MD3744326T2 - Regim de dozare pentru dozele omise pentru esterii de paliperidonă injectabili care acționează pe termen lung - Google Patents

Regim de dozare pentru dozele omise pentru esterii de paliperidonă injectabili care acționează pe termen lung Download PDF

Info

Publication number
MD3744326T2
MD3744326T2 MDE20210632T MDE20210632T MD3744326T2 MD 3744326 T2 MD3744326 T2 MD 3744326T2 MD E20210632 T MDE20210632 T MD E20210632T MD E20210632 T MDE20210632 T MD E20210632T MD 3744326 T2 MD3744326 T2 MD 3744326T2
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
equiv
dose
paliperidone palmitate
paliperidone
month
Prior art date
Application number
MDE20210632T
Other languages
English (en)
Inventor
Srihari Gopal
Paulien Gerarda Maria Ravenstijn
Alberto Russu
Mahesh Narain Samtani
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57072843&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD3744326(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of MD3744326T2 publication Critical patent/MD3744326T2/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Prezenta cerere de brevet furnizează o metodă pentru tratarea pacienţilor care au nevoie de tratament psihiatric, în care respectivul pacient este tratat cu formularea de 3 luni de palmitat de paliperidonă şi nu reuşeşte să ia următoarea doză programată de formulare de 3 luni de palmitat de paliperidonă.

