RS64746B1

RS64746B1 - Paradigma lečenja za kombinovani tretman anti-cd19 antitelima i venetoklaksom

Info

Publication number: RS64746B1
Application number: RS20230937A
Authority: RS
Inventors: Peter Kelemen; Michael Schwarz; Mark Winderlich; Steffen Heeger; Dominika Weinelt
Original assignee: Morphosys Ag
Priority date: 2017-05-31
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2023-11-30
Also published as: RU2019139552A; IL297461B1; SG11201909715VA; IL270855B; MX2023013228A; US20250186460A1; AU2018276384A1; RU2019139552A3; SI3630177T1; FI3630177T3; MD3630177T2; AU2018276384B2; MA48751A; IL270855B2; WO2018220040A1; MX2019014330A; KR20240117655A; BR112019025034A2; HRP20231229T1; PL3630177T3

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na paradigmu lečenja koja sadrži anti-CD19 antitela i venetoklaks za upotrebu u lečenju ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili limfoma malih limfocita. Anti-CD19 antitela, posebno MOR00208, i venetoklaks se daju pacijentima koji pate od ne-Hodgkinovog limfoma (NHL), hronične limfocitne leukemije (CLL) i/ili malog limfocitnog limfoma (SLL) prema specifičnoj paradigmi lečenja za ublažavanje sindroma lize tumora povezanog sa terapijom.

Pozadina

[0002] B ć elije su limfociti koji igraju veliku ulogu u humoralnom imunološkom odgovoru. Oni se proizvode u koštanoj srži već ine sisara i predstavljaju 5-15 % cirkulišu ć eg limfoidnog bazena. Osnovna funkcija B ć elija je stvaranje antitela protiv različitih antigena i suštinska su komponenta adaptivnog imunog sistema. Zbog njihove kritične uloge u regulisanju imunog sistema, disregulacija B ć elija je povezana sa raznim poreme ć ajima, kao što su limfomi i leukemija. To uključuje ne-Hodgkinov limfom (NHL), hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL) i mali limfocitni limfom (SSL).

[0003] NHL je heterogeni malignitet koji potiče od limfocita. U Sjedinjenim Državama (SAD), incidencija se procenjuje na 65.000 godišnje sa smrtnošć u od približno 20.000 (American Cancer Society, 2006; i SEER Cancer Statistics Review). Bolest se može javiti u svim uzrastima, uobičajeno počinje kod odraslih starijih od 40 godina, a incidenca raste sa godinama. NHL se karakteriše klonskom proliferacijom limfocita koji se akumuliraju u limfnim čvorovima, krvi, koštanoj srži i slezini, iako može biti uključen bilo koji glavni organ. Trenutni sistem klasifikacije koji koriste patolozi i kliničari je klasifikacija tumora Svetske zdravstvene organizacije (SZO), koja organizuje NHL u prekursorske i zrele neoplazme B-ć elija ili T- ć elija. PDK trenutno deli NHL kao indolentnu ili agresivnu za ulazak u klinička ispitivanja. Indolentnu NHL grupu čine prvenstveno folikularni podtipovi, mali limfocitni limfom, MALT (limfoidno tkivo povezano sa sluznicom) i marginalna zona; indolentni obuhvata približno 50 % novodijagnostikovanih NHL pacijenata sa B-ć elijama. Agresivni NHL uključuje pacijente sa histološkim dijagnozama prvenstveno difuznih velikih B ć elija (DLBL, DLBCL ili DLCL) (40% svih novodijagnostikovanih pacijenata ima difuzne velike ć elije), Burkitove ić elije plašta.

[0004] Pored NHL-a, postoji nekoliko tipova leukemije koje su rezultat disregulacije Bć elija.

[0005] Hronična limfocitna leukemija (takođe poznata kao "hronična limfoidna leukemija" ili "CLL"), je vrsta leukemije odraslih uzrokovana abnormalnom akumulacijom B limfocita. Kod CLL-a, maligni limfociti mogu izgledati normalno i zrelo, ali nisu u stanju da se efikasno nose sa infekcijom. CLL je najčešć i oblik leukemije kod odraslih. Muškarci imaju dvostruko već e šanse da razviju CLL nego žene. Međutim, ključni faktor rizika je starost. Preko 75% novih slučajeva dijagnostikuje se kod pacijenata starijih od 50 godina. Više od 10.000 slučajeva se dijagnostikuje svake godine, a mortalitet je skoro 5.000 godišnje (American Cancer Society, 2006; i SEER Cancer Statistics Review). CLL je neizlečiva bolest, ali u već ini slučajeva sporo napreduje. Mnogi ljudi sa CLL vode normalan i aktivan život dugi niz godina. Zbog sporog početka, rani stadijum CLL se generalno ne leči jer se veruje da rana intervencija CLL ne poboljšava vreme preživljavanja ili kvalitet života. Umesto toga, stanje se prati tokom vremena. Početni tretmani CLL variraju u zavisnosti od tačne dijagnoze i progresije bolesti. Postoje desetine agenasa koji se koriste za terapiju CLL. Kombinovani režimi hemoterapije kao što su FCR (fludarabin, ciklofosfamid i rituksimab) i BR (ibrutinib i rituksimab) su efikasni kako kod novodijagnostikovane tako i kod relapsirane CLL. Alogena transplantacija koštane srži (matične ć elije) se retko koristi kao tretman prve linije za CLL zbog rizika.

[0006] Drugi tip leukemije je mali limfocitni limfom (SLL) koji se smatra varijantom CLL-a kojoj nedostaje klonska limfocitoza potrebna za dijagnozu CLL, ali inače deli patološke i imunofenotipske karakteristike (Campo et al., 2011). Definicija SLL zahteva prisustvo limfadenopatije i/ili splenomegalije. Štaviše, broj B limfocita u perifernoj krvi ne bi trebalo da prelazi 5 X 109/L. Kod SLL, dijagnozu treba potvrditi histopatološkom procenom biopsije limfnog čvora kad god je to moguć e (Hallek et al., 2008). Incidenca SLL je približno 25 % CLL u SAD (Dores et al., 2007).

[0007] Ljudski molekul CD19 je strukturno različit receptor ć elijske površine eksprimiran na površini ljudskih B ć elija, uključujuć i, ali ne ograničavaju ć i se na, pre-B ć elije, B ć elije u ranom razvoju (tj., nezrele B ć elije), zrele B ć elije ć elije kroz terminalnu diferencijaciju u plazma ć elije i maligne B ć elije. CD 19 je ekspresiran od ve ć ine pre-B akutnih limfoblastnih leukemija (ALL), ne-Hodgkinovih limfoma, B ć elijske hronične limfocitne leukemije (CLL), malih limfocitnih limfoma (SLL), pro-limfocitne leukemije, dlakave ć elijske leukemije, obične leuhocemije i neke nul-akutne limfoblastne leukemije (Nadler et al, J. Immunol., 131:244-250 (1983), Loken et al, Blood, 70:1316-1324 (1987), Uckun et al, Blood, 71:13 - 29 (1988), Anderson et al, 1984. Blood, 63:1424-1433 (1984), Scheuermann, Leuk. Limphoma, 18:385-397 (1995)). Ekspresija CD 19 na plazma ć elijama dalje sugeriše da se može eksprimirati na diferenciranim tumorima B ć elija kao što su multipli mijelom, plazmacitomi, Valdenstromovi tumori (Grossbardet al., Br. J. Haematol, 102:509-15 (1998); Treon et al, Semin. Oncol, 30:248-52 (2003)).

