RS65024B1

RS65024B1 - Dozni režim za propuštene doze injektibilnih estara paliperidona sa produženim delovanjem

Info

Publication number: RS65024B1
Application number: RS20231239A
Authority: RS
Inventors: Srihari Gopal; Paulien Gerarda Maria Ravenstijn; Alberto Russu; Mahesh Narain Samtani
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2015-04-07
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2024-01-31
Also published as: MD3280416T2; AU2022221405A1; MD3744326T2; IL309340A; SMT202000351T1; NZ735952A; JP2020090498A; US20170281629A1; JP6728221B2; BR112017021383A2; JP2018510894A; PT3744326T; PL3744326T3; US10143693B2; EP3744326A1; JP7228503B2; KR20230162162A; EP4349323A3; AU2020239611A1; ES2967585T3

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima i odnosi se na postupak za lečenje pacijenata koji su propustili tretman tromesečnom formulacijom u obliku injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim delovanjem.

POZADINA PRONALASKA

[0002] Antipsihotici predstavljaju oslonac u lečenju šizofrenije, š izoafektivnog poremećaja, i šizofreniformnih poremećaja. Antipsihotici su prvi put predstavljeni sredinom 1950-tih. Ovi karakteristični lekovi ili lekovi prve generacije su obično efikasni u suzbijanju pozitivnih simptoma šizofrenije, ali su manje efikasni u ublažavanju negativnih simptoma ili oštećenja kognitivnih funkcija povezanih sa oboljenjem. Atipični antipshotici ili druga generacija lekova, čiji su tipični predstavnici risperidonom i olanzapinom, razvijeni su tokom 1990-tih, i generalno ih karakteriše efikasno delovanje protiv pozitivnih i negativnih simptoma povezanih sa šizofrenijom.

[0003] Paliperidon palmitat je palmitatni estar paliperidona (9-hidroksi-risperidon), monoaminergičniantagonist koji pokazuje karakterističan antagonizam dopamina D2<i serotonin (5-hidroksitriptamin tipa>2A) atipičnih antipsihotičnih lekova druge generacije. Paliperidon (9-OH risperidon) je glavni aktivni metabolit risperidona. Paliperidon za oralnu upotrebu koji deluje putem osmotski kontrolisanog oslobadjanja (OROS) sa produženim delovanjem, formulisan u obliku tableta, prodaje se u Sjedinjenim Američkim Državama (U.S.) za lečenje šizofrenije i održavanja stabilnog stanja postignutog primenom pomenute terapije.

[0004] Tromesečni paliperidon palmitat je razvijen kao injektibilna vodena nanosuspenzija sa produženim dejstvom koja se primenjuje intramuskularno (i.m.), injekciona vodena nanosuspenzija za lečenje šizofrenije i drugih srodnih oboljenja koja se obično leče antipsihotičnim lekovima. Zbog ekstremno niske rastvorljivosti u vodi, estri paliperidona poput paliperidon palmitata lagano se rastvaraju nakon intramuskularnog ubrizgavanja pre nego što se hidrolizuju u paliperidon i postanu dostupni u sistemskoj cirkulaciji.

[0005] Mnogi pacijenti sa mentalnim oboljenjima postižu stabilnost simptoma uzimanjem raspoloživih oralnih antipsihotika; medjutim, procenjuje se da do 75% pacijenata ima poteškoće u pridržavanju dnevnog režima lečenja oralnim putem, tj. da imaju probleme sa produženom primenom. Problemi sa produženom primenom često dovode do pogoršanja simptoma, neodgovarajuće reakcije na lečenje, česte pojave relapse i ponovne hospitalizacije, kao i nemogućnosti da iskoriste prednosti rehabilitativnih i psihosocijalnih terapija. Režim ubrizgavanja paliperidon palmitata jednom mesečno razvijen je da bi se obezbedile održive koncentracije paliperidona u plazmi, što može u velikoj meri da olakša pridržavanje propisanog doziranja. Paliperidon palmitat formulisan u obliku vodene nanosuspenzije opisan je u američkim Patentima br. 6,077,843 i 6,555,544. Osim toga, režim doziranja paliperidon palmitata za lečenje pacijenata opisan je u objavljenoj američkoj patentnoj prijavi br.20090163519.

[0006] Paliperidon palmitat je atipičan antipsihotični lek koji se daje ubrizgavanjem. Originalna formulacija paliperidon palmitata je bila u formi antipsihotika koji se davao jedanput mesečno i koji je odobren za lečenje šizofrenije kod odraslih u velikom broju zemalja. Profil akutne i produžene efikasnosti i tolerabilnosti kod paliperidon palmitata koji se daje jednom mesečno, prikazan je u kliničkim studijama na ukupno više od 3800 pacijenata. Nastavak lečenja jednomesečnim davanjem paliperidon palmitata pacijentima koji su u početku prešli na takav režim zbog akutnog pogoršanja simptoma, rezultira skoro četvorostrukim smanjenjem rizika od relapse u poredjenju sa pacijentima koji su nasumično izabrani i koji su primali placebo efekat. Nedavno razvijena 3-mesečna formulacija pruža znatno duži interval doziranja: injekcije se primenjuju jednom u svaka 3 meseca. Ovaj produženi interval doziranja pruža manje mogućnosti za nepridržavanje režima od trenutno dostupnih injektibilnih formulacija sa produženim delovanjem, čime se smanjuje rizik od relapse usled subterapijske koncentracije plazme i sa njom povezanih neželjenih posledica kod pacijenata sa šizofrenijom.

[0007] Čak i uz lek koji se primenjuje jednom u svaka 3 meseca ili svakih 12 nedelja (± 3 nedelja) ili 13 nedelja ± 2, pacijenti na vreme propuštaju svoje doze lekova. Shodno tome, postoji potreba da se ponovo uspostavi (započne) režim doziranja za pacijente koji propuštaju njihovu regularnu dozu lekova prema rasporedu. Prema tome, cilj ove prijave je da se obezbedi odgovarajući dozni režim paliperidon palmitata za pacijente kojima je potrebno lečenje, a koji su propustili svoju 3-mesečnu (± 2 nedelja) dozu injektibilne suspenzije paliperidon palmitata, sa produženim dejstvom.

US 2011/105536 A1 dokument opisuje "postupak za lečenje pacijenata kojima je potreban psihijatrijski tretman, pri čemu navedeni pacijent propušta stabilizovanu mesečnu dozu paliperidon palmitata". Osborne et al. Health and Quality of Life Outcomes 2012, 10:35, govori o “prednostima kvaliteta života, u vezi sa zdravstvenim stanjem, postignutim zahvaljujući primeni injektibilnog antipsihotičnog leka za šizofreniju sa dugotrajnim dejstvom; vremenski kompromisna studija" i zaključuje da je “najveća korisnost je pripisana tromesečnim injekcijama " kao najkorisniji je ocenjen tretman u vidu injekcija koje se daju tokom tri meseca ". Berwaerts i dr. JAMA Psychiatry: 2015;72(8):830-839 izveštavaju o "[e]fikasnosti i bezbednosti 3-mesečnih formulacija paliperidon palmitata nasuprot placebu za prevenciju recidiva od šizofrenije " i navodi da "u poredjenju sa placebom, 3-mesečna formulacija paliperidon palmitata koja se daje 4 puta godišnje značajno odlaže vreme do ponovne pojave (relapse) kod pacijenata sa š izofrenijom". Chue et al. Expert Rev. Neurother. 12(12), 1383-1397 (2012) predstavlja pregled o paliperidon palmitatu gde se kaže da "sada razvijena injekcija [p]aliperidona sa produženim delovanjem (PLAI) " koja se " primenjuje mesečno intramuskularnim ubrizgavanjem (deltoidno ili glutealno)".

KRATAK OPIS PRONALASKA

[0008] U jednom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu u postupku lečenja pacijenta kome je potrebno psihijatrijsko lečenje psihoze, šizofrenije ili bipolarnog poremećaja koji je lečen 3-mesečnim paliperidon palmitatom sa produženim oslobađanjem suspenzije za injekcije, pri čemu je prošlo više od ili jednako četiri meseca i do devet meseci od poslednje injekcije 3-mesečne injekcijske suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, po režimu doziranja koji sadrži:

(1) davanje intramuskularno u deltoidni mišić navedenog pacijenta prve doze punjenja za ponovno pokretanje 1-mesečne injekcijske suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem;

(2) davanje intramuskularno u deltoidni mišić navedenog pacijenta druge doze punjenja za ponovno pokretanje 1-mesečne injekcijske suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem otprilike od 4. dana do otprilike 12. dana nakon primene navedene prve doze za ponovno pokretanje; i

(3) davanje intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišić navedenog pacijenta suspenzije za injektiranje paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem za ponovno pokretanje u rasponu od oko 175 mg ekq. do oko 525 mg ekq. otprilike od 23. do otprilike 37. dana nakon davanja druge doze ponovnog pokretanja mesečne injekcije paliperidon palmitata

pri čemu su pomenuta prva i druga doza za ponovno započinjanje terapije i doza 3-mesečne formulacije paliperidon palmitata za ponovno započinjanje terapije odabrane iz tabele u nastavku, na osnovu količine propuštene doze:

Propuštena PP3M Primeniti PP1M, dve doze Zatim primeniti PP3M (u doza (u deltoidni mišić) deltoidni<a>ili glutealni mišić) Prva doza za Druga doza za Doza održavanja ponovno ponovno

započinjanje započinjanje

terapije terapije

175 mg ekv. 50 mg ekv. 50 mg ekv. 175 mg ekv.