Description

DOMENIUL INVENŢIEI
Această invenţie este definită în revendicările anexate şi se referă la o metodă pentru tratarea pacienţilor care au omis un tratament cu formularea de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni.
BAZELE INVENŢIEI
Medicaţiile antipsihotice sunt pilonul principal în tratamentul schizofreniei, tulburărilor schizoafective, şi tulburărilor schizofreniforme. Antipsihoticele au fost introduse pentru prima dată pe la mijlocul anilor 1950. Aceste medicamente tipice sau de primă generaţie sunt de obicei eficiente în controlarea simptomelor pozitive de schizofrenie, dar sunt mai puţin eficiente în moderarea simptomelor negative sau a deprecierii cognitive asociate cu boala. Antipsihoticile atipice sau medicamentele din a doua generaţie, caracterizate prin risperidonă şi olanzapină, au fost dezvoltate în anii 1990, şi sunt caracterizate în general prin eficacitatea împotriva simptomelor atât pozitive cât şi negative asociate cu schizofrenia.
Palmitatul de paliperidonă este esterul palmitat de paliperidonă (9-hidroxi- risperidonă), un antagonist monoaminergic care prezintă dopamina caracteristică D2 şi antagonismul serotoninei (5-hidroxitriptamină de tip 2A) de cea de a doua generaţie, medicamente antipsihotice atipice. Paliperidona (9-OH risperidona) este matabolitul activ major al risperidonei. Paliperidona cu eliberare prelungită (ER) livrată oral cu eliberare osmotică controlată (OROS), ca formulare de tabletă, este comercializată în Statele Unite (U.S.) pentru tratamentul schizofreniei şi menţinerea efectului.
Palmitatul de paliperidonă de 3 luni a fost dezvoltat ca o nanosuspensie apoasă injectabilă, intramusculară (i.m.), care acţionează pe termen lung, pentru tratamentul schizofreniei şi a altor boli înrudite care sunt tratate în mod normal cu medicaţii antipsihotice. Datorită solubilităţii extrem de scăzute în apă, esterii de paliperidonă cum ar fi palimtatul de paliperidonă, se dizolvă încet după o injecţie i.m. înainte de a fi hidrolizaţi la paliperidonă şi făcuţi disponibili în circulaţia sistemică.
Mulţi pacienţi cu boli mentale obţin stabilizarea simptomelor cu medicaţii antipsihotice orale disponibile; totuşi, se estimează că până la 75% au dificultaţi în a adera la un regim de tratament oral zilnic, adică probleme de aderenţă. Problemele cu aderenţa conduc adesea la agravarea simptomelor, răspuns suboptimal la tratament, recidive frecvente şi respitalizări, şi la o incapacitate de a beneficia de terapii reabilitative şi psihosociale. Injectarea o dată pe lună cu palmitat de paliperidonă a fost dezvoltată pentru a furniza concentraţii plasmatice susţinute de paliperidonă, care pot îmbunătăţi considerabil conformitatea cu dozarea. Palmitatul de paliperidonă formulat ca o nanosuspensie apoasă este descris în brevetele S.U.A. numerele 6.077.843 şi 6.555.544. În plus, un regim de dozare cu palmitat de paliperidonă pentru tratarea pacienţilor este divulgat în publicaţia cererii de brevet U.S.A. nr. 20090163519.
Palmitatul de paliperidonă este un medicament antipsihotic atipic administrat prin injecţie. Formularea originală a palmitatului de paliperidonă a fost un antipsihotic o dată pe lună şi a fost aprobată pentru tratamentul schizofreniei la adulţi în numeroase ţări. Eficacitatea acută şi susţinută şi profilul de tolerabilitate al palmitatului de paliperidonă o dată pe lună au fost demonstrate în studii clinice totalizând mai mult de 3800 de pacienţi. Tratamentul a continuat cu palmitat de paliperidonă o dată pe lună la pacienţii care au răspuns iniţial la acesta pentru agravarea acută a simptomelor, ceea ce a condus la o reducere de aproape 4 ori a riscului de recidivă comparativ cu pacienţii randomizaţi la placebo. O formulare de 3 luni dezvoltată recent oferă un interval de dozare substanţial mai lung: injecţiile sunt administrate o dată la fiecare 3 luni. Acest interval de dozare extins oferă perspectiva a mai puţine oportunităţi pentru neaderenţă decât în formulările injectabile disponibile în prezent care acţionează pe termen lung, reducând astfel riscul de recidivă ca rezultat al concentraţiei plasmatice subterapeutice şi a consecinţelor negative asociate cu aceasta la pacienţii cu schizofrenie.
Chiar cu un medicament administrat o dată la fiecare 3 luni sau la fiecare 12 săptămâni (± 3 săptămâni) sau la 13 săptămâni ±2, pacienţii la un moment dat omit dozele lor de medicaţie. În consecinţă, există o necesitate de a reiniţia un regim de dozare pentru pacienţii care au omis doza lor de medicaţie programată regulat. Astfel, obiectivul prezentei cereri de brevet este de a furniza un regim de dozare al palmitatului de paliperidonă pentru pacienţii care necesită un tratament care au omis doza lor de 3 luni (± 2 săptămâni) de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă.
US 2011/105536 A1 descrie „o metodă pentru tratarea pacienţilor care au nevoie de tratament psihiatric, în care respectivul pacient omite o doză stabilizată a unui regim de întreţinere lunar cu palmitat de paliperidonă». Osborne şi colab. Health and Quality of Life Outcomes 2012, 10:35, discută „avantajul calităţii vieţii asociate cu sănătatea al tratamentului antipsihotic injectabil care acţionează pe termen lung pentru schizofrenie: un studiu de schimb în timp» şi concluzionează că „cea mai mare utilitate a fost atribuită injecţiilor de 3 luni». Berwaerts şi colab. JAMA Psychiatry: 2015;72(8):830-839 raportează „eficacitatea şi siguranţa formulării de 3 luni a palmitatului de paliperidonă vs placebo pentru prevenirea recidivării schizofreniei» şi afirmă că „în comparaţie cu placebo, formularea de 3 luni a palmitatului de paliperidonă administrată de 4 ori pe an întârzie semnificativ timpul până la recidivă la pacienţii cu schizofrenie». Chue şi colab. ExpertRev. Neurother. 12(12), 1383-1397 (2012) este o revizuire a palmitatului de paliperidonă care afirmă că „a fost dezvoltată acum injecţia cu paliperidonă care acţionează pe termen lung (PLAI)» care este „administrată lunar prin injecţie intramusculară (deltoid sau fesier)».
REZUMATUL INVENŢIEI
Într-un aspect, prezenta invenţie furnizează un depozit de palmitat de paliperidonă injectabil pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui pacient care are nevoie de tratament psihiatric pentru psihoză, schizofrenie, sau tulburare bipolară care a fost tratat cu o suspensie injectabilă cu eliberare pelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni, în care au trecut mai mult de, sau patru luni şi până la nouă luni de la ultima injecţie cu o suspensie injectabilă cu eliberare pelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni, cu un regim de dozare cuprinzând:
(1) administrarea intramusculară în muşchiul deltoid al respectivului pacient a unei prime doze de încărcare de reiniţiere cu o suspensie injectabilă cu eliberare pelungită de palmitat de paliperidonă de 1 lună;
(2) administrarea intramusculară în muşchiul deltoid al respectivului pacient a unei a doua doze de reiniţiere cu o suspensie injectabilă cu eliberare pelungită de palmitat de paliperidonă de 1 lună în aproximativ a 4-a zi până în aproximativ a 12-a zi după administrarea respectivei prime doze de încărcare de reiniţiere; şi
(3) administrarea intramusculară în muşchiul deltoid sau fesier al respectivului pacient a unei suspensii injectabile cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni de reiniţiere în intervalul de la aproximativ 175mg echiv. până la aproximativ 525 mg echiv. în aproximativ cea de a 23-a zi până în aproximativ cea de a 37-a zi după administrarea celei de a doua doze de reiniţiere de palmitat de paliperidonă injectabilă lunar,
în care respectivele prima şi a doua doză de încărcare de reiniţiere şi doza de reiniţiere a formulării de 3 luni de palmitat de paliperidonă sunt selectate din tabelul mai jos pe baza cantităţii dozei omise.
Doză PP3M omisă Administrare PP1M, două doze (în muşchiul deltoid) Apoi administrare PP3M (în muşchiul deltoida sau fesier) Prima doză de reiniţiere A doua doză de reiniţiere Doză de întreţinere 175 mg echiv. 50 mg echiv. 50 mg echiv. 175 mg echiv. 263 mg echiv. 75 mg echiv. 75 mg echiv. 263 mg echiv. 350 mg echiv. 100 mg echiv. 100 mg echiv. 350 mg echiv. 525 mg echiv. 100 mg echiv. 100 mg echiv. 525 mg echiv.
Realizările preferate ale invenţiei sunt definite în revendicările dependente.
Dozele de întreţinere suplimentare pot fi administrate înainte de readministrarea formulării de 3 luni de palmitat de paliperidonă (de exemplu a patra doză de întreţinere, a cincea doză de întreţinere).
Acesta şi alte obiective şi avantaje ale prezentei invenţii pot fi apreciate dintr-o revizie a prezentei cereri de brevet.
DESCRIERE DETALIATĂ A FIGURILOR
FIG. 1 ilustrează trecerea de la PP1M la PP3M în săptămâna implicită, săptămâna 17 ± 1.
FIGURILE 2A-2B ilustrează ferestrele de dozare din jurul intervalului de dozare de 12 săptămâni programat regulat. Grafice ale rezultatelor modelate ale dozării înainte de injecţiile programate regulat ale (A) 525 mg echiv. PP3M (B) 175 mg echiv. PP3M.
FIG. 3 ilustrează ferestrele de dozare pentru regimul de dozare PP1M şi PP3M.
FIGURILE 4A-4C ilustrează concentraţia plasmatică predictată a PP3M (525 mg echiv.). Grafice ale rezultatelor modelate ale dozării omise pentru (A) <4 luni (nu este în domeniul revendicărilor anexate). (B) între 4 până la 9 luni (C) >9 luni (nu este în domeniul revendicărilor anexate).
DESCRIERE DETALIATĂ
Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă este o medicaţie antipsihotică care este esterul ingredientului activ paliperidonă. Paliperidona este eficientă pentru tratamentul psihozei şi a fost utilizată pentru a trata schizofrenia şi tulburările schizoafective. Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă este adecvată pentru tratamentul tulburărilor psihotice care includ dar nu sunt limitate la schizofrenie şi/sau tulburări schizoafective. Se recomandă ca suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă să fie administrată pacienţilor care au fost trataţi în mod adecvat cu suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă (de exemplu INVEGA SUSTENNA®) timp de câteva luni şi este recomandată timp de cel puţin patru luni.
Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă va fi furnizată preferabil cu o doză adecvată de palmitat de paliperidonă în general în intervalul de la aproximativ 250 mg până la aproximativ 900 mg de palmitat de paliperidonă pentru a furniza o concentraţie terapeutică susţinută de paliperidonă pacientului în decursul intervalului de dozare de trei luni. Preferabil suspensia apoasă cu eliberare prelungită pentru injecţie intramusculară va fi furnizată în doze puternice de aproximativ 273 mg, 410 mg, 546 mg, şi 819 mg palmitat de paliperidonă. Produsul medicamentos hidrolizează la radicalul activ, paliperidona, conducând la doze puternice de 175 mg echiv., 263 mg echiv., 350 mg echiv., şi 525 mg echiv. de paliperidonă, respectiv. Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă este furnizată preferabil într-o seringă preumplută (copolimer ciclic-olefină) preumplută cu oricare din 175 mg echiv. (0,875 mL), 263 mg echiv. (1,315 mL), 350 mg echiv. (1,75 mL), sau 525 mg echiv. (2,625 mL) de suspensie de paliperidonă (ca 273 mg, 410 mg, 546 mg, sau 819 mg de palmitat de paliperidonă) cu un opritor pentru piston şi capac pentru vârf (cauciuc bromobutil), un dispozitiv de protecţie, şi 2 tipuri de ace disponibile comercial: un 22G cu pereţi subţiri, ac de siguranţă de 1 1⁄2-inci şi un 22G cu pereţi subţiri, ac de siguranţă de 1-inci.
Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă este destinată numai pentru uz intramuscular. Nu este recomandat să fie administrată pe nici o altă cale. Trebuie avută grijă să se evite injectarea accidentală într-un vas de sânge. Doza ar trebui să fie administrată într-o singură injecţie; nu ar trebui să fie administrată în injecţii divizate adeoarece acest lucru ar modifica profilul de eliberare şi nu a fost studiat în studiile clinice. Este preferat ca injecţiile să fie administrate încet, adânc în muşchiul deltoid sau fesier. Este preferat ca suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă să fie administrată utilizând numai ace cu pereţi subţiri pentru a reduce riscul de blocare.
Injecţie în muşchiul deltoid
În prezent, dimensiunea recomandată a acului pentru administrarea suspensiei injectabile cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă în muşchiul deltoid este determinată de către greutatea pacientului:
• Pentru pacienţii care cântăresc mai puţin de 90 kg, este recomandat acul cu pereţi subţiri de calibrul 22, de 1-inci. • Pentru pacienţii care cântăresc 90 kg sau mai mult, este recomandat acul cu pereţi subţiri de calibrul 22, de 1 1⁄2-inci. În prezent, se preferă ca suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă să fie administrată în centrul muşchiului deltoid. Se preferă de asemenea ca injecţiile în deltoid să fie alternate între cei doi muşchi deltoizi.
Injecţie în muşchiul fesier
În prezent, dimensiunea preferată a acului pentru administrarea suspensiei injectabile cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă în muşchiul fesier este acul cu pereţi subţiri de calibru 22, de 11⁄2-inci, indiferent de greutatea pacientului. Se preferă ca suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă să fie administrată în cadranul superior-exterior al muşchiului fesier. Se preferă de asemenea ca injecţiile fesiere să fie alternate între cei doi muşchi fesieri.
Administrare incompletă
