RS60948B1 - Sulfonamidi kao gpr40- i gpr120-agonisti - Google Patents

Sulfonamidi kao gpr40- i gpr120-agonisti

Info

Publication number
RS60948B1
RS60948B1 RS20201218A RSP20201218A RS60948B1 RS 60948 B1 RS60948 B1 RS 60948B1 RS 20201218 A RS20201218 A RS 20201218A RS P20201218 A RSP20201218 A RS P20201218A RS 60948 B1 RS60948 B1 RS 60948B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
phenyl
sulfamoyl
heptanoic acid
dimethylphenyl
compound
Prior art date
Application number
RS20201218A
Other languages
English (en)
Inventor
Pizzol Maria De
Anna Sirico
Mara Zippoli
Gianluca Bianchini
Andrea Beccari
Andrea Aramini
Chiara Rossana Maria Liberati
Original Assignee
Dompe Farm Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dompe Farm Spa filed Critical Dompe Farm Spa
Publication of RS60948B1 publication Critical patent/RS60948B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C07D261/16—Benzene-sulfonamido isoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D263/50—Benzene-sulfonamido oxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis
Kratak opis pronalaska
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja koja deluju kao agonsti receptora 120 (GPR120) i/ili 40 (GPR40) povezanih sa G-proteinom, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže a ova jedinjenja i kompozicije su za primenu u lečenju bolesti ili poremećaja, modulisanih navedenim GPR-ovima, kao što je dijabetes (naročito dijabetes tipa 2), oštećenje oralne tolerancije na glukozu, insulinska rezistencija, gojaznost, poremećaji povezani sa gojaznošću, metabolički sindrom, dislipidemija, povišeni LDL, povišeni trigliceridi, upala izazvana gojaznošću, osteoporoza i kardiovaskularni poremećaji povezani sa gojaznošću.
Stanje tehnike predmetnog pronalaska
[0002] Superfamilija receptora povezanih sa G proteinom (GPCRs-G protein povezani receptori) je sačinjena od receptora uključenih u detekciju širokog spektra hemikalija, uključujući hranjive materije, hormone i neurotransmitere. GPR40 i GPR120, takođe poznati kao receptori slobodnih masnih kiselina 1 i 4 (engl. free fatty acid FFA1-4), oba se aktiviraju zasićenim i nezasićenim masnim kiselinama srednjeg i dugog lanca izvedenim iz prehrambenih triglicerida [Hudson B.D. et al., Adv Pharmacol (2011), 62: str.175-218]. U početku se pokazalo da su GPR40 kod ljudi i glodara eksprimirani u različitim regionima mozga i u beta ćeliji pankreasa [Briscoe C.P. et al., J Biol Chem (2003), 278(13): str. 11303-11] gde aktivacija GPR40 dovodi do povećanih nivoa unutarćelijskog kalcijuma i posledičnog lučenja insulina. GPR40 je takođe eksprimiran enteroendokrinim ćelijama creva [Edfalk, S. et al., Diabetes (2008), 57(9): p.2280-7; Liou A.P. et al., Gastroenterology (2011), 140(3): str. 903-12] gde se receptor aktivira masnim kiselinama, generišući oslobađanje inkretinskih hormona kao što je glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1). GPR120 je visoko eksprimiran u crevima (enteroendokrina L ćelija debelog creva i ćelijske linije kao što je STC-1), ali takođe i u plućima, timusu, slezini i pankreasu [Hirasawa A. et al., Nat Med (2005), 11(1): str.90-4; Taneera J. et al., Cell Metab (2012), 16(1): str.122-34; Tanaka T. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (2008), 377(4-6): str.523-7].
[0003] Što se tiče GPR40, aktivacija GPR120 na enteroendokrinim ćelijama doprinosi povećanju unutarćelijskih nivoa kalcijuma uzrokujući sekreciju GLP-1.
[0004] GLP-1 je peptid izveden iz creva koji se izlučuje iz crevnih L-ćelija nakon obroka. GLP-1 vrši duboke efekte u regulaciji glikemije, stimulišući lučenje insulina zavisnog od glukoze, ekspresiju gena za pro-insulin i proliferativne puteve beta-ćelija [Drucker D.J., Cell Metab (2006), 3(3): str.153-65]. Lučenje GLP-1 je smanjeno kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, i to delimično može doprineti hiperglikemiji koja je primećena kod ovih osoba [Mannucci E. et al., Diabet Med (2000), 17(10): str.713-9]. Potvrđeni uspeh GLP-1 u smanjenju glikemije doveo je do odobrenja agonista GLP-1 receptora eksendina-4 (Byetta) i Liraglutida (Victoza) kao i inhibitora GLP-1 peptidaze Dipeptidil-peptitaze-4 (DPP-4), za lečenje pacijenata sa dijabetesom tipa 2 (T2D).
[0005] Barem u početku, osobama koje pate od T2D nije potrebno lečenje insulinom jer beta ćelije to kompenzuju povećanjem proizvodnje insulina. Kako bolest napreduje, kompenzatorni odgovor ne uspeva da proizvede insulin i održi normalne nivoe glukoze što dovodi pacijenta do potrebe za farmaceutskim lečenjem.
[0006] Trenutna lečenja koja ciljaju ili insulinsku rezistenciju (metformin, tiazolidindioni) ili oslobađanje insulina iz beta ćelija (sulfoiluree, eksanatid) bila su povezana sa rizikom od razvoja hipoglikemije. Zbog toga su potrebna lečenja zasnovana na mehanizmima delovanja koji zavise od glukoze da bi se indukovalo lučenje insulina iz beta ćelija.
[0007] Selektivna aktivacija GPR-40 i/ili GPR-120 može pružiti potencijalnu terapijsku korist za lečenje T2D i sa njim povezanih stanja sa minimalnim rizikom od hipoglikemije. GPR120 je takođe eksprimiran u adipocitima igrajući važnu ulogu u diferencijaciji i sazrevanju. Povećani nivoi iRNK tokom diferencijacije adipocita opisani su u in vitro modelima adipogeneze kao i u masnom tkivu čoveka [Gotoh C. et al., Biochem Biophys Res Commun (2007), 354(2): str591-7]. Pokazano je da je ekspresija GPR120 u ljudskom masnom tkivu bila značajno veća kod gojaznih osoba nego kod kontrola, što sugeriše da bi ekspresija GPR120 mogla da se poboljša akumulacijom prehrambenih lipida. Ista studija otkrila je da su HFD miševi sa deficitarnim GPR120 razvili gojaznost [Ichimura A. et al., Nature (2012), 483(7389): str350-4]. Ovi podaci pokazuju da GPR120 deluje kao lipidni senzor i da bi suzbijanje lipolize agonistom GPR120 smanjilo koncentraciju FFA-a u krvi, normalizovalo nivoe lipida i zaista dovelo do poboljšanja u insulinskoj rezistenciji.
[0008] Na osnovu kliničkih studija, koje povezuju masu telesne masti sa nižom gustinom kostiju i povećanim rizikom od preloma, smatralo se da lipidi imaju direktno dejstvo na kost. Efekti agonista GPR120/40 su stoga ispitani kao terapijski molekuli u regulaciji metabolizma kostiju [Cornish J. et al., Endocrinology (2008), 149(11): str5688-95].
[0009] Konačno, pokazano je da GPR120 na makrofazima može da se aktivira omega-3 masnim kiselinama za suzbijanje zapaljenskog oslobađanja citokina. GPR120 antiinflamatorni efekti su posredovani signalom β-arestina [Oh D.Y. et al., Cell (2010), 142: str687-98]. In vivo eksperimenti na gojaznim miševima tretiranim oralno dostupnim agonistom GPR120, pokazali su snažne antiinfamatorne efekte aktivacije GPR120 i posledično poboljšanu toleranciju na glukozu, smanjenu hiperinsulinemiju, povećanu osetljivost na insulin i smanjenu steatozu jetre [Oh D.Y. et al., Nat Med (2014), 20: str942-7].
[0010] WO2014/073904 stavlja na uvid javnosti novo jedinjenje koje ima aktivnost agonista za GPR40 receptor koje pospešuje lučenje insulina i inhibira porast šećera u krvi nakon opterećenja glukozom, i stoga je korisno za lečenje dijabetesa i njegovih komplikacija, a zatim i postupak njegovog dobijanja i farmaceutsku kompoziciju koja ih sadrži kao aktivni sastojak.
[0011] WO2014/209034 stavlja na uvid javnosti nove biaril derivate kao GPR120 agoniste, postupak za dobijanje istih, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži iste aktivne komponente i njihovu upotrebu za prevenciju ili lečenje dijabetesa, komplikacija dijabetesa, gojaznosti, bezalkoholne masne jetre, steatohepatitisa, osteoporoze ili upale.
[0012] US2011184031 stavlja na uvid javnosti novo fenil jedinjenje, posebno jedinjenje aralkilkarboksilne kiseline, koje ima agonističku aktivnost za GPR120 i/ili GPR40. WO2016/057731 se odnosi na nova jedinjenja koja su GPR40 agonisti za lečenje različitih bolesti, sindroma i poremećaja, uključujući Tip II dijabetes melitus, gojaznost, poremećaje povezane sa gojaznošću, oštećenje tolerancije na glukozu, insulinsku rezistenciju, metabolički sindrom, druge kardiovaskularne faktore rizika kao što su hipertenzija i kardiovaskularni faktori rizika koji se odnose na neobuzdane nivoe holestarola i/ili lipida, osteoporozu, upalu i ekcem.
[0013] US20150274672 izveštava o jedinjenjima kao GPR120 modulatorima za lečenje i/ili prevenciju dijabetesa, gojaznosti, hiperlipidemije, upale i srodnih poremećaja.
[0014] ADRIAN et al., Journal of Agricultural and food chemistry, tom 57, br. 2 (2009), strane 385-394, stavlja na uvid javnosti stvaranje antitela široke specifičnosti za sulfonamidne antibiotike i razvoj enzim-povezanog imunosorbentnog testa (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA)) za analizu uzoraka mleka.
[0015] FINN PAUL W et al., Helvetica chimica acta, 88(7), tom 88, br. 7 (2005), strane 1630-1657, stavlja na uvid javnosti nove derivate sulfonamida kao inhibitore histonske deacetilaze.