[0008] Prema tome, CD19 antigen je meta za imunoterapiju u lečenju ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili limfoma malih limfocita, uključujuć i svaki od podtipova opisanih ovde.

[0009] MOR00208 (prethodno nazvan XmAb5574) je humanizovano monoklonsko antitelo napravljeno sa Fc koje vezuje CD19. Poveć anje vezivanja MOR00208 Fc za FcyR, zbog XmAb mutacija, značajno pojačava in vitro citotoksičnost posredovanu ć elijama (ADCC), ć elijski posredovanu fagocitozu (ADCP) zavisnu od antitela i direktne citotoksične efekte (apoptozu) na tumor u odnosu na nemodifikovano antitelo. Nije pokazano da MOR00208 posreduje u citotoksičnosti zavisnoj od komplementa. U prethodnim studijama MOR00208 je kombinovan sa fludarabinom, bendamustinom, idelalisibom i takođe venetoklaksom. Zapažene su sinergijske aktivnosti za pojedinačne kombinovane partnere MOR00208 (WO2013/24097, WO2013/024095, WO2017/032679 i WO2018/078123). Štaviše, T ć elije himernog receptora antigena (CAR) ciljaju na CD19 i ABT-737, inhibitor BCL-2, navitoklaks koji se koristi u kombinaciji za lečenje maligniteta B ć elija (Karlsson et al, Cancer Gene Therapy, vol. 20, no, 7, 2013-06.21, strane 386-393).

[0010] MOR00208 ima ili se trenutno proučava u nekoliko kliničkih ispitivanja u CLL, ALL i NHL. NCT02639910 opisuje multicentrično istraživanje za procenu efikasnosti i bezbednosti MOR00208 u kombinaciji sa idelalisibom ili venetoklaksom kod pacijenata sa relapsom ili refraktornim CLUSLL koji su prethodno lečeni Brutonovim inhibitorom tirozin kinaze (btk). Bokhammer et al. opisuje kombinaciju MOR00208 i idelalisiba ili venetoklaksa za inhibiciju rasta CLL (https://li-brarv.ehaveb.org/eha/2017/22nd/182482/). U trenutnom ispitivanju faze II (COSMOS) proučavana je efikasnost i bezbednost MOR00208 plus venetoklaksa kod pacijenata sa relapsom ili refraktornom CLL, SLL. Venetoklaks, takođe poznat kao GDC-0199, ABT-199 i RG7601 je BCL-2 inhibitor indikovan za lečenje pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) sa 17p delecijom, što je otkriveno testom koji je odobrila FDA, koji su primili na najmanje jednu prethodnu terapiju. Venetoklaks je opisan u US patentima br.8,546,399 i 9,174,982.

[0011] Međutim, lečenje anti-CD19 antitelima, kao i lečenje venetoklaksom nisu bez neželjenih efekata. Sindrom lize tumora (TLS) je glavni rizik za lečenje venetoklaksom. TLS i relevantne laboratorijske abnormalnosti su prijavljeni kod 6% pacijenata sa CLL (N=66) sa preporučenom stratifikacijom rizika, režimom doziranja i profilaksom. Takođe pod tretmanom sa MOR00208 pet pacijenata (4%) je do sada razvilo TLS. Tri u indikaciji ALL (14%), jedna u NHL (1%) i jedna u CLL (4%).

[0012] Sindrom lize tumora (TLS) je metabolički sindrom koji je uzrokovan iznenadnim ubijanjem tumorskih ć elija sa ubijanjem antitumorskih ć elija, i naknadnim oslobađanjem ć elijskog sadržaja sa oslobađanjem velikih količina kalijuma, fosfata i nukleinskih kiselina u sistemsku cirkulaciju. Katabolizam nukleinskih kiselina u mokrać nu kiselinu dovodi do hiperurikemije; značajno poveć anje izlučivanja mokra ć ne kiseline može dovesti do taloženja mokra ć ne kiseline u bubrežnim tubulima i bubrežne vazokonstrikcije, poremeć ene autoregulacije, smanjenog bubrežnog protoka, oksidacije i upale, što dovodi do akutne povrede bubrega. Hiperfosfatemija sa taloženjem kalcijum fosfata u bubrežnim tubulima takođe može izazvati akutnu povredu bubrega. Visoke koncentracije i mokrać ne kiseline i fosfata potenciraju rizik od akutnog ošteć enja bubrega jer se mokra ć na kiselina brže taloži u prisustvu kalcijum fosfata i obrnuto, što dovodi do hiperkalemije, hiperfosfotemije, hipokalcemije, remije i akutnog zatajenja bubrega. Obično se javlja kod pacijenata sa glomaznim tumorima koji se brzo razmnožavaju i reaguju na lečenje (Jagasia et al., Complications of hematopoietic neoplasms. Wintrobe MM, Greer JP, Foerster J, et al. Wintrobe's Clinical Hematology.

11th ed. Philadelphia, Pa): Lippincott Williams & Wilkins; 2003. Vol II: 1919-44).

[0013] Međutim, terapija zasnovana na kombinaciji MOR00208 i venetoklaksa pruža obeć avaju ć i terapeutski pristup za upotrebu u lečenju CLL, NHL i/ili ALL, ali potencijalno nosi poveć an rizik za TLS na osnovu aditiva/preklapanja citotoksičnosti MOR00208 i venetoklaks.

[0014] Iako je već ina neželjenih događaja podnošljiva i prihvatljiva, stalni je cilj da se identifikuju najbolje podnošljive doze takvih terapeutika za ublažavanje neželjenih efekata kao što je TLS. Shodno tome, ovaj pronalazak se odnosi na paradigmu lečenja za kombinaciju MOR00208 i venetoklaksa koji smanjuje rizik od neželjenog inflamatornog odgovora, kao što je TLS, i koji se može primeniti bez negativnog uticaja na efikasnost kombinovanog tretmana MOR00208 i venetoklaksa.

Rezime

[0015] Sve reference u opisu na metode lečenja odnose se na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove iz ovog pronalaska za upotrebu u postupku za lečenje ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom.

[0016] Ovaj pronalazak se odnosi na paradigmu lečenja za kombinovanu terapiju koja sadrži anti-CD19 antitelo, posebno MOR00208, i BCL-2 inhibitor, posebno venetoklaks, koji ublažava rizik od TLS sindroma povezanog sa terapijom.