Pentru a evita o administrare incompletă a suspensiei injectabile cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă, se recomandă ca, pentru a se asigura că dozele sunt complet administrate, seringile să fie agitate viguros şi/sau agitate mecanic pentru a obţine o dispersie uniformă a suspensiei, preferabil suspensia va fi agitată viguros timp de cel puţin 15 secunde cu 5 minute înainte de administrare pentru a asigura o suspensie omogenă şi pentru a asigura că acul nu se înfundă în timpul injecţiei.
Se preferă ca suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă să fie utilizată numai după ce suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă (de exemplu INVEGA SUSTENNA®) a fost stabilită ca tratament adecvat timp de cel puţin patru luni. Pentru a stabili o doză de întreţinere consistentă, este de preferat ca cel puţin ultimele două doze de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă să fie de aceeaşi tărie a dozei înainte de a începe suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă.
Timpul preferat pentru a începe dozarea unui pacient cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă este când următoarea doză de 1 lună de palmitat de paliperidonă urma să fie programată cu o doză de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă pe baza dozei anterioare de injecţie de 1 lună aşa cum se arată în Tabelul 1. Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă poate fi administrată până la aproximativ 7 zile înainte sau după momentul de timp lunar al următoarei doze programate de palmitat de paliperidonă de 1 lună.
Tabelul 1. Conversia de la ultima doză de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă (INVEGA SUSTENNA®) până la doza de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă (INVEGA TRINZA™) utilizând 3,5 ca multiplicator
După suspensia iniţială injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă, suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă ar trebui să fie administrată la fiecare 3 luni. Dacă este necesar, ajustarea dozei poate fi făcută la fiecare 3 luni în incremente în intervalul de la 273 mg până la 819 mg pe baza tolerabilităţii individuale a pacientului şi/sau eficacităţii. Din cauza naturii de acţiune pe trmen lung a suspensiei injectabile cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă, răspunsul pacientului la o doză ajustată poate să nu fie evident timp de câteva luni.
Doze omise
Fereastră de dozare
Dozele omise de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă ar trebui să fie evitate. Totuşi, în ocazii excepţionale, pacienţilor le poate fi administrată injecţia până la aproximativ 2 săptămâni înainte sau după momentul de timp de 3 luni.
Doză omisă > 31⁄2 luni şi < 4 luni de la ultima injecţie (nu este în domeniul revendicărilor anexate)
Dacă au trecut mai mult de 31⁄2 luni (până la, dar mai puţin de 4 luni) de la ultima injecţie cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă, doza de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă administrată anterior ar trebui să fie administrată cât mai curând posibil, apoi se continuă cu injecţii de 3 luni după această doză.
Doză omisă mai mare sau egală cu 4 luni până la 9 luni de la ultima injecţie
Dacă au trecut între 4 până la 9 luni de la ultima injecţie cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă, NU se administrează următoarea doză de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă. În schimb, se utilizează regimul de reiniţializare prezentat în Tabelul 2.
Tabelul 2. Regim de reiniţializare după omisiunea ≥4 luni până la 9 luni a dozei de suspensie injectabile cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă
Ultima doză de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni Administrare PP1M, două doze la o săptămână între ele (în muşchiul deltoid) Apoi administrare dozei de suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni (în muşchiul deltoida sau fesier) Ziua 1 Ziua 8 1 lună după ziua 8 175 mg echiv. 50 mg echiv. → 50 mg echiv. → 175 mg echiv. 263 mg echiv. 75 mg echiv. → 75 mg echiv. → 263 mg echiv. 350 mg echiv. 100 mg echiv. → 100 mg echiv. → 350 mg echiv. 525 mg echiv. 100 mg echiv. → 100 mg echiv. → 525 mg echiv. a Vezi instrucţiuni de utilizare pentru selecţia acului de injectare în muşchiul deltoid pe baza masei corporale.
Doză omisă > 9 luni de la ultima injecţie (nu este în domeniul revendicărilor anexate)
Dacă au trecut mai mult de 9 luni de la ultima injecţie cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă, se reîncepe tratamentul cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă cum s-a descris în informaţia de prescriere pentru acel produs. Suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 3 luni de palmitat de paliperidonă poate fi apoi reluată după ce pacientul a fost tratat în mod adecvat cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă timp de cel puţin 4 luni.
Dozare cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă
Eticheta publicată a medicamentului din S.U.A. pentru suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă, INVEGA SUSTENNA®, furnizează instrucţiuni adecvate de dozare pentru un astfel de produs la diferite doze. Acest regim de dozare este de asemenea descris în general în cererea de brevet S.U.A. nr. 20090163519 pentru tratarea unui pacient psihiatric utilizând paliperidona ca ester al palmitatului de paliperidonă într-o formulare cu eliberare susţinută de 1 lună. Pentru a obţine un nivel plasmatic terapeutic de paliperidonă, pacienţilor li se administrează o primă doză de palmitat de paliperidonă în ziua 1 de tratament, urmată de o a doua doză între zilele 4 până la 12 (şi preferabil aproximativ între zilele 6 până la 10) de tratament, apoi o a treia doză între zilele 29 până la aproximativ 43 (şi preferabil de la aproximativ 33 până la aproximativ 39) de tratament de iniţiere. Este de preferat ca pacienţilor să li se administreze prima doză în ziua 1, cea de a doua doză în ziua 8 după prima doză şi cea de a treia doză în ziua 36 după prima doză. Primele două doze ar trebui să fie injectate în muşchiul deltoid. Apoi palmitatul de paliperidonă poate fi administrat prin injecţie aproximativ o dată pe lună (de exemplu o dată la fiecare patru săptămâni). Pentru a asigura că se obţine un nivel plasmatic potenţial terapeutic de paliperidonă, cel puţin prima doză de încărcare de aproximativ 150 mg-echiv. de paliperidonă ca ester al palmitatului de paliperidonă pot fi administraţi în ziua 1 de tratament. Pentru a asigura că în continuare este obţinut un nivel plasmatic potenţial terapeutic de paliperidonă de către pacient, pot fi administrate prima doză de încărcare şi cea de doua doză de încărcare care variază de la aproximativ 100 mg-echiv. până la aproximativ 150 mg-echiv. de paliperidonă ca ester al palmitatului de paliperidonă. Pentru a menţine un nivel terapeutic în plasmă, pot fi administrate dozele ulterioare sau doza de întreţinere care variază de la aproximativ 25 mg-echiv. până la 150 mg-echiv. pe lună. Doza de întreţinere poate fi administrată intramuscular în muşchiul deltoid sau fesier, şi este preferat muşchiul fesier. Cei având calificare obişnuită în domeniu vor înţelege că doza de întreţinere poate fi titrată crescător sau descrescător având în vedere starea pacienţilor cum ar fi răspunsul la medicaţie şi funcţia renală.
Modelele au indicat că poate exista flexibilitate în durata celei de a doua doze de încărcare şi în doza de întreţinere a regimului de dozare de întreţinere pentru suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 1 lună. De exemplu, cea de a doua doză de încărcare poate fi administrată pe o durată de aproximativ a 8-a zi ± 4 zile (sau aproximativ 1 săptămână ± 4 zile) după administrarea primei doze de încărcare. Prin urmare, cea de a doua doză de încărcare poate fi administrată din aproximativ cea de a 4-a până în aproximativ cea de a 12-a zi după prima doză de încărcare a dozării iniţiale. În mod similar, doza de întreţinere poate fi administrată pe durata a aproximativ celei de a 30-a zi ±7 zile după administrarea primei doze de încărcare. Prin urmare, doza de întreţinere poate fi administrată din aproximativ cea de a 23-a zi până în aproximativ cea de a 37-a zi după administrarea celei de a doua doze de încărcare a dozării iniţiale. Timpul flexibil de administrare furnizează beneficii suplimentare ale tratamentului pentru pacienţii care pot necesita administrarea mai devreme sau au omis doza lor, într-o fereastră scurtă, a tratamentului programat fără să afecteze eficacitatea tratamentului.
Modelele sau simulările au indicat de asemenea că suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă poate fi administrată prin injecţie intramusculară fie în muşchiul deltoid sau fie în cel fesier. Prima şi cea de a doua doză de încărcare ale regimului de iniţiere pot fi administrate în muşchiul deltoid şi doza de întreţinere a regimului de întreţinere poate fi administrată fie în muşchiul deltoid sau fie în cel fesier. Injecţia în muşchiul deltoid poate fi livrată cu un ac de calibrul 23 (G) de 1-inci sau de calibrul 22-G de 1,5-inci pe baza greutăţii pacientului. Pentru pacienţii ale căror greutăţi corporale sunt mai mici de aproximativ 90 kg sau 200 lb, poate fi utilizat un ac 23-G de 1-inci pentru administrare, şi pentru cei ale căror greutăţi corporale sunt egale sau mai mari de aproximativ 90 kg sau 200 lb, poate fi utilizat un ac 22-G de 1,5-inci pentru administrare. Injecţia în muşchiul fesier poate fi livrată cu un ac 22-G de 1,5-inci pentru toate greutăţile corporale.
Cu titlu de exemplu, un regim de dozare este prevăzut pentru a trece pacienţii de la alt medicament antipsihotic injectabil la suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă, cuprinzând administrarea în muşchiul deltoid a regimului de dozare iniţial cuprinzând o primă doză de încărcare de aproximativ 234 mg de palmitat de paliperidonă şi administrarea regimului de întreţinere în muşchiul deltoid sau fesier cuprinzând o doză de întreţinere lunară de aproximativ 39 până la aproximativ 234 mg de palmitat de paliperidonă în aproximativ cea de a 23-a zi până la aproximativ cea de a 37-a zi după administrarea primei doze de încărcare.
Pentru pacienţii care au primit anterior medicamente antipsihotice orale, un tratament de trecere la suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de 1 lună de palmitat de paliperidonă poate cuprinde un regim de dozare iniţial şi un regim de dozare lunar. Regimul de dozare iniţial poate cuprinde administrarea unei prime doze de încărcare de palmitat de paliperidonă de 1 lună şi administrarea unei a doua doze de încărcare de palmitat de paliperidonă de 1 lună, şi regimul de dozare de întreţinere poate cuprinde administrarea unei doze de întreţinere de palmitat de paliperidonă de 1 lună. Antipsihoticele orale anterioare pot fi întrerupte în momentul începerii tratamentului de trecere sau administrării primei doze de încărcare de palmitat de paliperidonă de 1 lună.
Doza lunară de întreţinere poate fi determinată pe baza afecţiunii pacientului şi/sau a severităţii bolii. Prima doză preferată de încărcare poate varia de la aproximativ 156 mg până la aproximativ 234 mg de palmitat de paliperidonă, şi mai preferabil de aproximativ 234 mg. Cea de a doua doză preferată de încărcare poate varia de la aproximativ 78 mg până la aproximativ 156 mg, şi mai preferabil de aproximativ 1 56 mg. Doza preferată de întreţinere lunară poate varia de la aproximativ 39 până la aproximativ 234 mg, şi mai preferabil de aproximativ 117 mg. Ulterior, pe baza tolerabilităţii pacientului şi/sau a eficacităţii medicamentului, doza de întreţinere poate fi ajustată în continuare lunar pentru a obţine eficacitatea optimă a tratamentului. Pacienţii pot fi monitorizaţi timp de câteva luni pentru a asigura întregul efect al ajustării dozei datorită caracteristicii de eliberare prelungită a palmitatului de paliperidonă.
Pe baza simulărilor farmacocinetice, pacienţii stabilizaţi anterior cu paliperidonă în tablete orale pot obţine o expunere similară cu starea de echilibru la paliperidonă în timpul tratamentului de întreţinere cu injecţie lunară intramusculară cu palmitat de paliperidonă. De exemplu, pacienţii stabilizaţi cu paliperidonă orală de aproximativ 3 mg pot obţine o expunere similară cu starea de echilibru la paliperidonă cu injecţia intramusculară cu palmitat de paliperidonă de aproximativ 39 mg până la aproximativ 78 mg. În mod similar, pacienţii stabilizaţi cu paliperidonă orală de aproximativ 6 mg şi de aproximativ 12 mg pot obţine o expunere similară cu starea de echilibru la paliperidonă cu injecţia intramusculară cu palmitat de paliperidonă de aproximativ 117 mg şi respectiv de aproximativ 234 mg. Prin urmare, în timpul regimului de întreţinere, pacienţilor stabilizaţi anterior cu paliperidonă în tablete orale li se pot administra doze adecvate de palmitat de paliperidonă în formulări injectabile corespunzătoare cu doza stabilizată de paliperidonă orală.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, termenul „doză stabilizată» se referă la doza care este pentru administrare în conformitate cu regimul de dozare stabilit. Preferabil, doza stabilizată poate fi doza de întreţinere a regimului de dozare de întreţinere lunar înainte de o doză omisă.