263 mg ekv. 75 mg ekv. 75 mg ekv. 263 mg ekv.

350 mg ekv. 100 mg ekv. 100 mg ekv. 350 mg ekv.

525 mg ekv. 100 mg ekv. 100 mg ekv. 525 mg ekv.

[0009] Poželjni primeri izvodjenja pronalaska definisani su u zavisnim patentnim zahtevima.

[0010] Dodatne doze održavanja mogu da se primene pre ponovne primene 3-mesečne formulacije paliperidon palmitata (npr. četvrta doza održavanja, peta doza održavanja).

[0011] Ovaj i drugi ciljevi i prednosti predmetnog pronalaska mogu da se razumeju pregledom predmetne prijave.

DETALJAN OPIS SLIKA

[0012]

SL. 1 ilustruje prelazak sa PP1M na PP3M u zadatoj 17. nedelji ± 1 nedelja.

SL. 2A-2B ilustruju vremenski okvir davanja doze oko redovno zakazanog 12-nedeljnog intervala davanja doza. Grafikoni modelovanih rezultata doziranja pre redovno zakazanih injekcija (A) 525 mg ekv. PP3M (B) 175 mg ekv. PP3M.

SL. 3 ilustruje vremenske okvire doziranja za režim doziranja PP1M i PP3M.

SL. 4A-4C ilustruju predvidjenu koncentraciju u plazmi PP3M (525 mg ekv.). Grafikoni modelovanih rezultata propuštenog doziranja za (A) <4 meseca(nije u okviru priloženih patentnih zahteva) (B) izmedju 4 i 9 meseci (C) >9 meseci (nije u okviru priloženih patentnih zahteva).

DETALJAN OPIS

[0013] 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem je antipsihotični lek koji je estar aktivnog sastojka paliperidona. Paliperidon je efikasan za lečenje psihoze i korišćen je za lečenje šizofrenije i šizoafektivnih poremećaja. 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem pogodna je za lečenje psihotičnih poremećaja uključujući, ali bez ograničenja šizofreniju i/ili šizoafektivne poremećaje. Preporučljivo je da se 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem primenjuje kod pacijenata koji su odgovarajuće lečeni 1-mesečnom injektibilnom suspenzijom paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem (npr. INVEGA SUSTENNA<®>) nekoliko meseci i preporučuje se tokom najmanje četiri meseca.

[0014] 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem poželjno će biti obezbedjena pomoću odgovarajuće doze paliperidon palmitata uglavnom u opsegu od oko 250 mg do oko 900 mg paliperidon palmitata da bi se obezbedila stalna terapijska koncentracija paliperidona tokom tromesečnog intervala doziranja kod pacijenta. Poželjno, vodena suspenzija sa produženim oslobadjanjem za intramuskularnu injekciju biće obezbedjena u jačinama doza od oko 273 mg, 410 mg, 546 mg i 819 mg paliperidon palmitata. Lek hidrolizuje na aktivni fragment, paliperidon, što rezultuje jačinama doza od 175 mg ekv., 263 mg ekv., 350 mg ekv. i 525 mg ekv. paliperidona, redom. 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem poželjno je obezbedjena u napunjenom injekcionom špricu (ciklični-olefin-kopolimer) napunjenom sa 175 mg ekv. (0.875 mL), 263 mg ekv. (1.315 mL), 350 mg ekv. (1.75 mL), ili 525 mg ekv. (2.625 mL) suspenzije paliperidona (kao 273 mg, 410 mg, 546 mg, ili 819 mg paliperidon palmitata) sa čepom klipa i poklopcem na vrhu šprica (bromobutil guma), držačem, i 2 vrste komercijalno dostupnih igala: sigurnosnom iglom tankih zidova prečnika 22G, dužine 11⁄2-inča (0,72 mm x 38,1 mm) i sigurnosnom iglom tankih zidova prečnika 22G, dužine 1 inča (0,72 mm x 25,4 mm).

[0015] 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem namenjena je samo za intramuskularnu upotrebu. Nije preporučljiva primena bilo kojim drugim putem. Treba voditi računa da ne dodje do nenamerne injekcije u krvni sud. Doza bi trebalo da se primeni u jednoj injekciji; ne bi trebalo da se primenjuje u podeljenim injekcijama jer bi to promenilo profil oslobadjanja i nije ispitivano u kliničkim studijama. Poželjno je da se injekcije primenjuju sporo, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Poželjno je da se 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem daje samo upotrebom igala tankih zidova da bi se smanjio rizik od začepljenja.

Injekcija u deltoidni mišić

[0016] Trenutno preporučena veličina igle za davanje 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem u deltoidni mišić odredjuje se prema težini pacijenta:

• Za pacijente težine manje od 90 kg, preporučena je igla tankih zidova prečnika 22 gauge, dužine 1 inča (0,72 mm x 25,4 mm).

• Za pacijente težine 90 kg ili više, preporučena je igla tankih zidova prečnika 22 gauge, dužine 11⁄2-inča (0,72 mm x 38,1 mm).

[0017] Za sada je poželjno da se 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem primeni u sredinu deltoidnog mišića. Takodje je poželjno da se injekcije u deltoidni mišić naizmenično daju u dva različita deltoidna mišića.

Injekcija u glutealni mišić

[0018] Trenutno, poželjna veličina igle za davanje 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem u glutealni mišić je igla tankih zidova prečnika 22 gauge, dužine 11⁄2-inča (0,72 mm x 38,1 mm), bez obzira na težinu pacijenta. Poželjno je da se 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem primeni u gornji spoljni kvadrant glutealnog mišića. Takodje je poželjno da se injekcije u glutealni mišić naizmenično daju u dva različita glutealna mišića.

Nepotpuna primena

[0019] Da bi se izbegla nepotpuna primena 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem, preporučljivo je da se, da bi se obezbedilo da se doze primene u potpunosti, špricevi snažno promućkaju i/ili mehanički protresaju da bi se dobila ravnomerna disperzija suspenzije, poželjno je da se suspenzija snažno mućka najmanje 15 sekundi u roku od 5 minuta pre primene, da bi se obezbedilo da suspenzija bude homogena, i da bi se osiguralo da se igla ne zapuši tokom ubrizgavanja.

[0020] Poželjno je da se 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem upotrebi tek nakon što se 1-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata saproduženim oslobadjanjem (npr. INVEGA SUSTENNA<®) uspostavi kao odgovarajuće lečenje tokom>najmanje četiri meseca. Da bi se uspostavila dosledna doza održavanja, poželjno je da najmanje dve poslednje doze 1-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem budu iste jačine doze, pre nego što se započne primena 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem.

[0021] Poželjno je da se davanje 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem pacijentu započne onda, kada je vreme da se primeni sledeća 1-mesečna doza paliperidon palmitata, u dozi 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem koja se zasniva na prethodnoj dozi 1-mesečne injekcije, kao što je prikazano u tabeli 1. 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem može da se primeni do oko 7 dana pre ili posle mesečne vremenske tačke sledeće zakazane 1-mesečne doze paliperidon palmitata.

Tabela 1. Prelazak sa poslednje doze 1-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem (INVEGA SUSTENNA<®>) na dozu 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem (INVEGA TRINZA™) sa koeficijentom 3.5

[0022] Nakon početne 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem, 3-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem trebalo bi da se primeni na svaka 3 meseca. Ako je potrebno, doza može da se prilagodi na svaka 3 meseca u okviru raspona od 273 mg do 819 mg na osnovu podnošljivosti i/ili efikasnosti leka kod svakog pojedinačnog pacijenta. Zbog dugodelujuće prirode 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem, odgovor pacijenta na prilagodjenu dozu možda neće biti uočljiv tokom nekoliko meseci.

Propuštene doze

Vremenski okvir doziranja

[0023] Propuštanje doza 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem bi trebalo izbegavati. Medjutim, u izuzetnim prilikama, pacijentima može da se da injekcija do oko 2 nedelje pre ili posle 3-mesečne vremenske tačke.

Propuštena doza > 31⁄2 meseca i ≤ 4 meseca od poslednje injekcije (nije u okviru priloženih patentnih zahteva)

[0024] Ako je prošlo više od 31⁄2 meseca (do, ali manje od 4 meseca) od poslednjeg ubrizgavanja 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem, prethodno datu dozu 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem treba primeniti što je pre moguće, a zatim nastaviti sa 3-mesečnim injekcijama nakon ove doze.

Propuštena doza više od ili tokom 4 meseca do 9 meseci od poslednje injekcije

[0025] Ako je prošlo 4 do 9 meseci od poslednje injekcije 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem, NE TREBA PRIMENITI sledeću dozu 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem. Umesto toga, treba primeniti režim za ponovno započinjanje terapije prikazan u tabeli 2.