[0017] Ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu se navedeno anti-CD19 antitelo primenjuje najmanje 7 dana pre prve primene pomenutog BCL-2 inhibitora, pri čemu je navedeni BCL-2 inhibitor venetoklaks i gde anti-CD19 antitelo sadrži HCDR1 region koji sadrži sekvencu SYVMH (SEK ID NO: 1), HCDR2 region koji sadrži sekvencu NPYNDG (SEK ID NO: 2), HCDR3 region koji sadrži sekvencu GTYYYGTRVFDI (SEK ID NO: 3), LCDR1 region koji sadrži sekvencu RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region koji sadrži sekvencu RMSNLNS (SEK ID NO: 5), i LCDR3 region koji sadrži sekvencu MQHLEYPIT (SEK ID NO: 6).

[0018] Novi tretman prevodi kombinovani tretman u bolji bezbednosni profil bez odlaganja u pružanju nege pacijentima kojima je potrebna. Da bi se sprečio poveć an rizik od TLS-a istovremenom upotrebom oba leka, lečenje sa MOR00208ć e početi nedelju dana pre početka pojačanog lečenja venetoklaksom u najnižoj dozi od 20 mg. Primena MOR00208 u prvoj nedelji (početna doza 1. dana i puna doza 4. dana) značajno smanjuje apsolutni broj limfocita (ALC) blizu ili čak ispod kritičnog praga od 25X10<9>/L za procenu tumorskog optereć enja opisanog u uputstvu i informacijama o Venclexta<®>, čime se smanjuje rizik od TLS-a za naknadni kombinovani tretman MOR00208 sa venetoklaksom tokom nedeljne faze pove ć anja venetoklaksa.

[0019] U skladu sa informacijama o propisivanju Venclexta<®>, doza venetoklaksa se primenjuje prema nedeljnom rasporedu poveć anja tokom 5 nedelja do preporučene dnevne doze od 400 mg. 5-nedeljni plan pove ć anja doziranja, počevši od 8. dana, je napravljen da postepeno smanji optereć enje tumorom (debulk) čime se smanjuje rizik od razvoja sindroma lize tumora (TLS).

[0020] U jednom aspektu pacijent je čovek.

[0021] U jednom aspektu pomenuto anti-CD19 antitelo i navedeni BCL-2 inhibitor se daju odvojeno. U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo se daje najmanje 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ili 21 dan pre prve primene pomenutog BCL-2 inhibitora.

[0022] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ ili malog limfocitnog limfoma, gde se pomenuto anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene prvog dana i gde se BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom za nedelju dana. U daljem izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene dana 1 se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca. U daljem izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca i svake dve nedelje tokom najmanje naredna 3 meseca. U drugom izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dve nedelje tokom naredna 3 meseca i posle toga jednom mesečno. U još jednom izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i posle toga mesečno sa dodatnom dozom 4. dana. U daljem izvođenju postoji dodatna doza anti-CD19 antitela 4. dana.

[0023] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu se pomenuto anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene prvog dana i gde se navedeni BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon toga nedeljnim poveć anjem doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom aspektu, BCL-2 inhibitor se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg.

[0024] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ ili malog limfocitnog limfoma, gde se pomenuto anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dve nedelje tokom naredna 3 meseca i jednom mesečno nakon toga i gde se navedeni BCL-2 inhibitor primenjuje za prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom izvođenju, BCL-2 inhibitor se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg.

[0025] U jednom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac koji sadrži EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMY YCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS (SEK ID BR: 10)

[0026] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu

[0027] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen lakog lanca koji sadrži sekvencu

[0028] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu

[0029] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo se primenjuje u koncentraciji od 12 mg/kg.

[0030] U drugoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima za upotrebu u lečenju hronične limfocitne leukemije, malog limfocitnog limfoma ili ne-Hodgkinovog limfoma izabran je iz grupe koja se sastoji od folikularnog limfoma, malog limfocičkog limfoma, limfoma povezanog sa mukozom, limfoma limfoidnog tkiva, difuznih zona povezanih sa velikim zonama, difuznim velikim B ć elijama, Burkitovog limfoma i limfoma ć elija plašta.

Opis slika

[0031]

Slika 1 ilustruje poveć anje venetoklaksa.

Slika 2 prikazuje sekvencu aminokiselina varijabilnih domena MOR00208.

Slika 3 prikazuje sekvencu aminokiselina Fc regiona MOR00208.

Detaljan opis pronalaska

[0032] Termin "antitelo" označava monoklonska antitela, uključujuć i bilo koji izotip, kao što su IgG, IgM, IgA, IgD i IgE. IgG antitelo se sastoji od dva identična teška lanca i dva identična laka lanca koji su spojeni disulfidnim vezama. Svaki teški i laki lanac sadrži konstantni region i varijabilni region. Svaki varijabilni region sadrži tri segmenta nazvana "regioni koji određuju komplementarnost" ("CDR") ili "hipervarijabilni regioni", koji su prvenstveno odgovorni za vezivanje epitopa antigena. Oni se nazivaju CDR1, CDR2 i CDR3, numerisani uzastopno od N-kraja. Visoko očuvani delovi varijabilnih regiona izvan CDR-ova nazivaju se „okvirni regioni“. „Fragment antitela“ označava Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab’ F(ab’)2 fragment ili drugi fragment, koji sadrži najmanje jedan varijabilni teški ili varijabilni laki lanac, od kojih svaki sadrži CDR i okvirne regione.

[0033] Bcl-2 (B-ć elijski limfom 2), kodiran kod ljudi BCL2 genom, je osnivački član Bcl-2 porodice regulatornih proteina koji regulišu smrt ć elije (apoptozu), bilo indukcijom (pro-apoptotičkim) ili inhibiranjem (anti-apoptotske) apoptoze. Bcl-2 je referenciran pod brojem NCBI gena 596. Bcl-2 se posebno smatra važnim anti-apoptotičkim proteinom i stoga je klasifikovan kao onkogen. Bcl-2 je dobio ime od B-ć elijskog limfoma 2, pošto je drugi član niza proteina koji su prvobitno opisani u hromozomskim translokacijama koje uključuju hromozome 14 i 18 u folikularnim limfomima. Ortolozi (kao što je Bcl2 kod miševa) su identifikovani kod brojnih sisara za koje su dostupni potpuni podaci o genomu.

[0034] "BCL-2 inhibitor" je klasa lekova koja funkcioniše tako što inhibira anti-apoptotični B-ć elijski limfom-2 (Bcl-2) protein, što dovodi do programirane ć elijske smrti ć elija. BCL-2 inhibitori uključuju venetoklaks. Venetoklaka prodaju kompanije Abbvie i Genentech (trgovački naziv VENCLEXTA<TM>, takođe poznat kao GDC-0199, ABT-199 i RG7601). Venetoklaks je trenutno označen za lečenje pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL) sa delecijom 17p, što je otkriveno testom koji je odobrila FDA, a koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju. Formula venetoklaksa je 4-(4-{[2-(4-hlorofenil)-4,4-dimetil-1-cikloheksen-1-il]metil}-1-piperazinil)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloksi)benzamid i ima sledeć u strukturu:

[0035] "Venetoklaks", "ABT" i "ABT-199" se ovde koriste kao sinonimi.