De asemenea termenii utilizaţi aici, „prima doză de încărcare a regimului de reiniţializare», „prima doză a regimului de reiniţializare», „prima doză de reiniţializare» sau variante ale acestora se referă la doza care urmează să fie administrată în ziua 1 când pacienţii revin la tratament. În mod similar, termenii „cea de a doua doză de încărcare a regimului de reiniţializare», „cea de a doua doză a regimului de reiniţializare», „cea de a doua doză de reiniţializare» sau variante ale acestora se referă la doza care urmează să fie administrată la o săptămână după tratamentul din ziua 1; şi termenii „doza de întreţinere a regimului de reiniţializare», „doza de întreţinere de reiniţializare» sau variante ale acestora se referă la doza care urmează să fie administrată lunar după tratamentul din ziua 8.
Formulări de suspensie injectabilă cu eliberare prelungită
Esterii de paliperidonă sunt agenţi psihotici care aparţin clasei chimice de derivaţi benzizoxazol, care conţin un amestec racemic de paliperidonă (+)- şi (-)-, care sunt descrişi în brevetul SUA nr. 5.254.556. Denumirea chimică pentru palmitatul de paliperidonă este hexadecanoat de (±)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il. Formula structurală este:
Esterii de paliperidonă pot fi formulaţi cu excipienţi farmaceutici în forme de dozare injectabile cum s-a descris în brevetele SUA nr. 5.254.556 şi 6.077.843. Formulările injectabile pot fi formulate în purtători apoşi.
Formulări adecvate de depozite apoase sunt descrise în brevetul SUA nr. 6.077.843. Formulările de 3 luni ar avea o dimensiune medie de mai puţin de aproximativ 20 µm până la aproximativ 3 µm. Preferabil particulele ar avea o dimensiune medie a particulei (d50) de la aproximativ 10 µm până la aproximativ 3 µm; preferabil de la aproximativ 9 µm până la aproximativ 4µm.
Formularea apoasă de 1 lună ar fi preferabil o suspensie de nanoparticule în care nanoparticulele ar avea o dimensiune medie de mai puţin de aproximativ 2.000 nm până la aproximativ 100 nm. Preferabil, nanoparticulele ar avea o dimensiune medie a particulei (d50) de la aproximativ 1.600 nm până la aproximativ 400 nm şi cel mai preferabil de la aproximativ 1.400 nm până la aproximativ 900 nm. Preferabil d90 va fi mai mică de aproximativ 5.000 nm şi mai preferabil mai mică de aproximativ 4.400 nm.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, o dimensiune medie eficientă a particulei (d50) de mai puţin de aproximativ 2.000 nm înseamnă că cel puţin 50% din particule au un diametru mai mic de aproximativ 2.000 nm când au fost măsurate prin tehnici convenţionale cunoscute în domeniu, cum ar fi fracţionarea fluxului domeniului de sedimentare, spectroscopia de corelare a fotonilor sau centrifugarea discului. Cu referire la dimensiunea medie eficientă a particulei, este de preferat ca cel puţin aproximativ 90%, să fie de exemplu de aproximativ 5.000 nm. Cel mai preferabil, aproximativ 90% din particule au o dimensiune mai mică de aproximativ 4.400 nm.
Formulările adecvate de 1 lună de depozite apoase de nanoparticule sunt descrise în brevetul SUA nr. 6.555.544. Într-o realizare a prezentei invenţii, formularea ar cuprinde nanoparticule, un surfactant, un agent de punere în suspensie, şi opţional unul sau mai multe ingrediente suplimentare selectate din grupul constând din conservanţi, tampoane şi un agent de izotonizare.
Se crede că formulările utile de palmitat de paliperidonă modificatoare de suprafaţă le includ pe cele care aderă fizic la suprafaţa agentului activ dar nu se leagă chimic la aceasta. Modificatorii adecvaţi de suprafaţă pot fi selectaţi preferabil dintre excipienţii farmaceutici organici şi anorganici cunoscuţi. Astfel de excipienţi includ diferiţi polimeri, oligomeri cu masă moleculară mică, produse naturale şi surfactanţi. Modificatorii preferaţi de suprafaţă includ surfactanţi neionici şi anionici. Exemplele reprezentative de excipienţi includ gelatină, caseină, lecitină (fosfatide), gumă de salcâm, colesterol, tragacant, acid stearic, clorură de benzalconiu, stearat de calciu, monostearat de gliceril, alcool cetostearilic, ceară de emulsionare de cetomacrogol, esteri de sorbitan, eteri alchil de polioxietilen, de exemplu, eteri de macrogol cum ar fi cetomacrogol 1000, derivaţi polioxietilenici din ulei de ricin, esteri ai acidului gras de sorbitan de polioxietilen, de exemplu, TWEENS™ disponibil comercial, polietilen glicoli, stearaţi de polioxietilen, dioxid de siliciu coloidal, fosfaţi, dodecilsulfat de sodiu, carboximetilceluloză de calciu, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloză, hidroxietilceluloză, hidroxipropilceluloză, ftalat de hidroxipropilmetilceluloză, celuloză noncristalină, silicat aluminat de magneziu, trietanolamină, alcool polivinilic (PVA), poloxameri, tiloxapol şi polivinilpirolidonă (PVP). Cei mai mulţi dintre aceşti excipienţi sunt descrişi în detaliu în Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicată în comun cu American Pharmaceutical Association şi The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986. Modificatorii de suprafaţă sunt disponibili comercial şi/sau pot fi preparaţi prin tehnici cunoscute în domeniu. Doi sau mai mulţi modificatori de suprafaţă pot fi utilizaţi în combinaţie.
Modificatorii de suprafaţă în special preferaţi includ polivinilpirolidonă; tiloxapol; poloxameri, cum ar fi PLURONIC™ F68, F108 şi F127 care sunt copolimeri bloc de oxid etilenic şi oxid propilenic disponibili de la BASF; poloxamină, cum ar fi TETRONIC™ 908 (T908) care este un copolimer bloc tetrafuncţional derivat din adăugarea secvenţială de oxid etilenic şi oxid propilenic la etilendiamina disponibilă de la BASF; dextran; lecitină; Aerosol OT™ (AOT) care este un ester dioctil de acid sulfosuccinic de sodiu diponibil de la Cytec Industries; DUPONOL™ P care este un sulfat lauril de sodiu disponibil de la DuPont; TRITON™ X-200 care este un sulfonat polieter de aril alchil disponibil de la Rohm şi Haas; TWEEN™ 20, 40, 60 şi 80 care sunt esteri de acid gras de sorbitan polioxietilenic disponibili de la ICI Speciality Chemicals; SPAN™ 20, 40, 60 şi 80 care sunt esteri sorbitan de acizi graşi; ARLACEL™ 20, 40, 60 şi 80 care sunt esteri sorbitan de acizi graşi disponibili de la Hercules, Inc.; CARBOWAX™ 3550 şi 934 care sunt polietilen glicoli disponibili de la Union Carbide; CRODESTA™ F110 care este un amestec de stearat de zaharoză şi distearat de zaharoză disponibil de la Croda Inc.; CRODESTA™ SL-40 care este disponibil de la Croda, Inc.; clorură de hexildecil trimetil amoniu (CTAC); albumină din ser bovin şi SA90HCO care este C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Modificatorii de suprafaţă care au fost găsiţi ca fiind în special utili includ tiloxapol şi un poloxamer, preferabil, Pluronic™ F108 şi Pluronic™ F68.
Pluronic™ F108 corespunde cu poloxamerul 338 şi este polioxietilen, copolimerul bloc polioxipropilenic care este în general conform cu formula HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH în care valorile medii ale x, y şi z sunt respectiv 128, 54 şi 128. Alte nume comerciale ale poloxamerului 338 sunt Hodag NEIONIC™ 1108-F disponibil de la Hodag, şi SYNPERONIC™ PE/F108 disponibil de la ICI Americas.
Cantitatea relativ optimă de palmitat de paliperidonă şi modificator de suprafaţă depinde de diferiţi parametri. Cantitatea optimă de modificator de suprafaţă poate depinde, de exemplu, de modificatorul particular de suprafaţă selectat, de concentraţia critică de micele a modificatorului de suprafaţă dacă acesta formează micele, de aria suprafeţei agentului antipsihotic, etc. Modificatorul specific de suprafaţă este prezent preferabil într-o cantitate de aproximativ 0,1 până la aproximativ 1 mg pe metru pătrat de suprafaţă a palmitatului de paliperidonă. Se preferă în cazul palmitatului de paliperidonă (palmitat de 9-hidroxirisperidonă) să se utilizeze PLURONIC™ F108 ca modificator de suprafaţă, fiind preferată o cantitate relativă (g/g) din ambele ingrediente de aproximativ 6:1.
Particulele acestei invenţii pot fi preparate printr-o metodă cuprinzând etapele de dispersare a palmitatului de paliperidonă într-un mediu lichid de dispersie şi aplicare a mijloacelor mecanice în prezenţa mediului de măcinare pentru a reduce dimensiunea particulei de agent antipsihotic la o dimensiune medie eficientă a particulei. Particulele pot fi reduse în dimensiune în prezenţa unui modificator de suprafaţă. Alternativ, particulele pot fi puse în contact cu un modificator de suprafaţă după uzură.
O procedură generală pentru prepararea particulelor pentru formularea de 1 lună descrisă aici include (a) obţinerea palmitatului de paliperidonă în formă micronizată; (b) adăugarea palmitatului de paliperidonă micronizat la un mediu lichid pentru a forma un preamestec; şi (c) supunerea premestecului la mijloace mecanice în prezenţa unui mediu de măcinare pentru a reduce dimensiunea medie eficientă a particulei.
Palmitatul de paliperidonă în formă micronizată poate fi preparat utilizând tehnici cunoscute în domeniu. Este preferat ca dimensiunea particulei de palmitat de paliperidonă micronizate să fie mai mică de aproximativ 100 µm după cum s-a determinat prin analiza sitei. Dacă dimensiunea particulei palmitatului de paliperidonă micronizate este mai mare de aproximativ 100 µm, atunci este de preferat ca particulele de palmitat de paliperidonă să fie reduse în dimensiune până la mai puţin de 100 µm.
Palmitatul de paliperidonă micronizat poate fi apoi adăugat la un mediu lichid în care este în mod esenţial insolubil pentru a forma un preamestec. Concentraţia de palmitat de paliperidonă din mediul lichid (procentajul de greutate din masă) poate varia pe larg şi depinde de agentul antipsihotic selectat, modificatorul de suprafaţă selectat şi alţi factori. Concentraţiile adecvate de palmitat de paliperidonă din compoziţii variază de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 60%, preferabil este de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 30%, şi mai preferabil, este de aproximativ 7% (m/v). Se preferă în prezent utilizarea unei concentraţii de aproximativ 100mg echiv. de paliperidonă pe ml sau aproximativ 156 mg de palmitat de paliperidonă pe ml.
O procedură mai preferată implică adăugarea unui modificator de suprafaţă la preamestec înainte de supunerea acestuia la mijloace mecanice pentru a reduce dimensiunea medie eficientă a particulei. Concentraţia de modificator de suprafaţă (procentaj de greutate din masă) poate varia de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 90%, preferabil de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 80%, şi mai preferabil este de aproximativ 7% (m/v).
Preamestecul poate fi utilizat direct prin supunerea sa la mijloace mecanice pentru a reduce dimensiunea medie eficientă a particulei în dispersie până la mai puţin de aproximativ 2.000 nm. Este de preferat ca preamestecul să fie utilizat direct când este utilizată o moară cu bilă pentru uzură. Alternativ, agentul antipsihotic şi, opţional, modificatorul de suprafaţă, pot fi dispersate în mediul lichid utilizând o agitare adecvată cum ar fi, de exemplu, o moară cu role sau un amestecător de tip Cowles, până când se obţine o dispersie omogenă.
Mijloacele mecanice care au fost aplicate pentru a reduce dimensiunea medie eficientă a particulei de antipsihotic, pot lua convenabil forma unei mori de dispersie. Morile de dispersie adecvate includ o moară cu bilă, o moară cu atritor, o moară cu vibrator, o moară planetară, o moară de mediu cum ar fi o moară de nisip şi o moară de perle. O moară de mediu este preferată din cauza timpului de măcinare relativ mai scurt necesar pentru a furniza reducerea dorită a dimensiunii particulei. Pentru moara de mediu, vâscozitatea aparentă a preamestecului este preferabil oriunde între aproximativ 0,1 Pa•s şi aproximativ 1 Pa•s. Pentru moara cu bilă, vâscozitatea aparentă a preamestecului este preferabil oriunde între aproximativ 1 mPa•s şi aproximativ 100 mPa•s.
Mediul de măcinare pentru etapa de reducere a dimensiunii particulei poate fi selectat dintre un mediu rigid preferabil în formă sferică sau particulată având o dimensiune medie mai mică de aproximativ 3 mm şi, mai preferabil, mai mică de aproximativ 1 mm. De dorit, un astfel de mediu poate furniza particulele invenţiei cu timpi de procesare mai scurţi şi conferă mai puţină uzură echipamentului de măcinat. Se crede că selecţia materialului pentru mediul de măcinare nu este critică. Totuşi, aproximativ 95% ZrO stabilizat cu magneziu, silicat de zirconiu, şi mediu de măcinare al sticlei furnizează particule care sunt acceptabile pentru prepararea compoziţiilor farmaceutice. În plus, şi alte medii, cum ar fi perlele polimerice, oţelul inoxidabil, titanul, alumina şi aproximativ 95% ZrO stabilizat cu ytriu, sunt utile. Mediul de măcinare preferat are o densitate mai mare de aproximativ 2,5 g/cm3 şi include aproximativ 95% ZrO stabilizat cu magneziu şi perle polimerice.
Timpul de uzură poate varia pe larg şi depinde în primul rând de mijloacele mecanice particulare şi condiţiile de procesare selectate. Pentru morile cu role, timpii de procesare de până la două zile sau mai lungi pot fi necesari pentru o dimensiune mai mică a particulelor.
Particulele trebuie să fie reduse în dimensiune la o temperatură care să nu degradeze semnificativ agentul antipsihotic. Temperaturile de procesare mai mici de aproximativ 30°C până la aproximativ 40°C sunt în mod obişnuit preferate. Dacă se doreşte, echipamentul de procesare poate fi răcit cu un echipament de răcire convenţional. Metoda este efectuată convenabil în condiţii de temperatură ambiantă şi la presiuni de procesare care sunt sigure şi eficiente pentru procesul de măcinare.
