip 2), tolerant la glucoza modificat[, rezistenta la insulina, obezitate, tulburari legate de obezitate, sindromul metabolic, dislipidemia, LDL ridicat, trigliceride ridicate, inflamatia indusa de obezitate, osteoporoza si tulburarile cardiovasculare legate de obezitate.

Description

Scurtă descriere a invenţiei
Prezenta invenţie se referă la compuşi care acţionează ca agonişti ai receptorului cuplat cu proteina G 120 (GPR120) şi/sau 40 (GPR40), la compoziţii farmaceutice care conţin aceşti compuşi şi la compoziţii pentru utilizarea în tratamentul bolilor sau tulburărilor modulat ede GPRii menţionaţi ca diabet (în mod special diabet de tip 2), toleranţă scăzută la glucoză orală, rezistenţă la insulină, obezitate, tulburări legate de obezitate, sindrom metabolic, dislipidemie, LDL crescut, trigliceride crescute, inflamaţie indusă de obezitate, osteoporoză şi tulburări cardiovasculare legate de obezitate.
Stadiul tehnicii
Superfamilia receptorilor cuplaţi cu proteina G (GPCRi) este alcătuită din receptorii implicaţi în detectarea unei game largi de chimicale, incluzând nutrienţi, hormoni şi neurotransmiţători. GPR40 şi GPR120, cunoscuţi de asemenea ca receptorii de acid gras liber 1 şi 4 (FFA1-4), sunt ambii activaţi de acizii graşi saturaţi şi nesaturaţi cu lanţuri medii şi lungi derivaţi din trigliceridele din dietă [Hudson B.D. et al., Adv Pharmacol (2011), 62: p. 175-218]. La oameni şi rozatoare s-a arătat iniţial că GPR40 este exprimat în diferite regiuni ale creierului şi în celula beta pancreatică [Briscoe C.P. et al., J Biol Chem (2003), 278(13): p. 11303-11] unde activarea GPR40 conduce la nivele crescute de calciu intracelular şi consecutiv la secreţia de insulină. GPR40 este de asemenea exprimat de celulele enteroendocrine din intestin [Edfalk, S. et al., Diabet (2008), 57(9): p. 2280-7; Liou A.P. et al., Gastroenterology (2011), 140(3): p. 903-12] unde receptorul este activat de acizii graşi, generând eliberarea hormonilor incretină ca peptida-1 similară glucagonului (GLP-1). GPR120 este foarte exprimat în intestin (celula enteroendocrină L din colon şi liniile de celula ca STC-1), dar şi în plămân, timus, splină, şi pancreas [Hirasawa A. et al., Nat Med (2005), 11(1): p. 90-4; Taneera J. et al., Cell Metab (2012), 16(1): p. 122-34; Tanaka T. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (2008), 377(4-6): p. 523-7].
Ca pentru GPR40, activarea GPR120 pe celulele enteroendocrine contribuie la creşterea nivelelor de calciu intracelulare cauzând secreţia de GLP-1.
GLP-1 este o peptidă derivată din intestine secretată din celulele L intestinale după o masă. GLP-1 exercită efecte profunde în reglarea glicemiei, stimulând secreţia de insulină dependent de glucoză, exprimarea genei pro-insulină şi căile proliferative ale celulelor beta [Drucker D.J., Cell Metab (2006), 3(3): p. 153-65]. Secreţia de GLP-1 este redusă la pacienţii cu diabet de tip 2, şi aceasta poate contribui în parte la hiperglicemia observată la aceşti indivizi [Mannucci E. et al., Diabet Med (2000), 17(10): p. 713-9]. Succesul confirmat al GLP-1 pentru a scădea glicemia a condus la aprobarea agonistului receptorului GLP-1 exendin-4 (Byetta) şi Liraglutide (Victoza) ca şi inhibitorii GLP-1 peptidazei Dipeptidil-peptidaza-4 (DPP-4), pentru tratamentul pacienţilor cu diabet de tip 2 (T2D).
Cel puţin iniţial, indivizii afectaţi de T2D nu au nevoie de tratament cu insulină întrucât celulele beta compensează prin creşterea producţiei lor de insulină. Pe măsură ce boala progresează, răspunsul compensatoriu nu mai poate produce insulină şi nu mai poate menţine nivelele normale de glucoză făcând ca pacientul să necesite un tratament farmaceutic.
Prezentele tratamente care ţintesc fie rezistenţa la insulină (metformin, tiazolidindionă) sau eliberarea de insulină din celulele beta (sulfoiluree, exanatide) au fost asociate cu riscul de a dezvolta hipoglicemie. De aceea, sunt necesare tratamente bazate pe mecanisme de acţiune dependente de glucoză pentru a induce secreţia de insulină din celulele beta.
Activarea selectivă a GPR-40 şi/sau GPR-120 poate furniza un beneficiu terapeutic potenţial pentru a trata T2D şi afecţiunile sale asociate cu risc minim de hipoglicemie. GPR120 este de asemenea exprimată în adipocite jucând un rol important în diferenţiere şi maturare. Nivele mARN crescute în timpul diferenţierii adipocitelor au fost descrise în modele in vitro de adipogeneză ca şi în ţesut adipos uman [Gotoh C. et al., Biochem Biophys Res Commun (2007), 354(2): p591-7]. S-a arătat că exprimarea GPR120 în ţesutul adipos uman a fost semnificativ mai ridicată la indivizii obezi decât la martori, sugerând că exprimarea GPR120 ar putea fi amplificată de acumularea de lipide din dietă. Acelaşi studiu a pus în evidenţă faptul că şoarecii HFD deficienţi în GPR120 au dezvoltat obezitate [Ichimura A. et al., Nature (2012), 483(7389): p350-4]. Aceste date arată că GPR120 acţionează ca un senzor de lipide şi suprimarea lipolizei de către un agonist al GPR120 ar scădea concentrarea FFAurilor în sânge, normalizând nivelele de lipide şi într-adevăr conducând la îmbunătăţirea rezistenţei la insulină.
Pe baza studiilor clinice, care au corelat masa de grăsime corporală cu o densitate osoasă mai scăzută şi cu creşterea riscului de fractură, s-a crezut că lipidele au o acţiune directă asupra osului. Efectele agoniştilor GPR120/40 au fost de aceea testate ca molecule terapeutice în reglarea metabolismului osos [Cornish J. et al., Endocrinology (2008), 149(11): p5688-95].
In fine, s-a arătat că GPR120 pe macrofage poate fi activat de acizii graşi omega-3 pentru reprimarea eliberării de citokine inflamatorii. Efectele anti-inflamatorii GPR120 sunt mediate de semnalizarea β-arestinei [Oh D.Y. et al., Cell (2010), 142: p687-98]. Experimentele in vivo pe şoareci obezi trataţi cu un agonist GPR120 disponibil oral, au demonstrat efectele puternic anti-inflamatoare ale activării GPR120 şi în consecinţă toleranţa îmbunătăţită la glucoză, hiperinsulinemia scăzută, sensibilitatea crescută la insulină şi steatoza hepatică scăzută [Oh D.Y. et al., Nat Med (2014), 20: p942-7].
WO2014/073904 dezvăluie un nou compus având activitate de agonist al receptorului GPR40 care promovează secreţia insulinei şi inhibă creşterea zahărului în sânge după încărcarea cu glucoză şi este de aceea util pentru tratamentul diabetuui şi al complicaţiilor acestuia, metoda de preparare a acestuia şi compoziţia farmaceutică care îl conţine ca ingredient activ.
WO2014/209034 dezvăluie noi derivaţi biaril ca agonişti GPR120, o metodă pentru prepararea aceloraşi, o compoziţie farmaceutică care îi conţine ca componente active şi utilizarea acestora pentru prevenirea sau tratarea diabetului, a complicaţiilor diabetului, obezităţii, ficatului gras non-alcoolic, steatohepatitei, osteoporozei sau inflamaţiei.
US2011184031 dezvăluie un nou compus fenil, mai precis un compus acid aralchilcarboxilic, având o activitate agonistă pentru GPR120 şi/sau GPR40. WO2016/057731 se referă la compuşi noi care sunt agonişti ai GPR40 pentru tratamentul diferitelor boli, sindromuri şi tulburări, inclusiv diabetul mellitus de tip II, obezitate, tulburări legate de obezitate, toleranţă scăzută la glucoză, rezistenţă la insulină, sindrom metabolic, alţi factori de risc cardiovascular ca hipertensiune şi factori de risc cardiovascular legate de nivelele necontrolate de colesterol şi/sau lipide, osteoporoză, inflamaţie şi eczemă.
US20150274672 raportează compuşi ca modulatori GPR120 pentru tratamentul şi/sau prevenirea diabetului, obezităţii, hiperlipidemiei, inflamaţiei şi a tulburărilor înrudite.
ADRIAN et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 57, nr. 2 (2009), pag 385-394, dezvăluie generarea de anticorpi cu specificitate largă pentru antibioticele sulfonamidă şi dezvoltarea unui test imunosorbent legat de enzimă (ELISA) pentru analiza probelor de lapte.
FINN PAUL W et al., Helvetica chimica acta, vol. 88, nr. 7 (2005), pag. 1630-1657, dezvăluie noi drivaţi de sulfonamide ca inhibitori ai histon deacetilazei.
