MD3630177T2 - Paradigmă de tratament pentru un tratament combinat cu anticorpi anti-CD19 și venetoclax - Google Patents

Abstract

Prezenta divulgare furnizează anticorpi anti-CD19 şi venetoclax pentru utilizare în tratamentul limfomului non-Hodgkin, leucemiei limfocitare cronice şi/sau limfomului limfocitar mic. Anticorpii anti-CD19, în particular MOR00208, şi venetoclaxul sunt administraţi pacienţilor care suferă de limfom non-Hodgkin NHL), leucemie limfocitară cronică (CLL) şi/sau limfom limfocitar mic (SLL) în conformitate cu o paradigmă de tratament specifică pentru a diminua terapia asociată cu sindromul lizării tumorale.

Description

Domeniul invenţiei

Prezenta invenţie se referă la o paradigmă de tratament cuprinzând anticorpi anti-CD19 şi venetoclax pentru utilizare în tratamentul limfomului non-Hodgkin, leucemiei limfocitare cronice şi/sau limfomului limfocitar mic. Anticorpii anti-CD19, în particular MOR00208, şi venetoclax sunt administraţi pacienţilor care suferă de limfom non-Hodgkin (NHL), leucemie limfocitară cronică (CLL) şi/sau limfom limfocitar mic (SLL) în conformitate cu o paradigmă de tratament specifică pentru a diminua terapia asociată cu sindromul de lizare tumorală.

Fundal

Celulele B sunt limfocite care joacă un rol important în răspunsul imun umoral. Ele sunt produse în măduva osoasă a majorităţii mamiferelor, şi reprezintă 5-15% din grupul de limfoide în circulaţie. Funcţia principală a celulelor B este de a crea anticorpi împotriva a diferiţi antigeni, şi sunt o componentă esenţială a sistemului imunitar adaptiv. Datorită rolului lor critic în reglarea sistemului imunitar, dereglarea celulelor B este asociată cu o varietate de tulburări, cum ar fi limfoame, şi leucemie. Acestea includ limfom non-Hodgkin (NHL), leucemie limfocitară cronică (CLL) şi limfom limfocitar mic (SSL).

NHL este o malignitate eterogenă având originea în limfocite. În Statele Unite (U.S.), incidenţa este estimată la 65.000/an cu o mortalitate de aproximativ 20.000 (American Cancer Society, 2006; şi SEER Cancer Statistics Review). Boala poate apare la toate vârstele, cu debutul uzual începând la adulţii de peste 40 ani, cu incidenţa crescând cu vârsta. NHL este caracterizat printr-o proliferare clonală a limfocitelor care se acumulează în nodulii limfatici, sânge, măduva osoasă şi splină, deşi poate fi implicat orice organ major. Sistemul de clasificare curentă utilizat de patologi şi clinicieni este Clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) a Tumorilor, care organizează NHL în neoplasme precursoare şi mature cu celule B sau cu celule T. PDQ împarte în prezent NHL ca indolent sau agresiv pentru intrare în studii clinice. Gruparea NHL indolentă constă în primul rând din subtipuri foliculare, limfom limfocitar mic, MALT (ţesut limfoid asociat cu mucoasa), şi zona marginală; gruparea indolentă cuprinde aproximativ 50% din noii pacienţi diagnosticaţi cu NHL cu celule B. NHL agresiv include pacienţii cu diagnostice histologice de, în primul rând limfom difuz cu celule B mari (DLBL, DLBCL, sau DLCL) (40% din noii pacienţi diagnosticaţi au limfom difuz cu celule mari), limfom Burkitt, şi limfom cu celule de manta.

În plus faţă de NHL există câteva tipuri de leucemii care rezultă din dereglarea celulelor B.

Leucemia limfocitară cronică (cunoscută de asemenea ca „leucemie limfoidă cronică» sau „CLL»), este un tip de leucemie la adulţi cauzată de o acumulare anormală de limfocite B. În CLL, limfocitele maligne pot arăta normal şi mature, dar ele nu sunt capabile să facă faţă eficient infecţiei. CLL este cea mai comună formă de leucemie la adulţi. Bărbaţii sunt de două ori mai predispuşi să dezvolte CLL ca femeile. Totuşi, factorul de risc cheie este vârsta. Peste 75% din noile cazuri sunt diagnosticate la pacienţi cu vârste de peste 50 de ani. Mai mult de 10.000 cazuri sunt diagnosticate în fiecare an şi mortalitatea este aproape de 5.000 pe an (American Cancer Society, 2006; şi SEER Cancer Statistics Review). CLL este o boală incurabilă, dar progresează lent în cele mai multe cazuri. Mulţi oameni cu CLL duc o viaţă normală şi activă timp de mulţi ani. Datorită debutului său lent, CLL în stadiu timpuriu este în general netratat deoarece se crede că acea intervenţie CLL timpurie nu îmbunătăţeşte timpul de supravieţuire sau calitatea vieţii. În schimb, afecţiunea este monitorizată în timp. Tratamentele CLL iniţiale variază depinzând de diagnosticul exact şi progresul bolii. Există zeci de agenţi utilizaţi pentru terapia CLL. Regimurile chimioterapeutice combinate cum ar fi FCR (fludarabină, ciclofosfamidă şi rituximab), şi BR (Ibrutinib şi rituximab) sunt eficiente atât în CLL nou diagnosticat cât şi în CLL recidivat. Transplantul alogeneic de măduvă osoasă (celule stem) este rar utilizat ca tratament de prima linie pentru CLL din cauza riscului său.

Un alt tip de leucemie este limfomul limfocitar mic (SLL) care este considerat o variantă a CLL căreia îi lipseşte limfocitoza clonală necesară pentru diagnosticul CLL, dar cu care altfel partajează caracteristici patologice şi imunofenotipice (Campo şi colab., 2011). Definiţia SLL necesită prezenţa limfadenopatiei şi/sau splenomegaliei. Mai mult, numărul de limfocite B din sângele periferic ar trebui să nu depăşească 5 × 109/L. În SLL, diagnosticul ar trebui să fie confirmat de evaluarea histopatologică a unei biopsii a nodulilor limfatici ori de câte ori este posibil (Hallek şi colab., 2008). Incidenţa SLL este de aproximativ 25% din CLL în US (Dores şi colab., 2007).