Modificatorul de suprafaţă, dacă nu a fost prezent în preamestec, trebuie să fie adăugat la dispersie după uzură într-o cantitate cum s-a descris pentru preamestecul mai sus. Apoi, dispersia poate fi amestecată prin, de exemplu, agitare viguroasă. Opţional, dispersia poate fi supusă la o etapă de sonicare utilizând, de exemplu, o sursă de alimentare cu ultrasunete.
Compoziţiile apoase în conformitate cu prezenta invenţie cuprind suplimentar convenabil un agent de punere în suspensie şi un tampon, şi opţional unul sau mai mulţi conservanţi şi un agent de izotonizare. Ingredientele particulare pot funcţiona ca doi sau mai mulţi din aceşti agenţi simultan, de exemplu se comportă ca un conservant şi un tampon, sau se comportă ca un tampon şi un agent de izotonizare.
Agenţii adecvaţi de punere în suspensie pentru utilizare în suspensiile apoase în conformitate cu prezenta invenţie sunt derivaţi de celuloză, de exemplu metil celuloză, carboximetil celuloză de sodiu şi hidroxipropil metil celuloză, polivinilpirolidonă, alginaţi, chitosan, dextrani, gelatină, polietilen glicoli, eteri polioxietilen- şi polioxi-propilenici. Preferabil carboximetil celuloza de sodiu este utilizată într-o concentraţie de la aproximativ 0,5 până la aproximativ 2%, cel mai preferabil de aproximativ 1% (m/v).
Agenţii de umectare adecvaţi preferaţi dintre surfactanţii listaţi pentru utilizare în suspensiile apoase în conformitate cu prezenta invenţie sunt derivaţi de polioxietilen de esteri de sorbitan, de exemplu polisorbat 20 şi polisorbat 80, lecitină, eteri polioxietilen- şi polioxipropilenici, deoxicolat de sodiu. Preferabil polisorbatul 20 este utilizat într-o concentraţie de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 3%, mai preferabil de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 2%, cel mai preferabil de aproximativ 1,1% (m/v).
Agenţii de tamponare adecvaţi sunt săruri de acizi slabi şi ar trebui să fie utilizaţi în cantitate suficientă pentru a face dispersia neutră până la foarte puţin bazică (până la valoarea pH-ului de aproximativ 8,5), preferabil în intervalul de pH de la aproximativ 7 până la aproximativ 7,5. În special preferată este utilizarea unui amestec de fosfat de acid disodic (anhidru) (de obicei aproximativ 0,9% (m/v)) şi de fosfat diacid de sodiu monohidrat (de obicei aproximativ 0,6% (m/v)). Acest tampon face de asemenea dispersia izotonică şi, în plus, mai puţină predispusă la flocularea esterului suspendat în aceasta.
Conservanţii sunt antimicrobieni şi antioxidanţi care pot fi selectaţi din grupul constând din acid benzoic, alcool benzilic, hidroxianisol butilat, hidroxitoluen butilat, clorbutol, un galat, un hidroxibenzoat, EDTA, fenol, clorocresol, metacresol, clorură de benetoniu, clorură de miristil-gama-picoliniu, acetat fenilmercuric şi timerosal. În particular, este alcoolul benzilic care poate fi utilizat într-o concentraţie de până la aproximativ 2% (m/v), preferabil de până la aproximativ 1,5% (m/v).
Agenţii de izotonizare sunt, de exemplu, clorură de sodiu, dextroză, manitol, sorbitol, lactoză, sulfat de sodiu. Suspensiile conţin convenabil de la aproximativ 0% până la aproximativ 10% (m/v) agent de izotonizare. Manitolul poate fi utilizat într-o concentraţie de la aproximativ 0% până la aproximativ 7% mai preferabil, totuşi, de la aproximativ 1% până la aproximativ 3% (m/v), în special de la aproximativ 1,5% până la aproximativ 2% (m/v) din unul sau mai mulţi electroliţi care sunt utilizaţi pentru a face suspensia izotonică, deoarece aparent ionii ajută la prevenirea floculării esterului suspendat. În particular, electroliţii tamponului servesc ca agent de izotonizare.
O caracteristică în special dorită pentru o formulare de depozit injectabil se referă la uşurinţa cu care aceasta poate fi administrată. În particular o astfel de injecţie ar trebui să fie fezabilă utilizând un ac cât mai fin posibil într-un interval de timp cât mai scurt posibil. Acest lucru poate fi realizat cu suspensiile apoase din prezenta invenţie prin menţinerea vâscozităţii sub aproximativ 75 mPa•s, preferabil sub aproximativ 60 mPa•s. Suspensiile apoase cu o astfel de vâscozitate sau mai scăzută pot fi uşor preluate într-o seringă (de exemplu dintr-o fiolă), şi injectate printr-un ac fin (de exemplu un ac de 21G 11⁄2 inci, de 22G 2 inci, de 22G 11⁄4 inci sau de 23G 1 inci). Acele preferate pentru injecţie sunt cele cu pereţi normali de 22G 22G 1 1⁄2 inci şi cu pereţi normali de 23G 1 inci.
Ideal, suspensiile apoase în conformitate cu prezenta invenţie vor cuprinde atât de mult promedicament cât poate fi tolerat astfel încât să menţină volumul injectat la un minim, şi cât de puţin posibil din celelalte ingrediente. În particular pentru formularea de 3 luni compoziţia va fi (a) de la aproximativ 280 până la aproximativ 350 mg/mL de promedicament; (b) de la aproximativ 8 până la aproximativ12 mg/mL de agent de umezire; (c) de la aproximativ 16 până la aproximativ 22 mg/mL dintr-unul sau mai mulţi agenţi de tamponare pentru a o face neutră până la foarte puţin bazică (pH 8,5); (d) de la aproximativ 65 până la aproximativ 85 mg/mL dintr-un agent de punere în suspensie; (e) până la aproximativ 2% (m/v) de conservanţi; şi (f) apă q.s. ad 100%. Cel mai preferabil, ingredientele inactive din formularea de 3 luni vor fi polisorbat 20 (aproximativ 10 mg/mL), polietilen glicol 4000 (aproximativ 75 mg/mL), acid citric monohidrat (aproximativ 7,5 mg/mL), fosfat diacid de sodiu monohidrat (aproximativ 6 mg/mL), hidroxid de sodiu (aproximativ 5,4 mg/mL) şi apă pentru injecţie. În particular, o astfel de compoziţie pentru formularea de 1 lună va cuprinde în greutate pe baza volumului total al compoziţiei: (a) de la aproximativ 3% până la 20% (m/v) de promedicament; (b) de la aproximativ 0,5% până la 2% (m/v) dintr-un agent de umezire; (c) unul sau mai mulţi agenţi de tamponare suficienţi pentru a face compoziţia neutră până la foarte puţin bazică (pH 8,5); (d) de la aproximativ 0,5% până la aproximativ 2% (m/v) dintr-un agent de punere în suspensie; (e) până la aproximativ 2% (m/v) conservanţi; şi (f) apă q.s. ad 100%. Preferabil, suspensia apoasă va fi făcută în condiţii sterile şi nu vor fi utilizaţi conservanţi. Metodele adecvate pentru prepararea aseptică a palmitatului de paliperidonă sunt descrise în WO 2006/114384.
Forma de dozare apoasă preferată conţine ingrediente inactive care sunt polisorbat 20, polietilen glicol 4000, acid citric monohidrat, fosfat acid disodic anhidru, fosfat diacid de sodiu monohidrat, hidroxid de sodiu, şi apă pentru injecţie.
Aşa cum s-a utilizat în acest document, o doză sau dozarea sunt exprimate ca miligrame (mg) de palmitat de paliperidonă. Dozarea palmitatului de paliperidonă poate fi de asemenea exprimată ca mg echivalente (mg echiv.) de paliperidonă cu aproximativ 39, 78, 117, 156, şi 234 mg de palmitat de paliperidonă fiind echivalente cu aproximativ 25, 50, 75, 100 şi 150 mg echiv., de paliperidonă, respectiv. Pentru dozarea de depozit de trei luni este preferată dozarea pacienţilor cu aproximativ 175 mg echiv. până la aproximativ 525 mg echiv. de paliperidonă sau cu aproximativ 273 mg până la aproximativ 819 mg de palmitat de paliperidonă.
Termenul „antipsihotice» sau „medicaţie cu medicament antipsihotic» aşa cum s-a utilizat în acest document înseamnă orice medicaţie utilizată pentru a scădea sau ameliora simptomele de psihoză la o persoană cu o tulburare psihotică.
Termenul „pacient psihiatric» aşa cum s-a utilizat în acest document, se referă la un om, care a fost obiectul tratamentului, sau experiment pentru o „tulburare mentală» şi „boală mentală» şi se referă la cele prevăzute în Manualul de Diagnostic şi Statistică (DSM IV), al Asociaţiei Americane de Psihologie (APA). Cei având calificare obişnuită în domeniu vor aprecia că esterii de paliperidonă (de exemplu palmitatul de paliperidonă) pot fi administraţi pacienţilor psihiatrici pentru toate utilizările cunoscute ale risperidonei. Aceste tulburări mentale includ, dar nu sunt limitate la, schizofrenie; tulburare bipolară sau alte stări de boală în care sunt evidenţiate psihoza, comportamentul agresiv, anxietatea sau depresia. Schizofrenia se referă la acţiuni caracterizate ca schizofrenie, tulburare schizoafectivă şi tulburări schizofreniforme, în DSM-IV-TR cum ar fi categoria 295.xx•. Tulburarea bipolară se referă la o afecţiune caracterizată ca tulburare bipolară, în DSM-IV-TR cum ar fi categoria 296.xx incluzând tulburarea bipolară I şi tulburarea bipolară II. DSM-IV-TR a fost preparat de către grupul operativ pentru nomenclatură şi statistici al Asociaţiei Americane Psihiatrice, şi furnizează descrieri clare ale categoriilor de diagnostic. Afecţiunile psihologice patologice, care sunt psihoze sau pot fi asociate cu caracteristici psihotice includ, dar nu sunt limitate la următoarele tulburări care au fost caracterizate în DSM-IV-TR. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revizuit, ed. a 3-a (1994). Specialistul calificat va recunoaşte că există nomenclatoare alternative, nosologii, şi sisteme de clasificare pentru afecţiunile psihologice patologice şi că aceste sisteme evoluează cu progresul ştiinţific medical. Exemplele de afecţiuni psihologice patologice care pot fi tratate includ, dar nu sunt limitate la, retardare mentală uşoară (317), retardare mentală moderată (318,0), retardare mentală severă (318,1), retardare mentală profundă (318,2), retardare mentală de severitate nespecificată (319), tulburări autiste (299,00), tulburare Rett (299,80), tulburări dezintegrative ale copilăriei (299,10), tulburare Asperger (299,80), tulburare de dezvoltare pervasivă nespecificată altfel (299,80), tulburare de tip combinat cu deficit de atenţie/hiperactivitate (314,01), tulburare de tip predominant neatent de deficit de atenţie/hiperactivitate (314,00), tulburare de tip predominant neatent cu deficit de atenţie/hiperactivitate (314,01), tulburare NOS cu deficit de atenţie/hiperactivitate (314,9), tulburare de condiută (de tip cu debut în copilărie şi adolescenţă 312,8), tulburare dispreţuitoare opoziţională (313,81), tulburare distructivă de comportament nespecificată altfel (312,9), tulburare de conduită de tip agresiv solitar (312,00), tulburare de conduită, de timp nediferenţiat (312,90). Tulburarea Tourette (307,23), tulburarea motorie cronică sau de tic vocal (307,22), tulburarea de tic tranzitoriu (307,21), tulburarea de tic NOS (307,20), delirul de intoxicaţie alcoolică (291,0), delirul de renunţare la alcool (291,0), demenţa persistentă indusă de alcool (291,2), tulburarea psihotică indusă de alcool cu vedenii (291,5), tulburarea psihotică indusă de alcool cu halucinaţii (291,3), intoxicaţie simpatomimetică cu amfetamină sau care acţionează în mod similar (292,89), delir simpatomimetic cu amfetamină sau care acţionează în mod similar (292,81), psihoză indusă simpatomimetic cu amfetamină sau care acţionează în mod similar cu vedenii (292,11), psihoză indusă simpatomimetic cu amfetamină sau care acţionează în mod similar cu halucinaţii (292,12), tulurare psihotică indusă de canabis cu vedenii (292,11), tulburare psihotică indusă de canabis cu halucinaţii (292,12), intoxicaţie cu cocaină (292,89), delir de intoxicaţie cu cocaină (292,81), tulburare psihotică indusă de cocaină cu vedenii (292,11), tulburare psihotică indusă de cocaină cu halucinaţii (292,12), intoxicaţie cu halucinogeni (292,89), delir de intoxicaţie cu halucinogeni (292,81), tulburare psihotică indusă de halucinogeni cu vedenii (292,11), tulburare psihotică indusă de halucinogeni cu vedenii (292,12), tulburare de dispoziţie indusă de halucinogeni (292,84), tulburare de anxietate indusă de halucinogeni (292,89), tulburare asociată cu halucinogenii nespecificată altfel (292,9), intoxicaţie inhalantă (292,89), delir de intoxicaţie inhalantă (292,81), demenţa persistentă indusă inhalant (292,82), tulburare psihotică indusă inhalant cu vedenii (292,11), psihoză indusă inhalant cu halucinaţii (292,12), tulburare de dispoziţie indusă inhalant (292,89), tulburare de anxietate indusă inhalant (292,89), tulburare asociată inhalant nespecificată altfel (292,9), delir de intoxicaţie cu opioide (292,81), tulburare psihotică indusă de opioide cu vedenii (292,11), delir de intoxicaţie cu opioide (292,81), tulburare psihotică indusă de opioide cu halucinaţii (292,12), tulburare de dispoziţie indusă de opioide (292,84), intoxicaţie cu fenciclidină (PCP) sau cu alilciclohexilamină care acţionează similar (292,89), delir de intoxicaţie cu fenciclidină (PCP) sau arilciclohexilamină care acţionează similar (292,81), tulburare psihotică indusă de fenciclidină (PCP) sau arilciclohexilamină care acţionează în mod similar cu vedenii (292,11), tulburare psihotică indusă de fenciclidină (PCP) sau arilciclohexilamină care acţionează în mod similar cu halucinaţii (292,12), tulburare de dispoziţie indusă de fenciclidină (PCP) sau arilciclohexilamină care acţionează în mod similar (292,84), tulburare de anxietate indusă de fenciclidină (PCP) sau arilciclohexilamină care acţionează în mod similar (292,89), tulburare asociată cu fenciclidina (PCP) sau arilciclohexilamina care acţionează în mod similar nespecificată altfel (292,9), intoxicaţie cu sedative, hipnotice sau anxiolitice (292,89), delir de intoxicaţie cu sedative, hipnotice sau anxiolitice (292,81), delir de renunţare la sedative, hipnotice sau anxiolitice (292,81), demenţă persistentă indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice (292,82), tulburare psihotică indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice cu vedenii (292,11), tulburare psihotică indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice