RS60109B1 - Topikalne kompozicije koje sadrže fipronil i permetrin i postupci za njihovu upotrebu - Google Patents

Topikalne kompozicije koje sadrže fipronil i permetrin i postupci za njihovu upotrebu

Info

Publication number
RS60109B1
RS60109B1 RS20200380A RSP20200380A RS60109B1 RS 60109 B1 RS60109 B1 RS 60109B1 RS 20200380 A RS20200380 A RS 20200380A RS P20200380 A RSP20200380 A RS P20200380A RS 60109 B1 RS60109 B1 RS 60109B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
fipronil
permethrin
neutral oil
composition according
present
Prior art date
Application number
RS20200380A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark David Soll
James Pate
Lisa A Baker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47790542&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60109(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc
Publication of RS60109B1 publication Critical patent/RS60109B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing ingredients stabilising the active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having no bond to a nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N49/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing compounds containing the group, wherein m+n>=1, both X together may also mean —Y— or a direct carbon-to-carbon bond, and the carbon atoms marked with an asterisk are not part of any ring system other than that which may be formed by the atoms X, the carbon atoms in square brackets being part of any acyclic or cyclic structure, or the group, wherein A means a carbon atom or Y, n>=0, and not more than one of these carbon atoms being a member of the same ring system, e.g. juvenile insect hormones or mimics thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N53/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing cyclopropane carboxylic acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N2300/00—Combinations or mixtures of active ingredients covered by classes A01N27/00 - A01N65/48 with other active or formulation relevant ingredients, e.g. specific carrier materials or surfactants, covered by classes A01N25/00 - A01N65/48
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Insects & Arthropods (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmet ovde opisanog otkrića usmeren je na farmaceutske i veterinarske formulacije koje obezbeđuju neočekivano poboljšanu repelentnu aktivnost i superiornu paraziticidnu efikasnost. Sistem rastvarača formulacija obezbeđuje odličnu rastvorljivost i smanjuje količinu formiranja fipronil sulfona u širokom opsegu uslova.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Životinje, kao što su sisari i ptice često su podložni parazitskim infestacijama. Ti paraziti mogu da budu ektoparaziti, kao što su buve, krpelji, komarci, grinje, muve, muve peskare i vaši i endoparaziti kao što su valjkasti crvi, kukaste gliste, trematode i srčani crvi. Domaće životinje uključujući životinje koje se gaje na farmama su posebno podložne parazitskim infekcijama i infestacijama.
[0003] Parazitske bolesti mogu da budu izazvane endoparazitima ili ektoparazitima. Endoparaziti se odnose na parazite koji žive u telu domaćina (kao što je u želucu, plućima, srcu, crevima, itd.). Ektoparaziti su oni paraziti koji žive na spoljašnjoj površini tela domaćina, ali i dalje izvlače hranljive sastojke iz tela domaćina. Endoparazitske infekcije mogu dalje da se podele na osnovu klase parazita uključenog u infekciju. Ove parazitske infekcije i infestacije su često udružene sa bolešću i smrću ili sa smanjenom produktivnošću životinje.
[0004] Primeri endoparazita koji inficiraju životinje uključuju, ali nisu ograničeni na gastrointestinalne parazite rodova Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum i Parascaris između ostalih, a oni koji se nalaze u krvnim sudovima ili drugim tkivima i organima uključuju Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Dirofilaria i van-crevne stadijume Strongyloides, Toxocara i Trichinella.
[0005] Ektoparaziti koji infestiraju čoveka i domaće životinje uključuju zglavkare, kao što su krpelji, buve, grinje, komaraci, vaši, i slično i infestacije ovim parazitima mogu da dovedu do prenošenja patogena koji mogu da izazovu ozbiljne, pa čak i fatalne bolesti.
[0006] Infestacije ektoparazitskim zglavkarima uključujući, ali bez ograničenja krpelje, grinje, vaši, stajske muve, muve pecavke, zunzare, jesenje muve, buve, komarace, i slično, predstavljaju takođe ozbiljan problem. Infestacija ovim parazitima može da rezultuje ne samo gubitkom krvi i oštećenjima kože, već može i da ometa normalne navike u ishrani dovodeći tako do gubitka težine. Ektoparazitske infestacije domaćina mogu takođe da rezultuju prenošenjem patogenih agenasa koji izazivaju ozbiljne bolesti uključujući, ali bez ograničenja encefalitis, anaplazmozu, babeziozu, pegavu groznicu Stenovitih planina, lajmsku bolest, erlihiozu, bolest virusa zapadnog Nila, boginje svinja, malariju, žutu groznicu, i druge, od kojih mnoge mogu da budu fatalne za domaćina. Životinje može da inficira nekoliko vrsta parazita u isto vreme budući da infekcija jednim parazitom može da oslabi životinju i učini je podložnijom infekciji drugom vrstom parazita.
[0007] Parazit koji prevladava među pripitomljenim životinjama je Stomoxys calcitrans (stajska muva). Stajske muve će se hraniti krvlju praktično bilo koje toplokrvne životinje, uključujući ljude, kućne ljubimce i stoku. Tokom perioda visoke aktivnosti stajske muve, ljudi mogu da budu ozbiljno iritirani i ovaj insekt je nazvan kućnom muvom koja ujeda. Pojedine muve mogu da se hrane više od jednom dnevno. Vrhunci aktivnosti hranjenja obično se javljaju tokom ranog jutra i ponovo u kasno popodne. Stajske muve više vole da se hrane na nižim delovima tela domaćina, kao što su noge.
[0008] I mužjaci i ženke stajske muve hrane se krvlju. Ženkama su potrebni obroci u vidu krvi da bi proizvele vijabilna jaja. Ženke polažu jaja u različiti otpad životinjskog i biljnog porekla. Stajske muve razvijaju se u vlažnom senu, travi ili stočnoj hrani, gomilama vlažnog fermentišućeg korova ili pokošene trave, rasutoj silaži, prostirkama od ljuski kikirikija, i naslagama morskih algi na plažama, u zaprljanoj stajskoj slami i ponekad u hranilicama sa senom. Svaka ženka muve može da položi 500-600 jaja u 4 odvojene serije. Jaja se izležu za 2-5 dana u larve koje se hrane i sazrevaju za 14-26 dana. Prosečan životni ciklus iznosi 28 dana, u opsegu od 22-58 dana, u zavisnosti od vremenskih uslova.
[0009] Stajska muva može značajno da utiče na životinje gajene na farmi. Budući da se muva hrani krvlju, životinje su oslabljene usled gubitka krvi i neprekidne iritacije. Životinje kao što su svinje, goveda i konji infestirani stajskim muvama mogu da ispolje smanjeno dobijanje na težini, među ostalim štetnim dejstvima. Dok jedna stajska muva ne izaziva značajnu štetu, 50-100 ovih štetočina koje isisavaju krv zajedno sa 500 muva pecavki dovode do značajnog gubitka krvi. Ovo može da dovede do značajnog gubitka u proizvodnji mleka i životinjskog mesa svake godine.
[0010] Još jedan značajan parazit je krpelj roda Rhipicephalus, posebno vrsta microplus (goveđi krpelj), decoloratus i annulatus. Krpelje, kao što su Rhipicephalus microplus, je posebno teško kontrolisati jer žive na pašnjaku gde životinje gajene na farmama pasu. Ostali važni paraziti goveda i ovaca navedeni su kao što sledi: izazivači mijaza kao što su Dermatobia hominis (u Brazilu poznata kao Berne) i Cochliomyia hominivorax (muva-šraf); izazivači ovčijih mijaza kao što su Lucilia sericata, Lucilia cuprina (u Australiji, na Novom Zealandu i u Južnoj Africi poznata kao ovčija zunzara), kod ovih muva larva predstavlja parazita životinje; prave muve, naime one čiji odrasli oblici predstavljaju parazita, kao što je Haematobia irritans (muva pecavka); vaši kao što je Linognathus vitulorum, itd.; i grinje kao što su Sarcoptes scabiei i Psoroptes ovis.
[0011] Kod domaćih životinja, kao što su mačke i psi, prisutniji su sledeći ektoparaziti: mačije i pseće buve (Ctenocephalides felis, C. canis. i slično), krpelji (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp. i slično), i grinje (Demodex spp., Sarcoptes spp., Cheyletiella spp., Otodectes spp. i slično), vaši (Trichodectes spp., Lignonathus spp., i slično), komaraci (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., i slično) i muve (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia sp., Cochliomyia spp., i slično).
[0012] Buve su poseban problem jer ne samo da loše utiču na zdravlje životinje ili čoveka, već izazivaju i veliki psihološki stres. Osim toga, buve su takođe prenosioci patogenih agenasa kod životinja, kao što je pseća pantljičara (Dipylidium caninum), i ljudi.
[0013] Slično, krpelji su takođe štetni za fizičko i psihološko zdravlje životinje. Međutim, najozbiljniji problem povezan sa krpeljima je to što su prenosioci patogenih agenasa, agenasa koji izazivaju bolesti i kod ljudi i kod životinja. Glavne bolesti izazvane krpeljima uključuju borelioze (lajmska bolest koju izaziva Borrelia burgdorferi), babezioze (ili piroplazmose koje izaziva Babesia sp.) i rikecioze (poznate i kao pegava groznica Stenovitih planina). Krpelji takođe oslobađaju toksine koji izazivaju zapaljenje ili paralizu domaćina. Ponekad su ovi toksini fatalni za domaćina.
[0014] Osim toga, borba protiv grinja i vaši je veoma teška budući da postoji tek nekoliko aktivnih supstanci koje deluju na ove parazite i budući da zahtevaju česte tretmane.
[0015] Gornja lista nije sveobuhvatna i u ovoj oblasti dobro su poznati i drugi ektoparaziti štetni za životinje i ljude.
[0016] Iako je u stanju tehnike poznato da je ponekad moguće kombinovati različite paraziticide kako bi se proširio spektar delovanja paraziticida, nije moguće predvideti, a priori, sa bilo kakvom razumnom sigurnošću koje kombinacije će delovati kod određene životinje ili stanja bolesti. Iz tog razloga, rezultati različitih kombinacija nisu uvek uspešni i postoji potreba u ovoj oblasti za više efikasnih formulacija koje mogu lako da se primene kod životinje i imaju potrebnu rastvorljivost, stabilnost i bioraspoloživost.
[0017] Formulacije koje sadrže različite aktivne supstance je posebno teško uspešno formulisati jer postizanje potrebne rastvorljivosti, stabilnosti i bioraspoloživosti predstavlja izazov. Prema tome, u ovoj oblasti postoji potreba za kombinovanim antiparazitskim formulacijama koje imaju potrebnu rastvorljivost, stabilnost i bioraspoloživost paraziticida koji treba da budu formulisani u njima.
[0018] WO 2011/092604 A2 navodi topikalne formulacije koje sadrže demiditraz, fipronil, kiseli modifikator, najmanje jedan veterinarski prihvatljiv nosač, i opciono, najmanje jedan antioksidant za lečenje parazitskih infekcija ili infestacija kod životinja.
[0019] US 2009/017084 A9 opisuje dermalno primenjive tečne formulacije koje nisu štetne za kožu koje sadrže permetrin i agoniste ili antagoniste nikotinskih receptora acetilholina insekata za kontrolu parazitskih insekata na životinjama.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0020] Predmet ovog pronalaska odnosi se na stabilne, visoko efikasne topikalne formulacije koje sadrže od 30% (tež./tež.) do 55% (tež./tež.) permetrina, od 2% (tež./tež.) do 15% (tež./tež.) fipronila i sistem rastvarača koji je dovoljan da rastvori ova dva aktivna sastojka i ograniči oksidaciju fipronila u fipronil sulfon, a koji je bezbedan za topikalnu primenu. U jednom primeru izvođenja, topikalna formulacija je u obliku formulacije za nakapavanje po koži. U još jednom primeru izvođenja, topikalna formulacija je u obliku formulacije za polivanje po koži. Sistem rastvarača sadrži neutralno ulje (ulja) i N-metil pirolidon (NMP), pri čemu su navedeno neutralno ulje (ulja) i NMP prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.0 do 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP; pri čemu je navedeno neutralno ulje (ulja) triglicerid frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanca od C8do C10. Kada je kompozicija formulacija za nakapavanje po koži, formulacija je tečna i ima zapreminu od 1 mL do 10 mL, i težinski odnos neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP iznosi od 1:2.5 do 1:3.5. U nekim primerima izvođenja, odnos neutralnog ulja prema NMP je 1:2.0 do 1:3.0, 1:2.5 do 1:3.5, ili 1:2.5 do 1:3.0 (težina: težina).
[0021] Nađeno je da ove dve aktivne supstance kada se kombinuju u opisanim količinama u ovde opisanim rastvaračima imaju odličnu paraziticidnu aktivnost i neočekivano pojačanu repelenciju protiv stajskih muva. Međutim, konkretna kombinacija rastvarača u ovde opisanim formulacijama je ta koja obezbeđuje potrebnu rastvorljivost i fizičku stabilnost i ograničava oksidaciju fipronila u njegov sulfon što održava koncentracije aktivnih supstanci koje rezultuju neočekivano pojačanom repelencom i superiornom efikasnošću protiv stajske muve posle primene kod životinje. Dodatno, kao što je ovde opisano, izbor razblaživača za kombinovanje sa NMP je kritičan za ograničavanje oksidacije fipronila u fipronil sulfon u formulacijama i održavanje efikasnih koncentracija.
[0022] U nekim primerima izvođenja pronalaska, dodatni aktivni agensi mogu da se kombinuju u topikalnim formulacijama koje sadrže fipronil i permetrin. Dodatni aktivni agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, avermektin, milbemicin, spinozin, spinozoid, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, amino acetonitril aktivni agens, regulator rasta insekata, neonikotinoid ili ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivni agens, ili njihovu kombinaciju.
[0023] Predmet ovog pronalaska odnosi se i na formulacije pronalaska za upotrebu u lečenju i prevenciji parazitskih infestacija kod životinje, uključujući infestacije ektoparazitima, uključujući, ali bez ograničenja, buve, krpelje, komarace i različite vrste parazitskih muva, kao što su stajske muve, na ili oko sisara ili ptica i u okruženju u kome oni borave. Formulacije za upotrebu mogu da sadrže primenu efikasne količine ovde opsane formulacije, konkretno formulacije za nakapavanje po koži ili za polivanje po koži, kod sisara ili ptice. Životinje uključuju sisare, kao što su psi, zebre i konji, goveda, svinje, jakovi, glodari, jeleni, koze, ovce i lame i ptice, kao što su kokoške, ćurke i prepelice. Okruženje uključuje objekte za životinje, kao što su kućice za pse, staje za konje i legla kokošaka.
[0024] Predmet ovog pronalaska odnosi se i na postupak za pripremu ovde opisanih kompozicija. Postupak obuhvata dovođenje u kontakt jedne ili obe aktivne supstance sa jednim ili više rastvarača odabranih od N-metil pirolidona i neutralnog (neutralnih) ulja, pri čemu finalna formulacija sadrži N-metil pirolidon i neutralno ulje (ulja) u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.0 do 1:3.5 neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U jednom primeru izvođenja, težinski odnos je od 1:2.0 do 1:3.0, 1:2.5 do 1:3.5, ili 1:2.5 do 1:3.0 (težina: težina), neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. Neutralno ulje (ulja) su trigliceridi frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanca od C8do C10. Ovde opisane formulacije su stabilne i ispoljavaju neočekivano pojačanu repelenciju i efikasnost protiv stajske muve.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0025] Detaljan opis koji sledi, dat pomoću primera, koji nije namenjen da ograniči pronalazak isključivo na specifične opisane primere izvođenja, može se najbolje razumeti zajedno sa priloženim crtežima, na kojima:
Slika 1 prikazuje formiranje sulfona na 50 °C za formulacije koje sadrže N-metilpirolidon (NMP) i dietilenglikol monoetil etar (DGME, TRANSCUTOL®) (nije prema pronalasku) ili MIGLYOL® 812 (neutralno ulje) (u skladu sa pronalaskom). Podaci pokazuju da formulacija koja sadrži DGME ima više od 10% veću koncentraciju fipronil sulfona u poređenju sa formulacijom koja sadrži neutralno ulje. Svaka formulacija sadrži oko 6% (tež./tež.) fipronila, 45% (tež./tež.) permetrina i 33% (tež./tež.) NMP. Formulacija A sadrži (DGME), QS do 100% (∼ 14-15% tež./tež.); formulacija B sadrži MIGLYOL<®>812, QS do 100% (∼ 14-15% tež./tež.). Formulacije u ovoj studiji ne sadrže dodati antioksidant.
Slika 2 prikazuje formulacije koje sve sadrže MIGLYOL<®>812 i koje su bez antioksidanta, ili sadrže različit nivo antioksidanta. Podaci pokazuju da sve formulacije imaju nivoe fipronil sulfona ispod oko 2.950%. Formulacija koja sadrži 0.10% BHT ima nivo fipronil sulfona od oko 2.800%.
Slika 3 prikazuje repelenciju formulacija koje sadrže fipronil/permetrin i NMP/DGME ili NMP/ MIGLYOL® 812 za muvu peskaru.
Slika 4 prikazuje efikasnost protiv buva formulacija koje sadrže fipronil/permetrin i NMP/DGME, NMP/MIGLYOL® 812 ili N,N-dimetildekanamid (DMDA)/butil CELLOSOLVE™ acetat (BCA), ili samo permetrin. NMP/DGME formulacije su podložnije degradaciji fipronila.
Slika 5 prikazuje efikasnost protiv krpelja formulacija koje sadrže fipronil/permetrin i NMP/DGME, NMP/ MIGLYOL® 812 ili DMDA/BCA, ili samo permetrin.
Slika 6 prikazuje efikasnost protiv stajske muve na pacovima formulacije koja sadrži samo permetrin ili fipronil/permetrin.
Slika 7 prikazuje repelenciju protiv stajske muve na pacovima formulacije koja sadrži samo permetrin ili fipronil/permetrin.
Slika 8 prikazuje repelenciju protiv stajske muve na psima formulacije koja sadrži fipronil i permetrin jedan sat posle izlaganja.
Slika 9 prikazuje efikasnost protiv stajske muve na psima formulacije koja sadrži fipronil i permetrin jedan sat posle izlaganja.
Slika 10 prikazuje repelenciju protiv komaraca Culex pipiens formulacije koja sadrži fipronil i permetrin jedan sat posle izlaganja.
DETALJAN OPIS
[0026] Predmet ovog pronalaska biće ovde potpunije opisan. Međutim, stručnjak u oblasti na koju se ovde opisani predmet odnosi moćiće da smisli mnoge modifikacije i druge primere izvođenja opisanog predmeta koji je ovde izložen, koristeći prednost saznanja predstavljenih u prethodnom opisu. Stoga, treba razumeti da ovde opisani predmet nije ograničen na specifične opisane primere izvođenja, i da je predviđeno da modifikacije i drugi primeri izvođenja budu obuhvaćeni obimom priloženih patentnih zahteva.