Tabela 2. Režim za ponovno započinjanje terapije posle propuštanja ≥4 meseca do 9 meseci doze 3-mesečne injektibilne suspenzije sa produženim oslobadjanjem Poslednja doza 3-mesečne Primeniti PP1M, dve doze u Zatim primeniti dozu 3-mesečne injektibilne suspenzije sa razmaku od nedelju dana injektibilne suspenzije sa produženim (u deltoidni mišić) produženim oslobadjanjem oslobadjanjem (u deltoidni<a>ili glutealni mišić)

1. dan 8. dan 1 mesec posle 8. dana

175 mg ekv. 50 mg ekv. → 50 mg ekv. → 175 mg ekv.

263 mg ekv. 75 mg ekv. → 75 mg ekv. → 263 mg ekv.

350 mg ekv. 100 mg ekv. → 100 mg ekv. → 350 mg ekv.

525 mg ekv. 100 mg ekv. → 100 mg ekv. → 525 mg ekv.

Videti Uputstvo za upotrebu za izbor igle za injekciju u deltoidni mišić na osnovu telesne težine.

Propuštena doza > 9 meseci od poslednje injekcije (nije u okviru priloženih patentnih zahteva)

[0026] Ako je prošlo više od 9 meseci od poslednje injekcije 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem, treba ponovo započeti lečenje 1-mesečnom injektibilnom suspenzijom paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem kao što je opisano u informacijama za propisivanje tog proizvoda. Davanje 3-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem može zatim da se nastavi nakon odgovarajućeg lečenja pacijenta 1-mesečnom injektibilnom suspenzijom paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem tokom najmanje 4 meseca.

Doziranje 1-mesečne injektibilne suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem

[0027] Objavljena SAD etiketa leka za INVEGA SUSTENNA<®>, 1-mesečnu injektibilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem pruža odgovarajuće uputstvo za doziranje za takav proizvod u različitim dozama. Ovakav dozni režim je takodje uopšteno opisan u SAD patentnoj prijavi br.

20090163519 za lečenje psihijatrijskog pacijenta upotrebom paliperidona u vidu palmitat estra paliperidona u 1-mesečnoj formulaciji sa produženim oslobadjanjem. Da bi se postigao terapijski nivo paliperidona u plazmi, pacijenti primaju prvu dozu paliperidon palmitata 1. dana lečenja, praćenu drugom dozom izmedju 4. i 12. dana (i poželjno oko 6. do 10. dana) lečenja, zatim treću dozu od 29. do oko 43. dana (i poželjno od oko 33. do oko 39. dana) od početka lečenja. Poželjno je da se pacijentima prva doza da 1. dana, druga doza 8. dana posle prve doze i treća doza 36. dana posle prve doze. Prve dve doze bi trebalo da budu ubrizgane u deltoidni mišić. Posle toga paliperidon palmitat može da se primenjuje injekcijom približno jednom mesečno (npr. jednom na svake četiri nedelje). Da bi se osiguralo postizanje potencijalnog terapijskog nivoa paliperidona u plazmi, bar prva udarna doza od oko 150 mg-ekv. paliperidona u vidu palmitat estra paliperidona može da se primeni 1. dana lečenja. Da bi se dalje osiguralo postizanje potencijalnog terapijskog nivoa paliperidona u plazmi kod pacijenta, mogu da se primene prva udarna doza i druga udarna doza u opsegu od oko 100 mg-ekv. do oko 150 mg-ekv. paliperidona u vidu palmitat estra paliperidona. Za održavanje terapijskog nivoa u plazmi, mogu da se primene naredne doze posle toga ili doza održavanja u opsegu od oko 25 mg-ekv. do 150 mg-ekv. mesečno. Doza održavanja može da se primeni intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišić, a poželjno u glutealni mišić. Stručnjaci sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti će znati da doza održavanja može da se titrira naviše ili naniže u skladu sa stanjem pacijenata, kao što je odgovor na lečenje i bubrežna funkcija.

[0028] Modeli su ukazali na to da može da postoji fleksibilnost u trajanju druge udarne doze i doze održavanja u okviru režima primene doze održavanja za 1-mesečnu injektibilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem. Na primer, druga udarna doza može da se primeni tokom perioda od oko 8. dana ± 4 dana (ili oko 1 nedelje ± 4 dana) posle primene prve udarne doze. Shodno tome, druga udarna doza može da se primeni u periodu od oko 4. do oko 12. dana posle prve udarne doze početnog doziranja. Slično, doza održavanja može da se primeni tokom perioda od oko 30. dana ±7 dana posle primene prve udarne doze. Shodno tome, doza održavanja može da se primeni u periodu od oko 23. dana do oko 37. dana posle primene druge udarne doze početnog doziranja. Fleksibilno vreme primene doza pruža dodatnu pogodnost pri lečenju pacijenata kojima je potrebna ranija primena, ili su propustili dozu, u kratkom vremenskom okviru od planiranog lečenja, bez uticaja na efikasnost lečenja.

[0029] Modeli ili simulacije takodje ukazuju na to da 1-mesečna injektibilna suspenzija paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem može da se primeni intramuskularnom injekcijom bilo u deltoidni ili glutealni mišić. Prva i druga udarna doza inicijalnog režima mogu da se primene u deltoidni mišić, a doza održavanja u okviru režima održavanja može da se primeni bilo u deltoidni ili glutealni mišić. Injekcija u deltoidni mišić može da se primeni pomoću igle dužine 1 inča, prečnika 23-gauge (G) (0,64 mm x 25,4 mm) ili dužine 1.5 inča, prečnika 22-G (0,72 mm x 38,1 mm) u zavisnosti od pacijentove težine. Kod pacijenata čija telesna težina je manja od oko 90 kg ili 200 lb, za davanje može da se koristi igla dužine 1 inča, prečnika 23-G (0,64 mm x 25,4 mm), a kod onih čija je telesna težina jednaka ili veća od oko 90 kg ili 200 lb, za davanje može da se koristi igla dužine 1.5 inča, prečnika 22-G (0,72 mm x 38,1 mm). Injekcija u glutealni mišić može da se da pomoću igle dužine 1.5 inča, prečnika 22-G (0,72 mm x 38,1 mm) za sve telesne težine.

[0030] Kao primer, prikazan je dozni režim za prelazak pacijenata sa drugog injektibilnog antipsihotičnog leka na 1-mesečnu injektibilnu suspenziju paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem koji obuhvata davanje u deltoidni mišić inicijalnog doznog režima koji obuhvata prvu udarnu dozu od oko 234 mg paliperidon palmitata i davanje u deltoidni ili glutealni mišić režima održavanja koji obuhvata mesečnu dozu održavanja od oko 39 do oko 234 mg paliperidon palmitata oko 23. dana do oko 37. dana posle primene prve udarne doze.

[0031] Kod pacijenata koji su prethodno primili oralne antipsihotične lekove, prelazak na lečenje 1-mesečnom injektibilnom suspenzijom paliperidon palmitata sa produženim oslobadjanjem može da obuhvata inicijalni dozni režim i mesečni dozni režim. Inicijalni dozni režim može da obuhvata primenu prve udarne 1-mesečne doze paliperidon palmitata i primenu druge udarne 1-mesečne doze paliperidon palmitata, a dozni režim održavanja može da obuhvata primenu 1-mesečne doze održavanja paliperidon palmitata. Prethodni oralni antipsihotici mogu da se obustave u vreme započinjanja lečenja na koje se prelazi ili primene prve 1-mesečne udarne doze paliperidon palmitata.

[0032] Mesečna doza održavanja može da se odredi na osnovu stanja pacijenta i/ili ozbiljnosti bolesti. Poželjna prva udarna doza može da varira od oko 156 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata, i poželjnije oko 234 mg. Poželjna druga udarna doza može da varira od oko 78 mg do oko 156 mg, i poželjnije oko 156 mg. Poželjna mesečna doza održavanja može da varira od oko 39 do oko 234 mg, i poželjnije oko 117 mg. Zatim, na osnovu podnošljivosti i/ili efikasnosti leka kod pacijenta, doza održavanja može dodatno mesečno da se prilagodi u cilju postizanja optimalne efikasnosti lečenja. Pacijenti mogu da se posmatraju tokom nekoliko meseci da bi se osiguralo potpuno dejstvo prilagodjavanja doze zbog svojstva produženog oslobadjanja paliperidon palmitata.

[0033] Na osnovu farmakokinetičkih simulacija, pacijenti koji su prethodno stabilizovani na paliperidonu u oralnim tabletama mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u ravnotežnom stanju tokom režima održavanja mesečnom intramuskularnom injekcijom paliperidon palmitata. Na primer, pacijenti stabilizovani na oralnom paliperidonu od oko 3 mg mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u ravnotežnom stanju pomoću intramuskularne injekcije paliperidon palmitata od oko 39 mg do oko 78 mg. Slično, pacijenti stabilizovani na oralnom paliperidonu od oko 6 mg i oko 12 mg mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u ravnotežnom stanju pomoću intramuskularne injekcije paliperidon palmitata od oko 117 mg odnosno oko 234 mg. Prema tome, tokom režima održavanja, pacijentima koji su prethodno stabilizovani na paliperidonu u oralnim tabletama može da se da odgovarajuća doza paliperidon palmitata u injektibilnoj formulaciji koja odgovara stabilizovanoj dozi oralnog paliperidona.