WO2011/042465 dezvăluie utilizarea sulfonamidelor pentru prevenirea diabetului.
Rezumatul invenţiei
Scopul prezentei invenţii este să furnizeze noi agonişti ai GPR120 şi/sau GPR40.
Prezenţii inventatori au găsit acum o nouă clasă de benzensulfonamide substituite care acţionează ca agonişti ai GPR120 şi/sau GPR40.
Aceşti compuşi sunt utili în tratamentul bolilor sau tulburărilor modulate de GPRii menţionaţi.
Definiţii
Dacă nu este definit în alt fel, se intenţionează ca toţi termenii din domeniu, notaţiile şi altă terminologie ştiinţifică utilizate aici să aibă semnificaţiile înţelese în mod obişnuit de cei cu experienţă în domeniu cărora li se adresează această dezvăluire. In unele cazuri, termenii cu semnificaţii înţelese în mod obişnuit sunt definite aici pentru claritate şi/sau ca referinţă; astfel, includerea unor astfel de definiţii nu ar trebui considerată ca reprezentând o diferenţă substanţială faţă de ceea ce este în general înţeles în domeniu.
Termenul "excipient acceptabil din punct de vedere fiziologic" se referă aici la o substanţă lipsită de orice efect farmacologic în sine şi care nu produce reacţii adverse când este administrată unui mamifer, preferabil un om. Excipienţi acceptabili din punct de vedere fiziologic sunt binecunoscuţi în domeniu şi sunt dezvăluiţi, de exemplu în Handbook of Pharmaceutical Excipients, ediţia a şasea 2009, de exemplu incorporate aici ca referinţă. Termenul "săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic" se referă aici la acele săruri care posedă eficienţa biologică şi proprietăţile compusului salifiat şi care nu produc reacţii adverse când sunt administrate unui mamifer, preferabil unui om. Sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi săruri anorganice sau organice. Exemple de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic includ dar nu sunt limitate la: carbonat, clorhidrat, bromhidrat, sulfat, sulfat acid, citrat, maleat, fumarat, trifluoroacetat, 2-naftalinsulfonat, şi paratoluensulfonat. Alte informaţii despre sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic pot fi găsite în Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, incorporate aici ca referinţă.
Termenul "halogen" se referă aici la fluor (F), clor (CI), brom (Br), sau iod (I).
Termenul "C1-C6 alchil" se referă aici la o hidrocarbură ramificată sau liniară conţinând între 1 şi 6 atomi de carbon. Exemple de grupe C1-C6 alchil includ dar nu sunt limitate la metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-hexil.
Termenul "aril" se referă aici la sisteme aromatice mono- şi poli-carbociclice, în care inelele carbociclice individuale din sistemele poli-carbociclice pot fi condensate sau legate unul de altul printr-o legătură simplă. Grupe aril adecvate includ, dar nu sunt limitate la fenil, naftil şi bifenil.
Termenul "heterociclu" se referă aici la un inel monociclic cu 4-, 5-, 6-, 7- sau 8-atomi care este saturat sau nesaturat, şi care constă din atomi de carbon şi unul sau mai mulţi heteroatomi aleşi dintre N, O şi S, şi unde heteroatomii de azot şi sulf pot fi în mod opţional oxidaţi, şi heteroatomul azot poate fi în mod opţional cuaternizat. Inelul heterociclic poate fi legat de orice heteroatom sau atom de carbon, cu condiţia ca legarea să ducă la crearea unei structuri stabile. Termenul include de asemenea orice sistem biciclic în care oricare din inelele heterociclice de mai sus este condensat cu un aril sau cu un alt heterociclu. Când inelul heterociclic este un inel heterociclic aromatic poate fi definit ca un «inel heteroaromatic».
Termenul "inele heterociclice cu cinci atomi" se referă aici la un inel saturat sau nesaturat având cinci atomi în inel unde 1, 2, 3 sau 4 atomi din inel sunt aleşi independent dintre N, O şi S. Termenul include de asemenea orice sistem biciclic. Exemple de inele heterociclice cu cinci atomi sunt tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, benzimidazol, şi similare.
Termenul "inel nesaturat" se referă aici la un inel care este parţial sau total nesaturat. De exemplu, un inel C6 moniciclic nesaturat se referă la ciclohexenă, ciclohexadienă şi benzen.
Termenul "substituit" se referă aici la mono- sau poli-substituţie cu un substituent denumit (sau nedefinit) în măsura în care o astfel de substituţie unică sau multiplă este permisă chimic. De exemplu, un carbociclu sau heterociclu substituit cu mai mult de un substituent poate avea multipli substituenţi pe acelaşi atom din inel în măsura în care este permis chimic. Un atom de sulf din inel dintr-un heterociclu saturat poate fi în general substituit cu una (-S(=O)-) sau două grupe oxo (-SO2-). Termenii "aproximativ" şi "cam" se referă aici la intervalul de eroare experimentală, care poate apărea într-o măsurare.
Termenii "conţinând", "având", "incluzând" şi "conţinând" trebuie consideraţi ca termeni deschişi (şi anume semnificând "incluzând, dar nefiind limitaţi la") şi trebuie consideraţi ca furnizând support de asemenea pentru termini ca "constă în esenţă din", "constând în esenţă din", "constă din" sau "constând din".
Termenii "constă în esenţă din", "constând în esenţă din" trebuie consideraţi ca termeni semi-închişi, însemnând că nici un alt ingredient care afectează material caracteristicile de bază şi noi ale invenţiei nu este inclus (excipienţi opţionali pot fi astfel incluşi).
Termenii "constă din", "constând din" trebuie consideraţi ca un termen închis.
Descriere detaliată a invenţiei
Un prim obiect al prezentei invenţii îl constituie compuşii cu formula (I):
şi săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestora,
în care:
A este un rest mono sau di-carbociclic, în mod opţional parţial sau total nesaturat, conţinând atomi de carbon şi în mod opţional unul sau mai mulţi heteroatomi aleşi dintre N, S sau O;
R1, R2, R3 sunt alese independent din grupul conţinând -H, -halogen, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, -OCF3, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN-NO2, -NR'R", C1-C6 alchil liniar sau ramificat, -O(CH2)p-S(O)2Me şi un heterociclu cu cinci atomi;
unde R' şi R" sunt independent -H sau C1-C4 alchil;
unde fenilul şi heterociclul cu cinci atomi este independent nesubstituit sau substituit cu o grupă aleasă din grupul conţinând C1-C4 alchil liniar sau ramificat, halogen, -OMe şi -OH;
p este 1 până la 4;
X este -CH2 sau -C(O);
n este 0, 1 sau 2;
R4 este -Y-C(O)OH, în care Y este o hidrocarbură C4-C18 cu catena liniară, saturată sau nesaturată, preferabil având între 6 şi 10 atomi de carbon;
R4 este în poziţia meta sau para pe inelul aromatic;
unde când A este fenil, n este 0, Y este o hidrocarbură C4, cel puţin una din R1, R2, R3 menţionate nu este hidrogen;
unde când A este fenil, n este 0, Y este o hidrocarbură C4, R1 şi R2 sunt hidrogen, R3 nu este Cl în poziţia para pe inelul aromatic.
Preferabil A este fenil, naftil, bifenil sau un heterociclu cu cinci atomi având cinci atomi în inel unde 1, 2, 3 sau 4 atomi din inel sunt aleşi independent dintre N, O şi S.
Mai bine, heterociclul cu cinci atomi este ales din grupul conţinând tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil,1,3,4-oxadiazolil, şi benzimidazol, în mod opţional parţial saturat.
Conform unui exemplu de realizare preferat, R1, R2, R3 sunt alese independent din grupul conţinând -H, -halogen, -CF3, -OMe, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN -NO2, -NH2, -NMe2, C1-C6 alchil liniar sau ramificat şi -O(CH2)p-S(O)2Me.
Intr-un exemplu de realizare conform invenţiei, n este 0 sau 1.
Intr-un alt exemplu de realizare conform invenţiei, R4 este în poziţia meta pe inelul aromatic.
Compuşi preferaţi cu formula (I) conform invenţiei sunt aleşi dintre:
acid 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (1);
acid 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoic (2);
acid 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (3);
acid 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (4);
acid 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (5);
acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (6);
acid 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (7);
acid 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (8);
acid 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (9);
acid 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (10);
acid 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoic (11);
acid 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (12);
acid 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (13);
acid 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (14);
acid 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (15);
acid 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (16);
acid 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (17);
acid 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (18);
acid 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (19);
acid 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (20);
acid 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (21);
acid 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (22);
acid 7-{3-[(5-hidroxinaftalin-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoic (23);
acid 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoic (24);
acid 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoic (25);
acid 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (26);
acid 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (27);
acid 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (28);
acid 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfamoil)fenil) heptanoic (29);
acid 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (30);
acid 7-(3-(N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (31);
acid 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (32);
acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (33);
acid 7-(3-(N-(4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (34);
acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (35).
Compuşi cu formula (I) mai preferaţi conform invenţiei sunt aleşi dintre:
acid 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (1);
acid 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoic (2);
acid 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (3);
acid 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (4);
acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (6);
acid 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (7);
acid 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (9);
acid 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (10);
acid 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoic (11);
acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (33).