[0027] Dobro je poznato da formulacija aktivne supstance u formulaciju za nakapavanje na kožu ili za polivanje po koži predstavlja izazov. Još veći izazov predstavlja uspešna formulacija dve različite aktivne supstance u kompoziciju, pri čemu obe aktivne supstance ostaju u rastvoru i dostupne su u željenim količinama. Budući da je ovde pokazano da kombinacija ima neočekivano pojačanu repelenciju protiv stajske muve, od suštinskog je značaja da formulacija obezbedi potrebnu rastvorljivost i fizičku i hemijsku stabilnost da bi se osiguralo da se koncentracije koje rezultuju pojačanom repelencijom održavaju čak i posle primene formulacije kod životinje.
[0028] Ovde je opisana jedinstvena kombinacija sistema rastvarača za upotrebu sa kombinacijom permetrina i fipronila, pri čemu su komponente formulacije prisutne u određenim opsezima i određenim odnosima jedna prema drugoj. Takvi nabrojani odnosi nisu široko generalizovane količine, već specifične vrednosti efikasnih opsega i odnosa za fipronil i permetrin. Pogodno, sistemi rastvarača koji su ovde opisani čine rastvorljivom visoku koncentraciju permetrina i kompatibilni su sa fipronilom. Kao posledica toga, aktivne supstance ostaju u rastvoru, nisu u značajnoj meri razgrađene i dostupne su za borbu protiv infestacije štetočinom u efikasnim koncentracijama na mestima gde infestacija može da se javi. Kako se ovde koristi, termin "fizička stabilnost" i "fizički stabilan" odnosi se na svojstvo formulacije kod koga nema formiranja značajne količine kristala permetrina ili fipronila na niskim temperaturama (uključujući -20°C, 4° C i 10° C), aktivni sastojci ostaju u rastvoru čak i posle primene. Fizička stabilnost kompozicija može da se opiše u smislu formiranja kristala kada se formulacija skladišti na određenoj temperaturi tokom perioda od nekoliko dana, nedelja, meseci ili čak godina. Sistem rastvarača takođe obezbeđuje potrebni bezbednosni profil za njegove predviđene upotrebe.
[0029] Formulacije koje sadrže permetrin i dodatni aktivni sastojak često imaju nedostatak u vidu fizičke nestabilnosti. Permetrin, posebno u visokim koncentracijama iznad 20% (tež./tež.), ima tendenciju da obrazuje kristale u formulaciji. Kada se druga aktivna supstanca doda formulaciji, problemi fizičke nestabilnosti mogu da rastu eksponencijalno budući da fizička svojstva i zahtevi za formulaciju dodatnog sastojka moraju takođe da se uzmu u obzir. Druga aktivna supstanca koja je ovde opisana je fipronil. Međutim, kada se fipronil kombinuje sa N-metilpirolidonom (NMP), koji je efikasan rastvarač za visoke koncentracije permetrina, zapažaju se značajni nivoi oksidacije fipronila u fipronil sulfon.
[0030] Fipronil sulfon je takođe glavni in vivo metabolit fipronila. On ima sledeću strukturu:
Fipronil koji se koristi za pripremu formulacija može da sadrži fipronil sulfon u vreme formulacije. Drugim rečima, moguće je da korisni stepeni čistoće fipronila imaju izvesnu količinu fipronil sulfona koji je već prisutan kao sporedni proizvod njegove pripreme. U jednom primeru izvođenja fipronil ima manje od oko 3.5% fipronil sulfona u vreme formulacije sa NMP. Neki stepeni čistoće fipronila mogu da imaju niže nivoe fipronil sulfona, čak 0%. Međutim, kada se fipronil dovede u kontakt sa NMP, smatra se da fipronil sulfon može da nastavi da se formira u rastvoru. Dalje, značajno je skuplje koristiti fipronil koji je potpuno bez fipronil sulfona. Međutim, ovde opisana formulacija pogodno svodi na najmanju meru ili suštinski usporava dalje formiranje fipronil sulfona u poređenju sa formulacijama sa drugim uobičajenim rastvaračima koji se koriste u topikalnim kompozicijama, bez obzira na to koliko ga je prisutno u vreme formulacije.
[0031] Sistem rastvarača koji je ovde opisan dizajniran je nakon što je nađeno da je fipronil podložan formiranju fipronil sulfona u prisustvu NMP. Bez ograničavanja nekom određenom teorijom, smatra se da peroksidi prisutni u NMP mogu da olakšaju formiranje fipronil sulfona. Osim toga, poznato je da NMP može da stvori perokside u prisustvu kiseonika (videti Drago and Riley, J.Am. Chem. Soc. 1990, 112, 215-218; Reynolds et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, 101(2), pp. 761-776). Prema tome, nađeno je da NMP, iako koristan rastvarač, poseduje tehničke prepreke kada se koristi kao rastvarač za fipronil u koncentrovanoj topikalnoj formulaciji, kao što je formulacija za nakapavanje po koži. Oksidacija fipronila u NMP mora da se razmotri budući da je NMP efikasan rastvarač za permetrin na nivoima koncentracije prisutnim u formulacijama koje su ovde opisane. Međutim, neočekivano je zapaženo da potrebna koičina NMP u formulacijama pronalaska dovodi do oksidacije fipronila u fipronil sulfon do nivoa koji su viši od poželjnih.
[0032] N-metilpirolidon (NMP) je hemijsko jedinjenje sa strukturom 5-članog laktama. To je bistra do blago žuta tečnost rastvorljiva u vodi i uobičajenim organskim rastvaračima. To je polarni aprotični rastvarač i veoma slaba baza. Drugi nazivi za ovo jedinjenje su: 1-metil-2pirolidon, N-metil-2-pirolidinon, i m-pirol, i PHARMASOLVE<®>. Uprkos tome što je koristan, njegova upotreba za topikalnu primenu može da stvara probleme stručnjaku u oblasti formulacije. U nekim slučajevima NMP može da izazove iritaciju kože, crvenilo ili dermatitis. Prema tome, iako je prihvatljiv u topikalnim formulacijama, poželjno je da njegov nivo bude što je moguće niži.
[0033] Oksidacija fipronila u fipronil sulfon zapažena je na nivoima većim od poželjnih kada je NMP razblažen tradicionalnim rastvaračima korišćenim u kombinaciji sa fipronilom u topikalnim formulacijama, kao što su dietilenglikol monoetil etar (TRANSCUTOL<®>ili DGME). Dietilenglikol monoetil etar se uobičajeno koristi u mnogim topikalnim formulacijama i nađeno je da predstavlja vrlo efikasan rastvarač za upotrebu u formulaciji topikalnih formulacija fipronila. Kada se DGME i drugi razblaživači koriste u kombinaciji sa NMP, količina NMP može da se smanji sve dok neophodna fizička svojstva kompozicije ostaju neizmenjena. Međutim, nađeno je da kada se NMP kombinuje sa ko-rastvaračima koji se normalno koriste sa fipronilom, kao što je DGME, fipronil oksiduje u svoj sulfon većom brzinom od poželjne. Kao posledica toga, da bi se formiranje fipronil sulfona svelo na najmanju meru, bila je potrebna upotreba antioksidanta na približno 10 puta većem nivou od nivoa antioksidanta koji je efikasan u ovde opisanim formulacijama.
[0034] Iznenađujuće je nađeno da sistem rastvarača koji sadrži NMP u kombinaciji sa neutralnim uljem, uključujući MIGLYOL<®>812 (triglicerid kaprilne/kaprinske kiseline), rezultuje značajno nižim formiranjem sulfona u poređenju sa drugim rastvaračima koji se tipično koriste u topikalnim formulacijama fipronila. Neutralna ulja poznata su u stanju tehnike. Oni su svetla do bezbojna tečnost neutralnog mirisa i ukusa. U predmetnom pronalasku, neutralna ulja su trigliceridi frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanca od C8do C10.
[0035] Neutralna ulja tipa MIGLYOL® su bistri, blago žućkasti estri zasićenih kaprilnih i kaprinskih masnih kiselina poreklom iz ulja kokosovog oraha i palminog semena i glicerina ili propilen glikola. Dva komercijalno dostupna proizvoda poznata su kao MIGLYOL® 810 i MIGLYOL<®>812. Još jedno korisno neutralno ulje je triglicerid frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanca od C8do C10kombinovan sa linoleinskom kiselinom (oko 4-5 %). Komercijalno dostupan proizvod je dostupan kao MIGLYOL® 818. Još jedno korisno neutralno ulje je glicerinski estar frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanca od C8do C10kombinovan sa sukcinskom kiselinom. Komercijalno dostupan proizvod je dostupan kao MIGLYOL® 829. Kako je ovde potpuno opisano, zahtev za razblaživač je da on suštinski ne uvodi dodatne peroksidne vrste u sistem NMP/ko-rastvarač. Kao posledica toga, formiranje fipronil sulfona je smanjeno i suštinski niži nivoi antioksidanata mogu da se koriste da bi se dobila dugotrajna stabilnost kombinovane formulacije permetrina i fipronila.
1
[0036] Ovde opisane kompozicije fipronil/permetrin koje sadrže NMP u kombinaciji sa gore opisanim neutralnim uljima imaće značajno manji porast fipronil sulfona u poređenju sa kompozicijama fipronil/permetrin koje koriste drugačiji sistem NMP/ko-rastvarač. Korisno je što predmetne kompozicije inhibiraju obrazovanje fipronil sulfona tako da nivo fipronil sulfona prisutnog oko 3 meseca posle formulacije nije povećan za više od oko 50% od originalnog fipronil sulfona prisutnog u vreme formulacije, npr., količine prisutne u čistoj sirovini fipronila, mereno % površine pika fipronil sulfona u odnosu na pik fipronila, metodom HPLC. U jednom primeru izvođenja, sistem rastvarača pronalaska inhibira formiranje fipronil sulfona u toj meri, da se tri meseca posle formulacije, fipronil sulfon nije povećao za više od oko 45% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije; ili se fipronil sulfon nije povećao za više od oko 40% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije; ili se fipronil sulfon nije povećao za više od oko 35% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije; ili se fipronil sulfon nije povećao za više od oko 30% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije; ili se fipronil sulfon nije povećao za više od oko 25% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije. U još jednom primeru izvođenja, tri meseca posle formulacije, fipronil sulfon se nije povećao za više od oko 20% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije; ili se fipronil sulfon nije povećao za više od oko 15% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije. U još jednom primeru izvođenja, tri meseca posle formulacije, fipronil sulfon se nije povećao za više od oko 10% u odnosu na originalni fipronil sulfon prisutan u vreme formulacije.
[0037] Svrha antioksidanta u kompozicijama je uglavnom borba protiv bilo kakvih peroksida koji se nalaza u NMP. Nađeno je da kada je razblaživač pažljivo odabran da ograniči dodatno uvođenje štetnih oksidativnih vrsta, kao što su perksidne vrste, u kompoziciju, količina antioksidanta može poželjno da se održava na GRAS (generalno smatrano sigurnim) nivoima ili suštinski nižim. U nekim primerima izvođenja, efikasna količina antioksidanta nije više od oko 0.25% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, antioksidant je prisutan u koncentraciji ne višoj od oko: 0.2% (tež./tež.); 0.19% (tež./tež.); 0.18% (tež./tež.); 0.17% (tež./tež.); 0.16% (tež./tež.); 0.15% (tež./tež.); 0.14% (tež./tež.); 0.13% (tež./tež.); 0.12% (tež./tež.) ili 0.11% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, antioksidant je prisutan u koncentraciji ne višoj od oko 0.1% (tež./tež.).
[0038] Još jedan problem kod koncentrovanih topikalnih formulacija je taj što bilo koja količina kristala u formulaciji može da dovede do toga da koncentracija aktivne supstance (supstanci) u precipitiranom materijalu bude previsoka za bezbednu, tačkastu topikalnu upotrebu. Dalje, kako precipitacija efikasano uklanja aktivnu supstancu (supstance) iz rastvora, koncentracija aktivne supstance (supstanci) koja ostaje u rastvoru može da bude previše niska, i da na taj način ne pruži ovde opisanu efikasnost. Pored toga, jednom kada kristali počnu da se formiraju, oni se ponašaju kao klice za dalje formiranje kristala. Ovaj proces rezultuje povećanom precipitacijom komponenti iz sistema rastvarača, i štetnim efektima na koncentraciju aktivne supstance (supstanci) u formulaciji.
[0039] Očigledno je da bi, ukoliko jedna ili obe aktivne supstance formiraju kristale ili na drugi način precipitiraju iz rastvora bilo pre ili posle primene, relativne količine aktivnih agenasa bile izmenjene. Prema tome, bilo bi očekivano da količine aktivnih supstanci odstupaju od količina potrebnih za poboljšanu repelentnu aktivnost. Stoga, svojstvo predmetnih kompozicija prema kome svaka aktivna supstanca ostaje u rastvoru čak i nakon primene kod životinje, takođe doprinosi zapaženoj poboljšanoj aktivnosti protiv stajske muve. Kao što je prikazano u WO2007/143298, teško je formirati rastvor permetrina visoke koncentracije. Međutim, predmetne kompozicije sadrže oko 30% (tež./tež.) permetrina pri najnižoj koncentraciji, a u nekim primerima izvođenja sadrže 40 do 45% (tež./tež.). Uspešna formulacija permetrina u ovim koncentracijama postaje eksponencijalno teža kada se formuliše druga, drugačija aktivna supstanca. Ovo je posebno istinito ako aktivne supstance imaju različita fizička svojstva. Iznenađujuće, pokazano je da ovde opisane kompozicije ispoljavaju iznenađujuće poboljšanu repelenciju i izvrsnu insekticidnu efikasnost protiv stajske muve kada se primene na ograničenu površinu tela životinje. Prema tome, očekivalo bi se da zapažena poboljšana repelencija rezultuje iz koncentracije svake aktivne supstance kako se kompozicija rasprostire po dlačnom pokrivaču i koži životinje. Neočekivano poboljšana repelencija ne bi bila ograničena na mesta na koja se kompozicija direktno nanosi na životinju, i to je važno za efikasnu kontrolu stajske muve i drugih ektoparazita budući da će se ovi ektoparaziti hraniti na različitim mestima na životinji. Ovde opisane formulacije obezbeđuju efikasne količine aktivnih agenasa kompozicija, čak i kada se kompozicija premešta po telu životinje.
[0040] Iako su mnogi sistemi rastvarača dostupni, stručnjak u oblasti formulacije ne može da predvidi koji sistem će efikasano funkcionisati za datu kombinaciju aktivnih sastojaka. Međutim, ovde opisani sistem rastvarača rešava probleme zajedničke formulacije fipronila i permetrina u efikasnim količinama što rezultuje iznenađujuće poboljšanom repelencijom protiv određenih parazitskih muva, uključujući stajske muve, pri čemu se efikasne koncentracije fipronila i permetrina koje rezultuju poboljšanom repelencijom održavaju.
[0041] Fipronil (5-amino-3-cijano-1-(2,6-dihloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometilsulfinilpirazol) je 1-N-arilpirazolski insekticid. On ima sledeću strukturu:
On je član klase hemikalija koje su dobro poznate u stanju tehnike, kao i postupci za njihovu upotrebu u kontrolisanju parazita uključujući insekatske štetočine, kao što su buve, stajske muve, muve pecavke, ili komaraci, i akaridne štetočine, kao što su krpelji, grinje i vaši, kod sisara, na primer pripitomljene stoke ili kućnih ljubimaca ili ptica, bilo samih, ili u kombinaciji sa drugim pesticidima kao što su regulatori rasta insekata. Videti, npr., EP-A-295,217, EP 295 177, EP-A-840-686, EP-A352,944, WO 00/35844, WO 98/39972, SAD pat. br. 5,122,530 5,236,938, 5,232,940, 5,576,429 5,814,652, 5,567,429, 6,090,751 i 6,096,329. Jedinjenja iz familija definisanih u ovim patentima su izuzetno aktivna. Fipronil je naročito efikasan, ali ne isključivo efikasan, protiv buva i krpelja. Međutim, nije poznato da fipronil ima bilo kakvu repelentnu aktivnost protiv ektoparazita.
[0042] Permetrin je član piretroida. On ima sledeću strukturu:
Piretroidi su klasa sintetički dobijenih insekticida. Ova jedinjenja su naročito efikasna protiv komaraca (Culex spp.) koji prenose virus zapadnog Nila. Piretroidi su strukturno srodni prirodnim piretrinima, piretrinu I i piretrinu II. Sintetski piretroidi uključuju permetrin (SAD pat. br. 4,113,968), resmetrin i sumitrin (SAD pat. br. 3,934,023 i 2,348,930). Permetrin je dobro poznat po svojoj repelentnoj efikasnosti protiv različitih zglavkara.
[0043] Kombinacije fipronila i piretroida, kao što je permetrin, su poznate (konkretno, materijali za podnošenje EPA registracije dostupni iz PDMS, baze podataka za pretraživanje; ime podnosioca: Virbac AH, Inc.) Proizvod koji se prodaje pod trgovačkim imenom EFFITIX<®>odobren je u SAD 18. novembra 2011. Podaci o bezbednosti materijala (MSDS) za proizvod ukazuju na to da on sadrži fipronil, permetrin i dietilenglikol monoetil etar. WO 2001/065941 A1 i EP 1013170 A1 predlažu kombinaciju N-arilpirazola i piretroida u primenama protiv biljnih štetočina. JP 11049618 A2 koristi slične mešavine za prevenciju oštećenja drvenih konstrukcija
1
hranjenjem štetočina na njima. WO 95/22902 A1 koristi takve mešavine za direktnu kontrolu termita. GB2396557 A1 podučava da je tretman ektoparazita mešavinama N-arilpirazola i piretroida (ako je pogodno, takođe uz dodatak sinergista, kao što su MGK264 ili piperonil butoksid) moguć kada se koriste formulacije koncentrovanog praha.
[0044] Međutim, da bi aktivne supstance delovale, od ključnog je značaja korišćenje sistema rastvarača koji obezbeđuje neophodnu rastvorljivost i hemijsku i fizičku stabilnost da bi se osiguralo da efikasne koncentracije odgovorne za poboljšanu repelentnu efikasnost ostaju u rastvoru nakon primene, i sve dok aktivne supstance efikasano prekriju životinju ili dođu do mesta infestacije. Nije bilo izveštaja o komponentama formulacije potrebnim za uspešnu formulaciju fipronila i permetrina, u kombinaciji u kojoj je permetrin prisutan u visokim koncentracijama u formulaciji za nakapavanje na kožu ili za polivanje po koži, koje pod različitim uslovima održavaju koncentracije koje rezultuju poboljšanom repelencijom protiv određenih ektoparazita uključujući, ali bez ograničenja, stajske muve. Čak i stručnjaci u oblasti formulacije ne mogu sa sigurnošću da predvide koje kombinacije i rastvarači će na kraju funkcionisati zajedno.