[0016] WO2011/042465 stavlja na uvid javnosti primenu sulfonamida u prevenciji dijabetesa.
Rezime predmetnog pronalaska
[0017] Cilj predmetnog pronalazaska je da obezbedi nove agoniste GPR120 i/ili GPR40.
[0018] Predmetni pronalzači su pronašli novu klasu supstituisanih benzensulfonamida koji deluju kao agonisti za GPR120 i/ili GPR40.
[0019] Ova jedinjenja su korisna u lečenju bolesti ili poremećaja modulisanih navedenim GPR-ima.
Definicije
[0020] Ukoliko nije drugačije definisano, svi termini u oblasti, obeležavanja i ostala naučna terminologija koja se ovde koristi namenjeni su da imaju značenja koja obično razumeju stručnjaci u oblasti na koje se ova predmetna objava odnosi. U nekim slučajevima, ovde su definisani pojmovi sa uobičajeno razumljivim značenjima radi jasnoće i/ili radi spremne reference; prema tome, uključivanje takvih definicija, ovde ne bi trebalo tumačiti da predstavlja suštinsku razliku u odnosu na ono što je uopšteno razumljivo u oblasti.
[0021] Termin "fiziološki prihvatljiv ekscipijens" ovde se odnosi na supstancu lišenu bilo kakvog sopstvenog farmakološkog efekta i koja ne proizvodi neželjene reakcije kada se administrira sisaru, poželjno čoveku. Fiziološki prihvatljivi ekscipijensi su dobro poznati u oblasti i stavljeni su na uvid javnosti, na primer u Handbook of Pharmaceutical Excipients, šesto izdanje 2009, ovde uključeno referencom. Termin "faraceutski prihvatljive soli" ovde se odnosi na one soli koje poseduju biološku efikasnost i svojstva salifikovanog jedinjenja i koje ne proizvode neželjene reakcije kada se administriraju sisaru, poželjno čoveku. Faraceutski prihvatljive soli mogu biti neorganske ili organske soli; primeri faraceutski prihvatljivih soli uključuju ali nisu ograničeni na: karbonat, hidrohlorid, hidrobromid, sulfat, vodonik sulfat, citrat, maleat, fumarat, trifluoroacetat, 2-naftalensulfonat, i paratoluensulfonat. Dodatne informacije o farmaceutski prihvatljivim solima mogu se naći u Handbook of pharmaceutical salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, ovde uključeno referencom.
[0022] Termin "halogen" ovde se odnosi na fluor (F), hlor (CI), brom (Br) ili jod (I).
[0023] Termin "C1-C6alkil" ovde se odnosi na razgranati ili linearni ugljovodonik koji sadrži od 1 do 6 ugljenikovih atoma. Primeri C1-C6alkil grupa uključuju ali nisu ograničeni na metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, n-heksil.
[0024] Termin "aril" ovde se odnosi na aromatične sisteme mono- i poli-karbocikličnih prstena, pri čemu pojedinačni karbociklični prstenovi u sistemima poli-karbocikličnog prstena mogu biti spojeni ili povezani jedni sa drugima preko jednostruke veze. Pogodne aril grupe uključuju, ali nisu ograničene na, fenil, naftil i bifenil.
[0025] Termin "heterociklus" ovde se odnosi na 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-člani monociklični prsten koji je zasićen ili nezasićen, i koji se sastojii od ugljenikovih atoma i jednog ili više heteroatoma izabranih od N, O i S, i pri čemu heteroartomi azota i sumpora mogu opciono biti oksidovani, a heteroatom azota opciono može biti kvaternizovan. Heterociklični prsten može biti vezan za bilo koji heteroatom ili atom ugljenika, pod uslovom da vezivanje rezultira stvaranjem stabilne strukture. Termin takođe uključuje bilo koji biciklični sistem u kome je bilo koji od gore navedenih heterocikličnih prstenova spojen sa aril ili drugim heterociklusom. Kada je heterociklični prsten aromatični heterociklični prsten, može se definisati kao "heteroaromatični prsten".
[0026] Termin "petočlani heterociklični prsten" ovde se odnosi na zasićen ili nezasićen prsten koji ima pet atoma u prstenu, pri čemu su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O i S. Termin takođe uključuje bilo koji biciklični sistem. Tipični petočlani heterociklični prstenovi su tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, benzimidazol i slično.
[0027] Termin "nezasićeni prsten" ovde se odnosi na prsten koji je delimično ili potpuno nezasićen. Na primer, nezasićen monociklični C6prsten odnosi se na cikloheksan, cikloheksadien i benzen.
[0028] Termin "supstituisani" ovde se odnosi na mono- ili poli-supstituciju imenovanim (ili nedefinisanim) supstituentom do te mere do koje je takva pojedinačna ili višestruka supstitucija hemijski dozvoljena. Na primer, karbociklus ili heterociklus supstituisan sa više od jednog supstituenta može imati više supstituenata na istom atomu u prstenu u meri u kojoj je to hemijski dozvoljeno. Atom sumpora u prstenu u zasićenom heterociklusu može, na primer, tipično biti supstituisan sa jednom (-S(=O)-) ili dve okso grupe (-SO2-). Termini "približno" i "oko" ovde se odnose na opseg eksperimentalne greške, koja se može pojaviti u merenju.
[0029] Termini "koji obuhvata", "koji ima", "koji uključuje" i "koji sadrži" treba tumačiti kao otvorene termine (tj. znače "uključujući, ali ne ograničavajući se na") i smatra se da pružaju podršku takođe izrazima kao "sastoje se u osnovi od", "koji se sastoje u osnovi od", "sastoje se od" ili "koji se sastoje od".
[0030] Termine "sastoje se u osnovi od", "koji se sastoje u osnovi od" treba tumačiti kao poluzatvorene termine, što znači da nisu uključeni nikakvi drugi sastojci koji materijalno utiču na osnovne i nove karakteristike predmetnog pronalaska (na taj način mogu biti uključeni opciono ekscipijensi).
[0031] Termine "sastoji se od", "koji se sastoji od" treba tumačiti kao zatvoren termin.
Detaljan opis predmetnog pronalaska
[0032] Prvi cilj predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I):
i njihove faraceutski prihvatljive soli,
gde:
A je mono ili di-karbociklični ostatak, po izboru delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži ugljenikove atome i po izboru jedan ili više heteroartoma izabranih od N, S ili O; R<1>, R<2>, R<3>su nezavisno izabrani od grupe koja sadrži -H, -halogen, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, -OCF3, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN-NO2, -NR'R", linearni ili razgranati C1-C6alkil, -O(CH2)p-S(O)2Me i heterociklus sa petočlanim prstenom; gde su R' i R" nezavisno-H ili C1-C4alkil;
gde su fenil i heterociklus sa petočlanim prstenom nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa grupom izabranom od grupe koja sadrži linearni ili razgranati C1-C4alkil, halogen, -OMe i -OH;
p je 1 do 4;
X je -CH2ili -C(O);
n je 0, 1 ili 2;
R<4>je -Y-C(O)OH, gde Y je ravnolančani C4-C18ugljovodonik, zasićen ili nezasićen, pri čemu poželjno ima od 6 do 10 atoma ugljenika;
R<4>je u meta ili para položaju u aromatičnom prstenu;
gde kada je A fenil, n je 0, Y je C4ugljovodonik, bar jedan od navedenih R<1>, R<2>, R<3>nije vodonik;
gde kada je A fenil, n je 0, Y je C4ugljovodonik, R<1>i R<2>su vodonik, R<3>nije Cl u para položaju u arometičnom prstenu.
[0033] Poželjno A je fenil, naftil, bifenil ili hetreociklus sa petočlanim prstenom koji ima pet atoma u prstenu pri čemu su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu nezavisno izabrani od N, O i S.
[0034] Još poželjnije, hetreociklus sa petočlanim prstenom je izabran od grupe koja se sastoji od tienila, furila, pirolila, imidazolila, tiazolila, oksazolila, pirazolila, izotiazolila, izoksazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oksadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oksadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila,1,3,4-oksadiazolila, i benzimidazola, po izboru delimično zasićenih.
[0035] Prema poželjnom tehničkom rešenju, R<1>, R<2>, R<3>su nezavisno izabrani od grupe koja se sastoji od -H, -halogena, -CF3, -OMe, -OH, fenila, -OPh, -OCH2Ph,-OCH2OMe, -OCH2CN -NO2, -NH2, -NMe2, linearnog ili razgranatog C1-C6alkila i-O(CH2)p-S(O)2Me.
[0036] U tehničkom rešenju prema predmetnom pronalasku, n je 0 ili 1.
[0037] U drugom tehničkom rešenju prema predmetnom pronalasku, R<4>je u meta položaju u aromatičnom prstenu.
[0038] Poželjna jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku su izabrana od:
7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (1);
7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (2);
7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (3); 7-(3-(N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (4);
7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (5);
7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (6);
7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (7);
7-(3-(N-(4-metoksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (8);
7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (9);
7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (10); 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}heksanske kiseline (11);
7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (12);
7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (13);
7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (14);
7-(3-(N-(4,5-dimetiloksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (15);
7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (16);
7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (17);
7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (18);
7-(3-(N-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (19);
7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (20);
7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (21);
7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (22);
7-{3-[(5-hidroksinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (23);
7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (24);
7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (25);
7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (26);
7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (27);
7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (28);
7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzo[d]imidazol-2il)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (29);
7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (30);
7-(3-(N-(4-hidroksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (31);
7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (32);
7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoksifenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (33);
7-(3-(N-(4-(benziloksi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (34);
7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3(metilsulfonil)propoksi)fenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (35).
[0039] Poželjnija jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku su izabrana od:
7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (1);
7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (2);
7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (3);
7-(3-(N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (4);
7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (6);
7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (7);
7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (9);
7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (10);
6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}heksanske kiseline(11);
7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoksifenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (33).
[0040] Kao što će biti prikazano u eksperimentalnom odeljku, gore pomenuta jedinjenja su okarakterisana merenjem potencijala u testu mobilizacije kalcijuma posredvanog receptorima GPR120 i GPR40 i procenom sekrecije GLP-1 u entero endokrinim ćelijama.