Aşa cum se va arăta în secţiunea experimentală, compuşii de mai sus sunt caracterizaţi prin măsurarea potenţei în testul de mobilizare a calciului mediată de receptorii GPR120 şi GPR40 şi prin evaluarea secreţiei de GLP-1 în celulele entero endocrine.
Aşa cum va fi descris în detaliu în Exemplul 36, prezenţii inventatori au găsit că compuşii de mai sus 1-35 sunt agonişti puternici ai GRP120 şi/sau GPR40. Activitatea agonistică a GPR a tuturor compuşilor a fost determinată in vitro prin măsurarea nivelelor de calciu intracelulare în celule CHO-k1 care exprimă în mod stabil GPR120 sau GPR40 uman. Toţi produc creşteri dependente de concentraţie ale calciului intracelular cu un AC50 între 2 şi 18 µM faţă de GPR120 şi o AC50 între 5 şi 13 µM faţă de GPR40 aşa cum s-a arătat în Tabelul 1. Aceste răspunsuri la fiecare compus au reflectat activarea GPR120 şi GPR40 întrucât nu au fost observate răspunsuri la celulele de tip sălbatic.
Mai mult aşa cum va fi descris în detaliu în Exemplul 37, toţi compuşii de mai sus au fost testaţi in vitro pentru a evalua secreţia GLP-1 în linii de celule STC-1 de şobolani şi NCI-H716 enteroendocrine umane
Tratamentul cu compuşi a asigurat o bună creştere a GLP-1: cele mai bune molecule din serie au fost compusul 9 (creştere de 14.5 şi 6.2 ori faţă de DMSO în STC-1 şi respectiv NCI-H716) şi compusul 10 care a prezentat o creştere de 4.7 şi 2.5 ori faţă de DMSO în STC-1 şi respectiv NCI-H716 (Tabel 1).
Astfel, un al doilea obiect al prezentei invenţii sunt compuşii de mai sus cu formula (I) pentru utilizarea ca agonişti ai GRP120 şi/sau GPR40.
In mod corespunzător, un al treilea obiect al prezentei invenţii sunt compuşii de mai sus pentru utilizarea ca medicamente.
Un al patrulea obiect al prezentei invenţii sunt compuşii de mai sus pentru utilizarea în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli sau tulburări modulate de GPR120 şi/sau GPR40, preferabil diabet (mai precis diabet de tip 2), toleranţă scăzută la glucoză orală, rezistenţă la insulină, obezitate, tulburări legate de obezitate, sindrom metabolic, dislipidemie, LDL crescut, trigliceride crescute, inflamaţie indusă de obezitate, osteoporoză şi tulburări cardiovasculare legate de obezitate.
Un al cincilea obiect al prezentei invenţii sunt compoziţii farmaceutice conţinând cel puţin unul din compuşii menţionaţi mai sus cu formula (I) în combinaţie cu excipienţi acceptabili din punct de vedere fiziologic.
Conform unui exemplu de realizare, compoziţia farmaceutică menţionată conţine cel puţin unul din compuşii de mai sus cu formula (I) ca singur(e) principiu activ (principii active). Conform unui exemplu de realizare alternativ, compoziţia farmaceutică menţionată conţine cel puţin unul din compuşii de mai sus cu formula (I) în asociere cu cel puţin un alt principiu activ. Conform unui exemplu de realizare a invenţiei preferat, de asemenea în combinaţie cu exemplele de realizare precedente, compoziţiile farmaceutice pot fi pentru administrarea intravenoasă, intraperitoneală, prin inhalare, topică sau orală.
Compuşii invenţiei cu formula (I) sunt formulaţi în mod convenabil în compoziţii farmaceutice utilizând tehnici convenţionale şi excipienţi ca cei descrişi în "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, New York, ediţia a 18a., 1990.
Un al şaselea obiect al prezentei invenţii este o metodă terapeutică pentru prevenirea, reducerea riscului de, ameliorarea şi/sau tratamentul bolii sau al tulburării menţionate modulate de GPR120 şi/sau GPR40, preferabil diabet (în mod special diabet de tip 2), toleranţă scăzută la glucoză orală, rezistenţă la insulină, obezitate, tulburări legate de obezitate, sindrom metabolic, dislipidemie, LDL crescut, trigliceride crescute, inflamaţie indusă de obezitate, osteoporoză şi tulburări cardiovasculare legate de obezitate, constând în administrarea compusului de mai sus cu formula (I) unui subiect care necesită aceasta.
Compuşii invenţiei pot fi administraţi ca singure principii active sau în combinaţie cu alţi compuşi terapeutic activi.
Administrarea compuşilor invenţiei poate fi efectuată prin injecţie intravenoasă sau intraperitoneală, ca un bolus, în preparate dermatologice (creme, loţiuni, sprayuri şi unguente), prin inhalare dar şi oral sub formă de capsule, tablete, siropuri, formulări cu eliberare controlată şi similare.
Doza medie zilnică depinde de câţiva factori ca severitatea bolii, afecţiunea, vârsta, sexul şi greutatea pacientului. Doza va varia în general între 1 şi 1500 mg compuşi cu formula (I) pe zi în mod opţional divizată în administrări multiple.
Un al şaptele obiect al prezentei invenţii este un compus cu formula (I), în care A este fenil R1, R2 şi R3 sunt hidrogen, n este 0, şi R4 este -(CH2)4-C(O)OH pentru utilizarea în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli sau tulburări modulate de GPR120 şi/sau GPR40.
Al optulea obiect al prezentei invenţii este un compus cu formula (I), în care A este fenil, R1 şi R2 sunt hidrogen, R3 este Cl în poziţia para pe inelul aromatic, n este 0, şi R4 este -(CH2)4-C(O)OH pentru utilizarea în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli sau tulburări modulate de GPR120 şi/sau GPR40.
Preferabil, boala sau tulburarea menţionată este aleasă dintre diabet (în mod special diabet de tip 2), toleranţă scăzută la glucoză orală, rezistenţă la insulină, obezitate, tulburări legate de obezitate, sindrom metabolic, dislipidemie, LDL crescut, trigliceride crescute, inflamaţie indusă de obezitate, osteoporoză şi tulburări cardiovasculare legate de obezitate.
Prezenta invenţie va fi ilustrată cu ajutorul următoarelor exemple care nu trebuie văzute ca limitând scopul invenţiei.
EXEMPLE
Sinteza compuşilor 1-35
Compuşii listaţi în Tabelul 1 au fost sintetizaţi urmând procedeele descrise în următoarele scheme şi exemple.
Schema 1: Procedeul A pentru sinteza compuşilor
Schema 2: Procedeul B pentru sinteza compuşilor
Materiale şi metode
Toţi reactivii au fost cumpăraţi de la Sigma-Aldrich, Fluorochem şi Alfa Aesar şi au fost utilizaţi fără purificare suplimentară. Spectre de rezonanţă magnetică nucleară (NMR) au fost înregistrate în solventul indicat cu tetrametilsilan (TMS) ca standard intern pe un instrument Bruker Avance3 400 MHz. Deplasările chimice sunt raportate în părţi pe milion (ppm) relativ la standardul intern. Abrevierile sunt utilizate după cum urmează: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = cuartet, m = multiplet, dd = dublet de dubleţi, bs = semnal larg. Constantele de cuplaj (valori J) sunt date în hertzi (Hz). Spectre HPLC-MS analitice au fost înregistrate pe un Thermo Finnigan Surveyor cuplat cu un aparat Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS şi echipat cu o coloană C18 (10 µM, 4.6mm X 150mm) Phenomenex Gemini în fază inversă. Amestecul de eluenţi a constat din 10 mM (pH 4.2) tampon formiat de amoniu/acid şi acetonitril utilizat conform gradientului 90:10 până la 10:90 la un debit de 0.200 mL / min. Toate experimentele MS au fost efectuate utilizând ionizarea prin electropulverizare (ESI) în modul ion pozitiv şi negativ.
Toate reacţiile au fost monitorizate prin cromatografie în strat subţire (TLC) efectuată pe plăci de silicagel Grace Resolv Davisil cu grosime 250 µm, 60 F254, vizualizate utilizând UV (254 nm) sau colorări ca KMnO4, p-anisaldehidă, şi molibdat de amoniu ceric (CAM). Purificările cromatografice au fost efectuate pe coloane cu silicagel Grace Resolv Davisil 60. Toate soluţiile organice au fost uscate pe Na2SO4 sau MgSO4 anhidru şi au fost concentrate pe un evaporator rotativ. Toţi compuşii utilizaţi pentru testele biologice au o puritate de cel puţin 98% pe baza rezultatelor analitice HPLC monitorizat cu lungimi de undă 220 şi 254 nm, dacă nu este notat altceva. Purificările semi-preparative au fost efectuate prin HPLC-UV echipat cu pompa Gilson 321, celulă UV Gilson 152, Colector de fracţii Gilson 202, Interfaţă sistem Gilson 506C. Coloană: Phenomenex Gemini-NX AXIA 150 x 21.2mm , 5µm, 110 Е.