[0045] U jednom primeru izvođenja, predmet ovog pronalaska je usmeren na formulaciju koja sadrži permetrin u koncentraciji od 30% tež./tež. do 55% tež./tež.; fipronil u koncentraciji od 2% tež./tež. do 15% tež./tež.; i a) jedno ili više neutralnih ulja i b) N-metil pirolidon (NMP), gde su a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.0 do 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP, pri čemu je neutralno ulje (ulja) triglicerid frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanca od C8do C10. U ovom primeru izvođenja, ako je prisutan antioksidant, on može da bude prisutan u koncentraciji ne većoj od oko 0.25% (tež./tež.).
[0046] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje formulaciju koja sadrži permetrin u koncentraciji od 40% tež./tež. do 55% tež./tež.; fipronil u koncentraciji od 5% tež./tež. do 15% tež./tež.; i a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP, gde su a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.0 do 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U ovom primeru izvođenja, ako je antioksidant prisutan, može da bude prisutan u koncentraciji ne većoj od oko 0.25% (tež./tež.).
[0047] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje formulaciju koja sadrži permetrin u koncentraciji od 40% tež./tež. do 55% tež./tež.; fipronil u koncentraciji od 5% tež./tež. do 15% tež./tež.; i a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP, gde su a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP prisutni u odnosu od 1:2.5 do 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U ovom primeru izvođenja, ako je antioksidant prisutan, može da bude prisutan u koncentraciji ne većoj od oko 0.25% (tež./tež.).
[0048] U još jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje formulaciju koja sadrži permetrin u koncentraciji od 40% tež./tež. do 50% tež./tež.; fipronil u koncentraciji od 5% tež./tež. do 10% tež./tež.; i a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP, gde su a) jedno ili više neutralnih ulja i b) NMP prisutni u odnosu od 1:2.5 do 1:3.0, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U ovom primeru izvođenja, ako je antioksidant prisutan, može da bude prisutan u koncentraciji ne većoj od oko 0.25% (tež./tež.).
[0049] U jednom primeru izvođenja pronalaska, nivo fipronil sulfona u ovde opisanim kompozicijama je ispod oko 6% po površini u odnosu na površinu pika fipronila mereno pomoću tečne hromatografije visokog pritiska (HPLC) oko tri meseca posle formulacije. U drugim primerima izvođenja, nivoi fipronil sulfona biće ispod oko 5% oko tri meseca posle formulacije ili ispod oko 4% oko tri meseca posle formulacije. U drugim primera izvođenja nivoi fipronil sulfona će biti ispod oko 3.5% oko tri meseca nakon što je formulacija pripremljena. U još jednom primeru izvođenja, nivo fipronil sulfona biće ispod oko 3.2% oko tri meseca posle formulacije, ispod oko 3.1% oko tri meseca posle formulacije, ispod oko 3.0% oko tri meseca posle formulacije, ispod oko 2.9% oko tri meseca posle formulacije ili ispod oko 2.8% oko tri meseca posle formulacije. U drugim primerima izvođenja, nivoi fipronil sulfona biće ispod oko 2.7% oko tri meseca posle formulacije, ispod oko 2.6% oko tri meseca posle formulacije, ili ispod oko 2.5% oko tri meseca posle formulacije. U drugim primerima izvođenja, nivoi fipronil sulfona biće ispod oko 2.4% oko tri meseca posle formulacije, ispod oko 2.3% oko tri meseca posle formulacije, ispod oko 2.2% oko tri meseca posle formulacije. U još jednom primeru izvođenja, nivoi fipronil sulfona biće ispod oko 2.1% oko tri meseca posle formulacije ili ispod oko 2.0% oko tri meseca posle formulacije. Kako se ovde koristi, "oko tri meseca posle formulacije" označava period od 10 nedelja do 14 nedelja od vremena kad je fipronil dovden u kontakt sa ostalim komponentama u formulaciji. Tipično, to je vreme od kontakta fipronila sa NMP. Nivo fipronil sulfona određen je pomoću HPLC u odnosu na površinu pika fipronila u uzorku.
[0050] Odnos jednog ili više neutralnih ulja prema NMP je to što obezbeđuje jedinstvenu stabilnost dva aktivna sastojka, permetrina i fipronila u predmetnim formulacijama, naročito zbog toga što će neutralno ulje (ulja) biti izabrano tako da ne uvodi značajne količine peroksidnih vrsta. Za razliku od posebnih formulacija poznatih u stanju tehnike za različite aktivne supstance, ovde opisane formulacije su sposobne da rastvore permetrin i inhibiraju ili spreče njegovu kristalizaciju, dok istovremeno ograničavaju formiranje fipronil sulfona u rastvoru. Kao posledica toga, oba aktivna sastojka su dostupna u željenim koncentracijama, za koje je ovde pokazano da imaju neočekivano poboljšanu efikasnost protiv stajske muve.
1
[0051] Korisna koncentracija fipronila u kompozicijama je od 2% (tež./tež.) do 15% (tež./tež.). U jednom primeru izvođenja, fipronil je prisutan u koncentraciji od 3% (tež./tež.) do 10% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, fipronil je prisutan u koncentraciji od 4% (tež./tež.) do 8% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja fipronil je prisutan u koncentraciji od oko 6% (tež./tež.).
[0052] Korisna koncentracija permetrina u kompozicijama pronalaska je od 35% (tež./tež.) do 50% (tež./tež.). U jednom primeru izvođenja, permetrin je prisutan u koncentraciju od 40% (tež./tež.) do 48% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, permetrin je prisutan u koncentraciji od 42% (tež./tež.) do 47% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, permetrin je prisutan u koncentraciji od oko 45% (tež./tež.).
[0053] U nekim primerima izvođenja, pronalazak obezbeđuje sledeću formulaciju: fipronil oko 6% (tež./tež.); permetrin oko 45% (tež./tež.); NMP oko 35% (tež./tež.); MIGLYOL<®>812 u količini dovoljnoj da upotpuni formulaciju (QS) oko 10-15% (tež./tež.) i oko 0.1% (tež./tež.) BHT. U nekim primerima izvođenja, količina MIGLYOL<®>u formulaciji biće oko 12% (tež./tež.), oko 13% (tež./tež.) ili oko 14% (tež./tež.).
[0054] Stručnjaci u ovoj oblasti mogu lako da odrede doze aktivnih supstanci. Međutim, uopšteno govoreći, doza od oko 0.001 do oko 100 mg po kg telesne težine, tipičnije od oko 0.01 mg do oko 50 mg/kg telesne težine, data kao jedna doza ili u podeljenim dozama tokom perioda od 1 do 5 dana može da bude zadovoljavajuća, ali, naravno, mogu da postoje slučajevi u kojima su viši ili niži opsezi doza indikovani i oni su u okviru ovog specifičnog perioda primene za određenu situaciju. Jasno je da zapremina doze formulacije može takođe da se odredi, a zatim i prilagodi po želji.
[0055] U nekim primerima izvođenja, kompozicija sadrži fipronil u količini od oko 6.0% (tež./tež.) i permetrin od oko 45% (tež./tež.). Ova kompozicija takođe sadrži ovde opisani sistem rastvarača N-metil pirolidon i neutralno ulje.
[0056] Komponente neutralnog (neutralnih) ulja i N-metil pirolidona mogu da budu kvantifikovane u smislu relativnih količina svakog od njih. U nekim primerima izvođenja, korisni težinsko-težinski odnosi neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP su od 1:2.0 do 1:3.5. U drugim primerima izvođenja, odnosi uključuju od 1:2.0 do 1:3.0; i 1:2.5 do 1:3.0, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U drugim primerima izvođenja vrednosti odnosa uključuju: 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.4, 1:2.5, 1:2.6, 1:2.7, 1:2.8, 1:2.9, 1:3.0, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4 i 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U drugim primerima izvođenja, odnosi uključuju od 1:2.2 do 1:2.4, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. U još jednom primeru izvođenja, odnos je 1:2.3 do 1:3.0, neutralnog (neutralnih) ulja prema NMP. Ovi odnosi su relativne količine, ali se pogodno zasnivaju na korisnim količinama neutralnog (neutralnih) ulja ili NMP.
1
[0057] Korisne koncentracije NMP u kompozicijama su od 25% (tež./tež.) do 44% (tež./tež.). U jednom primeru izvođenja, koncentracija NMP je od 28% (tež./tež.) do 42% (tež./tež.) ili od 31% (tež./tež.) do 39% (tež./tež.). U drugim primerim izvođenja, koncentracija NMP je od 33% (tež./tež.) do oko 37% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, NMP je prisutan u koncentraciji od oko 35% (tež./tež.). Iz prisutnog ili predviđenog nivoa NMP, može da se izračuna odgovarajuća količina razblaživača.
[0058] Kompozicije sadrže količinu neutralnog ulja koja svodi na najmanju meru formiranje fipronil sulfona u formulaciji koja sadrži fipronil i NMP. Količina neutralnog ulja upotrebljenog u formulacijama može neznatno da varira budući da se ono koristi da dopuni formulaciju (QS). Korisne koncentracije neutralnog (neutralnih) ulja u kompozicijama pronalaska uključuju, ali nisu ograničene na, 11% (tež./tež.) do 18% (tež./tež.). U nekim primerima izvođenja, koncentracije neutralnog (neutralnih) ulja uključuju od 12% (tež./tež.) do 17% (tež./tež.) i od 13% (tež./tež.) do 16% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, neutralno ulje (ulja) je prisutno u koncentraciji od 12% (tež./tež.) do 14% (tež./tež.), oko 13% (tež./tež.) do oko 15% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, neutralno ulje je prisutno u koncentraciji od oko 14% (tež./tež.).
[0059] Kada je prisutan u poželjnim primerima izvođenja, antioksidant je pogodno prisutan u koncentraciji od ne više od oko 0.25% (tež./tež.), iako više koncentracije mogu da se dodaju. U nekim primerima izvođenja, koncentracija nije veća od oko: 0.2% (tež./tež.); 0.19% (tež./tež.); 0.18% (tež./tež.); 0.17% (tež./tež.); 0.16% (tež./tež.); 0.15% (tež./tež.); 0.14% (tež./tež.); 0.13% (tež./tež.); 0.12% (tež./tež.) ili 0.11% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, ako je prisutan, antioksidant je prisutan u koncentraciji od ne više od oko 0.1% (tež./tež.). Pogodni neorganski antioksidanti su, na primer, sulfiti i bisulfiti, posebno natrijum bisulfit. U jednom primeru izvođenja, antioksidant je fenolni antioksidant, kao što su anizol, butilovani hidroksitoluen i butilovani hidroksianizol, i njihove smeše jednih sa drugim. U drugim primerima izvođenja, antioksidantni agensi su oni koji su uobičajeni u stanju tehnike i uključuju, na primer, askorbinsku kiselinu, natrijum metabisulfit, propil galat, natrijum tiosulfat ili smešu ne više od dva od njih. Kada se koristi u formulacijama koje sadrže NMP i razblaživač koji ne dodaje formulaciji peroksidne vrste u značajnoj meri, količina antioksidanta može pogodno da se održava suštinski ispod količine potrebne u formulacijama koje ne sadrže korisne sisteme rastvarača prema pronalasku.
[0060] U svim primerima izvođenja, drugi rastvarači i/ili razblaživači mogu da se koriste u formulacijama pronalaska. U jednom primeru izvođenja, alkil amidi dugog lanca mogu takođe da se koriste sve dok obezbeđuju neophodnu rastvorljivost i fizičku i hemijsku stabilnost za održavanje željenih koncentracija fipronila i permetrina pre i posle primene. Oni uključuju
1
sisteme koji uključuju glicerol formal, dekanamide i oktanamide, kao što je N,N-dimetildekanamid (DMDA). Glicerol formal je smeša 5-hidroksi-1,3-dioksana i 4-hidroksimetil-1,3-dioksolana (60:40). U jednom primeru izvođenja, glicerol formal koji se dodaje formulaciji pronalaska je stabilizovani glicerol formal. Stabilizovani glicerol formal tipično sadrži 0.02% dinatrijum EDTA, 0.02% N-propil galata i 0.01% tiopropionske kiseline. Međutim, u određenim primerima izvođenja za topikalne primene, kompozicije će uključivati neutralna ulja kao razblaživač.
Dodatni aktivni agensi
[0061] U jednom primeru izvođenja, pronalazak obezbeđuje topikalne kompozicije koje sadrže fipronil i permetrin u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih agenasa. U nekim primerima izvođenja, dodatni aktivni agensi kombinovani sa fipronilom i permetrinom mogu da uključuju, ali nisu ograničeni na akaricide, antihelmintike, insekticide i druge paraziticide različitih klasa koje su ovde prikazane.
[0062] U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije mogu takođe da uključuju veterinarske terapijske agense. Veterinarski farmaceutski agensi koji mogu da budu uključeni u kompozicije pronalaska su dobro poznati u stanju tehnike (videti npr. Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ili The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005)) i uključuju, ali nisu ograničeni na akarbozu, acepromazin maleat, acetaminofen, acetazolamid, natrijum acetazolamid, sirćetnu kiselinu, acetohidroksamsku kiselinu, acetilcistein, acitretin, aciklovir, albendazol, albuterol sulfat, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadin, amikacin sulfat, aminokapronsku kiselinu, aminopentamid vodonik sulfat, aminofilin/teofilin, amjodaron, amitriptilin, amlodipin besilat, amonijum hlorid, amonijum molibdenat, amoksicilin, kalijum klavulanat, amfotericin B dezoksiholat, amfotericin B na bazi lipida, ampicilin, amprolijum, antacide (oralne), antivenin, apomorfion, apramicin sulfat, askorbinsku kiselinu, asparaginazu, aspiring, atenolol, atipamezol, atrakurijum besilat, atropin sulfat, aurnofin, aurotioglukozu, azaperon, azatioprin, azitromicin, baklofen, barbituate, benazepril, betametazon, betanehol hlorid, bisakodil, bizmut subsalicilat, bleomicin sulfat, boldenon undecilenat, bromide, bromokriptin mezilat, budenozid, buprenorfin, buspiron, busulfan, butorfanol tartrat, kabergolin, kalcitonin lososa, kalcitrol, kalcijumove soli, kaptopril, natrijum karbenicilin indanil, karbimazol, karboplatin, karnitin, karprofen, karvedilol, cefadroksil, natrijum cefazolin, cefiksim, klorsulon, natrijum cefoperazon, natrijum cefotaksim, dinatrijum cefotetan, natrijum cefoksitin, cefpodoksim proksetil, ceftazidim, natrijum ceftiofur, ceftiofur, natrijum ceftiakson, cefaleksin, cefalosporini, cefapirin, ugalj (aktivirani), hlorambucil, hloramfenikol, hlordiazepoksid, hlordiazepoksid /- klidinijum bromid, hlorotiazid,
1
hlorfeniramin maleat, hlorpromazin, hlorpropamid, hlortetraciklin, horionski gonadotropin (HCG), hrom, cimetidin, ciprofloksacin, cisaprid, cisplatin, citratne soli, klaritromicin, klemastin fumarat, klenbuterol, klindamicin, klofazimin, klomipramin, klaonazepam, klonidin, natrijum kloprostenol, dikalijum klorazepat, klorsulon, kloksacilin, kodein fosfat, kolhicin, kortikotropin (ACTH), kosintropin, ciklofosfamid, ciklosporin, ciproheptadin, citarabin, dakarbazin, daktinomicin/aktinomicin D, natrijum dalteparin, danazol, natrijum dantrolen, dapson, dekokvinat, deferoksamin mezilat, derakoksib, deslorelin acetat, desmopresin acetat, dezoksikortikosteron pivalat, detomidin, deksametazon, dekspantenol, deksraazoksan, dekstran, diazepam, diazoksid (oralni), dihlorfenamid, natrijum diklofenak, dikloksacilin, dietilkarbamazin citrat, dietilstilbestrol (DES), difloksacin, digoksin, dihidrotahisterol (DHT), diltiazem, dimenhidrinat, dimerkaprol/BAL, dimetil sulfoksid, dinoprost trometamin, difenilhidramin, dizopiramid fosfat, dobutamin, dokuzat/DSS, dolasetron mezilat, domperidon, dopamin, doramektin, doksapram, doksepin, doksorubicin, doksiciklin, edetat kalcijum dinatrijum.kalcijum EDTA, edrofonijum hlorid, enalapril/enalaprilat, natrijum enoksaparin, enrofloksacin, efedrin sulfat, epinefrin, epoetin/eritropoetin, eprinomektin, epsiprantel, eritromicin, esmolol, estradiol cipionat, etakrinsku kiselinu/natrijum etakrinat, etanol (alkohol), natrijum etidronat, etodolak, etomidat, sredstva za eutanaziju/pentobarbital, famotidin, masne kiseline (esencijalne/omega), felbamat, fentanil, fero sulfat, filgrastim, finasterid, fipronil, florfenikol, flukonazol, flucitozin, fludrokortizon acetat, flumazenil, flumetazon, fluniksin meglumin, fluorouracil (5-FU), fluoksetin, flutikazon propionat, fluvoksamin maleat, fomepizol (4-MP), furazolidon, furosemid, gabapentin, gemcitabin, gentamicin sulfat, glimepirid, glipizid, glukagon, glukokortikoidne agense, glukozamin/hondroitin sulfat, glutamin, gliburid, glicerin (oralni), glikopirolat, gonadorelin, griseofulvin, guaifenezin, halotan, hemoglobin glutamer-200 (OXYGLOBIN®), heparin, hetaskrob, natrijum hijaluronat, hidrazalin, hidrohlorotiazid, hidrokodon bitartrat, hidrokortizon, hidromorfon, hidroksiureu, hidroksizin, ifosfamid, imidakloprid, imidokarb dipropinat, natrijum impenem-cilastatin, imipramin, inamrinon laktat, insulin, interferon alfa-2a (humani rekombinantni), jodid (natrijum/kalijum), ipekak (sirup), natrijum ipodat, gvožđe dekstran, izofluran, izoproterenol, izotretinoin, izoksuprin, itrakonazol, ivermektin, kaolin/pektin, ketamin, ketokonazol, ketoprofen, ketorolak trometamin, laktulozu, leuprolid, levamizol, levetiracetam, natrijum levotiroksin, lidokain, linkomicin, natrijum liotironin, lizinopril, lomustin (CCNU), lufenuron, lizin, magnezijum, manitol, marbofloksacin, mehloretamin, meklizin, meklofenaminsku kiselinu, medetomidin, trigliceride sa lancima srednje dužine, medroksiprogesteron acetat, megestrol acetat, melarsomin, melatonin, meloksikan, melfalan, meperidin, merkaptopurin, meropenem, metformin, metadon, metazolamid, metenamin mandelat/hipurat, metimazol, metionin, metokarbamol, natrijum metoheksital, metotreksat,
1
metoksifluran, metilensko plavo, metilfenidat, metilprednizolon, metoklopramid, metoprolol, metronidaksol, meksiletin, mibolerlon, midazolam milbemicin oksim, mineralno ulje, minociklin, mizoprostol, mitotan, mitoksantron, morfin sulfat, moksidektin, nalokson, mandrolon dekanoat, naproksen, narkotičke (opijatne) agonističke analgetike, neomicin sulfat, neostigmin, niacinamid, nitazoksanid, nitenpiram, nitrofurantoin, nitroglicerin, natrijum nitroprusid, nizatidin, natrijum novobiocin, nistatin, oktreotid acetat, natrijum olsalazin, omeprozol, ondansetron, opijatni antidijaroici, orbifloksacin, natrijum oksacilin, oksazepam, oksibutinin hlorid, oksimorfon, oksitetraciklin, oksitocin, dinatrijum pamidronat, pankreplipazu, pankuronijum bromid, paromomicin sulfat, parozetin, pencilamin, uopštno peniciline, penicilin G, kalijum penicilin V, pentazocin, natrijum pentobarbital, natrijum pentozan polisulfat, pentoksifilin, pergolid mezilat, fenobarbital, fenoksibenzamin, feilbutazon, fenilefrin, fenipropanolamin, natrijum fenitoin, feromone, parenteralni fosfat, fitonadion/vitamin K-1, pimobendan, piperazin, pirlimicin, piroksikam, polisulfatisani glikozaminoglikan, ponazuril, kalijum hlorid, pralidoksim hlorid, prazosin, prednizolon/prednizon, primidon, prokainamid, prokarbazin, prohlorperazin, propantelin bromid, injekcija Propionibacterium acnes, propofol, propranolol, protamin sulfat, pseudoefedrin, hidrofilni muciloid Psylliuma, piridostigmin bromid, pirilamin maleat, pirimetamin, kvinakrin, kvinidin, ranitidin, rifampin, s-adenozilmetionin (SAMe), fizološki rastvor/hiperosmotski laksativ, selamektin, selegilin /l-deprenil, sertralin, sevelamer, sevofluran, silimarin/gujinu travu, natrijum bikarbonat, natrijum polistiren sulfonat, natrijum stiboglukonat, natrijum sulfat, natrijum tiosulfat, somatotropin, sotalol, spektinomicin, spironolakton, stanozolol, streptokinazu, streptozocin, sukcimer, sukcinilholin hlorid, sukralfat, sufentanil citrat, natrijum sulfahlorpiridazin, sulfadiazin/trimetroprim, sulfametoksazol/trimetoprim, sulfadimentoksin, sulfadimetoksin/ ormetoprim, sulfasalazin, taurin, tepoksalin, terbinaflin, terbutalin sulfat, testosteron, tetraciklin, natrijum tiacetarsamid, tiamin, tioguanin, natrijum tiopental, tiotepa, tirotropin, tiamulin, tikarcilin dinatrijum, tiletamin/zolazepam, tilmoksin, tiopronin, tobramicin sulfat, tokainid, tolazolin, telfenaminsku kiselinu, topiramat, tramadol, trimcinolon acetonid, trientine, trilostan, trimepraksin tartrat/prednizolon, tripelenamin, tilozin, urdosiol, valproinsku kiselinu, vanadijum, vankomicin, vazopresin, vekuronijum bromid, verapamil, vinblastin sulfat, vinkristin sulfat, vitamin E/selen, natrijum varfarin, ksilazin, johimbin, zafirlukast, zidovudin (AZT), cink acetat/cink sulfat, zonisamid i njihove mešavine.