Molecula CD19 umană este un receptor structural de suprafaţă celulară distinct, exprimat pe suprafaţa celulelor B umane, incluzând, fără a se limita la, celule pre-B, celule B în dezvoltare timpurie (adică, celule B imature), celule B mature prin diferenţiere terminală în celulele din plasmă, şi celule B maligne. CD 19 este exprimată de către majoritatea leucemiilor limfoblastice acute pre-B (ALL), limfoamelor non-Hodgkin, leucemiilor limfocitare cronice cu celule B (CLL), limfoamelor limfocitare mici (SLL), leucemiilor pro-limfocitare, leucemiilor cu celule păroase, leucemiilor limfocitare acute comune, şi a unor leucemii limfoblastice acute nule (Nadler şi colab, J. Immunol., 131 :244-250 (1983), Loken şi colab, Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun şi colab, Blood, 71 :13- 29 (1988), Anderson şi colab, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Lymphoma, 18:385-397(1995)). The expression of CD 19 on plasma cells further suggests it may be expressed on differentiated B cells tumors such as multiple myeloma, plasmacytomas, Waldenstrom's tumors (Grossbard şi colab., Br. J. Haematol, 102:509- 15(1998); Treon şi colab, Semin. Oncol, 30:248-52(2003)).

Prin urmare, antigenul CD19 este o ţintă pentru imunoterapie în tratamentul limfomului non-Hodgkin, leucemiei limfocitare cronice şi/sau limfomului limfocitar mic, incluzând fiecare din subtipurile descrise aici.

MOR00208 (denumit anterior XmAb5574) este un anticorp Fc monoclonal umanizat modificat genetic care se leagă la CD19. Creşterea legării lui MOR00208 Fc la FcyR, din cauza mutaţiilor XmAb modificate genetic, ameliorează semnificativ citotoxicitatea mediată de celulă dependentă de anticorp in-vitro (ADCC), fagocitoza mediată de celulă dependentă de anticorp (ADCP), şi efectele citotoxice directe (apoptoză) pe tumoare faţă de anticorpul nemodificat. Nu s-a dovedit că MOR00208 mediază citotoxicitatea dependentă de complement. În studiile anterioare MOR00208 a fost combinat cu fludarabină, bendamustină, idelalisib şi de asemenea venetoclax. Au fost observate activităţi sinergice pentru partenerii individuali de combinaţie ai MOR00208 (WO2013/24097, WO2013/024095, WO2017/032679 şi WO2018/07812).

Mai mult, celulele T ale receptorului antigenului himeric (CAR) care ţintesc CD19 şi ABT-737, un inhibitor al BCL-2, navitoclax, a fost utilizat în combinaţie pentru a trata malignităţile celulei B (Karlsson şi colab, Cancer Gene Therapy, vol. 20, nr. 7, 21.06.2013, paginile 386-393).

MOR00208 a fost sau este studiat în prezent în câteva studii clinice în CLL, ALL şi NHL. NCT02639910 descrie un studiu multicentru pentru a evalua eficacitatea şi siguranţa MOR00208 combinat cu idelalisib sau venetoclax la pacienţii cu CLUSLL recidivat sau refractar trataţi anterior cu inhibitor de tirozin kinază Bruton (btk). Boxhammer şi colab. descriu o combinaţie de MOR00208 şi idelalisib sau venetoclax pentru a inhiba creşterea CLL (https://librarv.ehaweb.org/eha/2017/22nd/182482/). Într-un studiu curent de fază II (COSMOS) este studiată eficacitatea şi siguranţa lui MOR00208 plus venetoclax la pacienţii cu CLL, SLL recidivate sau refractare. Venetoclax, cunoscut de asemenea ca GDC-0199, ABT-199, şi RG7601 este un inhibitor BCL-2 indicat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică (CLL) cu deleţie 17p, după cum s-a detectat printr-un test aprobat de FDA, care au primit cel puţin o terapie anterioară. Venetoclax este descris în brevetele SUA nr. 8.546.399 şi 9.174.982.

Totuşi, tratamentul cu anticorpi anti-CD19 şi de asemenea tratamentul cu venetoclax nu sunt fără efectele secundare ale acestora. Sindromul de Lizare Tumorală (TLS) este riscul major al tratamentului cu venetoclax. TLS şi anormalităţile de laborator relevante au fost raportate la 6% din pacienţii cu CLL (N=66) cu recomandarea stratificării riscului, regimului de dozare şi a profilaxiei. De asemenea, cinci pacienţi sub tratament cu MOR00208 (4%) au dezvoltat TLS până acum. Trei cu afecţiunea ALL (14%), unul cu NHL (1%) şi unul cu CLL (4%).

Sindromul de lizare tumorală (TLS) este un sindrom metabolic care este cauzat de uciderea bruscă a celulelor tumorale cu uciderea celulelor antitumorale, şi eliberarea ulterioară a conţinuturilor celulare cu eliberarea unor cantităţi mari de potasiu, fosfat, şi acizi nucleici în circulaţia sistemică. Catabolismul acizilor nucleici la acid uric conduce la hiperuricemie; creşterea semnificativă a excreţiei acidului uric poate conduce la precipitarea acidului uric în tubii renali şi vasoconstricţia renală, autoreglarea alterată, un flux renal scăzut, oxidare, şi inflamaţie, conducând la leziuni renale acute. Hiperfosfatemia cu depunerea de fosfat de calciu în tubii renali poate de asemenea cauza leziuni renale acute. Concentraţii ridicate atât de acid uric cât şi de fosfat potenţează riscul leziunilor renale acute deoarece acidul uric precipită mai uşor în prezenţa fosfatului de calciu şi vice versa, ceea ce conduce la hiperkalemie, hiperfosfotemie, hipocalcemie, remie, şi insuficienţă renală acută. Apare de obicei la pacienţii cu tumori voluminoase, care proliferează rapid, responsive la tratament (Jagasia şi colab., Complications of hematopoietic neoplasms. Wintrobe MM, Greer JP, Foerster J, şi colab. Wintrobe's Clinical Hematology. Ed. a 11-a Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. Vol II: 1919-44).

Totuşi terapia pe baza combinaţiei de MOR00208 şi venetoclax furnizează o abordare terapeutică promiţătoare pentru utilizare în tratamentul CLL, NHL şi/sau ALL, dar poartă un risc potenţial crescut pentru TLS pe baza citotoxicităţilor aditive/care se suprapun ale MOR00208 şi venetoclax.

Deşi majoritatea evenimentelor adverse sunt tolerabile şi acceptabile, este un scop permanent acela de a identifica cea mai bună dozare tolerabilă a unor astfel de terapeutici pentru a diminua efectele secundare cum ar fi TLS. Corespunzător, prezenta invenţie se referă la o paradigmă de tratament pentru combinaţia de MOR00208 şi venetoclax care reduce riscul unui răspuns inflamator advers, cum ar fi TLS, şi care poate fi administrată fără a afecta advers eficacitatea tratamentului combinat cu MOR00208 şi venetoclax.

Rezumat

Orice referiri în descriere la metode de tratament se referă la compuşii, compoziţiile farmaceutice şi medicamentele din prezenta invenţie pentru utilizare într-o metodă pentru tratamentul corpului uman (sau animal) prin terapie.