Procedeu general
Procedeul A
Sinteza metil 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoatului (Intermediar a)
4-fluoro-2,6-dimetilanilină (74.2 mg, 0.533 mmol) a fost dizolvată în acetonă anhidră (1.5 mL). Au fost adăugate piridină (0.65 mL, 8.0 mmol), DMAP (130 mg, 1.07 mmol) şi metil 7-(3-(clorosulfonil)fenil)heptanoat (170 mg, 0.533 mmol), şi amestecul a fost refluxat peste noapte. Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă, şi reziduul a fost purificat prin HPLC semi-preparativ (eluare gradient cu apă/acetonitril conţinând acid trifluoroacetic), pentru a da produsul ca un ulei incolor (66 mg, Y = 29%). MS (ESI+) m/z: 422.2 [M+H]+.
Exemplul 1
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (1)
Metil 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (Intermediar a, 66 mg, 0.16 mmol) a fost dizolvat în dioxan (3 mL). A fost adăugat NaOH apos 2M (1.2 mL, 2.4 mmol), şi amestecul a fost agitat la RT. La conversia completă (2 ore; monitorizare HPLC-UV-MS), amestecul a fost concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost dizolvat în acetat de etil (5 mL) şi a fost spălat cu HCI apos 0.3M (3 x 5 mL) şi saramură (3 x 5 mL). Stratul organic a fost uscat (Na2SO4) şi a fost concentrat pentru a da 1 ca un solid alb (56 mg, Y = 88%).
1H-RMN (Cloroform-d): δ 1.22 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.35 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 6.24 (br s, 1 H) 6.71 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.34-7.40 (m, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 408.2 [M+H]+
Procedeul B
Sinteza 3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbenzil)benzensulfonamidei (Intermediar b)
3-Bromo-N-(2,4,6-trimetilbenzil)benzensulfonamidă a fost obţinută aşa cum a fost descris în Procedeul A (221 mg, Y=56%), prin reacţia mesitilmetanaminei (160 mg, 1.07 mmol) cu 3-bromobenzensulfonil clorura (271 mg, 1.07 mmol).
MS (ESI+) m/z: 390.1 [M+Na]+.
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)hept-6-inoic (Intermediar c)
3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbenzil)benzensulfonamidă (Intermediar b, 302 mg, 0.820 mmol), carbonat de potasiu (397 mg, 2.87 mmol), tetrakis(trifenilfosforanil) paladiu (95 mg, 0.082 mmol) şi iodură de cupru (I) (15.63 mg, 0.082 mmol) au fost suspendate într-un amestec DME/H2O (1/1 vol.) (2mL). Amestecul rezultat a fost agitat sub azot timp de 5 minute, şi i s-a adăugat acid hept-6-inoic (0.212 mL, 1.64 mmol). Amestecul a fost iradiat cu microunde timp de 1h la 80°C. După îndepărtarea DME sub presiune redusă, reziduul a fost preluat cu AcOEt (15 mL) şi a fost spălat cu HCI apos 2M (2 x 10 mL) şi saramură (2 x 10 mL). Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi-preparativ, pentru a da produsul ca un ulei incolor (206 mg, Y = 61%).
MS (ESI+) m/z: 279.1 [M+H]+.
Exemplul 2
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoic (2)
Paladiu pe cărbune 10% gr (273 mg, 0.256 mmol) a fost suspendat în metanol (10 mL), şi a fost adăugat acid 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil) hept-6-inoic (Intermediar c, 530 mg, 1.28 mmol). A fost barbotat hidrogen prin amestec timp de 15 minute, după care amestecul a fost lăsat să se agite la RT timp de 1 oră sub atmosferă de hidrogen. In acest moment, conversia a fost completă (HPLC-UV-MS). Amestecul a fost filtrat printr-un strat de Celite® şi a fost spălat cu metanol (30 mL). Amestecul a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi preparativ, pentru a da produsul ca un ulei incolor (390 mg, Y = 73%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.20 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.27 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.35 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.79 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.85 (s, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 440.2 [M+Na]+.
Sinteza compuşilor 3 - 35
Exemplul 3
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (3)
Pornind de la 4-izopropil-2,6-dimetilanilină sare clorhidrat (31 mg, 0.16 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (25 mg, Y = 36%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 446.3 [M+H]+.
Compusul 3 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (25 mg, 0.056 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid galben ceros (22 mg, Y = 91%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.20 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.27 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.35 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.79 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.85 (s, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H) MS (ESI+) m/z: 432.2 [M+H]+.
Exemplul 4
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (4)
Pornind de la 4-cloro-2,6-dimetilanilină (1,50 g, 9,64 mmol), a fost sintetizată 3-bromo-N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)benzensulfonamida aşa cum a fost descris în Procedeul B, dând un amestec de mono- şi di-sulfonamide, care prin hidroliză cu NaOH apos/dioxan a fost complet transformat în mono-sulfonamidă (3.00 g, Y = 83%). MS (ESI+) m/z: 395.9 [M+Na]+.
Sulfonamida (2,90 g, 7,74 mmol) a fost apoi cuplată cu acid hept-6-inoic (2.00 mL, 15,5 mmol) aşa cum a fost descris în Procedeul B, pentru a da acid 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)hept-6-inoic (980 mg, Y = 32%).
MS (ESI+) m/z: 420.1 [M+H]+.
Compusul 4 a fost apoi obţinut prin reducerea derivatului alchină (980 mg, 2.33 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 2, ca un solid alb (158 mg, Y = 16%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.27 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.69 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.37 (t, J=7.31 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.59 Hz, 2H) 6.56 (s, 1 H) 7.01 (s, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 446.1 [M+Na]+.
Exemplul 5
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (5)
Pornind de la N1,N1,3,5-tetrametilbenzen-1,4-diamină (19,7 mg, 0,120 mmol), a fost obţinut etil 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoat (21 mg, Y = 38%) aşa cum a fost descris în Procedeul A.
MS (ESI+) m/z: 461.3 [M+H]+.
Compusul 5 a fost obţinut prin hidroliza derivatului ester (21 mg, 0.046 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid bej (19 mg, Y = 97%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.95 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.90 (s, 6 H) 6.01 (s, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 433.2 [M+H]+.
Exemplul 6
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (6)
Pornind de la 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilină sare clorhidrat (34 mg, 0.15 mmol), a fost obţinut etil 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil) heptanoat (11.4 mg, Y = 16%) aşa cum a fost descris în Procedeul A.
MS (ESI+) m/z: 486.2 [M+H]+.
Compusul 6 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (5.7 mg, 0.012 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid ceros bej (2.0 mg, Y = 37%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.29 - 1.43 (m, 4 H) 1.53 - 1.70 (m, 4 H) 2.17 (s, 6 H) 2.41 (t, J=7.36 Hz, 2 H) 2.64 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 7.13 - 7.42 (m, 4 H) 7.46 - 7.70 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 480.2 [M+Na]+.
Exemplul 7
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (7)
Pornind de la 4-bromo-2,6-dimetilanilină (24 mg, 0.12 mmol), a fost obţinut etil 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (9.5 mg, Y = 16%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 496.1 [M+H]+.
Compusul 7 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (8.5 mg, 0.017 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (8.0 mg, Y = 99%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.20 - 1.44 (m, 4 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.98 (s, 6 H) 2.36 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 6.29 (br s, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 468.2 [M+H]+.
Exemplul 8
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (8)
4-Amino-3,5-xilenol (50 mg, 0,36 mmol) şi 2-metilpropan-2-olat de sodiu (52 mg, 0.55 mmol) au fost dizolvate în DMF uscat (1 ml) sub atmosferă de argon. A fost adăugat iodometan (0,021 ml, 0,33 mmol), şi amestecul a fost agitat peste noapte. A fost adăugat DCM (20 mL) şi soluţia a fost spălată cu NaOH apos 1M (2 x 15 mL) şi saramură (2 x 15 mL). Stratul organic a fost uscat pe Na2SO4, filtrat şi concentrat sub presiune redusă. Reziduul a fost purificat pe silicagel (Hexan/AcOEt 2/1) pentru a da 4-metoxi-2,6-dimetilanilină (24 mg, Y = 43%). MS (ESI+) m/z: 152.1 [M+H]+.
Pornind de la 4-metoxi-2,6-dimetilanilină (24 mg, 0.16 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (12 mg, Y = 17%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 456.2 [M+Na]+.
Derivatul ester (12 mg, 0.028 mmol) a fost hidrolizat aşa cum a fost descris în Procedeul A, pentru a da compusul 8 ca un ulei portocaliu (11 mg, Y = 95%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.49 - 1.66 (m, 4 H) 1.97 (s, 6 H) 2.30 (t, J=6.76 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 3 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z: 442.2 [M+Na]+.
Exemplul 9
Sinteza acidului 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil) heptanoic (9)
(1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)-dicloropaladiu(II) (234 mg, 0,286 mmol), acid fenilboric (907 mg, 7.44 mmol) şi 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilină (1.17 g, 5.72 mmol) au fost dizolvate în DME (10 ml). A fost adăugat carbonat de sodiu apos 2M (5.7 mL, 11 mmol), şi amestecul a fost iradiat cu microunde timp de 2h la 120°C. După îndepărtarea DME sub presiune redusă, reziduul a fost reluat cu AcOEt (15 mL) şi a fost spălat cu saramură (2 x 10 mL). Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi-preparativ, pentru a da 6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (812 mg, Y = 70%) ca un ulei închis.