cu halucinaţii (292,12), tulburare de dipoziţie indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice (292,84), tulburare de anxietate indusă de sedative, hipnotice sau anxiolitice (292,89), alte intoxicări cu substanţe (sau necunoscute) (292,89), alte (sau necunoscute) deliruri induse de substanţe (292,81), alte (sau necunoscute) demenţe persistente induse de substanţe (292,82), alte (sau necunoscute) tulburări psihotice induse de substanţe cu vedenii (292,11), alte (sau necunoscute) tulburări psihotice induse de substanţe cu halucinaţii (292,12), alte (sau necunoscute) tulburări de dispoziţie induse de substanţe (292,84), alte (sau necunoscute) tulburări de anxietate induse de substanţe (292,89), alte (sau necunoscute) tulburări de substanţe nespecificate altfel (292,9), tulburare obsesiv-compulsivă (300,3), tulburare de stres post-traumatic (309,81), tulburare de anxietate generalizată (300,02), tulburare de anxietate nespecificată altfel (300,00), tulburare dismorfică a corpului (300,7), hipocondriază (sau neuroză hipocondriacală) (300,7), tulburare de somatizare (300,81), tulburare somatoformă nediferenţiată (300,81), tulburare somatoformă nespecificată altfel (300,81), tulburare explozivă intermitentă (312,34), cleptomanie (312,32), jocuri de noroc patologice (312,31), piromania (312,33), tricotilomania (312,39), şi tulburarea NOS cu controlul impulsului (312,30), schizofrenie de tip paranoid (295,30), schizofrenie dezorganizată (295,10), schizofrenie de tip catatonic, (295,20), schizofrenie de tip nediferenţiat (295,90), schizofrenie de tip rezidual (295,60), tulburare schizofreniformă (295,40), tulburare schizoafectivă (295,70), tulburare cu vedenii (297,1), tulburare psihotică scurtă (298,8), tulburare psihotică partajată (297,3), tulburare psihotică datorată stării medicale generale cu vedenii (293,81), tulburare psihotică datorată stării medicale generale cu halucinaţii (293,82), tulburări psihotice nespecificate altfel (298,9), depresie majoră, severă, cu un singur episod, fără caracteristici psihotice (296,23), depresie majoră, recurentă, severă, fără caracteristici psihotice (296,33), tulburare bipolară, amestecată, severă, fără caracteristici psihotice (296,63), tulburare bipolară, amestecată, severă, cu caracteristici psihotice (296,64), tulburare bipolară, maniacală, severă, fără caracteristici psihotice (296,43), tulburare bipolară, maniacală, severă, cu caracteristici psihotice (296,44), tulburare bipolară, depresivă, severă, fără caracteristici psihotice (296,53), tulburare bipolară, depresivă, severă, cu caracteristici psihotice (296,54), tulburare bipolară II (296,89), tulburare bipolară nespecificată altfel (296,80), tulburări de personalitate, paranoia (301,0), tulburări de personalitate, schizoide (301,20), tulburări de personalitate schizotipale (301,22), tulburări de personalitate antisociale (301,7), şi tulburări de personalitate, de frontieră (301,83). Numerele din paranteză se referă la categoriile DSM-IV-TR.
Termenul „cantitate eficientă terapeutic» aşa cum s-a utilizat în acest document, înseamnă că cantitatea de compus activ sau agent farmaceutic care declanşează răspunsul biologic sau medicinal la om este urmărită de un cercetător, medic sau alt clinician, care include ameliorarea simptomelor bolii sau tulburării care este tratată.
Cei calificaţi în tratamentul bolilor ar putea determina uşor cantitatea eficientă de paliperidonă de administrat pentru tratamentul bolilor listate mai sus. Cu titlu de exemplu, o cantitate eficientă de paliperidonă pentru tratamentul tulburărilor mentale ar fi de la aproximativ 0,01mg/kg până la aproximativ 2 mg/kg de greutate corporală pe zi. Pentru dozarea depozitului lunar este preferat să se dozeze pacienţii cu aproximativ 25 mg- echiv. până la aproximativ 150 mg echiv. de paliperidonă sau cu aproximativ 39 mg până la aproximativ 234 mg de palmitat de paliperidonă. Cantitatea de palmitat de paliperidonă este prevăzută în cantitate suficientă pentru a furniza doza echivalentă de paliperidonă după ce radicalul de acid palmitic este îndepărtat din ester (de exemplul 156 mg corespund cu 100 mg de paliperidonă). Pentru dozarea depozitului de trei luni este de preferat să se dozeze pacienţii cu aproximativ 175 mg echiv. până la aproximativ 525 mg echiv. de paliperidonă sau cu aproximativ 273 mg până la aproximativ 819 mg de palmitat de paliperidonă.
Tabelul 3. Conversia între mg PP şi mg paliperidonă echiv. pentru PP1M şi PP3M
Doză PP1M (mg PP) Doză PP1M (mg echiv. paliperidonă) Doză PP3M (mg PP) Doză PP3M (mg echiv. paliperidonă) 78 mg 50 mg echiv. 273 mg 175 mg echiv. 117 mg 75 mg echiv. 410 mg 263 mg echiv. 156 mg 100 mg echiv. 546 mg 350 mg echiv. 234 mg 150 mg echiv. 819 mg 525 mg echiv. PP, palmitat de paliperidonă; formulare de 3 luni PP3M, PP; formulare PP1M, PP de 1 lună.
Următoarele exemple nelimitative sunt furnizate pentru a ilustra suplimentar prezenta invenţie.
Exemplul 1. Metodologie
Modele farmacocinetice ale populaţiei
Un model cuprinzător de farmacocinetici (PK) ale populaţiei a fost dezvoltat pentru palmitatul de paliperidonă pe baza datelor din studiile anterioare ale subiecţilor cu schizofrenie. Pe scurt, a fost dezvoltat un model PK al populaţiei, utilizând metoda de estimare condiţională de ordinul întâi (FOCE), pentru a estima parametrii PK ai populaţiei de paliperidonă după administrarea unei singure şi a mai multor doze de PP3M. Modelul PK al populaţiei a fost construit utilizând date dintr-un studiu de fază-I (NCT01559272) şi de fază-III (NCT01529515). Modelul PK final al populaţiei a fost pe baza a 8990 de mostre PK de la 651 pacienţi.
Modelele PP1M şi PP3M au fost modele cu un compartiment cu eliminare de ordinul întâi. În submodelul de absorbţie PP1M, o fracţiune a dozei a intrat în compartimentul central relativ repede printr-un proces de ordinul zero. După un anumit timp de întârziere, fracţiunea rămasă a dozei a intrat în circulaţia sistemică printr-un proces de ordinul întâi. Submodelul de absorbţie PP3M a constat din 2 procese de absorbţie saturabile.
Simulări pe bază de model
Modelul PK al populaţiei fost utilizat pentru simularea scenariiilor de regim de dozare predefinite. Concentraţiile plasmatice de paliperidonă au fost simulate pe baza estimărilor modelului PK final al populaţiei utilizând profiluri de la 5000 pacienţi. Populaţia de pacienţi pentru simulare a fost construită prin luarea unei mostre, cu înlocuirea datelor demografice de la pacienţi în setul de date utilizat pentru dezvoltarea modelelor PP1M4 şi PP3M. Simulările PK au fost efectuate în NONMEM versiunea 7.3.0 şi managementul datelor/procesarea ieşirilor NONMEM au fost efectuate utilizând R 3.0.2 (NONMEM User Guide, Icon Development solutions, Ellicott City, MD). Media populaţiei şi 90% din intervalul de predicţie ale profilurilor plasmatice simulate concentraţie-timp au fost reprezentate grafic şi prezentate grafic pentru a evalua rezultatul.
Ferestre de dozare şi doze omise
• \tab Simulările au fost efectuate pentru a evalua fereastra de dozare în timpul:
(i) trecerii de la PP1M (150 sau 50 mg echiv.) la PP3M (525 sau 175 mg echiv.) în săptămâna 17 şi cu o fereastră de dozare de ± 1 săptămână; şi
(ii) terapiei de întreţinere cu PP3M (525 sau 175 mg echiv.) în a 12 săptămână obişnuită şi cu o fereastră de dozare de ± 1 până la 3 săptămâni.
• Profilurile concentraţiei plasmatice de paliperidonă în timp au fost de asemenea simulate pentru scenariile cu omisiunea dozei când a treia doză PP3M de 525 mg echiv. a fost omisă şi tratamentul a fost reiniţiat depinzând de durata de la ultima doză.
Tabelul 4. Conversia între mg PP şi mg echiv. paliperidonă pentru PP1M şi PP3M
Doză PP1M (mg PP) Doză PP1M (mg echiv. paliperidonă) Doză PP3M (mg PP) Doză PP3M (mg echiv. paliperidonă) 78 mg 50 mg echiv. 273 mg 175 mg echiv. 117 mg 75 mg echiv. 410 mg 263 mg echiv. 156 mg 100 mg echiv. 546 mg 350 mg echiv. 234 mg 150 mg echiv. 819 mg 525 mg echiv. PP, palmitat de paliperidonă; PP3M, formulare PP de 3 luni; formulare PP1M, PP de 1 lună.
Tabelul 5. Regimul de reiniţiere al dozelor pentru simulările de doze omise
Interval de timp al dozei omise Tratament de reiniţiere <4 luni (nu este în domeniul revendicărilor anexate) Se continuă PP3M Q12W 4-9 luni Tratament reiniţiat cu 2 injecţii deltoide PPIM la distanţă de o săptămână, urmate de dozarea PP3M Q12W >9 luni (nu este în domeniul revendicărilor anexate) 150 mg echiv. injecţie deltoidă PP1M în ziua 1 şi 100 mg echiv. injecţie deltoidă PP1M în ziua 8, urmată de 3 injecţii PPIM suplimentare, înainte de a se continua dozarea PP3M Q12W
• Mai mult, au fost simulate concentraţiile plasmatice de paliperidonă versus timp după oprirea mai multor doze PP3M.
Evaluarea Q12W vs Q13W
• În final, simulările au fost de asemenea efectuate pentru a compara dozarea Q12W vs Q13W în starea stabilă cu PP3M şi pentru a demonstra impactul dozării actuale de 3 luni (13 săptămâni) asupra nivelurilor de paliperidonă.
Rezultate:
În FIG. 1 trecerea de la PP1M la PP3M la o săptămână implicită 17 ± 1 săptămână conduce la:
Tabelul 6
Fereastră Cmin (ng/mL) +1 săptămână 50 mg echiv. PPIM trecut la 175 mg echiv. doză PP3M Referinţă 11,6 Modificat 10,2 -1 săptămână 150 mg echiv. PPIM trecut la 525 mg echiv. doză PP3M Referinţă 58,2 Modificat 60,2
Cum s-a ilustrat în FIG. 1, trecerea de la 50 mg echiv. PP1M până la 175 mg echiv. PP3M în săptămâna 18 în loc de săptămâna 17 a condus la o scădere a Cmin de la 11,6 ng/mL până la 10,2 ng/mL, şi trecerea de la 150 mg echiv. PP1M până la 525 mg echiv. PP3M în săptămâna 16 în loc de săptămâna 17 a condus la o creştere a Cmax de la 58,2 ng/mL până la 60,2 ng/mL. Aceste modificări în concentraţiile plasmatice sunt relativ mici când o fereastră de ±1 săptămână este permisă în momentul trecerii de la PP1M la PP3M.
În FIGURILE 2A-2B, a fost modelat PP3M cu o săptămână de dozare de 12 săptămâni. În FIG. 2A simulările săptămânii -X au fost efectuate cu cea mai puternică doză PP3M de 525 mg echiv. pentru a simula un scenariu al celui mai rău caz (adică, cea mai mare creştere % în Cmax).
Tabelul 7
525 mg echiv. PP3M Cmax (ng/mL) Referinţă 56,4 Modificat (-1 săptămână) 57,1 Modificat (-2 săptămână) 58,0 Modificat (-3 săptămână) 58,8
În FIG. 2B simulările săptămânii +X au fost efectuate cu cea mai puţin puternică doză PP3M de 175 mg echiv. pentru a simula un scenariu al celui mai rău caz (adică, cea mai mare picătură % în Cmin) deoarece cea mai mică doză are cel mai mic t1⁄2 evident.
Tabelul 8
175 mg echiv. PP3M Cmin (ng/mL) Referinţă 11,0 Modificat (+1 săptămână) 10,3 Modificat (+2 săptămână) 9,7 Modificat (+3 săptămână) 9,0
După stabilizarea pe PP3M, se administrează 175 mg echiv. PP3M:
1 săptămână mai târziu decât era programat: Cmin a scăzut cu 0,7 ng/mL
2 săptămâni mai târziu decât era programat: Cmin a scăzut cu 1,3 ng/mL
3 săptămâni mai târziu decât era programat: Cmin a scăzut cu 2,0 ng/mL
După stabilizarea pe PP3M, se administrează 525 mg echiv. PP3M,
1 săptămână mai devreme decât era programat: Cmax a crescut cu 0,7 ng/mL
2 săptămâni mai devreme decât era programat: Cmax a crescut cu 1,6 ng/mL
3 săptămâni mai devreme decât era programat: Cmax a crescut cu 2,4 ng/mL
FIG. 2B ilustrează simulările făcute cu 12 săptămâni cu o fereastră maximă posibilă de + 3 săptămâni. Totuşi, 3 luni înseamnă 13 săptămâni prin urmare simulările ilustrează fereastra de 3 luni + 2 săptămâni. Aceste modificări în concentraţiile plasmatice sunt relativ mici şi justifică o fereastră de ±3 săptămâni pentru administrarea Q12W a PP3M, care corespunde cu o fereastră de ±2 săptămâni pentru administrarea Q13W (adică la fiecare 3 luni).
FIG. 4A-4C ilustrează concentraţia plasmatică predictată de PP3M (525 mg. echiv.) la diferite intervale de timp. Rezultate similare cu paliperidona plasmatică au fost observate pentru alte concentraţii de dozare. O concentraţie plasmatică similară de paliperidonă ca înainte de omisiunea dozei a fost obţinută cu următorul tratament de reiniţiere:
- PP3M omis cu <4 luni, tratament reiniţiat cu injecţii PP3M regulate (nu este în domeniul revendicărilor anexate)
- PP3M omis între 4-9 luni, tratament reiniţiat cu 2 injecţii deltoide PPIM la distanţă de o săptămână, urmate de dozarea PP3M Q12W utilizând regimul descris în tabelul de mai jos:
Tabelul 9 Regim de reiniţiere după omisiunea ≥4 luni până la 9 luni a PP3M
Ultima doză PP3M Se administrează PP1M, în două doze la distanţă de o săptămână (în muşchiul deltoid) Apoi se administrează PP3M (în muşchiul deltoida sau fesier) Zi 1 Zi 8 1 lună după zi 8 175 mg echiv. 50 mg echiv. → 50 mg echiv. → 175 mg echiv. 263 mg echiv. 75 mg echiv. → 75 mg echiv. → 263 mg echiv. 350 mg echiv. 100 mg echiv. → 100 mg echiv. → 350 mg echiv. 525 mg echiv. 100 mg echiv. → 100 mg echiv. → 525 mg echiv.
- PP3M omisă timp de >9 luni, tratament reiniţiat cu PP1M timp de 4 luni înainte de a se continua cu PP3M Q12W (nu este în domeniul revendicărilor anexate)
• Concentraţia de ≥7,5 ng/mL a fost menţinută de la 10 până la 14 luni după întreruperea PP3M de 350 şi 525 mg echiv. o Concentraţia de paliperidonă de 7,5 ng/mL este asociată cu o ocupare de 60% a receptorului D2, şi se crede că este necesară pentru eficacitatea antipsihotică5. Aceste simulări susţin prin urmare reînceperea cu cel puţin 4 luni a tratamentului cu PPIM (înainte de a se trece la PP3M) dacă o doză de întreţinere de PP3M este omisă timp de mai mult de 9 luni. Simulări suplimentare, au prezentat de asemenea un rezultat similar cu alte concentraţii de doză (datele nu sunt prezentate).