Prezenta invenţie se referă la o paradigmă de tratament pentru o terapie de combinaţie cuprinzând un anticorp anti-CD19, în particular MOR00208, şi un inhibitor BCL-2, în particular venetoclax, care diminuează riscul terapiei asociate cu sindromul TLS.

Prezenta invenţie furnizează o combinaţie cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat cu cel puţin 7 zile înainte de prima administrare a respectivului inhibitor BCL-2, în care respectivul inhibitor BCL-2 este venetoclax şi în care anticorpul anti-CD19 cuprinde o regiune HCDR1 cuprinzând secvenţa SYVMH (SEQ ID NO: 1), o regiune HCDR2 cuprinzând secvenţa NPYNDG (SEQ ID NO: 2), o regiune HCDR3 cuprinzând secvenţa GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), o regiune LCDR1 cuprinzând secvenţa RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), o regiune LCDR2 cuprinzând secvenţa RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), şi o regiune LCDR3 cuprinzând secvenţa MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).

Noul tratament translatează tratamentul combinat într-un profil de siguranţă mai bun fără întârzierea acordării îngrijirii pacienţilor care au nevoie de aceasta. Pentru a preveni un risc crescut de TLS prin utilizarea concomitentă a ambelor medicamente, tratamentul cu MOR00208 va începe cu o săptămână înainte de începerea tratamentului de intensificare cu venetoclax la cea mai mică doză de 20 mg. Administrarea de MOR00208 în prima săptămână (doza iniţială în ziua 1 şi doza de încărcare în ziua 4) scade semnificativ numărul absolut de limfocite (ALC) aproape sau chiar sub pragul critic de 25×109/L pentru evaluarea sarcinii tumorale descrisă în Informaţia de Prescriere a Venclexta®, diminuând astfel riscul de TLS pentru tratamentul combinat ulterior de MOR00208 cu venetoclax în timpul fazei de intensificare săptămânale a venetoclaxului.

În conformitate cu Informaţia de Prescriere a Venclexta®, doza de venetoclax este administrată în conformitate cu un program de intensificare săptămânal timp de 5 săptămâni la doza recomandată zilnică de 400 mg. Programul de dozare de intensificare de 5 săptămâni, începând cu ziua 8, este conceput pentru a reduce gradual încărcare tumorală (diminuare) scăzând astfel riscul de a dezvolta un sindrom de lizare tumorală (TLS).

Într-o realizare pacientul este un pacient uman.

Într-o realizare, respectivul anticorp anti-CD19 şi respectivul inhibitor BCL-2 sunt administrate separat. Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 este administrat cu cel puţin 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 sau 21 zile înainte de prima administrare a respectivului inhibitor BCL-2.

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială pentru o intensificare de o săptămână. Într-o realizare suplimentară, anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni. Într-o realizare suplimentară anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni şi bisăptămânal pentru cel puţin următoarele 3 luni. Într-o altă realizare, anticorpul anti-CD19, după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar. În încă o altă realizare, anticorpul anti-CD19, după o primă administrare în ziua 1, este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar cu o doză suplimentară în ziua 4. Într-o realizare suplimentară, există o dozare suplimentară a anticorpului anti-CD19 în ziua 4.

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care respectivul inhibitor BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare, inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg.

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar şi în care respectivul inhibitor BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare, inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg.

Într-o realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un lanţ greu variabil cuprinzând secvenţa

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKY NEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 10) şi un lanţ uşor variabil de secvenţă

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului greu cuprinzând secvenţa

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului uşor cuprinzând secvenţa

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului greu cuprinzând secvenţa

Într-o altă realizare respectivul anticorp anti-CD19 este administrat într-o concentraţie de 12mg/kg.

Într-o altă realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, pentru utilizare în tratamentul leucemiei limfocitare cronice, limfomului limfocitar mic sau limfomului non-Hodgkin, în care limfomul non-Hodgkin este selectat din grupul constând din limfom folicular, limfom limfocitar mic, limfom tisular limfoid asociat cu mucoasa, limfom al zonei marginale, limfom difuz cu celule B mari, limfom Burkitt, şi limfom cu celule de manta.

Descrierea desenelor

Figura 1 ilustrează intensificarea venetoclaxului.

Figura 2 prezintă secvenţa de aminoacizi a domeniilor variabile ale MOR00208.

Figura 3 prezintă secvenţa de aminoacizi a regiunilor Fc ale MOR00208.

Descriere detaliată a invenţiei

Termenul „anticorp» înseamnă anticorpi monoclonali, incluzând orice izotip, cum ar fi, IgG, IgM, IgA, IgD şi IgE. Un anticorp IgG este compus din două lanţuri grele identice şi două lanţuri uşoare identice care sunt îmbinate prin legături disulfură. Fiecare lanţ greu şi lanţ uşor conţine o regiune constantă şi o regiune variabilă. Fiecare regiune variabilă conţine trei segmente denumite „regiuni determinante de complementaritate» („regiuni CDR») sau „regiuni hipervariabile», care sunt în primul rând responsabile pentru legarea unui epitop al unui antigen. Ele sunt denumite CDR1, CDR2, şi CDR3, numerotate secvenţial de la N-terminal. Porţiunile mai puternic conservate ale regiunilor variabile exterioare regiunilor CDR sunt denumite „regiuni cadru». Un „fragment de anticorp» înseamnă un fragment Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2, sau alt fragment, care conţine cel puţin un lanţ greu variabil sau un lanţ uşor variabil, fiecare conţinând regiuni CDR şi regiuni cadru.

Bcl-2 (limfom 2 al celulei B), codificat la oameni de către gena BCL2, este membrul fondator al familiei Bcl-2 de proteine regulatoare care reglează moartea celulară (apoptoza), fie prin inducerea (proapoptoză) sau inhibarea (antiapoptoză) apoptozei. Bcl-2 este referenţiat de către gena NCBI cu numărul 596. Bcl-2 este considerat specific o proteină antiapoptotică importantă şi este clasificat astfel ca un oncogen. Bcl-2 îşi trage numele său de la limfomul 2 al celulei B, deoarece este cel de al doilea membru al unui interval de proteine descrise iniţial în translocaţii cromozomiale care implică cromozomii 14 şi 18 în limfoame foliculare. Ortologii (cum ar fi Bcl2 la şoareci) au fost identificaţi în numeroase mamifere pentru care sunt disponibile date genomice complete.

Un „inhibitor BCL-2» este o clasă de medicamente care funcţionează prin inhibarea proteinei antiapoptotice a limfomului 2 cu celule B (Bcl-2), conducând la moartea celulară programată a celulelor. Inhibitorul BCL-2 include venetoclax. Venetoclax este comercializat de către Abbvie şi Genentech (nume comercial VENCLEXTA™, cunoscut de asemenea ca GDC-0199, ABT-199, şi RG7601). Venetoclax este în prezent etichetat pentru tratamentul pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică (CLL) cu deleţie 17p, după cum s-a detectat printr-un test aprobat de FDA, care au primit cel puţin o terapie anterioară. Formula venetoclaxului este 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil}-1-piperazinil)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamidă şi are următoarea structură:

„Venetoclax», „ABT», şi „ABT-199» sunt utilizate aici ca sinonime.

