MD4525C1 - Compoziţii topice cu conţinut de fipronil şi permetrină şi metode de utilizare a lor - Google Patents

Compoziţii topice cu conţinut de fipronil şi permetrină şi metode de utilizare a lor Download PDF

Info

Publication number
MD4525C1
MD4525C1 MDA20140102A MD20140102A MD4525C1 MD 4525 C1 MD4525 C1 MD 4525C1 MD A20140102 A MDA20140102 A MD A20140102A MD 20140102 A MD20140102 A MD 20140102A MD 4525 C1 MD4525 C1 MD 4525C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
oil
fipronil
composition
permethrin
glycol
Prior art date
Application number
MDA20140102A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140102A2 (ro
MD4525B1 (ro
Inventor
Марк Дэвид СОЛЛ
Джеймс ПЕЙТ
Лиза А. Бейкер
Original Assignee
Merial Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47790542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4525(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merial Inc. filed Critical Merial Inc.
Publication of MD20140102A2 publication Critical patent/MD20140102A2/ro
Publication of MD4525B1 publication Critical patent/MD4525B1/ro
Publication of MD4525C1 publication Critical patent/MD4525C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing ingredients stabilising the active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la medicina veterinară, în special la compoziţii farmaceutice utilizate pentru tratamentul şi/sau profilaxia infestării parazitare la animale.Obiectul invenţiei se referă la compoziţii topice foarte efective şi stabile care conţin permetrină, fipronil şi un sistem de solubilizare, care este suficient pentru a solubiliza aceste ingrediente active şi a reduce transformarea fipronilului în sulfona acestuia, şi la utilizările lor în aplicaţii topice pe animale şi în mediul înconjurător. Compoziţiile utilizate conţin aproximativ de la 30 până la 55% de masă de permetrină şi aproximativ de la 2 până la 15% de masă de fipronil şi un sistem de solubilizare care conţine N-metilpirolidonă şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru, într-un raport de masă de la aproximativ 1:2,0 până la 1:3,5 de glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de N-metilpirolidonă. S-a constatat că substanţele active permetrina şi fipronilul la combinarea în cantităţile descrise posedă activitate repelentă îmbunătăţită neaşteptată împotriva muştei de grajd. Cu toate acestea, anume recepturile descrise în invenţie asigură solvabilitatea şi stabilitatea, care menţin concentraţiile sinergice ale agenţilor după aplicarea pe animale.