[0063] U jednom primeru izvođenja pronalaska, dodatna jedinjenja arilpirazola kao što su fenilpirazoli mogu da budu uključena u topikalne kompozicije pronalaska. Arilpirazoli su poznati u stanju tehnike i pogodni su za kombinaciju sa jedinjenjima izoksazolina u mekim kompozicijama za žvakanje prema pronalasku. Primeri takvih jedinjenja arilpirazola uključuju,
2
ali nisu ograničeni na one opisane u SAD patentima br. 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954, 6,998,131 i 7,759,381.
[0064] U još jednom primeru izvođenja pronalaska, jedan ili više makrocikličnih laktona ili laktama, koji deluju kao akaricid, antihelmintski agens i/ili insekticid, mogu da budu uključeni u kompozicije pronalaska. Da bi se izbegla dilema, izraz "makrociklični lakton", kako se ovde koristi, uključuje i prirodna i sintetska ili polusintetska avermektinska i milbemicinska jedinjenja.
[0065] Makrociklični laktoni koji mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska uključuju, ali se ne ograničavaju na prirodno proizvedene avermektine (npr. uključujući komponente označene kao A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a i B2b) i milbemicinska jedinjenja, polusintetske avermektine i milbemicine, avermektinska monosaharidna jedinjenja i avermektinska aglikonska jedinjenja. Primeri makrocikličnih laktonskih jedinjenja koja mogu da se koriste u kompozicijama uključuju, ali se ne ograničavaju na abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, ML-1,694,554 i milbemicine uključujući, ali ne ograničavajući se na milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin i nemadektin. Isto tako, uključeni su i 5-okso i 5-oksimski derivati pomenutih avermektina i milbemicina.
[0066] Makrociklična laktonska jedinjenja poznata su u struci i mogu se lako dobiti komercijalno ili tehnikama sinteze poznatim u struci. Upućivanje se vrši na opšte dostupnu tehničku i komercijalnu literaturu. Za avermektine, ivermektin i abamektin, može se uputiti, na primer, na rad "Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, izdavač Springer Verlag., ili Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Za doramektin, može se konsultovati "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Za milbemicine, može se uputiti, između ostalog, na Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, SAD patent br.4,134,973 i EP 0677 054.
[0067] Strukture avermektina i milbemicina blisko su povezane, npr., imaju kompleksan 16-člani makrociklični laktonski prsten. Prirodno proizvedeni avermektini objavljeni su u SAD patentu br. 4,310,519, a 22,23-dihidro avermektinska jedinjenja objavljena su u SAD patentu br.
4,199,569. Pominju se i SAD patenti br. 4,468,390, 5,824,653, EP 0007 812 A1, U.K. patentna specifikacija 1 390 336, EP 0 002 916, i novozelandski patent br. 237 086, između ostalih. Prirodni milbemicini opisani su u SAD patentu br. 3,950,360 kao i u različitim referencama navedenim u "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Latidektin je opisan u "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no.4, pp.263-286, (2003). Polusintetski derivati ovih klasa jedinjenja dobro su poznati u struci i opisani su, na primer, u SAD patentima br. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 i EP 0667 054.
[0068] U jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska sadrže efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih: abamektin, dimadektin, doramektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, latidektin, lepimektin, selamektin, milbemektin, milbemicin D, milbemicin A3, milbemicin A4, milbemicin oksim, moksidektin ili nemadektin, ili njihove kombinacije. U sledećem primeru izvođenja, topikalne veterinarske kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih: abamektin, emamektin, eprinomektin, ivermektin, doramektin ili selamektin, ili njihove kombinacije. U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska mogu da sadrže efikasnu količinu najmanje jednog od sledećih: ivermektin, milbemektin, milbemicin oksim ili moksidektin, ili njihove kombinacije.
[0069] U još jednom primeru izvođenja topikalna kompozicija koja sadrži fipronil i permetrin može da uključuje klasu aktivnih agenasa poznatih kao regulatori rasta insekata (IGR). Jedinjenja koja pripadaju ovoj grupi dobro su poznata stručnjaku i predstavljaju širok opseg različitih hemijskih klasa. Sva ova jedinjenja deluju tako što interferiraju sa razvićem ili rastom insekatskih štetočina. Regulatori rasta insekata opisani su, na primer, u SAD patentima br.
3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0179 022 ili U.K. 2 140 010 kao i u SAD patentima br.6,096,329 i 6,685,954.
[0070] U jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju IGR jedinjenje koje imitira juvenilni hormon ili koje moduliše nivoe juvenilnih hormona kod insekata. Primeri mimetika juvenilnog hormona uključuju azadirahtin, diofenolan, fenoksikarb, hidropren, kinopren, metopren, piriproksifen, tetrahidroazadirahtin i 4-hloro-2(2-hloro-2-metil-propil)-5-(6-jodo-3-piridilmetoksi) piridazin-3(2H)-on.
[0071] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska uključuju IGR jedinjenje koje je inhibitor sinteze hitina. Inhibitori sinteze hitina uključuju hlorofluazuron, ciromazin, diflubenzuron, fluazuron, fluciloksuron, flufenoksuron, heksaflumoron, lufenuron, tebufenozid, teflubenzuron, triflumoron, 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenilureu, 1-(2,6-difluoro-benzoil)-3-(2-fluoro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoksi)-fenilureu i 1-(2,6-difluorobenzoil)-3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenilureu.
[0072] U nekim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju jedno ili više antinematodnih sredstava uključujući, ali ne ograničavajući se na aktivna sredstva u benzimidazolskim, imidazotiazolskim, tetrahidropirimidinskim i organofosfatnim klasama jedinjenja. U nekim primerima izvođenja, benzimidazoli koji uključuju, ali se ne ograničavaju na tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oksibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oksfendazol, albendazol, ciklobendazol, febantel, tiofanat i njegov o,o-dimetil analog mogu da budu uključeni u kompozicije.
[0073] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu uključivati imidazotiazolska jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na tetramizol, levamizol i butamizol.
[0074] U još jednom primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju tetrahidropirimidinska aktivna sredstva uključujući, ali ne ograničavajući se na pirantel, oksantel i morantel.
[0075] Pogodna organosfosfatna aktivni agensi uključuju, ali se ne ograničavaju na kumafos, trihlorfon, halokson, naftalofos i dihlorvos, heptenofos, mevinfos, monokrotofos, TEPP i tetrahlorvinfos.
[0076] U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju antinematodna jedinjenja fenotiazin, piperazin kao neutralna jedinjenja i u vidu različitih soli, dietilkarbamazin, fenole kao što je disofenol, jedinjenja sa arsenom kao što je arsenamid, etanolamine kao što su befenijum, tenijum klosilat i metiridin; cijaninske boje uključujući pirvinijum hlorid, pirvinijum pamoat i ditiazanin jodid; izotiocijanate uključujući bitoskanat, suramin natrijum, ftalofin, i različite prirodne proizvode uključujući, ali ne ograničavajući se na higromicin B, α-santonin i kainsku kiselinu.
[0077] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju antitrematodne agense. Pogodni agensi protiv trematoda uključuju, ali se ne ograničavaju na miracile kao što su miracil D i mirasan; prazikvantel, klonazepam i njegov 3-metil derivat, oltipraz, lukanton, hikanton, oksamnikvin, amoskanat, niridazol, nitroksinil, različita bisfenolna jedinjenja poznata u struci uključujući heksahlorofen, bitionol, bitionol sulfoksid i menihlofolan; različita salicilanilidna jedinjenja uključujući tribromsalan, oksiklozanid, klioksanid, rafoksanid, nitroksinil, brotianid, bromoksanid i klosantel; triklabendazol, diamfenetid, klorsulon, hetolin i emetin.
[0078] Za upotrebu u kompozicijama pronalaska mogu biti pogodna i anticestodna jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na arekolin u vidu različitih soli, bunamidin, niklosamid, nitroskanat, paromomicin, paromomicin II, prazikvantel i epsiprantel.
[0079] U drugim primerima izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da uključuju druge aktivne agense koji su efikasni protiv artropodnih parazita. Pogodni aktivni agensi uključuju, ali se ne ograničavaju na bromociklen, hlordan, DDT, endosulfan, lindan, metoksihlor, toksafen, bromofos, bromofos-etil, karbofenotion, hlorfenvinfos, hlorpirifos, krotoksifos, citioat, diazinon, dihlorention, diemtoat, dioksation, etion, famfur, fenitrotion, fention, fospirat, jodofenfos, malation, naled, fosalon, fosmet, foksim, propetamfos, ronel, stirofos, aletrin, cihalotrin,
2
cipermetrin, deltametrin, fenvalerat, flucitrinat, permetrin, fenotrin, piretrine, resmetrin, benzil benzoat, ugljen disulfid, krotamiton, diflubenzuron, difenilamin, disulfiram, izobornil tiocijanato acetat, metopren, monosulfiram, pirenonilbutoksid, rotenon, trifenilkalaj acetat, trifenilkalaj hidroksid, DEET, dimetil ftalat, i jedinjenja 1,5a,6,9,9a,9b-heksahidro-4a(4H)-dibenzofurankarboksaldehid (MGK-11), 2-(2-etilheksil)-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-metano-1H-izoindol-1,3(2H)dion (MGK-264), dipropil-2,5-piridindikarboksilat (MGK-326) i 2-(oktoltio)etanol (MGK-874).
[0080] U još jednom primeru izvođenja, antiparazitski agens koje može da bude uključen u topikalnu veterinarsku kompoziciju može biti biološki aktivni peptid ili protein uključujući, ali ne ograničavajući se na depsipeptide, koji deluju na mesto nervno-mišićne veze, stimulišući presinaptičke receptore koji pripadaju familiji sekretinskih receptora što za rezultat ima paralizu i smrt parazita. U jednom primeru izvođenja depsipeptida, depsipeptid je emodepsid (vidi Wilson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86).
[0081] U još jednom primeru izvođenja, topikalne kompozicije pronalaska mogu da sadrže aktivni agens iz neonikotinoidne klase paraziticida. Neonikotinoidi se vezuju za specifične insekatske nikotinske receptore za acetilholin i inhibiraju ih. U jednom primeru izvođenja, neonikotinoidni insekticidni agens koji može da bude uključen u topikalnu kompoziciju pronalaska je imidakloprid. Ova klasa agenasa opisana je, na primer, u SAD patentu br.
4,742,060 ili u EP 0892 060. U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska mogu da sadrže nitenpiram, još jedan aktivni agens neonikotinoidne klase pesticida. Upotreba nitenpirama za kontrolu buva opisana je u SAD patentu br.5,750,548.
[0082] U određenim drugim primerima izvođenja pronalaska, insekticidni agens koji može da se kombinuje sa kompozicijama pronalaska je semikarbazon, kao što je metaflumizon.
[0083] U sledećem primeru izvođenja, kompozicije pronalaska pogodno mogu uključivati jedan ili više drugih izoksazolinskih jedinjenja poznatih u struci. Ovi aktivni agensi, koji su veoma efikasni protiv ektoparazita, opisana su u US 7,964,204 i WO 2007/079162; US 2010/0254960 A1, US2011/0159107, US2012/0309620, US2012/0030841, US2010/0069247, WO 2007/125984, WO 2012/086462, US 8,318,757, US 2011/0144349, US 8,053,452; US 2010/0137612, US 2010/0254959, US 2011/152081, WO 2012/089623, WO 2012/089622, US 8,119,671; US 7,947,715; WO 2102/120135, WO 2012/107533, WO 2011/157748, US 2011/0245274, US 2011/0245239, US 2012/0232026, US 2012/0077765, US 2012/0035122, US 2011/0251247, WO 2011/154433, WO 2011/154434, US 2012/0238517, US 2011/0166193, WO 2011/104088, WO 2011/104087, WO 2011/104089, US 2012/015946, US 2009/0143410, WO 2007/123855 A2, US 2011/0118212, US7951828 & US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1, US 7,897,630, US 7,951,828, WO 2011/075591 i US 2011/0152312 i US 7,662,972.
[0084] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, nodulisporinska kiselina i njeni derivati mogu da se dodaju kompozicijama pronalaska. Ova jedinjenja koriste se za lečenje ili prevenciju infekcija kod ljudi i životinja i opisana su, na primer, u SAD patentima br.5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 i 6,399,786. Kompozicije mogu uključivati jedan ili više derivata nodulisporinske kiseline poznatih u struci, uključujući sve stereoizomere kao što su oni opisani u gore navedenoj literaturi.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, antihelmintska jedinjenja iz klase jedinjenja amino acetonitrila (AAD) kao što je monepantel (ZOLVIX) i slično, mogu se dodati u kompozicije pronalaska. Ova jedinjenja opisana su, na primer, u US 7,084,280, za Ducray et al., Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181.
[0086] Kompozicije pronalaska mogu uključivati i ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja kao što su ona opisana u SAD patentu br. 8,088,801, i US 2010/0125089 za Soll et al., i tioamidne derivate ovih jedinjenja, kako je opisano u SAD patentu br.7,964,621, za Le Hir de Fallois.
[0087] Kompozicije pronalaska mogu uključivati i paraherkvamidna jedinjenja i derivate ovih jedinjenja, uključujući derkvantel (videti Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; i Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Porodica paraherkvamidnih jedinjenja poznata je klasa jedinjenja koja uključuje spirodioksepino indolno jezgro sa aktivnošću protiv određenih parazita (videti Tett. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, i J. Antibiotics 1991, 44, 492). Pored toga, poznata je i porodica strukturno srodnih markfortinskih jedinjenja, kao što su markfortini A-C, i ova jedinjenja se mogu kombinovati sa formulacijama pronalaska (videti J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 i Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Dodatne reference u vezi sa paraherkvamidnim derivatima mogu se naći, na primer, u WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432 i US 2010/0197624, SAD patentu 5,703,078 i SAD patentu 5,750,695.
[0088] U sledećem primeru izvođenja pronalaska, kompozicije mogu da uključuju spinozinski aktivni agens koji proizvodi zemljišna aktinomiceta Saccharopolyspora spinosa (videti, na primer Salgado V.L. and Sparks T.C., "The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance", u Comprehensive Molecular Insect Science, vol.6, pp. 137-173, 2005) ili polusintetski spinozoidni aktivni agens. Spinozini se tipično označavaju kao faktori ili komponente A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, 0, P, Q, R, S, T, U, V, W, ili Y, i bilo koja od ovih komponenti, ili njihova kombinacija, mogu se koristiti u kompozicijama pronalaska. Spinozinsko jedinjenje može biti 5,6,5-triciklični prstenasti sistem, fuzionisan sa 12-članim
2
makrocikličnim laktonom, neutralnim šećerom (ramnoza) i amino šećerom (forozamin). Ova i druga prirodna spinozinska jedinjenja, uključujući 21-butenil spinozin koji proizvodi Saccharopolyspora pagona, koji se može koristiti u kompozicijama pronalaska, mogu se proizvesti fermentacijom korišćenjem konvencionalnih tehnika poznatih u struci. Druga spinozinska jedinjenja koja mogu da se koriste u kompozicijama pronalaska objavljena su u SAD patentima br. 5,496,931; 5,670,364; 5,591,606; 5,571,901; 5,202,242; 5,767,253; 5,840,861; 5,670,486; 5,631,155 i 6,001,981. Spinozinska jedinjenja mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na spinozin A, spinozin D, spinozad, spinetoram, ili njihove kombinacije. Spinozad je kombinacija spinozina A i spinozina D, a spinetoram je kombinacija 3’-etoksi-5,6-dihidro spinozina J i 3’-etoksi spinozina L.