MS (ESI+) m/z: 202.1 [M+H]+.
Pornind de la 6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-amină (751 mg, 3.73 mmol), a fost sintetizată 3-bromo-N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzensulfonamida aşa cum a fost descris în Procedeul B, dând un amestec de mono- şi di-sulfonamide, care prin hidroliză cu NaOH apos/dioxan a fost total transformat în mono-sulfonamidă (1.41 g, Y = 89%). MS (ESI+) m/z: 442.0 [M+Na]+.
Sulfonamida (1.03 g, 2.46 mmol) a fost apoi cuplată cu acid hept-6-inoic (0.63 mL, 4.92 mmol) aşa cum a fost descris în Procedeul B, pentru a da acid 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)hept-6-inoic (290 mg, Y = 25%).
MS (ESI+) m/z: 466.2 [M+H]+.
Compusul 9 a fost apoi obţinut prin reducerea derivatului alchină (290 mg, 0.623 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 2, ca un solid alb (235 mg, Y = 80%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 4 H) 1.47 - 1.59 (m, 4 H) 2.01 (s, 3 H) 2.31 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 7 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 470.2 [M+H]+.
Exemplul 10
Sinteza acidului 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil) heptanoic (10)
Pornind de la 2-bromo-4-fluoro-6-metilanilină (360 mg, 1.76 mmol), a fost sintetizată 5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-amina (336 mg, Y = 94%) prin cuplare Suzuki aşa cum a fost descris pentru compusul 9. MS (ESI+) m/z: 202.1 [M+H]+.
Pornind de la 5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-amină (266 mg, 1.32 mmol), a fost sintetizată 3-bromo-N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)benzensulfonamida aşa cum a fost descris în Procedeul B, dând un amestec de mono- şi di-sulfonamide, care prin hidroliză cu NaOH apos/dioxan a fost transformat complet în mono-sulfonamidă (540 mg, Y = 97%). MS (ESI+) m/z: 442.1 [M+Na]+.
Sulfonamida (540 mg, 1.28 mmol) a fost apoi cuplată cu acid hept-6-inoic (0.33 mL, 2.57 mmol) aşa cum a fost descris în Procedeul B, pentru a da acid 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)hept-6-inoic (290 mg, Y = 41%). MS (ESI+) m/z: 466.2 [M+H]+.
Compusul 10 a fost apoi obţinut prin reducerea derivatului alchină (250 mg, 0.537 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 2, ca un solid alb (75 mg, Y = 30%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 4 H) 1.51 (tt, J=7.34, 7.34 Hz, 2 H) 1.64 (tt, J=7.23, 7.23 Hz, 2 H) 2.36 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.48 (t, J=7.67 Hz, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 6.70 (dd, J=8.66, 2.96 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 6.95 - 7.28 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z: 470.2 [M+H]+.
Exemplul 11
Sinteza acidului 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoic (11)
Pornind de la 2,4,6-trimetilanilină (15 mg, 0.16 mmol), a fost obţinut metil 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoat (20 mg, Y = 34%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 404.4 [M+H]+.
Compusul 11 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (20 mg, 0.053 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid bej (12 mg, Y = 61%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.42 - 1.65 (m, 4 H) 1.81 - 2.05 (s, 6 H) 2.11 - 2.23 (m, 5 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 6.84 (s, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 9.1 (br s, 1 H) 11.9 (br s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 390.3 [M+H]+.
Exemplul 12
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (12)
Pornind de la 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-amină (300 mg, 2.70 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (380 mg, Y = 35%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 394.2 [M+H]+.
Compusul 12 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (380 mg, 0.966 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (257 mg, Y = 70%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 4 H) 1.52 - 1.71 (m, 4H) 2.14 (s, 6 H) 2.31 (t, J=7.23 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=7.41 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 - 7.66 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 380.3 [M+H]+.
Exemplul 13
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (13)
Pornind de la 2,4-dimetiltiazol-5-amină (250 mg, 1.95 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (372 mg, Y = 46%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 411.2 [M+H]+.
Compusul 13 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (372 mg, 0.907 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (257 mg, Y = 71%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.28 - 1.41 (m, 4 H) 1.50 - 1.72 (m, 4H) 2.06 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.34 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.12 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 397.2 [M+H]+.
Exemplul 14
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (14)
Pornind de la 4,5-dimetiltiazol-2-amină (15 mg, 0.12 mmol), a fost obţinut etil 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (17 mg, Y = 35%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 425.2 [M+H]+.
Compusul 14 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (17 mg, 0.040 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (4.3 mg, Y = 27%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.05 - 1.43 (m, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 4H) 2.13 (s, 6 H) 2.30 (t, J=6.49 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.68 - 7.73 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 397.1 [M+H]+.
Exemplul 15
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (15)
Pornind de la 4,5-dimetiloxazol-2-amină (13.5 mg, 0.120 mmol), a fost obţinut etil 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (18 mg, Y = 37%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 409.2 [M+H]+.
Compusul 15 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (3 mg, 7 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid ceros portocaliu (2 mg, Y = 71%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.07 - 1.44 (m, 4 H) 1.56 - 1.72 (m, 7H) 1.99 (s, 3 H) 2.28 (t, J=6.76 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+.
Exemplul 16
Sinteza acidului 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (16)
Pornind de la 5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-amină (17 mg, 0.094 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (7.5 mg, Y = 17%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 460.2 [M+H]+.
Compusul 16 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (2.5 mg, 5.4 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (2.3 mg, Y = 94%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.12 - 1.45 (m, 4 H) 1.55 - 1.68 (m, 4H) 2.21 (t, J=7.01 Hz, 2 H) 2.48 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.39 - 7.70 (m, 5 H) 7.84 - 7.98 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 446.2 [M+H]+.
Exemplul 17
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (17)
Pornind de la 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amină (14 mg, 0.12 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (8.1 mg, Y = 16%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 398.2 [M+H]+.
Compusul 17 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (2.7 mg, 6.8 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid galben ceros (0.6 mg, Y = 23%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.10 - 1.46 (m, 4 H) 1.55 - 1.73 (m, 4H) 2.11 (s, 3 H) 2.31 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 6.88 (br s, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.54 - 7.70 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 384.2 [M+H]+.
Exemplul 18
Sinteza acidului 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (18)
Pornind de la 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amină (14 mg, 0.12 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (12 mg, Y = 25%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 398.2 [M+H]+.
Compusul 18 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (1.5 mg, 3.8 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (1.3 mg, Y = 90%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.11 - 1.49 (m, 4 H) 1.56 - 1.74 (m, 4H) 2.28 (t, J=6.86 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.62 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 384.1 [M+H]+.
Exemplul 19
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (19)
Pornind de la 3,5-dimetilizoxazol-4-amine (14 mg, 0.12 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (11 mg, Y = 22%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 395.2 [M+H]+.
Compusul 19 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (11 mg, 0.027 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid galben ceros (4.0 mg, Y = 39%). 1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.24 - 1.46 (m, 4 H) 1.55 - 1.71 (m, 4 H) 1.82 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.67 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+.
Exemplul 20
Sinteza acidului 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (20)
Pornind de la 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amină (50 mg, 0.509 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (77 mg, Y = 40%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+.
Compusul 20 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (50 mg, 0.131 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (17 mg, Y = 35%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.16 - 1.42 (m, 4 H) 1.54 - 1.72 (m, 4H) 2.25 (s, 3 H) 2.30 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.66 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 367.1 [M+H]+.
Exemplul 21
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (21)
Pornind de la 3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-amină (40 mg, 0.357 mmol), a fost obţinut metil 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (60 mg, Y = 43%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 395.2 [M+H]+.
Compusul 21 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (60 mg, 0.152 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (23 mg, Y = 40%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.20 - 1.45 (m, 4 H) 1.56 - 1.72 (m, 4H) 2.44 (s, 6 H) 2.32 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 2.59 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.73 - 7.81 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 381.1 [M+H]+.
Exemplul 22
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (22)
Pornind de la 3-fenilizotiazol-5-amină (22 mg, 0.12 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (11 mg, Y = 20%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 459.2 [M+H]+.
Compusul 22 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (11 mg, 0.025 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid bej (6.0 mg, Y = 53%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.15 - 1.43 (m, 4 H) 1.49 - 1.73 (m, 4 H) 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.65 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 5 H) 7.68 - 7.88 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 445.2 [M+H]+.
Exemplul 23
Sinteza acidului 7-{3-[(5-hidroxinaftalin-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoic (23)
Pornind de la 5-aminonaftalin-1-ol (24 mg, 0.15 mmol) a fost obţinut metil 7-{3-[(5-hidroxinaftalin-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoatmetil (34 mg, Y = 51%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 442.3 [M+H]+.
Compusul 23 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (3.2 mg, 8.4 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid galben ceros (2.2 mg, Y = 71 %). 1H RMN (300 MHz, Metanol-d) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 2 H) 1.22 - 1.40 (m, 5 H) 1.55 - 1.78 (m, 2 H) 2.21 - 2.41 (m, 2 H) 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 6.73 - 6.74 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 5 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H) 8.09 - 8.11 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 428.4 [M+H]+.