Description

Obiectul descris aici se referă la formulări farmaceutice şi veterinare care asigură o activitate repelentă sporită neaşteptată şi eficacitate antiparazitară superioară. Sistemul de dizolvare al formulărilor oferă solvabilitate excelentă şi reduce cantitatea de fipronilsulfonă formată într-un diapazon larg de condiţii.
Această cerere revendică beneficiul priorităţii cererii de brevet provizorii US 61/602,472, A 2012.02.23, care este încorporată aici prin referinţă în întregime.
Animalele, cum ar fi mamiferele şi păsările sunt adesea predispuse la infestări parazitare. Aceşti paraziţi pot fi ectoparaziţi, cum ar fi purici, căpuşe, ţânţari, acarieni, muşte, flebotomi şi păduchi şi endoparaziţi, cum ar fi ascarizi, anchilostome, trematode şi nematode cardiace. Animalele domestice, inclusiv animalele de fermă sunt deosebit de sensibile la infecţii şi infestări parazitare.
Bolile parazitare pot fi cauzate fie de endoparaziţi sau ectoparaziţi. Endoparaziţii se referă la acei paraziţi care trăiesc în corpul gazdei (de exemplu, în stomac, plămâni, inimă, intestine etc.). Ectoparaziţii sunt acei paraziţi care trăiesc pe suprafaţa exterioară a gazdei, dar ca mai înainte sustrag substanţele nutritive din gazdă. Infecţiile endoparazitare pot fi subdivizate suplimentar pe baza clasei parazitului implicat în infecţie. Aceste infecţii şi infestări parazitare sunt adesea asociate cu boala şi moartea sau productivitatea redusă.
Exemplele de endoparaziţi care infectează animalele includ, dar nu sunt limitate la paraziţi gastrointestinali din genurile Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum şi Parascaris, printre altele, şi cei care se găsesc în vasele sanguine sau alte ţesuturi şi organe includ Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Dirofilaria şi etapele extra-intestinale ale Strongyloides, Toxocara şi Trichinella.
Ectoparaziţii care infestează omul şi animalele domestice includ artropode, cum ar fi căpuşe, purici, acarieni, ţânţari, păduchi şi altele asemenea şi infestările cu aceşti paraziţi pot rezulta în transmiterea agenţilor patogeni care pot provoca boli grave şi chiar mortale.
Infestările cu artropode ectoparazitare inclusiv dar nu limitate la căpuşe, acarieni, păduchi, muşte de grajd, muşte înţepătoare ale vitelor, muşte de carne, muşte autumnale, purici, ţânţari şi altele asemenea sunt, de asemenea, o problemă gravă. Infestarea cu aceşti paraziţi poate rezulta nu numai în pierderea de sânge şi leziuni ale pielii, dar, de asemenea, poate interfera cu obiceiurile alimentare normale provocând astfel pierderea în greutate. Infestările ectoparazitare ale unei gazde poate rezulta de asemenea în transmiterea agenţilor patogeni care cauzează boli grave, inclusiv dar nu limitat la encefalită, anaplasmoză, Babesioză, febra pătată a Munţilor Stâncoşi, boala Lyme, ehrlichioză, virusul West Nile, variola porcină, malarie, febra galbenă şi altele, dintre care multe pot fi fatale pentru gazdă. Animalele pot fi infectate simultan cu mai multe specii de paraziţi, deoarece infecţia cu un parazit poate slăbi animalul şi îl face mai sensibil la infecţia cu o a doua specie de paraziţi.
Un parazit care este foarte răspândit în rândul animalelor domestice este Stomoxys calcitrans (musca de grajd). Muştele de grajd se hrănesc cu sânge de la practic orice animal cu sânge cald, inclusiv oameni, animale de companie şi vite. În timpul perioadelor de activitate sporită a muştei de grajd, ea poate irita foarte tare oamenii şi această insectă a fost numită musca domestică înţepătoare. Muşte individuale se pot alimenta de câteva ori pe zi. Picurile activităţii de alimentare apar de obicei în primele ore ale dimineţii şi din nou la sfârşitul zilei. Muştele de grajd preferă să se hrănească pe părţile inferioare ale gazdelor, cum ar fi picioarele.
Atât muştele de grajd de sex masculin, cât şi cele de sex feminin se hrănesc cu sânge. Femela necesită mese de sânge pentru a produce ouă viabile. Femelele depun ouăle într-o varietate de deşeuri zootehnice şi vegetale în putrefacţie. Muştele de grajd se înmulţesc în fân umed, iarbă sau furaj, mormane de buruiene sau iarbă cosită umedă în fermentare, tocătură de iarbă verde, cojiţă de arahide, precum şi depozitele de alge marine pe plaje, în aşternuturile de paie murdare şi, uneori, în distribuitoarele de fân furajer circulare. Fiecare muscă de sex feminin poate depune 500…600 de ouă în 4 loturi separate. Ouăle se transformă în 2…5 zile în larve, care se hrănesc şi se maturizează în 14…26 de zile. Ciclul de viaţă mediu este de 28 de zile, variind de la 22…58 de zile, în funcţie de condiţiile meteorologice.
Animalele de fermă pot fi grav afectate de musca de grajd. Deoarece muştele sug mult sânge, animalele slăbesc din cauza pierderii de sânge şi iritării continue. La animalele, cum ar fi porci, vite cornute şi cai, infestate cu muşte de grajd, printre alte efecte nocive, poate fi observată creşterea redusă a greutăţii. În timp ce o musca de grajd nu provoacă daune semnificative, 50…100 de aceste insecte hematofage parazite, împreună cu 500 de muşte înţepătoare cauzează o pierdere semnificativă de sânge. Acest lucru poate rezulta într-o pierdere anuală semnificativă a producţiei de lapte şi de carne de vită.
Un alt parazit important este căpuşa din genul Rhipicephalus, în special cele ale speciilor microplus (căpuşa vitelor cornute), decoloratus şi annulatus. Căpuşele, cum ar fi Rhipicephalus microplus, sunt deosebit de dificil de controlat, deoarece ele trăiesc pe păşunile unde pasc animalele de fermă. Alţi paraziţi importanţi ai bovinelor şi ovinelor sunt enumeraţi după cum urmează: muştele de carne, cum ar fi Dermatobia hominis (cunoscută sub denumirea de Berne în Brazilia) şi Cochliomyia hominivorax (musca de cadavre); muştele de carne de oaie, cum ar fi Lucilia sericata, Lucilia cuprina (cunoscute sub denumirea de muştele de carne bătătoare în Australia, Noua Zeelandă şi Africa de Sud). Acestea sunt muşte a căror larve constituie parazitul animal; muştele propriu-zise, şi anume cele ale căror adulţi constituie parazitul, cum ar fi Haematobia irritans (musca înţepătoare a vitelor); păduchi cum ar fi Linognathus vitulorum etc.; şi acarieni cum ar fi Sarcoptes scabiei şi Psoroptes ovis.
Mai răspândiţi in rândul animalelor domestice, cum ar fi câinii şi pisicile, sunt următorii ectoparaziţi: puricii de câine şi de pisică (Ctenocephalides felis, C. canis şi altele asemenea), căpuşele (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. şi altele asemenea) şi acarienii (Demodex spp., Sarcoptes spp., Cheyletiella spp., Otodectes spp. şi alţii asemenea), păduchii (Trichodectes spp., Lignonathus spp. şi alţii asemenea), ţânţarii (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp. şi alţii asemenea) şi muştele (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia sp., Cochliomyia spp. şi altele asemenea).
Puricii sunt o problemă deosebită pentru că nu numai afectează în mod negativ starea de sănătate a animalului sau omului, dar acestea provoacă, de asemenea, mult stres psihologic. Mai mult decât atât, puricii sunt, de asemenea, vectorii agenţilor patogeni la animale, cum ar fi tenie (Dipylidium caninum), şi oameni.
În mod similar, căpuşele sunt, de asemenea, dăunătoare pentru sănătatea fizică şi psihică a animalului. Cu toate acestea, cea mai gravă problemă asociată cu căpuşele este că acestea sunt vectorul agenţilor patogeni, agenţi care provoacă boli atât la oameni, cât şi la animale. Bolile majore care sunt cauzate de căpuşe includ borrelioza (boala Lyme cauzată de Borrelia burgdorferi), Babesioza (sau piroplasmoza cauzată de Babesia sp.) şi rickettsioza (de asemenea, cunoscută ca febra pătată a Munţilor Stâncoşi). Căpuşele, de asemenea, elimină toxine care pot provoca inflamarea sau paralizia la gazdă. Ocazional, aceste toxine sunt fatale pentru gazdă.
Mai mult decât atât, acarienii şi păduchii sunt deosebit de dificil de combătut, deoarece există foarte puţine substanţe active care acţionează asupra acestor paraziţi şi aceştia necesită tratament frecvent.
Lista de mai sus nu este completă şi alţi ectoparaziţi sunt bine cunoscuţi în domeniu ca fiind dăunători pentru animale şi oameni.
Deşi este cunoscut în domeniu că uneori este posibilă combinarea diferitor paraziticide pentru a lărgi spectrul antiparazitar, nu este posibilă prezicerea, a priori, cu certitudine rezonabilă a faptului care combinaţii vor lucra pentru un anumit animal sau stare de boală. Din acest motiv, rezultatele diferitelor combinaţii nu sunt întotdeauna reuşite şi există o necesitate în domeniu de formulări mai eficiente care pot fi uşor administrate la animal şi au solvabilitatea, stabilitatea şi biodisponibilitatea necesară.
Formulările, care conţin diferite substanţe active, sunt deosebit de dificil de combinat cu succes, din cauza provocărilor în atingerea solvabilităţii, stabilităţii şi biodisponibilităţii necesare. Astfel, există o necesitate în domeniu de formulare a unor preparate antiparazitare combinate care să îndeplinească cerinţele necesare de solvabilitate, stabilitate şi biodisponibilitate a paraziticidelor în compoziţia formulărilor.
Obiectul invenţiei descris în prezentul document se referă la formulări topice stabile, foarte eficiente care conţin un piretroid, cum ar fi permetrina, un N-arilpirazol, cum ar fi fipronilul şi un sistem de dizolvare, care este suficient pentru a solubiliza aceste două ingrediente active şi pentru a limita oxidarea fipronilului în fipronil sulfonă, dar care este sigur pentru aplicarea topică. Într-un exemplu de realizare, formularea topică este sub forma unei formulări punctate (spot-on). Într-un alt exemplu de realizare, formularea topică este sub forma unei formulări turnate (pour-on). Într-un exemplu de realizare, formulările conţin aproximativ 30 până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină şi aproximativ 2 până la 15% (m/m) de fipronil şi un sistem de solvenţi care cuprinde N-metil pirolidona (NMP) şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru. În unele exemple de realizare, formulările conform invenţiei conţin cel puţin aproximativ 40% (m/m) de permetrină şi cel puţin aproximativ 5% (m/m) de fipronil într-un sistem de solvenţi care cuprinde NMP şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru, în care NMP şi glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru sunt prezenţi într-un raport de la aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5 (masă:masă), glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru la NMP. În alte exemple de realizare, raportul de glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP este de aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0, 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5, sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0 (masă:masă).
S-a dovedit că la combinarea în cantităţile descrise în solvenţii descrişi aici aceste două substanţe active posedă activitate antiparazitară excelentă şi o intensificare neaşteptată a capacităţii de respingere împotriva muştelor de grajd. Cu toate acestea, anume combinaţia particulară de solvenţi în formulările descrise aici furnizează solvabilitatea dorită şi stabilitatea fizică şi limitează oxidarea fipronilului în sulfona acestuia care menţine concentraţiile substanţelor active şi conduce la sporirea neaşteptată a capacităţii de respingere şi eficacităţii excelente împotriva muştelor de grajd după aplicarea pe un animal. În plus, astfel cum este descris aici, alegerea diluantului care urmează a fi combinat cu NMP este critică pentru limitarea oxidării fipronilului în fipronilsulfonă în formulări şi menţinerea concentraţiilor eficiente.
În unele exemple de realizare a invenţiei, substanţe active suplimentare pot fi combinate în formulările topice care conţin fipronil şi permetrină. Substanţele active suplimentare includ, dar nu se limitează la, o avermectină, o milbemicină, o spinosină, un spinosoid, un benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agent activ de aminoacetonitril, un regulator de creştere a insectelor, un neonicotinoid sau un agent activ ariloazol-2-il cianoetilaminic, sau o combinaţie a acestora.
Obiectul descris în prezentul document se referă de asemenea la metode de utilizare a formulărilor pentru combaterea infestărilor cu ectoparaziţi, inclusiv, dar fără a se limita la, purici, căpuşe, ţânţari, precum şi diferite tipuri de muşte parazite, cum ar fi muştele de grajd, pe (sau în jurul) mamiferelor sau păsărilor şi în mediile în care acestea trăiesc. Metodele cuprind administrarea unei cantităţi eficiente de o formulare descrisă aici, în special o formulare spot-on sau pour-on, la mamifer sau pasăre. Animalele includ mamifere, cum ar fi câini, zebre şi cai, vite, porci, iaci, rozătoare, cerbi, capre, oi şi lame şi păsări, cum ar fi pui, curcani şi prepeliţe. Mediile includ încăperile pentru animale, cum ar fi aşternutul pentru câini, grajdurile de cai şi litiera de găină.
Obiectul prezentei invenţii se referă de asemenea la o metodă de preparare a compoziţiilor descrise aici. Metoda cuprinde contactarea uneia sau ambelor dintre substanţele active cu unul sau mai mulţi solvenţi selectaţi dintre N-metil pirolidonă şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru, în care formularea finală conţine N-metil pirolidonă şi glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru. Într-un exemplu de realizare, glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru şi NMP sunt combinaţi într-un raport de la aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0, aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5, sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0 (masă:masă), glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP. Formulările descrise aici sunt stabile şi manifestă eficienţă şi capacitate de respingere sporită neaşteptată împotriva muştelor de grajd.
Descrierea detaliată care urmează, prezentată prin exemplu, dar care nu intenţionează să limiteze invenţia numai la exemplele de realizare specifice descrise, poate fi cel mai bine înţeleasă în legătură cu desenele anexate, în care:
Figura 1 ilustrează formarea sulfonei la 50°C în formulările care conţin N-metilpirolidonă (NMP) şi eter monoetildietilenglicolic (DGME, Transcutol®) sau MIGLYOL® 812 (un ulei neutru). Datele arată că formularea care conţine DGME conţine o concentraţie de fipronil sulfonă cu 10% mai mare, comparativ cu formularea care conţine ulei neutru. Fiecare formulare conţine aproximativ 6% (m/m) de fipronil, 45% (m/m) de permetrină şi 33% (m/m) de NMP. Formularea A conţine (DGME), QS până la 100% (~14…15% m/m); formularea B conţine MIGLYOL® 812, QS până la 100% (~14…15% m/m). Formulările din acest studiu nu conţin un antioxidant adăugat.
Figura 2 prezintă formulări care conţin toate MIGLYOL® 812 şi nici nu antioxidant sau un nivel diferit de antioxidant. Datele arată că în toate formulările concentraţia fipronilsulfonei este mai jos de aproximativ 2,950%. Formularea care conţine 0,10% BHT are o concentraţie a fipronilsulfonei de aproximativ 2,800%.
Figura 3 prezintă capacitatea de respingere a formulărilor care conţin fipronil/permetrină şi NMP/DGME sau NMP/MIGLYOL® 812 împotriva flebotomilor.
Figura 4 prezintă eficienţa împotriva puricilor pentru formulările care conţin fipronil/permetrină şi NMP/DGME, NMP/MIGLYOL® 812 sau N,N-dimetildecanamidă (DMDA)/ acetat de butil-CELLOSOLVE™ (BCA), sau permetrină singură. Formulările NMP/DGME sunt mai sensibile la degradarea fipronilului.
Figura 5 prezintă eficacitatea împotriva căpuşelor pentru formulările care conţin fipronil/permetrină şi NMP/DGME, NMP/MIGLYOL® 812 sau DMDA/BCA, sau permetrină singură.
Figura 6 prezintă eficacitatea formulărilor care conţin permetrină singură sau fipronil/permetrină împotriva muştei de grajd la şobolani.
Figura 7 prezintă capacitatea de respingere a formulărilor care conţine permetrină singură sau fipronil/permetrină muştei de grajd la şobolani.
Figura 8 prezintă capacitatea de respingere a formulării care conţine fipronil şi permetrină peste o oră după expunere, împotriva muştei de grajd la câini.
Figura 9 prezintă eficacitatea formulării care conţine fipronil şi permetrină peste o oră după expunere, împotriva muştei de grajd la câini.
Figura 10 prezintă capacitatea de respingere a formulării care conţine fipronil şi permetrină peste o oră după expunere, împotriva ţânţarilor Culex pipiens.
Obiectul invenţiei dezvăluit în prezentul document va fi descris mai pe larg în cele ce urmează. Cu toate acestea, multe modificări şi alte exemple de realizare dezvăluite şi expuse în prezentul document sunt impuse unui specialist în acest domeniu al tehnicii la care se referă obiectul invenţiei dezvăluit în prezentul document, ţinând cont de beneficiul recomandărilor prezentate în descrierea anterioară. Prin urmare, trebuie să se înţeleagă că obiectul invenţiei dezvăluit în prezentul document nu trebuie să fie limitat la exemplele de realizare specifice şi că modificările şi alte exemple de realizare sunt destinate a fi incluse în domeniul de aplicare al revendicărilor anexate.
Este bine cunoscut faptul că introducerea unei substanţe active într-o formulare spot-on sau pour-on este dificilă. Chiar mai dificilă este introducerea efectivă a două substanţe active diferite într-o compoziţie, prin care ambele substanţe active rămân în soluţie şi sunt disponibile în cantităţile dorite. Deoarece s-a arătat aici că o combinaţie posedă capacitate de respingere îmbunătăţită neaşteptată împotriva muştelor de grajd, este foarte important că formularea oferă solubilitatea şi stabilitatea fizică şi chimică dorită; aceasta asigură menţinerea concentraţiei care conduce la capacitatea de respingere îmbunătăţită chiar şi după administrarea formulării la animal.
Descrisă aici este o combinaţie unică a unui sistem de dizolvare pentru utilizarea cu o combinaţie de permetrină şi fipronil, prin care componentele formulării sunt prezente în intervalele specificate şi raporturile particulare unul faţă de celălalt. Astfel de raporturi enumerate nu sunt cantităţi generalizate în linii mari, dar sunt anumite valori ale intervalelor şi raporturilor eficiente pentru fipronil şi permetrină. În mod avantajos, sistemele de solvenţi descrise aici solubilizează o concentraţie mare de permetrină şi sunt compatibile cu fipronilul. În consecinţă, substanţele active rămân în soluţie, nu sunt degradate în mod substanţial şi sunt disponibile pentru a combate infestările parazitare la concentraţii eficiente în locurile unde pot apărea infestările. Astfel cum este utilizat aici, termenul „stabilitate fizică” şi „stabilă fizic” se referă la o proprietate a unei formulări în care nici o cantitate semnificativă de cristale de permetrină sau fipronil nu se formează la temperaturi joase (inclusiv -20°C, 4°C şi 10°C), ingredientele active rămân în soluţie chiar şi după aplicare. Stabilitatea fizică a compoziţiilor poate fi descrisă în termeni de formare a cristalelor, când formularea este stocat la o anumită temperatură pentru o perioadă de zile, săptămâni, luni sau chiar ani. Sistemul de dizolvare asigură, de asemenea profilul de siguranţă necesar pentru utilizările prevăzute.
În formulările care conţin permetrină şi un ingredient activ suplimentar de multe ori se observă o instabilitate fizică. Permetrina, mai ales în concentraţii mari de peste 20% (m/m), are tendinţa de a forma cristale în formulare. Când un al doilea ingredient activ este adăugat la formulare, instabilitatea fizică poate creşte exponenţial, deoarece proprietăţile şi cerinţele fizice faţă de formularea unui ingredient suplimentar trebuie să fie, de asemenea, luate în considerare. Al doilea ingredient activ preferat descris aici este fipronilul. Cu toate acestea, atunci când fipronilul este combinat cu N-metilpirolidona (NMP), care este un solvent eficient, la concentraţii mari de permetrină se observă oxidarea semnificativă a fipronilului în fipronilsulfonă.
Fipronilsulfona este, de asemenea, un metabolit principal al fipronilului in vivo. Ea are următoarea structură:
.
Fipronilul utilizat pentru prepararea formulărilor poate conţine fipronilsulfonă la momentul formulării. Cu alte cuvinte, este posibil ca sorturile de fipronil utilizate să conţină o anumită cantitate de fipronilsulfonă deja prezentă ca un produs secundar de preparare a acestuia. Într-un exemplu de realizare fipronilul conţine sub aproximativ 3,5% de fipronil sulfonă la momentul formulării cu NMP. Unele sorturi de fipronil pot avea un conţinut mai mic de fipronilsulfonă, până la 0%. Cu toate acestea, odată ce fipronil contactează cu NMP, se crede că în soluţie poate fi reluată formarea fipronilsulfonei. În plus, este mult mai costisitor de utilizat fipronilul care este complet lipsit de fipronilsulfonă. Cu toate acestea, pentru formularea descrisă aici este în mod avantajos minimizată sau încetinită substanţial formarea suplimentară a fipronil ulfonei comparativ cu formulările care conţin alţi solvenţi utilizaţi de obicei în compoziţiile topice indiferent de cât de multă sulfonă este prezentă la momentul formulării.
Sistemul de dizolvare descris aici a fost conceput după constatarea faptului că fipronilul este capabil să formeze fipronilsulfonă în prezenţa NMP. Fără nici o legătură la o teorie concretă, autorii consideră că peroxizii prezenţi în NMP pot facilita formarea fipronilsulfonei. Mai mult, este cunoscut faptul că NMP poate genera peroxizi în prezenţa oxigenului (a se vedea Drago şi Riley, J.Am. Chem. Soc. 1990, p. 112, p. 215-218; Reynolds et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 101(2), p. 761-776). Astfel, s-a constatat că NMP, deşi este un solvent util, creeazî probleme tehnice atunci când este utilizat în calitate de solvent pentru fipronil într-o formulare topică concentrată, cum ar fi o formulare spot-on. Oxidarea fipronilului în NMP trebuie abordată, deoarece NMP este un solvent eficient pentru permetrină la nivelul concentraţiei prezente în formulările descrise aici. Cu toate acestea, s-a observat în mod neaşteptat că la cantitatea necesară de NMP în formulările invenţiei se produce oxidarea fipronilului în fipronilsulfonă într-o măsură mai mare decât se doreşte.
N-metilpirolidona (NMP) este un compus chimic cu o structură a lactamului din 5 atomi. Este un lichid limpede, uşor galben, solubil în apă şi un solvent organic convenţional. Este un solvent polar aprotic şi o bază foarte slabă. Alte denumiri pentru acest compus sunt: 1-metil-2-pirolidonă, N-metil-2-pirolidinonă şi m-pirol, şi PHARMASOLVE®. În ciuda utilităţii NMP, utilizarea ei în aplicaţiile topice poate crea probleme pentru specialistul în domeniul de preparare a formulărilor. În unele cazuri, NMP poate provoca iritarea pielii, roşeaţă sau dermatită. Prin urmare, deşi NMP este acceptabil pentru formulările topice, este de preferat ca nivelul ei să fie cât mai scăzut posibil.
Oxidarea fipronilului în fipronilsulfonă a fost observată la niveluri mai mari decât se doreşte, atunci când NMP s-a diluat cu solvenţi tradiţionali utilizaţi în formulările topice în combinaţie cu fipronil, cum ar fi eter monoetildietilenglicolic (TRANSCUTOL® sau DGME). Eterul monoetildietilenglicolic este frecvent utilizat în multe formulări topice şi s-a depistat a fi un solvent foarte eficient pentru utilizare în prepararea formulărilor topice cu fipronil. Când DGME şi alţi diluanţi se folosesc în combinaţie cu NMP, cantitatea de NMP poate fi redusă, cu condiţia că proprietăţile fizice necesare ale compoziţiei rămân neschimbate. Cu toate acestea, s-a constatat că, atunci când NMP este combinat cu co-solvenţi utilizaţi în mod normal cu fipronil, cum ar fi DGME, fipronilul se oxidează în sulfona acestuia într-o măsură mai mare decât se doreşte. Prin urmare, pentru minimizarea formării fipronilsulfonei, este necesar de utiliza un antioxidant într-o cantitate de aproximativ 10 ori mai mare decât cantitatea eficientă a antioxidantului în formulările descrise aici.
S-a constatat în mod surprinzător că un sistem de solvenţi care conţine NMP în combinaţie cu un ulei neutru, inclusiv MIGLYOL® 812 (trigliceridă caprilică/caprică), rezultă în formarea semnificativ mai mică a sulfonei în comparaţie cu alţi solvenţi utilizaţi de obicei în formulările topice de fipronil. Uleiurile neutre sunt cunoscute în domeniu. Acestea sunt lichide de culoare deschisă până la incolore cu miros şi gust neutru.
Uleiurile neutre de tip MIGLYOL® sunt esteri ai acizilor graşi caprilici şi caprici saturaţi limpezi, de culoare uşor gălbuie, derivaţi din ulei de sâmburi de palmier şi nucă de cocos şi glicerină sau propilenglicol. Unele uleiuri neutre sunt trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10. Două produse disponibile comercial sunt cunoscute ca MIGLYOL® 810 şi MIGLYOL®812. Un alt ulei neutru util este o trigliceridă a acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă C8 şi C10, în combinaţie cu acidul linoleic (aproximativ 4-5%). Un produs disponibil comercial este cunoscut ca MIGLYOL® 818. Un alt ulei neutru util este un eter gliceric al acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă C8 şi C10, în combinaţie cu acidul succinic. Un produs disponibil comercial este cunoscut ca MIGLYOL® 829. Un alt ulei neutru util este un diester propilenglicolic al acizilor graşi vegetali saturaţi cu catenă lungă C8 şi C10, în combinaţie cu acidul succinic. Un produs disponibil comercial este cunoscut ca MIGLYOL® 840 (eter propilenglicolic al acidului dicaprilic/dicapric). Alţi acizi graşi includ stearilstearat, palmitat şi miristat. Alte exemple de uleiuri neutre adecvate şi esteri ai acizilor graşi includ uleiuri vegetale hidrocarbonate, cum ar fi trigliceride lichide ale acizilor graşi care conţin de la 4 până la 24 atomi de carbon (cum ar fi trigliceride, acid heptanoic şi acid octanoic), ulei de floarea soarelui, ulei de porumb, ulei de soia, ulei de tărtăcuţă, ulei din seminţe de struguri, ulei de susan, ulei de alune, ulei de caise, ulei de macadamia, ulei de ricin, ulei de avocado, ulei de jojoba şi unt de karite; esteri sintetici, cum ar fi esterii sintetici ai acizilor graşi, cum ar fi, de exemplu, ulei de purcellin, izononilizononanoat, izopropilmiristat, 2-etilhexilpalmitat, 2-octildodecilstearat, 2-octildodecilerucat şi izostearilizostearat. După cum este descris în întregime în cele de faţă, cerinţa faţă de diluant este ca acesta să nu introducă suplimentar particule de peroxizi în sistemul NMP/co-solvent. Prin urmare, formarea fipronilsulfonei este atenuată şi cantităţi substanţial scăzute de antioxidanţi pot fi folosite pentru a se obţine o formulare combinată de permetrină şi fipronil cu stabilitate de lungă durată.
Compoziţiile conţinând fipronil/permetrină descrise aici care conţin NMP în combinaţie cu uleiuri neutre vor avea mult mai puţină creştere de fipronil sulfonă comparativ cu compoziţiile fipronil/permetrină care utilizează un sistem diferit NMP/co-solvent. Este util ca prezentele compoziţii să inhibe formarea fipronilsulfonei astfel încât nivelul de fipronilsulfonă prezent peste aproximativ 3 luni după formulare să nu crească cu mai mult de aproximativ 50% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării, de exemplu, cantitatea prezentă în materia primă de fipronil pură, măsurată după aria picului (în %) al fipronilsulfonei faţă de picul fipronilului prin metoda cromatografiei lichide cu presiune înaltă CLPÎ. Într-un exemplu de realizare, sistemul de dizolvare al invenţiei inhibă formarea fipronilsulfonei într-o astfel de măsură că la trei luni după formulare nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 45% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării; sau nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 40% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării; sau nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 35% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării; sau nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 30% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării; sau nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 25% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării. Într-un alt exemplu de realizare, la trei luni de la formulare, nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 20% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării; sau nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 15% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării. Şi într-un încă alt exemplu de realizare, la trei luni de la formulare, nivelul fipronilsulfonei creşte cu cel mult aproximativ 10% din fipronilsulfona originală prezentă la momentul formulării.