Ostali BCL-2 inhibitori uključuju:

[0036] Genasense: Antisens oligonukleotidni lek Genasense (G3139) je razvio Genta Incorporated da cilja Bcl-2. Antisens DNK ili RNK lanac je nekodirajuć i i komplementaran je kodiraju ć em lancu (koji je šablon za proizvodnju RNK ili proteina). Antisens lek je kratka sekvenca RNK koja se hibridizuje sa mRNK i inaktivira je, sprečavajuć i formiranje proteina. Proliferacijać elija humanog limfoma (sa t(14;18) translokacijom) može biti inhibirana antisens RNK ciljanom na region startnog kodona Bcl-2 iRNK. In vitro studije - dovele su do identifikacije Genasense-a, koji je komplementaran sa prvih 6 kodona Bcl-2 mRNK. Oni su pokazali uspešne rezultate u ispitivanjima faze I/II za limfom. Veliko ispitivanje faze III pokrenuto je 2004. Od 2016. lek nije bio odobren i njegov proizvođač je bio van posla.

[0037] ABT-737 i ABT-263: Sredinom 2000-ih, Abbott Laboratories je razvila novi inhibitor Bcl-2, Bcl-kL i Bcl-v, poznat kao ABT-737. Ovo jedinjenje je deo grupe BH3 mimetičkih inhibitora malih molekula (SMI) koji ciljaju ove proteine porodice Bcl-2, ali ne i A1 ili Mcl-1. ABT-737 je superiorniji od prethodnih inhibitora BCL-2 s obzirom na njegov već i afinitet za Bcl-2, Bcl-kL i Bcl-v. In vitro studije su pokazale da su primarne ć elije pacijenata sa malignitetima B- ć elija osetljive na ABT-737. Na životinjskim modelima, poboljšava preživljavanje, izaziva regresiju tumora i leči veliki procenat miševa. U pretkliničkim studijama koje su koristile ksenografte pacijenata, ABT-737 je pokazao efikasnost u lečenju limfoma i drugih karcinoma krvi. Zbog svojih nepovoljnih farmakoloških svojstava ABT-737 nije prikladan za klinička ispitivanja, dok njegov derivat ABT-263 ima sličnu aktivnost na ć elijskim linijama male ć elije raka plu ć a (SCLC) i ušao je u klinička ispitivanja.

[0038] Termin "pojačanje" koji se ovde koristi znači poveć anje doze od prve zadate tačke do daljih podešenih tačaka tokom unapred određenog vremenskog perioda.

[0039] "VH" se odnosi na varijabilni region teškog lanca imunoglobulina antitela, ili fragment antitela. "VL" se odnosi na varijabilni region lakog lanca imunoglobulina antitela ili fragmenta antitela.

[0040] Termin "CD19" se odnosi na protein poznat kao CD19, koji ima sledeć e sinonime: B4, antigen B-limfocita CD19, površinski antigen B-limfocita B4, CVID3, diferencijacijski antigen CD19, MGC12802 i površinski antigen T-ć elija Leu-12.

[0041] Humani CD19 ima sekvencu aminokiselina:

[0042] "MOR00208" je anti-CD19 antitelo. Aminokiselinska sekvenca varijabilnih domena je data na slici 2. Aminokiselinska sekvenca teškog i lakog lanca Fc regiona MOR00208 je data na slici 3. „MOR00208“ i „XmAb 5574“ se koriste kao sinonimi za opisivanje antitela prikazanog na slikama 2 i 3. Antitelo MOR00208 je opisano u američkoj patentnoj publikaciji br. 2010-0272723 A1, koji opisuje antitelo pod nazivom 4G7 H1.52 Hibrid S239D/I332E/4G7 L1.155 (kasnije nazvano MOR00208) na sledeć i način:

[0043] Dodatna antitela specifična za CD19 su opisana u US patentu br.7,109,304 (Imunomedics); US br. 2009-0142349 A1 (Medarex); US br. 2008-0138336 A1 (Medimmune); US br. 2007-0154473 A1 (Merck Patent GmbH); US br. 7,968,687 (Seattle Genetics); i US br.2010-0215651 A1 (Glenmark Pharmaceuticals).

[0044] "Fc region" označava konstantni region antitela, koji kod ljudi može biti IgG1, 2, 3, 4 podklase ili druge. Sekvence ljudskih Fc regiona dostupne su na veb stranici IMGT.

[0045] "Kombinacija" znači više od jedne stavke, npr. jedinjenje kao što je antitelo i venetoklaks.

[0046] Dve komponente kombinacije ovog pronalaska, tj. antitelo specifično za CD19 i venetoklaks, mogu se davati zajedno, istovremeno, odvojeno ili naknadno, bilo fizički ili na vreme.

[0047] Venetoklaks se trenutno uzima oralno i trenutno se dozira jednom dnevno. MOR00208 se trenutno primenjuje intravenozno, a trenutno se dozira ili jednom nedeljno („nedeljno“) ili jednom u dve nedelje („dvonedeljno“) ili jednom mesečno („mesečno“).

[0048] Poželjno, primena oba leka omoguć ava da oba leka budu aktivna kod pacijenta u isto vreme. Na primer, ako se MOR00208 dozira nedeljno, a venetoklaks se dozira svakodnevno, tada je aktivna supstanca oba leka prisutna kod pacijenta u isto vreme. U jednom aspektu, MOR00208 se primenjuje pre i/ili odvojeno od primene venetoklaksa.

[0049] Istovremeno znači da se dve komponente daju u vreme kada su obe komponente (lekovi) aktivne kod pacijenta u isto vreme.

[0050] Primenjeno zajedno može značiti primenjeno u isto vreme.

[0051] Kombinacije komponenata mogu biti formulisane u različitim farmaceutskim kompozicijama. Farmaceutska kompozicija uključuje aktivno sredstvo, npr. antitelo za terapeutsku upotrebu kod ljudi. Farmaceutska kompozicija može uključivati prihvatljive nosače ili ekscipijente.

[0052] „Primena“ ili „administracija“ uključuje, ali nije ograničeno na isporuku u obliku injekcije, kao što je, na primer, intravenski, intramuskularni, intradermalni ili subkutani put ili mukozni put, na primer, kao sprej za nos ili aerosol za inhalaciju ili kao rastvor za gutanje, kapsula ili tableta.

[0053] "Terapeutski efikasna količina" jedinjenja ili kombinacije odnosi se na količinu dovoljnu da izleči, ublaži ili delimično zaustavi kliničke manifestacije date bolesti ili poremeć aja i njegovih komplikacija. Količina koja je efikasna za određenu terapeutsku svrhu zavisić e od težine bolesti ili povrede, kao i od težine i opšteg stanja subjekta. Podrazumeva se da se određivanje odgovarajuć e doze može posti ć i koriš ć enjem rutinskog eksperimentisanja, konstruisanjem matrice vrednosti i testiranjem različitih tačaka u matrici, što je sve u okviru uobičajenih veština obučenog lekara ili kliničkog naučnika.