Alţi inhibitori BCL-2 includ:

Genasense: Un medicament oligonucleotidic antisens Genasense (G3139) a fost dezvoltat de către Genta Incorporated pentru a ţinti Bcl-2. O catenă ADN sau ARN antisens este necodificatoare şi complementară cu catena codificatoare (care este tiparul pentru producerea respectivului ARN sau proteine). Un medicament antisens este o secvenţă scurtă de ARN care hibridizează cu, şi inactivează ARNm, împiedicând formarea proteinei. Proliferarea celulară a limfomului uman (cu translocarea t(14;18)) ar putea fi inhibată cu ARN antisens ţintit la regiunea codonului de start al Bcl-2 ARNm. Studiile in vitro - au condus la identificarea de Genasense, care este complementar la primii 6 codoni ai Bcl-2 ARNm. Acestea au prezentat rezultate de succes în studiile de fază I/II pentru limfom. Un studiu amplu de fază III a fost lansat în 2004. Începând cu 2016, medicamentul nu a mai fost aprobat şi dezvoltatorul său a ieşit din afacere.

ABT-737 şi ABT-263: la mijlocul anilor 2000, Abbott Laboratories au dezvoltat un nou inhibitor al Bcl-2, Bcl-xL şi Bcl-w, cunoscut ca ABT-737. Acest compus este parte a unui grup de inhibitori mimetici de molecule mici BH3 (SMI) care ţintesc aceste familii de proteine Bcl-2, dar nu şi A1 sau Mcl-1. ABT-737 este superior inhibitorilor Bcl-2 anteriori dată fiind afinitatea sa mai ridicată pentru Bcl-2, Bcl-xL şi Bcl-w. Studiile in vitro au arătat că celulele primare de la pacienţii cu malignităţi ale celulei B sunt sensibile la ABT-737. În modelele pe animale, el îmbunătăţeşte supravieţuirea, determină regresia tumorii şi vindecă un procentaj mare de şoareci. În studiile preclinice care utilizează xenogrefe de la pacient, ABT-737 a prezentat eficacitate în tratarea limfomului şi a altor cancere ale sângelui. Datorită proprietăţilor sale farmacologice nefavorabile, ABT-737 nu este adecvat pentru studiile clinice, în timp ce derivatul său ABT-263 are activitate similară asupra liniilor celulare de cancer pulmonar microcelular (SCLC) şi a fost introdus în studiile clinice.

Termenul „intensificare» utilizat aici înseamnă creşterea unei doze de la un prim punct stabilit la alte puncte stabilite pe o perioadă predeterminată de timp.

„VH» se referă la regiunea variabilă a unui lanţ greu de imunoglobulină al unui anticorp, sau fragment de anticorp. „VL» se referă la regiunea variabilă a lanţului uşor de imunoglobulină al unui anticorp, sau fragment de anticorp.

Termenul „CD19» se referă la proteina cunoscută ca CD19, având următoarele sinonime: B4, antigen B-limfocitar CD19, antigen de suprafaţă B-limfocitar B4, CVID3, antigen de diferenţiere CD19, MGC12802, şi antigen de suprafaţă al celulei T Leu-12.

CD19 uman are secvenţa de aminoacizi de:

„MOR00208» este un anticorp anti-CD19. Secvenţa de aminoacizi a domeniului variabil este prevăzută în Figura 2. Secvenţa de aminoacizi a regiunilor Fc ale lanţurilor greu şi uşor ale MOR00208 este furnizată în Figura 3. „MOR00208» şi „XmAb 5574» sunt utilizate ca sinonime pentru a descrie anticorpul prezentat în Figurile 2 şi 3. Anticorpul MOR00208 este descris în publicaţia de cerere de brevet SUA nr. 2010-0272723 A1, care descrie anticorpul denumit 4G7 H1.52 Hibrid S239D/I332E / 4G7 L1.155 (denumit mai târziu MOR00208) după cum urmează:

Anticorpi suplimentari specifici pentru CD19 sunt descrişi în brevetul SUA nr. 7.109.304 (Immunomedics); publicaţia brevetului SUA nr. 2009-0142349 A1 (Medarex); publicaţia brevetului SUA nr. 2008-0138336 A1 (Medimmune); publicaţia brevetului SUA nr. 2007-0154473 A1 (Merck Brevet GmbH); brevetul SUA nr. 7.968.687 (Seattle Genetics); şi publicaţia brevetului SUA nr. 2010-0215651 A1 (Glenmark Pharmaceuticals).

„Regiune Fc» înseamna regiunea constantă a unui anticorp, care la oameni poate fi de subclasă IgG1, 2, 3, 4 sau alta. Secvenţele regiunilor Fc umane sunt disponibile la website-ul IMGT.

O „combinaţie» înseamnă mai mult de un articol, de exemplu un compus cum ar fi un anticorp şi venetoclax.

Cele două componente ale combinaţiei din prezenta invenţie, adică anticorpul specific pentru CD19 şi venetoclaxul, pot fi administrate împreună, simultan, separat sau ulterior, fie fizic sau fie în timp.

Venetoclax este în prezent luat oral şi este în prezent dozat o dată pe zi. MOR00208 este în prezent administrat intravenos, şi este în prezent dozat fie o dată pe săptămână („săptămânal») sau fie o dată la fiecare două săptămâni („bisăptămânal») sau o dată pe lună („lunar).

Preferabil, administrarea ambelor medicamente permite ca ambele medicamente să fi active în pacient în acelaşi timp. De exemplu, dacă MOR00208 este dozat săptămânal şi venetoclaxul este dozat zilnic atunci substanţa activă a ambelor medicamente este prezentă în pacient în acelaşi timp. Într-o realizare, MOR00208, este administrat înainte de, şi/sau separat de, administrarea de venetoclax.

Simultan înseamnă că cele două componente sunt administrate la un interval de timp unde ambele componente (medicamente) sunt active în pacient în acelaşi timp.

Administrate împreună poate însemna administrate în acelaşi timp.

Componentele combinaţiei pot fi formulate în diferite compoziţii farmaceutice. O compoziţie farmaceutică include un agent activ, de exemplu un anticorp pentru utilizare terapeutică la oameni. O compoziţie farmaceutică poate include purtători sau excipienţi acceptabili.

„Administrat» sau „administrare» include dar nu este limitat la livrarea unei forme injectabile, cum ar fi, de exemplu, o cale intravenoasă, intramusculară, intradermală sau subcutanată sau o cale mucozală, de exemplu, ca pulverizator nazal sau aerosol pentru inhalare sau ca o soluţie ingerabilă, capsulă sau tabletă.