Scopul principal al antioxidantului în compoziţii constă în suprimarea peroxizilor găsiţi în NMP. S-a constatat că, la alegerea unui diluant care limitează formareaa suplimentară a particulelorr oxidative dăunătoare, cum ar fi prticulele de peroxizi, în compoziţie, cantitatea de antioxidant poate fi menţinută, de preferinţă, la nivelul GRAS (considerat în general ca fiind sigur) sau substanţial mai jos. În unele aspecte, o cantitate eficientă de antioxidant constituie nu mai mult de aproximativ 0,25% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, antioxidantul este prezent într-o concentraţie nu mai mare de aproximativ: 0,2% (m/m); 0,19% (m/m); 0,18% (m/m); 0,17% (m/m); 0,16% (m/m); 0,15% (m/m); 0,14% (m/m); 0,13% (m/m); 0,12% (m/m) sau 0,11% (m/m). Într-un încă alt exemplu de realizare, antioxidantul este prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,1% (m/m).
O altă problemă pentru formulările topice concentrate este faptul că orice cantitate de cristale în formulare poate duce la o concentraţie mare a substanţei(ţelor) active în materialul precipitat, care este prea mare pentru aplicarea topică punctuală. Mai mult, deoarece la precipitare substanţa(ţele) activă(e) se elimină eficient din soluţie, concentraţia substanţei(ţelor) active) rămase în soluţie poate fi prea mică, şi astfel nu oferă eficacitatea descrisă aici. În plus, odată cu formarea primelor cristale, acestea servesc ca seminţe pentru formarea ulterioară a cristalelor. Acest proces conduce la creşterea precipitării componentelor din sistemul de solvenţi şi la efectele nocive asupra concentraţiei substanţei(ţelor) active în formulare.
Este evident că dacă una sau ambele dintre substanţele active formează cristale sau altfel se precipită din soluţie, fie înainte sau după aplicare, cantităţile relative de substanţe active vor fi modificate. În consecinţă, este de aşteptat că cantităţile de substanţe active se vor abate de la cantităţile necesare pentru activitatea repelentă îmbunătăţită. Prin urmare, proprietatea compoziţiilor invenţiei, conform cărora fiecare substanţă activă rămâne în soluţie chiar şi după aplicarea pe animal, de asemenea, contribuie la activitatea îmbunătăţită observată împotriva muştelor de grajd. După cum s-a raportat în [1], încorporată aici în întregime, este dificil de a forma o soluţie de permetrină cu concentraţie ridicată. Cu toate acestea, compoziţiile invenţiei conţin aproximativ 30% (m/m) de permetrină la cea mai mică concentraţie, iar în unele exemple de realizare conţin aproximativ 40 până la aproximativ 45% (m/m). Dificultatea în formularea cu succes a formulărilor de permetrină în aceste concentraţii este exponenţial mai mare la adăugarea unei a doua substanţe active. Acest lucru este valabil mai ales în cazul în care substanţele active posedă diferite proprietăţi fizice. Surprinzător, s-a dovedit că compoziţiile descrise aici prezintă capacitate de respingere îmbunătăţită şi eficacitate insecticidă excelentă împotriva muştelor de grajd atunci când sunt aplicate pe zonele localizate ale corpului animalului. Astfel, putem considera că capacitatea de respingere îmbunătăţită observată constituie rezultatul concentraţiei fiecărei substanţe active, când compoziţia se împrăştie pe blana şi pielea animalului. Îmbunătăţirea neaşteptată a capacităţii de respingere nu va fi limitată la zonele unde compoziţia este aplicată direct pe corpul animalului, iar acest lucru este important pentru controlul eficient al muştelor de grajd şi al altor ectoparaziţi, deoarece aceşti ectoparaziţi se pot hrăni în diferite zone ale corpului animalului. Formulările descrise aici furnizează cantităţi eficiente de substanţe active ale compoziţiilor chiar şi atunci când compoziţia se deplasează pe corpul animalului.
Deşi multe sisteme de solvenţi sunt disponibile, un specialist calificat în prepararea formulărilor nu poate prezice ce sistem va funcţiona în mod eficient pentru o anumită combinaţie de substanţe active. Cu toate acestea, sistemul de dizolvare descris aici rezolvă problemele de formulare a fipronilului şi permetrinei împreună cu cantităţile eficiente care asigură capacitatea de respingere îmbunătăţită surprinzător împotriva anumitor muşte parazite, inclusiv a muştelor de grajd, în care se menţin concentraţiile efective ale fipronilului şi permetrinei, care conduc la capacitatea de respingere îmbunătăţită.
Fipronilul (5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol) este un insecticid 1-N-arilpirazolic. El are următoarea structură:
.
Fipronilul este reprezentantul clasei de substanţe chimice care sunt bine cunoscute în domeniu tehnicii, precum şi metodele pentru utilizarea lor pentru combaterea paraziţilor inclusiv al insectelor dăunătoare, cum ar fi purici, muşte de grajd, muşte înţepătoare sau ţânţari, precum şi al dăunătorilor acarieni, cum ar fi căpuşe, acarieni şi păduchi, la mamifere, cum ar fi animale domestice sau animale de companie sau păsări, fie singur sau în combinaţie cu alte pesticide, cum ar fi regulatori de creştere a insectelor. A se vedea, de exemplu, EP 295217 A1 1988-12-14, EP 295177 A2 1988-12-14, EP 840686 A1 1998-05-13, EP 352944 A1 1990-01-31, WO 00/35844 A1 2000-06-22, WO 98/39972 A1 1998-09-17, US 5122530 A 1992-06-16, US 5236938 A 1993-08-17, US 5232940 A 1993-08-03, US 5576429 A 1996-11-19, US 5814652 A 1998-09-29, US 5567429 A 1996-10-22, US 6090751 A 2000-07-18 şi US 6096329 A 2000-08-01. Aceste referinţe sunt încorporate aici în totalitate. Compuşii familiilor definite în aceste brevete sunt extrem de activi. Fipronilul este deosebit de efectiv, dar nu exclusiv de efectiv, împotriva puricilor şi căpuşelor. Cu toate acestea, nu se ştie dacă fipronilul posedă vreo activitate repelentă împotriva ectoparaziţilor.
Permetrina este un reprezentant al piretroidelor. Ea are următoarea structură:
.
Piretroidele se referă la clasa de insecticide derivate sintetic. Aceşti compuşi sunt deosebit de efectivă împotriva ţânţarilor (Culex spp.) care transmit virusul West Nile. Piretroidele sunt structural legate de piretrine, piretrina I şi piretrina II de origine naturală. Piretroidele sintetice includ permetrina [2], resmetrina şi sumitrina (US 3934023 A 1976-01-20 şi US 2348930 A 1944-05-16). Permetrina este bine cunoscută pentru eficacitatea sa repelentă împotriva diferitor artropode. Aceste referinţe sunt încorporate aici în totalitate.
Combinaţii de fipronil şi piretroide, cum ar fi permetrina, sunt cunoscute (în special, Înregistrarea materialelor depuse la EPA disponibilă dintr-o PDMS, bază de date disponibilă pentru cercetare; denumirea expeditorului: Virbac AH, Inc.) Produsul vândut cu marca comercială EFFITIX® a fost aprobat în SUA la 18 noiembrie 2011. O fişă cu datele de securitate a materialului (MSDS) a produsului indică faptul că acesta conţine fipronil, permetrină şi eter monoetildietilenglicolic. (WO 2001/065941 A1 2001-09-13 şi EP 1013170 A1 2000-06-28) propune o combinaţie de un N-arilpirazol şi un piretroid în aplicaţiile împotriva dăunătorilor plantelor. Sursa (JP 11049618 A2) utilizează amestecuri similare pentru a preveni deteriorarea prin alimentare a construcţiilor din lemn. Sursa (WO 95/22902 A1 1995-08-31) utilizează astfel de amestecuri pentru controlul direct al termitelor. Sursa [3] indică că tratamentul ectoparaziţilor cu amestecuri de N-arilpirazoli şi piretroide (dacă este cazul, de asemenea, cu adaugarea agenţilor sinergici, cum ar fi MGK264 sau piperonilbutoxidul) este posibil atunci când se utilizează formulări pulverulente concentrate. Toate aceste referinţe sunt încorporate aici în totalitate.
Cu toate acestea, pentru funcţionarea agenţilor activi, este important să se utilizeze un sistem de solvenţi care asigură solubilitatea necesară, precum şi stabilitatea chimică şi fizică pentru a asigura concentraţia eficientă a compusului, responsabilă pentru eficacitatea repelentă îmbunătăţită, care rămâne în soluţie după administrare şi până când substanţele active acoperă efectiv corpul animalului sau ajung la locul infestat. Nu a fost nici un raport privind componentele necesare pentru formularea cu succes a fipronilului şi permetrinei în combinaţie, unde permetrina este prezentă în concentraţii mari într-o formulare spot-on sau pour-on, ceea ce menţine concentraţiile indicate într-o varietate de condiţii şi că conduce la capacitatea de respingere îmbunătăţită împotriva anumitor ectoparaziţi inclusiv, dar nu limitat la, muştele de grajd. Chiar şi un specialis calificat în prepararea formulărilor nu poate prezice cu certitudine rezonabilă ce combinaţii şi solvenţi vor lucra în cele din urmă împreună.
Într-un exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de la aproximativ 30% m/m până la aproximativ 55% m/m; fipronil într-o concentraţie de la aproximativ 2% m/m până la aproximativ 15% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) N-metilpirolidonă (NMP).
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de la aproximativ 30% m/m până la aproximativ 55% m/m; fipronil într-o concentraţie de la aproximativ 2% m/m până la aproximativ 15% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:18 până la aproximativ 1:2,8, ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de la aproximativ 30% m/m până la aproximativ 55% m/m; fipronil într-o concentraţie de la aproximativ 2% m/m până la aproximativ 15% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5 ulei(iuri) neutru(e ) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 40% m/m; fipronil într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 5% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,18 până la aproximativ 1:2,8 sau 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5 ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 40% m/m; fipronil într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 5% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de la aproximativ 40% m/m până la aproximativ 55% m/m; fipronil într-o concentraţie de la aproximativ 5% m/m până la aproximativ 15% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5 ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de la aproximativ 40% m/m până la aproximativ 55% m/m; fipronil într-o concentraţie de la aproximativ 5% m/m până la aproximativ 15% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un încă alt exemplu de realizare, invenţia se referă la o formulare care conţine permetrină într-o concentraţie de la aproximativ 40% m/m până la aproximativ 50% m/m; fipronil într-o concentraţie de la aproximativ 5% m/m până la aproximativ 10% m/m; şi a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP, în care a) unul sau mai multe uleiuri neutre şi b) NMP sunt prezente într-un raport de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0 ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În acest exemplu de realizare, în cazul în care un antioxidant este prezent, acesta poate fi prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m).
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, nivelul de fipronilsulfonă în compoziţiile descrise aici este sub aproximativ 6% din suprafaţă în raport cu aria picului fipronilului măsurat prin cromatografie lichidă cu presiune înaltă (CLPÎ) la aproximativ trei luni de la formulare. În alte exemple de realizare, nivelele de fipronilsulfonă vor fi sub aproximativ 5% la aproximativ trei luni de la formulare sau sub aproximativ 4% la aproximativ trei luni de la formulare. În încă alte exemple de realizare, nivelele de fipronilsulfonă vor fi sub aproximativ 3,5% la aproximativ trei luni de la prepararea formulării. Într-un alt exemplu de realizare, nivelul de fipronilsulfonă va fi sub aproximativ 3,2% la aproximativ trei luni de la formulare, sub aproximativ 3,1% la aproximativ trei luni de la formulare, sub aproximativ 3,0% la aproximativ trei luni de la formulare, sub aproximativ 2,9% la aproximativ trei luni de la formulare sau sub aproximativ 2,8% la aproximativ trei luni de la formulare. În alte exemple de realizare, nivelele de fipronilsulfonă vor fi sub aproximativ 2,7% la aproximativ trei luni de la formulare, sub aproximativ 2,6% la aproximativ trei luni de la formulare sau sub aproximativ 2,5% la aproximativ trei luni de la formulare. În încă alte exemple de realizare, nivelul de fipronilsulfonă va fi sub aproximativ 2,4% la aproximativ trei luni de la formulare, sub aproximativ 2,3% la aproximativ trei luni de la formulare, sub aproximativ 2,2% la aproximativ trei luni de la formulare. Într-un alt exemplu de realizare, nivelul de fipronilsulfonă va fi sub aproximativ 2,1% la aproximativ trei luni de la formulare sau sub aproximativ 2,0% la aproximativ trei luni de la formulare. Astfel cum este utilizat aici, termenul „aproximativ trei luni de la formulare” înseamnă o perioadă de la 10 săptămâni până la 14 săptămâni de la momentul în care fipronilul vine în contact cu alte componente din formulare. De obicei, acesta este timpul de contact al fipronilului cu NMP. Nivelul de fipronilsulfonă este determinat prin CLPÎ în raport cu aria picului fipronilului în probă.
Anume raportul dintre unul sau mai multe uleiuri neutre şi NMP asigură stabilitatea unica a celor două ingrediente active, permetrina şi fipronilul în formulările invenţiei, în special atunci când uleiul(iurile) neutru(e) va(vor) fi ales(e) astfel încât să se excludă formarea cantităţii semnificative de particule de peroxizi. Spre deosebire de formulările distincte cunoscute în domeniu pentru alte substanţe active, formulările descrise aici sunt capabile de solubilizarea permetrinei şi inhibarea sau prevenirea cristalizării acesteia, în acelaşi timp limitând, de asemenea, formarea fipronilsulfonei în soluţie. Prin urmare, ambele ingrediente active sunt disponibile în concentraţiile dorite, care sunt indicate aici ca având eficacitate sporită neaşteptată împotriva muştelor de grajd.
Concentraţia eficientă a fipronilului în compoziţii constituie de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m). Într-un exemplu de realizare, fipronilul este prezent într-o concentraţie de la aproximativ 3% (m/m) până la aproximativ 10% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, fipronilul este prezent într-o concentraţie de la aproximativ 4% (m/m) până la aproximativ 8% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, fipronilul este prezent într-o concentraţie de aproximativ 6% (m/m).
Concentraţia eficientă a permetrinei în compoziţiile invenţiei constituie de la aproximativ 35% (m/m) până la aproximativ 50% (m/m). Într-un exemplu de realizare, permetrina este prezentă într-o concentraţie de la aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 48% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, permetrina este prezentă într-o concentraţie de aproximativ 42% (m/m) până la aproximativ 47% (m/m). În alt exemplu de realizare, permetrina este prezentă la o concentraţie de aproximativ 45% (m/m).
În unele exemple de realizare, invenţia se referă la următoarele formulări: Formularea A) fipronil aproximativ 6% (m/m); permetrină aproximativ 45% (m/m); NMP aproximativ 35% (m/m); DGME (eter monoetildietilenglicolic sau TRANSCUTOL®) într-o cantitate suficientă pentru a completa formularea (QS sau quantum sufficit) aproximativ 10-15% (m/m) şi aproximativ 0,1% (m/m) BHT; Formularea B) fipronil aproximativ 6% (m/m); permetrină aproximativ 45% (m/m); NMP aproximativ 35% (m/m); MIGLYOL® 812 într-o cantitate suficientă pentru a completa formularea (QS) aproximativ 10-15% (m/m) şi aproximativ 0,1% (m/m) BHT. În unele exemple de realizare, cantitatea de DGME în formularea A) va fi de aproximativ 12-14%, aproximativ 12% (m/m), aproximativ 13% (m/m) sau aproximativ 14% (m/m). În alte exemple de realizare, cantitatea de MIGLYOL® în Formularea B) va fi de aproximativ 12% (m/m), aproximativ 13% (m/m) sau aproximativ 14% (m/m).
Dozarea substanţelor active poate fi uşor determinată de un specialist în domeniu. Cu toate acestea, în termeni generali, poate fi suficientă o doză de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 100 mg per 1 kg de greutate corporală, mai tipic de la aproximativ 0,01 mg până la aproximativ 50 mg/kg de greutate corporală, administrată ca doză unică sau în doze separate pe o perioadă de la 1 până la 5 zile, dar, desigur, pot exista cazuri, când sunt indicate intervale de dozare mai ridicate sau mai scăzute şi astfel de cazuri intră în intervalul acestei perioade speciale de administrare pentru o anumită situaţie. Se va înţelege că volumul dozat al unei formulări poate fi determinat de asemenea şi apoi ajustat după dorinţă.
În unele exemple de realizare, compoziţia conţine aproximativ 6,0% (m/m) de fipronil şi aproximativ 45% (m/m) de permetrină. Această compoziţie conţine de asemenea N-metilpirolidonă şi sistemul de dizolvare de ulei neutru descris aici.
Componentele uleiul(iurile) neutru(e) şi N-metilpirolidona pot fi cuantificate în funcţie de cantităţile relative ale fiecărui component. În unele exemple de realizare, raporturile eficiente masă:masă de ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP sunt de la 1:1,8 până la aproximativ 1:3,5; sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5. În alte exemple de realizare, valorile raportului includ de la aproximativ 1:1,9 până la aproximativ 1:2,7; aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0; şi aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0, ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În alte exemple de realizare, valorile raportului includ: 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3,0, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4 şi 1:3,5, ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. În alte exemple de realizare, valorile raportului includ de la aproximativ 1:2,2 până la aproximativ 1:2,4, ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. Într-un alt exemplu de realizare, raportul este de la aproximativ 1:2,3 până la aproximativ 1:3,0, ulei(iuri) neutru(e) faţă de NMP. Aceste raporturi sunt cantităţi relative, dar se bazează în mod adecvat pe o cantitate eficientă de ulei(iuri) neutru(e) sau NMP.
Concentraţiile eficiente ale NMP în compoziţii sunt de la aproximativ 25% (m/m) până la aproximativ 44% (m/m). Într-un exemplu de realizare, concentraţia NMP este de la aproximativ 28% (m/m) până la aproximativ 42% (m/m) sau de la aproximativ 31% (m/m) până la aproximativ 39% (m/m). În încă alte variante de realizare, concentraţia NMP este de la 33% (m/m) până la aproximativ 37% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, NMP este prezentă la o concentraţie de aproximativ 35% (m/m). Cantitatea corespunzătoare de diluant poate fi calculată din nivelul prezent sau presupus de NMP.
Compoziţiile conţin o cantitate de ulei neutru care minimizează formarea fipronilsulfonei în formularea care conţine fipronil şi NMP. Cantitatea de ulei neutru utilizat în formulări pot varia uşor, deoarece este utilizat într-o cantitate pentru a completa formularea (QS).
Concentraţiile eficiente de ulei(iuri) neutru(e) în compoziţiile invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, aproximativ 11% (m/m) până la aproximativ 18% (m/m). În unele exemple de realizare, concentraţiile de ulei(iuri) neutru(e) includ de la aproximativ 12% (m/m) până la aproximativ 17% (m/m) şi de la aproximativ 13% (m/m) până la aproximativ 16% (m/m). În alte exemple de realizare, uleiul(iurile) neutru(e) este prezent într-o concentraţie de la aproximativ 12% (m/m) până la aproximativ 14% (m/m), aproximativ 13% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, uleiul neutru este prezent într-o concentraţie de aproximativ 14% (m/m).
Atunci când este prezent în exemplele de realizare preferate, un antioxidant este în mod benefic prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,25% (m/m), cu toate că ar putea fi adăugate concentraţii mai mari. În unele exemple de realizare, concentraţia este de cel mult aproximativ: 0,2% (m/m); 0,19% (m/m); 0,18% (m/m); 0,17% (m/m); 0,16% (m/m); 0,15% (m/m); 0,14% (m/m); 0,13% (m/m); 0,12% (m/m) sau 0,11% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, dacă este prezent, antioxidantul este prezent într-o concentraţie de cel mult aproximativ 0,1% (m/m). Antioxidanţii anorganici adecvaţi sunt, de exemplu, sulfiţii şi bisulfiţii, în special bisulfitul de sodiu. Într-un exemplu de realizare, antioxidantul este un antioxidant fenolic, cum ar fi anisol, hidroxitoluen butilat şi hidroxianisol butilat, şi amestecurile lor cu un altul. În alte exemple de realizare, agenţii antioxidanţi sunt cei convenţionali în domeniul tehnicii şi includ, de exemplu, acid ascorbic, metabisulfit de sodiu, galat de propil, tiosulfat de sodiu sau un amestec de nu mai mult de doi dintre ei. Atunci când este utilizat în formulările care conţin NMP şi un diluant care nu adaugă semnificativ particulele de peroxid la formulare, cantitatea de antioxidant poate fi menţinută în mod benefic la un nivel substanţial mai jos de cantitatea necesară în formulările care nu conţin sistemele de solvenţi benefice ale invenţiei.
În alte exemple de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o compoziţie pesticidă care posedă capacitate de respingere surprinzătoare şi neaşteptată împotriva paraziţilor, inclusiv a muştelor de grajd, şi conţine de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de fipronil; de la aproximativ 30% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; un glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8, aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0, aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0; şi opţional un antioxidant.
Într-un alt exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o compoziţie pesticidă care conţine cel puţin aproximativ 5% (m/m) de fipronil; cel puţin aproximativ 40% (m/m) de permetrină; un glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0, aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0; şi opţional un antioxidant, în care compoziţia asigură capacitatea de respingere îmbunătăţită neaşteptată împotriva muştelor parazite, inclusiv a muştelor de grajd.
Într-un alt exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o compoziţie pesticidă care conţine aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de fipronil; aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; un glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport de aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5; şi opţional un antioxidant.
Într-un alt exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o compoziţie pesticidă care cuprinde aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 10% (m/m) de fipronil; aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 50% (m/m) de permetrină; un glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport de aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5; şi opţional un antioxidant.
Într-un alt exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o compoziţie pesticidă care conţine aproximativ 6% (m/m) de fipronil; aproximativ 45% (m/m) de permetrină; un glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metil pirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi N-metil pirolidona sunt prezente într-un raport de aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5; şi opţional un antioxidant.
Cantităţile eficiente de permetrină şi fipronil în aceste formulări sunt astfel cum sunt descrise mai sus. În unele exemple de realizare, formulările descrise mai sus asigură capacitatea de respingere îmbunătăţită neaşteptată împotriva muştelor parazite, inclusiv a muştelor de grajd şi eficacitatea insecticidă excelentă.
În aceste exemple de realizare, antioxidantul poate fi prezent în concentraţii de la aproximativ 0,005 până la aproximativ 1% (m/m) sau de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 0,05% (m/m). În unele exemple de realizare, antioxidantul poate fi prezent într-o concentraţie de aproximativ 0,01 până la aproximativ 1% de masă, sau de la aproximativ 0,05% până la aproximativ 0,5% de masă. Într-un alt exemplu de realizare, antioxidantul este prezent într-o concentraţie de la aproximativ 0,075 până la aproximativ 0,2% de masă. Cantităţi mai mici de 0,2% de masă sunt eficiente în funcţie de nivelele de peroxizi în diluantul care este selectat sau NMP.
Glicolii utili în compoziţii includ dietilenglicol, polietilenglicol (PEG, inclusiv toţi, de la micromoleculari până macromoleculari), propilenglicol şi polipropilenglicol. Eterii glicolici includ, dar nu sunt limitaţi la, metildiglicol, etildiglicol, propildiglicol, butildiglicol, metilglicol, etilglicol, eter monometiletilenglicolic, eter monometildietilenglicolic, eter monoetildietilenglicolic, eter monometilpropilenglicolic şi eter al alcoolului tetrahidrofurfurilic şi polietilenglicolului (tetraglicol sau glicofurol). Într-un exemplu de realizare, eterul glicolic este eter monoetildietilenglicolic. Esterii glicolici care pot fi utilizaţi în formulări includ esterii glicolici ai acizilor carboxilici sau eterii glicolici care includ, dar nu sunt limitaţi la, acetaţi de glicoli şi eteri glicolici, cum ar fi acetatul de eter monoetiletilenglicolic (acetat de etil-CELLOSOLVE™), acetatul de eter monobutiletilenglicolic (acetat de butil- CELLOSOLVE™), acetatul de eter monometiletilenglicolic, şi alţii asemenea.
În exemplul de realizare descris mai sus care cuprinde un glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras şi NMP, concentraţiile NMP în compoziţiile invenţiei pot fi de la aproximativ 25% (m/m) până la aproximativ 44% (m/m). În alte exemple de realizare, NMP poate fi prezentă într-o concentraţie de aproximativ 28% (m/m) până la aproximativ 42% (m/m) sau de la aproximativ 31% (m/m) până la aproximativ 39% (m/m). Încă în alte exmple de realizare, NMP poate fi prezentă într-o concentraţie de aproximativ 33% (m/m) până la aproximativ 37% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, NMP poate fi prezentă într-o concentraţie de aproximativ 35% (m/m). Cantitate corespunzătoare de solvent poate fi calculată din nivelul de NMP prezent sau presupus.
Cuantificarea componentelor glicolului, eterului glicolic, esterului glicolic sau esterului acidului gras şi N-metilpirolidonei poate fi determinată în funcţie de cantităţile relative ale fiecărui component. Raporturile masă:masă eficiente de glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras faţă de NMP includ un raport de la 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5. În alte exemple de realizare, raporturile includ de la aproximativ 1:1,18 până la aproximativ 1:1,28, aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0; aproximativ 1:1,9 până la aproximativ 1:2,7; aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:2,6 şi aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0, glicol, eter glicolic sau ester al acidului gras faţă de NMP. În încă alte exemple de realiare, raportul masă:masă de glicol, eter glicolic sau ester al acidului gras faţă de NMP va fi de 1:1,9, 1:2, 1:2,1, 1:2,2, 1:2,4, 1:2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3,0, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,4 sau 1:3,5.
În alte exemple de realizare a invenţiei, raportul masă:masă de glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras faţă de NMP va fi de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0 sau apeoximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5. Aceste raporturi sunt cantităţi relative, dar se bazează în mod adecvat pe o cantitate eficientă de glicol, eter glicolic sau ester al acidulu gras, sau NMP.
În anumite exemple de realizare, compoziţiile conţin o cantitate de glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras care minimizează formarea fipronilsulfonei în formularea care conţine fipronil şi NMP. De obicei, cantitatea de glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras folosit în formulări vor fi într-o cantitate suficientă pentru a completa formularea (QS) şi va varia, astfel, uşor. Concentraţiile eficiente ale glicolului, eterului glicolic, esterului glicolic sau esterului acidului gras includ de la aproximativ 11% (m/m) până la aproximativ 18% (m/m). În alte exemple de realizare, concentraţia unui glicol, eter glicolic, ester glicolic sau ester al acidului gras este de la aproximativ 12% (m/m) până la aproximativ 17% (m/m) sau de la aproximativ 13% (m/m) până la aproximativ 16% (m/m). În alte exemple de realizare a invenţiei, concentraţia glicolului, eterului glicolic sau esterului acidului gras este de la aproximativ 12% (m/m) până la aproximativ 14% (m/m) sau de la aproximativ 13% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, glicolul, eterul glicolic sau esterul acidului gras este prezent într-o concentraţie de aproximativ 14% (m/m).