Claims (7)

1. Un depozit injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare într-o metodă de tratare a unui pacient care are nevoie de tratament psihiatric pentru psihoză, schizofrenie, sau tulburare bipolară care a fost tratat cu o suspensie injectabilă cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni, în care au trecut mai mult sau egal cu 4 luni şi până la nouă luni de la ultima injecţie cu suspensia injectabilă cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni, cu un regim de dozare cuprinzând: (1) administrarea intramusculară în muşchiul deltoid al respectivului pacient a unei prime doze de încărcare de reiniţiere a unei suspensii injectabile cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 1 lună; (2) administrarea intramusculară în muşchiul deltoid al respectivului pacient a unei a doua doze de încărcare de reiniţializare a unei suspensii injectabile cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 1 lună din aproximativ cea de a 4-a zi până în aproximativ cea de a 12-a zi după administrarea respectivei prime doze de încărcare de reiniţializare; şi (3) administrarea intramusculară în muşchiul deltoid sau fesural al respectivului pacient a suspensiei injectabile cu eliberare prelungită de palmitat de paliperidonă de 3 luni de reiniţializare în intervalul de aproximativ 175mg echiv. până la aproximativ 525 mg echiv. din aproximativ cea de a 23-a zi până în aproximativ cea de a 37-a zi după administrarea celei de a doua doze de încărcare de reiniţializare de palmitat de paliperidonă injectabil lunară, în care respectivele prima şi cea de a doua doză de încărcare de reiniţializare şi doza formulării de reiniţializare de 3 luni de palmitat de paliperidonă sunt selectate din tabelul de mai jos pe baza cantităţii dozei omise.
Doză PP3M omisă Se administrează PP1M, în două doze (în muşchiul deltoid) Apoi se administrează PP3M (în muşchiul deltoid sau fesier) Prima doză de reiniţializare A doua doză de reiniţializare Doza formulării de reiniţializare de 3 luni 175 mg echiv. 50 mg echiv. 50 mg echiv. 175 mg echiv. 263 mg echiv. 75 mg echiv. 75 mg echiv. 263 mg echiv. 350 mg echiv. 100 mg echiv. 100 mg echiv. 350 mg echiv. 525 mg echiv. 100 mg echiv. 100 mg echiv. 525 mg echiv.
2. Depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care respectivul pacient are nevoie de tratament pentru psihoză.
3. Depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care respectivul pacient are nevoie de tratament pentru schizofrenie.
4. Depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare în conformitate cu revendicarea 1, în care respectivul pacient are nevoie de tratament pentru tulburare bipolară.
5. Depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 sau 3, în care schizofrenia este o afecţiune listată în DSM-IV-TR în categoria 295.xx.
6. Depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare conform oricăreia dintre revendicările 1 sau 4, în care tulburarea bipolară este o afecţiune listată în DSM-IV-TR în categoria 296.xx.
7. Depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă pentru utilizare în conformitate cu orice revendicare precedentă, în care depozitul injectabil de palmitat de paliperidonă este formulat într-un purtător apos.
MDE20210632T 2015-04-07 2016-03-30 Regim de dozare pentru dozele omise pentru esterii de paliperidonă injectabili care acționează pe termen lung MD3744326T2 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562144054P 2015-04-07 2015-04-07
US201562162596P 2015-05-15 2015-05-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MD3744326T2 true MD3744326T2 (ro) 2024-05-31