O „cantitate eficientă terapeutic» dintr-un compus sau combinaţie se referă la o cantitate suficientă pentru a vindeca, atenua sau opri parţial manifestările clinice ale unei boli sau tulburări date şi a complicaţiilor sale. Cantitatea care este eficientă pentru un anumit scop terapeutic va depinde de severitatea bolii sau leziunii precum şi de greutatea şi starea generală a subiectului. Se înţelege că determinarea unui dozaj adecvat poate fi obţinută, utilizând experimentare de rutină, prin construcţia unei matrice de valori şi testarea diferitelor puncte din matrice, din care toate sunt în competenţa obişnuită a unui medic calificat sau om de ştiinţă clinic.

Realizări

Deoarece mecanismul de acţiune al venetoclaxului şi al altor inhibitori BCL-2 sunt similare, se crede că acea paradigmă de dozare cum s-a divulgat aici ar trebui să fie de asemenea eficientă şi să diminueze riscul de TLS la tratarea oamenilor având limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic cu o combinaţie a anticorpului anti-CD19 exemplificat şi a inhibitorului BCL-2, altul decât venetoclax.

Deoarece anticorpul anti-CD19 exemplificat şi alţi anticorpi anti-CD19 se leagă la CD19, se crede că acea paradigmă de dozare cum s-a divulgat aici ar trebui să fie de asemenea eficientă şi să diminueze riscul de TLS la tratarea oamenilor având limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic cu o combinaţie a oricărui anticorp anti-CD19 şi un inhibitor al proteinei limfomului 2 cu celule B (Bcl-2), unde anticorpul anti-CD19 este, de exemplu, descris în publicaţia brevetului SUA nr. 2010-0272723 A1 (Xencor), WO2005012493, WO2010053716 (Immunomedics); WO2007002223 (Medarex); WO2008022152 (Xencor); WO2008031056 (Medimmune); WO 2007/076950 (Merck Brevet GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics); şi WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals).

Invenţia revendicată furnizează o combinaţie cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat cu cel puţin 7 zile înainte de prima administrare a respectivului inhibitor BCL-2, în care respectivul inhibitor BCL-2 este venetoclax şi în care anticorpul anti-CD19 cuprinde o regiune HCDR1 cuprinzând secvenţa SYVMH (SEQ ID NO: 1), o regiune HCDR2 cuprinzând secvenţa NPYNDG (SEQ ID NO: 2), o regiune HCDR3 cuprinzând secvenţa GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), o regiune LCDR1 cuprinzând secvenţa RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), o regiune LCDR2 cuprinzând secvenţa RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), şi o regiune LCDR3 cuprinzând secvenţa MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială pentru o intensificare săptămânală.

Într-o realizare prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială pentru o intensificare săptămânală până la doza zilnică de 400mg.

Într-o realizare suplimentară, anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni. Într-o realizare suplimentară, anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni şi bisăptămânal pentru cel puţin următoarele 3 luni. Într-o altă realizare, anticorpul anti-CD19, după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar. În încă o altă realizare anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar cu o doză suplimentară în ziua 4. Într-o realizare suplimentară există o dozare suplimentară a anticorpului anti-CD19 în ziua 4.

Într-o realizare prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care respectivul inhibitor BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg. Într-o realizare suplimentară există o dozare suplimentară a anticorpului anti-CD19 în ziua 4.

Într-o realizare prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar şi în care respectivul inhibitor BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg. Într-o realizare suplimentară există o dozare suplimentară a anticorpului anti-CD19 în ziua 4.

Într-o realizare prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care respectivul inhibitor BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 10, 15 sau 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 20, 25, 30, 35, 40, 45 sau 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 90, 95 sau 100mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 sau 200mg şi 200, 250, 300, 350 sau 400mg. Într-o altă realizare, inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 20, 25, 30, 35, 40, 45 sau 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 90, 95 sau 100mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 sau 200mg urmată de o dozare zilnică de 200, 250, 300, 350 sau 400mg. Într-o realizare suplimentară există o dozare suplimentară a anticorpului anti-CD19 în ziua 4.

Într-o realizare prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar şi în care respectivul inhibitor BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 10, 15 sau 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 20, 25, 30, 35, 40, 45 sau 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 90, 95 sau 100mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 sau 200mg şi 200, 250, 300, 350 sau 400mg. Într-o altă realizare, inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 20, 25, 30, 35, 40, 45 sau 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 90, 95 sau 100mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 sau 200mg urmată de o dozare zilnică de 200, 250, 300, 350 sau 400mg.

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 este administrat într-o concentraţie de 12mg/kg.

În realizări, componentele combinaţiei, anticorp anti-CD19 şi venetoclax, sunt administrate separat. Într-o realizare, venetoclaxul este administrat înainte de administrarea anticorpului anti-CD19.

În realizări, componentele combinaţiei sunt administrate într-un moment când ambele componente (medicamente) sunt active în pacient în acelaşi timp. „Sinergismul» implică ca ambele medicamente să fie active în pacient în acelaşi timp. În realizări, componentele combinaţiei sunt administrate împreună, simultan, separat sau ulterior, fie fizic sau fie în timp. În realizări, componentele combinaţiei sunt administrate simultan.

În realizări, combinaţia este o compoziţie farmaceutică. În realizări, compoziţia cuprinde un purtător acceptabil. În realizări, combinaţia este administrată într-o cantitate eficientă.

În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom folicular. În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom limfocitar mic. În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom tisular limfoid asociat cu mucoasa. În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom al zonei marginale. În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom difuz cu celule B mari. În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom Burkitt. În realizări, limfomul non-Hodgkin este limfom cu celule de manta.

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând anticorpul MOR00208 şi venetoclax, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care MOR00208 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar, cu o dozare suplimentară a MOR00208 în ziua 4 şi în care venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare, venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg. Într-o realizare, MOR00208 este administrat într-o concentraţie de 12mg/kg.

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi venetoclax, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar, cu o dozare suplimentară în ziua 4 şi în care venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare, venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg.

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un lanţ greu variabil cuprinzând secvenţa

şi un lanţ uşor variabil cu secvenţa

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului greu cuprinzând secvenţa

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului uşor cuprinzând secvenţa

Într-o altă realizare, respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului greu cuprinzând secvenţa

VSLTC LVKG FYPS D IAVEWES N GQ PEN NYKTTPPM LDS DGSF F LYS KLTVD KSRWQQG NV FSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 12) şi un domeniu constant al lanţului uşor cuprinzând secvenţa

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi venetoclax, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar, cu o dozare suplimentară în ziua 4 şi în care venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg, în care respectivul anticorp anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului greu cuprinzând secvenţa

şi un domeniu constant al lanţului uşor cuprinzând secvenţa

Într-o altă realizare, venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg.