Realizacije

[0054] Pošto je mehanizam delovanja venetoklaksa i drugih BCL-2 inhibitora sličan, veruje se da paradigma doziranja kako je ovde opisana takođe treba da bude efikasna i da ublaži rizik od TLS-a kada se leče ljudi koji imaju ne-Hodgkinov limfom, hronične limfocite, leukemiju i/ili mali limfocitni limfom sa kombinacijom prikazanog antitela na CD19 i BCL-2 inhibitora koji nije venetoklaks.

[0055] Pošto anti-CD19 antitelo i druga anti-CD19 antitela vezuju CD19, veruje se da paradigma doziranja kako je ovde otkrivena takođe treba da bude efikasna i da ublaži rizik od TLS-a kada se leče ljudi koji imaju ne-Hočkinov limfom, hroničnu limfocitnu leukemiju i/ili mali limfocitni limfom sa kombinacijom bilo kog anti-CD19 antitela i inhibitora proteina B-ć elijskog limfoma-2 (Bcl-2), gde je anti-CD19 antitelo, na primer, opisano u US br. 2010-0272723 A1 (Xencor), WO2005012493, WO2010053716 (Imunomedics); WO2007002223 (Medarex); WO2008022152 (Xencor); WO2008031056 (Medimmune); WO 2007/076950 (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (Seattle Genetics); i WO2010095031 (Glenmark Pharmaceuticals).

[0056] Zahtevani pronalazak obezbeđuje kombinaciju koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu navedeno se anti-CD19 antitelo primenjuje najmanje 7 dana pre prve primene pomenutog BCL-2 inhibitora, pri čemu je navedeni BCL-2 inhibitor venetoklaks i gde anti-CD19 antitelo sadrži HCDR1 region koji sadrži sekvencu SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region koji sadrži sekvencu NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region koji sadrži sekvencu GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region koji sadrži sekvencu RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region koji sadrži sekvencu RMSNLNS (SEK ID BR: 5), i LCDR3 region koji sadrži sekvencu MQHLEYPIT (SEK ID BR: 6).

[0057] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ ili malog limfocitnog limfoma, gde se pomenuto anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene prvog dana i gde se BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom za nedelju dana.

[0058] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ ili malog limfocitnog limfoma, gde se navedeno anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene prvog dana i gde se BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom za nedelju dana sa poveć anjem do dnevne doze od 400 mg.

[0059] U daljem izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene dana 1 se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca. U daljem izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca i svake dve nedelje tokom najmanje naredna 3 meseca. U drugom izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dve nedelje tokom naredna 3 meseca i posle toga jednom mesečno. U još jednom izvođenju, anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana se primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i posle toga mesečno sa dodatnom dozom 4. dana. U daljem izvođenju postoji dodatna doza anti-CD19 antitela 4. dana.

[0060] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu se pomenuto anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene prvog dana i gde se navedeni BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon toga sa nedeljnim poveć anjem doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom izvođenju, BCL-2 inhibitor se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg. U daljem izvođenju postoji dodatno doziranje anti-CD19 antitela 4. dana.

[0061] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kako je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, gde se pomenuto anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dve nedelje tokom naredna 3 meseca i jednom mesečno nakon toga i gde se navedeni BCL-2 inhibitor primenjuje za prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom izvođenju, BCL-2 inhibitor se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg. U daljem izvođenju postoji dodatno doziranje anti-CD19 antitela 4. dana.

[0062] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, gde se pomenuto anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene prvog dana i gde se navedeni BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 10, 15 ili 20 mg prać eno nedeljnim pove ć anjem doze od 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100 g, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 ili 200 mg i 200, 250, 300, 350 ili 400 mg. U drugom aspektu, BCL-2 inhibitor se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 mg, 50, 55 , 60, 65, 70, 75, 80, 8590, 95 ili 100mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 ili 200 mg, a zatim svakodnevno doziranje od 200, 250, 300, 350 ili 400 mg. U slede ć oj realizaciji postoji dodatno doziranje anti-CD19 antitela 4. dana.

[0063] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu se pomenuto anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dva nedeljno tokom naredna 3 meseca i nakon toga jednom mesečno i pri čemu se pomenuti BCL-2 inhibitor prvi put primenjuje 8. dana sa početnom dozom od 10, 15 ili 20 mg nakon čega sledi nedeljno dodatno doziranje od 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 mg, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 8590, 95 ili 100 mg, 100, 110, 120, 14 , 150, 160, 170, 180, 190 ili 200 mg i 200, 250, 300, 350 ili 400 mg. U drugom izvođenju, BCL-2 inhibitor se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 20, 25, 30, 35, 40, 45 ili 50 mg, 50, 55 , 60, 65, 70, 75, 80, 8590, 95 ili 100 mg, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170,180, 190 ili 200 mg, a zatim svakodnevno doziranje od 200, 250, 300, 350 ili 400 mg.

[0064] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo se primenjuje u koncentraciji od 12 mg/kg.

[0065] U realizacijama, kombinacije komponenata, anti-CD19 antitelo i venetoklaks, se primenjuju odvojeno. U jednom aspektu, venetoklaks se primenjuje pre primene anti-CD19 antitela.

[0066] U realizacijama, kombinacije komponenata se primenjuju u vreme kada su obe komponente (lekovi) aktivne kod pacijenta u isto vreme. Pod „sinergizmom“ se podrazumeva da su oba leka aktivna kod pacijenta istovremeno. U realizacijama, kombinacije komponenata se daju zajedno, istovremeno, odvojeno ili naknadno, bilo fizički ili u vremenu. U realizacijama, kombinacije komponenata se daju istovremeno.

[0067] U realizacijama kombinacija je farmaceutska kompozicija. U realizacijama, kompozicija sadrži prihvatljiv nosač. U realizacijama, kombinacija se primenjuje u efektivnoj količini.

[0068] U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je folikularni limfom. U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je mali limfocitni limfom. U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je limfom limfoidnog tkiva povezan sa mukozom. U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je limfom marginalne zone. U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je difuzni limfom velikih B ć elija. U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je Burkitov limfom. U realizacijama, ne-Hodgkinov limfom je limfom ć elija plašta.

[0069] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži MOR00208 antitelo i venetoklaks, za upotrebu u lečenju pacijenata koji pati od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, gde se MOR008 nakon prve primene 1. dana primenjuje jednom nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i jednom mesečno nakon toga, sa dodatnom dozom tMOR00208 na dan 4 i pri čemu se venetoklaks primenjuje prvi put 8. dana u početnoj dozi od 20 mg nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom izvođenju venetoklaks se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg. U jednom aspektu, MOR00208 se primenjuje u koncentraciji od 12 mg/kg.

[0070] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i venetoklaks, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma pri čemu se pomenuto anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana primenjuje jednom nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i jednom mesečno nakon toga, sa dodatnom dozom 4. dana i pri čemu se venetoklaks primenjuje prvi 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom izvođenju venetoklaks se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg.