[0034] Kako se ovde koristi, izraz "stabilizovana doza" odnosi se na dozu koja treba da se primeni prema uspostavljenom doznom režimu. Poželjno, stabilizovana doza može da bude doza održavanja mesečnog doznog režima održavanja pre propuštene doze.

[0035] Takodje ovde korišćeni, izrazi "prva udarna doza režima za ponovno započinjanje terapije", "prva doza režima za ponovno započinjanje terapije", "prva doza za ponovno započinjanje terapije", ili njihove varijante, odnose se na dozu koja treba da se primeni 1. dana kada se pacijenti vraćaju lečenju. Slično, izrazi "druga udarna doza režima za ponovno započinjanje terapije", "druga doza režima za ponovno započinjanje terapije", "druga doza za ponovno započinjanje terapije", ili njihove varijante, odnose se na dozu koja treba da se primeni nakon nedelju dana posle 1. dana lečenja; a izrazi "doza održavanja režima za ponovno započinjanje terapije", "doza održavanja za ponovno započinjanje terapije", ili njihove varijante, odnose se na dozu koja treba da se primenjuje mesečno nakon 8. dana lečenja.

Formulacije u obliku injektibilne suspenzije sa produženim delovanjem

[0036] Estri paliperidona su psihotični agensi koji pripadaju hemijskoj klasi derivata benzisoksazola, koji sadrži racemsku smešu (+)- i (-)-paliperidona, koji je opisan u Američkom Patentu br. 5,254,556. Hemijski naziv za paliperidon palmitat je (6)-3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoksazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4-okso-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-9-il heksadekanoat. Njegova strukturna formula glasi:

[0037] Estri paliperidona mogu se formulisati sa farmaceutskim ekscipijensima u injektibilne dozne oblike kao što je opisano u Američkim Patentima br. 5,254,556 i 6,077,843. Injektibilne formulacije mogu biti formulisane kao vodeni nosači.

[0038] Odgovarajuće vodene formulacije sa rezervoarom (depo formulacije) opisane su u američkom Patentu br.6,077,843. Tromesečne formulacije bi imale prosečnu veličinu koja je manja od oko 20 µm do oko 3 µm. Poželjno je da čestice imaju prosečnu veličinu čestice (d50) od oko 10 µm do oko 3 µm; poželjno od oko 9 µm do oko 4µm.

[0039] Najbolje bi bilo da je jednomesečna formulacija vodene suspenzije nano čestice gde bi nano čestice imale prosečnu veličinu manju od približno 2,000 nm do približno100 nm. Poželjno je da nano čestice imaju prosečnu veličinu čestice (d50) od približno 1,600 nm do približno 400 nm i najpoželjnije od približno 1,400 nm do približno 900 nm. Poželjno je da d90 bude manji od približno 5,000 nm i još poželjnije je da bude manje od približno 4,400 nm.

[0040] U ovom tekstu, efektivna prosečna veličina čestice (d50) koja je manja od približno 2,000 nm znači da najmanje 50% čestica ima prečnik koji je manji od približno 2,000 nm, kada se meri uobičajenim tehnikama koje su poznate u stanju tehnike, kao što je frakcionisanje protokom kroz sedimentaciono polje, fotonska korelaciona spektroskopija ili centrifuga na disku. U odnosu na efektivnu srednju vrednost čestice, poželjno je da ima barem približno 90%, na primer, oko 5,000 nm. Najpoželjnije, da oko 90% čestica imaju veličinu koja je manja od približno 4,400 nm.

[0041] Odgovarajuće jednomesečne vodene depo formulacije nanočestica opisane su u američkom patentu br. 6,555,544. U jednom izvodjenju datog pronalaska formulacija bi sadržavala nanočestice, surfaktant, sredstvo za suspenziju, i po slobodnom izboru jedan ili više dodatnih sastojaka odabranih iz grupe koja se sastoji od konzervanasa (zaštitnog sredstva), pufera i sredstva za izotonizaciju.

[0042] Veruje se da korisni površinski modifikator formulacija paliperidon palmitata obuhvata one koji se fizički lepe na površinu aktivnog sredstva ali se na njih ne vezuju hemijskim putem. Pogodni površinski modifikatori poželjno mogu da budu odabrani iz poznatih organskih i neorganskih farmaceutskih ekscipijenasa. Takvi ekscipijensi uključuju različite polimere, oligomere male molekulske mase, prirodne proizvode i surfaktante. Poželjni površinski modifikatori uključuju nejonske i anjonske surfaktante. Reprezentativni primeri za ekscipijense uključuju želatin, kazein, lecitin (fosfatid), gumi akaciju, holesterol, tragakant, stearinsku kiselinu, benzalkonijum hlorid, kalcijum stearat, gliceril monostearat, cetostearil alkohol, cetomakrogol emulgirajući vosak, sorbitan estre, polioksietilen alkil etre, na primer, makrogol etre kao što je cetomakrogol 1000, polioksietilenske derivate ricinusovog ulja, estre masnih kiselina polioksietilenskog sorbitana, na primer, komercijalno dostupan TWEENS™, polietilen glikole, polioksietilen stearate, koloidni silicijum dioksid, fosfate, natrijum dodecilsulfat, kalcijum karboksimetilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza ftalat, nekristalna celuloza, magnezijum aluminat silikat, trietanolamin, polivinil alkohol (PVA), poloksameri, tiloksapol i polivinilpirolidon (PVP). Većina ovih ekscipijenasa detaljno je opisana u Priručniku za farmaceutske ekscipijense, koji su zajedno objavili Američka farmaceutska asocijacija i farmaceutsko društvo Velike Britanije, the Pharmaceutical Press, 1986. Površinski modifikatori su komercijalno dostupni i/ili mogu se dobiti tehnikama koje su poznate u stanju tehnike. Dva ili više površinska modifikatora mogu da se koriste u kombinaciji<.>

[0043] Posebno poželjni modifikatori površine uključuju polivinilpirolidon; tiloksapol; poloksameri, kao što su PLURONIC<TM>F68, F108 i F127 koji su blok kopolimeri etilen oksida i propilen oksida dostupni od BASF-a; poloksamini, kao što je TETRONIC<TM>908 (T908) koji je tetrafunkcionalni blok kopolimer dobijen uzastopnim dodavanjem etilen oksida i propilen oksida u etilendiamin dostupan od BASF-a; dekstran; lecitin; Aerosol OT<TM>(AOT) koji je dioktil estar natrijum sulfosukcinske kiseline dostupan od Citec Industries; DUPONOL<TM>P koji je natrijum lauril sulfat dostupan od DuPont-a; TRITON<TM>X-200 koji je alkil aril polieter sulfonat dostupan od Rohm and Haas; TWEEN<TM>20, 40, 60 i 80 koji su estri polioksietilen sorbitan masnih kiselina dostupni od ICI Specialty Chemicals; SPAN<TM>20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina; ARLACEL<TM>20, 40, 60 i 80 koji su sorbitan estri masnih kiselina dostupni od Hercules, Inc.; CARBOVAX<TM>3550 i 934 koji su polietilen glikoli dostupni od Union Carbide; CRODESTA<TM>F110 koji je mešavina saharoze stearata i saharoze distearata dostupna od Croda Inc.; CRODESTA<TM>SL-40 koji je dostupan od Croda, Inc.; heksildecil trimetil amonijum hlorid (CTAC); goveđi serumski albumin i SA90HCO koji je C18H17CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Modifikatori površine za koje je utvrđeno da su posebno korisni uključuju tiloksapol i poloksamer, poželjno Pluronic<TM>F108 i Pluronic<TM>F68.

[0044] Pluronic™F108 odgovara poloksameru 338 i predstavlja polioksietilen, polioksipropilenski blok kopolimer koji uglavnom odgovara formuli HO[CH2CH2O]x[CH(CH3)CH2O]y[CH2CH2O]zH u kojima su prosečne vrednosti za x, y i z 128, 54 i 128, tim redosledom. Ostala komercijalna imena za poloksamer 338 su Hodag NONIONIC™ 1108- F koji je dostupan od strane Hodag, i SYNPERONIC™ PE/F108 koji je dostupan od strane ICI Americas.

[0045] Optimalna relativna količina poliperidon palmitata i površinskog modifikatora zavisi od različitih parametara. Optimalna količina površinskog modifikatora zavisiće na primer, od izabranog površinskog modifikatora, kritične koncentracije micele na površinskom modifikatoru ukoliko on formira micele, površine na koju se antipsihotično sredstvo nanosi itd.. Poželjno je da specifični modifikator površine bude prisutan u količini od oko 0. 1 do oko 1 mg po kvadratnom metru površine paliperidon palmitata. U slučaju paliperidon palmitata (9-hidroksirisperidon palmitat) poželjno je da se koristi PLURONIC™ F108 kao površinski modifikator, gde je poželjno da relativna količina (w/w) oba sastojka bude približno u odnosu od 6:1.