Într-o realizare, prezenta invenţie furnizează o combinaţie cum s-a definit în revendicări, cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi venetoclax, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat în ziua 1, în ziua 4, în ziua 8 şi săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar şi în care venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg. Într-o altă realizare, venetoclaxul este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg urmată de o dozare zilnică de 400mg.

Exemple

Studiul

Acesta este un studiu multicentru, cu etichetă deschisă, de fază II al MOR00208 combinat cu venetoclax pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu CLL recidivat/refractar (R/R) sau cu SLL R/R pretratat cu un inhibitor BTK ca singur agent sau ca parte a unei terapii de combinaţie. Un total de 120 pacienţi sunt înscrişi în Europa şi SUA. Obiectivul primar al studiului este de a determina siguranţa şi eficacitatea combinaţiei dintre MOR00208 şi venetoclax.

Studiul va include o fază de rulare de siguranţă la care sunt înscrişi 10-12 pacienţi per tratament combinat. MOR00208 va fi administrat la o doză de 12,0 mg/kg ca perfuzie intravenoasă (IV) şi venetoclaxul ca tablete de 400 mg doză orală zilnică.

Pentru a diminua riscul pentru TLS, tratamentul cu venetoclax este iniţiat după un tratament iniţial cu MOR00208 la 20 mg din ciclul 1 ziua 8 (C1D8) timp de 7 zile, urmat de un program de dozare de intensificare săptămânală până la doza zilnică recomandată de 400 mg.

Faza de rulare de siguranţă este încheiată cu o evaluare a datelor de siguranţă ale tuturor pacienţilor trataţi odată ce 10 pacienţi au finalizat cel puţin 5 săptămâni de tratament combinat. Toţi cei 10-12 pacienţi vor fi dozaţi secvenţial, la o distanţă de cel puţin o săptămână.

Evaluarea siguranţei va fi efectuată de către un IDMC după primii 10 pacienţi care au finalizat cel puţin 5 săptămâni de tratament combinat. Evaluarea va fi făcută de către IDMC cum s-a descris deja. Important, toţi pacienţii care au participat la faza de rulare de siguranţă, vor fi spitalizaţi în ziua primelor două escaladări ale dozei de venetoclax (C1 D8 şi C1 D15).

Criteriile pentru evaluarea siguranţei terapiei combinate sunt stabilite în Planul Managementului de Siguranţă al studiului.

Studiul începe când este cunoscut respectivul rezultat al fazei de rulare de siguranţă. Dacă evaluarea de siguranţă conduce la o reducere recomandată a dozei de venetoclax, sponsorul va reconsidera dozarea şi va modifica protocolul corespunzător.

O analiză interimară va fi efectuată pentru fiecare cohortă din studiu pentru a verifica inutilitatea şi siguranţa. În timp ce este efectuată analiza interimară, nici un alt pacient nu va fi înscris în acea respectivă cohortă. Aceste analize interimare vor fi pe baza evaluării răspunsului şi a datelor de siguranţă ale pacienţilor înscrişi până la momentul de timp al analizei interimare, care este definit ca 3 luni după începerea tratamentului celui de al 40-lea pacient.

Odată ce sunt recrutaţi 40 de pacienţi, recrutarea este planificată să fie întreruptă pentru discuţie cu sponsorul. Apoi recrutarea va fi continuată după efectuarea analizei interimare, după decizia sponsorului.

În timpul studiului, MOR00208 este administrat ca perfuzii de 12,0 mg/kg în cicluri de 28 de zile. Din ciclul 1 până la 3, fiecare ciclu constă din perfuzii săptămânale (în ziua 1, ziua 8, ziua 15 şi ziua 22). În ciclul 1, este administrată o doză de încărcare suplimentară în ziua 4. Din ciclul 4 până la 6, MOR00208 este administrat pe o bază bisăptămânală cu perfuzii în ziua 1 şi ziua 15 ale fiecărui ciclu. Apoi, MOR00208 este administrat în ziua 1 a fiecărui ciclu începând cu ciclul 7 ziua 1.

Venetoclax este autoadministrat începând din ciclul 1 ziua 8 şi în ziua 1 a fiecărui ciclu în continuare. Tratamentul cu venetoclax poate fi modificat într-o manieră de de-escaladare sau pe o bază întreruptă după rezultatele clinice şi de laborator. În cazul în care tratamentul cu venetoclax a fost oprit din cauza efectelor secundare suspectate a fi legate de venetoclax, pacientul poate continua tratamentul cu MOR00208.

Evaluările tumorale utilizate pentru determinarea obiectivului primar (ORR) şi al obiectivelor de eficacitate secundare sunt evaluate prin revizia centralizată a datelor radiologice şi clinice de către un Comitet de Revizie Radiologică/Clinică Independent (IRC).

Boala progresivă va necesita întreruperea medicaţiei de studiu. Pacienţilor cărora le va fi întrerupt tratamentul din cauza bolii progresive vor fi monitorizaţi pentru supravieţuire la fiecare 3 luni până la 3 ani după EOT. Pacienţilor cărora le-a fost întrerupt tratamentul din alte motive decât boala progresivă sau retragerea consimţământului, vor fi supuşi evaluării tumorii până când are loc PD. Apoi, ei vor fi monitorizaţi pentru supravieţuire la fiecare 3 luni.

Pacienţii care beneficiază de tratament sunt lăsaţi să continue tratamentul cu MOR00208 dincolo de ciclul 24, la discreţia investigatorului. Durata totală a studiului este limitată la 5 ani de la prima vizită a primului pacient. Depinzând de timpul de înscriere faţă de începerea studiului, durata participării la studiu este diferită pentru fiecare pacient.

Criterii de includere a pacienţilor

Populaţie de diagnostic/studiu

1. Vârsta ≥18 ani

2. Leucemie limfocitară cronică (CLL) sau limfom limfocitar mic (SLL):

a) istoric de diagnostic de CLL sau SLL care îndeplineşte criteriul de diagnostic IWCLL

b) diagnostic confirmat histologic de SLL prin biopsia nodulilor limfatici şi documentat în înregistrările medicale

c) indicaţie pentru tratament cum s-a definit prin instrucţiunile IWCLL

3. Pacienţii trebuie să aibă ambele dintre următoarele:

a) boală recidivată1 sau refractară2 în timp ce primesc un inhibitor BTK (de exemplu, ibrutinib) sau intoleranţă la o astfel de terapie

b) terapia cu un singur agent sau de combinaţie cu un inhibitor BTK pentru cel puţin o lună trebuie să fie terapia anticancer anterioară cea mai recentă a pacientului; 1boala recidivată este definită ca boala progresivă la subiecţii care au obţinut anterior un PR sau CR la cea mai recentă terapie cu inhibitor BTK; 2boala refractară este definită ca boala progresivă la subiecţii care nu au obţinut anterior un PR sau CR la cea mai recentă terapie cu inhibitor BTK, sau boala stabilă ca cel mai bun răspuns după 12 luni de la primirea celei mai recente terapii cu inhibitor BTK

4. Starea de performanţă a Grupului Estic de Cooperare Oncologică (ECOG) de la 0 până la 2

5. Pacienţii cu un istoric medical anterior de transplant de celule stem autologe sau alogeneice trebuie să prezinte o recuperare hematologică totală fără nici o dovadă de boală activă grefă versus gazdă înainte de înscrierea în studiu.