În toate exemplele de realizare, alţi solvenţi şi/sau diluanţi pot fi utilizaţi în formulările invenţiei. Într-un exemplu de realizare, alchilamide cu catenă lungă pot fi utilizate atât timp cât ele asigură solubilitatea necesară, precum şi stabilitatea fizică şi chimică pentru a menţine concentraţiile dorite de fipronil şi permetrină, înainte şi după aplicare. Acestea includ sisteme care utilizează glicerolformal, decanamide şi octanamide, cum ar fi N, N-dimetildecanamida (DMDA). Glicerolformalul este un amestec de 5-hidroxi-1,3-dioxan şi 4-hidroximetil-1,3-dioxolan (60:40). Într-un exemplu de realizare, glicerolformalul care este adăugat la o formulare a invenţiei este glicerolformal stabilizat. Glicerolformalul stabilizat conţine în mod tipic 0,02% EDTA disodic, 0,02% N-propilgalat, şi 0,01% acid tiopropionic. Cu toate acestea, în anumite exemple de realizare pentru aplicaţii topice, compoziţiile vor include uleiuri neutre în calitate de diluant.
Într-un exemplu de realizare, invenţia se referă la compoziţii topice care conţin fipronil şi permetrină în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi activi. În unele exemple de realizare, agenţii activi suplimentari combinaţi cu fipronil şi permetrină pot include, dar nu se limitează la, acaricide, antihelmintice, insecticide şi alte paraziticide din diferite clase prezentate aici.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile topice pot include de asemenea agenţi terapeutici veterinari. Agenţii farmaceutici veterinari care pot fi incluşi în compoziţiile invenţiei sunt bine cunoscuţi în domeniu (a se vedea de exemplu, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) or The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) şi includ, dar nu sunt limitaţi la acarboza, acepromazină maleat, acetaminofen, acetazolamidă, acetazolamidă de sodiu, acid acetic, acid acetohidroxamic, acetilcisteină, acitretină, aciclovir, albendazol, sulfat de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadină, sulfat de amikacină, acid aminocaproic, aminopentamidă hidrogen sulfat, aminofilină/teofilină, amiodaronă, amitriptilină, amlodipină besilat, clorură de amoniu, molibdenat de amoniu, amoxicilină, clavulanat de potasiu, amfotericină B dezoxicolat, amfotericină B pe bază de lipide, ampicilină, amprolium, antiacide (orale), antivenin, apomorfionă, apramicină sulfat, acid ascorbic, asparaginază, aspiring, atenolol, atipamezol, atracurium besilat, atropină sulfat, aurnofină, aurotioglucoză, azaperon, azatioprină, azitromicină, baclofen, barbiturice, benazepril, betametazonă, clorură de betanecol, bisacodil, subsalicilat de bismut, bleomicină sulfat, boldenonul undecilenat, bromuri, bromocriptină mesilat, budenosidă, buprenorfină, buspironă, busulfan, butorfanol tartrat, cabergolină, calcitonină de somon, calcitrol, săruri de calciu, captopril, carbenicilină-indanil de sodiu, carbimazol, carboplatină, carnitină, carprofen, carvedilol, cefadroxil, cefazolină de sodiu, cefixim, clorsulon, cefoperazon de sodiu, cefotaxim de sodiu, disodiu cefotetan, cefoxitină de sodiu, cefpodoxim proxetil, ceftazidim, ceftiofur de sodiu, ceftiofur, ceftiaxonă de sodiu, cefalexină, cefalosporine, cefapirină, cărbune (activat), clorambucil, cloramfenicol, clordiazepoxid, clordiazepoxid +/- bromură de clidinium, clorotiazidă, clorfeniramin maleat, clorpromazină, clorpropamidă, clortetraciclină, gonadotropină corionică (hCG), crom, cimetidină, ciprofloxacină, cisapridă, cisplatină, săruri citrat, claritromicină, fumarat de clemastină, clenbuterol, clindamicină, clofazimină, clomipramină, claonazepam, clonidină, cloprostenol de sodiu, clorazepat dipotasic, clorsulon, cloxacilină, fosfat de codeină, colchicină, corticotropină (ACTH), cosintropină, ciclofosfamidă, ciclosporină, ciproheptadină, citarabină, dacarbazină, dactinomicină/actinomicină D, dalteparin de sodiu, danazol, dantrolen de sodiu, dapsonă, decochinat, deferoxamină mesilat, deracoxib, acetat de deslorelină, acetat de desmopresină, pivalat de dezoxicorticosteron, detomidină, dexametazon, dexpantenol, dexraazoxan, dextran, diazepam, diazoxid (oral), diclorfenamidă, diclofenac de sodiu, dicloxacilină, citrat de dietilcarbamazină, dietilstilbestrol (DES), difloxacină, digoxină, dihidrotachisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimercaprol/BAL, dimetilsulfoxid, trometamină de dinoprost, difenilhidramină, disopiramidă fosfat, dobutamină, docusat/DSS, dolasetron mesilat, domperidonă, dopamină, doramectină, doxapram, doxepină, doxorubicină, doxiciclină, disodiu.calciu edetat de calciu EDTA, clorură de edrofoniu, enalapril/enalaprilat, enoxaparină de sodiu, enrofloxacină, sulfat de efedrină, adrenalină, epoetină/eritropoietină, eprinomectină, epsiprantel, eritromicină, esmolol, cipionat de estradiol, acid etacrinic/etacrinat de sodiu, etanol (alcool), etidronat de sodiu, etodolac, etomidat, agenţi de eutanasiere w/pentobarbital, famotidină, acizi graşi (esenţial/omega), felbamat, fentanil, sulfat feros, filgrastim, finasteridă, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitozină, acetat de fludrocortizon, flumazenil, flumetazon, flunixin meglumină, fluorouracil (5-FU), fluoxetină, propionat de fluticazon, fluvoxamină maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemidă, gabapentină, gemcitabină, sulfat de gentamicină, glimepiridă, glipizidă, glucagon, agenţi glucocorticoizi, sulfat de glucozamină/condroitină, glutamină, gliburidă, glicerină (oral), glicopirolat, gonadorelină, grisseofulvină, guaifenesină, halotan, hemoglobină glutamer-200 (OXYGLOBIN®®), heparină, hetaamidon, hialuronat de sodiu, hidrazalină, hidroclorotiazidă, hidrocodon bitartrat, hidrocortizon, hidromorfonă , hidroxiuree, hidroxizină, ifosfamidă, imidacloprid, imidocarb dipropinat, impenem-cilastatină de sodiu, imipramină, inamrinonă lactat, insulină, interferon alfa-2a (uman recombinant), iodură (sodiu/potasiu), ipecac (sirop), ipodat de sodiu, fier dextran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoxsuprină, itraconazol, ivermectină, caolin/pectină, ketamină, ketoconazol, ketoprofen, ketorolac trometamină, lactuloză, leuprolidă, levamisol, levetiracetam, levotiroxină de sodiu, lidocaină, lincomicină, liotironină de sodiu, lisinopril, lomustină (CCNU), lufenuron, lizină, magneziu, manitol, marbofloxacină, mecloretamină, meclizină, acid meclofenamic, medetomidină, trigliceride cu catenă medie, medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomină, melatonină, meloxican, melfalan, meperidină, mercaptopurină, meropenem, metformină, metadonă, metazolamidă, metenamină mandelat/hipurat, metimazol, metionină, metocarbamol, metohexital de sodiu, metotrexat, metoxifluran, albastru de metilen, metilfenidat, metilprednisolon, metoclopramid, metoprolol, metronidaxol, mexiletină, mibolerlon, oximă de midazolam milbemicină, ulei mineral, minociclină, misoprostol, mitotan, mitoxantronă, sulfat de morfină, moxidectină, naloxonă, mandrolon decanoat, naproxen, analgezice agonişti narcotici (opiacee), sulfat de neomicină, neostigmină, niacinamidă, nitazoxanidă, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerină, nitroprusiat de sodiu, nizatidină, novobiocin de sodiu, nistatină, acetat de octreotid, olsalazină de sodiu, omeprozol, ondansetron, antidiareice opiacee, orbifloxacină, oxacilină de sodiu, oxazepam, clorură de oxibutinină, oximorfonă, oxitretraciclină, oxitocină, pamidronat disodic, pancreplipază, bromură de pancuroniu, sulfat de paromomicină, parozetină, pencilamină, peniciline de informare generală, penicilină G, potasiu-penicilină V, pentazocină, pentobarbital de sodiu, pentosan polisulfat de sodiu, pentoxifilină, pergolid mesilat, fenobarbital, fenoxibenzamină, feilbutazonă, fenilefrină, fenăpropanolamină, fenitoină de odiu, feromoni, fosfat parenteral, fitonadionă/vitamină K-1, pimobendan, piperazină, pirlimicină, piroxicam, glicozaminoglican polisulfatat, ponazuril, clorură de potasiu, clorură de pralidoxim, prazosină, prednisolon/prednison, primidonă, procainamidă, procarbazină, proclorperazină, bromură de propantelină, injecţie propionibacterium acnes, propofol, propranolol, sulfat de protamină, pseudoefedrină, psiliu muciloid hidrofil, bromură de piridostigmină, pirilamină maleat, pirimetamină, chinacrină, chinidină, ranitidină, rifampicină, s-adenozil-metionină (SAMe), soluţie salină/laxativ hiperosmotic, selamectină, selegilină/l-deprenil, sertralină, sevelamer, sevofluran, silimarină/ciulin de mare, bicarbonat de sodiu, polistiren sulfonat de sodiu, stibogluconat de sodiu, sulfat de sodiu, tiosulfat de sodum, somatotropină, sotalol, spectinomicină, spironolactonă, stanozolol, streptokinază, streptozocină, succimer, clorură de succinilcolină, sucralfat, sufentanil citrat, sulfaclorpăridazină de sodiu, sulfadiazină/trimetroprim, sulfametoxazol/trimetoprim, sulfadimentoxină, sulfadimetoxină/ormetoprim, sulfasalazină, taurină, tepoxalină, terbinaflină, sulfat de terbutalină, testosteron, tetraciclină, thiacetarsamidă de sodiu, tiamină, tioguanină, tiopental de sodiu, tiotepa, tirotropină, tiamulin, ticarcilin disodic, tiletamină/zolazepam, tilmocsin, tiopronină, sulfat de tobramicină, tocainidă, tolazolină, acid telfenamic, topiramat, tramadol, trimcinolonă acetonid, trientină, trilostan, trimepraxină tartrat w/prednisolon, tripelenamină, tirozină, urdosiol, acid valproic, vanadiu, vancomicină, vasopresină, bromură de vecuronium, verapamil, sulfat de vinblastină, vincristină sulfat, vitamină E/seleniu, warfarină de sodiu, xilazină, yohimbină, zafirlukast, zidovudina (AZT), acetat de zinc/sulfatde zinc, zonisamidă şi amestecuri ale acestora.
Într-un exemplu de realizare a invenţiei, compuşi arilpirazolici suplimentari, cum ar fi fenilpirazolii, pot fi incluşi în compoziţiile topice ale invenţiei. Arilpirazolii sunt cunoscuţi în domeniu şi sunt adecvaţi pentru combinaţie cu compuşii izoxazolinei în compoziţiile masticabile moi conform invenţiei. Exemplele de astfel de compuşi arilpirazolici includ, dar nu se limitează la cele descrise în sursele (US 6001384 A 1999-12-14; US 6010710 A 2000-01-04; US 6083519 A 2000-07-04; US 6096329 A 2000-08-01; US 6174540 B1 2001-01-16; US 6685954 B2 2004-02-03, US 6998131 B2 2006-02-14 şi US 7759381 B2 2010-07-20) (toate fiind încorporate aici prin referinţă).
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, una sau mai multe lactone macrociclice sau lactame, care acţionează ca un acaricid, un agent antihelmintic şi/sau un insecticid, pot fi incluse în compoziţiile invenţiei. Pentru a evita orice dubiu, termenul „lactonă macrociclică”, astfel cum este utilizat aici, include compuşii avermectinei şi milbemicinei atât de origine naturală, cât şi de origine sintetică sau semi-sintetică.
Lactonele macrociclice care pot fi utilizate în compoziţiile invenţiei includ, dar nu sunt limitate la, compuşi ai avermectinei de origine naturală (de exemplu, inclusiv componentele desemnate ca A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a şi B2b) şi compuşi ai milbemicinei, avermectine şi milbemicine semisintetice, compuşi de monozaharide de avermectină şi compuşi agliconici ai avermectinei. Exemplele de compuşi ai lactonelor macrociclice care pot fi utilizaţi în compoziţii includ, dar nu sunt limitate la, abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, ML-1694554 şi milbemicine incluzând, dar fără a se limita la, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină şi nemadectină. De asemenea incluse sunt derivaţii 5-oxo şi 5-oximici ai avermectinelor şi milbemicinelor indicate.
Compuşii lactonelor macrociclice sunt cunoscuţi în domeniu şi pot fi obţinuţi cu uşurinţă în industrie sau prin tehnici de sinteză cunoscute în domeniu. Se face referire la literatura tehnică şi comercială disponibilă pe scară largă. De exemplu, pentru avermectine, ivermectină şi abamectină, se poate face referire, de exemplu, la lucrarea "Ivermectin andAbamectin", 1989, de M.H. Fischer şi H. Mrozik, William C. Campbell, publicată de Springer Verlag., sau Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, p. 4216-4221. Pentru doramectină, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, p. 05-15 poate fi consultată. Pentru milbemicine, se poate face referire, printre altele, la Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, p. 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, p. 5,333-5,336; US 4134973 A 1979-01-16 şi EP 0677054 A1 1995-10-18, ambele încorporate aici prin referinţă.
Structurile avermectinelor şi milbemicinelor sunt strâns legate, de exemplu, prin utilizarea comună a unui nucleu complex al lactonei macrociclice din 16atomi. Avermectinele de origine naturală sunt descrise în sursa (US 4310519 A 1982-01-12), iar compuşii 22,23-dihidroavermectinici sunt dezvăluiţi în (US 4199569 A 1980-04-22). Acestea sunt menţionate, de asemenea, în brevetele US 4468390 A 1984-08-28, US 5824653 A 1998-10-20, EP 0007812 A1 1980-02-06, GB 1390336 A 1975-04-09, EP 0002916 A2 1979-07-11 şi NZ 237086 A 1993-07-27, printre altele. Milbemicinele de origine naturală sunt descrise în brevetul US 3950360 A 1976-04-13, precum şi în diferite referinţe citate în "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidectina este descrisă în (International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, 2003, p. 263- 286). Derivaţii semisintetici ai acestor clase de compuşi sunt bine cunoscuţi în domeniu şi sunt descrişi, de exemplu, în sursele (US 5077308 A 1991-12-31, US 4859657 A 1989-08-22, US 4963582 A 1990-10-16, US 4855317 A 1989-08-08, US 4871719 A 1989-10-03, US 4874749 A 1989-10-17, US 4427663 A 1984-01-24, US 4310519 A 1982-01-12, US 4199569 A 1980-04-22, US 5055596 A 1991-10-08, US 4973711 A 1990-11-27, US 4978677 A 1990-12-18, US 4920148 A 1990-04-24 şi EP 0667054 A1 1995-08-16), toate încorporate aici prin referinţă.
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile topice conform invenţiei conţin o cantitate eficientă de cel puţin una dintre abamectină, dimadectină, doramectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, latidectină, lepimectină, selamectină, milbemectină, milbemicină D, milbemicină A3, milbemicină A4, oximă de milbemicină, moxidectină sau nemadectină, sau o combinaţie a acestora. Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile topice de uz veterinar conform invenţiei pot conţine o cantitate eficientă de cel puţin una dintre abamectină, emamectină, eprinomectină, ivermectină, doramectină sau selamectină, sau o combinaţie a acestora. În alt exemplu de realizare, compoziţiile topice conform invenţiei pot conţine o cantitate eficientă de cel puţin una dintre ivermectină, milbemectină, oximă de milbemicină sau moxidectină, sau o combinaţie a acestora.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţia topică care conţine fipronil şi permetrină poate include o clasă de agenţi activi cunoscuţi ca regulatori de creştere a insectelor (RCI). Compuşii aparţinând acestui grup sunt binecunoscuţi practicianului şi reprezintă o gamă largă de diferite clase chimice. Toţi aceşti compuşi acţionează prin interferarea cu dezvoltarea sau creşterea insectelor dăunătoare. Regulatori de creştere a insectelor sunt descrişi, de exemplu, în sursele (US 3748356 A 1973-07-24, US 3818047 A 1974-06-18, US 4225598 A 1980-09-30, US 4798837 A 1989-01-17, US 4751225 A 1988-06-14, EP 0179022 A2 1986-04-23 sau GB 2140010 A 1984-11-21), precum şi US 6096329 A 2000-08-01 şi US 6685954 B2 2004-02-03 (toate încorporate aici prin referinţă).
Într-un exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei pot include un compus RCI care imită hormonul juvenil sau care modulează nivelele de hormoni juvenili în insecte. Exemplele de compuşi care imită hormonul juvenil includ azadiractina, diofenolanul, fenoxicarbul, hidroprenul, kinoprenul, metoprenul, piriproxifenul, tetrahidroazadiractina şi 4-cloro-2(2-cloro-2-metil-propil)-5-(6-iodo-3-piridilmetoxi)piridazin-3(2H)-ona.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei conţin un compus RCI care este un inhibitor al sintezei chitinei. Inhibitorii sintezei chitinei includ chlorfluazuron, ciromazină, diflubenzuron, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenuron, tebufenozidă, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)feniluree, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-feniluree şi 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2- fluoro-4-trifluorometil)feniluree.
În unele exemple de realizare, compoziţiile invenţiei pot include unul sau mai mulţi agenţi antinematodali incluzând, dar nelimitându-se la, agenţi activi în benzimidazoli, imidazotiazoli, tetrahidropirimidine şi clasa de compuşi organofosfatici. În unele exemple de realizare, benzimidazoli inclusiv, dar nu limitaţi la, tiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, ciclobendazol, febantel, tiofanat şi analogul lui o,o-dimetilic pot fi incluşi în compoziţii.
În alte exemple de realizare, compoziţiile pot include compuşi imidazotiazolici incluzând, dar nelimitându-se la, tetramisol, levamisol şi butamisol.
În încă alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei pot include agenţi activi tetrahidropirimidinici incluzând, dar nelimitându-se la, pirantel, oxantel şi morantel.
Agenţii activi organofosfatici adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos şi diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP şi tetraclorvinfos.
În alte exemple de realizare, compoziţiile pot include compuşi antinematodali: fenotiazină, piperazină sub formă de compuţi neutri şi diferite forme de sare, dietilcarbamazină, fenoli precum disofenol, compuşi de arsen precum arsenamidă, etanolamine precum befeniu, teniu closilat şi metiridină; coloranţi cianinici, inclusiv clorură de pirviniu, pamoat de pirviniu şi iodură de ditiazanină; izotiocianaţi inclusiv bitoscanat, suramin de sodiu, ftalofină, şi diverse produse naturale, inclusiv, dar nu limitat la, higromicină B, α-santonin şi acid kainic.
În alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei pot include agenţi antitrematodali. Agenţii antitrematodali adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, miracili precum miracil D şi mirasan; praziquantel, clonazepam şi derivatul său 3-metil, oltipraz, lucantonă, hicantonă, oxamniquină, amoscanat, niridazol, nitroxinil, diferiţi compuşi bisfenolici cunoscuţi în domeniu, inclusiv hexaclorofen, bitionol, bitionol sulfoxid şi meniclofolan; diverşi compuşi salicilanilidici, inclusiv tribromsalan, oxiclozanidă, clioxanidă, rafoxanidă, nitroxinil, brotianidă, bromoxanidă şi closantel; triclabendazol, diamfenetid, clorsulon, hetolin şi emetină.
Compuşi anticestodali pot fi de asemenea utilizaţi în mod avantajos în compoziţiile invenţiei, inclusiv, dar nu limitat la, arecolină în diferite forme de sare, bunamidină, niclosamidă, nitroscanat, paromomicină, paromomicină II, praziquantel şi epsiprantel.
În încă alte exemple de realizare, compoziţiile invenţiei pot include alţi agenţi activi care sunt eficienţi împotriva paraziţilor artropozi. Agenţii activi adecvaţi includ, dar nu sunt limitaţi la, bromociclen, clordan, DDT, endosulfan, lindan, metoxiclor, toxafen, bromofos, bromofos-etil, carbofenotion, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxifos, citioat, diazinon, diclorention,, diemtoat, dioxation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, iodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foxim, propetamfos, ronnel, stirofos, aletrină, cihalotrină, cipermetrină, deltametrină, fenvalerat, flucitrinat, permetrină, fenotrină, piretrină, resmetrină, benzoat de benzil, disulfura de carbon, crotamiton, diflubenzuron, difenilamină, disulfiram, izobornil tiocianat acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutprecum şi compuşii 1,5a,6,9,9a,9b-hexahidro-4a(4H)-dibenzofurancarboxaldehida (MGK-11), 2-(2-etilhexil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)diona (MGK-264), dipropil-2,5-piridindicarboxilatul (MGK-326) şi 2-(octiltio)etanolul (MGK-874).
Într-un alt exemplu de realizare, un agent antiparazitar care poate fi inclus în compoziţia topică veterinară poate fi o peptidă biologic activă sau o proteină incluzând, dar fără a se limita la, depsipeptide, care acţionează la nivelul joncţiunii neuromusculare prin stimularea receptorilor presinaptici, care aparţin familiei receptorilor de secretină determinând paralizia şi moartea paraziţilor. Într-un exemplu de realizare a depsipeptidei, depsipeptida este emodepsidul (vezi Wilson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126 (Pt 1), p. 79-86).
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile topice ale invenţiei pot conţine un agent activ din clasa paraziticidelor neonicotinoide. Neonicotinoidele leagă şi inhibă receptorii acetilcolinici nicotinici specifici ai insectelor. Într-un exemplu de realizare, agentul insecticid neonicotinoid care poate fi inclus în compoziţiile topice ale invenţiei este imidaclopridul. Agenţii din această clasă sunt descrişi, de exemplu, în sursele (US 4742060 A 1988-05-03 sau în EP 0892060 A2 1999-01-20) (ambele încorporate aici prin referinţă). Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei pot conţine nitenpiram, un alt agent activ din clasa pesticidelor neonicotinoide. Utilizarea nitenpiramului pentru nimicirea puricilor este descrisă în (US 5750548 A 1998-05-12), care este încorporat aici prin referinţă în întregime.
În alte anumite exemple de realizare a invenţiei, un agent insecticid care poate fi combinat cu compoziţiile invenţiei este o semicarbazonă, cum ar fi metaflumizona.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţiile invenţiei pot include în mod avantajos unul sau mai mulţi alţi compuşi izoxazolinici cunoscuţi în domeniu. Aceşti agenţi activi, care sunt foarte eficienţi împotriva ectoparaziţilor, sunt descrişi în sursele (US 7964204 B2 2011-06-21 şi WO 2007079162 A1 2007-07-12; US 20100254960 A1 2010-10-07, US 20110159107 A1 2011-06-30, US 20120309620 A1 2012-12-06, US 20120030841 A1 2012-02-02, US 20100069247 A1 2010-03-18, WO 2007125984 A1 2009-09-10, WO 2012086462 A1 2012-06-28, US 8318757 B2 2012-11-27, US 20110144349 A1 2011-06-16, US 8053452 B2 2011-11-08; US 20100137612 A1 2010-06-03, US 20100254959 A1 2010-10-07, US 2011152081 A1 2011-06-23, WO 2012089623 A1 2012-07-05, WO 2012089622 A2 2012-07-05, US 8119671 B2 2012-02-21; US 7947715 B2 2011-05-24; WO 2012120135 A1 2012-09-13, WO 2012107533 A1 2012-08-16, WO 2011157748 A1 2011-12-22, US 20110245274 A1 2011-10-06, US 20110245239 A1 2011-10-06, US 20120232026 A1 2012-09-13, US 20120077765 A1 2012-03-29, US 20120035122 A1 2012-02-09, US 20110251247 A1 2011-10-13, WO 2011154433 A2 2011-12-15, WO 2011154434 A2 2011-12-15, US 20120238517 A1 2012-09-20, US 20110166193 A1 2011-07-07, WO 2011104088 A1 2011-09-01, WO 2011104087 A1 2011-09-01, WO 2011104089 A1 2011-09-01, US 2012015946 A1 2012-01-19, US 20090143410 A1 2009-06-04, WO 2007123855 A2 2007-11-01, US 20110118212 A1 2011-05-19, US 7951828 B1 2011-05-31 şi US 7662972 B2 2010-02-16, US 20100137372 A1 2010-06-03, US 20100179194 A1 2010-07-15, US 20110086886 A2 2011-04-14, US 20110059988 A1 2011-03-10, US 20100179195 A1 2010-07-15, US 7897630 B2 2011-03-01, US 7951828 B1 2011-05-31; WO 2011075591 A1 2011-06-23 şi US 20110152312 A1 2011-06-23, şi US 7662972 B2 2010-02-16), toate fiind încorporate aici prin referinţă în întregime.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, în compoziţiile invenţiei poate fi adăugat acidul nodulisporic şi derivaţii săi. Aceşti compuşi sunt utilizaţi pentru a trata sau preveni infecţiile la oameni şi animale şi sunt descrişi, de exemplu, în sursele (US 5399582 A 1995-03-21, US 5962499 a 1999-10-05, US 6221894 B1 2001-04-24 şi US 6399786 B1 2002-06-04), descrierile cărora sunt încorporate aici prin referinţă în întregime.
Compoziţiile pot include unul sau mai mulţi dintre derivaţii acidului nodulisporic cunoscuţi în domeniu, incluzând toşi stereoizomerii, cum ar fi cei descrişi în literatura citată mai sus.
Într-un alt exemplu de realizare, compuşi antihelmintici din clasa aminoacetonitril (AAD) de compuşi cum ar fi monepantelul (ZOLVIX) şi alţii asemenea se pot adăuga la compoziţiile invenţiei. Aceşti compuşi sunt descrişi, de exemplu, în (US 7084280 B2 2006-08-01), autori Ducray et al. (inclus în invenţie prin referinţă); (Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, p. 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, p. 176-181).
Compoziţiile invenţiei pot include, de asemenea, compuşi ariloazol-2-il cianoetilaminici, cum ar fi cei descrişi în sursele (US 8088801 B2 2012-01-03 şi cererea US 20100125089 A1 2010-05-209 la Soll et al., care este încorporat aici prin referinţă, şi derivaţi tioamidici ai acestor compuşi, astfel cum este descris în sursa (US 7964621 B2 2011-06-21) la Le Hir de Fallois, care este, de asemenea, inclus aici prin referinţă.
Compoziţiile invenţiei pot include, de asemenea, compuşi paraherquamidici şi derivaţi ai acestor compuşi, inclusiv derquantel (vezi Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, p. 260-61; şi Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 11, p. 407-408). Compuşi din familia paraherquamidelor este o clasă cunoscută de compuşi care includ un nucleu spirodioxepinoindolic cu acţiune împotriva unor paraziţi (a se vedea Tett. Lett. 1981, 22, p. 135; J. Antibiotics, 1990, 43, p. 1380, şi J. Antibiotics 1991, 44, p. 492). În plus, familia structural înrudită de compuşi marcfortini, cum ar fi marcfortinele A-C, sunt cunoscuţi de asemenea şi pot fi combinaţi cu formulările invenţiei (vezi J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, p. 601 şi Tett. Lett. 1981, 22, p. 1977). Alte referinţe la derivaţii paraherquamidici pot fi găsite, de exemplu, în sursele (WO 9109961 A2 1991-07-11, WO 9222555 A1 1992-12-23, WO 9703988 A1 1997-02-06, WO 01076370 A2 2001-10-18, WO 09004432 A1 2009-01-08 şi US 20100197624 A1 2010-08-05, US 5703078 A 1997-12-30 şi US 5750695 A 1998-05-12), toate fiind încorporate aici prin referinţă în întregime.
Într-un alt exemplu de realizare a invenţiei, compoziţiile pot include un agent activ spinosin produs de actinomicetele de sol Saccharopolispora spinosa (a se vedea, de exemplu Salgado V.L. and Sparks T.C., The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance, în Comprehensive Molecular Insect Science, vol. 6, 2005, p. 137-173) sau un agent activ spinosoid semi-sintetic. Spinosinele sunt de obicei denumite factori sau componente A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W sau Y, şi oricare dintre aceste componente, sau o combinaţie a acestora, poate fi utilizat în compoziţiile invenţiei. Compusul spinosin poate reprezenta un sistem inelar 5,6,5-triciclic, condensat la o lactonă macrociclică din 12 atomi, un zahar neutru (ramnoză) şi un zahar amino (forosamină). Aceştea şi alţi compuşi spinosini naturali, incluzând 21-butenilspinosina, produşi de către bacteriile Saccharopolispora pagona, care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei, pot fi produşi prin fermentaţie prin tehnici convenţionale cunoscute în domeniu. Alţi compuşi spinosini care pot fi utilizaţi în compoziţiile invenţiei sunt dezvăluiţi în sursele (US 5496931 A 1996-03-05; US 5670364 A 1997-09-23; US 5591606 A 1997-01-07; US 5571901 A 1996-11-05; US 5202242 A 1993-04-13; US 5767253 A 1998-06-16; US 5840861 A 1998-11-24; US 5670486 A 1997-09-23; US 5631155 A 1997-05-20 şi US 6001981 A 1999-12-14), toate încorporate aici prin referinţă în întregime. Compuşii spinosini pot include, dar nu sunt limitaţi la, spinosină A, spinosină D, spinosad, spinetoram, sau combinaţii ale acestora. Spinosadul reprezintă o combinaţie de spinosină A şi spinosină D, iar spinetoramul reprezintă o combinaţie de 3'-etoxi-5,6-dihidrospinosină J şi 3'-etoxispinosină L.
În general, agentul activ suplimentar este inclus în dozele unificată ale invenţiei într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 0,1 µg şi aproximativ 1000 mg. De obicei, agentul activ poate fi inclus într-o cantitate de aproximativ 10 µg până la aproximativ 500 mg, aproximativ 10 µg până la aproximativ 400 mg, aproximativ 1 mg la aproximativ 300 mg, aproximativ 10 mg până la aproximativ 200 mg sau aproximativ 10 mg până la aproximativ 100 mg. Mai tipic agentul activ va fi prezent într-o cantitate de aproximativ 5 mg până la aproximativ 50 mg în compoziţiile invenţiei.
Concentraţia agentului(ţilor) activ(i) suplimentar(i) în compoziţiile topice ale invenţiei va fi în mod tipic de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 30% (m/m) în funcţie de potenţa agentului activ. În anumite exemple de realizare pentru agenţii activi foarte puternici incluzând, dar nelimitându-se la un agent activ - lactonă macrociclică, concentraţia agentului activ va fi în mod tipic de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 10% (m/m), de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 1% (m/m), de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 0,5% (m/m), de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 0,5% (m/m) sau de la aproximativ 0,01% până la aproximativ 0,1% (m/m). În alte exemple de realizare, concentraţia agentului activ va fi în mod tipic de la aproximativ 0,1% până la aproximativ 2% (m/m) sau aproximativ 0,1% până la aproximativ 1% (m/m).