Exemplul 24
Sinteza acidului 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoic (24)
Pornind de la 4-fluoro-2,6-dimetilbenzamidă (18 mg, 0.11 mmol) a fost obţinut metil 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoat (13 mg, Y = 26%) aşa cum a fost descris în Procedeul A în care piridina a fost înlocuită cu hidrură de sodiu şi reacţia a fost efectuată în DMF uscat. MS (ESI+) m/z: 450.4 [M+H]+.
Compusul 24 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (3.9 mg, 8.6 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid galben ceros (3.3 mg, Y = 88%).
1H-RMN (Cloroform-d): δ 1.20 - 1.43 (m, 4 H) 1.53 - 1.57 (m, 4 H) 1.90 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=7.08 Hz, 2 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 436.5 [M+Na]+.
Exemplul 25
Sinteza acidului 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoic (25)
Pornind de la 4-fluoro-2,6-dimetilanilină (74.2 mg, 0.533 mmol) a fost obţinut metil 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoat (81 mg, Y = 36%) aşa cum a fost descris în Procedeul A dar pornind de la metil 7-[4-(clorosulfonil)fenil] heptanoat. MS (ESI+) m/z: 422.4 [M+H]+.
Compusul 25 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester aşa cum a fost descris pentru compusul 1 ca un solid ceros maron (71 mg, Y = 91%).
1H-RMN (Cloroform-d): δ 1.21 - 1.45 (m, 4 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 1.98 (s, 6 H) 2.37 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.63 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 6.25 (br s, 1 H) 6.69 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 408.3 [M+H]+.
Exemplul 26
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (26)
Pornind de la 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-amină (17 mg, 0.15 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (16 mg, Y = 26 %) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 395.2 [M+H]+.
Compusul 26 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (16 mg, 0.041 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid bej (12 mg, Y = 77%).
1H RMN (400 MHz, acetonă-d6) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 7 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H) 2.28 (t, J=7.31 Hz, 2 H) 2.69 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.31 Hz, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 3 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+.
Exemplul 27
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (27)
Pornind de la 2-metil-2H-tetrazol-5-amină (15 mg, 0.15 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (10 mg, Y = 17%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 382.2 [M+H]+.
Compusul 27 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (3.6 mg, 9.4 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (2.0 mg, Y = 58%).
1H RMN (400 MHz, acetonă-d6) δ ppm 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.28 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 2.81 (t, J=7.14 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.77 - 7.96 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 368.2 [M+H]+.
Exemplul 28
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil) heptanoic (28)
Pornind de la 4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-amină (15 mg, 0.15 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoate (9.5 mg, Y = 16%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 383.2 [M+H]+.
Compusul 28 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (3.6 mg, 9.4 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (3.0 mg, Y = 87%).
1H RMN (400 MHz, acetonă-d6) δ ppm 1.23 - 1.43 (m, 5 H) 1.53 - 1.69 (m, 4 H) 2.28 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=9.50 Hz, 2 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.24 - 4.37 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.56 - 7.77 (m, 2 H) 8.18 (br s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 369.2 [M+H]+.
Exemplul 29
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il) sulfamoil)fenil)heptanoic (29)
Pornind de la 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-amină (18 mg, 0.13 mmol) a fost obţinut 2-etilhexil 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d] imidazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (31 mg, Y = 45%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 520.4 [M+H]+.
Compusul 29 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (4.0 mg, 7.7 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (3.0 mg, Y = 96%).
1H RMN (400 MHz, Solvent) δ ppm 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 1.74 - 1.84 (m, 6 H) 2.01 - 2.16 (m, 6 H) 2.26 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.16 (br d, J=8.27 Hz, 1 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.12 (br s, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 408.2 [M+H]+.
Exemplul 30
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (30)
Pornind de la 3-fenilizotiazol-4-amină (23 mg, 0.13 mmol) a fost obţinut 2-etilhexil 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (23 mg, Y = 31%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 557.3 [M+H]+.
Compusul 30 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (3.0 mg, 5.4 µmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid galben (2.0 mg, Y = 84%). 1H RMN (300 MHz, cloroform-d) δ ppm 1.16 - 1.43 (m, 4 H) 1.55 - 1.71 (m, 4H) 2.22 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.46 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.39 - 7.70 (m, 6 H) 7.84 - 7.98 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 445.2 [M+H]+.
Exemplul 31
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (31)
Compusul 8 (11 mg, 0,026 mmol) a fost dizolvat în DCM uscat (0.5 ml). Amestecul a fost răcit la 0°C şi a fost adăugată tribromură de bor 1M în DCM (0,072 mL, 0,072 mmol). Amestecul a fost lăsat să se încălzească la RT, şi a fost agitat timp de 5 ore. A fost adăugată apă (1 mL) şi amestecul a fost agitat timp de 10 minute. Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat pe silicagel (DCM/MeOH 95/5) pentru a da 31 ca un lichid galben (2.6 mg, Y = 24%).
1H RMN (300 MHz, cloroform-d) δ ppm 1.16 - 1.70 (m, 8 H) 1.85 (s, 6 H) 2.38 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 6.03 (br s, 1 H) 6.48 (s, 2 H) 7.30 - 7.46 (m, 3 H) 7.52 - 7.76 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 406.2 [M+H]+.
Exemplul 32
Sinteza acidului 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (32)
Pornind de la 4-bromo-2,6-dimetilanilină (1.0 g, 5.0 mmol), a fost sintetizată 3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amina (354 mg, Y = 36%) prin cuplare Suzuki aşa cum a fost descris pentru compusul 9. MS (ESI+) m/z: 198.2 [M+H]+.
Pornind de la 3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amină (30.9 mg, 0.157 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (13 mg, Y = 17%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 480.2 [M+H]+.
Compusul 32 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (13 mg, 0.027 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un ulei maro (11 mg, Y = 87%).
1H RMN (300 MHz, cloroform-d) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.08 (s, 6 H) 2.29 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 6.32 (br s, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 - 7.46 (m, 5 H) 7.48 - 7.62 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 488.3 [M+Na]+.
Exemplul 33
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (33)
4-Bromo-2,6-dimetilanilină (500 mg, 2.50 mmol), fenol (282 mg, 3.00 mmol), iodură de cupru(I) (47.6 mg, 0.250 mmol), 1-butil-1H-imidazol (0.164 mL, 1.25 mmol) şi carbonat de potasiu (691 mg, 5.00 mmol) au fost suspendate în toluen uscat (2.5 ml). Amestecul a fost iradiat cu microunde timp de 2h la 150°C. După îndepărtarea solventului sub presiune redusă, reziduul a fost reluat cu AcOEt (15 mL) şi a fost spălat cu saramură (2 x 10 mL). Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi-preparativ, pentru a da 2,6-dimetil-4-fenoxianilină ca un solid maron (280 mg, Y = 52%). MS (ESI+) m/z: 214.1 [M+H]+.
Pornind de la 2,6-dimetil-4-fenoxianilină (33.4 mg, 0.157 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (17 mg, Y = 22%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 518.2 [M+Na]+.
Compusul 33 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (17 mg, 0.034 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un ulei maro (16 mg, Y = 97%).
1H RMN (300 MHz, cloroform-d) δ ppm 1.23 - 1.37 (m, 4 H) 1.52 - 1.68 (m, 4 H) 1.97 (s, 6 H) 2.33 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.63 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.63 (s, 2 H) 6.99 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.05 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 4 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 504.2 [M+Na]+.
Exemplul 34
Sinteza acidului 7-(3-(N-(4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (34)
4-amino-3,5-dimetilfenol (400 mg, 2.92 mmol) şi di-tert-butil-dicarbonat au fost dizolvate în acetonă (3 mL) şi amestecul a fost agitat timp de 22 ore. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduului i s-a adăugat hexan (10 mL). Amestecul a fost agitat timp de 70 ore, apoi a fost filtrat. Reziduul solid a fost purificat pe silicagel (Hex/AcOEt 9/1) pentru a da tert-butil (4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamat ca un solid alb (433 mg, Y = 63%). MS (ESI+) m/z: 260.1 [M+Na]+.
Tert-butil (4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamatul (380 mg, 1.60 mmol) a fost dizolvat în N,N-dimetilformamidă uscată (10 mL). I s-au adăugat (bromometil)benzen (0.381 ml, 3.20 mmol), carbonat de potasiu (885 mg, 6.41 mmol) şi iodură de potasiu (798 mg, 4.80 mmol), şi amestecul a fost iradiat cu microunde timp de 2h la 100°C. A fost adăugat AcOEt (20 mL), şi amestecul a fost spălat cu saramură (2 x 10 mL). Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi-preparativ, pentru a da tert-butil (4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil) carbamat (353 mg, Y = 67%). MS (ESI+) m/z: 350.2 [M+Na]+. Tert-butil (4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil)carbamatul (353 mg, 1.08 mmol) a fost dizolvat în diclorometan uscat (2 mL). A fost adăugat acid clorhidric 4M în dioxan (0.54 mL, 2.16 mmol) şi amestecul a fost agitat timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă pentru a da 4-(benziloxi)-2,6-dimetilanilină, sare clorhidrat (285 mg, Y = quant.) ca un solid bej. MS (ESI+) m/z: 228.2 [M+H]+.