[0041] Kao što će biti detaljno opisano u Primeru 36, sadašnji pronalazači su otkrili da su gornja jedinjenja 1-35 snažni agonosti GRP120 i/ili GPR40. Agonistička aktivnost GPR-ova svih jedinjenja određena je in vitro merenjem unutarćelijskih nivoa kalcijuma u ćelijama CHO-k1 koje stabilno eksprimiraju humani GPR120 ili GPR40. Sva jedinjenja su proizvela povećanja u unutarćelijskom kalcijumu zavisna od koncentracije sa AC50 između 2 i 18 µM prema GPR120 i AC50 između 5 i 13 µM prema GPR40 kako je prikazano u Tabeli 1. Ovi odgovori na svako jedinjenje odražavali su aktivaciju GPR120 i GPR40 a u ćelijama divljeg tipa nisu primećeni odgovori..
[0042] Štaviše kako će biti detaljno opisano u Primeru 37, sva gore navedena jedinjenja su testirana in vitro da bi se procenilo GLP-1 lučenje u murinskim STC-1 i ljudskim NCI-H716 enteroendokrinim ćelijskim linijama.
[0043] Lečenje jedinjenjima obezbedilo je dobar porast GLP-1: najbolji molekuli u serijama bili su jedinjenje 9 (14.5 i 6.2 puta povećanje u odnosu na DMSO u STC-1 i NCI-H716, redom) i jedinjenje 10 koje je pokazalo 4.7 i 2.5 puta povećanje u odnosu na DMSO u STC-1 i NCI-H716, redom (Tabela 1).
[0044] Prema tome, drugi cilj ovog predmetnog pronalaska su gore navedena jedinjenja formule (I) za primenu kao agonista GRP120 i/ili GPR40.
[0045] Shodno tome, treći cilj predmetnog pronalaska su gore navedena jedinjenja za upotrebu kao medikamenata.
[0046] Četvrti cilj predmetnog pronalaska su gore navedena jedinjenja za primenu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja modulisanih sa GPR120 i/ili GPR40, poželjno dijabetesa (naročito dijabetes tipa 2), oštećenje oralne tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije, gojaznosti, poremećaja povezanih sa gojaznošću, metaboličkog sindroma, dislipidemije, povišenog LDL, povišenih triglicerida, upale izazvane gojaznošću, osteoporoze i kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa gojaznošću.
[0047] Peti cilj predmetnog pronalaska su farmaceutske kompozicije koje sadrže barem jedno od gore pomenutih jedinjenja formule (I) u kombinaciji sa fiziološki prihvatljivim ekscipijensima.
[0048] Prema jednom tehničkom rešenju, pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži bar jedno od gore pomenutih jedinjenja formule (I) kao jedini aktivni princip(jedine aktivne principe). Prema alternativnom tehničkom rešenju, pomenuta farmaceutska kompozicija sadrži bar jedan od gore pomenutih jedinjenja formule (I) u asocijaciji sa bar jednim drugim aktivnim principom. Prema poželjnom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, takođe u kombinaciji sa prethodnim tehničkim rešenjima, farmaceutske kompozicije mogu biti za intravensko, intraperitonealno, inhalacijsko, topikalno ili oralno administriranje.
[0049] Jedinjenja predmetnog pronalaska formule (I) su pogodno formulisana u farmaceutskim kompozicijama koristeći konvencionalne tehnike i ekscipijense kao što su oni opisani u "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook" MACK Publishing, Njujork, 18. izdanje, 1990.
[0050] Šesti cilj predmetnog pronalaska je terapijski postupak za prevenciju, smanjenje rizika, poboljšanje i/ili lečenje pomenute bolesti ili poremećaja modulisanih sa GPR120 i/ili GPR40, poželjno dijabetesa (naročito dijabetes tipa 2), oštećenja oralne tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije, gojaznosti, poremećaja povezanih sa gojaznošću, metaboličkog sindroma, dislipidemije, povišenog LDL, povišenih triglicerida, upale izazvane gojaznošću, osteoporoze i kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa gojaznošću, koji obuhvata administriranje gore pomenutog jedinjenja formule (I) kod subjekta kome je to potrebno.
[0051] Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se administrirati kao jedini aktivni principi ili u kombinaciji sa drugim terapijski aktivnim jedinjenjima.
[0052] Administriranje jedinjenja predmetnog pronalaska može se izvršiti intravenskom ili intraperitonealnom injekcijom, kao bolus, u dermatološkim preparatima (kreme, losioni, sprejevi i masti), inhalacijom, kao i oralno u obliku kapsula, tableta, sirupa, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem i slično.
[0053] Prosečna dnevna doza zavisi od nekoliko faktora kao što su težina bolesti, stanje, starost, pol i težina pacijenta. Doza će varirati uglavnom od 1 do 1500 mg jedinjenja formule (I) dnevno, po izboru podeljena u više administriranja.
[0054] Sedmi cilj predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I), pri čemu A je fenil R<1>, R<2>i R<3>su vodonik, n je 0, i R<4>je -(CH2)4-C(O)OH za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja modulisanog pomoću GPR120 i/ili GPR40.
[0055] Osmi cilj predmetnog pronalaska je jedinjenje formule (I), pri čemu A je fenil, R<1>i R<2>su vodonik, R<3>je Cl u para poziciji u aromatičnom prstenu, n je 0, i R<4>je -(CH2)4-C(O)OH za upotrebu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja modulisanog pomoću GPR120 i/ili GPR40.
[0056] Poželjno je da se pomenuta bolest ili poremećaj bira između dijabetesa (naročito dijabetesa tipa 2), oštećenja oralne tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije, gojaznosti, poremećaja povezanih sa gojaznošću, metaboličkog sindroma, dislipidemije, povišenog LDL-a, povišenih triglicerida, upale izazvane gojaznošću, osteoporoze i kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa gojaznošću.
[0057] Predmetni pronalazak biće ilustrovan pomoću sledećih primera koji se ne tumače kao ograničavajući za obim pronalaska.
PRIMERI
Sinteza jedinjenja 1-35
[0058] Jedinjenja navedena u Tabeli 1 sintetisana su prateći postupke opisane u sledećim shemama i primerima.
Shema 1: Postupak A za sintezu jedinjenja
[0059]
Shema 2: Postupak B za sintezu jedinjenja
Materijali i metode
[0060] Svi reagensi su kupljeni od Sigma-Aldrich-a, Fluorochem-a i Alfa Aesar-a i korišćeni bez daljeg prečišćavanja. Spektri Nuklearne magnetne rezonance (NMR) su snimljeni u naznačenom rastvaraču sa tetrametilsilanom (TMS) kao internim standardom na Bruker Avance3 400 MHz instrumentu. Hemijska pomeranja su zabeležena u delovima na milion (eng. parts per million (ppm)) u odnosu na interni standard. Skraćenice se koriste na sledeći način: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, m = multiplet, dd = dubleti dubleta, bs = širok signal. Konstante kuplovanja (J vrednosti) date su u hercima (Hz). Analitički HPLC-MS spektri su snimljeni na Thermo Finnigan Surveyor sparenom sa Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS uređajem i opremljenim sa C18 (10 µM, 4.6mm X 150mm) Phenomenex Gemini kolonom reverzne faze. Smeša eluenta sastojala se od 10 mM (pH 4.2) pufera amonijum format/mravlja kiselina i acetonitrila korišćenog prema gradijentu od 90:10 do 10:90 pri brzini protoka od 0.200 mL / min. Svi MS eksperimenti izvedeni su pomoću elektrosprej jonizacije (eng. electrospray ionization (ESI)) u režimu pozitivnih i negativnih jona.
[0061] Sve reakcije praćene su tankoslojnom hromatografijom (TLC) koja je izvedena na Grace Resolv Davisil silika gel pločama, debljine 250 µm, 60 F254, i vizuelizovane su pomoću UV (254 nm) ili mrljama kao što je KMnO4, p-anizaldehid, i cerijum amonijum molibdat (CAM). Hromatografsko prećišćavanje je izvedeno na silika gel kolonama sa Grace Resolv Davisil silika 60. Svi organski rastvori su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4ili MgSO4i koncentrovani na rotacionom uparivaču. Sva jedinjenja koja se koriste za biološke testove imju najmanje 98% čistoće na osnovu HPLC analitičkih rezultata praćenih na talasnim dužinama od 220 i 254 nm, ukoliko nije drugačije naznačeno. Polupreparativno prečišćavanje je izvršeno pomoću HPLC-UV opremljene pumpom Gilson 321, UV-ćelijom Gilson 152, sakupljačem frakcija Gilson 202, Sistemom Interface Gilson 506C. Kolona: Phenomenex Gemini-NX AXIA 150 x 21.2mm , 5µm, 110 Å.
Opšti postupak
POSTUPAK A
Sinteza metil 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoata (Intermedijer a)
[0062] 4-fluoro-2,6-dimetilanilin (74.2 mg, 0.533 mmol) je rastvoren u anhidrovanom acetonu (1.5 mL). Dodati su piridin (0.65 mL, 8.0 mmol), DMAP (130 mg, 1.07 mmol) i metil 7-(3-(hlorosulfonil)fenil)heptanoat (170 mg, 0.533 mmol) i smeša je refluktovana preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je prečišćen pomoću polupreparativne HPLC (gradijentna elucija smešom voda/acetonitril koji sadrži trifluoro sirćetnu kiselinu), dajući proizvod u obliku bezbojnog ulja (66 mg, Y = 29%). MS (ESI<+>) m/z: 422.2 [M+H]<+>.