[0046] Čestice ovog pronalaska mogu se dobiti postupkom koji obuhvata faze raspršivanja paliperidon palmitata u tečnom disperzionom medijumu i primenu mehaničkih sredstava u prisustvu sredstva za mlevenje da bi se smanjila veličina čestice antipsihotičnog sredstva do efikasne prosečne veličine čestica. Čestice se mogu smanjiti u prisustvu površinskog modifikatora. Alternativno, čestice mogu da budu u kontaktu sa površinskim modifikatorom nakon habanja<.>

[0047] Opšti postupak pripreme čestica za jednomesečnu formulaciju koji je opisan u ovom tekstu obuhvata (a) dobijanje paliperidon palmitata u mikronizovanom obliku; (b) dodavanje mikronizovanog paliperidon palmitata u tečni medijum da bi se formirao premiks; i (c) podvrgavanje premiksa mehaničkim sredstvima u prisustvu medijuma za mlevenje da bi se smanjila efektivna prosečna veličina čestice.

[0048] Mikronizovani paliperidon palmitat može da se dobije korišćenjem tehnika koje su poznate u stanju tehnike. Poželjno je da veličina čestice mikronizovanog paliperidon palmitata bude manja od 100 µm što je odredjeno granulometrijskom analizom. Ukoliko je veličina čestice mikronizovanog paliperidon palmitata veća od oko 100 µm, tada je poželjno da čestice paliperidon palmitata budu smanjene na veličinu koja je manja od 100 µm.

[0049] Mikronizovani paliperidon palmitat može se zatim dodati u tečni medijum u kojem je suštinski nerastvorljiv da bi se tako formirao premiks. Koncentracija paliperidon palmitata u tečnom medijumu (težinski procenat) može da varira u velikoj meri i može da zavisi od izabranog antipsihotičnog agensa, odabranog površinskog modifikatora i drugih faktora. Odgovarajuće koncentracije paliperidon palmitata u kompozicijama variraju od oko 0.1% do oko 60%, po mogućstvu od oko 0.5% do oko 30%, i još poželjnije, su oko 7% (w/v). Trenutno je poželjno da se koristi koncentracija od oko 100mg ekv. paliperidona po ml ili oko 156 mg paliperidon palmitata po ml.

[0050] Poželjniji postupak uključuje dodatak površinskog modifikatora u premiks pre njegovog podvrgavanja mehaničkim sredstvima za smanjenje efektivne prosečne veličine čestice. Koncentracija površinskog modifikatora (težinski procenat) može da varira od oko 0.1% do oko 90%, najbolje od oko 0.5% do oko 80%, i poželjnije je da bude oko 7% (w/v).

[0051] Premiks može da se direktno koristi podvrgavanjem mehaničkim sredstvima da bi se efektivna prosečna veličina čestice u disperziji smanjila na manje od oko 2,000 nm. Poželjno je da se premiks direktno koristi kada se mlin sa valjcima koristi za trenje/habanje. Alternativno, antipsihotično sredstvo i, po slobodnom izboru, površinski modifikator, mogu se dispergovati u tečnom medijumu upotrebom odgovarajućeg sredstva za mešanje, kao što je na primer, mlin sa valjcima ili Cowles-ov tip mešalice, dok se ne postigne homogena disperzija.

[0052] Mehanički uredjaj koji se primenjuje za smanjenje srednje veličine čestica antipsihotika je diseperzioni milin. Pogodan disperzioni mlin može biti mlin sa kuglama, atritorski (trenje) mlin sa kuglicama, vibracioni mlin, planetarni mlin, mlinovi sa medijumom kao što je pesak ili loptice. Mlinovi sa medijumom su najbolji zbog relativno najkraćeg vremena mlevenja, koje je potrebno za smanjenje na željenu veličinu čestica. Za ovaj tip mlinova, prividna viskoznost premiksa uglavnom je izmedju 0.1 PaS i oko 1PaS. Za mlin sa kuglama, prividna viskoznost premiksa je uglavnom izmedju 1mPas i oko 100 mPas.

[0053] Medijum (materijal) za smanjenje veličine čestica, može se izabrati od čvrstih materijala, pretežno sferičnog oblika ili čestica u obliku da imaju srednju veličinu manju od 3 mm, ili još bolje manju od oko 1 mm. Takvi medijumi mogu obezbediti željene čestice za ovu inovaciju, sa kraćim vremenom pripreme i manje troše opremu za mlevenje. Smatra se da izbor materijala za sredstva za mlevenje nije od značaja. Medjutim, oko 95% ZrO stabilizovanog sa magnezijumom, cirkonijum silikatom, i sredstvom za mlevenje stakla daju čestice koje su prihvatljive za dobijanje farmaceutske kompozicije. Dalje, korisni su drugi medijumi, poput polimernih kuglica, nerdjajućeg čelika, titana, aluminijuma i oko 95% ZrO stabilizovanog sa itrijumom. Poželjni medijumi za mlevenje imaju gustinu koja je veća od 2.5 g/cm3 i uključuju oko 95% ZrO stabilizovanog sa magenzijumom i polimernim kuglicama.

[0054] Vreme habanja tokom mlevenja umnogome zavisi pre svega od mehaničkih osobina uredjaja i izabranih uslova procesa. Za kotrljajuće mlinove, vreme do dva dana ili više može biti potrebno za dobijanje čestica manjih veličina.

[0055] Čestice moraju biti smanjene na temperaturi koja značajno ne razgradjuje antipsihotičko sredstvo. Za postupak su obično poželjne temperature koje su niže od oko 30°C do oko 40°C. Po želji, oprema za izvodnjenje postupka može da se hladi sa uobičajenom rashladnom opremom. Povoljna je okolnost da se postupak vrši u uslovima okolne temperature i na pritiscima koji su bezbedni i efikasni za proces mlevenja.

[0056] Površinski modifikator, ako nije bio prisutan u premiksu, mora da se dodaje nakon habanja u količini koja je prethodno opisana za premiks. Nakon toga, disperzija se može mešati uz snažno mućkanje. Opciono, disperzije se mogu podvrgnuti koraku sonifikacije, u ultrazvučnom kupatilu na primer.

[0057] Vodene kompozicije prema datom pronalasku dalje obuhvataju sredstvo za suspenziju i pufer, i po slobodnom izboru jedno ili više zaštitnih sredstava i sredstvo za izotonizaciju. Odredjeni sastojci mogu istovremeno da funkcionišu kao dva ili više ovih agenasa, mogu na primer da se ponašaju kao zaštitno sredstvo i pufer, ili da se ponašaju poput pufera i sredstva za izotonizaciju.

[0058] Odgovarajuća sredstva za suspendovanje za upotrebu u vodenim suspenzijama prema datom pronalasku predstavljaju derivate celuloze, na primer, metil celuloze, natrijum karboksimetil celuloze i hidroksipropil metil celuloze, polivinilpirolidon, alginate, hitosan, dekstrane, ž elatin, polietilen glikole, polioksietilenske- i polioksi-propilenske etre. Poželjno je da se natrijum karboksimetil celuloza koristi u koncentraciji od oko 0.5 do oko 2%, najbolje oko 1% (w/v).

[0059] Odgovarajuća sredstva za kvašenje koja su pogodna od navedenih surfaktanata za upotrebu u vodenim suspenzijama prema datom pronalasku su polioksietilenski derivati sorbitanskog estra, na primer, polisorbat 20 i polisorbat 80, lecitin, polioksietilen- i polioksipropilenski etri, natrijum deoksiholat. Poželjno je da se polisorbat 20 koristi u koncentraciji od oko 0.5% do oko 3%, još poželjnije oko 0.5% do oko 2%, najpoželjnije oko 1.1% (w/v).

[0060] Odgovarajući puferi su soli slabih kiselina i treba da se koriste u količini koja je dovoljna da disperzija postane neutralna do vrlo blago bazna (do pH vrednosti od oko 8.5), poželjno u opsegu pH od oko 7 do oko 7.5. Posebno je poželjna upotreba smeše dinatrijum hidrogen fosfata (anhidrovanog) (obično oko 0.9% (w/v)) i natrijum dihidrogen fosfata monohidrata (obično oko 0.6% (w/v)). Ovaj pufer takodje čini da disperzija bude izotonična i pored toga, manje podložna flokulaciji estra koji je suspendovan u njemu.

[0061] Zaštitna sredstva su antimikrobni lekovi i anti-oksidansi koji mogu bitiodabrani iz grupe koju koja se sastoji od benzoeve kiseline, benzil alkohol, butilovani hidroksianisola, butilovanog hidroksitoluena, hlorbutola, galata, hidroksibenzoata, EDTA, fenola, hlorokrezola, metakrezola, benzetonijum hlorida, miristil-gama-pikolmijum hlorida, fenilmerkuri acetata i timerosala. Naročito je benzil alkohol taj koji se može koristi u koncentraciji do oko 2% (w/v), poželjno do oko 1.5% (w/v).