În alte exemple de realizare, agentul(ţii) activ(i) suplimentar(i) va fi de obicei prezent în concentraţii mai mari pentru a obţine eficacitatea dorită. În unele exemple de realizare, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie de aproximativ 1% până la aproximativ 30% (m/m), aproximativ 1% până la aproximativ 20% (m/m) sau aproximativ 1% până la aproximativ 15% (m/m). În încă alte exemple de realizare, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie de aproximativ 5% până la aproximativ 20% (m/m) sau aproximativ 5% până la aproximativ 15% (m/m) în compoziţie.
În diverse exemple de realizare a invenţiei, un agent activ suplimentar poate fi inclus în compoziţie pentru a furniza o doză de aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg sau aproximativ 0,5 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg greutate corporală a animalului. În alte exemple de realizare, agentul activ va fi de obicei prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,05 mg/kg până la aproximativ 30 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 20 mg/kg. În alte exemple de realizare, agentul activ va fi prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 10 mg/kg, aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg sau aproximativ 0,5 mg/kg până la aproximativ 50 mg/kg greutate corporală a animalului.
În anumite exemple de realizare a invenţiei, unde agentul activ suplimentar este un compus foarte eficace, cum ar fi o lactonă macrociclică sau alţi compuşi foarte eficace, agentul activ va fi prezent într-o concentraţie pentrua furniza o doză de aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 5 mg/kg, aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 0,1 mg/kg sau aproximativ 0,001 mg/kg până la aproximativ 0,01 mg/kg. În încă alte exemple de realizare, agentul activ este prezent într-o cantitate suficientă pentru a furniza o doză de aproximativ 0,01 mg/kg până la aproximativ 2 mg/kg sau aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg greutate corporală a animalului. În încă alte exemple de realizare, agentul activ suplimentar poate fi prezent într-o cantitate pentru a furniza o doză de aproximativ 1 µg/kg până la aproximativ 200 µg/kg sau aproximativ 0,1 mg/kg până la aproximativ 1 mg/kg greutate a animalelor.
Într-un exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o metodă de tratament şi/sau control al unei infestări parazitare la un animal. Metoda cuprinde administrarea unei cantităţi eficiente de o formulare descrisă aici la animal. Surprinzător, s-a descoperit şi descris aici că la concentraţii specifice, fipronilul şi permetrina posedă activitate repelentă îmbunătăţită în mod surprinzător împotriva muştei de grajd. Într-un exemplu de realizare, s-a stabilit în mod neaşteptat că formulările invenţiei având o combinaţie de fipronil şi permetrină posedă o eficacitate repelentă semnificativ mai mare împotriva muştelor de grajd în comparaţie cu o formulare care conţine permetrină singură la aceeaşi concentraţie administrată pentru a furniza aceeaşi doză. Eficacitatea repelentă sporită observată este surprinzătoare, deoarece este cunoscut că fipronilul, deşi un agent insecticid foarte puternic, nu posedă eficacitate repelentă împotriva ectoparaziţilor. În consecinţă, o metodă a invenţiei se referă la combaterea infestărilor parazitare cu muşte parazite, inclusiv musca de grajd (Stomoxys calcitrans) şi musca înţepătoare (Haematobia irritans), printre alte specii de muşte.
În alte exemple de realizare, utilizările şi metodele invenţiei sunt pentru tratamentul şi/sau prevenirea infestărilor şi/sau infecţiilor parazitare cu paraziţi, inclusiv cei din ordinul Anoplura, de exemplu, Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.; din ordinul Mallophaga, de exemplu, Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.; din ordinul Diptera, subordinul Brachycera, de exemplu, Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomya spp., Sarcophaga spp., Wohlfahrtia spp., Gasterophilus spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.; din ordinul Diptera, subordinul Nematocera, de exemplu, Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp.; din ordinul Siphonaptera, de exemplu, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.; din ordinul Metastigmata, de exemplu, Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Otobius spp.; din ordinul Mesostigmata, de exemplu, Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.; din ordinul Prostigmata, de exemplu, Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.; din ordinul Astigmata, de exemplu, Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.; şi purici (Siphonaptera, de exemplu, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.), căpuşe (Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.) şi în special Diptera menţionate mai sus (Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomya spp., Sarcophaga spp., Gasterophilus spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.).
Într-un alt exemplude realizare, obiectul dezvăluit aici se referă la o metodă pentru curăţarea blănurilor şi pielii animalelor prin îndepărtarea paraziţilor care sunt prezenţi şi a deşeurilor şi excrementelor acestora şi administrarea la animal a unei formulări astfel cum este descris aici. Animalele tratate astfel au o blană care este mai plăcută pentru ochi şi mai plăcută la atingere.
Termenul „animal” utilizat aici se referă la orice mamifer sau pasăre. În special, bovinele, ovinele, caninele, porcinele, puii şi câinii vor beneficia de administrarea compoziţiilor descrise aici, deoarece acestea pot fi infestate cu paraziţi care sunt nimicite efectiv de către compoziţii. Animalele utile şi de reproducere includ mamifere, cum ar fi, de exemplu, vite, cai, zebre, oi, porci, capre, cămile, iaci, bivoli de apă, măgari, cerbi lopătari, reni, rozătoare, animale cu blana, cum ar fi, de exemplu, nurcă, şinşilă, raton, păsări, cum ar fi, de exemplu, găini, pui, gâşte, curcani, prepeliţe şi raţe. Animalele domestice includ câini, accentul particular fiind pus pe tratamentul câinilor.
Diverse metode de preparare a formulărilor antiparazitare sunt cunoscute în domeniu. Acestea includ formulări orale, suplimente alimentare, pulberi, soluţii de piele (pour-on sau spot-on), spray-uri, irigări, băi, duşuri, jeturi, pulberi, grăsimi, şampoane şi creme.
De un interes special sunt formulările pentru aplicaţiile topice locale ale agenţilor activi antiparazitari cunoscuţi în domeniu ca formulări spot-on sau pour-on. Fiecare tip de formulare are proprietăţi distincte. De exemplu, soluţiile pour-on care conţin derivaţi ai 1-N-fenilpirazolului, cum ar fi fipronil, sunt cunoscute în domeniu şi sunt descrise în, de exemplu (US 6010710 A 2000-01-04, US 6413542 B1 2002-07-02, US 6001384 A 1999-12-14 şi US 6413542 B1 2002-07-02). Formulările spot-on sunt tehnici bine cunoscute pentru livrarea topică a anumitor agenţi antiparazitari cu proprietăţile fizico-chimice necesare pentru o zonă limitată a gazdei. De exemplu, (US 5045536 A 1991-09-03) descrie astfel de formulări pentru ectoparaziţi. Alte formulări spot-on sunt descrise în (US 6426333 B1 2002-07-30 şi US 6482425 B1 2002-11-19). Toate aceste referinţe sunt încorporate aici în totalitate.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia este o formulare spot-on care conţine de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 10% (m/m) de fipronil; de la aproximativ 30% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL până la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 mL până la aproximativ 6 mL.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia spot-on este o formulare conţinând cel puţin aproximativ 5% (m/m) de fipronil; cel puţin aproximativ 40% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL până la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 mL până la aproximativ 6 mL.
Într-un exemplu de realizare, compoziţia este o formulare spot-on conţinând cel puţin aproximativ 5% (m/m) de fipronil; cel puţin aproximativ 40% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 sau aproximativ 1:25 până la aproximativ 1:3,0, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL până la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 mL până la aproximativ 6 mL.
Într-un încă alt exemplu de realizare, compoziţia este o formulare spot-on conţinând aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de fipronil; aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 mL până la aproximativ 6 mL.
Într-un încă alt exemplu de realizare, compoziţia este o formulare spot-on conţinând aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de fipronil; aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0 sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL până la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 ml până la aproximativ 6 mL.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia este o formulare spot-on conţinând aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 10% (m/m) de fipronil; aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 50% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL până la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 mL până la aproximativ 6 mL.
Într-un alt exemplu de realizare, compoziţia este o formulare spot-on conţinând aproximativ 5% (m/m) până la aproximativ 10% (m/m) de fipronil; aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 50% (m/m) de permetrină; şi un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidonă, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi N-metilpirolidona sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, şi suplimentar în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 0,5 mL până la aproximativ 10 mL. Într-un alt exemplu de realizare, volumul compoziţiei spot-on este de la aproximativ 1 ml până la aproximativ 6 mL.
Compoziţia topică a invenţiei poate fi administrată în mai multe moduri. Administrarea cuprinde contactarea blănii şi/sau pielii animalului menţionat cu compoziţia menţionată. Într-un exemplu de realizare, formularea este o formulare spot-on sau pour-on. Aceste formulări sunt aplicate pe spatele animalului, de-a lungul spatelui pentru o formulare pour-on sau într-unul sau două puncte pe spate pentru un produs spot-on. Într-un exemplu de realizare, formularea va fi administrată la animal într-o regiune foarte localizată a corpului animalului, de preferinţă între omoplaţi. Într-un alt exemplu de realizare, această regiune localizată are o suprafaţă mai mică de 10 cm2, în special între suprafaţa între 5 şi 10 cm2. Un astfel de contact sau aplicaţie poate avea loc atât în scop profilactic, cât şi terapeutic.
Administrarea formulărilor poate fi intermitentă în timp, de exemplu zilnic, săptămânal, la două săptămâni, lunar, bilunar, trimestrial, sau chiar cu intervale mai lungi. Perioada de timp dintre tratamente depinde de astfel de factori ca parazitul(ţii) ţintă, gradul de infestare, tipul de mamifer sau pasăre tratată şi mediul ambiant în care acestea trăiesc. Determinarea perioadei concrete de administrare pentru o anumită situaţie este de competenţa specialistului-practicant în acest domeniu. Metodele descrise în prezenta invenţie sunt direcţionate către combaterea permanentă a parazitţilor într-un mediu ambiant în care animalul este supus unei acţiuni parazitare puternice, în acest caz frecvenţa administrării este mai mică decât administrarea zilnică. De exemplu, într-un exemplu de realizare, conform invenţiei, tratamentul astfel de mamifere, cum ar fi câinii, se va efectua lunar.
În anumite exemple de realizare, formulările lichide, conform invenţiei, sunt adecvate pentru aplicarea prin pulverizare, unde aplicarea prin pulverizare poate fi efectuată, de exemplu, folosind o pompă de pulverizare sau pulverizarea cu aerosoli (soluţie pulverizată sub presiune). Pentru indicaţii specifice, formulările pot fi folosite şi după diluarea cu apă ca o soluţie de aplicare; în acest caz, formularea trebuie să conţină aditivi de emulsionare. Într-un exemplu de realizare, compoziţiile sunt aplicate ca formulări pour-on şi spot-on. Aplicarea spot-on este preferată în mod special. Compoziţiile conform invenţiei se disting prin compatibilitate excelentă cu pipete de plastic uzuale pentru „doză unică” şi prin stabilitate la stocarea în diferite zone climatice. Ele posedă vâscozitate scăzută şi pot fi aplicate cu uşurinţă.
Formulările lichide conform invenţiei pot fi preparate prin amestecarea unor cantităţi corespunzătoare de componente între ele, folosind, de exemplu, rezervoare de agitare convenţionale sau alte instrumente adecvate. Dacă acest lucru este necesar pentru ingrediente, atunci este de asemenea posibil să se opereze într-o atmosferă de protecţie sau cu alte metode de excludere a oxigenului. Formulările spot-on pot fi preparate prin dizolvarea ingredientelor active în vehicul acceptabil farmaceutic sau veterinar. Alternativ, formularea spot-on poate fi preparată prin încapsularea ingredientului activ pentru a lăsa un reziduu de agent terapeutic pe suprafaţa animalului. Aceste formulări vor varia în ceea ce priveşte masa agentului terapeutic în combinaţie în funcţie de specia animalului gazdă care trebuie tratat, de severitatea şi tipul infecţiei şi de greutatea corporală a gazdei.
În anumite exemple de realizare, compoziţiile descrise aici nu conţin substanţe solide vizibile şi sunt soluţii străvezii, dar nu neapărat străvezii ca apa, având cantităţile sinergice descrise de fipronil şi permetrină, care se solubilizează complet în compoziţie. Sistemul de solvenţi din două componente asigură obiectivele absenţei cristalizării pe blană şi menţinerii aspectului cosmetic al blănii, fără o tendinţă spre lipire sau spre un aspect lipicios, în ciuda concentraţiei mari a substanţelor active în compoziţie.
În unele exemple de realizare formulările descrise aici pot conţine, de asemenea, agenţi sinergici. În sensul acestei invenţii termenul agenţi sinergici trebuie să se înţeleagă ca însemnând compuşi care singuri nu posedă activitatea dorită, dar care, în calitate de parteneri de amestecare, sporesc activitatea compuşilor activi. Piperonilbutoxidul, MGK264, verbutinul, S,S,S- tributiltritiofosfatul pot fi menţionaţi aici în calitate de exemplu.
Deşi nu este necesar, compoziţiile pot include suplimentar un amplificator de stabilitate. Un „amplificator de stabilitate” este un compus care amplifică stabilitatea unui agent activ în comparaţie cu stabilitatea agentului activ în absenţa amplificatorului de stabilitate. Exemplele de amplificatori de stabilitate includ glicerolformal şi polietilenglicol (de exemplu, PEG 200). Alţi amplificatori de stabilitate sunt bine cunoscuţi în acest domeniu. În exemple de realizare specifice, o cantitate mică de glicerolformal poate fi adăugată, de exemplu, 5% sau mai puţin. În unele exemple de realizare, poate fi de dezirabilă adăugarea PEG 200 în formulările invenţiei pentru a susţine amplificarea stabilităţii şi funcţiei de solvabilitate a glicerolformalului.
În plus, invenţia prevede titrarea cantităţii de amplificator de stabilitate care se adaugă la formulările invenţiei. De exemplu, în exemplele de realizare în care amplificatorul de stabilitate este glicerolformal, cantitatea de glicerolformal poate fi titrată, astfel încât o stabilitate optimă a compoziţiei conţinând fipronil şi permetrină se obţine în formulare. Cantitatea de amplificator de stabilitate prezent într-o formulare a invenţiei poate fi scăzută, cum ar fi aproximativ 5% m/v sau mai mică (de exemplu, 1,5% m/v). În alte exemple de realizare, amplificatorul de stabilitate va fi prezent într-o cantitate de aproximativ 5…25% m/v, cum ar fi, de exemplu, 15% m/v.
În unele exemple de realizare soluţiile, conform invenţiei, care sunt uleioase, pe lângă eterul glicolic, pot conţine un diluant sau vehicul şi, de asemenea, un solvent (solvent organic) pentru agentul(ţii) activ(i). Cu toate acestea, datorită capacităţii sistemului de solvenţi din două componente descris aici pentru a solubiliza atât permetrina, cât şi fipronilul, utilizarea amplificatorilor de stabilitate suplimentari ar fi în mod adecvat minimă.
Mai mult, deşi nu este necesar, dacă se doreşte, inhibitori de cristalizare pot fi utilizaţi în compoziţii. Aceştia includ: polivinilpirolidonă, alcooli polivinilici, copolimeri ai acetatului de vinil şi vinilpirolidonei, polietilenglicoli, alcool benzilic, manitol, glicerol, sorbitol sau esteri polioxietilenaţi ai sorbitanului; lecitină sau carboximetilceluloză de sodiu; sau derivaţi acrilici, cum ar fi metacrilaţi şi alţii, surfactanţi anionici, cum ar fi stearaţi alcalini, în special stearat de sodiu, potasiu sau amoniu; stearat de calciu sau stearat de trietanolamină; abietat de sodiu; sulfaţi de alchil, în special lauril sulfat de sodiu şi sulfat de sodiu cetilic; dodecilbenzensulfonat de sodiu sau dioctil sulfosuccinat de sodiu; sau acizi graşi, în special cei derivaţi din ulei de nucă de cocos, surfactanţi cationici, cum ar fi săruri cuaternare de amoniu solubile în apă cu formula N+R'R''R'''R''''Y-, în care radicalii R', R'', R''' şi R'''' sunt radicali hidrocarbonaţi hidroxilaţi opţional identici sau diferiţi şi Y- este un anion al unui acid tare, cum ar fi anioni de halogenură, sulfat şi sulfonat; bromura de cetiltrimetilamoniu este unul din surfactanţii care pot fi utilizaţi, sărurile aminice cu formula N+HR'R''R''' Y-, în care radicalii R', R'' şi R''' sunt radicali hidrocarbonaţi hidroxilaţi opţional identici sau diferiţi şi Y- este definit ca mai sus; hidroclorura de octadecilamină este unul din surfactanţii cationici care pot fi utilizaţi, surfactanţi neionici, cum ar fi esterii opţional polioxietilenaţi ai sorbitanului, în special Polisorbat 80, sau alchil eteri polioxietilenaţi; stearat de polietilenglicol, derivaţi polioxietilenaţi ai uleiului de ricin, esteri poliglicerici, alcooli graşi polioxietilenaţi, acizi graşi polioxietilenaţi sau copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă, surfactanţi amfoteri, cum ar fi compuşi ai betainei lauril-substituiţi, sau un amestec de cel puţin doi din compuşii enumeraţi mai sus.
O pereche de inhibitori de cristalizare poate fi folosită. Astfel de perechi includ, de exemplu, combinaţia de un agent peliculogen de tip polimeric şi un surfactant. Aceşti agenţi vor fi selectaţi în special din compuşii menţionaţi mai sus ca inhibitor de cristalizare. În anumite exemple de realizare a invenţiei, agenţii peliculogeni de tip polimeric includ diferite sorturi de polivinilpirolidonă, alcooli polivinilici, polietilenglicoli şi copolimeri ai acetatului de vinii şi vinilpirolidonei. Într-un exemplu de realizare, surfactanţii includ pe cei obţinuţi din surfactanţi neionici, inclusiv esteri polioxietilenaţi ai sorbitanului şi derivaţi polioxietilenaţi ai uleiului de ricin, în special diferite sorturi de polisorbat, de exemplu, Polisorbat 80.
Agentul peliculogen şi surfactantul poate, în special, fi încorporat în cantităţi cantităţi similare sau identice în limita cantităţilor totale de inhibitor de cristalizare menţionate în altă parte.
Solvenţii organici alternativi sau suplimentari care pot fi utilizaţi în invenţie includ citrat de acetiltributil, esteri ai acizilor graşi, cum ar fi ester dimetilic, adipat de diizobutil, acetonă, acetonitril, alcool benzilic, butildiglicol, dimetilacetamidă, dimetilformamidă, dimetilsulfoxid (DMSO), dietilsebacat, dimetilizosorbid, eter n-butildipropilenglicolic, etanol, izopropanol, metanol, eter monoetiletilenglicolic, eter monometiletilenglicolic, monometilacetamidă, eter monometildipropilenglicolic, polioxietilenglicoli lichizi, propilenglicol, 2-pirolidonă, etilenglicol; esteri glicolici incluzând acetat de eter monoetiletilenglicolic, acetat de eter monobutiletilenglicolic, acetat de eter monometiletilenglicolic, şi alţii asemenea; şi ftalat de dietil, sau un amestec de cel puţin doi dintre aceşti solvenţi.
În plus, pot fi menţionate, în special, alte ingrediente posibile, cum ar fi uleiuri vegetale: ulei de soia, ulei de arahide, ulei de ricin, ulei de porumb, ulei de bumbac, ulei de măsline, ulei din seminţe de struguri, ulei de floarea soarelui, etc.; uleiuri minerale, cum ar fi petrolatum, parafină, silicon, etc.; hidrocarburi alifatice sau ciclice sau alternativ, de exemplu, trigliceride cu catenă medie (în special C8…C12).
Un emolient şi/sau agent de răspândire şi/sau peliculogen poate fi adăugat suplimentar, acest agent fiind selectat în special din: polivinilpirolidonă, alcooli polivinilici, copolimeri ai acetatului de vinil şi vinilpirolidonei, polietilenglicoli, alcool benzilic, manitol, glicerol, sorbitol, esteri polioxietilenaţi ai sorbitanului; lecitină, carboximetilceluloză de sodiu, uleiuri siliconice, uleiuri polidiorganosiloxanice, în special uleiuri polidimetilsiloxanice (PDMS), de exemplu cele care conţin grupări silanol funcţionale, sau un ulei 45V2, surfactanţi anionici cum ar fi stearaţi alcalini, în special stearaţi de sodiu, potasiu sau amoniu; stearat de calciu, stearat de trietanolamină; abietat de sodiu; alchilsulfaţi, în special laurilsulfat de sodiu şi sulfat de sodiu cetilic; dodecilbenzensulfonat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu; acizi graşi, în special cei derivaţi din ulei de cocos, surfactanţi cationici, cum ar fi sărurile cuaternare de amoniu solubile în apă cu formula N+R'R''R'''R'''' Y-, în care radicalii R', R'', R''' şi R'''' sunt radicali hidrocarbonaţi hidroxilaţi opţional şi Y- este un anion al unui acid tare, cum ar fi anioni de halogenură, sulfat şi sulfonat; bromura de cetiltrimetilamoniu este printre surfactanţii cationici care pot fi utilizaţi, săruri aminice cu formula N+HR''R'''R''''Y-, în care radicalii R'', R''' şi R'''' sunt radicali hidrocarbonaţi hidroxilaţi opţional şi Y- este definit ca mai sus; hidroclorura de octadecilamină este unul dintre surfactanţii cationici care pot fi utilizaţi, surfactanţi neionici cum ar fi esterii sorbitanului, care sunt polioxietilenaţi opţional, în special Polisorbat 80, eteri alchilici polioxietilenaţi; alcooli graşi polioxipropilaţi, cum ar fi eter polioxipropilen-stirolic; stearat de polietilenglicol, derivaţi polioxietilenaţi ai uleiului de ricin, esteri poliglicerici, alcooli graşi polioxietilenaţi, acizi graşi polioxietilenaţi, copolimeri ai oxidului de etilenă şi oxidului de propilenă, surfactanţi amfoteri, cum ar fi compuşii betainei lauril-substituiţi; sau un amestec de cel puţin doi dintre aceşti agenţi. Emolientul poate fi utilizat într-o proporţie de la 0,1 până la 10%, în special de la 0,25 până la 5% de volum.
În unele exemple de realizare, purtătorul lichid va conţine un solvent organic şi, opţional, un co-solvent organic. Într-un exemplu de realizare, solventul organic pentru vehiculul purtător lichid va avea o constantă dielectrică între aproximativ 10 şi 35. într-un alt exemplu de realizare, solventul organic va avea o constantă dielectrică între aproximativ 20 şi 30, conţinutul acestui solvent în compoziţia generală constituind până la 100% din compoziţie. Alegerea solventului corespunzător pe baza acestor parametri corespunde pe deplin competenţei specialistului-practicant în acest domeniu.
În unele exemple de realizare, co-solventul organic pentru vehiculul purtător lichid va avea un punct de fierbere mai mic de aproximativ 100°C. Într-un alt exemplu de realizare, co-solventul organic va avea un punct de fierbere mai mic de aproximativ 80°C, şi va avea o constantă dielectrică între aproximativ 10 şi 40. În alt exemplu de realizare, co-solventul organic va avea o constantă dielectrică între aproximativ 20 şi 30. Acest co-solvent poate fi în mod avantajos prezent în compoziţie în raportul masic solvent/co-solvent între aproximativ 1/15 şi 1⁄2. Într-un exemplu de realizare, co-solventul poate fi volatil, pentru a acţiona, în special, ca promotor de uscare şi este miscibil cu apa şi/sau cu solventul. Din nou, alegerea solventului corespunzător pe baza acestor parametri corespunde pe deplin competenţei specialistului-practicant în acest domeniu.
Solventul organic pentru purtătorul lichid include solvenţii organici acceptabili cunoscuţi în domeniul formulărilor. Aceşti solvenţi pot fi găsiţi, de exemplu, în (Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition, 1986). Aceşti solvenţi includ, de exemplu, acetonă, acetat de etil, metanol, etanol, izopropanol, dimetilformamidă sau diclormetan. Acei solvenţi care sunt adecvaţi pentru aplicare topică sunt preferaţi.
Într-un alt exemplu de realizare, obiectul descris aici se referă la un sistem de dizolvare care cuprinde A) NMP şi B) un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru, în care N-metilpirolidona şi glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP, unde în sistemul de dizolvare se dizolvă doi agenţi activi selectaţi dintre un N-arilpirazol şi un piretroid. Într-un asemenea exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o formulare care conţine, un piretroid într-o concentraţie de la aproximativ 30% m/m până la aproximativ 55% m/m; un N-arilpirazol într-o concentraţie de la aproximativ 2% m/m până la aproximativ 10% m/m; şi A) glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi B) NMP, în care glicolul, eterul glicol, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru şi NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP.
Într-un alt exemplu de realizare, formularea conţine un piretroid într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 40% m/m; un N-arilpirazol într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 5% m/m; şi A) glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi B) NMP, în care glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru şi NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP.
Într-un alt exemplu de realizare, formularea conţine un piretroid într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 40% m/m; un N-arilpirazol într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 5% m/m; şi A) glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi B) NMP, în care glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru şi NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP.
Într-un alt exemplu de realizare, formularea conţine un piretroid într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 40% m/m; un N-arilpirazol într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 5% m/m; şi A) glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi B) NMP, în care glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru şi NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP.
Într-un alt exemplu de realizare, formularea conţine un piretroid într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 40% m/m; un N-arilpirazol într-o concentraţie de cel puţin aproximativ 5% m/m; şi A) glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi B) NMP, în care glicolul, eterul glicolic, esterul glicolic, esterul acidului gras sau uleiul neutru şi NMP sunt prezente într-un raport de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP.
În aspecte specifice ale acestui exemplu de realizare, obiectul prezentei invenţii se referă la o compoziţie pesticidă care conţine: de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de N-arilpirazol; de la aproximativ 30% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de piretroid; A) un glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru, şi B) NMP, în care respectivul glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru şi NMP sunt prezente într-un raport masă:masă de aproximativ 1:1,8 până la aproximativ 1:2,8 sau aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5, aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0, aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5 sau aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3.0, glicol, eter glicolic, ester glicolic, ester al acidului gras sau ulei neutru faţă de NMP; şi opţional un antioxidant.
Concentraţia eficientă a N-arilpirazolului în compoziţie este de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia N-arilpirazolului este de la aproximativ 3% (m/m) până la aproximativ 10% (m/m) sau aproximativ 4% (m/m) până la aproximativ 8% (m/m). În alt exemplu de realizare, concentraţia N-arilpirazolului este de aproximativ 6% (m/m).