[0089] Uopšteno, dodatni aktivni agens uključen je u dozne jedinice pronalaska u količini između oko 0.1 μg i oko 1000 mg. Tipično, aktivni agens može da bude uključen u količini od oko 10 μg do oko 500 mg, oko 10 μg do oko 400 mg, oko 1 mg do oko 300 mg, oko 10 mg do oko 200 mg ili oko 10 mg do oko 100 mg. Tipičnije, aktivni agens će u kompozicijama pronalaska biti prisutan u količini od oko 5 mg do oko 50 mg.
[0090] Koncentracija dodatnog aktivnog agensa (agenasa) u topikalnim kompozicijama pronalaska tipično će iznositi od oko 0.01% do oko 30% (tež./tež.) zavisno od jačine aktivnog agensa. U određenim primerima izvođenja, za veoma jake aktivne agense uključujući, ali ne ograničavajući se na makrociklične laktonske aktivne agense, koncentracija aktivnog agensa iznosiće tipično od oko 0.01% do oko 10% (tež./tež.), od oko 0.01 do oko 1% (tež./tež.), od oko 0.01% do oko 0.5% (tež./tež.), od oko 0.1% do oko 0.5% (tež./tež.) ili od oko 0.01% do oko 0.1% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, koncentracija aktivnog agensa iznosiće tipično od oko 0.1% do oko 2% (tež./tež.) ili oko 0.1% do oko 1% (tež./tež.).
[0091] U drugim primerima izvođenja, dodatni aktivni agens (agensi) tipično će biti prisutan u višim koncentracijama da bi se postigla željena efikasnost. U nekim primerima izvođenja, aktivni agens će biti prisutan u koncentraciji od oko 1% do oko 30% (tež./tež.), oko 1% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 1% do oko 15% (tež./tež.). U drugim primerima izvođenja, aktivni agens će u kompoziciji biti prisutan u koncentraciji od oko 5% do oko 20% (tež./tež.) ili oko 5% do oko 15% (tež./tež.).
[0092] U različitim primerima izvođenja pronalaska, dodatni aktivni agens može da bude uključen u kompoziciju tako da isporučena doza iznosi od oko 0.001 mg/kg do oko 50 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine životinje. U drugim primerima izvođenja, aktivni agens će tipično biti prisutan u količini koja je dovoljna za isporuku doze od oko 0.05 mg/kg do oko 30 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 20 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, aktivni agens će
2
biti prisutan u količini dovoljnoj za isporuku doze od oko 0.1 mg/kg do oko 10 mg/kg, oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg ili oko 0.5 mg/kg do oko 50 mg/kg telesne težine životinje.
[0093] U određenim primerima izvođenja pronalaska u kojima je dodatni aktivni agens veoma jako jedinjenje kao što su makrociklični lakton ili druga jaka jedinjenja, aktivni agens će biti prisutan u koncentraciji takvoj da se obezbedi doza od oko 0.001 mg/kg do oko 5 mg/kg, oko 0.001 mg/kg do oko 0.1 mg/kg ili oko 0.001 mg/kg do oko 0.01 mg/kg. U drugim primerima izvođenja, aktivni agens je prisutan u količini dovoljnoj za isporuku doze od oko 0.01 mg/kg do oko 2 mg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg po telesnoj težini životinje. U drugim primerima izvođenja, dodatni aktivni agens može da bude prisutan u količini za isporuku doze od oko 1 μg/kg do oko 200 μg/kg ili oko 0.1 mg/kg do oko 1 mg/kg telesne težine životinje.
Postupci i upotrebe
[0094] U jednom primeru izvođenja, predmet ovog pronalaska usmeren je na formulacije pronalaska za upotrebu u lečenju i/ili kontroli parazitske infestacije kod životinja. Upotreba obuhvata primenu efikasne količine ovde opisane formulacije kod životinje. Iznenađujuće, nađeno je i ovde opisano da određene koncentracije fipronila i permetrina imaju iznenađujuće poboljšanu repelentnu aktivnost protiv stajske muve. U jednom primeru izvođenja, za formulacije pronalaska koje sadrže kombinaciju fipronila i permetrina neočekivano je nađeno da imaju značajno veću repelentnu efikasnost protiv stajske muve u poređenju sa formulacijom koja sadrži samo permetrin u istoj koncentraciji primenjenoj za isporuku iste doze. Zapažena poboljšana repelentna efikasnost je iznenađujuća jer fipronil, iako veoma snažan insekticidni agens, nije poznat po repelentnoj efikasnosti protiv ektoparazita. Prema tome, jedna upotreba pronalaska usmerena je naborbu protiv infestacije parazitskim muvama uključujući stajsku muvu (Stomoxys calcitrans) i muvu pecavku (Haematobia irritans), između ostalih vrsta muva.
[0095] U drugim primerima izvođenja, formulacije pronalaska su za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji parazitskih infestacija i/ili infekcija štetočinama, uključujući one iz reda Anoplura, na primer, Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.; iz reda Mallophaga, na primer, Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp.; iz reda Diptera, podred Brachycera, na primer, Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfahrtia spp., Gasterophilus spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.; iz reda Diptera, podred Nematocera, na primer, Culex spp., Aedes spp., Anopheles spp., Culicoides spp.,
2
Phlebotomus spp., Simulium spp.; iz reda Siphonaptera, na primer, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.; iz reda Metastigmata, na primer, Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Otobius spp.; iz reda Mesostigmata, na primer, Dermanyssus spp., Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp.; iz reda Prostigmata, na primer, Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp., Demodex spp., Neotrombicula spp.; iz reda Astigmata, na primer, Acarus spp., Myocoptes spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Neoknemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.; i buve (Siphonaptera, na primer, Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp., Pulex spp.), krpelje (Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.) i posebno gore pomenute Diptera (Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Gasterophilus spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.).
[0096] U još jednom primeru izvođenja, predmet ovog pronalaska usmeren je na postupak za čišćenje dlačnog pokrivača i kože životinja uklanjanjem parazita koji su prisutni i njihovog otpada i ekskreta i primenom kod životinje formulacije kao što je ovde opisano. Životinje koje su tako tretirane ispoljavaju dlačni pokrivač koji je mnogo prijatniji za oko i dodir.
[0097] Pojam "životinja", kako se ovde koristi, odnosi se na bilo kog sisara ili pticu. Konkretno, goveda, ovce, konji, svinje, kokoške i psi bi imali koristi od primene ovde opisanih kompozicija budući da oni mogu da budu infestirani parazitima koji se efikasano kontrolišu pomoću kompozicija. Korisne i gajene životinje uključuju sisare, kao što su, na primer, goveda, konji, zebre, ovce, svinje, koze, kamile, jakovi, vodeni bivo, magarci, jelen lopatar, sob, glodari, krznene životinje, kao što su, na primer, mink, činčila, rakun, ptice, kao što su, na primer, kokoške, pilići, guske, ćurke, prepelice i patke. Domaće životinje uključuju pse, i poseban akcenat je na tretmanu pasa.
[0098] Različiti postupci formulacije paraziticidnih formulacija poznati su u ovoj oblasti. Oni uključuju oralne formulacije, dijetetske suplemente, praškove, rastvore za kožu (za polivanje ili nakapavanje), sprejeve, rastvore za kvašenje, kupke, rastvore za tuširanje, rastvore za brizganje, praškove, masti, šampone i kreme.
[0099] Od posebnog interesa su formulacije za lokalizovane topikalne primene paraziticidnih aktivnih agenasa poznate u ovoj oblasti kao formulacije za nakapavanje ili za polivanje po koži. Svaki tip formulacije ima posebna svojstva. Na primer, rastvori za polivanje po koži koji sadrže
2
derivate 1-N-fenilpirazola, kao što je fipronil, poznati su u stanju tehnike i opisani u, na primer, SAD pat. br. 6,010,710, SAD pat. br. 6,413,542, SAD pat. br. 6,001,384 i SAD pat. br.
6,413,542. Formulacije za nakapavanje po koži su dobro poznate tehnike za topikalnu isporuku određenih antiparazitskih agenasa sa potrebnim fizikohemijskim svojstvima na ograničenu oblast tela domaćina. Na primer, SAD pat. br. 5,045,536 opisuje takve formulacije za ektoparazite. Druge formulacije za nakapavanje po koži uključuju SAD pat. br. 6,426,333 i SAD pat. br.
6,482,425.
[0100] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je formulacija za nakapavanje po koži koja sadrži od 2% (tež./tež.) do 10% (tež./tež.) fipronila; od 30% (tež./tež.) do 55% (tež./tež.) permetrina; i neutralno ulje i N-metil pirolidon, pri čemu su navedeno neutralno ulje i N-metil pirolidon prisutni u odnosu od 1:2.5 do 1:3.5, neutralnog ulja prema NMP, i gde je dalje navedena kompozicija tečnost zapremine od 1 mL do 10 mL. Neutralno ulje (ulja) je triglicerid frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinom lanca od C8do C10. U još jednom primeru izvođenja, zapremina kompozicije za nakapavanje po koži je od 1 mL do 6 mL.
[0101] U jednom primeru izvođenja, kompozicija je formulacija za nakapavanje po koži koja sadrži 5% (tež./tež.) do 15% (tež./tež.) fipronila; 40% (tež./tež.) do 55% (tež./tež.) permetrina; i neutralno ulje i N-metil pirolidon, pri čemu su navedeno neutralno ulje i N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.5 do 1:3.5, neutralnog ulja prema NMP, i gde je dalje navedena kompozicija tečnost zapremine od 1 mL do 10 mL. U još jednom primeru izvođenja, zapremina kompozicije za nakapavanje po koži je od 1 mL do 6 mL.
[0102] U još jednom primeru izvođenja, kompozicija je formulacija za nakapavanje po koži koja sadrži 5% (tež./tež.) do 10% (tež./tež.) fipronila; 40% (tež./tež.) do 50% (tež./tež.) permetrina; i neutralno ulje i N-metil pirolidon, pri čemu su navedeno neutralno ulje i N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.5 do 1:3.5 ili 1:2.5 do 1:3.0, neutralnog ulja prema NMP, i gde je dalje navedena kompozicija tečnost zapremine od 1 mL do 10 mL. U još jednom primeru izvođenja, zapremina kompozicije za nakapavanje po koži je od 1 mL do 6 mL.
[0103] Topikalna kompozicija pronalaska može da se primeni na nekoliko načina. Primena obuhvata dovođenje u kontakt dlačnog pokrivača i/ili kože navedene životinje sa navedenom kompozicijom. U jednom primeru izvođenja, formulacija je formulacija za nakapavanje na kožu ili za polivanje po koži. Ove formulacije se primenjuju na leđa životinje, duž linije leđa kod formulacije za polivanje po koži ili na jednoj ili dve tačke na leđima kod proizvoda za nakapavanje. U jednom primeru izvođenja, formulacija će biti primenjena kod životinje na veoma ograničenom regionu tela životinje, poželjno između lopatica. U još jednom primeru izvođenja, ovaj ograničeni region ima površinu manju od 10 cm<2>, posebno površinu između 5 i 10 cm<2>. Takvo dovođenje u kontakt ili primena može da se obavi i profilaktički i terapijski.
2
[0104] Primena formulacija može da se odvija sa vremenskim prekidima i može da bude dnevna, nedeljna, na dve nedelje, mesečna, na dva meseca, kvartalna, ili čak tokom dužih vremenskih perioda. Vremenski period između tretmana zavisi od faktora kao što su ciljni parazit (paraziti), stepen infestacije, vrsta sisara ili ptice koja se tretira i okruženje gde ona boravi. U okviru znanja stručnjaka je da odredi specifični period primene za konkretnu situaciju. Ovde opisani postupci usmereni su na permanentnu borbu protiv parazita u okruženju u kome je životinja izložena stalnom pritisku parazita pri čemu je učestalost primene daleko ispod dnevne primene u ovom slučaju. Na primer, u jednom primeru izvođenja, tretman prema pronalasku sprovodiće se mesečno na sisarima kao što su psi.
[0105] U određenim primerima izvođenja, tečne formulacije prema pronalasku pogodne su za nanošenje raspršivanjem, pri čemu nanošenje raspršivanjem može da se sprovede, na primer, korišćenjem spreja sa pumpom ili aerosolnog spreja (sprej pod pritiskom). Za specifične indikacije, formulacije mogu takođe da se koriste posle razblaživanja vodom kao rastvor za potapanje; u tom slučaju, formulacija treba da sadrži emulgujuće aditive. U jednom primeru izvođenja, kompozicije se primenjuju kao formulacije za polivanje i nakapavanje po koži. Primena nakapavanjem je posebno poželjna. Formulacije prema pronalasku se izdvajaju svojom odličnom kompatibilnošću sa uobičajenim "jednodoznim" plastičnim pipetama i svojom stbilnošću pri skladištenju u različitim klimatskim zonama. One imaju nizak viskozitet i mogu lako da se nanesu.
[0106] Tečne formulacije prema pronalasku mogu da se pripreme mešanjem odgovarajućih količina komponenata jednih sa drugim, upotrebom, na primer, uobičajenih tankova za mešanje ili drugih pogodnih instrumenata. Ako sastojci zahtevaju, moguće je raditi pod zaštitnom atmosferom ili drugim postupcima za isključivanje kiseonika. Formulacije za nakapavanje po koži mogu da se pripreme rastvaranjem aktivnih sastojakh u farmaceutski ili veterinarski prihvatljivom vehikulumu. Alternativno, formulacija za nakapavanje po koži može da se pripremi inkapsulacijom aktivnog sastojka da bi ostatak terapijskog agensa ostao na površini tela životinje. Ove formulacije će varirati u pogledu težine terapijskog agensa u kombinaciji u zavisnosti od vrste životinje-domaćina koja treba da se tretira, ozbiljnosti i vrste infekcije i telesne težine domaćina.
[0107] U nekim primerima izvođenja, ovde opisane kompozicije ne sadrže vidljive čvrste supstance i predstavljaju bistre, ali ne nužno bistre kao voda, rastvore koji imaju opisane sinergističke količine fipronila i permetrina koji su potpuno rastvoreni u njima. Dvokomponentni sistem rastvarača obezbeđuje ciljeve odsustva kristalizacije na dlačnom pokrivaču i održavanja kozmetičkog izgleda krzna, bez tendencije ka lepljivosti ili prema ulepljenom izgledu, uprkos visokoj koncentraciji aktivnih supstanci u kompoziciji.
[0108] U nekim primerima izvođenja ovde opisane formulacije mogu da sadrže i sinergiste. Sinergiste u smislu ove primene treba razumeti kao jedinjenja koja sa svoje strane nemaju željenu aktivnost, ali koja, kao partneri u mešanju, povećavaju aktivnost aktivnih jedinjenja. Ovde mogu da se pomenu, u smislu primera, piperonil butoksid, MGK264, verbutin, S,S,S-tributil fosforotritioat.
[0109] Iako to nije neophodno, kompozicije mogu dodatno da uključuju agense za poboljšanje stabilnosti. "Agens za poboljšanje stabilnosti" je jedinjenje koje poboljšava stabilnost aktivnog agensa u poređenju sa stabilnošću aktivnog agensa u odsustvu agensa za poboljšanje stabilnosti. Primeri agenasa za poboljšanje stabilnosti uključuju glicerol formal i polietilen glikol (npr., PEG 200). Drugi agensi za poboljšanje stabilnosti su dobro poznati u ovoj oblasti. U određenim primerima izvođenja, može da se doda mala količina glicerol formala, npr., 5% ili manje. U nekim primerima izvođenja, može da bude poželjno dodavanje PEG 200 u formulacije pronalaska da bi se podržala uloga u poboljšanju stabilnosti i rastvorljivosti glicerol formala.
[0110] Pronalazak dalje obezbeđuje titraciju količine agensa za poboljšanje stabilnosti koji se dodaje formulacijama pronalaska. Na primer, u primerima izvođenja u kojima je agens za poboljšanje stabilnosti glicerol formal, količina glicerol formala može da se titrira, tako da se postigne optimalna stabilnost kompozicije fipronila i permetrina u formulaciji. Količina agensa za poboljšanje stabilnosti prisutnog u formulaciji pronalaska može da bude ispod, na primer oko 5% tež./zapr. ili manje (npr., 1.5% tež./zapr.). U drugim primerima izvođenja, agens za poboljšanje stabilnosti biće prisutan u količini od oko 5-25% tež./zapr., kao što je, na primer, 15% tež./zapr.
[0111] U nekim primerima izvođenja, rastvori prema pronalasku koji su uljani, pored glikol etra, mogu da sadrže razblaživač ili vehikulum i takođe rastvarač (organski rastvarač) za aktivni agens (agense). Međutim, zahvaljujući sposobnosti ovde opisanog dvokomponentnog sistema rastvarača da solubilizuje i permetrin i fipronil, upotreba dodatnih agenasa za poboljšanje rastvorljivosti prikladno bi bila minimalna.
[0112] Dalje, iako nije neophodno, po želji, u kompozicijama mogu da se koriste inhibitori kristalizacije. Oni uključuju: polivinilpirolidon, polivinil alkohole, kopolimere vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikole, benzil alkohol, manitol, glicerol, sorbitol ili polioksietilirane estre sorbitana; lecitin ili natrijum karboksimetilcelulozu; ili akrilne derivate, kao što su metakrilati i drugo, anjonske surfaktante, kao što su alkalni stearati, konkretno natrijum, kalijum ili amonijum stearat; kalcijum stearat ili trietanolamin stearat; natrijum abietat; alkil sulfate, posebno natrijum lauril sulfat i natrijum cetil sulfat; natrijum dodecilbenzensulfonat ili natrijum dioktil sulfosukcinat; ili masne kiseline, posebno one koje potiču od kokosovog ulja, katjonske surfaktante, kao što su kvaternarne amonijumove soli rastvorljive u vodi formule
1
N<+>R’R"R"’R""Y-, u kojoj su R’, R", R’" i R"" radikali identični ili različiti opciono hidroksilisani ugljovodonični radikali i Y<->je anjon jake kiseline, kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je jedan od katjonskih surfaktanata koji mogu da se koriste, soli amina formule N<+>HR’R"R"’ Y-, u kojoj su R’, R" i R’" radikali identični ili različiti opciono hidroksilisani ugljovodonični radikali i Y<->je kao što je gore definisano; oktadecilamin hidrohlorid je jedan od katjonskih surfaktanata koji mogu da se koriste, nejonske surfaktante, kao što su opciono polioksietilirani estri sorbitana, konkretno Polisorbat 80, ili polioksietilirane alkil etre; polietilen glikol stearat, polioksietilirane derivate ricinusovog ulja, poliglicerol estre, polioksietilirane masne alkohole, polioksietilirane masne kiseline ili kopolimere etilen oksida i propilen oksida, amfoterne surfaktante, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina, ili smešu najmanje dva od gore navedenih jedinjenja.