[0062] Sredstva za izotonizaciju su na primer, natrijum hlorid, dekstroza, manitol, sorbitol, laktoza, natrijum sulfat. Suspenzije uobičajeno sadrže od oko 0% do oko 10% (w/v) sredstva za izotonizaciju. Manitol može da bude korišćen u koncentraciji od oko 0% do oko 7%, poželjnije medjutim od oko 1% do oko 3% (w/v), naročito od oko 1.5% do oko 2% (w/v) jednog ili više elektrolita koji se koriste da bi se suspenzija učinila izotoničnom, očigledno zato što joni pomažu u sprečavanju flokulacije suspendovanog estra. Elektroliti iz pufera naročito služe kao sredstvo za izotonizaciju.

[0063] Posebno poželjno svojstvo za injektibilnu depo formulaciju odnosi se na lakoću sa kojom ona može da se primeni. Konkretno, davanje takve injekcije bi trebalo da bude izvodljivo upotrebom što je moguće finije igle, u vremenskom rasponu koji je što je moguće kraći. Ovo može da se ostvari pomoću vodenih suspenzija prema predmetnom pronalasku održavanjem viskoziteta ispod oko 75 mPa•s, poželjno ispod oko 60 mPa•s. Vodene suspenzije sa takvim ili nižim viskozitetom mogu i lako da se izvuku u špric (npr. iz fiole), i da se ubrizgaju kroz finu iglu (npr. kroz iglu prečnika 21G, dužine 11⁄2 inča (0,82 mm x 38,1 mm), iglu od 22G, 2 inča (0,72 mm x 50,8 mm), iglu od 22G, 11⁄4 inča (0,72 mm x 31,8 mm) ili iglu od 23G, 1 inča (0,64 mm x 25,4 mm)). Poželjne igle za injekciju su igle od 22G, 11⁄2 inča(0,72 mm x 38,1 mm), regularnih zidova i igle od 23G, 1 inča (0,64 mm x 25,4 mm), regularnih zidova.

[0064] Idealno, vodene suspenzije prema ovom pronalasku sadržaće onoliko proleka koliko je moguće, tako da se ubrizgana zapremina održava na minimumu, i što manje ostalih sastojaka. Konkretno, za 3-mesečnu formulaciju sastav će biti (a) od oko 280 do oko 350 mg/mL proleka; (b) od oko 8 do oko 12 mg/mL agensa za kvašenje; (c) od oko 16 do oko 22 mg/mL jednog ili više puferskih agenasa za postizanje neutralnog do veoma blago baznog pH (pH 8.5); (d) od oko 65 do oko 85 mg/mL agensa za suspendovanje; (e) do oko 2% (w/v) konzervanasa; i (f) vode koliko je potrebno do 100%. Najpoželjnije, neaktivni sastojci u 3-mesečnoj formulaciji biće polisorbat 20 (oko 10 mg/mL), polietilen glikol 4000 (oko 75 mg/mL), monohidrat limunske kiseline (oko 7.5 mg/mL), natrijum dihidrogen fosfat monohidrat (oko 6 mg/mL), natrijum hidroksid (oko 5.4 mg/mL) i voda za injekciju. Konkretno, takva kompozicija za 1-mesečnu formulaciju sadržaće po težini, na bazi ukupne zapremine kompozicije: (a) od oko 3% do 20% (w/v) proleka; (b) od oko 0.5% do 2% (w/v) agensa za kvašenje; (c) jedan ili više puferskih agenasa dovoljnih da se kompozicija učini neutralnom do veoma blago baznom (pH 8.5); (d) od oko 0.5% do oko 2% (w/v) agensa za suspendovanje; (e) do oko 2% (w/v) konzervanasa; i (f) vode koliko je potrebno do 100%. Poželjno vodena suspenzija biće napravljena pod sterilnim uslovima i konzervansi neće biti upotrebljeni. Odgovarajući postupci za aseptičnu pripremu paliperidon palmitata opisani su u WO 2006/114384.

[0065] Poželjni vodeni dozni oblik sadrži neaktivne sastojke koji su polisorbat 20, polietilen glikol 4000, monohidrat limunske kiseline, anhidrovani dinatrijum hidrogen fosfat, natrijum dihidrogen fosfat monohidrat, natrijum hidroksid, i voda za injekciju.

[0066] Kako se ovde koristi, doza ili doziranje izraženo je u miligramima (mg) paliperidon palmitata. Doziranje paliperidon palmitata može da bude izraženo i kao mg ekvivalenti (mg ekv.) paliperidona sa oko 39, 78, 117, 156, i 234 mg paliperidon palmitata ekvivalentnih sa oko 25, 50, 75, 100 i 150 mg ekv., paliperidona, redom. Za tromesečnu depo formulaciju poželjno je dati pacijentima dozu od oko 175 mg ekv. do oko 525 mg ekv. paliperidona ili oko 273 mg do oko 819 mg paliperidon palmitata.

[0067] Pojam "antipsihotici" ili "antipsihotični lekovi", kako se ovde koristi, označava bilo koji lek koji se koristi za smanjenje ili ublažavanje simptoma psihoze kod osobe sa psihotičnim poremećajem.