Pornind de la 4-(benziloxi)-2,6-dimetilanilină, sare clorhidrat (41.4 mg, 0.157 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoat (27 mg, Y = 34%) aşa cum a fost descris în Procedeul A. MS (ESI+) m/z: 532.3 [M+Na]+.
Compusul 34 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (27 mg, 0.053 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid bej (23 mg, Y = 87%).
1H RMN (300 MHz, cloroform-d) δ ppm 1.24 - 1.38 (m, 4 H) 1.50 - 1.70 (m, 4 H) 1.97 (s, 6 H) 2.33 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 7 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 496.2 [M+H]+.
Exemplul 35
Sinteza acidului 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil) fenil)heptanoic (35)
4-Metilbenzen-1-sulfonil clorură (759 mg, 3.98 mmol), 3-(metilsulfonil)propan-1-ol (500 mg, 3.62 mmol) şi trietil amină (0.555 mL, 3,98 mmol) au fost dizolvate în diclorometan uscat (5 mL) sub atmosferă de azot, şi amestecul a fost agitat timp de 12 ore. Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi-preparativ, pentru a da 3-(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonat (881 mg, Y = 83%) ca un solid alb. MS (ESI+) m/z: 293.1 [M+H]+.
Tert-butil (4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamat (care a fost sintetizat aşa cum a fost raportat în sinteza compusului 34) (269 mg, 1.13 mmol), 3-(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonat (398 mg, 1.36 mmol) şi carbonat de potasiu (188 mg, 1.36 mmol) au fost dizolvate în N,N-dimetilformamidă uscată (2.5 ml) şi amestecul a fost agitat la 80°C sub atmosferă de azot timp de 12 ore. A fost adăugat AcOEt (20 mL), şi amestecul a fost spălat cu saramură (2 x 10 mL). Stratul organic a fost concentrat sub presiune redusă şi reziduul a fost purificat prin HPLC-UV semi-preparativ, pentru a da tert-butil (2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)carbamat (375 mg, Y = 93%) ca un solid alb. MS (ESI+) m/z: 380.2 [M+Na]+.
Pornind de la tert-butil (2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)carbamat (375 mg, 1.05 mmol), a fost obţinută 2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)anilină, sare clorhidrat (309 mg, Y = quant.) aşa cum a fost raportat pentru sinteza compusului 34. MS (ESI+) m/z: 258.1 [M+H]+.
Pornind de la 2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)anilină, sare clorhidrat (46.1 mg, 0.157 mmol) a fost obţinut metil 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil) propoxi)fenil)sulfamoil)
fenil)heptanoat (33 mg, Y = 39%) aşa cum a fost descris în Procedeul A.
MS (ESI+) m/z: 562.3 [M+Na]+.
Compusul 35 a fost apoi obţinut prin hidroliza derivatului ester (20 mg, 0.046 mmol) aşa cum a fost descris pentru compusul 1, ca un solid alb (23 mg, Y = 83%).
1H RMN (300 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1.24 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.96 (s, 6 H) 2.26 - 2.41 (m, 4 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 4.04 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 6.32 (br s, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 9.36 (br s, 2 H). MS (ESI+) m/z: 526.2 [M+H]+.
Exemplul 36
Activarea GPR120/40: mobilizarea in vitro a Ca2+
Activarea GPR120/40 de către toţi compuşii a fost determinată prin măsurarea modificărilor în nivelele de calciu intracelulare utilizând un colorant fluorescent sensibil la Ca2+.
Experimentele au fost efectuate utilizând celule CHO-k1 care exprimă în mod stabil GPR120 sau GPR40 umani. Celulele au fost însămânţate la 10000 celule/godeu în plăci 384 în mediu complet şi au fost crescute peste noapte la 37°C, 5% CO2. La 24h după însămânţare, mediul de cultură al celulelor a fost îndepărtat şi celulele au fost încărcate cu indicator fluorescent pentru Ca2+ (colorant Fluo-8 NW în tampon Tyrode). Plăcile cu celule încărcate cu colorant au fost incubate timp de 1 h la temperatura camerei sub o lampă de sodiu cu lumină galbenă.
Celulele au fost tratate cu compuşii test şi cu martor la 10, 30 şi 60µM. Răspunsul cinetic a fost monitorizat pe o perioadă de 7 minute (utilizând sistemul FLIPRTETRA). O a doua injecţie de agonist de referinţă 3X concentrat la ∼EC50 a fost apoi administrată celulelor şi semnalul fluorescenţei emise a fost măsurat pe o perioadă de încă 3 minute. Efectul agonist este exprimat ca procent de activare, cu 100% activare fiind un răspuns în care valorile de răspuns ale godeurilor test ating un nivel identic cu cel al martorilor stimulatori (agonist de referinţă acid alfa linolenic EC100). Activare 0% este un rezultat în care valorile de răspuns ale godeurilor test ating un nivel identic cu cel al martorilor neutri (tampon de testare) în valoarea de răspuns AGO_KRV (Valoarea de răspuns cinetic a agonistului). Rezultatele obţinute cu fiecare compus au fost raportate în Tabelul 1.
Exemplul 37
Activarea GPR120/40: secreţia in vitro a GLP-1
2x105 Celule STC-1 au fost însămânţate pe o placă 12 şi 24 ore mai târziu au fost tratate cu compuşii aleşi. 1x106 Celule NCI-H716 au fost diferenţiate în plăci 12 acoperite cu matrigel şi au fost tratate 48h ore mai târziu.
In ziua experimentului, godeurile au fost spălate o dată cu 1 ml PBS şi apoi celulele au fost stimulate cu 0,5 ml DMEM (w/o ser, w/o roşu de fenol) conţinând 30 µM din compuşii aleşi în STC1 şi 100 µM în NCIH716 diferenţiate timp de 30 minute. DMSO a fost utilizat ca martor negativ, acidul α-linolenic (ALA) (agonist endogen) ca martor pozitiv. După stimulări, au fost colectaţi supernatanţii, au fost centrifugaţi la 4000 rpm timp de 4' la 4°C, şi au fost utilizaţi pentru detecţia GLP1 prin ELISA.
Compuşii aril-sulfonamidă au fost testaţi în celule STC1 şi rezultatele au fost prezentate în Tabelul 1.
Cei mai activi compuşi 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11, şi 33, au prezentat o activitate agonistă semnificativă asupra GPR120 şi GPR40 (măsurată ca valoare AC50 în testul de mobilizare a calciului) în intervalul micromolar scăzut. Aceiaşi compuşi au fost găsiţi de asemenea eficace în secreţia de GLP-1 atât în celulele STC1 (şobolani) cât şi în celulele enteroendocrine NCI-H716 (umane), confirmând astfel potenţialul compuşilor pentru caracterizare suplimentară.

Claims (17)

1. Compus cu formula (I):
şi săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia, în care: A este un reziduu mono sau di-carbociclic, în mod opţional parţial sau total nesaturat, conţinând atomi de carbon şi în mod opţional unul sau mai mulţi heteroatomi aleşi dintre N, S sau O; R1, R2, R3 sunt alese independent din grupul conţinând -H, -halogen, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, -OCF3, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN - NO2, -NR'R", C1-C6 alchil liniar sau ramificat, -O(CH2)p-S(O)2Me şi un heterociclu cu cinci atomi; în care R' şi R" sunt independent -H sau C1-C4 alchil; unde fenilul şi heterociclul cu cinci atomi sunt independent nesubstituite sau substituite cu o grupă aleasă din grupul conţinând C1-C4 alchil liniar sau ramificat, halogen, -OMe and -OH; p este 1 până la 4; X este -CH2 sau -C(O); n este 0, 1 sau 2; R4 este -Y-C(O)OH, unde Y este o hidrocarbură C4-C18 cu catenă liniară, saturată sau nesaturată, preferabil având de la 6 la 10 atomi de carbon; R4 este în poziţia meta sau para pe inelul aromatic; unde când A este fenil, n este 0, Y este o hidrocarbură C4, cel puţin una dintre R1, R2, R3 menţionate nu este hidrogen; unde când A este fenil, n este 0, Y este o hidrocarbură C4, R1 şi R2 sunt hidrogen, R3 nu este Cl în poziţia para pe inelul aromatic.
2. Compus conform revendicării 1, în care A este fenil, naftil, bifenil sau un inel heterociclic cu cinci atomi saturat sau nesaturat având cinci atomi de carbon în inel unde 1, 2, 3 sau 4 atomi din inel sunt independent aleşi dintre N, O şi S.
3. Compus conform revendicării 1 sau 2, în care heterociclul cu cinci atomi este ales din grupul conţinând tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, pirazolil, izotiazolil, izoxazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, şi benzimidazol, în mod opţional parţial saturat.
4. Compus conform oricăreia din revendicările 1 până la 3, în care R1, R2, R3 sunt alese independent din grupul conţinând -H, -halogen, -CF3, -OMe, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN -NO2, -NH2, -NMe2, C1-C6 alchil liniar sau ramificat şi -O(CH2)p-S(O)2Me.