[0113] Može da se koristi par inhibitora kristalizacije. Takvi parovi uključuju, na primer, kombinaciju agensa koji formira film polimernog tipa i površinski aktivnog agensa. Ovi agensi će biti odabrani naročito od jedinjenja navedenih u tekstu iznad kao inhibitori kristalizacije. U nekim primerima izvođenja pronalaska, agensi koji formiraju film polimernog tipa uključuju različite vrste polivinilpirolidona, polivinil alkohola, polietilen glikola i kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona. U jednom primeru izvođenja, površinski aktivni agensi uključuju one napravljene od nejonskih surfaktanata, uključujući polioksietilirane estre sorbitana i polioksietilirane derivate ricinusovog ulja, i posebno različite vrste polisorbata, na primer Polisorbat 80.
[0114] Agens koji formira film i površinski aktivni agens mogu konkretno da budu uključeni u sličnim ili identičnim količinama u okviru granica ukupnih količina inhibitora kristalizacije pomenutih na drugom mestu u tekstu.
[0115] Dodatni organski rastvarači koji mogu da se koriste u ovom pronalasku uključuju acetiltributil citrat, estre masnih kiselina kao što su dimetil estar, diizobutil adipat, aceton, acetonitril, benzil alkohol, butil diglikol, dimetilacetamid, dimetilformamid, dimetilsulfoksid (DMSO), dietil sebakat, dimetil izosorbid, dipropilen glikol n-butil etar, etanol, izopropanol, metanol, etilen glikol monoetil etar, etilen glikol monometil etar, monometilacetamid, dipropilen glikol monometil etar, tečni polioksietilen glikoli, propilen glikol, 2-pirolidon, etilen glikol; glikol estre uključujući etilen glikol monoetil etar acetat, etilen glikol monobutil etar acetat, etilen glikol monometil etar acetat, i slično; i dietil ftalat, ili smešu najmanje dva od ovih rastvarača.
[0116] Pored toga, posebno treba pomenuti druge moguće sastojke kao što su biljna ulja: sojino ulje, ulje kikirikija, ricinusovo ulje, kukuruzno ulje, pamučno ulje, maslinovo ulje, ulje semenki grožđa, suncokretovo ulje, itd.; mineralna ulja kao što su vazelin, parafin, silikon, itd.; alifatični
2
ili ciklični ugljovodonici ili alternativno, na primer, trigliceridi srednjeg lanca (konkretno C8 do C12).
[0117] Emolijent i/ili agens za rasprostiranje i/ili agens koji formira film može dodatno da se doda, pri čemu je ovaj agens odabran naročito od: polivinilpirolidona, polivinil alkohola, kopolimera vinil acetata i vinilpirolidona, polietilen glikola, benzil alkohola, manitola, glicerola, sorbitola, polioksietiliranih estara sorbitana; lecitina, natrijum karboksimetilceluloze, silikonskih ulja, polidiorganosiloksanskih ulja, konkretno polidimetilsiloksanskih (PDMS) ulja, na primer onih koja sadrže funkcionalne grupe silanola, ili ulja 45V2, anjonskih surfaktanata, kao što su alkalni stearati, konkretno natrijum, kalijum ili amonijum stearati; kalcijum stearata ili trietanolamin stearata; natrijum abietata; alkil sulfata, posebno natrijum lauril sulfata i natrijum cetil sulfata; natrijum dodecilbenzensulfonata, natrijum dioktilsulfosukcinata; masnih kiselina, posebno onih koje potiču od kokosovog ulja, katjonskih surfaktanata, kao što su kvaternarne amonijumove soli rastvorljive u vodi formule N<+>R’R"R"’R"", Y-, u kojoj su radikali R’, R", R’" i R"" opciono hidroksilisani ugljovodonični radikali i Y<->je anjon jake kiseline kao što su halidni, sulfatni i sulfonatni anjoni; cetiltrimetilamonijum bromid je među katjonskim surfaktantima koji mogu da se koriste, soli amina formule N<+>HR"R"’R"", Y-, u kojoj su radikali R", R’" i R"" opciono hidroksilisani ugljovodonični radikali i Y<->je kao što je gore definisano; oktadecilamin hidrohlorid je među katjonskim surfaktantima koji mogu da se koriste, nejonskih surfaktanata, kao što su estri sorbitana, koji su opciono polioksietilirani, konkretno Polisorbat 80, polioksietilirani alkil etri; polioksipropiliranih masnih alkohola kao što je polioksipropilen-stirol etar; polietilen glikol stearata, polioksietiliranih derivata ricinusovog ulja, poliglicerol estara, polioksietiliranih masnih alkohola, polioksietiliranih masnih kiselina, kopolimera etilen oksida i propilen oksida, amfoternih surfaktanata, kao što su supstituisana lauril jedinjenja betaina, ili smeše najmanje dva od ovih agenasa. Emolijent može da se koristi u srazmeri od 0.1 do 10%, konkretno od 0.25 do 5%, po zapremini.
[0118] U nekim primerima izvođenja, tečni nosač će sadržati organski rastvarač i opciono organski ko-rastvarač. U jednom primeru izvođenja, organski rastvarač za tečni vehikulum imaće dielektričnu konstantu između oko 10 i oko 35. U još jednom primeru izvođenja, organski rastvarač će imati dielektričnu konstantu između oko 20 i oko 30, sadržaj ovog rastvarača u ukupnoj kompoziciji predstavlja ostatak do 100% kompozicije. Izabor pogodnog rastvarača na osnovu ovih parametara je u okviru znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
[0119] U nekim primerima izvođenja, organski ko-rastvarač za tečni vehikulum imaće tačku ključanja nižu od oko 100° C. U još jednom primeru izvođenja, organski ko-rastvarač će imati tačku ključanja nižu od oko 80° C, i imaće dielektričnu konstantu između oko 10 i oko 40. U još jednom primeru izvođenja, organski ko-rastvarač će imati dielektričnu konstantu između oko 20 i oko 30. Ovaj ko-rastvarač može pogodno da bude prisutan u kompoziciji u težinsko-težinskom odnosu (tež./tež.) prema rastvaraču između oko 1/15 i oko 1/2. U jednom primeru izvođenja, korastvarač će biti isparljiv kako bi delovao naročito tako da podstiče sušenje i mešljiv sa vodom i/ili rastvaračem. Ponovo, izabor pogodnog rastvarača na osnovu ovih parametara je u okviru znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
[0120] Organski rastvarač za tečni nosač uključuje uobičajeno prihvatljive organske rastvarače poznate u oblasti formulacije. Ovi rastvarači mogu da se nađu, na primer, u Remington Pharmaceutical Science, 16th Edition (1986). Ovi rastvarači uključuju, na primer, aceton, etil acetat, metanol, etanol, izopropanol, dimetilformamid ili dihlorometan. Poželjni su oni rastvarači koji su pogodni za topikalnu primenu.
[0121] Korisna koncentracija fipronila u kompoziciji pronalaska je od 2% (tež./tež.) do 15% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, koncentracija fipronila je od 3% (tež./tež.) do 10% (tež./tež.) ili 4% (tež./tež.) do 8% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, koncentracija fipronila je oko 6% (tež./tež.).
[0122] Korisna koncentracija permetrina u kompoziciji pronalaska je od 35% (tež./tež.) do 50% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, permetrin je prisutan u koncentraciji od 40% (tež./tež.) do 48% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, koncentracija permetrina je od 42% (tež./tež.) do 47% (tež./tež.). U još jednom primeru izvođenja, koncentracija permetrina u kompoziciji je oko 45% (tež./tež.).
[0123] N-arilpirazoli i njihova paraziticidna i akaricidna aktivnost poznate su iz US 20060014802 A1, W02005090313 A1, FR2834288 A1, W09828277, US6069157, WO0031043, DE19824487, WO9804530, WO9962903, EP0933363, EP0911329, WO9856767, US5814652, WO9845274, WO9840359, WO9828279, WO9828278, DE19650197, WO9824767, EP0846686, EP0839809, WO9728126, EP0780378, GB2308365, US5629335, WO9639389, US5556873, EP0659745, US5321040, EP0511845, i EP0234119, EP0295117 i WO 98/24769.
[0124] Slično tome, piretroidi imaju relativno široko paraziticidno dejstvo, i neki predstavnici mogu takođe da ispolje dobra akaricidna dejstva. Kao što je gore diskutovano, različita fizikohemijska svojstva upotrebljenih materijala zahtevaju posebne formulacije. Međutim, pokazano je da ovde opisani sistem rastvarača solubilizuje visoku koncentraciju permetrina u kombinaciji sa fipronilom.
[0125] U nekim primerima izvođenja kompozicije koje sadrže kombinaciju fipronila i permetrina mogu da sadrže jedno ili više od cijanopiretroida (na primer flumetrin), piretroida tipa 1 (na primer permetrina) ili piretroida neesterskog tipa (etofenproks). U drugim primerima izvođenja, kompozicije mogu da uključuju jedno ili više od piretroida tipa α-cijanopiretroida (na primer alfa-cipermetrin, ciflutrin, beta-ciflutrin, cihalotrin, cipermetrin, deltametrin, fenvalerat,
4
flucitrinat, flumetrin, tau-fluvalinat); piretroida tipa 1 (na primer aletrin, bioaletrin, permetrin, fenotrin, resmetrin, tetrametrin, transflutrin); i piretroida neesterskog tipa (na primer etofenproks, halfenproks, silafluofen).
[0126] Pored toga, moguće je koristiti i aktivna jedinjenja u obliku njihovih solvata, posebno hidrata. Solvate treba razumeti tako da označavaju i solvate, posebno hidrate, samih aktivnih jedinjenja i solvate, posebno hidrate, njihovih soli.
[0127] Ovde se razmatraju i farmaceutski ili veterinarski prihvatljive kisele ili bazne soli, gde je primenljivo, aktivnih jedinjenja koja su ovde obezbeđena. Pojam "kiselina" obuhvata sve farmaceutski ili veterinarski prihvatljive neorganske ili organske kiseline. Neorganske kiseline uključuju mineralne kiseline kao što su halogenovodonične kiseline, kao što su bromovodonične i hlorovodonične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline i azotne kiseline. Organske kiseline uključuju sve farmaceutski ili veterinarski prihvatljive alifatične, aliciklične i aromatične karboksilne kiseline, dikarboksilne kiseline, trikarboksilne kiseline, i masne kiseline. Poželjne kiseline su zasićene ili nezasićene C1-C20alifatične karboksilne kiseline ravnog ili granatog lanca, koje su opciono supstituisane halogenom ili hidroksilnim grupama, ili C6-C12aromatične karboksilne kiseline. Primeri takvih kiselina su sirćetna kiselina, ugljena kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, izopropionska kiselina, valerinska kiselina, α-hidroksi kiseline, kao što su glikolna kiselina i mlečna kiselina, hlorsirćetna kiselina, benzoeva kiselina, metan sulfonska kiselina i salicilna kiselina. Primeri dikarboksilnih kiselina uključuju oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, vinsku kiselinu i maleinsku kiselinu. Primer trikarboksilne kiseline je limunska kiselina. Masne kiseline uključuju sve farmaceutski ili veterinarski prihvatljive zasićene ili nezasićene alifatične ili aromatične karboksilne kiseline koje imaju 4 do 24 atoma ugljenika. Primeri uključuju buternu kiselinu, izobuternu kiselinu, sek-buternu kiselinu, laurinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, stearinsku kiselinu, oleinskukiselinu, linoleinsku kiselinu, linolensku kiselinu i fenilsterinsku kiselinu. Ostale kiseline uključuju glukonsku kiselinu, glikoheptonsku kiselinu, laktobionsku kiselinu, metansulfonsku kiselinu, 4-toluensulfonsku kiselinu, galakturonsku kiselinu, pamoinsku kiselinu, glutaminsku kiselinu ili asparaginsku kiselinu.
[0128] Pojam "baza" obuhvata sve farmaceutski ili veterinarski prihvatljive neorganske ili organske baze. Takve baze uključuju, na primer, soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, kao što su soli litijuma, natrijuma, kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma. Organske baze uključuju uobičajene hidrokarbil i heterociklične aminske soli, koje uključuju, na primer, soli morfolina i piperidina.
[0129] U jednom primeru izvođenja, tečni nosač može takođe da sadrži mikroemulziju. Mikroemulzije su takođe pogodne kao tečni vehikulum. Mikroemulzije su kvaternarni sistemi koji sadrže vodenu fazu, uljanu fazu, surfaktant i ko-surfaktant. Mogu da budu prozirne i izotropne tečnosti.
[0130] Mikroemulzije su sačinjene od stabilnih disperzija mikrokapljica vodene faze u uljanoj fazi ili obrnuto, mikrokapljica uljane faze u vodenoj fazi. Veličina ovih mikrokapljica je manja od 200 nm (1000 do 100 000 nm za emulzije). Film na dodirnoj površini sačinjen je naizmenično od molekula površinski aktivne supstance (SA) i ko-površinski aktivne supstance (Co-SA) koji, snižavanjem međufaznog napona, omogućavaju spntano formiranje mikroemulzije.
[0131] Uljana faza može naročito da bude formirana od mineralnih ili biljnih ulja, od nezasićenih poliglikozilisanih glicerida ili od triglicerida, ili alternativno od smeša takvih jedinjenja. Uljana faza može da sadrži trigliceride uključujući trigliceride srednjeg lanca, na primer C8-C10 trigliceride kaprilne/kaprinske kiseline. U nekim primerima izvođenja uljana faza će biti prisutna, konkretno, u koncentraciji od oko 2 do oko 15%, oko 7 do oko 10%, ili od oko 8 do oko 9%, zapr./zapr. mikroemulzije.
[0132] U nekim primerima izvođenja, vodena faza uključuje, na primer vodu ili derivate glikola, kao što su propilen glikol, glikol etri, polietilen glikoli ili glicerol. Propilen glikol, dietilen glikol monoetil etar i dipropilen glikol monoetil etar su posebno poželjni. Uopšteno, vodena faza će predstavljati udeo od oko 1 do oko 4% zapr./zapr. u mikroemulziji.
[0133] Surfaktanti za mikroemulziju uključuju dietilen glikol monoetil etar, dipropilen glikol monometil etar, poliglikolizovane C8-C10 gliceride ili poligliceril-6 dioleat. Pored ovih surfaktanata, ko-surfaktanti uključuju alkohole kratkog lanca, kao što su etanol i propanol.
[0134] Neka jedinjenja su zajednička za tri komponente koje su diskutovane iznad u tekstu, npr., vodenu fazu, surfaktant i ko-surfaktant. Međutim, upotreba različitih jedinjenja za svaku komponentu iste formulacije je u okviru znanja stručnjaka u ovoj oblasti.
[0135] U jednom primeru izvođenja, odnos ko-surfaktanta prema surfaktantu biće od oko 1/7 do oko 1/2. U još jednom primeru izvođenja, koncentracija surfaktanta biće od oko 25 do oko 75% zapr./zapr., a koncentracija ko-surfaktanta će biti od oko 10 do oko 55% zapr./zapr. u mikroemulziji.
[0136] Slično, ko-rastvarači su takođe dobro poznati stručnjaku u oblasti formulacije. U nekim primerima izvođenja, ko-rastvarači su oni koji podstiču sušenje i uključuju, na primer, apsolutni etanol, izopropanol (2-propanol) ili metanol.
[0137] Za hemijsku preparaciju proizvoda prema pronalasku, stručnjaku u ovoj oblasti stoji na raspolaganju, između ostalog, ceo sadržaj referata "Chemical Abstracts" i dokumenata koji su u njemu citirani.
[0138] U zavisnosti od prirode i rasporeda supstituenata, aktivna jedinjenja mogu, ako je prikladno, da budu prisutna u različitim stereoizomernim formama, posebno kao enantiomeri i racemati. Prema pronalasku, moguće je upotrebiti i čiste stereoizomere i njihove smeše.
[0139] Predmet ovog pronalaska dalje je opisan sledećim neograničavajućim primerima koji dalje ilustruju pronalazak.
PRIMERI
Referentni primer 1: Repelencija i paraziticidna efikasnost protiv stajske muve kod pacova
[0140] Ova studija je ocenjivala efikasanost formulacije koja sadrži fipronil i permetrin da odbija i ubije Stomoxys calcitrans na pacovima posle jedne primene. Pacovi u tretmanskoj grupi (grupa 2) tretirani su jednom na dan 0 topikalnom formulacijom prema pronalasku koja sadrži 9.2 (tež./tež.) fipronila i 41.5% (tež./tež.) permetrina u sistemu rastvarača koji sadrži DMDA i DGME u odnosu 0.73:1, DMDA prema DGME, za isporuku doze od 30 mg/kg permetrina i 6.7 mg/kg fipronila. Pacovi u grupi 3 su tretirani formulacijom koja sadrži samo permetrin za isporuku doze od 30 mg/kg. Dve tretmanske grupe upoređene su sa kontrolnom grupom tretiranom placebo sistemom rastvarača.
[0141] Muve su izložene kontaktu sa tretiranim pacovima tokom 1 časa, a zatim su uklonjene. Mrtve muve su izbrojane na kraju perioda izlaganja i na 4 časa i 24 ćasa posle izlaganja. Grupa fipronil permetrin je ispoljila veoma visok nivo efikasnosti u svim merenim vremenskim tačkama. Osim toga, grupa fipronil permetrin ispoljila je značajno veću repelenciju izmerenu 24 časa posle izlaganja u poređenju sa grupom tretiranom samo permetrinom na istom doznom nivou. Ovaj nalaz je značajan jer za fipronil nije poznato da ima repelentnu aktivnost.
[0142] Diptericidna efikasnost formulacija prikazana je u tabeli 1 i predstavljena na slici 6. Podaci o repelenciji su prikazani u tabeli 2 i predstavljeni na slici 7.
Tabela 1.
Tabela 2.
Referentni primer 2: Repelencija i paraziticidna efikasnost protiv stajske muve kod pasa
[0143] Ova studija je procenjivala efikasnost kombinacije fipronil permetrin da odbija i ubije Stomoxys calcitrans na psima posle jedne primene.
[0144] Repelencija i paraziticidna aktivnost formulacije protiv muva procenjivana je na deset pasa. Psi su nasumično raspoređeni u jednu od dve grupe. Psi u grupi 1 nisu tretirani: psi u grupi 2 su dobili topikalnu formulaciju pronalaska koja sadrži kombinaciju fipronila i permetrina opisanu u tabeli 3 ispod, primenjenu jednom na dan 0, topikalno u jednoj tački za isporuku doze od približno 6.70 mg fipronila/kg i 30.15 mg permetrina/kg.
Tabela 3: Formulacija
[0145] Na dane 1, 14, 21 i 28, psi su izloženi približno 100 S. calcitrans starosti tri do sedam dana. Posle približno 60 minuta, žive muve su aspirirane u bočicu i mrtve muve su sakupljene iz kaveza. Nakon što su sve muve sakupljene, žive muve su ubijene i muve (žive i mrtve) su izbrojane i zdrobljene da bi se odredio status ishranjenosti (nahranjene vs. nenahranjene). Zbog neadekvatne pojave muva, izloženost muvama nije bilo moguće sprovesti 7. dana.