[0068] Pojam "psihijatrijski pacijent" kako se ovde koristi, odnosi se na čoveka, koji je bio predmet lečenja, ili eksperimenta u vezi sa "mentalnim poremećajem" i "mentalnom bolešću" koje se odnose na one date u Priručniku za dijagnostiku i statistiku (DSM IV), Američkog psihološkog udruženja (APA). Stručnjaci sa uobičajenim znanjem u ovoj oblasti će razumeti da estri paliperidona (npr. paliperidon palmitat) mogu da se daju psihijatrijskim pacijentima za sve poznate upotrebe risperidona. Ovi mentalni poremećaji uključuju, ali nisu ograničeni na šizofreniju; bipolarni poremećaj ili druga stanja bolesti kod kojih su dokazani psihoza, agresivno ponašanje, anksioznost ili depresija. Šizofrenija se odnosi na stanja okarakterisana kao šizofrenija, šizoafektivni poremećaj i šizofreni poremećaji, kao što je kategorija 295.xx u DSM-IV-TR. Bipolarni poremećaj odnosi se na stanje koje se karakteriše kao bipolarni poremećaj, kao što je kategorija 296.xx u DSM-IV-TR, uključujući bipolarni poremećaj I i bipolarni poremećaj II. DSM-IV-TR pripremila je Radna grupa za nomenklaturu i statistiku Američkog psihijatrijskog udruženja, i ona daje jasne opise dijagnostičkih kategorija. Patološka psihološka stanja, koja su psihoze ili mogu da budu povezana sa psihotičnim svojstvima uključuju, ali nisu ograničena na sledeće poremećaje koji su okarakterisani u DSM-IV-TR, Dijagnostičkom i statističkom priručniku mentalnih poremećaja, revidirano, 3. izdanje (1994). Stručnjak u oblasti će znati da postoje alternativne nomenklature, nosologije, i klasifikacioni sistemi za patološka psihološka stanja i da se ovi sistemi razvijaju sa naučnim napretkom u medicini. Primeri patoloških psiholoških stanja koja mogu da se leče uključuju, ali nisu ograničeni na laku mentalnu zaostalost (317), umerenu mentalnu zaostalost (318.0), tešku mentalnu zaostalost (318.1), duboku mentalnu zaostalost (318.2), neoznačenu mentalnu zaostalost (319), autistične poremećaje (299.00), Retov poremećaj (299.80), dezintegrativne poremećaje detinjstva (299.10), Aspergerov poremećaj (299.80), neklasifikovani pervazivni razvojni poremećaj (299.80), deficit pažnje/poremećaj hiperaktivnosti kombinovanog tipa (314.01), deficit pažnje/poremećaj hiperaktivnosti pretežno nepažljivog tipa (314.00), deficit pažnje/poremećaj hiperaktivnosti pretežno hiperaktivnoimpulsivnog tipa (314.01), deficit pažnje/poremećaj hiperaktivnosti NOS (314.9), poremećaj ponašanja (u detinjstvu i adolescenciji 312.8), opoziciono-prkosno ponašanje (313.81), neklasifikovani poremećaj destruktivnog ponašanja (312.9), solitarno-agresivni tip (312.00), poremećaj ponašanja, nediferenciranog tipa (312.90), Turetov poremećaj (307.23), poremećaj hroničnih motornih ili vokalnih tikova (307.22), prolazni poremećaj tika (307.21), poremećaj tika NOS (307.20), delirijum usled intoksikacije alkoholom (291.0), delirijum usled prestanka uzimanja alkohola (291.0), upornu demenciju izazvanu alkoholom (291.2), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan alkoholom (291.5), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan alkoholom (291.3), intoksikaciju amfetaminima ili simpatomimeticima sličnog dejstva (292.89), delirijum izazvan amfetaminima ili simpatomimeticima sličnog dejstva (292.81), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan amfetaminima ili simpatomimeticima sličnog dejstva (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan amfetaminima ili simpatomimeticima sličnog dejstva (292.12), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan kanabisom (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan kanabisom (292.12), intoksikaciju kokainom (292.89), delirijum usled intoksikacije kokainom (292.81), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan kokainom (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan kokainom (292.12), intoksikaciju halucinogenima (292.89), delirijum usled intoksikacije halucinogenima (292.81), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan halucinogenima (292.11), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan halucinogenima (292.12), poremećaj raspoloženja izazvan halucinogenima (292.84), anksiozni poremećaj izazvan halucinogenima (292.89), neklasifikovani poremećaj povezan sa halucinogenima (292.9), intoksikaciju inhalantima (292.89), delirijum usled intoksikacije inhalantima (292.81), upornu demenciju izazvanu inhalantima (292.82), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan inhalantima (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan inhalantima (292.12), poremećaj raspoloženja izazvan inhalantima (292.89), anksiozni poremećaj izazvan inhalantima (292.89), neklasifikovani poremećaj izazvan inhalantima (292.9), delirijum usled intoksikacije opioidima (292.81), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan opioidima (292.11), delirijum usled intoksikacije opioidima (292.81), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan opioidima (292.12), poremećaj raspoloženja izazvan opioidima (292.84), intoksikaciju fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.89), delirijum usled intoksikacije fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.81), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.12), poremećaj raspoloženja izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.84), anksiozni poremećaj izazvan fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.89), neklasifikovani poremećaj povezan sa fenciklidinom (PCP) ili arilcikloheksilaminom sličnog dejstva (292.9), intoksikaciju sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.89), delirijum usled intoksikacije sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.81), delirijum usled prestanka uzimanja sedativa, hipnotika ili anksiolitika (292.81), upornu demenciju izazvanu sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.82), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.12), poremećaj raspoloženja izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.84), anksiozni poremećaj izazvan sedativima, hipnoticima ili anksioliticima (292.89), intoksikaciju drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.89), delirijum izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.81), upornu demenciju izazvanu drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.82), psihotični poremećaj sa deluzijama izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.11), psihotični poremećaj sa halucinacijama izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.12), poremećaj raspoloženja izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.84), anksiozni poremećaj izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.89), neklasifikovani poremećaj izazvan drugim (ili nepoznatim) supstancama (292.9), opsesivno-kompulzivni poremećaj (300.3), post-traumatski stresni poremećaj (309.81), generalizovani anksiozni poremećaj (300.02), neklasifikovani anksiozni poremećaj (300.00), telesni dismorfni poremećaj (300.7), hipohondriju (ili hipohondričnu neurozu) (300.7), somatizacijski poremećaj (300.81), nediferencirani somatoformni poremećaj (300.81), neklasifikovani somatoformni poremećaj (300.81), povremeni eksplozivni poremećaj (312.34), kleptomaniju (312.32), patološko kockanje (312.31), piromaniju (312.33), trihotilomaniju (312.39), i poremećaj kontrole impulsa NOS (312.30), šizofreniju, paranoidnog tipa, (295.30), šizofreniju, neorganizovanu (295.10), šizofreniju, katatoničnog tipa, (295.20), šizofreniju, nediferenciranog tipa (295.90), šizofreniju, rezidualnog tipa (295.60), šizofreniformni poremećaj (295.40), šizoafektivni poremećaj (295.70), deluzioni poremećaj (297.1), kratki psihotični poremećaj (298.8), podeljeni psihotični poremećaj (297.3), psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja sa deluzijama (293.81), psihotični poremećaj zbog opšteg zdravstvenog stanja sa halucinacijama (293.82), neklasifikovane psihotične poremećaje (298.9), veliku depresiju, sa jednom epizodom, tešku, bez psihotičnih karakteristika (296.23), veliku depresiju, ponavljajuću, tešku, bez psihotičnih karakteristika (296.33), bipolarni poremećaj, sa mešanim epizodama, teški, bez psihotičnih karakteristika (296.63), bipolarni poremećaj, sa mešanim epizodama, teški, sa psihotičnim karakteristikama (296.64), bipolarni poremećaj, sa maničnim epizodama, teški, bez psihotičnih karakteristika (296.43), bipolarni poremećaj, sa maničnim epizodama, teški, sa psihotičnim karakteristikama (296.44), bipolarni poremećaj, sa depresivnim epizodama, teški, bez psihotičnih karakteristika (296.53), bipolarni poremećaj, sa depresivnim epizodama, teški, sa psihotičnim karakteristikama (296.54), bipolarni II poremećaj (296.89), neklasifikovani bipolarni poremećaj (296.80), poremećaje ličnosti, paranoidne (301.0), poremećaje ličnosti, šizoidne (301.20), poremećaje ličnosti, šizotipske (301.22), poremećaje ličnosti, antisocijalne (301.7), i poremećaje ličnosti, granične (301.83). Brojevi u zagradama odnose se na kategorije u DSM-IV-TR.

[0069] Pojam "terapijski efikasna količina" kako se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koja izaziva biološki ili medicinski odgovor kod osobe koji istraživač, lekar ili drugi kliničar očekuje, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leči.

[0070] Stručnjaci u oblasti lečenja bolesti mogu lako da odrede efikasnu količinu paliperidona koju treba primeniti za lečenje gore navedenih bolesti. Na primer, efikasna količina paliperidona za lečenje mentalnih poremećaja bila bi od oko 0.01 mg/kg do oko 2 mg/kg telesne težine na dan. Za jednomesečnu depo formulaciju poželjno je dati pacijentima dozu od oko 25 mg-ekv. do oko 150 mg ekv. paliperidona ili oko 39 mg do oko 234 mg paliperidon palmitata. Količina paliperidon palmitata data je u dovoljnoj količini da obezbedi ekvivalentnu dozu paliperidona nakon uklanjanja fragmenta palmitinske kiseline sa estra (npr. 156 mg odgovara 100 mg paliperidona). Za tromesečnu depo formulaciju poželjno je dati pacijentima dozu od oko 175 mg ekv. do oko 525 mg ekv. paliperidona ili oko 273 mg do oko 819 mg paliperidon palmitata.

Tabela 3. Pretvaranje mg PP u mg ekv. paliperidona za PP1M i PP3M

Doza PP1M Doza PP3M Doza PP1M (mg PP) Doza PP3M (mg PP)

(mg ekv. paliperidona) (mg ekv. paliperidona) 78 mg 50 mg ekv. 273 mg 175 mg ekv.

117 mg 75 mg ekv. 410 mg 263 mg ekv.

156 mg 100 mg ekv. 546 mg 350 mg ekv.

234 mg 150 mg ekv. 819 mg 525 mg ekv.

PP, paliperidon palmitat; PP3M, PP 3-mes. formulacija; PP1M, PP 1-mes. formulacija.

[0071] Sledeći neograničavajući primeri dati su da dodatno ilustruju predmetni pronalazak.

Primer 1. Metodologija

Populacioni farmakokinetički modeli

[0072] Razvijen je sveobuhvatni populacioni farmakokinetički (PK) model za paliperidon palmitat na osnovu podataka iz prethodnih studija na ispitanicima sa šizofrenijom. Ukratko, razvijen je populacioni PK model, upotrebom kondicionalnog metoda procene prvog reda (FOCE), za procenu populacionih PK parametara paliperidona posle primene jednokratne i višekratne doze PP3M. Populacioni PK model je konstruisan upotrebom podataka iz studije faze I (NCT01559272) i faze III (NCT01529515). Konačni populacioni PK model zasnovan je na 8990 PK uzoraka od 651 pacijenta.

[0073] Modeli PP1M i PP3M bili su jedno-kompartmentalni modeli sa eliminacijom prvog reda. U podmodelu apsorpcije PP1M, frakcija doze ušla je u centralni odeljak relativno brzo putem procesa nultog reda. Posle izvesnog perioda kašnjenja, preostala frakcija doze ušla je u sistemsku cirkulaciju putem procesa prvog reda. Podmodel apsorpcije PP3M sastojao se od 2 procesa apsorpcije sa mogućnošću zasićenja.

Simulacije na bazi modela

[0074] Populacioni PK model upotrebljen je za simulaciju šeme predefinisanog doznog režima. Koncentracije paliperidona u plazmi su simulirane na osnovu procena finalnog populacionog PK modela upotrebom profila 5000 pacijenata. Populacija pacijenata za simulaciju sačinjena je uzorkovanjem, sa zamenom demografskih podataka pacijenata u skupu podataka korišćenom za razvoj modela PP1M<4 i>PP3M. PK simulacije su sprovedene u programu NONMEM verzija 7.3.0, a upravljanje/obrada izlaznih podataka NONMEM obavljena je pomoću R 3.0.2 (NONMEM User Guides, Icon Development solutions, Ellicott City, MD). Medijana populacije i 90% prognostički interval simuliranih profila zavisnosti koncentracije u plazmi od vremena naneti su na grafikon i grafički prikazani za procenu ishoda.

Vremenski okviri doziranja i propuštene doze

[0075]

• Uradjene su simulacije za procenu vremenskog okvira davanja doze tokom:

(i) prelaska sa PP1M (150 ili 50 mg ekv.) na PP3M (525 ili 175 mg ekv.) u 17. nedelji i sa vremenskim okvirom davanja doze od ± 1 nedelje; i

(ii) terapije za održavanje sa PP3M (525 ili 175 mg ekv.) u redovnoj 12. nedelji i sa vremenskim okvirom davanja doze od ± 1 do 3 nedelje

• Profili zavisnosti koncentracije paliperidona u plazmi od vremena takodje su simulirani u slučaju propuštene doze, kada je propuštena treća PP3M doza od 525 mg ekv. i lečenje je ponovo započeto u zavisnosti od vremena koje je proteklo od poslednje doze.