6. Pacienţii trebuie să îndeplinească următoarele criterii de laborator la selecţie:

1. Funcţionare adecvată a măduvei osoase după cum urmează:

a) număr absolut de neutrofile (ANC) ≥ 1,0 × 109/L

b) număr de trombocite ≥ 30 × 109/L în absenţa dovezilor semnificative clinic de sângerare

c) hemoglobină ≥ 8,0 g/dL

2. Funcţionare adecvată hepatică şi renală după cum urmează:

d) bilirubina serică totală ≤ 1,5 × ULN sau ≤ 3 × ULN în cazurile de implicare documentată a ficatului de către CLL (pentru pacienţii cu boală Gilbert, bilirubina serică până la 3 × ULN este permisă cu condiţia să fie bilirubină directă normală)

e) ALT şi AST ≤ 2,5 × ULN sau <3 ×ULN în cazurile de implicare documentată a ficatului de către CLL

f) eliminarea creatininei serice calculată utilizând o formulă standard Cockcroft-Gault trebuie să fie: ≥ 50 mL/min

Alte criterii de includere

7. Femeile aflate la vârstă fertilă (FCBP; vezi Appendix F) trebuie:

a) să nu fie însărcinate, după cum s-a confirmat printr-un test de sarcină negativ la selecţie şi printr-un test de urină înainte de începerea terapiei de studiu

b) abţinerea de la alăptare şi donarea de sânge sau ovocite în timpul studiului şi timp de 3 luni după ultima doză a medicaţiei de studiu (Notă: Tuturor pacienţilor femei le este interzisă donarea de sânge înainte de respectivul interval de timp)

c) acordul cu testarea de sarcină în timpul studiului, şi până la 3 luni după ce terapia de studiu s-a terminat. Această regulă se aplică chiar dacă pacientul practică abstinenţa sexuală completă şi continuă

d) se angajează să continue abstinenţa de la actul sexual heterosexual dacă este în conformitate cu stilul ei de viaţă sau este de acord să utilizeze şi să respecte utilizarea mijloacelor de contracepţie foarte eficiente fără întrerupere în timpul studiului şi până la 3 luni după ultima doză a medicaţiei de studiu

e) FCBP care utilizează contraceptive hormonale ar trebui să adauge o metodă de barieră ca o a doua formă de contracepţie deoarece nu se cunoaşte în prezent dacă idelalisib sau venetoclax pot afecta eficacitatea contraceptivelor hormonale

8. Bărbaţii trebuie utilizeze o metodă de contracepţie foarte eficientă fără întrerupere, dacă pacientul este activ sexual cu o FCBP, să se abţină de la donarea de sânge sau spermă în timpul participării la studiu şi până la 3 luni după ultima doză a medicaţiei de studiu.

Tratamente de studiu

În acest studiu cu etichetă deschisă, tratamentul constând din MOR00208 şi venetoclax este cum a fost programat, până la progresul bolii, toxicitate neacceptabilă, sau întrerupere din orice alt motiv, oricare apare prima.

Fiecare investigator este responsabil să se asigurare că livrările medicamentelor de studiu şi a altor materiale de studiu de la sponsor şi alte medicamente de la furnizorii adecvaţi sunt primite corect, înregistrate, gestionate şi depozitate în siguranţă şi corespunzător în conformitate cu toate instrucţiunile regulatoare aplicabile, şi utilizate în conformitate cu acest protocol. Investigatorul poate delega aceste sarcini unei alte persoane (în conformitate cu legislaţia şi reglementările locale). Formularele de responsabilitate ale medicamentelor sunt ţinute de către fiecare site care participă la studiu şi verificate în timpul vizitelor de monitorizare. Toate dozajele prescrise pacientului şi toate modificările de doză din timpul studiului trebuie să fie înregistrate în eCRF.

Medicamentul de studiu trebuie să fie mânuit şi/sau preparat cum s-a descris în Manualul de Pregătire al Medicamentului de Studiu, broşura investigatorului (IB) pentru MOR00208, şi alte documente relevante de siguranţă (de exemplu, informaţia prescrisă de către FDA din SUA pentru venetoclax).

MOR00208

Produsul medicamentos MOR00208 (DP) trebuie să fie depozitat în frigider la 2 până la 8°C în ambalajul său original într-o facilitate de depozitare adecvată, accesibilă numai farmacistului, investigatorului, sau a unei persoane desemnate corespunzătoare.

MOR00208 DP este un liofilizat gălbui furnizat în fiole de sticlă de 20 mL de unică folosinţă. Fiecare fiolă conţine 200 mg de MOR00208 pentru reconstituire cu 5 mL apă pentru injecţie (WFI). Reconstituirea dă 40 mg/mL MOR00208 în 25 mM citrat de sodiu, 200 mM trehaloză şi 0,02% (m/v) polisorbat 20 la pH 6,0. Fiecare fiolă cu produs este destinată să livreze 200 mg de MOR00208 în 5 mL de soluţie reconstituită. Soluţia după reconstituire este incoloră până la puţin galbenă şi în mod esenţial fără particule străine; ea poate conţine câteva particule legate de produs, albe până la alburii.

Pentru administrare, MOR00208 este diluat înt-un recipient de perfuzie disponibil comercial de 250 mL cu 0,9% (m/v) clorură de sodiu pentru injecţie.

MOR00208 este administrat IV la o doză de 12,0 mg/kg. Pentru primele 3 luni (3 cicluri) ale studiului, fiecare ciclu va consta dintr-o perfuzie de MOR00208 în ziua 1, ziua 8, ziua 15 şi ziua 22 a ciclului. În plus, o doză de încărcare este administrată în ziua 4 a ciclului 1. Apoi, MOR00208 este administrat pe o bază bisăptămânală (la fiecare 14 zile) cu perfuzii în ziua 1 şi ziua 15 a fiecărui ciclu din ciclul 4 până la 6, şi pe o bază lunară în ziua 1 a fiecărui ciclu din ciclul 7 ziua 1.