[0146] Repelencija muva se zasnivala na broju muva koje su se hranile u tretiranoj grupi u poređenju sa kontrolnom grupom tokom svakog perioda izlaganja. Repelencija je iznosila 99% kod tretiranih pasa 1. dana, i 85.9%, 84.6% i 61.7% mereno 14, 21. i 28. dana, redom.
[0147] Paraziticidna efikasnost se zasnivala na broju živih muva u tretiranoj grupi u poređenju sa kontrolnom grupom na kraju svakog perioda izlaganja. Paraziticidna efikasnost kod tretiranih pasa iznosila je 100% 1. dana, i 98.7%, 95.5% i 81.3% mereno 14, 21. i 28. dana, redom. Procentualna efikasnost je navedena u tabeli 3.
[0148] U ovoj studiji, kompozicija koja sadrži fipronil permetrin obezbedila je ≥84.6% repelencije i ≥95.5% paraziticidne efikasnosti protiv S. calcitrans (stajske muve) tokom tri nedelje posle tretmana.
[0149] Sumarni podaci za kompoziciju fipronil permetrin prikazani su u tabeli 4:
Tabela 4. Sumarni podaci
Referentni primer 3: Kristalizacija aktivnih supstanci
[0150] Četiri eksperimentalne formulacije pripremljene su sa 6% tež./tež. fipronila i 44.9% tež./tež. permetrina i varirajućim količinama ekscipijenata N-dimetildekanamid (DMDA) i dietilen glikol monoetil etar (DGME). Koncentracija DMDA je varirala između 5-20% tež./tež. Ove formulacije su podvrgnute različitim uslovima niske temperature uključujući -20°C, 4°C i 10°C; nekim uzorcima su dodate klice kristala koji su porasli u prethodnim serijama. Kristalizacija se javila u svim formulacija u različitim uslovima.
[0151] Formulacija fipronila i permetrina koja sadrži DMDA kao što je ovde opisano podvrgnuta je niskim temperaturama. U neke uzorke dodate su klice kristala. Kristali su se javili u formulaciji DMDA.
[0152] Rastvarači su podvrgnuti skriningu kompatibilnosti sa permetrinom i sposobnosti da održe permetrin u rastvoru. Sažetak testiranja i rezultati su prikazani u tabeli 5.
Tabela 5
[0153] Skrining ukazuje na to da su benzil benzoat i N,N-dimetildekanamid najkompatibilniji sa permetrinom u eksperimentalnom nizu.
[0154] Pored skrininga rastvarača na njihovu kompatibilnost sa permetrinom, pripremljeno je nekoliko eksperimentalnih serija koje sve sadrže 44.9% tež./tež. permetrina i 6% tež./tež. fipronila. Rezultati preparacija prikazani su u tabelama 6 i 7.
Tabela 6
[0155] Formulacija koja sadrži N-metilpirolidon imala je najbolju fizičku stabilnost od celog niza.
Tabela 7
4
Primer 4: Jedna formulacija prema pronalasku koja je ovde u potpunosti opisana prikazana je u tabeli 8.
[0156]
Tabela 8.
Primer 5: Efikasnost protiv buva (Ctenocephalides felis) i krpelja (Rhipicephalus sanguineus) na psima.
[0157] Sprovedena je studija za procenu efikasnosti tri različite formulacije pronalaska koje sadrže fipronil i permetrin u količinama za isporuku doza od ≥ 6.7 mg/kg i ≥ 50.3 mg/kg, redom, u poređenju sa formulacijom koja sadrži samo permetrin u količini za isporuku doze od ≥ 50.3 mg/kg.
[0158] Formirano je pet tretmanskih grupa sa po šest pasa svaka. Psi u grupi 1 nisu tretiranu. Na dan 0 psi u grupama 2, 3 i 4 dobili su formulaciju za nakapavanje po koži koja sadrži 6.0% (tež./tež.) fipronila i 44.9% (tež./tež.) permetrina u različitim sistemima rastvarača. Psi u grupi 5 su tretirani na dan 0 formulacijom za nakapavanje po koži koja sadrži samo 44.9% (tež./tež.) permetrina. Efikasnost tretmana merena je nasuprot kontrolne grupe 1 za svaku posmatranu tačku. Komponente formulacije prikazane su u tabeli 9 ispod.
Tabela 9
[0159] Svi psi su infestirani sa približno 100 C. felis -1, 8, 15, 22. i 29. dana. Brojanje buva sprovedeno je 1, 9, 16, 23. i 30. dana. Svi psi takođe su infestirani sa približno 50 Rhipicephalus sanguineus -1, 14. i 28. dana. Krpelji su ručno izbrojani 15. i 29. dana i izbrojani i uklonjeni 1, 16. i 30. dana.
[0160] Efikasnost protiv buva bila je slična za grupe 2, 3 i 4, u opsegu od 95-100% do 30. dana. Efikasnost za grupu 5 bila je 51% 1. dana i dostigla pik od 96% 9. dana, a zatim pala na 13% do 30. dana.
[0161] Efikasnost protiv krpelja na 24 časa posle tretmana bila je 69.1%, 89.9%, 94.7% i 70.2% za grupe 2, 3, 4 i 5, redom. Efikasnost protiv krpelja na 24 časa posle infestacije bila je u opsegu od 91-99% u svim tretiranim grupama 15. dana i od 56-81% 29. dana Efikasnost protiv krpelja na 48 časova posle infestacije bila je u opsegu od 96-100% u svim tretiranim grupama 16. dana i od 74-85% 30. dana.
[0162] Ova studija je pokazala da su formulacije pronalaska obezbedile superiornu efikasnost protiv C. felis i R. sanguineus u poređenju sa formulacijom koja sadrži samo permetrin. Podaci o efikasnosti takođe su prikazani na slikama 4 i 5.
Primer 6: Repelencija i efikasnost protiv muve peskare Phlebotomus perniciosus na psima
[0163] Ova studija je procenjivala efikasnost dve formulacije koje sadrže fipronil i permetrin da odbiju i ubiju Phlebotomus perniciosus na psima posle jedne primene.
[0164] Prateći proceduru veoma sličnu onoj opisanoj u primeru 2, ispitivana je repelencija i insecticidna efikasnost formulacija. Formirane su tri tretmanske grupe od po pet pasa svaka. Psi u grupi 1 nisu tretirani. Psi u grupama 2 i 3 tretirani su jednom na dan 0 formulacijama opisanim u tabeli 10 ispod za isporuku doze od ≥ 6.7 mg/kg fipronila i ≥ 50.3 mg/kg permetrina.
Tabela 10
[0165] Psi su bili izloženi osamdeset (± 5) ženki muve peskare P. perniciosus 1, 7, 14, 21, 29. i 35. dana. Posle 60 minuta, muve peskare su uklonjene i razvrstane kao žive (zasićene krvlju ili nezasićene), mrtve (zasićene krvlju ili nezasićene). Efikasnost je određena određivanjem broja mrtvih muva približno četiri časa posle izlaganja i 2, 8, 15, 22. i 29. dana približno dvadeset
4
četiri časa posle izlaganja. Repelencija je merena poređenjem broja muva zasićenih krvlju (živih ili mrtvih) u tretmanskim grupama u poređenju sa brojem zasićenih muva u kontrolnoj grupi.
[0166] Repelencija zapažena kod pasa u tretmanskoj grupi 2 izmerena 1, 7, 14, 21, 29. i 35. dana bila je 97.0%, 90.1%, 96.0%, 80.0%, 96.4% i 79.6%, redom. Nađeno je da je repelencija kod pasa u grupi 3 izmerena 1, 7, 14, 21, 29. i 35. dana bila 94.4%, 94.7%, 99.3%, 88.6%, 97.3% i 82.5%, redom.
[0167] Efikasnost za grupu 2 na 4 časa posle izlaganja 1, 7, 14, 21, 29. i 35. dana bila je 99.8%, 100.0%, 94.0%, 63.2%, 91.1% i 65.8%, redom. Efikasnost za grupu 3 na 4 časa posle izlaganja 1, 7, 14, 21, 29. i 35. dana bila je 99.6%, 100.0%, 92.3%, 56.3%, 90.6% i 70.0%, redom.
[0168] Efikasnost za grupu 2 na 24 časa posle izlaganja 2, 8, 15, 22, 30. i 36. dana bila je 100.0%, 99.4%, 94.4%, 66.3%, 91.7% i 69.6%, redom. Efikasnost za grupu 3 na 4 časa posle izlaganja 2, 8, 15, 22, 30. i 36. dana bila je 99.6%, 100.0%, 92.6%, 58.0%, 93.1% i 70.7%, redom.
[0169] Ova studija je pokazala da formulacije obezbeđuju odličnu repelenciju tokom najmanje 35 dana i odličnu insekticidnu efikasnost tokom najmanje 30 dana protiv Phlebotomus perniciosus na psima posle jednog tretmana. Podaci su prikazani i na slici 3.
Primer 7: Repelencija i efikasnost protiv stajske muve (Stomoxys calcitrans) na psima
[0170] Ova studija je sprovedena da bi se procenila repelencija i efikasnost formulacije za nakapavanje po koži prema pronalasku opisane u tabeli 8 iznad koja sadrži kombinaciju fipronila i permetrina protiv stajske muve Stomoxys calcitrans posle jedne topikalne primene.
[0171] Prateći proceduru veoma sličnu onoj opisanoj u primeru 2 iznad, formirane su dve grupe od po osam pasa svaka. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani i služili su kao kontrolna grupa. Psi u grupi 2 su tretirani jednom na dan 0 formulacijom prema tabeli 8 za isporuku doza od 6.8 mg/kg fipronila i 50.5 mg/kg permetrina. Psi su izloženi prisustvu približno 100 stajskih muva 1, 7, 14, 21, 28. i 35. dana tokom približno 60 minuta, posle čega su muve (i žive i mrtve) su sakupljene i ispitane da bi se odredio status ishranjenosti. Repelencija formulacije primenjene kod pasa u grupi 2 iznosila je 100.0%, 100.0%, 99.2%, 97.3%, 96.6% i 88.7% izmerena 1, 7, 14, 21, 28. i 35. dana, redom. Insekticidna efikasnost formulacije primenjene kod pasa u grupi 2 iznosila je 100.0%, 99.9%, 99.4%, 99.6%, 98.3% i 98.3% izmerena 1, 7, 14, 21, 28. i 35. dana, redom. Podaci o repelenciji i efikasnosti prikazani su na slikama 8 i 9.
[0172] Veoma visok nivo repelencije i insekticidne efikasnosti protiv Stomoxys calcitrans sa trajanjem dejstva od najmanje 35 dana za formulaciju iz primera 8 je iznenađujući za topikalnu formulaciju koja sadrži permetrin na primenjenom doznom nivou. Na primer, Fourie et al. su izvestili da je topikalna formulacija koja sadrži 10% imidakloprida i 50% permetrina (ista koncentracija permetrina u formulaciji koja je upotrebljena u ovom primeru) sprečila samo 82% S. calcitrans da se hrane na psima tokom 4 nedelje posle tretmana i ispoljila prosečnu efikasnost od 85.6% tokom evaluacionog perioda od 29 dana. (videti "The Efficacy of a Topically Applied Combination of Imidacloprid and Permethrin Against Stomoxys calcitrans on Dogs", Intern. J. Appl. Res. Vet. Med., 2006, vol. 4(1), pp. 29-33). U ovoj studiji, najviša repelencija zapažena tokom čitavog perioda procene od 29 dana bila je 90.2% 1 dan posle tretmana, dok je repelencija u svim drugim vremenskim tačkama bila ispod 90%. Repelencija i efikasnost koju je ispoljila formulacija pronalaska je iznenađujuće superiorna u odnosu na drugu topikalnu formulaciju koja sadrži istu koncentraciju permetrina u kombinaciji sa drugčijim pesticidnim aktivnim agensom. Superiorna repelencija je posebno iznenađujuća jer za fipronil nije poznato da ima bilo kakvu repelentnu aktivnost.
Primer 8: Repelencija protiv komaraca (Culex pipiens) kod pasa
[0173] Ova studija je sprovedena da bi se procenila repelencija i efikasnost formulacije za nakapavanje po koži prema pronalasku opisane u tabeli 8 iznad protiv Culex pipiens posle jedne topikalne primene.
[0174] Prateći proceduru veoma sličnu onoj opisanoj u primeru 2 iznad, formirane su dve grupe od po osam pasa svaka. Psi u grupi 1 nisu bili tretirani i služili su kao kontrolna grupa. Psi u grupi 2 su tretirani jednom na dan 0 formulacijom prema tabeli 8 za isporuku doza od 6.8 mg/kg fipronila i 50.5 mg/kg permetrina. Psi su izloženi prisustvu približno 100 ženki komarca Culex pipiens po psu 1, 7, 14, 21. i 28. dana tokom približno 60 minuta, posle čega su komarci (i živi i mrtvi) sakupljeni i ispitani za određivanje statusa ishranjenosti.
[0175] Repelencija formulacije primenjene kod pasa u grupi 2 iznosila je 99.4%, 98.9%, 94.7%, 91.7% i 90.4% izmerena 1, 7, 14, 21. i 28. dana, redom. Podaci o repelenciji prikazani su na slici 10.
[0176] U ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, reči "sadrže", "sadrži" i "koji sadrži" koriste se u smislu koji nije isključiv, osim kada kontekst jasno nalaže drugačije.
[0177] Kako se ovde koristi, pojam "oko", kada se odnosi na vrednost namenjen je da obuhvati varijacije, u nekim primerima izvođenja ± 20%, u nekim primerima izvođenja ± 10%, u nekim primerima izvođenja ± 5%, u nekim primerima izvođenja ± 1%, u nekim primerima izvođenja ± 0.5%, i u nekim primerima izvođenja ± 0.1% od navedene količine, budući da su takve varijacije svojstvene izvođenju opisanih postupaka ili upotrebi opisanih kompozicija.
[0178] Jasno je da, iako su ovde navedeni brojevi patenatnih prijava, patenata i drugih referenci, takva referenca ne predstavlja priznanje da je bilo koji od ovih dokumenata deo uobičajenog opšteg znanja u tehnici.
4

Claims (24)

Patentni zahtevi
1. Topikalna kompozicija za lečenje i prevenciju ektoparazitske infestacije koja sadrži:
od 2% (tež./tež.) do 15% (tež./tež.) fipronila;
od 30% (tež./tež.) do 55% (tež./tež.) permetrina; i
neutralno ulje (ulja) i N-metil pirolidon, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.0 do 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema N-metil pirolidonu; i
pri čemu je navedeno neutralno ulje (ulja) triglicerid frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanaca od C8do C10.
2. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni fipronil prisutan u koncentraciji od 4% (tež./tež.) do 8% (tež./tež.).
3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni fipronil prisutan u koncentraciji od oko 6% (tež./tež.).
4. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni permetrin prisutan u koncentraciji od 35% (tež./tež.) do 50% (tež./tež.).
5. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni permetrin prisutan u koncentraciji od 40% (tež./tež.) do 48% (tež./tež.).
6. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni permetrin prisutan u koncentraciji od oko 45% (tež./tež.).
7. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeni fipronil prisutan u koncentraciji od oko 6.0% (tež./tež.) i navedeni permetrin je prisutan u koncentraciji od oko 45% (tež./tež.).
8. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i navedeni N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.0 do 1:3.0, neutralnog (neutralnih) ulja prema N-metil pirolidonu.
9. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što je navedeno neutralno ulje (ulja) prisutno u koncentraciji od 12% (tež./tež.) do 14% (tež./tež.) i navedeni N-metil pirolidon je prisutan u koncentraciji od oko 35% (tež./tež.).
4
10. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i navedeni N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.5 do 1:3.0, neutralnog (neutralnih) ulja prema N-metil pirolidonu.
11. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i navedeni N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.5 do 1:3.5, neutralnog (neutralnih) ulja prema N-metil pirolidonu.
12. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i navedeni N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.2 do 1:2.4, neutralnog (neutralnih) ulja prema N-metil pirolidonu.
13. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i navedeni N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.5 do 1:2.8, neutralnog (neutralnih) ulja prema N-metil pirolidonu.
14. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1, koja sadrži
oko 6% (tež./tež.) fipronila;
oko 45% (tež./tež.) permetrina;
12% do 14% (tež./tež.) triglicerida frakcionisanih biljnih masnih kiselina koje imaju dužine lanaca od C8i C10;
oko 35% (tež./tež.) N-metil pirolidona; i
oko 0.1% (tež./tež.) butilovanog hidroksitoluena.
15. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, koja dodatno sadrži antioksidant.
16. Kompozicija prema patentnom zahtevu 15, naznačena time, što je navedeni antioksidant butilovani hidroksitoluen.
17. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 16 koja dodatno sadrži jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa.
18. Kompozicija prema patentnom zahtevu 17, naznačena time, što je jedan ili više dodatnih aktivnih agenasa avermektin, milbemicin, spinozin, spinozoid, benzimidazol, levamizol, pirantel, morantel, prazikvantel, klosantel, klorsulon, amino acetonitril aktivni agens, regulator rasta insekata, neonikotinoid ili ariloazol-2-il cijanoetilamino aktivni agens, ili njihova kombinacija.
19. Kompozicija za nakapavanje na kožu, koja sadrži
od 2% (tež./tež.) do 15% (tež./tež.) fipronila;
4
od 30% (tež./tež.) do 55% (tež./tež.) permetrina; i
neutralno ulje (ulja) i N-metil pirolidon, naznačena time, što su navedeno neutralno ulje (ulja) i N-metil pirolidon prisutni u težinsko-težinskom odnosu od 1:2.5 do 1:3.5,
gde je navedena kompozicija tečnost koja ima zapreminu od 1 mL do 10 mL; i
pri čemu je navedeno neutralno ulje (ulja) triglicerid frakcionisanih biljnih masnih kiselina sa dužinama lanaca od C8do C10.
20. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 19, koja dodatno sadrži fipronil sulfon ispod oko 3.5% po površini u odnosu na površinu pika fipronila, mereno pomoću HPLC oko tri meseca posle formulacije.
21. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 19, koja dodatno sadrži fipronil sulfon naznačena time, što se navedena količina fipronil sulfona na oko tri meseca posle formulacije nije povećala za više od 50% od originalne količine navedenog fipronil sulfona prisutnog u vreme formulacije.
22. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju i prevenciji parazitske infestacije kod životinje.
23. Kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 22 naznačena time, što je parazitska infestacija, infestacija stajskom muvom.
24. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili 19 naznačena time, što je neutralno ulje (ulja) odabrano od triglicerida kaprilne/kaprinske kiseline.