Primer 1
Sinteza 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (1)
[0063] Metil 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoat (intermedijer a, 66 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u dioksanu (3 mL). Dodat je vodeni NaOH 2M (1.2 mL, 2.4 mmol) i smeša je mešana na ST (sobna temperatura). Nakon potpune konverzije (2 sata; praćeno HPLC-UV-MS), smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (5 mL) i ispran sa vodenom HCI 0.3M (3 x 5mL) i slanim rastvorom (3 x 5 mL). Organski sloj je osušen (Na2SO4) i koncentrovan dajući 1 u obliku bele čvrste supstance (56 mg, Y = 88%).<1>H-NMR (HLOROFORM-d): δ 1.22 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.35 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 6.24 (br s, 1 H) 6.71 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.34-7.40 (m, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 408.2 [M+H]<+>
POSTUPAK B
Sinteza 3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbenzil)benzensulfonamida (Intermedijer b)
[0064] 3-Bromo-N-(2,4,6-trimetilbenzil)benzensulfonamid je dobijen kao što je opisano u Postupku A (221 mg, Y=56%), reakcijom mesitilmetanamina (160 mg, 1.07 mmol) sa 3-bromobenzensulfonil hloridom (271 mg, 1.07 mmol). MS (ESI<+>) m/z: 390.1 [M+Na]<+>.
Sinteza 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)hept-6-inske kiseline (Intermedijer c) [0065] 3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbenzil)benzensulfonamid (intermedijer b, 302 mg, 0.820 mmol), kalijum karbonat (397 mg, 2.87 mmol), tetrakis(trifenilfosforanil)paladijum (95 mg, 0.082 mmol) i bakar(I) jodid (15.63 mg, 0,082 mmol) su suspendovani u smeši DME/H2O (zapr. 1/1) (2mL). Dobijena smeša je mešana u atmosferi azota tokom 5 minuta, i dodata je hept-6-inska kiselina (0,212 mL, 1,64 mmol). Smeša je ozračena mikrotalasima tokom 1h na 80°C. Posle uklanjanja DME pod sniženim pritiskom, ostatak je uzet sa AcOEt (15 mL) i ispran sa vodenom HCI 2M (2 x 10 mL) i slanim rastvorom (2 x 10 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen pomoću polupreparativne HPLC-UV, dajući proizvod u obliku bezbojnog ulja (206 mg, Y = 61%). MS (ESI<+>) m/z: 279.1 [M+H]<+>.
Primer 2
Sinteza 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (2)
[0066] Paladijum 10%mas na ugljeniku (273 mg, 0.256 mmol) suspendovan je u metanolu (10 mL), i dodata je 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)hept-6-inska kiselina (intermedijer c, 530 mg, 1.28 mmol). Kroz smešu su propušteni mehurići vodonika tokom 15 minuta, nakon čega je smeša ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi (ST) tokom 1 sata pod atmosferom vodonika. U to vreme, konverzija je završena (HPLC-UV-MS). Smeša je filtrirana kroz sloj Celita® i isprana metanolom (30 mL). Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen polupreparativnom HPLC-UV, dajući proizvod u obliku bezbojnog ulja (390 mg, Y = 73%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.27 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.35 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.79 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.85 (s, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 440.2 [M+Na]<+>.
Sinteza jedinjenja 3 - 35
Primer 3
Sinteza 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (3)
[0067] Polazeći od 4-izopropil-2,6-dimetilanilin hidrohloridne soli (31 mg, 0.16 mmol), dobijen je metil 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (25 mg, Y = 36%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 446.3 [M+H]<+>.
[0068] Jedinjenje 3 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (25 mg, 0.056 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao žuta voskasta čvrsta supstanca (22 mg, Y = 91%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.20 (d, J=7.03 Hz, 6 H) 1.27 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 - 1.70 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.35 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.79 (spt, J=7.03 Hz, 1 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.85 (s, 2 H) 7.31 - 7.43 (m, 2 H) 7.48 (s, 1 H) 7.53 - 7.64 (m, 1 H) MS (ESI<+>) m/z: 432.2 [M+H]<+>.
Primer 4
Sinteza 7-(3-(N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (4)
[0069] Polazeći od 4-hloro-2,6-dimetilanilina (1,50 g, 9,64 mmol), sintetisan je 3-bromo-N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)benzensulfonamid kako je opisano u Postupku B, dajući smešu mono- i disulfonamida, koja je hidrolizom sa vodenim NaOH/Dioksanom u potpunosti pretvorena u monosulfonamid (3.00 g, Y = 83%). MS (ESI<+>) m/z: 395.9 [M+Na]<+>.
[0070] Sulfonamid (2,90 g, 7,74 mmol) je zatim kuplovan sa hept-6-inskom kiselinom (2.00 mL, 15,5 mmol) kako je opisano u Postupku B, dajući 7-(3-(N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)hept-6-insku kiselinu (980 mg, Y = 32%). MS (ESI<+>) m/z: 420.1 [M+H]<+>.
[0071] Jedinjenje 4 je zatim dobijeno redukcijom derivata alkina (980 mg, 2.33 mmol) kako je opisano za jedinjenje 2, u obliku bele čvrste supstance (158 mg, Y = 16%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.27 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.69 (m, 4 H) 1.99 (s, 6 H) 2.37 (t, J=7.31 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.59 Hz, 2H) 6.56 (s, 1 H) 7.01 (s, 2 H) 7.37 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 446.1 [M+Na]<+>.
Primer 5
Sinteza 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (5) [0072] Polazeći od N1,N1,3,5-tetrametilbenzen-1,4-diamina (19,7 mg, 0,120 mmol), dobijen je etil 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (21 mg, Y = 38%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 461.3 [M+H]<+>.
[0073] Jedinjenje 5 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (21 mg, 0.046 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, u obliku bež čvrste supstance (19 mg, Y = 97%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.26 - 1.40 (m, 4 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.95 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.90 (s, 6 H) 6.01 (s, 1 H) 6.37 (s, 2 H) 7.30 - 7.41 (m, 2 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 433.2 [M+H]<+>.
Primer 6
Sinteza 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (6) [0074] Polazeći od 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilin hidrohloridne soli (34 mg, 0.15 mmol), dobijen je etil 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil) heptanoat (11.4 mg, Y = 16%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 486.2 [M+H]<+>.
[0075] Jedinjenje 6 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (5.7 mg, 0.012 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, u obliku bež voskaste čvrste supstance (2.0 mg, Y = 37%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.29 - 1.43 (m, 4 H) 1.53 - 1.70 (m, 4 H) 2.17 (s, 6 H) 2.41 (t, J=7.36 Hz, 2 H) 2.64 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 7.13 - 7.42 (m, 4 H) 7.46 - 7.70 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 480.2 [M+Na]<+>.
Primer 7
Sinteza 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (7)
[0076] Polazeći od 4-bromo-2,6-dimetilanilina (24 mg, 0.12 mmol), dobijen je etil 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (9.5 mg, Y = 16%) kako je opisano u Postupaku A. MS (ESI<+>) m/z: 496.1 [M+H]<+>.
[0077] Jedinjenje 7 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (8.5 mg, 0.017 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (8.0 mg, Y = 99%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.44 (m, 4 H) 1.48 - 1.69 (m, 4 H) 1.98 (s, 6 H) 2.36 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.62 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 6.29 (br s, 1 H) 7.16 (s, 2 H) 7.33 - 7.42 (m, 2 H) 7.46 - 7.55 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 468.2 [M+H]<+>.
Primer 8
Sinteza 7-(3-(N-(4-metoksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (8)
[0078] 4-Amino-3,5-ksilenol (50 mg, 0,36 mmol) i natrijum 2-metilpropan-2-olat (52 mg, 0.55 mmol) su rastvoreni u suvom DMF-u (1 ml) u atmosferi Argona. Dodat je jodometan (0,021 ml, 0,33 mmol), i smeša je mešana preko noći. Dodat je DCM (20 mL) i rastvor je ispran 1M vodenim NaOH (2 x 15 mL) i slanim rastvorom (2 x 15 mL). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen preko silicijum dioksida (Heksan/AcOEt 2/1) da se dobije 4-metoksi-2,6-dimetilanilin (24 mg, Y = 43%). MS (ESI<+>) m/z: 152.1 [M+H]<+>.
[0079] Polazeći od 4-metoksi-2,6-dimetilanilina (24 mg, 0.16 mmol), dobijen je metil 7-(3-(N-(4-metoksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (12 mg, Y = 17%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 456.2 [M+Na]<+>.
[0080] Estarski derivat (12 mg, 0.028 mmol) je hidrolizovan kako je opisano u postupku A, da se dobije jedinjenje 8 kao narandžasto ulje (11 mg, Y = 95%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.49 - 1.66 (m, 4 H) 1.97 (s, 6 H) 2.30 (t, J=6.76 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 6.53 (s, 1 H) 7.31 - 7.39 (m, 3 H) 7.46 - 7.57 (m, 3 H). MS (ESI<+>) m/z: 442.2 [M+Na]<+>.
Primer 9
Sinteza 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (9) [0081] (1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen)-dihloropaladijum(II) (234 mg, 0,286 mmol), fenilboronska kiselina (907 mg, 7.44 mmol) i 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilin (1.17 g, 5.72 mmol) su rastvoreni u DME-u (10 ml). Dodat je 2M vodeni natrijum karbonat (5.7 mL, 11 mmol) i smeša je ozračena mikrotalasima tokom 2h na 120°C. Nakon uklanjanja DME pod sniženim pritiskom, ostatak je uzet sa AcOEt-om (15 mL) i ispran slanim rastvorom (2 x 10 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen polupreparativnom HPLC-UV, dajući 6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-amin (812 mg, Y = 70%) kao tamno ulje. MS (ESI<+>) m/z: 202.1 [M+H]<+>.
[0082] Polazeći od 6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (751 mg, 3.73 mmol), sintetisan je 3-bromo-N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzensulfonamid kako je opisano u Postupku B, dajući smešu mono- i di-sulfonamida, koji se hidrolizom sa smešom vodeni NaOH/Dioksan u potpunosti pretvara u mono-sulfonamid (1.41 g, Y = 89%). MS (ESI<+>) m/z: 442.0 [M+Na]<+>.
[0083] Potom je sulfonamid (1.03 g, 2.46 mmol) kuplovan sa hept-6-inskom kiselinom (0.63 mL, 4.92 mmol) kako je opisano u Postupku B, dajući 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)hept-6-insku kiselinu (290 mg, Y = 25%). MS (ESI<+>) m/z: 466.2 [M+H]<+>.