Family

ID=57072843

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180155T MD3280416T2 (ro) 2015-04-07 2016-03-30 Schema de tratament în cazul dozelor omise pentru esterii de paliperidonă injectabili cu acţiune de lungă durată
MDE20210632T MD3744326T2 (ro) 2015-04-07 2016-03-30 Regim de dozare pentru dozele omise pentru esterii de paliperidonă injectabili care acționează pe termen lung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDE20180155T MD3280416T2 (ro) 2015-04-07 2016-03-30 Schema de tratament în cazul dozelor omise pentru esterii de paliperidonă injectabili cu acţiune de lungă durată

Country Status (27)

Country Link
US (1) US10143693B2 (ro)
EP (3) EP3744326B1 (ro)
JP (3) JP6728221B2 (ro)
KR (3) KR102606678B1 (ro)
AU (4) AU2016244801B2 (ro)
BR (1) BR112017021383A2 (ro)
CA (2) CA2925908C (ro)
CY (1) CY1123203T1 (ro)
DK (2) DK3744326T3 (ro)
EA (1) EA037185B1 (ro)
ES (2) ES2967585T3 (ro)
FI (1) FI3744326T3 (ro)
HR (2) HRP20201027T1 (ro)
HU (2) HUE065435T2 (ro)
IL (3) IL254669B2 (ro)
LT (2) LT3744326T (ro)
MA (1) MA41917B1 (ro)
MD (2) MD3280416T2 (ro)
NZ (1) NZ735952A (ro)
PL (2) PL3744326T3 (ro)
PT (2) PT3744326T (ro)
RS (2) RS65024B1 (ro)
SI (2) SI3744326T1 (ro)
SM (2) SMT202300478T1 (ro)
TW (1) TWI694825B (ro)
UA (1) UA118732C2 (ro)
WO (1) WO2016164218A1 (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS65024B1 (sr) 2015-04-07 2024-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Dozni režim za propuštene doze injektibilnih estara paliperidona sa produženim delovanjem
ES3036965T3 (en) 2017-10-27 2025-09-25 Geneora Pharma Shijiazhuang Co Ltd Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension
JP7839162B2 (ja) 2020-11-30 2026-04-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． パルミチン酸パリペリドン製剤の再懸濁を確実にする方法
KR102794804B1 (ko) 2020-11-30 2025-04-10 얀센 파마슈티카 엔브이 서방형 팔리페리돈 주사용 제형과 관련된 투약 요법
ES2981035T3 (es) * 2020-11-30 2024-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Regímenes de dosificación asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberación prolongada
MX2023006370A (es) 2020-11-30 2023-08-07 Janssen Pharmaceutica Nv Regimenes de dosificacion asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberacion prolongada.
MX2024002215A (es) 2021-08-20 2024-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Regímenes de dosificación asociados con formulaciones inyectables de paliperidona de liberación prolongada.
WO2023030870A1 (en) * 2021-08-30 2023-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
KR102869809B1 (ko) 2023-11-21 2025-10-13 주식회사 엘지에너지솔루션 양극 및 이를 포함하는 전고체 전지

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158952A (en) 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
US5254556A (en) 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
WO2006114384A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Preparation of aseptic 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyridio[1,2-a]pyrimidin-4-one palmitate ester
KR102318070B1 (ko) * 2007-12-19 2021-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 장기 작용성 주사가능 팔리페리돈 에스테르와 관련된 투여 요법
WO2011042453A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Ascendis Pharma As Subcutaneous paliperidone composition
BR112012010195A2 (pt) * 2009-10-30 2016-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv regime de dosagem associado a ésteres de paliperidona injetável de longa ação
ES2456917T3 (es) * 2011-05-31 2014-04-24 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Formulación de implante de paliperidona
RS65024B1 (sr) 2015-04-07 2024-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Dozni režim za propuštene doze injektibilnih estara paliperidona sa produženim delovanjem

Also Published As

Publication number Publication date
MD3280416T2 (ro) 2020-10-31
AU2022221405A1 (en) 2022-09-15
IL309340A (en) 2024-02-01
SMT202000351T1 (it) 2020-09-10
NZ735952A (en) 2022-02-25
JP2020090498A (ja) 2020-06-11
US20170281629A1 (en) 2017-10-05
JP6728221B2 (ja) 2020-07-22
BR112017021383A2 (pt) 2018-07-03
JP2018510894A (ja) 2018-04-19
PT3744326T (pt) 2024-01-15
PL3744326T3 (pl) 2024-03-25
US10143693B2 (en) 2018-12-04
EP3744326A1 (en) 2020-12-02
JP7228503B2 (ja) 2023-02-24
KR20230162162A (ko) 2023-11-28
EP4349323A3 (en) 2024-06-12
AU2020239611A1 (en) 2020-10-15
ES2967585T3 (es) 2024-05-03
HUE049485T2 (hu) 2020-09-28
PL3280416T3 (pl) 2020-12-14
JP2021130680A (ja) 2021-09-09
SI3744326T1 (sl) 2024-02-29
EP4349323A2 (en) 2024-04-10
MA41917B1 (fr) 2020-07-29
AU2022221405B2 (en) 2024-08-01
KR102755145B1 (ko) 2025-01-14
EP3280416B1 (en) 2020-04-22
EP3280416A4 (en) 2019-01-23
LT3744326T (lt) 2023-12-27
EP3280416A1 (en) 2018-02-14
AU2016244801A1 (en) 2017-10-05
KR102606678B1 (ko) 2023-11-24
TW201642863A (zh) 2016-12-16
AU2016244801B2 (en) 2020-06-25
RS65024B1 (sr) 2024-01-31
RS60510B1 (sr) 2020-08-31
DK3744326T3 (da) 2024-02-05
NZ758246A (en) 2024-05-31
IL254669B2 (en) 2024-05-01
IL254669A0 (en) 2017-11-30
EP3744326B1 (en) 2023-12-06
SMT202300478T1 (it) 2024-01-10
IL309340B1 (en) 2026-01-01
SI3280416T1 (sl) 2020-07-31
KR20170134583A (ko) 2017-12-06
FI3744326T3 (fi) 2024-02-02
HRP20201027T1 (hr) 2020-12-11
CY1123203T1 (el) 2021-10-29
CA2925908A1 (en) 2016-10-07
AU2020239611B2 (en) 2022-07-21
KR20250013293A (ko) 2025-01-31
WO2016164218A1 (en) 2016-10-13
EA201792209A1 (ru) 2018-02-28
IL254669B1 (en) 2024-01-01
LT3280416T (lt) 2020-06-25
AU2024227790A1 (en) 2024-11-21
ES2802299T3 (es) 2021-01-18
HK1249047A1 (en) 2018-10-26
TWI694825B (zh) 2020-06-01
CA2925908C (en) 2020-09-01
HRP20240022T1 (hr) 2024-03-29
DK3280416T3 (da) 2020-05-11
PT3280416T (pt) 2020-06-30
IL324059A (en) 2025-12-01
UA118732C2 (uk) 2019-02-25
CA3088401A1 (en) 2016-10-07
HUE065435T2 (hu) 2024-05-28
EA037185B1 (ru) 2021-02-17
JP7422277B2 (ja) 2024-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2022221405B2 (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
TWI897289B (zh) 與延釋帕利哌酮可注射配製物相關之投藥方案(二)
JP7792959B2 (ja) 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
JP2023551009A (ja) 持続放出パリペリドン注射可能製剤に関連する投与レジメン
HK40110149A (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
HK40044495A (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
HK40044495B (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters
HK1249047B (en) Dosing regimen for missed doses for long-acting injectable paliperidone esters