Concentraţia eficientă a piretroidului în compoziţiile invenţiei este de la aproximativ 35% (m/m) până la aproximativ 50% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, piretroidul este prezent într-o concentraţie de la aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 48% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia piretroidului este de la aproximativ 42% (m/m) până la aproximativ 47% (m/m). Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia piretroidului în compoziţie este de aproximativ 45% (m/m).
N-arilpirazolii şi activitatea lor antiparazitară şi acaricidă sunt cunoscute din US 20060014802 A1 2006-01-19, WO 2005090313 A1 2005-09-29, FR 2834288 A1 2003-07-04, WO 9828277 A1 1998-07-02, US 6069157 A 2000-05-30, WO 0031043 A2 2000-06-02, DE 19824487 A1 1999-12-09, WO 9804530 A1 1998-02-05, WO 9962903 A1 1999-12-09, EP 0933363 A1 1999-08-04, EP 0911329 A1 1999-04-28, WO 9856767 A1 1998-12-17, US 5814652 A 1998-09-29, WO 9845274 A1 1998-10-15, WO 9840359 A1 1998-09-17, WO 9828279 A1 1998-07-02, WO 9828278 A 1998-07-02, DE 19650197 A1 1998-06-10, WO 9824767 A1 1998-06-11, EP 0846686 A1 1998-06-10, EP 0839809 A1 1998-05-06, WO 9728126 A1 1997-08-07, EP 0780378 A1 1997-06-25, GB 2308365 A 1997-06-25, US 5629335 A 1997-05-13, WO 9639389 A1 1996-12-12, US 5556873 A 1996-09-17, EP 0659745 A1 1995-06-28, US 5321040 A 1994-06-14, EP 0511845 A1 1992-11-04, EP 0234119 A1 1987-09-02, EP 0295117 A1 1988-12-14 şi WO 9824769 A1 1998-06-11). Aceste referinţe sunt încorporate aici în totalitate.
Piretroidele posedă, de asemenea, o acţiune antiparazitară relativ largă, totodată unii reprezentanţi pot prezenta, de asemenea, efecte acaricide bune. După cum s-a discutat mai sus, diferitele proprietăţi fizico-chimice ale materialelor utilizate necesită formulări speciale. Cu toate acestea, s-a demonstrat că sistemul de dizolvare descris în prezenta invenţie solubilizează o concentraţie mare de permetrină în combinaţie cu fipronilul.
În unele exemple de realizare, compoziţiile conţinând o combinaţie de N-arilpirazoli şi piretroide pot conţine unul sau mai mulţi dintr-un cianopiretroid (de exemplu flumetrina), un piretroid de tip 1 (de exemplu permetrina) sau piretroid de tip neesteric (etofenpoxul). În alte exemple de realizare, compoziţiile pot include una sau mai multe dintre piretroide de tipul α-cianopiretroide (de exemplu alfa-cipermetrină, ciflutrină, beta-ciflutrină, cihalotrină, cipermetrină, deltametrină, fenvalerat, flucitrinat, flumetrină, tau-fluvalinat); piretroide tip-1 (de exemplu aletrină, bioaletrină, permetrină, fenotrină, resmetrină, tetrametrină, transflutrină); şi piretroide neesterice (de exemplu etofenprox, halfenprox, silafluofen).
Mai mult, este de asemenea posibilă utilizarea compuşilor activi sub formae solvaţilor lor, în special a hidraţilor. Trebuie de înţeles că solvaţii înseamnă atât solvaţii, în special hidraţii compuşilor activi, cât şi solvaţii, în special, hidraţii sărurilor lor.
În plus, sunt prevăzute sărurile farmaceutic sau veterinar acceptabile ale acizilor sau bazelor, unde este aplicabil, ale compuşilor activi prevăzuţi în prezenta invenţie. Termenul „acid” contemplă toţi acizii anorganici sau organici farmaceutic sau veterinar acceptabili. Acizii anorganici includ acizi minerali, cum ar fi acizi hidrohalogenici, cum ar fi acizii bromhidric şi clorhidric, acizii sulfurici, acizii fosforici şi acizii azotici. Acizii organici includ toţi acizii graşi, acizii tricarboxilici, acizii dicarboxilici şi acizii carboxilici aromatici, aliciclici şi alifatic farmaceutic sau veterinar acceptabili. Acizii preferaţi sunt acizii carboxilici alifatici C1…C20 saturaţi sau nesaturaţi cu catenă liniară sau ramificată, care sunt opţional substituiţi cu halogen sau cu grupări hidroxil, sau acizi carboxilici aromatici C6…C12. Exemple de astfel de acizi sunt acidul acetic, acidul carbonic, acidul formic, acidul fumaric, acidul acetic, acidul propionic, acidul izopropionic, acidul valeric, acizii α-hidroxi, cum ar fi acidul glicolic şi acidul lactic, acidul cloroacetic, acidul benzoic, acidul metan sulfonic şi acidul salicilic. Exemplele de acizi dicarboxilici includ acidul oxalic, acidul malic, acidul succinic, acidul tartric şi acidul maleic. Un exemplu de un acid tricarboxilic este acidul citric. Acizii graşi includ toţi acizi carboxilici aromatici sau alifatici saturaţi sau nesaturaţi farmaceutic sau veterinar acceptabili având 4 până la 24 atomi de carbon. Exemplele includ acidul butiric, acidul izobutiric, acidul sec-butiric, acidul lauric, acidul palmitic, acidul stearic, acidul oleic, acidul linoleic, acidul linolenic şi acidul fenilsteric. Alţi acizi includ acidul gluconic, acidul glicoheptonic, acidul lactobionic, acidul metansulfonic, acidul 4-toluensulfonic, acidul galacturonic, acidul embonic, acidul glutamic sau acidul aspartic.
Termenul „bază” contemplă toate bazele anorganice sau organice farmaceutic sau veterinar acceptabile. Astfel de baze includ, de exemplu, săruri ale metalelor alcaline şi ale metalelor alcalino-pământoase, cum ar fi sărurile de litiu, sodiu, potasiu, magneziu sau calciu. Bazele organice includ săruri ale aminelor hidrocarbonice obişnuite şi ale aminelor heterociclice, care includ, de exemplu, sărurile de morfolină şi piperidină.
Într-un exemplu de realizare, purtătorul lichid poate cuprinde, de asemenea, o microemulsie. Microemulsiile sunt, de asemenea, adecvate în calitate de vehicul purtător lichid. Microemulsiile reprezintă sisteme cuaternare care conţin o fază apoasă, o fază uleioasă, un surfactant şi un co-surfactant. Acestea pot fi lichide semitransparente şi izotrope.
Microemulsiile sunt compuse din dispersii stabile de micro-picături ale fazei apoase în faza uleioasă sau invers de micro-picături ale fazei uleioase în faza apoasă. Dimensiunea acestor micro-picături este mai mică de 200 nm (de la 1000 până la 100000 nm pentru emulsii). Pelicula interfacială constă dintr-o alternanţă de molecule co-active superficial (co-AS) şi active superficial (AS) care, prin reducerea tensiunii interfaciale, permite microemulsiei să se formeze în mod spontan.
Faza uleioasă poate fi formată în special din uleiuri minerale sau vegetale, din gliceride poliglicozilate nesaturate sau din trigliceride, sau, alternativ, din amestecuri de astfel de compuşi. Faza uleioasă poate conţine trigliceride inclusiv trigliceride cu catenă medie, de exemplu trigliceride caprilice/caprice C8…C10. În unele exemple de realizare faza uleioasă va reprezenta, în particular, într-o concentraţie de aproximativ 2 până la aproximativ 15%, aproximativ 7 până la aproximativ 10%, sau de la aproximativ 8 până la aproximativ 9%, v/v al microemulsiei.
În unele exemple de realizare, faza apoasă include, de exemplu, derivaţi ai apei sau glicolului, cum ar fi propilenglicol, eteri glicolici, polietilenglicoli sau glicerol. Propilenglicolul, eterul monoetildietilenglicolic şi eterul monoetildipropilenglicolic sunt preferaţi în mod special. În general, faza apoasă va reprezenta o proporţie de la aproximativ 1 până la aproximativ 4% v/v în microemulsie.
Surfactanţii pentru microemulsie includ eter monoetildietilenglicolic, eter monometildipropielenglicolic, gliceride C8…C10 poliglicolizate sau poligliceril-6 dioleat. Pe lângă aceşti surfactanţi, co-surfactanţii includ alcooli cu catenă scurtă, cum ar fi etanolul şi propanolul.
Unii compuşi sunt comuni pentru cele trei componente discutate mai sus, de exemplu, fază apoasă, surfactant şi co-surfactant. Totuşi, utilizarea altor compuşi pentru fiecare component al aceleiaşi formulări corespunde pe deplin competenţei specialistului-practicant în acest domeniu.
Într-un exemplu de realizare, raportul dintre co-surfactant şi surfactant va fi de la aproximativ 1/7 până la aproximativ 1/2. Într-un alt exemplu de realizare, concentraţia surfactantului va fi de la aproximativ 25 până la aproximativ 75% v/v şi concentraţia co-surfactantului va fi de la aproximativ 10 până la aproximativ 55% v/v în microemulsie.
În mod analog, co-solvenţii sunt, de asemenea, bine cunoscuţi pentru un practician în domeniul formulărilor. În unele exemple de realizare, co-solvenţi sunt cei care promovează uscarea şi includ, de exemplu, etanol absolut, izopropanol (2-propanol) sau metanol.
Pentru obţinerea chimică a produselor invenţiei, se consideră că un specialist în domeniu are la dispoziţia sa, printre altele, întregul conţinut al rezumatelor "Chemical Abstracts" şi documentelor care sunt citate acolo.
În funcţie de natura şi aranjarea substituenţilor, compuşii activi pot fi, după caz, prezenţi în diferite forme stereoizomere, în special sub formă de enantiomeri şi racemate. Conform invenţiei, este posibilă utilizarea atât a stereoizomerilor puri, cât şi a amestecurilor acestora.
Obiectul prezentei invenţii este descris suplimentar aici prin următoarele exemple nelimitative care ilustrează suplimentar invenţia, şi nu intenţionează, nici nu trebuie să fie interpretat, să limiteze domeniul de aplicare al invenţiei.
EXEMPLE
Exemplul 1: Capacitatea de respingere şi eficacitatea antiparazitară pentru musca de grajd la şobolani.
În acest studiu s-a evaluat eficacitatea unei formulări a invenţiei care conţine fipronil şi permetrină pentru respingerea şi nimicirea Stomoxys calcitrans la şobolani după o singură administrare. Şobolanii din grupul de tratament (Grupul 2) au fost trataţi o dată în Ziua 0 cu o formulare topică a invenţiei conţinând 9,2% (m/m) de fipronil şi 41,5% (m/m) de permetrină într-un sistem de dizolvare conţinând DMDA şi DGME într-un raport de 0,73:1, DMDA faţă de DGME, pentru a furniza o doză de 30 mg/kg de permetrină şi 6,7 mg/kg de fipronil. Şobolanii din Grupul 3 au fost trataţi cu o formulare care conţine numai permetrină pentru a furniza o doză de 30 mg/kg. Cele două grupuri de tratament au fost comparate cu un grup de control tratat cu un sistem de dizolvare placebo.
Muştele au fost expuse la contactul cu şobolanii trataţi timp de 1 oră, apoi îndepărtate. Muştele moarte au fost numărate la sfârşitul perioadei de expunere şi la 4 ore şi 24 de ore post-expunere. Grupul tratat cu fipronil + permetrină a prezentat un nivel foarte ridicat de eficacitate la toate momentele de timp măsurate. Mai mult, grupul tratat cu fipronil + permetrină a prezentat respingere semnificativ mai mare măsurată la 24 ore după expunere, comparativcu grupul tratat doar cu permetrină, cu aceeaşi concentraţie a dozei. Aceasta constatare este semnificativă, deoarece este cunoscut faptul că fipronilul nu posedă activitate repelentă.
Eficacitatea diptericidă a formulărilor este prezentată în tab. 1 şi reprezentată în fig. 6. Datele privind capacitatea de respingere sunt prezentate în tab. 2 şi sunt reprezentate în fig. 7.
Tabelul 1
Tratament Doza (mg/kg) SPE % eficacităţii 4 ore, % eficacităţii 24 ore, % eficacităţii Permetrină 30,0 74,2 82,0 74,7 Fipronil + Permetrină 6,7 30,0 95,8 95,7 95,6
EOE = sfârşitul perioadei de expunere
Tabelul 2
Tratament Doza (mg/kg) % Capacităţii de respingere Permetrină 30,0 41,2 Fipronil + Permetrină 6,7 30,0 55,9
Exemplul 2: Capacitatea de respingere şi eficacitatea antiparazitară pentru musca de grajd la câini.
În acest studiu s-a evaluat eficacitatea fipronilului + permetrinei după o singură administrare pentru respingerea şi nimicirea Stomoxys calcitrans la câini.
Activitatea antiparazitară şi de respingere a unei formulări a invenţiei pentru muşte a fost evaluată la zece câini. Câinii au fost distribuiţi in mod aleatoriu între doua grupuri prin loterie. Câini din Grupul 1 nu au fost trataţi: Câinii din Grupul 2 au primit formularea topică a invenţiei conţinând o combinaţie de fipronil şi permetrină, astfel cum este descris mai jos în Tabelul 3, administrată topic o dată în Ziua 0 sub forma unei singure pete pentru a furniza o doză de aproximativ 6,70 mg/kg de fipronil şi 30,15 mg/kg de permetrină.
Tabelul .3 Formularea
Ingredient % m/v % m/w Fipronil 10 9,2 Permetrină 45 41,5 Raportul dintre dimetildecanamidă (DMDA): eter monoetildietilenglicolic (DGME) egal cu 0,7:3:1 (m/m) QS ~49
În zilele 1, 14, 21 şi 28, câinii au fost expuşi la contactul cu aproximativ 100 muşte S. calcitrans cu vărsta de la trei la şapte zile. După aproximativ 60 de min, muştele vii au fost aspirate într-o fiolă, iar muştele moarte au fost colectate din cuşti. Dupa ce au fost colectate toate muştele, muştele vii au fost ucise şi muştele (vii sau moarte) au fost numărate şi zdrobite pentru a determina starea de alimentare (care s-au hrănit cu sânge vs. celor care nu s-au hrănit). Din cauza apariţiei inadecvate a muştelor, expunerea lor în ziua a 7-a nu a putut fi efectuată.
Capacitatea de respingere a fost determinată după numărul de muşte care s-au hrănit cu sânge în grupul de câini tratat, comparativ cu grupul de control, în timpul fiecărei perioade de expunere. Capacitatea de respingere la câinii trataţi a fost de 99% în Ziua 1 şi 85,9%, 84,6% şi 61,7% în Zilele 14, 21 şi 28, respectiv.
Eficacitatea antiparazitară a fost determinată după numărul de muşte vii în grupul tratat, comparativ cu grupul de control, la sfârşitul fiecărei perioade de expunere. Eficacitatea antiparazitară la câinii trataţi a fost de 100% în Ziua 1 şi 98,7%, 95,5% şi 81,3% în Zilele 14, 21 şi 28, respectiv. Procentul eficacităţii este prezentat în tab. 3.
În acest studiu, o compoziţie conţinând fipronil + permetrină asigură capacitate de respingere de ≥84,6% şi eficacitate antiparazitară de ≥95,5% împotriva S. calcitrans (muşte de grajd) timp de trei săptămâni după tratament.
Datele generalizate pentru compoziţia conţinând fipronil + permetrină sunt prezentate în tab. 4.
Tabelul 4. Datele generalizate
Ziua 1 7 14 21 28 Capacitatea de respingere 99,0 nu există date 85,9 84,6 61,7 Ziua 1 7 14 21 28 Activitatea antiparazitară 100,0 nu există date 98,7 95,5 81,3
Exemplul 3: Cristalizarea substanţelor active.
Patru formulări experimentale au fost preparate cu 6% m/m de fipronil şi 44,9% m/m de permetrină şi diferite cantităţi de excipienţi N-dimetildecanamidă (DMDA) şi eter monoetildietilenglicolic (DGME). Concentraţia DMDA a fost variată între 5…20% m/m. Aceste formulări au fost supuse la diferite condiţii de temperatură scăzută, inclusiv -20°C, 4°C şi 10°C; unele probe au fost însămânţate cu cristale care au fost crescute în loturi anterioare. Cristalizarea a fost observată în toate formulările în diferite condiţii.
O formulare a fipronilului şi permetrinei conţinând DMDA, astfel cum este descris aici, a fost supusă la temperaturi scăzute. Unele probe au fost însămânţate cu cristale. Cristalele au fost observate în formularea DMDA.
Solvenţii au fost testati pentru compatibilitatea lor cu permetrina şi capacitatea de a menţine permetrina în soluţie. Datele generalizate ale testelor şi rezultatelor sunt prezentate în Tabelul 5.
Tabelul 5
Solvent Cristale Captex 170 (Ester al acidului caprilic/capric) 100% Acid oleic 100% Propilenglicol Imiscibil Benzoat de benzil Mai puţin de 5% Carbonat de propilen 100% Formal de glicerină 100% Etanol 40% Alcool izopropilic Imiscibil Eter monoetildietilenglicolic (DGME) 100% N, N-Dimetildecanamidă (DMDA) Mai puţin de 5%
Datele testului indică că benzoatul de benzil şi N, N-Dimetildecanamida sunt compatibili cu permetrina în experimentul dat.
Pe lângă evaluarea solvenţilor pentru compatibilitatea lor cu permetrina, mai multe loturi experimentale au foost preparate toate conţinând 44,9% m/m de permetrină şi 6% m/m de fipronil. Rezultatele preparărilor sunt prezentate în tab. 6 şi 7.
Tabelul 6
Solvent Rezultat DGME, etanol, polisorbat 80, PVP Eşantioanele însămânţate şi neînsămânţate au fost depozitate la 4°C: cristalizare 100% timp de 24 de ore N-metilpirolidonă Eşantioanele însămânţate şi neînsămânţate au fost depozitate la 4°C: creştrea cristalelor lipseşte după 5 zile Dimetilizosorbid/Diizopropiladipat Soluţia a devenit tulbure după adăugarea tuturor ingredientelor Dimetilizosorbid/Benzoat de benzil Fipronilul nu s-a dizolvat Triacetină/Diizopropiladipat Fipronilul nu s-a dizolvat Triacetină/Benzoat de benzil Fipronilul nu s-a dizolvat
Din întreg setul cea mai buna stabilitate fizică posedă formularea care conţine N-metilpirolidonă.
Tabelul 7
Formularea (% m/m sau gramele per 100 g de soluţie) Cristalizarea în ziua 8 Sistemul de dizolvare Fipronil Permetrină Data preparării Fără însămânţare Cu însămânţare DGME 24,5 Diizopropiladipat 24,5 6 45 ziua 1 Nu Da Polisorbat 80 3,0 DGME 23,0 Diizopropiladipat 23,0 6 45 ziua 1 Nu Da DGME 32 Diizopropiladipat 17 6 45 ziua 2 Nu Da DMDA 23,5 Diizopropiladipat 25,5 6 45 ziua 3 Nu Da DMDA 16 Diizopropiladipat 33 6 45 ziua 3 Nu Da NMP 14,5 Diizopropiladipat 34,5 6 45 ziua 4 Nu Da, cantităţi foarte mici de cristale NMP 49 6 45 ziua 5 Nu Nu NMP 44 Diizopropiladipat 5 6 45 ziua 5 Nu Nu NMP 44 Triacetină 5 6 45 ziua 5 Nu Nu
Notă: 1) Aceste rezultate sunt aproximative şi se bazează pe datele de evaluare de laborator. 2) Cantitatea de DGME, DMDA, NMP este aproximativă şi va depinde de analiza substanţelor active. 3) în aceste experimente şi calcule se presupune că conţinutul cantitativ al tuturor substanţelor active este egal cu 100%.
Exemplul 4: O formulare a invenţiei descrisă detaliat aici este prezentată în tab. 8.
Tabelul 8
Ingredient % m/m % m/v NMP 35 39,4 BHT 0,10 0,11 Fipronil 6,0 6,8 Permetrină 44,9 50,5 MIGLYOL® 812 QS (~ 14) QS (~ 15)
Exemplul 5: Eficacitatea împotriva puricilor (Ctenocephalides felis) şi căpuşelor (Rhipicephalus sanguineus) la câini.
Un studiu a fost efectuat pentru a evalua eficacitatea a trei formulări diferite ale invenţiei conţinând fipronil şi permetrină în cantităţi pentru a livra doze de ≥6,7 mg/kg şi ≥50,3 mg/kg, respectiv, comparativ cu o formulare conţinând permetrină singură într-o cantitate pentru a livra o doză de ≥50,3 mg/kg.
S-au format cinci grupuri de tratament de şase câini fiecare. Câini din Grupul 1 nu au fost trataţi. În Ziua 0 câinii din Grupurile 2, 3 şi 4 au primit o formulare spot-on a invenţiei conţinând 6,0% (m/m) de fipronil şi 44,9% (m/m) de permetrină în diferite sisteme de dizolvare. Câinii din Grupul 5 au fost trataţi în Ziua 0 cu o formulare spot-on conţinând 44,9% (m/m) de permetrină singură. Eficacitatea tratamentelor a fost măsurată în raport cu Grupul de control 1 pentru fiecare punct de observaţie. Componentele formulării sunt prezentate în Tabelul 9 de mai jos.
Tabelul 9
Ingredient Grupul 2 (% m/m) Grupul 3 (% m/m) Grupul 4 (%m/m) Grupul 5 (% m/m) Fipronil 6,0 6,0 6,0 Permetrină 44,9 44,9 44,9 44,9 NMP 35 35 35 DGME QS (~ 12,5) QS (~ 18,7) MIGLYOL® 812 QS (~ 12,4) BCA 25 DMDA QS (~ 22,6) BHT 0,1 0,1 0,1
Toţi câinii au fost infestaţi cu aproximativ 100 C. felis în zilele 1, 8, 15, 22 şi 29. Numărul de purici a fost determinat în zilele 1, 9, 16, 23 şi 30. Toţi câinii au fost, de asemenea, infestaţi cu aproximativ 50 Rhipicephalus sanguineus în zilele 1, 14 şi 28. Căpuşele au fost numărate vizual în zilele 15 şi 29 şi numărate şi îndepărtate în zilele 1, 16 şi 30.
Eficacitatea împotriva puricilor a fost similară pentru grupurile 2, 3 şi 4, variind de la 95…100% până în ziua 30. Eficacitatea pentru grupul 5 a fost de 51% în ziua 1 şi a atins un pic de 96% în ziua 9, apoi a scăzut până la 13 % către ziua 30.
Eficacitatea împotriva căpuşelor la 24 de ore după tratament a fost de 69,1%, 89,9%, 94,7% şi 70,2% pentru grupurile 2, 3, 4 şi 5, respectiv. Eficacitatea împotriva căpuşelor peste 24 de ore după infestare a variat de la 91 până la 99% pentru toate grupurile tratate în ziua 15 şi de la 56 până la 81% în ziua 29. Eficacitatea împotriva căpuşelor peste 48 de ore după infestare a variat de la 96 până la 100% pentru toate grupurile tratate în ziua 16 şi de la 74 până la 85% în ziua 30.
Acest studiu demonstrează că formulările invenţiei asigură eficacitate superioară împotriva insectelor C. felis şi R. sanguineus, comparativ cu o formulare care conţine permetrină singură. Datele eficacităţii sunt de asemenea prezentate în fig. 4 şi 5.
Exemplul 6: Capacitatea de respingere şi eficacitatea împotriva flebotomilor Phlebotomus perniciosus la câini.
În acest studiu s-a evaluat eficacitatea a două formulări ale invenţiei care conţin fipronil şi permetrină pentru respingerea şi nimicirea Phlebotomus perniciosus la câini după o singură administrare.
Urmând o procedură similară cu cea descrisă în exemplul 2, capacitatea de respingere şi eficacitatea insecticidă a formulărilor a fost studiată. S-au format trei grupuri de tratament de cinci câini fiecare. Câinii din grupul 1 nu au fost trataţi. Câinii din grupurile 2 şi 3 au fost trataţi o dată în ziua 0 cu formulările invenţiei descrise mai jos în tab. 10 pentru a furniza doze de ≥6,7 mg/kg de fipronil şi ≥50,3 mg/kg de permetrină.
Tabelul 10
Ingredient Grupul 2 (% m/m) Grupul 3 (% m/m) Fipronil 6,0 6,0 Permetrină 44,9 44,9 NMP 35 35 DGME QS (~ 12,5) MIGLYOL® 812 QS (~ 12,4) BCA DMDA BHT 0,1 0,1
Câinii au fost expuşi la contactul cu optzeci (± 5) de flebotomi de sex feminin P. perniciosus în zilele 1, 7, 14, 21, 29 şi 35. Peste 60 de min, flebotomii s-au îndepărtat şi clasificat după categorii: vii (saturaţi cu sânge sau nesaturaţi cu sânge), morţi (saturaţi cu sânge sau nesaturaţi cu sânge). Eficacitatea a fost evaluată prin determinarea numărului de flebotomi morţi aproximativ peste patru ore după expunere şi în zilele 2, 8, 15, 22 şi 29 aproximativ peste douăzeci şi patru de ore după expunere. Capacitatea de respingere a fost măsurată prin compararea numărului de insecte saturate cu sânge (vii sau moarte) în grupurile de tratament, comparativ cu numărul de insecte saturate cu sânge în grupul de control.
Capacitatea de respingere observată pentru insectele de pe câinii din grupul de tratament 2 în zilele 1, 7, 14, 21, 29 şi 35 a fost măsurată ca fiind 97,0%, 90,1%, 96,0%, 80,0%, 96,4% şi 79,6%, respectiv. S-a depistat că capacitatea de respingere pentru isectele de pe cainii din grupul 3 în zilele 1, 7, 14, 21, 29 şi 35 este egală cu 94,4%, 94,7%, 99,3%, 88,6%, 97,3% şi 82,5%, respectiv.
Eficacitatea pentru grupul 2 peste 4 ore după expunere în zilele 1, 7, 14, 21, 29 şi 35 a fost de 99,8%, 100,0%, 94,0%, 63,2%, 91,1% şi 65,8%, respectiv. Eficacitatea pentru grupul 3 peste 4 ore după expunere în zilele 1, 7, 14, 21, 29 şi 35 a fost de 99,6%, 100,0%, 92,3%, 56,3%, 90,6% şi 70,0%, respectiv.
Eficacitatea pentru grupul 2 peste 24 de ore după expunere în zilele 2, 8, 15, 22, 30 şi 36 a fost de 100,0%, 99,4%, 94,4%, 66,3%, 91,7% şi 69,6%, respectiv. Eficacitatea pentru grupul 3 peste 4 ore după expunere în zilele 2, 8, 15, 22, 30 şi 36 a fost de 99,6%, 100,0%, 92,6%, 58,0%, 93,1% şi 70,7%, respectiv.
Acest studiu demonstrează că formulările invenţiei asigură capacitate de respingere excelenta timp de cel puţin 35 de zile şi eficacitate insecticidă excelentă timp de cel puţin 30 de zile împotriva Phlebotomus perniciosus la câini după un singur tratament. Datele sunt de asemenea prezentate în fig. 3.
Exemplul 7: Capacitatea de respingere şi eficacitatea împotriva muştei de grajd (Stomoxys calcitrans) la câini.
Acest studiu a fost efectuat pentru a evalua capacitatea de respingere si eficacitatea unei formulări spot-on a invenţiei descrise mai sus în tab. 8 şi conţinând o combinaţie de fipronil şi permetrină împotriva muştei de grajd Stomoxys calcitrans după o singură administrare topică.
Urmând o procedură similară cu cea descrisă în exemplul 2 de mai sus, s-au format două grupuri de opt câini fiecare. Câinii din grupul 1 nu au fost trataţi şi au servit ca un grup de control. Câinii din grupul 2 au fost trataţi o dată în ziua 0 cu formularea din tab. 8 pentru a furniza doze de 6,8 mg/kg de fipronil şi 50,5 mg/kg de permetrină. Câinii au fost expuşi la contactul cu aproximativ 100 de muşte de grajd în zilele 1, 7, 14, 21, 28 şi 35 pentru aproximativ 60 de min, după care muştele (moarte şi vii) au fost colectate şi analizate pentru a determina starea de hrănire. Capacitatea de respingere a formulării administrate la grupul 2 câini a fost măsurată ca fiind 100,0%, 100,0%, 99,2%, 97,3%, 96,6% şi 88,7% în zilele 1, 7, 14, 21, 28 şi 35, respectiv. Capacitatea de respingere a formulării aplicată la câinii din grupul 2 a fost măsurată ca fiind 100,0%, 99,9%, 99,4%, 99,6%, 98,3% şi 98,3% în zilele 1, 7, 14, 21, 28 şi respectiv 35. Datele capacităţii de respingere şi eficacităţii sunt prezentate în Figurile 8 şi 9.
Nivelul foarte ridicat al capacităţii de respingere si eficacităţii insecticide împotriva Stomoxys calcitrans cu o durată de acţiune de cel puţin 35 de zile pentru formularea din exemplul 8 este surprinzătoare pentru o formulare topică conţinând permetrină la nivelul dozei aplicate. De exemplu, Fourie et al. au raportat că o formulare topică care conţine 10% de imidacloprid şi 50% de permetrină (aceeaşi concentraţie a permetrinei în formularea utilizată în prezentul exemplu) a prevenit doar 82% din S. calcitrans de la hrănire pe câini timp de 4 săptămâni după tratament şi au prezentat o eficacitate medie de 85,6% faţă de perioada de evaluare de 29 de zile. (a se vedea “The Efficacy of a Topically Applied Combination of Imidacloprid and Permethrin Against Stomoxys calcitrans on Dogs,” Intern. J. Appl. Res. Vet. Med., 2006, vol. 4(1), p. 29-33). În acest studiu, cea mai mare capacitate de respingere observată pe parcursul întregii perioade de evaluare de 29 zile a fost de 90,2% în 1 zi după tratament, în timp ce capacitatea de respingere la toate celelalte momente de timp a fost sub 90%. Capacitatea de respingere şi eficacitatea manifestate de către formularea invenţiei sunt surprinzător superioare altor formulări topice conţinând aceeaşi concentraţie a permetrinei în combinaţie cu un agent activ pesticid diferit. Capacitatea de respingere superioară este deosebit de surprinzatoare, deoarece se ştie că fipronilul nu posedă activitate repelentă.
Exemplul 8: Capacitatea de respingere împotriva ţânţarilor (Culex pipiens) la câini.
Acest studiu a fost efectuat pentru a evalua capacitatea de respingere şi eficacitatea unei formulări spot-on a invenţiei descrise în tab. 8 de mai sus împotriva Culex pipiens după o singură administrare topică.
Urmând o procedură similară cu cea descrisă în exemplul 2 de mai sus, s-au format două grupuri de opt câini fiecare. Câinii din grupul 1 nu au fost trataţi şi au servit ca un grup de control. Câinii din grupul 2 au fost trataţi o dată în ziua 0 cu formularea din tab. 8 pentru a furniza doze de 6,8 mg/kg de fipronil şi 50,5 mg/kg de permetrină. Câinii au fost expuşi la contactarea cu aproximativ 100 de ţânţari de sex feminin Culex pipiens per câine în zilele 1, 7, 14, 21 şi 28 timp de aproximativ 60 de min, după care ţânţarii (morţi şi vii) au fost colectaţi şi examinaţi pentru a determina starea de hrănire.
Capacitatea de respingere a formulării administrate la câinii din grupul 2 a fost măsurată ca fiind 99,4%, 98,9%, 94,7%, 91,7% şi 90,4% în zilele 1, 7, 14, 21 şi 28, respectiv. Datele capacităţii de respingere sunt prezentate în fig. 10.
În întreg textul descrierii şi revendicări, cuvintele „conţin”, „conţine” şi „conţinând” sunt utilizate într-un sens neexclusiv, cu excepţia cazurilor unde contextul impune altfel.
Astfel cum este utilizat aici, termenul „aproximativ”, când se referă la o valoare intenţionează să cuprindă variaţii de, în unele exemple de realizare ± 20%, în unele exemple de realizare ± 10%, în unele exemple de realizare ± 5%, în unele exemple de realizare ± 1%, în unele exemple de realizare ± 0,5%, iar în unele exemple de realizare ± 0,1% din valoarea specificată, deoarece astfel de variaţii sunt adecvate pentru realizarea metodelor descrise sau utilizarea compoziţiileor descrise.
Toate publicaţiile, cererile de brevet, brevetele şi alte surse sunt încorporate aici prin referinţă în aceeaşi măsură ca şi cum fiecare publicaţie individuală, cerere de brevet, brevet şi altă sursă a fost indicată în mod specific şi individual pentru a fi încorporată prin referinţă. Se va înţelege că, deşi în invenţie sunt incluse un număr de cereri de brevet, brevete şi alte surse, referinţele indicate nu constituie o admitere a faptului că oricare dintre aceste documente face parte din cunoştinţele generale comune în domeniul tehnicii.
Deşi în textul anterior obiectul invenţiei a fost descris în detaliu prin ilustrare şi exemplu în scopul clarităţii înţelegerii, specialiul în domeniu poate înţelege anumite schimbări şi modificări pot fi efectuate în domeniul de aplicare al revendicărilor anexate.
Astfel, după descrierea detaliată a anumitor exemple de realizare a prezentei invenţii, trebuie de înţeles că invenţia, definită în paragrafele de mai sus, nu trebuie să fie limitată la anumite detalii prezentate în descrierea de mai sus, doarece mai multe variaţii ale acestor detalii sunt posibile fără îndepărtarea de la esenţa sau domeniul de aplicare al prezentei invenţii.
Descrierea se publică în redacţia solicitantului
1. WO 2007143298 A2 2007.12.13
2. US 4113968 A 1978.09.12
3. GB 2396557 A 2004.06.30