[0084] Jedinjenje 9 je zatim dobijeno redukcijom derivata alkina (290 mg, 0.623 mmol) kao što je opisano za jedinjenje 2, kao bela čvrsta supstanca (235 mg, Y = 80%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.33 (m, 4 H) 1.47 - 1.59 (m, 4 H) 2.01 (s, 3 H) 2.31 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.56 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=10.96 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.27 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.32 - 7.43 (m, 7 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 470.2 [M+H]<+>.
Primer 10
Sinteza 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (10)
[0085] Polazeći od 2-bromo-4-fluoro-6-metilanilina (360 mg, 1.76 mmol), sintetisan je 5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-amin (336 mg, Y = 94%) Suzuki kuplovanjem, kao što je opisano za jedinjenje 9. MS (ESI<+>) m/z: 202.1 [M+H]<+>.
[0086] Polazeći od 5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-amina (266 mg, 1.32 mmol), sintetisan je 3-bromo-N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)benzensulfonamid kako je opisano u Postupku B, dajući smešu mono- i di-sulfonamida, koji se hidrolizom smešom vodeni NaOH/Dioksan u potpunosti pretvara u mono-sulfonamid (540 mg, Y = 97%). MS (ESI<+>) m/z: 442.1 [M+Na]<+>.
[0087] Potom je sulfonamid (540 mg, 1.28 mmol) kuplovan sa hept-6-inskom kiselinom (0.33 mL, 2.57 mmol) kako je opisano u Postupku B, dajući 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)hept-6-insku kiselinu (290 mg, Y = 41%). MS (ESI<+>) m/z: 466.2 [M+H]<+>.
[0088] Jedinjenje 10 je zatim dobijeno redukcijom derivata alkina (250 mg, 0.537 mmol) kao što je opisano za jedinjenje 2, kao bela čvrsta supstanca (75 mg, Y = 30%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 4 H) 1.51 (tt, J=7.34, 7.34 Hz, 2 H) 1.64 (tt, J=7.23, 7.23 Hz, 2 H) 2.36 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.48 (t, J=7.67 Hz, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 6.70 (dd, J=8.66, 2.96 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 6.95 - 7.28 (m, 8 H). MS (ESI<+>) m/z: 470.2 [M+H]<+>.
Primer 11
Sinteza 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}heksanske kiseline(11)
[0089] Polazeći od 2,4,6-trimetilanilina (15 mg, 0.16 mmol), dobija se metil 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}heksanoat (20 mg, Y = 34%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 404.4 [M+H]<+>.
[0090] Jedinjenje 11 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (20 mg, 0.053 mmol) kao što je opisano za jedinjenje 1, kao bež čvrsta supstanca (12 mg, Y = 61%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.42 - 1.65 (m, 4 H) 1.81 - 2.05 (s, 6 H) 2.11 - 2.23 (m, 5 H) 2.65 - 2.71 (m, 2 H) 6.84 (s, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.52 - 7.61 (m, 3 H) 9.1 (br s, 1 H) 11.9 (br s, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 390.3 [M+H]<+>.
Primer 12
Sinteza 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (12)
[0091] Polazeći od 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (300 mg, 2.70 mmol), dobijen je metil 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (380 mg, Y = 35%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 394.2 [M+H]<+>.
[0092] Jedinjenje 12 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (380 mg, 0.966 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (257 mg, Y = 70%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.30 - 1.45 (m, 4 H) 1.52 - 1.71 (m, 4H) 2.14 (s, 6 H) 2.31 (t, J=7.23 Hz, 2 H) 2.66 (t, J=7.41 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.37 - 7.44 (m, 2 H) 7.50 - 7.66 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 380.3 [M+H]<+>.
Primer 13
Sinteza 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (13)
[0093] Polazeći od 2,4-dimetiltiazol-5-amina (250 mg, 1.95 mmol), dobijen je metil 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (372 mg, Y = 46%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 411.2 [M+H]<+>.
[0094] Jedinjenje 13 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (372 mg, 0.907 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (257 mg, Y = 71%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.41 (m, 4 H) 1.50 - 1.72 (m, 4H) 2.06 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H) 2.34 (t, J=7.26 Hz, 2 H) 2.71 (t, J=7.37 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.12 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 397.2 [M+H]<+>.
Primer 14
Sinteza 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (14)
[0095] Polazeći od 4,5-dimetiltiazol-2-amina (15 mg, 0.12 mmol), dobijen je etil 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (17 mg, Y = 35%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 425.2 [M+H]<+>.
[0096] Jedinjenje 14 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (17 mg, 0.040 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (4.3 mg, Y = 27%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.05 - 1.43 (m, 4 H) 1.53 - 1.72 (m, 4H) 2.13 (s, 6 H) 2.30 (t, J=6.49 Hz, 2 H) 2.68 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.68 - 7.73 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 397.1 [M+H]<+>.
Primer 15
Sinteza 7-(3-(N-(4,5-dimetiloksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (15)
[0097] Polazeći od 4,5-dimetiloksazol-2-amina (13.5 mg, 0.120 mmol), dobija se etil 7-(3-(N-(4,5-dimetiloksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (18 mg, Y = 37%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 409.2 [M+H]<+>.
[0098] Jedinjenje 15 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (3 mg, 7 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao narandžasta voskasta čvrsta supstanca (2 mg, Y = 71%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.07 - 1.44 (m, 4 H) 1.56 - 1.72 (m, 7H) 1.99 (s, 3 H) 2.28 (t, J=6.76 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=6.94 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 2 H) 7.56 - 7.71 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 381.2 [M+H]<+>.
Primer 16
Sinteza 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (16)
[0099] Polazeći od 5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-amina (17 mg, 0.094 mmol), dobija se metil 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (7.5 mg, Y = 17%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 460.2 [M+H]<+>.
[0100] Jedinjenje 16 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (2.5 mg, 5.4 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (2.3 mg, Y = 94%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.45 (m, 4 H) 1.55 - 1.68 (m, 4H) 2.21 (t, J=7.01 Hz, 2 H) 2.48 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.39 - 7.70 (m, 5 H) 7.84 - 7.98 (m, 4 H). MS (ESI<+>) m/z: 446.2 [M+H]<+>.
Primer 17
Sinteza 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (17)
[0101] Polazeći od 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (14 mg, 0.12 mmol) dobija se metil 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (8.1 mg, Y = 16%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 398.2 [M+H]<+>.
[0102] Jedinjenje 17 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (2.7 mg, 6.8 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao žuta voskasta čvrsta supstanca (0.6 mg, Y = 23%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.10 - 1.46 (m, 4 H) 1.55 - 1.73 (m, 4H) 2.11 (s, 3 H) 2.31 (t, J=6.91 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 6.88 (br s, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 7.54 - 7.70 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 384.2 [M+H]<+>.
Primer 18
Sinteza 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (18)
[0103] Polazeći od 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (14 mg, 0.12 mmol) dobija se metil 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (12 mg, Y = 25%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 398.2 [M+H]<+>.
[0104] Jedinjenje 18 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (1.5 mg, 3.8 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (1.3 mg, Y = 90%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.49 (m, 4 H) 1.56 - 1.74 (m, 4H) 2.28 (t, J=6.86 Hz, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.62 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.36 - 7.47 (m, 2 H) 7.64 - 7.74 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 384.1 [M+H]<+>.
Primer 19
Sinteza 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (19)
[0105] Polazeći od 3,5-dimetilizoksazol-4-amina (14 mg, 0.12 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (11 mg, Y = 22%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 395.2 [M+H]<+>.
[0106] Jedinjenje 19 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (11 mg, 0.027 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao žuta voskasta čvrsta supstanca (4.0 mg, Y = 39%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.46 (m, 4 H) 1.55 - 1.71 (m, 4 H) 1.82 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.67 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 7.37 - 7.45 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 381.2 [M+H]<+>.
Primer 20
Sinteza 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (20)
[0107] Polazeći od 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (50 mg, 0.509 mmol), dobija se metil 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (77 mg, Y = 40%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 381.2 [M+H]<+>.
[0108] Jedinjenje 20 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (50 mg, 0.131 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (17 mg, Y = 35%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.42 (m, 4 H) 1.54 - 1.72 (m, 4H) 2.25 (s, 3 H) 2.30 (t, J=6.88 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 7.36 - 7.48 (m, 3 H) 7.66 (s, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 367.1 [M+H]<+>.
Primer 21
Sinteza 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (21) [0109] Polazeći od 3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-amina (40 mg, 0.357 mmol), dobija se metil 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (60 mg, Y = 43%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 395.2 [M+H]<+>. Jedinjenje 21 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (60 mg, 0.152 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (23 mg, Y = 40%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.20 - 1.45 (m, 4 H) 1.56 - 1.72 (m, 4H) 2.44 (s, 6 H) 2.32 (t, J=6.90 Hz, 2 H) 2.59 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 7.73 -7.81 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 381.1 [M+H]<+>.
Primer 22
Sinteza 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (22)
[0110] Polazeći od 3-fenilizotiazol-5-amina (22 mg, 0.12 mmol) dobija se metil 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (11 mg, Y = 20%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 459.2 [M+H]<+>.
[0111] Jedinjenje 22 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (11 mg, 0.025 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bež čvrsta supstanca (6.0 mg, Y = 53%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.15 - 1.43 (m, 4 H) 1.49 - 1.73 (m, 4 H) 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.65 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 5 H) 7.68 - 7.88 (m, 4 H). MS (ESI<+>) m/z: 445.2 [M+H]<+>.
Primer 23
Sinteza 7-{3-[(5-hidroksinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (23)
[0112] Polazeći od 5-aminonaftalen-1-ola (24 mg, 0.15 mmol) dobijen je metil 7-{3-[(5-hidroksinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoatmetil (34 mg, Y = 51%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 442.3 [M+H]<+>.