[0071] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac koji sadrži sekvencu

i varijabilni laki lanac sekvence

[0072] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu

[0073] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen lakog lanca koji sadrži sekvencu

[0074] U drugom aspektu navedeno anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu VSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL-HNHYTQKSLSLSPGK (SEK ID BR: 12) i konstantni domen lakog lanca koji sadrži sekvencu

[0075] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i venetoklaks, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma pri čemu se pomenuto anti-CD19 antitelo posle prve primene prvog dana primenjuje jednom nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i jednom mesečno nakon toga, sa dodatnom dozom 4. dana i pri čemu se venetoklaks primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg, pri čemu pomenuto anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu

i laki lanac konstantnog domena koji obuhvata sekvencu

[0076] U drugom izvođenju venetoklaks se primenjuje po prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi nedeljna pove ć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg.

[0077] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje kombinaciju kao što je definisano u patentnim zahtevima koja sadrži anti-CD19 antitelo i venetoklaks, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu se pomenuto anti-CD19 antitelo daje 1. dana, 4. dana, 8. dana i jednom nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i jednom mesečno nakon toga i pri čemu se venetoklaks primenjuje prvi put na dan 8. sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi nedeljno poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg. U drugom izvođenju venetoklaks se primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg, nakon čega sledi nedeljna poveć ana doza od 50 mg, 100 mg, 200 mg i 400 mg nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg.

Primeri

Studija

[0078] Ovo je multicentrična, otvorena studija II faze MOR00208 u kombinaciji sa venetoklaksom za lečenje odraslih pacijenata sa relapsom/refraktornom (R/R) CLL ili R/R SLL prethodno lečenim BTK inhibitorom kao pojedinačnim agensom ili kao deo kombinovane terapije. Ukupno 120 pacijenata je upisano u Evropi i SAD. Primarni cilj studije je da se utvrdi bezbednost i efikasnost kombinacije MOR00208 i venetoklaksa.

[0079] Studija ć e uključiti bezbednosnu fazu uvođenja koja uključuje 10-12 pacijenata po kombinovanom tretmanu. MOR00208 ć e se primenjivati u dozi od 12,0 mg/kg kao intravenska (IV) infuzija i venetoklaks kao oralne tablete od 400 mg dnevno.

[0080] Da bi se umanjio rizik od TLS-a, lečenje venetoklaksom se započinje nakon početnog tretmana sa MOR00208 u dozi od 20 mg od ciklusa 1 dana 8 (C1D8) tokom 7 dana, nakon čega sledi nedeljni raspored doziranja do preporučenog dnevnog doziranja od 400 mg.

[0081] Bezbednosna faza uvođenja je zaključena procenom bezbednosnih podataka svih lečenih pacijenata kada je 10 pacijenata završilo najmanje 5 nedelja kombinovanog lečenja. Svih 10-12 pacijenata ć e se dozirati uzastopno, u razmaku od najmanje jedne nedelje.

[0082] Procenu bezbednosti ć e izvršiti IDMC nakon što prvih 10 pacijenata završi najmanje 5 nedelja kombinovanog lečenja. Procenu ć e obaviti IDMC kao što je ve ć opisano. Važno je da će svi pacijenti koji učestvuju u fazi bezbednosnog uvođenja biti hospitalizovani na dan prve dve eskalacije doze venetoklaksa (C1 D8 i C1 D15).

[0083] Kriterijumi za procenu bezbednosti kombinovane terapije su postavljeni u Planu upravljanja bezbednošć u ispitivanja.

[0084] Studija počinje kada je poznat ishod odgovarajuć e faze sigurnosnog uvođenja. Ako procena bezbednosti rezultira smanjenjem preporučene doze venetoklaksa, sponzor ć e ponovo razmotriti doziranje i u skladu sa tim izmeniti protokol.

[0085] Privremena analiza ć e biti izvršena za svaku etapu u ispitivanju kako bi se proverila korisnost i bezbednost. Dok se privremena analiza sprovodi, nijedan drugi pacijent neć e biti upisan u tu odgovaraju ć u etapu. Ove privremene analize ć e se zasnivati na proceni odgovora i podacima o bezbednosti uključenih pacijenata do vremenske tačke privremene analize, koja je definisana kao 3 meseca nakon početka lečenja 40. pacijenta.

[0086] Kada se regrutuje 40 pacijenata, planirano je da se regrutovanje pauzira po razgovoru sa sponzorom. Zatimć e regrutacija biti ponovo otvorena nakon sprovođenja privremene analize, po odluci sponzora.

[0087] Tokom studije, MOR00208 se primenjuje kao infuzija 12,0 mg/kg u ciklusima od 28 dana. Od 1. do 3. ciklusa, svaki ciklus se sastoji od nedeljnih infuzija (1. dan, 8. dan, 15. dan i 22. dan). U ciklusu 1, dodatna doza punjenja se primenjuje 4. dana. Od ciklusa 4 do 6, MOR00208 se primenjuje na bazi dve nedelje sa infuzijama 1. i 15. dana svakog ciklusa. Nakon toga, MOR00208 se primenjuje 1. dana svakog ciklusa počevši od ciklusa 7, 1. dana. Venetoklaks se primenjuje samostalno počevši od 1. dana 8. i 1. dana svakog ciklusa nadalje. Lečenje venetoklaksom se može modifikovati na deeskalirajuć i način ili prekinuti na osnovu kliničkih i laboratorijskih nalaza. U slučaju da je lečenje venetoklaksom prekinuto zbog neželjenih efekata za koje se sumnja da su povezani sa venetoklaksom, pacijent može da nastavi sa lečenjem MOR00208.

[0089] Procene tumora koje se koriste za određivanje primarne krajnje tačke (ORR) i sekundarnih ishoda efikasnosti se procenjuju kroz centralni pregled radioloških i kliničkih podataka od strane Nezavisne radiološke/kliničke komisije za pregled (IRC).

[0090] Progresivna bolest ć e zahtevati prekid ispitivanog leka. Pacijenti koji su prekinuti sa lečenjem zbog progresivne bolesti bić e pra ć eni radi preživljavanja svaka 3 meseca do 3 godine nakon EOT. Pacijenti koji prekinu lečenje iz drugih razloga osim progresivne bolesti ili povlačenja pristanka bić e podvrgnuti proceni tumora dok se ne pojavi PD. Zatim ć e se pratiti preživljavanje za svaka 3 meseca.

[0091] Pacijentima koji imaju koristi od lečenja je dozvoljeno da nastave sa lečenjem MOR00208 nakon ciklusa 24 po diskrecionom nahođenju istraživača. Ukupno trajanje studije je ograničeno na 5 godina od prve posete pacijenta. U zavisnosti od vremena upisa u odnosu na početak studije, trajanje učešć a u studiji je različito za svakog pacijenta.