Claims (25)

1. Compoziţie topică pentru tratamentul şi prevenirea infestării cu ectoparaziţi conţinând: de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de fipronil; de la aproximativ 30% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; un ulei(uri) neutru(e) şi N-metilpirolidonă, în care respectiv uleiul(urile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,5; unde uleiul(rile) neutru(e) este (sunt) selectat(e) din unul sau mai multe dintre: trigliceride caprilică/caprică; esteri ai acizilor graşi caprilici şi caprici saturaţi, derivaţi din ulei de sâmburi de palmier şi nucă de cocos şi glicerină sau propilenglicol; trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10; trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acidul linoleic; ester gliceric al acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid succinic; diester propilenglicolic al acizilor graşi vegetali saturaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid succinic; eter propilenglicolic al acidului dicaprilic/dicapric; trigliceride lichide ale acizilor graşi, care conţin de la 4 până la 24 atomi de carbon, ulei de floarea-soarelui, ulei de porumb, ulei de soia, ulei de tărtăcuţă, ulei din seminţe de struguri, ulei de susan, ulei de alune, ulei de caise, ulei de macadamia, ulei de ricin, ulei de avocado, ulei de jojoba şi unt de karite; ulei de purcellin, izononilizononanoat, izopropilmiristat, 2-etilhexilpalmitat, 2-octildodecilstearat, 2-octildodecilerucat şi izostearilizostearat.
2. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că fipronilul este în concentraţie de la aproximativ 4% (m/m) până la aproximativ 8% (m/m).
3. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că fipronilul este în concentraţie de aproximativ 6% (m/m).
4. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că permetrina este în concentraţie de la aproximativ 35% (m/m) până la aproximativ 50% (m/m).
5. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că permetrina este în concentraţie de la aproximativ 40% (m/m) până la aproximativ 48% (m/m).
6. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că permetrina este în concentraţie de aproximativ 45% (m/m).
7. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că fipronilul este în concentraţie de aproximativ 6,0% (m/m) şi permetrina este în concentraţie de aproximativ 45% (m/m).
8. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că uleiul(rile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,0 până la aproximativ 1:3,0.
9. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că uleiul(rile) neutru(e) menţionat(e) este (sunt) în concentraţie de aproximativ 12% (m/m) până la aproximativ 14% (m/m) şi N-metilpirolidona este în concentraţie de aproximativ 35% (m/m).
10. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că uleiul(rile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,0.
11. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că uleiul(rile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,5 pană la aproximativ 1:3,5.
Compoziţie; conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că uleiul(rile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,2 până la aproximativ 1:2,4.
13. Compoziţie, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că uleiul(rile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:2,8.
14. Compoziţie, conform revendicării 1, în care uleiul(rile) neutru(e) este (sunt) o (nişte) trigliceridă(e) a (ale) acizilor graşi vegetali fracţionaţi având lungimea catenei de C8 şi C10.
15. Compoziţie, conform revendicării 1, conţinând: aproximativ 6% (m/m) de fipronil; aproximativ 45% (m/m) de permetrină; aproximativ 12% până la aproximativ 14% (m/m) de trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi având lungimea catenei de C8 şi C10 (m/m); aproximativ 35% (m/m) de N-melilpirolidonă; aproximativ 0,1% (m/m) de hidroxitoluen butilat.
16. Compoziţie, conform oricăreia dintre revendicările 1-15, conţinând suplimentar un antioxidant.
17. Compoziţie, conform revendicării 16, caracterizată prin aceea că antioxidantul este hidroxitoluen butilat.
18. Compoziţie, conform oricăreia dintre revendicările 1-17, conţinând suplimentar unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari.
19. Compoziţie, conform revendicării 18, în care unul sau mai mulţi agenţi activi suplimentari sunt avermectină, milbemicină, spinosină, spinosoid, benzimidazol, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, un agent activ aminoacetonitrilic, un regulator de creştere a insectelor, neonicotinoide sau un agent activ ariloazol-2-ilcianoetilaminic sau o combinaţie a acestora.
20. Compoziţie spot-on, conţinând: de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/m) de fipronil; de la aproximativ 30% (m/m) până la aproximativ 55% (m/m) de permetrină; ulei(uri) neutru(e) şi N-metilpirolidonă, în care ulei(rile) neutru(e) şi N-metilpirolidona sunt într-un raport masic de la aproximativ 1:2,5 până la aproximativ 1:3,5; în care compoziţia menţionată este un lichid având un volum de la aproximativ 1 mL până la aproximativ 10 mL, unde uleiul(rile) neutru(e) este (sunt) selectat(e) din unul sau mai multe dintre: trigliceride caprilică/caprică; esteri ai acizilor graşi caprilici şi caprici saturaţi, derivaţi din ulei de sâmburi de palmier şi nucă de cocos şi glicerină sau propilenglicol; trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10; trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid linoleic; ester gliceric al acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid succinic; diester propilenglicolic al acizilor graşi vegetali saturaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid succinic; eter propilenglicolic al acidului dicaprilic/dicapric; trigliceride lichide ale acizilor graşi, care conţin de la 4 până la 24 atomi de carbon, ulei de floarea-soarelui, ulei de porumb, ulei de soia, ulei de tărtăcuţă, ulei din seminţe de struguri, ulei de susan, ulei de alune, ulei de caise, ulei de macadamia, ulei de ricin, ulei de avocado, ulei de jojoba şi unt de karite; ulei de purcellin, izononilizononanoat, izopropilmiristat, 2-etilhexilpalmitat, 2-octildodecilstearat, 2-octildodecilerucat şi izostearilizostearat.
21. Compoziţie, conform revendicării 1 sau 20, conţinând suplimentar fipronilsulfonă sub aproximativ 3,5% din arie faţă de aria picului fipronilului, măsurată prin metoda cromatografiei lichide de presiune înaltă după aproximativ trei luni de la formulare.
22. Compoziţie, conform revendicării 1 sau 20, conţinând fipronilsulfonă, în care aproximativ peste trei luni după formulare, cantitatea de fipronilsulfonă a crescut cu cel mult 50% din cantitatea ei iniţială la momentul formulării.
23. Compoziţie conţinând: de la aproximativ 2% (m/m) până la aproximativ 15% (m/mg) de fipronil; de la aproximativ 30% (m/m) până la aproximativ 55%) (m/m) de permetrină; un ulei(uri) neutru(e) şi N-metilpirolidonă şi fipronilsulfonă, în care uleiul(rile) neutru(e) este (sunt) prezent(e) într-o cantitate, în care aproximativ peste trei luni după formulare, cantitatea de fipronilsulfonă a crescut cu cel mult 50% din cantitatea ei iniţială la momentul formulării; unde uleiul(rile) neutru(e) este (sunt) selectat(e) din unul sau mai multe dintre: trigliceride caprilică/caprică; esteri ai acizilor graşi caprilici şi caprici saturaţi, derivaţi din ulei de sâmburi de palmier şi nucă de cocos şi glicerină sau propilenglicol; trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10; trigliceride ale acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid linoleic; ester gliceric al acizilor graşi vegetali fracţionaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid succinic; diester propilenglicolic al acizilor graşi vegetali saturaţi cu catenă lungă de la C8 până la C10 în combinaţie cu acid succinic; eter propilenglicolic al acidului dicaprilic/dicapric; trigliceride lichide ale acizilor graşi, care conţin de la 4 până la 24 atomi de carbon, ulei de floarea-soarelui, ulei de porumb, ulei de soia, ulei de tărtăcuţă, ulei din seminţe de struguri, ulei de susan, ulei de alune, ulei de caise, ulei de macadamia, ulei de ricin, ulei de avocado, ulei de jojoba şi unt de karite; ulei de purcellin, izononilizononanoat, izopropilmiristat, 2-etilhexilpalmitat, 2-octildodecilstearat, 2-octildodecilerucat şi izostearilizostearat.
24. Metodă pentru tratamentul şi/sau protecţia unui animal împotriva infestării cu paraziţi, cuprinzând administrarea unei cantităţi eficiente de compoziţie definită în revendicările 1, 20 sau 23 la animal.
25. Metodă, conform revendicării 24, caracterizată prin aceea că administrarea cuprinde contactul blănii şi/sau pielii animalului menţionat cu compoziţia menţionată.
MDA20140102A 2012-02-23 2013-02-22 Compoziţii topice cu conţinut de fipronil şi permetrină şi metode de utilizare a lor MD4525C1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261602472P 2012-02-23 2012-02-23
PCT/US2013/027312 WO2013126694A1 (en) 2012-02-23 2013-02-22 Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140102A2 MD20140102A2 (ro) 2015-02-28
MD4525B1 MD4525B1 (ro) 2017-11-30
MD4525C1 true MD4525C1 (ro) 2018-08-31