[0113] Jedinjenje 23 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (3.2 mg, 8.4 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao voskasta žuta čvrsta supstanca (2.2 mg, Y = 71 %).<1>H NMR (300 MHz, METANOL-d) δ ppm 1.11 - 1.20 (m, 2 H) 1.22 - 1.40 (m, 5 H) 1.55 - 1.78 (m, 2 H) 2.21 -2.41 (m, 2 H) 2.43 - 2.56 (m, 2 H) 6.73 - 6.74 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.19 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 5 H) 7.53 - 7.54 (m, 1 H) 8.09 - 8.11 (m, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 428.4 [M+H]<+>. Primer 24
Sinteza 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (24)
[0114] Polazeći od 4-fluoro-2,6-dimetilbenzamida (18 mg, 0.11 mmol) dobijen je metil 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoat (13 mg, Y = 26%) kako je opisano u Postupku A u kome je Piridin zamenjen Natrijum-hidridom i reakcija je izvedena u suvom DMF-u. MS (ESI<+>) m/z: 450.4 [M+H]<+>. Jedinjenje 24 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (3.9 mg, 8.6 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao žuta voskasta čvrsta supstanca (3.3 mg, Y = 88%).<1>H-NMR (HLOROFORM-d): δ 1.20 - 1.43 (m, 4 H) 1.53 - 1.57 (m, 4 H) 1.90 (s, 6 H) 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=7.08 Hz, 2 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 436.5 [M+Na]<+>.
Primer 25
Sinteza 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (25)
[0115] Polazeći od 4-fluoro-2,6-dimetilanilina (74.2 mg, 0.533 mmol) dobijen je metil 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoat (81 mg, Y = 36%) kako je opisano u Postupku A ali polazeći od metil 7-[4-(hlorosulfonil)fenil]heptanoata. MS (ESI<+>) m/z: 422.4 [M+H]<+>.
[0116] Jedinjenje 25 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata kako je opisano za jedinjenje 1 kao braon voskasta čvrsta supstanca (71 mg, Y = 91%).<1>H-NMR (HLOROFORM-d): δ 1.21 - 1.45 (m, 4 H) 1.50 - 1.59 (m, 4 H) 1.98 (s, 6 H) 2.37 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.63 (t, J=7.11 Hz, 2 H) 6.25 (br s, 1 H) 6.69 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.32 - 7.38 (m, 2 H) 7.45 - 7.54 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 408.3 [M+H]<+>.
Primer 26
Sinteza 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (26)
[0117] Polazeći od 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (17 mg, 0.15 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (16 mg, Y = 26 %) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 395.2 [M+H]<+>.
[0118] Jedinjenje 26 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (16 mg, 0.041 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bež čvrsta supstanca (12 mg, Y = 77%).<1>H NMR (400 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 7 H) 1.49 - 1.65 (m, 4 H) 2.28 (t, J=7.31 Hz, 2 H) 2.69 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 4.25 (q, J=7.31 Hz, 2 H) 7.40 - 7.51 (m, 3 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 381.2 [M+H]<+>.
Primer 27
Sinteza 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (27)
[0119] Polazeći od 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (15 mg, 0.15 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (10 mg, Y = 17%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 382.2 [M+H]<+>.
[0120] Jedinjenje 27 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata(3.6 mg, 9.4 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (2.0 mg, Y = 58%).<1>H NMR (400 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 1.33 - 1.44 (m, 4 H) 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.28 (t, J=6.68 Hz, 2 H) 2.81 (t, J=7.14 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 7.03 (s, 1 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.77 - 7.96 (m, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 368.2 [M+H]<+>.
Primer 28
Sinteza 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooksazol-2-il)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (28) [0121] Polazeći od 4-metil-4,5-dihidrooksazol-2-amina (15 mg, 0.15 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (9.5 mg, Y = 16%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 383.2 [M+H]<+>. Jedinjenje 28 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (3.6 mg, 9.4 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (3.0 mg, Y = 87%).<1>H NMR (400 MHz, ACETONE-d6) δ ppm 1.23 - 1.43 (m, 5 H) 1.53 - 1.69 (m, 4 H) 2.28 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=9.50 Hz, 2 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.24 - 4.37 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.56 - 7.77 (m, 2 H) 8.18 (br s, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 369.2 [M+H]<+>.
Primer 29
Sinteza 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (29)
[0122] Polazeći od 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (18 mg, 0.13 mmol) dobijen je 2-etilheksil 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (31 mg, Y = 45%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 520.4 [M+H]<+>.
[0123] Jedinjenje 29 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (4.0 mg, 7.7 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (3.0 mg, Y = 96%).<1>H NMR (400 MHz, Rastvarač) δ ppm 1.56 - 1.71 (m, 4 H) 1.74 - 1.84 (m, 6 H) 2.01 - 2.16 (m, 6 H) 2.26 (t, J=7.02 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.16 (br d, J=8.27 Hz, 1 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 1 H) 7.12 (br s, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 - 7.72 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 408.2 [M+H]<+>.
Primer 30
Sinteza 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (30)
[0124] Polazeći od 3-fenilizotiazol-4-amina (23 mg, 0.13 mmol) dobijen je 2-etilheksil 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (23 mg, Y = 31%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 557.3 [M+H]<+>.
[0125] Jedinjenje 30 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (3.0 mg, 5.4 µmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao žuta čvrsta supstanca (2.0 mg, Y = 84%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.43 (m, 4 H) 1.55 - 1.71 (m, 4H) 2.22 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.46 (t, J=6.69 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.39 - 7.70 (m, 6 H) 7.84 - 7.98 (m, 4 H). MS (ESI<+>) m/z: 445.2 [M+H]<+>.
Primer 31
Sinteza 7-(3-(N-(4-hidroksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (31)
[0126] Jedinjenje 8 (11 mg, 0,026 mmol) je rastvoreno u suvom DCM-u (0.5 ml). Smeša je ohlađena na 0°C i dodat je Bor tribromid 1M u DCM-u (0,072 mL, 0,072 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature (RT) i mešana je tokom 5 sati. Dodata je voda (1 mL) i smeša je mešana tokom 10 minuta. Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen preko silicijum dioksida (DCM/MeOH 95/5) dajući 31 u obliku žute tečnosti (2.6 mg, Y = 24%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.70 (m, 8 H) 1.85 (s, 6 H) 2.38 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 2.57 (t, J=7.46 Hz, 2 H) 6.03 (br s, 1 H) 6.48 (s, 2 H) 7.30 - 7.46 (m, 3 H) 7.52 - 7.76 (m, 1 H). MS (ESI<+>) m/z: 406.2 [M+H]<+>.
Primer 32
Sinteza 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (32)
[0127] Polazeći od 4-bromo-2,6-dimetilanilina (1.0 g, 5.0 mmol), sintetisan je 3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amin (354 mg, Y = 36%) Suzuki kuplovanjem kao što je opisano za jedinjenje 9. MS (ESI<+>) m/z: 198.2 [M+H]<+>.
[0128] Polazeći od 3,5-dimetil-[11'-bifenil]-4-amina (30.9 mg, 0.157 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoat (13 mg, Y = 17%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 480.2 [M+H]<+>. Jedinjenje 32 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (13 mg, 0.027 mmol) kao što je opisano za jedinjenje 1, kao braon ulje (11 mg, Y = 87%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.22 - 1.36 (m, 4 H) 1.49 - 1.69 (m, 4 H) 2.08 (s, 6 H) 2.29 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.60 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 6.32 (br s, 1 H) 7.22 - 7.27 (m, 2 H) 7.31 - 7.46 (m, 5 H) 7.48 - 7.62 (m, 4 H). MS (ESI<+>) m/z: 488.3 [M+Na]<+>.
Primer 33
Sinteza 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoksifenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (33)
[0129] 4-Bromo-2,6-dimetilanilin (500 mg, 2.50 mmol), fenol (282 mg, 3.00 mmol), bakar(I) jodid (47.6 mg, 0.250 mmol), 1-butil-1H-imidazol (0.164 mL, 1.25 mmol) i kalijum karbonat (691 mg, 5.00 mmol) su suspendovani u Suvom Toluenu (2.5 ml). Smeša je ozračena mikrotalasima tokom 2h na 150°C. Nakon uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je preuzet sa AcOEt-om (15 mL) i ispran slanim rastvorom (2 x 10 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen polupreparativnom HPLC-UV, dajući 2,6-dimetil-4-fenoksianilin u obliku braon čvrste supstance (280 mg, Y = 52%). MS (ESI<+>) m/z: 214.1 [M+H]<+>.
[0130] Polazeći od 2,6-dimetil-4-fenoksianilina (33.4 mg, 0.157 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoksifenil)sulfamoil)fenil)heptanoat (17 mg, Y = 22%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 518.2 [M+Na]<+>.
[0131] Jedinjenje 33 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (17 mg, 0.034 mmol) kao što je opisano za jedinjenje 1, kao braon ulje (16 mg, Y = 97%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.23 - 1.37 (m, 4 H) 1.52 - 1.68 (m, 4 H) 1.97 (s, 6 H) 2.33 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.63 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 6.21 (br s, 1 H) 6.63 (s, 2 H) 6.99 (d, J=8.12 Hz, 2 H) 7.05 - 7.19 (m, 1 H) 7.29 - 7.43 (m, 4 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 504.2 [M+Na]<+>.
Primer 34
Sinteza 7-(3-(N-(4-(benziloksi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (34)
[0132] 4-amino-3,5-dimetilfenol (400 mg, 2.92 mmol) i di-terc-butil-dikarbonat su rastvoreni u acetonu (3 mL) i smeša je mešana tokom 22 sata. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatku je dodat heksan (10 mL). Smeša je mešana tokom 70 sata, a zatim filtrirana. Čvrst ostatak je prečišćen na silicijum dioksidu (Heks/AcOEt 9/1) dajući terc-butil (4-hidroksi-2,6-dimetilfenil)karbamat kao belu čvrstu supstancu (433 mg, Y = 63%). MS (ESI<+>) m/z: 260.1 [M+Na]<+>.