Kriterijumi za uključivanje pacijenata

Dijagnoza/probna populacija

[0092]

1. Starost ≥18 godina

2. Hronična limfocitna leukemija (CLL) ili mali limfocitni limfom (SLL):

a) istorija dijagnoze CLL ili SLL koja ispunjava dijagnostičke kriterijume IWCLL

b) histološki potvrđena dijagnoza SLL biopsijom limfnih čvorova i dokumentovana u medicinskoj dokumentaciji

c) indikacija za lečenje kako je definisano u smernicama IWCLL

3. Pacijenti moraju imati obe od sledeć eg:

a) relapsnu ili refraktornu bolest dok primaju BTK inhibitor (npr. ibrutinib) ili netoleranciju takve terapije b) terapija sa jednim agensom ili kombinovana terapija sa BTK inhibitorom u trajanju od najmanje mesec dana mora biti poslednja pacijentova prethodna terapija protiv raka<1>relapsna bolest se definiše kao progresivna bolest kod subjekata koji su prethodno postigli PR ili CR u odnosu na najnoviju terapiju BTK inhibitorom<2>refraktorna bolest se definiše kao progresivna bolest kod subjekata koji prethodno nisu postigli PR ili CR na najnoviju terapiju inhibitorima BTK, ili stabilna bolest kao najbolji odgovor nakon 12 meseci od primanja najnovije terapije BTK inhibitorom

4. Status učinka Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2

5. Pacijenti sa prethodnom medicinskom istorijom autologne ili alogene transplantacije matičnih ć elija moraju pokazati potpuni hematološki oporavak bez ikakvih dokaza o aktivnoj bolesti transplantata protiv domać ina pre nego što se uključe u studiju.

6. Pacijenti moraju ispuniti sledeć e laboratorijske kriterijume pri skriningu:

• Adekvatna funkcija koštane srži kao što sledi:

a) apsolutni broj neutrofila (ANC) ≥ 1,0 X 10<9>/L

b) broj trombocita ≥ 30 X 10<9>/L u odsustvu klinički značajnih dokaza o krvarenju

c) hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

• Adekvatna funkcija jetre i bubrega kao što sledi:

d) ukupni bilirubin u serumu ≤ 1,5 X ULN ili ≤ 3 X ULN u slučajevima dokumentovanog zahvata jetre usled CLL (za pacijente sa Gilbertovom bolešć u, dozvoljen je bilirubin u serumu do 3 X ULN pod uslovom da je direktni bilirubin normalan)

e) ALT i AST ≤ 2,5 X ULN ili < 3 X ULN u slučajevima dokumentovanog zahvatanja jetre usled CLL

f) klirens kreatinina u serumu izračunat korišć enjem standardne Cockcroft-Gaultove formule mora biti: ≥ 50 mL/min

[0093] Drugi kriterijumi za uključivanje

7. Žene u reproduktivnom periodu (FCBP; videti Dodatak F) moraju:

a) da ne budu trudne što je potvrđeno negativnim serumskim testom na trudnoć u na skriningu i testom na trudno ć u u urinu pre početka studijske terapije

b) uzdržati se od dojenja i davanja krvi ili jajnihć elija tokom studije i 3 meseca nakon poslednje doze ispitivanog leka (napomena: svim pacijentima je zabranjeno da daju krv u prethodno pomenutom vremenskom okviru)

c) pristati na tekuć e testiranje na trudno ć u tokom studije, a do 3 meseca nakon završetka studijske terapije. Ovo važi čak i ako pacijent praktikuje potpunu i kontinuiranu seksualnu apstinenciju.

d) obavezati na kontinuiranu apstinenciju od heteroseksualnih odnosa ako je to u skladu sa njenim životnim stilom ili pristati da koristee i budu u stanju da se pridržavaju upotrebe visokoefikasne kontracepcije bez prekida tokom studije i 3 meseca nakon poslednje doze ispitivanog leka

e) FCBP koje koriste hormonske kontraceptive treba da dodaju metod barijere kao drugi oblik kontracepcije, jer trenutno nije poznato da li idelalisib ili venetoklaks mogu uticati na efikasnost hormonskih kontraceptiva

8. Muškarci moraju koristiti visoko efikasnu metodu kontracepcije bez prekida, ako je pacijent seksualno aktivan sa FCBP, uzdržati se od davanja krvi ili sperme tokom učešć a u studiji i 3 meseca nakon poslednje doze ispitivanog leka

Studijski tretmani

[0094] U ovoj otvorenoj studiji, tretman koji se sastoji od MOR00208 i venetoklaksa je prema rasporedu, sve do progresije bolesti, neprihvatljive toksičnosti ili prekida iz bilo kog drugog razloga, šta god nastupi prvo.

[0095] Svaki istraživač je odgovoran da obezbedi da se isporuke studijskih lekova i drugog studijskog materijala od sponzora i drugih lekova od odgovarajuć ih dobavljača pravilno primaju, evidentiraju, rukuju i čuvaju bezbedno i pravilno u skladu sa svim važeć im regulatornim smernicama i da se koriste u skladu sa ovim protokolom. Istraživač može delegirati ove zadatke na drugu osobu (u skladu sa lokalnim zakonima i propisima). Svaka lokacija koja učestvuje u studiji čuva obrasce odgovornosti za droge i provjerava ih tokom nadzornih poseta. Sve doze koje su propisane pacijentu i sve promene doze tokom studije moraju biti zabeležene u eCRF.

[0096] Ispitivanim lekom se mora rukovati i/ili pripremati kao što je opisano u Priručniku za pripremu leka za ispitivanje, Brošuri za istraživače (IB) za MOR00208 i drugim dokumentima relevantnim za bezbednost (npr. Informacije o prepisivanju od strane američke FDA za venetoklaks).

MOR00208

[0097] MOR00208 lek (DP) mora da se čuva u frižideru na 2 do 8°C u originalnom pakovanju u odgovarajuć em skladištu dostupnom samo farmaceutu(ima), istraživaču ili propisno određenoj osobi.

[0098] MOR00208 DP je žuć kasti liofilizat koji se isporučuje u staklenim bočicama od 20 mL za jednokratnu upotrebu. Svaka bočica sadrži 200 mg MOR00208 za rekonstituciju sa 5 mL vode za injekcije (WFI). Rekonstitucija daje 40 mg/mL MOR00208 u 25 mM natrijum citratu, 200 mM trehaloze i 0,02% (tež/tež) polisorbata 20 na pH 6,0. Svaka bočica proizvoda je namenjena za isporuku 200 mg MOR00208 u 5 mL rekonstituisanog rastvora. Rastvor nakon rekonstitucije je bezbojan do blago žut i u suštini bez stranih čestica; može sadržati nekoliko belih do beličastih čestica u vezi sa proizvodom.

[0099] Za primenu, MOR00208 se razblažuje u komercijalno dostupnoj posudi za infuziju od 250 mL sa 0,9% (tež/tež) natrijum hlorida za injekcije.

[0100] MOR00208 se primenjuje IV u dozi od 12,0 mg/kg. Tokom prva 3 meseca (3 ciklusa) studije, svaki ciklus ć e se sastojati od infuzije MOR002081., 8., 15. i 22. dana ciklusa. Pored toga, puna doza se primenjuje 4. dana ciklusa 1. Nakon toga, MOR00208 se primenjuje na bazi dve nedelje (svakih 14 dana) sa infuzijama 1. i 15. dana svakog ciklusa od 4. do 6. ciklusa, i jednom mesečno na osnovu 1. dana svakog ciklusa od ciklusa 7, 1. dana.