Family

ID=47790542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140102A MD4525C1 (ro) 2012-02-23 2013-02-22 Compoziţii topice cu conţinut de fipronil şi permetrină şi metode de utilizare a lor

Country Status (45)

Country Link
US (3) US9457088B2 (ro)
EP (2) EP2816898B1 (ro)
JP (2) JP6183861B2 (ro)
KR (3) KR101977591B1 (ro)
CN (1) CN104202985B (ro)
AP (1) AP2014007890A0 (ro)
AR (1) AR090122A1 (ro)
AU (3) AU2013222249B2 (ro)
BR (1) BR112014020647B1 (ro)
CA (1) CA2865117C (ro)
CL (1) CL2014002228A1 (ro)
CO (1) CO7141409A2 (ro)
CR (1) CR20140391A (ro)
CY (1) CY1122838T1 (ro)
DK (1) DK2816898T3 (ro)
EA (2) EA031714B1 (ro)
EC (1) ECSP14019920A (ro)
ES (1) ES2801048T3 (ro)
GE (1) GEP201606580B (ro)
HR (1) HRP20200513T1 (ro)
HU (1) HUE047727T2 (ro)
IL (1) IL234230A (ro)
JO (1) JO3626B1 (ro)
LT (1) LT2816898T (ro)
MA (1) MA37348B1 (ro)
MD (1) MD4525C1 (ro)
ME (1) ME03768B (ro)
MX (3) MX369418B (ro)
MY (2) MY197215A (ro)
NZ (1) NZ629045A (ro)
PE (1) PE20141998A1 (ro)
PH (1) PH12014501905B1 (ro)
PL (1) PL2816898T3 (ro)
PT (1) PT2816898T (ro)
PY (1) PY1307852A (ro)
RS (1) RS60109B1 (ro)
SG (1) SG11201405026QA (ro)
SI (1) SI2816898T1 (ro)
SM (1) SMT202000075T1 (ro)
TN (1) TN2014000358A1 (ro)
TW (1) TWI578908B (ro)
UA (1) UA113756C2 (ro)
UY (1) UY34636A (ro)
WO (1) WO2013126694A1 (ro)
ZA (1) ZA201406192B (ro)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US10717919B2 (en) 2013-03-14 2020-07-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
WO2015017328A2 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Spallitta Frank Anthony Organophosphates for treating afflictions of the skin
DK3157534T3 (da) 2014-06-19 2022-08-22 Attillaps Holdings Acetylcholinesterasehæmmere til behandling af dermatologiske tilstande
US9392792B1 (en) * 2014-12-30 2016-07-19 Virbac Topical combination of fipronil, permethrin and pyriproxyfen
PT3319599T (pt) 2015-07-10 2022-01-28 Ceva Sante Animale Conjunto de partes que combinam uma combinação de dinotefurano/permetrina/piriproxifeno para uso tópico e milbemicina oxime oral para controlar a propagação da dirofilariose
EP3120846A1 (en) * 2015-07-24 2017-01-25 Ceva Sante Animale Compositions and uses thereof for controlling ectoparasites in non-human mammals
SG11201803947VA (en) 2015-11-10 2018-06-28 Neo Innova Healthcare Ltd Insect repellent composition and method of use
GB201520724D0 (en) * 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
AR104691A1 (es) * 2016-05-18 2017-08-09 Labyes De Uruguay S A Composición veterinaria de imidacloprid, moxidectina y praziquantel de administración tópica cutánea (spot on) para tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a los perros
AU2017261561B2 (en) * 2017-11-16 2018-08-09 Rotam Agrochem International Company Limited A synergistic insecticidal composition comprising methomyl and fipronil
AU2019309520B2 (en) 2018-07-27 2025-04-03 Aperta Biosciences, Llc Spinosyn formulations for treatment of demodex-induced ocular and facial conditions
EP3815677B1 (en) 2019-10-30 2023-08-30 KRKA, d.d., Novo mesto Stable veterinary composition comprising moxidectin and imidacloprid
AU2021335500A1 (en) 2020-09-04 2023-05-04 Elanco Us Inc. Palatable formulations
RU2760526C1 (ru) * 2020-12-22 2021-11-26 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Ветеринарная композиция для лечения и предотвращения паразитарных болезней у кошек и собак
US12635691B2 (en) 2022-12-22 2026-05-26 Henkel Ag & Co. Kgaa Fipronil containing insecticide gels
CN117045592A (zh) * 2023-09-11 2023-11-14 重庆汉佩生物科技有限公司 一种宠物耳部感染复方软膏及其制备方法
EP4545067A1 (de) 2023-10-25 2025-04-30 Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH Hochdosierte dermal applizierbare permethrin-zubereitung mit erhöhtem drugload im zielkompartiment zur verbesserten behandlung von ektoparasiten befall

Family Cites Families (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US2348930A (en) 1942-05-06 1944-05-16 Safety Car Heating & Lighting Fluorescent lighting fixture
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
JPS4914624A (ro) 1972-06-08 1974-02-08
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
JPS5516402B2 (ro) 1972-09-29 1980-05-01
US4113968A (en) 1974-10-03 1978-09-12 Kuraray Co., Ltd. Process for preparation of substituted cyclopropane carboxylic acids and esters thereof and intermediates of said acids and esters
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (ro) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
EP0179022B1 (de) 1984-10-18 1990-11-07 Ciba-Geigy Ag Benzoylphenylharnstoffe
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
RU2024527C1 (ru) 1986-03-25 1994-12-15 Санкио Компани Лимитед Способ получения макролидных соединений
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
DE3778768D1 (de) 1986-07-02 1992-06-11 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
IT1214292B (it) 1987-05-05 1990-01-10 Garda Impianti Srl Apparecchiatura per la misura e/o il controllo della posizione edella orientazione di punti o zone caratteristiche di strutture, in particolare di scocche di autoveicoli.
FR2616569B1 (fr) 1987-06-12 1989-09-08 Thomson Csf Dispositif de visualisation a plusieurs ecrans plats escamotables
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
GB8723347D0 (en) 1987-10-05 1987-11-11 Shell Int Research Ectoparasiticidal pour-on formulation
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
MA21697A1 (fr) 1988-12-19 1990-07-01 Dow Agrosciences Llc Composes de macrolides.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
IL101702A (en) 1991-04-30 1996-03-31 Rhone Poulenc Agrochimie 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)-pyrazoles process for their preparation and arthropodicidal nematodicidal helminthicidal and protozoocidal compositions containing them
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5556873A (en) 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
EP0688332B1 (en) 1993-03-12 1997-03-26 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5321040A (en) 1993-06-02 1994-06-14 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted N-cinnamylideneimino) pyrazoles
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
DE4343832A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Substituierte 1-Arylpyrazole
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
BR9507118A (pt) 1994-02-27 1997-08-12 Rhone Paulenc Agrochimie Composição pesticida método para controle e prevenção de cupins método para controle de cupins e método para controle de pestes em animais
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
IL116148A (en) 1994-11-30 2001-03-19 Rhone Poulenc Agrochimie Complexible composition for insect control
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5629335A (en) 1995-04-07 1997-05-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole-3-carboximidothioic acid esters
IL118481A (en) 1995-06-05 2000-08-31 Rhone Poulenc Agrochimie Sulfur compounds pesticidal compositions containing them and method of their application
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US5595588A (en) 1995-07-24 1997-01-21 Alliedsignal Truck Brake Systems Co. Air dryer cartridge mounting system
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
DE69627281T2 (de) 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience S.A., Lyon Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
SE517612C2 (sv) 1995-12-20 2002-06-25 Rhone Poulenc Agrochimie Användning av 5-amino-4-etylsulfinyl-1-arylpyrazol föreningar som pesticider
EP0879229B1 (en) 1996-01-30 2002-11-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Arylpyrazole insecticides
FR2752525B1 (fr) * 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
EP0918756B1 (en) 1996-07-25 2004-02-25 Pfizer Limited Parasiticidal pyrazoles
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
EP0839809A1 (en) 1996-11-01 1998-05-06 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazole-5-sulfinilimine derivatives
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
SK284351B6 (sk) 1996-12-24 2005-02-04 Rhone-Poulenc Agro 1-Arylpyrazoly a ich soli, pesticídne prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny ako účinné látky, spôsob prípravy 1-arylpyrazolov a spôsob regulácie škodcov
CZ294766B6 (cs) 1996-12-24 2005-03-16 Rhone-Poulenc Agro 1-Arylpyrazolové sloučeniny, pesticidní prostředky obsahující tyto sloučeniny jako účinné látky a způsob hubení škůdců
CO5060426A1 (es) 1997-03-10 2001-07-30 Rhone Poulenc Agrochimie 1-aril-3-imidiopirazoles plaguicidas
ZA981776B (en) 1997-03-10 1998-09-03 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
WO1998039972A1 (en) 1997-03-11 1998-09-17 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal combination
EP0976737B1 (en) 1997-04-07 2009-06-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyrazole derivatives, process for preparing the same, intermediates, and pest control agent containing the same as active ingredient
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JP3489401B2 (ja) * 1997-07-31 2004-01-19 住友化学工業株式会社 殺虫剤組成物
EP0911329A1 (en) 1997-10-07 1999-04-28 Rhone-Poulenc Agro 3-Substituted arylpyrazole derivatives
GB9801851D0 (en) 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
ATE295167T1 (de) 1998-03-19 2005-05-15 Merck & Co Inc Schwefelpentafluorophenylpyrazole zur kontrolle von ektoparasitenbefall
DE19824487A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Substituierte 3-Thiocarbamoylpyrazole
DE69902387T2 (de) 1998-06-02 2003-02-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxadiazolinderivate und ihre verwendung als insektizide
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
DE19853560A1 (de) 1998-11-20 2000-05-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-3-(thio)carbamoylpyrazolen
AU2709900A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Dow Chemical Company, The Process for making 2,3-dihalopropanols
DE69825169T2 (de) 1998-12-22 2005-08-04 Bayer Cropscience S.A. Verfahren zur Schädlingsbekämpfung
CA2362476A1 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Integration of transplanted neural progenitor cells into neural tissue of immature and mature dystrophic recipients
DE19913534A1 (de) 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Ag Avermectinderivate
DE19954394A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Bayer Ag Verwendung von Polysiloxanen mit quartären Aminogruppen als Formulierungshilfe und Mittel enthalten dieselben
DE10004084A1 (de) 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
FR2805971B1 (fr) 2000-03-08 2004-01-30 Aventis Cropscience Sa Procedes de traitement et/ou de protection des cultures contre les arthropodes et compositions utiles pour de tels procedes
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20020103233A1 (en) 2000-11-30 2002-08-01 Arther Robert G. Compositions for enhanced acaricidal activity
DE10117676A1 (de) * 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
KR20040047962A (ko) 2001-10-25 2004-06-05 상꾜 라이프테크 가부시키가이샤 기생충 구제 조성물
FR2834288B1 (fr) 2001-12-28 2011-12-16 Virbac Sa Procede de preparation de nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole, nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole et leur utilisation comme agents parasiticides et/ou insecticides
TW200409760A (en) 2002-09-11 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US20050245582A1 (en) * 2002-09-12 2005-11-03 The Hartz Mountain Corporation High concentration topical insecticides containing pyrethroids
GB2396557A (en) 2002-11-25 2004-06-30 John Strauss Protecting animals against ectoparasite infestations
US7262214B2 (en) * 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
DE10320505A1 (de) 2003-05-08 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag Mittel zum Bekämpfen von Parasiten an Tieren
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
US7514464B2 (en) 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
BRPI0508140B1 (pt) 2004-03-05 2015-03-17 Nissan Chemical Ind Ltd Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1); da fórmula (2) substituído por 3,5-bis (aril substituído); da fórmula (4) substituída por alquinibenzeno ou um sal do mesmo; "pesticida, agroquímico, inseticida, parasiticida contendo como ingrediente ativo um ou mais composto benzamida substituída por isoxazolina e sal do mesmo"
EP1574502A1 (en) 2004-03-08 2005-09-14 Novartis AG Use of pyrimidine compounds in the preparation of parasiticides
CA2560510C (en) 2004-03-18 2009-10-13 Pfizer Inc. N-(1-arylpyrazol-4yl) sulfonamides and their use as parasiticides
US20100261396A1 (en) * 2004-07-02 2010-10-14 Dixon Timothy R Insecticidally treated fabric having improved wash durability and insecticidal efficacy and method for its production
US20060025728A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Leiboff Arnold R Device and method for colonic lavage
BRPI0617076B1 (pt) 2005-09-02 2021-07-06 Nissan Chemical Corporation Composto benzamida substituída por isoxazolina da fórmula (1) ou sal do mesmo; composto benzamida substituido por 4-hidroxiiminametila da fórmula (2) ou sal do mesmo; pesticida; agente agroquímico; parasiticida interno ou externo para mamíferos ou aves; inseticida ou acaricida
EP1965645A2 (en) 2005-12-14 2008-09-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 杜邦股份有限公司 控制無脊椎害蟲之異唑啉
EP1997813B1 (en) 2006-03-10 2010-05-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted isoxazoline compound and pest control agent
WO2007123855A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
AU2007257076B2 (en) * 2006-04-28 2012-04-12 Ceva Animal Health, Llc High concentration topical insecticides containing pyrethroids
JPWO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CN101511795B (zh) 2006-07-05 2013-09-18 安万特农业公司 1-芳基-5-烷基吡唑衍生化合物、其制备方法和使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
RU2340181C1 (ru) * 2007-03-06 2008-12-10 Александр Анатольевич Хахалин Инсектоакарицидное средство "инсектал-плюс"
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
BRPI0808985B1 (pt) 2007-03-16 2020-12-22 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd composição herbicida e métodos para preparar a referida composição e para controlar vegetação indesejada
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
NZ580241A (en) 2007-04-10 2011-02-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
PT3088384T (pt) 2007-05-15 2019-03-22 Aventis Agriculture Compostos de ariloazol-2-il-cianoetilamino, método de fabrico e seu método de utilização
WO2008154528A2 (en) 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
EP2172448A4 (en) 2007-06-29 2012-01-11 Nissan Chemical Ind Ltd SUBSTITUTED ISOXAZOLINE OR ENONOXINE COMPOUND AND PESTICIDES
CA2690111C (en) 2007-06-29 2011-11-15 Pfizer Inc. Anthelmintic combination
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
JP5365806B2 (ja) 2007-09-10 2013-12-11 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
AU2008340690B2 (en) * 2007-12-20 2013-10-03 Syngenta Participations Ag Ant control
CN102088857A (zh) 2008-07-09 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 包含异噁唑啉化合物的杀虫活性混合物ⅱ
ES2582575T3 (es) 2008-07-09 2016-09-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Procedimiento para la producción de compuesto de amida del ácido benzoico sustituido con isoxazolina
BRPI0915665B1 (pt) 2008-07-09 2018-01-02 Basf Se Misturas pesticidas, métodos para proteger plantas do ataque ou infestação por insetos, acarídeos ou nematódeos, para controlar insetos, aracnídeos ou nematódeos, uso de uma mistura, e, composição pesticida ou parasiticida
JP2012501989A (ja) 2008-09-04 2012-01-26 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫化合物
KR101782311B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
AR074024A1 (es) 2008-11-14 2010-12-15 Merial Ltd Compuesto de arilazol-2-il-cianoetilamino enantiomericamente enriquecidos, composicion plaguicida y su uso para prevenir la infeccion parasitaria
ES2442342T3 (es) 2008-12-18 2014-02-11 Novartis Ag Derivados de las isoxazolinas y su uso como pesticida
AR074790A1 (es) 2008-12-19 2011-02-09 Novartis Ag Derivados de isooxazol sustituidos, composiciones farmaceuticas y para el control de parasitos que los comprenden y su uso en metodos para controlar parasitos en y sobre animales de sangre caliente.
US8980892B2 (en) 2009-03-26 2015-03-17 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
US8614244B2 (en) 2009-09-22 2013-12-24 Segeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
PT3078664T (pt) 2009-12-17 2019-05-31 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Composições antiparasitárias de di-hidroazoles
AU2011210267A1 (en) * 2010-01-29 2012-09-20 Pfizer Inc. Topical antiparasitic formulations
KR20120125332A (ko) 2010-02-01 2012-11-14 바스프 에스이 동물 해충을 퇴치하기 위한 치환된 케톤계 이속사졸린 화합물 및 유도체
MX2012009429A (es) 2010-02-25 2012-09-07 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas que contienen derivados de isoxazolina y un agente biologico insecticida o nematicida.
BR112012021238A2 (pt) 2010-02-25 2016-06-21 Syngenta Ltd misturas pesticidas contendo derivados de isoxazolina e um fungicida
US20140206633A1 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Syngenta Crop Protection Llc Process for the preparation of isoxazoline derivatives
WO2011124998A1 (en) 2010-04-08 2011-10-13 Pfizer Inc. Substituted 3,5- di phenyl - isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
CN101804048B (zh) * 2010-04-16 2014-06-11 上海汉维生物医药科技有限公司 用于动物的抗寄生物组合物
AR081843A1 (es) 2010-06-09 2012-10-24 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas incluyendo derivados isoxazolina
US20130210623A1 (en) 2010-06-09 2013-08-15 Syngenta Crop Protection Llc Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
ES2682303T3 (es) 2010-08-05 2018-09-19 Zoetis Services Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
CN103260620A (zh) 2010-12-27 2013-08-21 英特维特国际股份有限公司 包含三缩四乙二醇的外用局部异噁唑啉制剂
JP6002148B2 (ja) 2010-12-27 2016-10-05 インターベット インターナショナル ベー． フェー． 経表面局所イソオキサゾリン製剤
CA2826067A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
PT2683723T (pt) 2011-03-10 2016-08-05 Zoetis Services Llc Derivados espirocíclicos de isoxazolina como agentes antiparasitários
AR085657A1 (es) 2011-03-10 2013-10-16 Novartis Ag Compuestos de isoxazol
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019013094A (es) 2020-01-30
AP2014007890A0 (en) 2014-08-31
MD20140102A2 (ro) 2015-02-28
KR102152569B1 (ko) 2020-09-04
SMT202000075T1 (it) 2020-03-13
TW201338702A (zh) 2013-10-01
US9949953B2 (en) 2018-04-24
WO2013126694A1 (en) 2013-08-29
JP2017210477A (ja) 2017-11-30
KR102078516B1 (ko) 2020-02-18
AU2016204502B2 (en) 2018-02-15
CR20140391A (es) 2014-11-05
US20180221338A1 (en) 2018-08-09
CA2865117A1 (en) 2013-08-29
AU2013222249B2 (en) 2016-07-07
PH12014501905A1 (en) 2014-11-24
JO3626B1 (ar) 2020-08-27
KR20140140044A (ko) 2014-12-08
IL234230A (en) 2017-09-28
AR090122A1 (es) 2014-10-22
JP6183861B2 (ja) 2017-08-23
MD4525B1 (ro) 2017-11-30
UY34636A (es) 2013-09-30
KR101977591B1 (ko) 2019-05-13
MA37348B1 (fr) 2016-12-30
ME03768B (me) 2021-04-20
PY1307852A (es) 2016-11-01
US20130225516A1 (en) 2013-08-29
EA201400942A1 (ru) 2015-01-30
JP6445102B2 (ja) 2018-12-26
ECSP14019920A (es) 2015-09-30
SI2816898T1 (sl) 2020-03-31
EP3659439A1 (en) 2020-06-03
PE20141998A1 (es) 2014-12-13
RS60109B1 (sr) 2020-05-29
US9457088B2 (en) 2016-10-04
MY197215A (en) 2023-06-01
EA201891058A1 (ru) 2018-09-28
MX369418B (es) 2019-11-07
HK1200053A1 (en) 2015-07-31
DK2816898T3 (da) 2020-02-17
PT2816898T (pt) 2020-04-02
JP2015509502A (ja) 2015-03-30
MX382531B (es) 2025-03-13
MX2014010106A (es) 2014-09-16
KR20190049925A (ko) 2019-05-09
SG11201405026QA (en) 2014-09-26
EA031714B1 (ru) 2019-02-28
MY175189A (en) 2020-06-13
AU2018202648B2 (en) 2019-08-01
MX382884B (es) 2025-03-13
EA038168B1 (ru) 2021-07-19
EP2816898A1 (en) 2014-12-31
EP2816898B1 (en) 2020-01-22
HUE047727T2 (hu) 2020-05-28
CN104202985A (zh) 2014-12-10
HRP20200513T1 (hr) 2020-06-26
PL2816898T3 (pl) 2020-07-27
ES2801048T3 (es) 2021-01-08
CL2014002228A1 (es) 2014-12-19
CN104202985B (zh) 2017-05-10
PH12014501905B1 (en) 2024-02-21
US10646473B2 (en) 2020-05-12
NZ629045A (en) 2016-04-29
LT2816898T (lt) 2020-03-10
CO7141409A2 (es) 2014-12-12
TN2014000358A1 (en) 2015-12-21
TWI578908B (zh) 2017-04-21
BR112014020647A2 (pt) 2017-07-04
AU2013222249A1 (en) 2014-09-11
CY1122838T1 (el) 2021-05-05
GEP201606580B (en) 2016-11-25
AU2018202648A1 (en) 2018-05-10
BR112014020647B1 (pt) 2019-05-14
UA113756C2 (xx) 2017-03-10
MA37348A1 (fr) 2016-03-31
AU2016204502A1 (en) 2016-07-21
US20160361297A1 (en) 2016-12-15
CA2865117C (en) 2020-07-07
ZA201406192B (en) 2019-12-18
KR20200017555A (ko) 2020-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018202648B2 (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
JP6366102B2 (ja) イソオキサゾリン活性薬を含む殺寄生虫性組成物、その方法および使用
US11583545B2 (en) Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
HK40032277A (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
HK1200053B (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
OA17083A (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use.
AU2016361304A1 (en) Veterinary formulations
OA16809A (en) Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Change of applicant (patent for invention)

Owner name: MERIAL INC., US 3239 SATELLITE BOULEVARD, DULUTH,

Free format text: PREVIOUS APPLICANT: MERIAL LIMITED, US 3239 SATELLITE BLVD., DULUTH, GA 30096, STATELE UNITE ALE AMERICII

FG4A Patent for invention issued