Tabela 4. Prelazak izmedju mg PP i mg ekv. paliperidona za PP1M i PP3M

Doza PP1M Doza PP3M Doza PP1M (mg PP) Doza PP3M (mg PP)

117 mg 75 mg ekv. 410 mg 263 mg ekv.

156 mg 100 mg ekv. 546 mg 350 mg ekv.

234 mg 150 mg ekv. 819 mg 525 mg ekv.

Tabela 5. Dozni režim za ponovno započinjanje terapije za simulacije propuštene doze

• Osim toga, simulirana je zavisnost koncentracija paliperidona u plazmi od vremena posle prekida višekratnih doza PP3M.

Procena primene na svakih 12 nedelja naspram primene na svakih 13 nedelja

[0076]

• Najzad, sprovedene su i simulacije za uporedjivanje šema doziranja na svakih 12 nedelja i na svakih 13 nedelja u ravnotežnom stanju uz upotrebu PP3M, kao i da bi se pokazao uticaj stvarnog 3-mesečnog doziranja (13 nedelja) na nivoe paliperidona.

Rezultati:

[0077] Na SL.1, prelazak sa PP1M na PP3M u zadatoj 17. nedelji ± 1 nedelja dao je sledeći rezultat:

Tabela 6

[0078] Kao što je prikazano na SL. 1, prelazak sa 50 mg ekv. PP1M na 175 mg ekv. PP3M u 18. nedelji umesto u 17. nedelji doveo je do opadanja Cminsa 11.6 ng/mL na 10.2 ng/mL, a prelazak sa 150 mg ekv. PP1M na 525 mg ekv. PP3M u 16. nedelji umesto u 17. nedelji doveo je do porasta Cmaxsa 58.2 ng/mL na 60.2 ng/mL. Ove promene koncentracija u plazmi su relativno male kada se primeni vremenski okvir od ±1 nedelje u vreme prelaska sa PP1M na PP3M.

[0079] Na SL. 2A-2B prikazano je modelovanje PP3M sa 12-nedeljnim intervalom doziranja. Na SL. 2A sprovedene su simulacije -X nedelja sa najvećom jačinom PP3M doze od 525 mg ekv. za simulaciju najgoreg slučaja (tj., najveće % povećanje Cmax).

Tabela 7

[0080] Na SL. 2B sprovedene su simulacije X nedelja sa najnižom jačinom PP3M doze od 175 mg ekv. za simulaciju najgoreg slučaja (tj., najveći % pad Cmin) budući da najniža doza ima najkraće prividno t1⁄2.

Tabela 8

[0081] Posle stabilizacije na PP3M, primena 175 mg ekv. PP3M:

1 nedelju kasnije nego što je predvidjeno: Cminopada za 0.7 ng/mL

2 nedelje kasnije nego što je predvidjeno: Cminopada za 1.3 ng/mL

3 nedelje kasnije nego što je predvidjeno: Cminopada za 2.0 ng/mL

[0082] Posle stabilizacije na PP3M, primena 525 mg ekv. PP3M,

1 nedelju ranije nego što je predvidjeno: Cmaxse povećava za 0.7 ng/mL

2 nedelje ranije nego što je predvidjeno: Cmaxse povećava za 1.6 ng/mL

3 nedelje ranije nego što je predvidjeno: Cmaxse povećava za 2.4 ng/mL

[0083] SL. 2B ilustruje simulacije uradjene sa doznim intervalom od 12 nedelja sa najvećim mogućim vremenskim okvirom od 3 nedelje. Medjutim, 3 meseca su 13 nedelja, pa otuda simulacije ilustruju 3 meseca vremenski okvir od 2 nedelje. Ove promene koncentracija u plazmi su relativno male i opravdavaju vremenski okvir od ±3 nedelje za davanje PP3M po šemi na svakih 12 nedelja, što odgovara vremenskom okviru od ±2 nedelje za primenu na svakih 13 nedelja (tj. svaka 3 meseca).

[0084] SL. 4A-4C ilustruju predvidjenu koncentraciju u plazmi za PP3M (525 mg. ekv.) u različitim vremenskim intervalima. Slični ishodi koncentracija paliperidona u plazmi zapaženi su za druge jačine doza. Slična koncentracija paliperidona u plazmi kao pre propuštene doze postignuta je pomoću sledećeg režima za ponovno započinjanje lečenja:

- PP3M propuštena za <4 meseca, lečenje ponovo započeto uobičajenim PP3M injekcijama,

- PP3M propuštena izmedju 4-9 meseci, lečenje ponovo započeto sa 2 PP1M injekcije u deltoidni mišić u razmaku od nedelju dana, praćene doziranjem PP3M na svakih 12 nedelja, primenom režima opisanog u tabeli u nastavku:

Tabela 9. Režim za ponovno započinjanje terapije posle propuštanja PP3M ≥4 meseca do 9 meseci Poslednja doza PP3M Primeniti PP1M, dve doze u Zatim primeniti PP3M

razmaku od nedelju dana (u deltoidni<a>ili glutealni mišić) (u deltoidni mišić)

1. dan 8. dan 1 mesec posle 8. dana

175 mg ekv. 50 mg ekv. → 50 mg ekv. → 175 mg ekv.

263 mg ekv. 75 mg ekv. → 75 mg ekv. → 263 mg ekv.

350 mg ekv. 100 mg ekv. → 100 mg ekv. → 350 mg ekv.

525 mg ekv. 100 mg ekv. → 100 mg ekv. → 525 mg ekv.

- PP3M propuštena >9 meseci, lečenje ponovo započeto sa PP1M tokom 4 meseca pre nastavka PP3M, na svakih 12 nedelja

• Koncentracija od ≥7.5 ng/mL održavana je do 10 do 14 meseci posle prestanka davanja 350 i 525 mg ekv. PP3M

- Koncentracija paliperidona od 7.5 ng/mL povezana je sa zauzetošću receptora D2od 60%, i smatra se da je potrebna za antipsihotičnu efikasnost<5>. Ove simulacije, prema tome, podržavaju ponovno započinjanje terapije sa najmanje 4 meseca lečenja sa PP1M (pre prelaska na PP3M) ako je doza održavanja PP3M propuštena za više od 9 meseci.

[0085] Dodatne simulacije takodje su pokazale slične rezultate sa drugim jačinama doza (podaci nisu prikazani).

Claims

Patentni zahtevi

1. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu u postupku lečenja pacijenta kome je potreban psihijatrijski tretman za psihozu, šizofreniju ili bipolarni poremećaj koji je lečen 3-mesečnom suspenzijom za injekcije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, pri čemu je prošlo više od ili jednako od 4 meseca i do devet meseci od poslednje injekcije 3-mesečne injekcijske suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem, po režimu doziranja koji sadrži:

(2) davanje intramuskularno u deltoidni mišić navedenog pacijenta druge doze punjenja za ponovno pokretanje 1-mesečne injekcijske suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem otprilike od 4. dana do oko 12. dana nakon davanja navedene prve doze za ponovno pokretanje; i

(3) davanje intramuskularno u deltoidni ili glutealni mišić navedenog pacijenta injekcijske suspenzije paliperidon palmitata sa produženim oslobađanjem za ponovno pokretanje u rasponu od oko 175 mg ekv. do oko 525 mg ekv. otprilike od 23. do otprilike 37. dana nakon davanja druge doze mesečne injekcije paliperidon palmitata za ponovno pokretanje

pri čemu su navedena prva i druga doza punjenja za ponovno pokretanje i 3-mesečna formulacija doze paliperidon palmitata za ponovno pokretanje izabrani iz tabele ispod na osnovu količine propuštene doze

Propuštena PP3M Primeniti PP1M, dve doze Zatim primeniti PP3M (u doza (u deltoidni mišić) deltoidni ili glutealni mišić) Prva doza za Druga doza za Doza 3-mesečne formulacije ponovno ponovno za ponovno započinjanje započinjanje započinjanje

terapije terapije terapije

175 mg ekv. 50 mg ekv. 50 mg ekv. 175 mg ekv.

263 mg ekv. 75 mg ekv. 75 mg ekv. 263 mg ekv.

350 mg ekv. 100 mg ekv. 100 mg ekv. 350 mg ekv.

525 mg ekv. 100 mg ekv. 100 mg ekv. 525 mg ekv.

2. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedenom pacijentu potrebno lečenje psihoze.

3. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedenom pacijentu potrebno lečenje šizofrenije.

4. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je navedenom pacijentu potrebno lečenje bipolarnog poremećaja.

5. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 3, pri čemu je šizofrenija stanje navedeno u DSM-IV-TR u kategoriji 295.xx.

6. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 4, pri čemu je bipolarni poremećaj stanje navedeno u DSM-IV-TR u kategoriji 296.xx.

7. Injekcioni depo paliperidon palmitata za upotrebu prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je injekcioni depo paliperidon palmitata formulisan u vodenom nosaču.