[0133] Terc-butil (4-hidroksi-2,6-dimetilfenil)karbamat (380 mg, 1.60 mmol) je rastvoren u Suvom N,N-Dimetilformamidu (10 mL). Dodati su (Bromometil)benzen (0.381 ml, 3.20 mmol), kalijum karbonat (885 mg, 6.41 mmol) i kalijum jodid (798 mg, 4.80 mmol) i smeša je ozračena mikrotalasima tokom 2h na 100°C. Dodat je AcOEt (20 mL) i smeša je isprana slanim rastvorom (2 x 10 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen polupreparativnom HPLC-UV, dajući terc-butil (4-(benziloksi)-2,6-dimetilfenil)karbamat (353 mg, Y = 67%). MS (ESI<+>) m/z: 350.2 [M+Na]<+>. Terc-butil (4-(benziloksi)-2,6-dimetilfenil)karbamat (353 mg, 1.08 mmol) je rastvoren u Suvom Dihlorometanu (2 mL). Dodat je hlorovodonik 4M u dioksanu (0.54 mL, 2.16 mmol) i smeša je mešana tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom dajući 4-(benziloksi)-2,6-dimetilanilin, hidrohloridnu so (285 mg, Y = kvant.) kao bež čvrstu supstancu. MS (ESI<+>) m/z: 228.2 [M+H]<+>.
[0134] Polazeći od 4-(benziloksi)-2,6-dimetilanilin, hidrohlorid soli (41.4 mg, 0.157 mmol) dobijen je metil 7-(3-(N-(4-(benziloksi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil) heptanoat (27 mg, Y = 34%) kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 532.3 [M+Na]<+>.
[0135] Jedinjenje 34 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (27 mg, 0.053 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, u obliku bež čvrste supstance (23 mg, Y = 87%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.38 (m, 4 H) 1.50 - 1.70 (m, 4 H) 1.97 (s, 6 H) 2.33 (t, J=7.30 Hz, 2 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 7.31 - 7.45 (m, 7 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 496.2 [M+H]<+>.
Primer 35
Sinteza 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)fenil) sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (35)
[0136] 4-Metilbenzen-1-sulfonil hlorid (759 mg, 3.98 mmol), 3-(metilsulfonil)propan-1-ol (500 mg, 3.62 mmol) i trietil amin (0.555 mL, 3,98 mmol) su rastvoreni u Suvom Dihlorometanu (5 mL) u atmosferi azota, i smeša je mešana tokom 12 sati. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen polupreparativnom HPLC-UV, dajući 3-(metilsulfonil)propil 4metilbenzensulfonat (881 mg, Y = 83%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI<+>) m/z: 293.1 [M+H]<+>.
[0137] Terc-butil (4-hidroksi-2,6-dimetilfenil)karbamat (koji je sintetisan kao što je navedeno u sintezi jedinjenja 34) (269 mg, 1.13 mmol), 3-(metilsulfonil)propil 4-metilbenzensulfonat (398 mg, 1.36 mmol) i kalijum karbonat (188 mg ,1.36 mmol) rastvoreni su u Suvom N,N-Dimetilformamidu (2.5 ml) i smeša je mešana na 80°C u atmosferi azota tokom 12 sati. Dodat je AcOEt (20 mL), i smeša je isprana slanim rastvorom (2 x 10 mL). Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen polupreparativnom HPLC-UV, dajući terc-butil (2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)fenil)karbamat (375 mg, Y = 93%) u obliku bele čvrste supstance. MS (ESI<+>) m/z: 380.2 [M+Na]<+>.
[0138] Polazeći od terc-butil (2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)fenil)karbamata (375 mg, 1.05 mmol), 2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)anilin, hidrohlorid so (309 mg, Y = kvant.) je dobijena kako je navedeno u sintezi jedinjenja 34. MS (ESI<+>) m/z: 258.1 [M+H]<+>.
[0139] Polazeći od 2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)anilin, hidrohlorid soli (46.1 mg, 0.157 mmol) metil 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoksi)fenil)sulfamoil)
[0140] fenil)heptanoat (33 mg, Y = 39%) ) je dobijen kako je opisano u Postupku A. MS (ESI<+>) m/z: 562.3 [M+Na]<+>.
[0141] Jedinjenje 35 je zatim dobijeno hidrolizom estarskog derivata (20 mg, 0.046 mmol) kako je opisano za jedinjenje 1, kao bela čvrsta supstanca (23 mg, Y = 83%).<1>H NMR (300 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.43 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 4 H) 1.96 (s, 6 H) 2.26 - 2.41 (m, 4 H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 2.97 (s, 3 H) 3.22 - 3.31 (m, 2 H) 4.04 (t, J=5.68 Hz, 2 H) 6.32 (br s, 1 H) 6.52 (s, 2 H) 7.33 - 7.41 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 9.36 (br s, 2 H). MS (ESI<+>) m/z: 526.2 [M+H]<+>.
Primer 36
GPR120/40 aktivacija: in vitro Ca<2+>mobilizacija
[0142] Aktivacija GPR120/40 od strane svih jedinjenja određena je merenjem promena u unutarćelijskim nivoima kalcijuma korišćenjem fluorescentne boje osetljive na Ca<2+>.
[0143] Eksperimenti su izvedeni primenom CHO-k1 ćelija koje stabilno eksprimiraju humani GPR120 ili GPR40. Ćelije su zasejane 10000 ćelija/bunar u 384-ploče u kompletnom medijumu i uzgajane preko noći na 37°C, 5% CO2. 24h nakon setve, medijum ćelijske kulture je uklonjen i ćelije su opterećene fluorescentnim indikatorom Ca<2+>(boja Fluo-8 NW u Tirode-ovom puferu).
Ćelijske ploče napunjene bojom inkubirane su tokom 1 h na sobnoj temperaturi pod natrijumovom lampom žutog svetla.
[0144] Ćelije su tretirane test jedinjenjima i kontrolama pri 10, 30 i 60µM. Kinetički odgovor je praćen tokom perioda od 7 minuta (koristeći FLIPRTETRA sistem). Zatim je ćelijama administrirana druga injekcija 3X koncentrovanog referentnog agonista na ∼EC50 i meren je signal emitovane fluorescencije tokom perioda od dodatnih 3 minuta. Efekat agonista izražava se kao procenat aktivacije, pri čemu je 100% aktivacije rezultat u kome Vrednosti Odgovora test bunara dostižu nivo identičan nivou onom od Stimulator Kontrola (referentni agonist alfa linolenske kiseline EC100). Aktivacija od 0% je rezultat u kome Vrednosti Odgovora test bunara dostižu nivo identičan jednom od Neutralnih Kontrola (pufer za test) u vrednosti odgovora AGO_KRV (Eng. Agonist Kinetic Response Value - Vrednost Kinetičkog Odgovora Agonista). Rezultati dobijeni sa svakim jedinjenjem prikazani su u Tabeli 1.
Primer 37
GPR120/40 aktivacija: in vitro GLP-1 sekrecija
[0145] 2x10<5>STC-1 ćelija su posejane u 12-ploču i 24 sata kasnije su tretirane odabranim jedinjenjima. 1x10<6>NCI-H716 ćelije su diferencirane u 12-ploču obloženu matrigelom i treatirane 48h sati kasnije.
[0146] Na dan eksperimenta, bunari su isprani jednom sa 1 ml PBS-a a zatim su ćelije stimulisane sa 0,5 ml DMEM-a (bez (eng. w/o) seruma, bez (eng. w/o) fenol-crvene) koji sadrži 30µM odabranih jedinjenja u STC1 i 100µM u diferenciranim NCIH716 tokom 30 minuta. DMSO se koristi kao negativna kontrola, α-linolenska kiselina (ALA) (endogeni agonist) kao pozitivna kontrola. Posle stimulacija, sakupljeni su supernatanti, centrifugirani na 4000 opm tokom 4' na 4°C, i korišćeni za detekciju GLP1 pomoću ELISA testa.
[0147] Jedinjenja aril-sulfonamida su testirana u STC1 ćelijama i rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[0148] Najaktivnija jedinjenja, 1, 2, 3, 4,6,7,9,10,11, i 33, pokazala su značajnu agonističku aktivnost na GPR120 i GPR40 (mereno kao vrednost AC50u testu mobilizacije kalcijuma) u niskom mikroMolarnom opsegu. Takođe je utvrđeno da su ista jedinjenja efikasna u lučenju GLP-1 i u STC1 (murinskim) i NCI-H716 (humanim) entero endokrinim ćelijama, što potvrđuje potencijal jedinjenja za dalju karakterizaciju.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    i njegove faraceutski prihvatljive soli, naznačeno time što: A je mono ili di-karbociklični ostatak, po izboru delimično ili potpuno nezasićen, koji sadrži atome ugljenika i po izboru jedan ili više heteroartoma izabranih od N, S ili O; R<1>, R<2>, R<3>su nezavisno izabrani od grupe koja sadrži -H, -halogen, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, -OCF3, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN - NO2, -NR'R", linearni ili razgranati C1-C6alkil, -O(CH2)p-S(O)2Me i heterociklus sa petočlanim prstenom; gde su R' i R" nezavisno -H ili C1-C4alkil; gde su fenil i heterociklus sa petočlanim prstenom nezavisno nesupstituisani ili supstituisani sa grupom izabranom od grupe koja sadrži linearni ili razgranati C1-C4alkil, halogen, -OMe i -OH; p je 1 do 4; X je -CH2ili -C(O); n je 0, 1 ili 2; R<4>je -Y-C(O)OH, gde Y je C4-C18ugljovodonik ravnog lanca, zasićen ili nezasićen, pri čemu poželjno ima od 6 do 10 atoma ugljenika; R<4>je u položaju meta ili para u aromatičnom prstenu; gde kada je A fenil, n je 0, Y je C4ugljovodonik, bar jedan od navedenih R<1>, R<2>, R<3>nije vodonik; gde kada je A fenil, n je 0, Y je C4ugljovodonik, R<1>i R<2>su vodonik, R<3>nije Cl u položaju para u aromatičnom prstenu.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde A je fenil, naftil, bifenil ili zasićeni ili nezasićeni heterociklus sa petočlanim prstenom koji ima pet atoma u prstenu pri čemu su 1, 2, 3 ili 4 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je heterociklus sa petočlanim prstenom izabran od grupe koja sadrži tienil, furil, pirolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, pirazolil, izotiazolil, izoksazolil, 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil i benzimidazol, po izboru delimično zasićen.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde su R<1>, R<2>, R<3>nezavisno izabrani od grupe koja sadrži -H, -halogen, -CF3, -OMe, -OH, fenil, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN -NO2, -NH2, -NMe2, linearni ili razgranati C1-C6alkil i -O(CH2)p-S(O)2Me.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, gde n je 0 ili 1.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, gde je R<4>u položaju meta u aromatičnom prstenu.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6 izabrano od: 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (1); 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (2); 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (3); 7-(3-(N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (4); 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (5); 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (6); 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (7); 7-(3-(N-(4-metoksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (8); 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (9); 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (10); 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}heksanske kiseline(11); 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (12); 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (13); 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (14); 7-(3-(N-(4,5-dimetiloksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (15); 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (16); 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (17); 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (18); 7-(3-(N-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (19); 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (20); 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (21); 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (22); 7-{3-[(5-hidroksinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (23); 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (24); 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanske kiseline (25); 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (26); 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (27); 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooksazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (28); 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1H-benzo[d]imidazol-2il)sulfamoil)fenil) heptanske kiseline (29); 7-(3-(N-(3-fenilizotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (30); 7-(3-(N-(4-hidroksi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (31); 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (32); 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoksifenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (33); 7-(3-(N-(4-(benziloksi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (34); 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3(metilsulfonil)propoksi)fenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (35).