[0101] Pojedinačna infuzija MOR00208 se priprema u aseptičnim uslovima i primenjuje na mestu ispitivanja, u skladu sa uputstvima sponzora, koja su data u Priručniku za pripremu leka za ispitivanje. Uopšteno govoreć i, bočica sa MOR00208 se mora upotrebiti što je pre moguć e nakon rekonstitucije sa WFI. Sav rastvor koji ostane u bočici mora da se odbaci. Nakon razblaživanja za infuziju, davanje MOR00208 treba da se obavi što je pre moguć e.

[0102] Za prvu infuziju, brzina intravenske (IV) infuzije treba da bude 70 mL/h tokom prvih 30 minuta, a zatim da se poveć a na brzinu od 125 mUh; ukupno trajanje infuzije idealno ne bi trebalo da prelazi 2,5 sata. Sve naredne MOR00208 infuzije daju se IV konstantnom brzinom od 125 mL/h u periodu od približno 2 sata. MOR00208 ne treba davati kao IV pritisak ili bolus.

Venetoclaks

[0103] Venetoklaks tablete kao komercijalno dostupne za oralnu primenu se isporučuju kao bledo žute filmom obložene tablete koje sadrže 10 ili 100 mg venetoklaksa kao aktivni sastojak ili bež filmom obložene tablete koje sadrže 50 mg venetoklaksa kao aktivni sastojak. Treba ih čuvati na ili ispod 30°C (86°F).

[0104] Dozu venetoklaksa treba primenjivati prema nedeljnom rasporedu poveć anja tokom 5 nedelja do preporučene dnevne doze od 400 mg. Slika 1 Greška! Referentni izvor nije pronađen. ilustruje ovo početno poveć anje. Raspored doziranja za fazu poveć anja na slede ć i način, dnevna doza venetoklaksa: 20 mg 1. nedelje kombinovanog tretmana, 50 mg 2. nedelje, 100 mg 3. nedelje, 200 mg 4. nedelje i 400 mg 5. nedelje i nakon toga. 5-nedeljni plan poveć anja doziranja, počevši od C1D8, je dizajniran da postepeno smanji optereć enje tumorom (debulk) i smanji rizik od sindroma lize tumora (TLS). Pre prve doze venetoklaksa treba izvršiti procenu faktora specifičnih za pacijenta za nivo rizika od TLS-a i profilaksu za TLS.

[0105] Prve 4 nedelje lečenja venetoklaksom se isporučuju u blisterima odgovarajuć ih venetoklaks tableta, prema rasporedu poveć anja. Kada se završi faza pove ć anja, doza od 400 mg se postiže upotrebom tableta od 100 mg koje se isporučuju u bocama.

[0106] Venetoklaks treba uzimati oralno jednom dnevno sve dok se ne primeti progresija bolesti ili neprihvatljiva toksičnost. Venetoklaks tablete treba uzimati sa obrokom i vodom u približno isto vreme svakog dana. Tablete treba progutati cele i ne žvakati, drobiti ili lomiti pre gutanja. Ako pacijent propusti dozu u roku od 8 sati od vremena kada se obično uzima, pacijent treba da uzme propuštenu dozu što je pre moguć e i da nastavi sa uobičajenim dnevnim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu za više od 8 sati, pacijent ne bi trebalo da uzme propuštenu dozu i trebalo bi da nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja sledeć eg dana. Ako pacijent povra ć a nakon doziranja, tog dana ne treba uzimati dodatnu dozu. Sledeć u propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vreme.

Claims

Patentni zahtevi 1. Kombinacija koja sadrži anti-CD19 antitelo i BCL-2 inhibitor, za upotrebu u lečenju pacijenata koji boluju od ne-Hodgkinovog limfoma, hronične limfocitne leukemije i/ili malog limfocitnog limfoma, pri čemu se navedeno anti-CD19 antitelo daje najmanje 7 dana pre prve primene navedenog BCL-2 inhibitora, pri čemu je navedeni BCL-2 inhibitor venetoklaks i pri čemu anti-CD19 antitelo sadrži HCDR1 region koji sadrži sekvencu SYVMH (SEK ID BR: 1), HCDR2 region koji sadrži sekvencu NPYNDG (SEK ID BR: 2), HCDR3 region koji sadrži sekvencu GTYYYGTRVFDY (SEK ID BR: 3), LCDR1 region koji sadrži sekvencu RSSKSLQNVNGNTYLY (SEK ID BR: 4), LCDR2 region koji sadrži sekvencu RMSNLNS (SEK ID BR: 5), i LCDR3 region koji sadrži sekvencu MQHLEYPIT (SEK ID BR: 6).
2. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se anti-CD19 antitelo primenjuje nedeljno, dvonedeljno ili mesečno nakon prve primene 1. dana i pri čemu se BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana.
3. Kombinacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se anti-CD19 antitelo posle prve primene 1. dana primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca.
4. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu se anti-CD19 antitelo posle prve primene 1. dana primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca i svake dve nedelje tokom najmanje naredna 3 meseca.
5. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu se anti-CD19 antitelo posle prve primene 1. dana primenjuje nedeljno tokom prva 3 meseca, dvonedeljno tokom naredna 3 meseca i posle toga jednom mesečno.
6. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu postoji dodatna doza anti-CD19 antitela 4. dana.
7. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se BCL-2 inhibitor primenjuje prvi put 8. dana sa početnom dozom od 20 mg nakon čega sledi poveć anje doze od 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg nedeljno, opciono nakon čega sledi dnevna doza od 400 mg.
8. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu su navedeno anti-CD19 antitelo i navedeni BCL-2 inhibitor formulisani u različitim farmaceutskim kompozicijama.
9. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se navedeno anti-CD19 antitelo i navedeni BCL-2 inhibitor daju odvojeno.
10. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se navedeno anti-CD19 antitelo i navedeni BCL-2 inhibitor daju u vreme kada su obe komponente kombinacije aktivne kod pacijenta u isto vreme.
11. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu anti-CD19 antitelo sadrži varijabilni teški lanac koji sadrži sekvencu

i varijabilni laki lanac sekvence
12. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen teškog lanca koji sadrži sekvencu
13. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu anti-CD19 antitelo sadrži konstantni domen lakog lanca koji sadrži sekvencu
14. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu se anti-CD19 antitelo daje u koncentraciji od 12 mg/kg.
15. Kombinacija za upotrebu prema prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u lečenju ne-Hodgkinovog limfoma.
16. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je ne-Hodgkinov limfom folikularni limfom.
17. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu limfom povezan sa Tenon-Hodgkinovim limfomom mukoze limfoma tkiva.
18. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je ne-Hodgkinov limfom limfom marginalne zone.
19. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je Tenon-Hodgkinov limfom difuzno veliki B ć elijski limfom.
20. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je ne-Hodgkinov limfom Burkitov limfom.
21. Kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je ne-Hodgkinov limfom limfomć elija plašta.
22. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 za upotrebu u lečenju hronične limfocitne leukemije.
23. Kombinacija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 14 za upotrebu u lečenju malog limfocitnog limfoma.