5. Compus conform oricăreia din revendicările 1 până la 4, în care n este 0 sau 1.
6. Compus conform oricăreia din revendicările 1 până la 5, în care R4 este în poziţia meta pe inelul aromatic.
7. Compus conform oricăreia din revendicările 1 până la 6 ales dintre: acid 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (1); acid 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoic (2); acid 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (3); acid 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (4); acid 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (5); acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (6); acid 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (7); acid 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (8); acid 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (9); acid 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (10); acid 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoic (11); acid 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (12); acid 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (13); acid 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (14); acid 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (15); acid 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (16); acid 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (17); acid 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (18); acid 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (19); acid 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (20); acid 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (21); acid 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (22); acid 7-{3-[(5-hidroxinaftalin-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoic (23); acid 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoic (24); acid 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoic (25); acid 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (26); acid 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (27); acid 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (28); acid 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfamoil)fenil) heptanoic (29); acid 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (30); acid 7-(3-(N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (31); acid 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (32); acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (33); acid 7-(3-(N-(4-(benziloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (34); acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil)fenil) heptanoic (35).
8. Compus conform revendicării 7 ales dintre: acid 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (1); acid 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoic (2); acid 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (3); acid 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (4); acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (6); acid 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (7); acid 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (9); acid 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoic (10); acid 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoic (11); acid 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoic (33).
9. Compus conform oricăreia din revendicările 1 până la 8, pentru utilizarea ca un medicament.
10. Compus pentru utilizarea conform revendicării 9, în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli sau tulburări modulate de GPR120 şi/sau GPR40.
11. Compus pentru utilizarea conform revendicării 10, unde boala sau tulburarea menţionată este aleasă dintre diabet, preferabil diabet de tip 2, toleranţă scăzută la glucoză orală, rezistenţă la insulină, obezitate, tulburări legate de obezitate, sindrom metabolic, dislipidemie, LDL crescut, trigliceride crescute, inflamaţie indusă de obezitate, osteoporoză şi tulburări cardiovasculare legate de obezitate.
12. Compoziţie farmaceutică conţinând ca ingredient activ cel puţin un compus conform oricăreia din revendicările 1 până la 8 în combinaţie cu excipienţi acceptabili din punct de vedere fiziologic.
13. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 12, adecvată pentru a fi administrată pe cale intravenoasă, intraperitoneală, inhalare, topică sau orală.
14. Compoziţie farmaceutică conform revendicării 12 sau 13, sub forma unui lichid sau a unui solid, preferabil sub formă de capsule, tablete, tablete acoperite, sirop, pudre, granule, creme, loţiuni, sprayuri sau unguente.
15. Compus cu formula (I), în care A este fenil R1, R2 şi R3 sunt hidrogen, n este 0, şi R4 este -(CH2)4-C(O)OH pentru utilizarea în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli sau tulburări modulate de GPR120 şi/sau GPR40.
16. Compus cu formula (I), în care A este fenil, R1 şi R2 sunt hidrogen, R3 este Cl în poziţia para pe inelul aromatic, n este 0, şi R4 este -(CH2)4-C(O)OH pentru utilizarea în prevenirea şi/sau tratamentul unei boli sau tulburări modulate de GPR120 şi/sau GPR40.
17. Compus pentru utilizarea conform revendicării 15 sau 16, unde boala sau tulburarea menţionată este aleasă dintre diabet (mai precis diabet de tip 2), toleranţă scăzută la glucoză orală, rezistenţă la insulină, obezitate, tulburări legate de obezitate, sindrom metabolic, dislipidemie, LDL crescut, trigliceride crescute, inflamaţie indusă de obezitate, osteoporoză şi tulburări cardiovasculare legate de obezitate.
MDE20190679T 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamide în calitate de agoniști ai GPR40- și GPR120- MD3497085T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16183294.4A EP3281937A1 (en) 2016-08-09 2016-08-09 Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
PCT/EP2017/069958 WO2018029150A1 (en) 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3497085T2 true MD3497085T2 (ro) 2021-02-28

Family

ID=56801379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20190679T MD3497085T2 (ro) 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamide în calitate de agoniști ai GPR40- și GPR120-

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10508090B2 (ro)
EP (2) EP3281937A1 (ro)
JP (1) JP6963599B2 (ro)
KR (1) KR102390605B1 (ro)
CN (1) CN109641852B (ro)
AU (1) AU2017309751B2 (ro)
CA (1) CA3032466A1 (ro)
CY (1) CY1123495T1 (ro)
DK (1) DK3497085T3 (ro)
EA (1) EA201990479A1 (ro)
ES (1) ES2824490T3 (ro)
HR (1) HRP20201604T1 (ro)
HU (1) HUE052120T2 (ro)
IL (1) IL264242B (ro)
LT (1) LT3497085T (ro)
MA (1) MA45917A (ro)
MD (1) MD3497085T2 (ro)
MX (1) MX383582B (ro)
PL (1) PL3497085T3 (ro)
PT (1) PT3497085T (ro)
RS (1) RS60948B1 (ro)
SG (1) SG11201900343PA (ro)
SI (1) SI3497085T1 (ro)
SM (1) SMT202000544T1 (ro)
WO (1) WO2018029150A1 (ro)
ZA (1) ZA201900609B (ro)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN112390734A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 中国科学院大连化学物理研究所 磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用
US11752160B2 (en) 2020-09-24 2023-09-12 Gongwin Biopharm Co., Ltd Method for reducing fat by administering benzenesulfonamide compositions
EP4238557A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-06 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Gpr120 agonists for the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1646628A1 (en) * 2003-07-08 2006-04-19 Novartis AG Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP2151236A4 (en) 2007-04-26 2013-01-16 Japan Science & Tech Agency G-PROTEIN-CONJUGATED RECEPTOR AGONIST
EP2308485A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Sulfonamides for the prevention of diabetes
RU2015116540A (ru) 2012-10-11 2016-12-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные соединения спиропиперидинила, применяемые в качестве агонистов gpr120
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
EP3013796B9 (en) 2013-06-27 2020-07-01 LG Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
EP3191453B1 (en) * 2014-09-09 2019-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
TW201629033A (zh) 2014-10-08 2016-08-16 健生藥品公司 作為治療第二型糖尿病之ｇｐｒ４０促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3281937A1 (en) 2018-02-14
SMT202000544T1 (it) 2020-11-10
SI3497085T1 (sl) 2020-12-31
US20190169142A1 (en) 2019-06-06
US10508090B2 (en) 2019-12-17
EP3497085B1 (en) 2020-07-22
KR102390605B1 (ko) 2022-04-27
JP2019528262A (ja) 2019-10-10
BR112019002245A2 (pt) 2019-05-14
MX2019001667A (es) 2019-09-19
ES2824490T3 (es) 2021-05-12
IL264242B (en) 2021-08-31
KR20190039948A (ko) 2019-04-16
WO2018029150A1 (en) 2018-02-15
EA201990479A1 (ru) 2020-01-09
DK3497085T3 (da) 2020-10-12
AU2017309751A1 (en) 2019-02-14
AU2017309751A2 (en) 2019-02-28
CN109641852A (zh) 2019-04-16
LT3497085T (lt) 2020-10-26
HRP20201604T1 (hr) 2020-12-25
PT3497085T (pt) 2020-10-08
CN109641852B (zh) 2022-08-26
NZ750252A (en) 2023-12-22
RS60948B1 (sr) 2020-11-30
MX383582B (es) 2025-03-14
ZA201900609B (en) 2020-05-27
CY1123495T1 (el) 2022-03-24
JP6963599B2 (ja) 2021-11-10
EP3497085A1 (en) 2019-06-19
CA3032466A1 (en) 2018-02-15
AU2017309751B2 (en) 2021-07-29
SG11201900343PA (en) 2019-02-27
MA45917A (fr) 2019-06-19
HUE052120T2 (hu) 2021-04-28
PL3497085T3 (pl) 2021-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MD3497085T2 (ro) Sulfonamide în calitate de agoniști ai GPR40- și GPR120-
EP1067109B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP6163695B2 (ja) 新しいインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸
Mikami et al. Discovery of phenylpropanoic acid derivatives containing polar functionalities as potent and orally bioavailable G protein-coupled receptor 40 agonists for the treatment of type 2 diabetes
JP2000511883A (ja) ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター
JP2009509932A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
BRPI0615236A2 (pt) derivado de tiazol
EP3621610A1 (en) Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection
Hidalgo-Figueroa et al. Discovery of new dual PPARγ-GPR40 agonists with robust antidiabetic activity: Design, synthesis and in combo drug evaluation
CA3029489A1 (en) 1h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
WO2000023442A1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
FR2898892A1 (fr) Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues,preparation et utilisations
Herrera-Rueda et al. Design, synthesis, in vitro, in vivo and in silico pharmacological characterization of antidiabetic N-Boc-L-tyrosine-based compounds
WO2014149987A1 (en) Bicyclic pyrrole derivatives useful as agonists of gpr120
HK40002404A (en) Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
HK40002404B (en) Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
EA040041B1 (ru) Сульфонамиды в качестве агонистов gpr40 и gpr120
BR112019002245B1 (pt) Composto, uso de um composto e composição farmacêutica
EP2739612B1 (en) Compounds and compositions for use in augmentation of glucose uptake and insulin secretion
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
KR20050044853A (ko) 카르복실산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로서함유하는 약제
DeGrazia Design, synthesis, and evaluation of fluorescent small molecule probes of biological systems
Praveen Pharmacological evaluation of some novel glitazones as antidiabetic agents