Perfuzia individuală cu MOR00208 este preparată sub condiţii aseptice şi administrată la situsul studiului, în conformitate cu instrucţiunile sponsorului, care sunt prevăzute într-un Manual de Pregătire a Medicamentului de Studiu. În general, o fiolă de MOR00208 trebuie să fie utilizată cât mai curând posibil după reconstituirea cu WFI. Orice soluţie rămasă în fiolă trebuie să fie aruncată. După diluţia pentru perfuzie, administrare de MOR00208 trebuie să aibă loc cât mai curând posibil.

Pentru prima perfuzie, rata de perfuzie intravenoasă (IV) ar trebui să fie 70 mL/h pentru primele 30 minute şi crescută ulterior la o rată de 125 mUh; durata totală a perfuziei ar trebui ideal să nu depăşească 2,5 ore. Toate perfuziile ulterioare cu MOR00208 sunt administrate IV la o rată constantă de 125 mL/h pe o perioadă de aproximativ 2 ore. MOR00208 nu ar trebui să fie administrat ca un impuls sau bolus IV.

Venetoclax

Tabletele de venetoclax aşa cum sunt disponibile comercial pentru administrare orală sunt furnizate ca tablete galben pal acoperite cu film, care conţin 10 sau 100 mg venetoclax ca ingredient activ sau ca tablete bej acoperite cu film, care conţin 50 mg venetoclax ca ingredient activ. Ele trebuie să fie depozitate la, sau sub 30°C (86°F).

Doza de venetoclax ar trebui să fie administrată în conformitate cu un program de intensificare săptămânal de 5 săptămâni la doza recomandată zilnică de 400 mg. Figura 1 ilustrează aceasta intensificare iniţială. Programul de dozare pentru faza de intensificare este după cum urmează, doză zilnică de venetoclax: 20 mg în prima săptămână a tratamentului combinat, 50 mg în a 2-a săptămână, 100 mg în a 3-a săptămână, 200 mg în a 4-a săptămână şi 400 mg în a 5-a săptămână şi în continuare. Programul de dozare de intensificare în a 5-a săptămână, începând cu C1D8, este conceput pentru a reduce gradual încărcarea tumorală (diminuare) şi a scade riscul de sindrom de lizare tumorală (TLS). Evaluarea factorilor specifici pacientului pentru nivelul de risc de TLS şi profilaxie pentru TLS ar trebui să fie efectuată înainte de prima doză de venetoclax.

În primele 4 săptămâni de tratament, venetoclaxul este furnizat în blistere cu respectivele tablete de venetoclax, în conformitate cu programul de intensificare. Odată ce faza de intensificare este completată, doza de 400 mg este obţinută utilizând tablete de 100 mg furnizate în flacoane.

Venetoclax ar trebui să fie luat oral o dată zilnic până la observarea progresului bolii sau a unei toxicităţi neacceptabile. Tabletele de venetoclax ar trebui să fie luate cu o masă şi apă aproximativ în acelaşi moment în fiecare zi. Tabletele ar trebui să fie înghiţite întregi şi nemestecate, zdrobite, sau sparte înainte de înghiţire. Dacă pacientul omite o doză în decurs de 8 ore din momentul în care este luată în mod obişnuit, pacientul ar trebui să ia doza omisă cât mai curând posibil şi să reia programul normal de dozare zilnică. Dacă un pacient omite o doză cu mai mult de 8 ore, pacientul ar trebui să nu ia doza omisă şi ar trebui să reia programul de dozare uzual în ziua următoare. Dacă pacientul vomită după dozare, nu ar trebui să fie luată nici o doză suplimentară în acea zi. Următoarea doză prescrisă ar trebui să fie luată la ora obişnuită.

Claims (23)

1. O combinaţie cuprinzând un anticorp anti-CD19 şi un inhibitor BCL-2, pentru utilizare în tratamentul unui pacient care suferă de limfom non-Hodgkin, leucemie limfocitară cronică şi/sau limfom limfocitar mic, în care respectivul anticorp anti-CD19 este administrat cu cel puţin 7 zile înainte de prima administrare a respectivului inhibitor BCL-2, în care respectivul inhibitor BCL-2 este venetoclax şi în care anticorpul anti-CD19 cuprinde o regiune HCDR1 cuprinzând secvenţa SYVMH (SEQ ID NO: 1), o regiune HCDR2 cuprinzând secvenţa NPYNDG (SEQ ID NO: 2), o regiune HCDR3 cuprinzând secvenţa GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), o regiune LCDR1 cuprinzând secvenţa RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), o regiune LCDR2 cuprinzând secvenţa RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), şi o regiune LCDR3 cuprinzând secvenţa MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).

2. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care anticorpul anti-CD19 este administrat săptămânal, bisăptămânal sau lunar după o primă administrare în ziua 1 şi în care inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8.

3. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni.

4. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 3, în care anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni şi bisăptămânal pentru cel puţin următoarele 3 luni.

5. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 4, în care anticorpul anti-CD19 după o primă administrare în ziua 1 este administrat săptămânal în primele 3 luni, bisăptămânal pentru următoarele 3 luni şi apoi lunar.

6. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care există o dozare suplimentară a anticorpului anti-CD19 în ziua 4.

7. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care inhibitorul BCL-2 este administrat pentru prima dată în ziua 8 cu o doză iniţială de 20mg urmată de o dozare de intensificare săptămânală de 50mg, 100mg, 200mg şi 400mg, urmată opţional de o dozare zilnică de 400mg.

8. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care respectivul anticorp anti-CD19 şi respectivul inhibitor BCL-2 sunt formulate în diferite compoziţii farmaceutice.

9. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care respectivul anticorp anti-CD19 şi respectivul inhibitor BCL-2 sunt administrate separat.

10. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care respectivul anticorp anti-CD19 şi respectivul inhibitor BCL-2 sunt administrate la un moment de timp unde ambele componente ale combinaţiei sunt active în pacient în acelaşi timp.

11. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul anti-CD19 cuprinde un lanţ greu variabil cuprinzând secvenţa

şi un lanţ uşor variabil cu secvenţa

12. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului greu cuprinzând secvenţa

13. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul anti-CD19 cuprinde un domeniu constant al lanţului uşor cuprinzând secvenţa

14. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente, în care anticorpul anti-CD19 este administrat într-o concentraţie de 12 mg/kg.

15. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările precedente pentru utilizare în tratamentul limfomului non-Hodgkin.

16. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care limfomul non-Hodgkin este limfom folicular.

17. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care limfomul non-Hodgkin este limfom tisular limfoid asociat cu mucoasa.

18. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care limfomul non-Hodgkin este limfom al zonei marginale.

19. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care limfomul non-Hodgkin este limfom difuz cu celule B mari.

20. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care limfomul non-Hodgkin este limfom Burkitt.

21. Combinaţia pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 15, în care limfomul non-Hodgkin este limfom cu celule de manta.

22. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14 pentru utilizare în tratamentul leucemiei limfocitare cronice.

23. Combinaţia pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 până la 14 pentru utilizare în tratamentul limfomului limfocitar mic.