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 7 izabrano od: 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (1); 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (2); 7-(3-(N-(4-izopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (3); 7-(3-(N-(4-hloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (4); 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (6); 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (7); 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (9); 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (10); 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}heksanske kiseline(11); 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoksifenil)sulfamoil)fenil)heptanske kiseline (33).
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, za primenu kao lek.
  10. 10. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 9, u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja modulisanog pomoću GPR120 i/ili GPR40.
  11. 11. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu su navedena bolest ili poremećaj izabrani od dijabetesa, poželjno dijabetesa tipa 2, poremećaja oralne tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije, gojaznosti, poremećaja povezanih sa gojaznošću, metaboličkog sindroma, dislipidemije, povišenog LDL-a, povišenih triglicerida, upale izazvane gojaznošću, osteoporoze i kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa gojaznošću.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kao aktivni sastojak bar jedno jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 u kombinaciji sa fiziološki prihvatljivim ekscipijensima.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, pogodna za administriranje intravenskim, intraperitonealnim, inhalacijskim, topikalnim ili oralnim putem.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 12 ili 13, u obliku tečnosti ili čvrste supstance, poželjno u obliku kapsula, tableta, obloženih tableta, sirupa, praškova, granula, krema, losiona, sprejeva ili masti.
  15. 15. Jedinjenje formule (I), gde A je fenil R<1>, R<2>i R<3>su vodonik, n je 0, i R<4>je -(CH2)4-C(O)OH za primenu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja modulisanih pomoću GPR120 i/ili GPR40.
  16. 16. Jedinjenje formule (I), gde A je fenil R<1>i R<2>su vodonik, R<3>je Cl u položaju para u aromatičnom prstenu, n je 0, i R<4>je -(CH2)4-C(O)OH za primenu u prevenciji i/ili lečenju bolesti ili poremećaja modulisanog pomoću GPR120 i/ili GPR40.
  17. 17. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 15 ili 16, gde je navedena bolest ili poremećaj odabran od dijabetesa (naročito dijabetesa tipa 2), poremećaja oralne tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije, gojaznosti, poremećaja povezanih sa gojaznošću, metaboličkog sindroma, dislipidemije, povišenog LDL-a, povišenih triglicerida, upale izazvane gojaznošću, osteoporoze i kardiovaskularnih poremećaja povezanih sa gojaznošću. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20201218A 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamidi kao gpr40- i gpr120-agonisti RS60948B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16183294.4A EP3281937A1 (en) 2016-08-09 2016-08-09 Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
EP17746149.8A EP3497085B1 (en) 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
PCT/EP2017/069958 WO2018029150A1 (en) 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60948B1 true RS60948B1 (sr) 2020-11-30

Family

ID=56801379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201218A RS60948B1 (sr) 2016-08-09 2017-08-07 Sulfonamidi kao gpr40- i gpr120-agonisti

Country Status (26)

Country Link
US (1) US10508090B2 (sr)
EP (2) EP3281937A1 (sr)
JP (1) JP6963599B2 (sr)
KR (1) KR102390605B1 (sr)
CN (1) CN109641852B (sr)
AU (1) AU2017309751B2 (sr)
CA (1) CA3032466A1 (sr)
CY (1) CY1123495T1 (sr)
DK (1) DK3497085T3 (sr)
EA (1) EA201990479A1 (sr)
ES (1) ES2824490T3 (sr)
HR (1) HRP20201604T1 (sr)
HU (1) HUE052120T2 (sr)
IL (1) IL264242B (sr)
LT (1) LT3497085T (sr)
MA (1) MA45917A (sr)
MD (1) MD3497085T2 (sr)
MX (1) MX383582B (sr)
PL (1) PL3497085T3 (sr)
PT (1) PT3497085T (sr)
RS (1) RS60948B1 (sr)
SG (1) SG11201900343PA (sr)
SI (1) SI3497085T1 (sr)
SM (1) SMT202000544T1 (sr)
WO (1) WO2018029150A1 (sr)
ZA (1) ZA201900609B (sr)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CR20200347A (es) 2018-02-13 2020-09-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores pd-1/pd-l1
TWI712412B (zh) 2018-04-19 2020-12-11 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
SG11202012425QA (en) 2018-07-13 2021-01-28 Gilead Sciences Inc Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
CN112390734A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 中国科学院大连化学物理研究所 磺酰胺衍生物、其药物组合物和应用
US11752160B2 (en) 2020-09-24 2023-09-12 Gongwin Biopharm Co., Ltd Method for reducing fat by administering benzenesulfonamide compositions
EP4238557A1 (en) * 2022-03-03 2023-09-06 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Gpr120 agonists for the treatment of inflammatory bowel disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1646628A1 (en) * 2003-07-08 2006-04-19 Novartis AG Benzenesulfonylamino compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP2151236A4 (en) 2007-04-26 2013-01-16 Japan Science & Tech Agency G-PROTEIN-CONJUGATED RECEPTOR AGONIST
EP2308485A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-13 Dompé S.p.a. Sulfonamides for the prevention of diabetes
RU2015116540A (ru) 2012-10-11 2016-12-10 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные соединения спиропиперидинила, применяемые в качестве агонистов gpr120
TWI692469B (zh) * 2012-11-09 2020-05-01 南韓商Ｌｇ化學股份有限公司 Ｇｐｒ４０受體促效劑，製造該促效劑的方法以及含有該促效劑作爲活性劑的醫藥組成物
EP3013796B9 (en) 2013-06-27 2020-07-01 LG Chem, Ltd. Biaryl derivatives as gpr120 agonists
EP3191453B1 (en) * 2014-09-09 2019-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
TW201629033A (zh) 2014-10-08 2016-08-16 健生藥品公司 作為治療第二型糖尿病之ｇｐｒ４０促效劑的經取代苯并噻吩基衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3281937A1 (en) 2018-02-14
MD3497085T2 (ro) 2021-02-28
SMT202000544T1 (it) 2020-11-10
SI3497085T1 (sl) 2020-12-31
US20190169142A1 (en) 2019-06-06
US10508090B2 (en) 2019-12-17
EP3497085B1 (en) 2020-07-22
KR102390605B1 (ko) 2022-04-27
JP2019528262A (ja) 2019-10-10
BR112019002245A2 (pt) 2019-05-14
MX2019001667A (es) 2019-09-19
ES2824490T3 (es) 2021-05-12
IL264242B (en) 2021-08-31
KR20190039948A (ko) 2019-04-16
WO2018029150A1 (en) 2018-02-15
EA201990479A1 (ru) 2020-01-09
DK3497085T3 (da) 2020-10-12
AU2017309751A1 (en) 2019-02-14
AU2017309751A2 (en) 2019-02-28
CN109641852A (zh) 2019-04-16
LT3497085T (lt) 2020-10-26
HRP20201604T1 (hr) 2020-12-25
PT3497085T (pt) 2020-10-08
CN109641852B (zh) 2022-08-26
NZ750252A (en) 2023-12-22
MX383582B (es) 2025-03-14
ZA201900609B (en) 2020-05-27
CY1123495T1 (el) 2022-03-24
JP6963599B2 (ja) 2021-11-10
EP3497085A1 (en) 2019-06-19
CA3032466A1 (en) 2018-02-15
AU2017309751B2 (en) 2021-07-29
SG11201900343PA (en) 2019-02-27
MA45917A (fr) 2019-06-19
HUE052120T2 (hu) 2021-04-28
PL3497085T3 (pl) 2021-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10508090B2 (en) Sulfonamides as GPR40- and GPR120-agonists
JP6163695B2 (ja) 新しいインダニルオキシフェニルシクロプロパンカルボン酸
WO1999046232A1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
TWI690518B (zh) 肝ｘ受體（ｌｘｒ）調節劑
WO2018208855A1 (en) Sphingosine 1 phosphate receptor agonists for neuroprotection
EP3478677A1 (en) 1 h-pyrazol-1 -yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
Hidalgo-Figueroa et al. Discovery of new dual PPARγ-GPR40 agonists with robust antidiabetic activity: Design, synthesis and in combo drug evaluation
TW201722919A (zh) 過氧化物酶體增生劑活化之受體（ppar）促效劑其化合物其醫藥組合物及其使用方法
FR2898892A1 (fr) Derives de n-(phenethyl)benzamide substitues,preparation et utilisations
CN110177782A (zh) RORγ调节剂及其用途
WO2000023442A1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US20030134862A1 (en) Compounds
CA2752198C (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI457335B (zh) ３－經取代－３－苯并呋喃－吲哚－２－酮衍生物，其製備及其治療應用
KR20080059633A (ko) 옥사졸 및 티아졸 ｐｐａｒ 조절제
HK40002404A (en) Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
HK40002404B (en) Sulfonamides as gpr40- and gpr120-agonists
BR112019002245B1 (pt) Composto, uso de um composto e composição farmacêutica
EA040041B1 (ru) Сульфонамиды в качестве агонистов gpr40 и gpr120
TW202233605A (zh) 雙環嗒𠯤酮及其使用方法
JP5590587B2 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する医薬組成物
JP4852416B2 (ja) 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬
CN119320397A (zh) 一类sstr5-tgr5双效化合物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2005100318A1 (en) Alkanoic acids and their esters as antidiabetic agents