4
RS20200380A 2012-02-23 2013-02-22 Topikalne kompozicije koje sadrže fipronil i permetrin i postupci za njihovu upotrebu RS60109B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261602472P 2012-02-23 2012-02-23
EP13707523.0A EP2816898B1 (en) 2012-02-23 2013-02-22 Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
PCT/US2013/027312 WO2013126694A1 (en) 2012-02-23 2013-02-22 Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60109B1 true RS60109B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=47790542

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200380A RS60109B1 (sr) 2012-02-23 2013-02-22 Topikalne kompozicije koje sadrže fipronil i permetrin i postupci za njihovu upotrebu

Country Status (45)

Country Link
US (3) US9457088B2 (sr)
EP (2) EP2816898B1 (sr)
JP (2) JP6183861B2 (sr)
KR (3) KR102152569B1 (sr)
CN (1) CN104202985B (sr)
AP (1) AP2014007890A0 (sr)
AR (1) AR090122A1 (sr)
AU (3) AU2013222249B2 (sr)
BR (1) BR112014020647B1 (sr)
CA (1) CA2865117C (sr)
CL (1) CL2014002228A1 (sr)
CO (1) CO7141409A2 (sr)
CR (1) CR20140391A (sr)
CY (1) CY1122838T1 (sr)
DK (1) DK2816898T3 (sr)
EA (2) EA031714B1 (sr)
EC (1) ECSP14019920A (sr)
ES (1) ES2801048T3 (sr)
GE (1) GEP201606580B (sr)
HR (1) HRP20200513T1 (sr)
HU (1) HUE047727T2 (sr)
IL (1) IL234230A (sr)
JO (1) JO3626B1 (sr)
LT (1) LT2816898T (sr)
MA (1) MA37348B1 (sr)
MD (1) MD4525C1 (sr)
ME (1) ME03768B (sr)
MX (3) MX369418B (sr)
MY (2) MY197215A (sr)
NZ (1) NZ629045A (sr)
PE (1) PE20141998A1 (sr)
PH (1) PH12014501905B1 (sr)
PL (1) PL2816898T3 (sr)
PT (1) PT2816898T (sr)
PY (1) PY1307852A (sr)
RS (1) RS60109B1 (sr)
SG (1) SG11201405026QA (sr)
SI (1) SI2816898T1 (sr)
SM (1) SMT202000075T1 (sr)
TN (1) TN2014000358A1 (sr)
TW (1) TWI578908B (sr)
UA (1) UA113756C2 (sr)
UY (1) UY34636A (sr)
WO (1) WO2013126694A1 (sr)
ZA (1) ZA201406192B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
US10717919B2 (en) 2013-03-14 2020-07-21 Flotek Chemistry, Llc Methods and compositions for use in oil and/or gas wells
WO2015017328A2 (en) 2013-07-29 2015-02-05 Spallitta Frank Anthony Organophosphates for treating afflictions of the skin
US11446241B2 (en) 2013-07-29 2022-09-20 Attillaps Holdings Inc. Treatment of ophthalmological conditions with acetylcholinesterase inhibitors
EP4088724B1 (en) 2014-06-19 2024-10-23 Attillaps Holdings Acetylcholinesterase inhibitors for the oral treatment of dermatological conditions
US9392792B1 (en) * 2014-12-30 2016-07-19 Virbac Topical combination of fipronil, permethrin and pyriproxyfen
HUE057664T2 (hu) 2015-07-10 2022-05-28 Ceva Sante Animale Dinotefurán/permetrin/piriproxifen kombinációt tartalmazó részekbõl álló kit topikális alkalmazásra és orális milbemicin oxim dirofilariózis elterjedésének szabályozására
EP3120846A1 (en) * 2015-07-24 2017-01-25 Ceva Sante Animale Compositions and uses thereof for controlling ectoparasites in non-human mammals
ES2764555T3 (es) 2015-11-10 2020-06-03 Neo Innova Healthcare Ltd Composición repelente de insectos y método de uso
GB201520724D0 (en) * 2015-11-24 2016-01-06 Merial Inc Veterinary formulations
AR104691A1 (es) * 2016-05-18 2017-08-09 Labyes De Uruguay S A Composición veterinaria de imidacloprid, moxidectina y praziquantel de administración tópica cutánea (spot on) para tratamiento y prevención de las ecto y endoparasitosis que afectan a los perros
AU2017261561B2 (en) * 2017-11-16 2018-08-09 Rotam Agrochem International Company Limited A synergistic insecticidal composition comprising methomyl and fipronil
JP7569781B2 (ja) 2018-07-27 2024-10-18 アペルタ バイオサイエンシズ，エルエルシー デモデックスにより誘発される眼の異常および顔面の異常を治療するためのスピノシン配合
EP3815677B1 (en) 2019-10-30 2023-08-30 KRKA, d.d., Novo mesto Stable veterinary composition comprising moxidectin and imidacloprid
EP4208157A1 (en) 2020-09-04 2023-07-12 Elanco Us Inc. Palatable formulations
RU2760526C1 (ru) * 2020-12-22 2021-11-26 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" (ООО "НВЦ Агроветзащита") Ветеринарная композиция для лечения и предотвращения паразитарных болезней у кошек и собак
CN117045592A (zh) * 2023-09-11 2023-11-14 重庆汉佩生物科技有限公司 一种宠物耳部感染复方软膏及其制备方法
EP4545067A1 (de) 2023-10-25 2025-04-30 Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH Hochdosierte dermal applizierbare permethrin-zubereitung mit erhöhtem drugload im zielkompartiment zur verbesserten behandlung von ektoparasiten befall

Family Cites Families (185)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6426333B1 (en) 1996-09-19 2002-07-30 Merial Spot-on formulations for combating parasites
FR2753377B1 (fr) 1996-09-19 1999-09-24 Rhone Merieux Nouvelle association parasiticide a base de 1-n-phenylpyra- zoles et de lactones macrocycliques endectocides
US2348930A (en) 1942-05-06 1944-05-16 Safety Car Heating & Lighting Fluorescent lighting fixture
NL160809C (nl) 1970-05-15 1979-12-17 Duphar Int Res Werkwijze ter bereiding van benzoylureumverbindingen, alsmede werkwijze ter bereiding van insekticide prepara- ten op basis van benzoylureumverbindingen.
US3950360A (en) 1972-06-08 1976-04-13 Sankyo Company Limited Antibiotic substances
JPS4914624A (sr) 1972-06-08 1974-02-08
US3818047A (en) 1972-08-07 1974-06-18 C Henrick Substituted pyrones
JPS5516402B2 (sr) 1972-09-29 1980-05-01
US4113968A (en) 1974-10-03 1978-09-12 Kuraray Co., Ltd. Process for preparation of substituted cyclopropane carboxylic acids and esters thereof and intermediates of said acids and esters
SE434277B (sv) 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
CH604517A5 (sr) 1976-08-19 1978-09-15 Ciba Geigy Ag
US4134973A (en) 1977-04-11 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Carbohydrate derivatives of milbemycin and processes therefor
US4199569A (en) 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4144352A (en) 1977-12-19 1979-03-13 Merck & Co., Inc. Milbemycin compounds as anthelmintic agents
US4203976A (en) 1978-08-02 1980-05-20 Merck & Co., Inc. Sugar derivatives of C-076 compounds
JPS57139012A (en) 1981-02-23 1982-08-27 Sankyo Co Ltd Anthelmintic composition
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
JPS59199673A (ja) 1983-04-25 1984-11-12 Sumitomo Chem Co Ltd 含窒素複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする有害生物防除剤
IL76708A (en) 1984-10-18 1990-01-18 Ciba Geigy Ag Substituted n-benzoyl-n'-(2,5-dichloro-4(1,1,2,3,3,3-hexafluoropropyloxy)-phenyl)ureas,their preparation and pesticidal compositions containing them
ATE67493T1 (de) 1985-02-04 1991-10-15 Bayer Agrochem Kk Heterocyclische verbindungen.
GB8713768D0 (en) 1987-06-12 1987-07-15 May & Baker Ltd Compositions of matter
US5232940A (en) 1985-12-20 1993-08-03 Hatton Leslie R Derivatives of N-phenylpyrazoles
GB8531485D0 (en) 1985-12-20 1986-02-05 May & Baker Ltd Compositions of matter
EP0237482A1 (de) 1986-03-06 1987-09-16 Ciba-Geigy Ag C(29)-Carbonyloxi-milbemycin-Derivate zur Bekämpfung von tier- und pflanzenparasitären Schädlingen
EP0342710B1 (en) 1986-03-25 1993-05-19 Sankyo Company Limited Macrolide compounds, their preparation and their use
GB8613914D0 (en) 1986-06-07 1986-07-09 Coopers Animal Health Liquid formulations
ATE75745T1 (de) 1986-07-02 1992-05-15 Ciba Geigy Ag Pestizide.
US4855317A (en) 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
US4871719A (en) 1987-03-24 1989-10-03 Ciba-Geigy Corporation Composition for controlling parasites in productive livestock
IT1214292B (it) 1987-05-05 1990-01-10 Garda Impianti Srl Apparecchiatura per la misura e/o il controllo della posizione edella orientazione di punti o zone caratteristiche di strutture, in particolare di scocche di autoveicoli.
FR2616569B1 (fr) 1987-06-12 1989-09-08 Thomson Csf Dispositif de visualisation a plusieurs ecrans plats escamotables
US4874749A (en) 1987-07-31 1989-10-17 Merck & Co., Inc. 4"-Deoxy-4-N-methylamino avermectin Bla/Blb
GB8723347D0 (en) 1987-10-05 1987-11-11 Shell Int Research Ectoparasiticidal pour-on formulation
DE3888936T2 (de) 1987-11-03 1994-07-21 Beecham Group Plc Zwischenprodukte für die Herstellung makrolider Antibiotika mit anthelmintischer Wirkung.
SE8802173D0 (sv) 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8816915D0 (en) 1988-07-15 1988-08-17 May & Baker Ltd New compositions of matter
OA09249A (fr) 1988-12-19 1992-06-30 Lilly Co Eli Composés de macrolides.
NZ232422A (en) 1989-02-16 1992-11-25 Merck & Co Inc 13-ketal milbemycin derivatives and parasiticides
IE904606A1 (en) 1989-12-21 1991-07-03 Beecham Group Plc Novel products
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
NZ247278A (en) 1991-02-12 1995-03-28 Ancare Distributors Veterinary anthelmintic drench comprising a suspension of praziquantel in a liquid carrier
US5236938A (en) 1991-04-30 1993-08-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)pyrazoles
IL101702A (en) 1991-04-30 1996-03-31 Rhone Poulenc Agrochimie 1-aryl-5-(substituted alkylideneimino)-pyrazoles process for their preparation and arthropodicidal nematodicidal helminthicidal and protozoocidal compositions containing them
WO1992022555A1 (en) 1991-06-17 1992-12-23 Beecham Group Plc Paraherquamide derivatives, precursor thereof, processes for their preparation, microorganism used and their use as antiparasitic agents
US5202242A (en) 1991-11-08 1993-04-13 Dowelanco A83543 compounds and processes for production thereof
US5345377A (en) 1992-10-30 1994-09-06 Electric Power Research Institute, Inc. Harmonic controller for an active power line conditioner
US5591606A (en) 1992-11-06 1997-01-07 Dowelanco Process for the production of A83543 compounds with Saccharopolyspora spinosa
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
US5556873A (en) 1993-02-24 1996-09-17 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted alkyl (thio) amido)pyrazoles
WO1994020518A1 (en) 1993-03-12 1994-09-15 Dowelanco New a83543 compounds and process for production thereof
US5321040A (en) 1993-06-02 1994-06-14 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-aryl-5-(substituted N-cinnamylideneimino) pyrazoles
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
JP3715994B2 (ja) 1993-12-21 2005-11-16 住友化学株式会社 害虫防除剤
DE4343832A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Bayer Ag Substituierte 1-Arylpyrazole
US5750548A (en) 1994-01-24 1998-05-12 Novartis Corp. 1- N-(halo-3-pyridylmethyl)!-N-methylamino-1-alklamino-2-nitroethylene derivatives for controlling fleas in domestic animals
BR9507118A (pt) 1994-02-27 1997-08-12 Rhone Paulenc Agrochimie Composição pesticida método para controle e prevenção de cupins método para controle de cupins e método para controle de pestes em animais
AUPM969994A0 (en) 1994-11-28 1994-12-22 Virbac S.A. Equine anthelmintic formulations
IL116148A (en) * 1994-11-30 2001-03-19 Rhone Poulenc Agrochimie Complexible composition for insect control
DE4443888A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Dermal applizierbare Formulierungen von Parasitiziden
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US5629335A (en) 1995-04-07 1997-05-13 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 1-arylpyrazole-3-carboximidothioic acid esters
ZA964426B (en) 1995-06-05 1997-03-06 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal sulfur compounds
MY113806A (en) 1995-07-21 2002-05-31 Upjohn Co Antiparasitic marcfortines and paraherquamides
US5595588A (en) 1995-07-24 1997-01-21 Alliedsignal Truck Brake Systems Co. Air dryer cartridge mounting system
FR2739255B1 (fr) 1995-09-29 1998-09-04 Rhone Merieux Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie
DE69627281T2 (de) 1995-12-19 2003-11-13 Bayer Cropscience S.A., Lyon Neue 1-Aryl Pyrazol Derivate und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
US5814652A (en) 1995-12-20 1998-09-29 Rhone-Poulenc Inc. Pesticidal 5-amino-4-ethylsulfinyl-1-arylpyrazoles
JPH10152476A (ja) 1996-01-30 1998-06-09 Takeda Chem Ind Ltd １−アリールピラゾール誘導体、その製造法および用途
FR2752525B1 (fr) * 1996-08-20 2000-05-05 Rhone Merieux Procede de lutte contre les myiases des cheptels bovins et ovins et compositions pour la mise en oeuvre de ce procede
US6413542B1 (en) 1996-03-29 2002-07-02 Merial Direct pour-on antiparasitic skin solution and methods for treating, preventing and controlling myasis
US6010710A (en) 1996-03-29 2000-01-04 Merial Direct pour-on skin solution for antiparasitic use in cattle and sheep
IE80657B1 (en) 1996-03-29 1998-11-04 Merial Sas Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs
US5885607A (en) 1996-03-29 1999-03-23 Rhone Merieux N-phenylpyrazole-based anti-flea and anti-tick external device for cats and dogs
US6001981A (en) 1996-06-13 1999-12-14 Dow Agrosciences Llc Synthetic modification of Spinosyn compounds
DE69727812T2 (de) 1996-07-25 2004-08-05 Pfizer Inc. Parasitizide pyrazole
US6998131B2 (en) 1996-09-19 2006-02-14 Merial Limited Spot-on formulations for combating parasites
EP0839809A1 (en) 1996-11-01 1998-05-06 Rhone-Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazole-5-sulfinilimine derivatives
US6069157A (en) 1997-11-25 2000-05-30 Pfizer Inc. Parasiticidal compounds
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
DE19650197A1 (de) 1996-12-04 1998-06-10 Bayer Ag 3-Thiocarbamoylpyrazol-Derivate
TW524667B (en) 1996-12-05 2003-03-21 Pfizer Parasiticidal pyrazoles
TR199901471T2 (xx) 1996-12-24 1999-10-21 Rhone-Poulenc Agro Pestisidal 1-aril ve piridilpirazol t�revleri.
US6350771B1 (en) 1996-12-24 2002-02-26 Rhone-Poulenc, Inc. Pesticidal 1-arylpyrazoles
HU229905B1 (en) 1996-12-24 2014-12-29 Merial Ltd Pesticidal 1-arylpyrazoles
ZA981934B (en) 1997-03-10 1999-09-06 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-aryl-3-iminopyrazoles.
ZA981776B (en) 1997-03-10 1998-09-03 Rhone Poulenc Agrochimie Pesticidal 1-arylpyrazoles
AU6826898A (en) 1997-03-11 1998-09-29 Rhone-Poulenc Agro Pesticidal combination
EP0976737B1 (en) 1997-04-07 2009-06-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyrazole derivatives, process for preparing the same, intermediates, and pest control agent containing the same as active ingredient
US6207647B1 (en) 1997-07-18 2001-03-27 Smithkline Beecham Corporation RatA
JP3489401B2 (ja) 1997-07-31 2004-01-19 住友化学工業株式会社 殺虫剤組成物
EP0911329A1 (en) 1997-10-07 1999-04-28 Rhone-Poulenc Agro 3-Substituted arylpyrazole derivatives
GB9801851D0 (en) 1998-01-29 1998-03-25 Pfizer Ltd Parasiticidal agents
WO1999047139A1 (en) 1998-03-19 1999-09-23 Merck & Co., Inc. Sulfurpenta fluorophenyl pyrazoles for controlling ectoparasitic infestations
US6288088B1 (en) 1998-06-02 2001-09-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxadiazoline derivative and their use as insecticides
DE19824487A1 (de) 1998-06-02 1999-12-09 Bayer Ag Substituierte 3-Thiocarbamoylpyrazole
US6090751A (en) 1998-06-10 2000-07-18 Rhone-Poulenc Agro Emulsifiable concentrate comprising an insecticidal 1-arylpyrazole
US6174540B1 (en) 1998-09-14 2001-01-16 Merck & Co., Inc. Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil
DE19853560A1 (de) 1998-11-20 2000-05-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-3-(thio)carbamoylpyrazolen
PL198439B1 (pl) 1998-12-18 2008-06-30 Dow Global Technologies Inc Sposób wytwarzania 2,3-dihalogenopropanolu i sposób wytwarzania epihalogenohydryny
ES2222560T3 (es) 1998-12-22 2005-02-01 Bayer Cropscience S.A. Metodo para la lucha contra insectos.
JP2002536423A (ja) * 1999-02-11 2002-10-29 ザ スキーペンズ アイ リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 未成熟及び成熟ジストロフィーレシピエントの神経組織内に移植された神経前駆細胞の統合
DE19913534A1 (de) 1999-03-25 2000-10-05 Bayer Ag Avermectinderivate
DE19954394A1 (de) 1999-11-12 2001-05-17 Bayer Ag Verwendung von Polysiloxanen mit quartären Aminogruppen als Formulierungshilfe und Mittel enthalten dieselben
DE10004084A1 (de) 2000-01-31 2001-08-02 Bayer Ag Substituierte Imid-Derivate
FR2805971B1 (fr) 2000-03-08 2004-01-30 Aventis Cropscience Sa Procedes de traitement et/ou de protection des cultures contre les arthropodes et compositions utiles pour de tels procedes
PE20011289A1 (es) 2000-04-07 2001-12-21 Upjohn Co Composiciones antihelminticas que comprenden lactonas macrociclicas y espirodioxepinoindoles
US6399786B1 (en) 2000-07-14 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
US20020103233A1 (en) 2000-11-30 2002-08-01 Arther Robert G. Compositions for enhanced acaricidal activity
DE10117676A1 (de) * 2001-04-09 2002-10-10 Bayer Ag Dermal applizierbare flüssige Formulierungen zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
CA2464403A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Novartis Animal Health K.K. Anthelmintic composition
FR2834288B1 (fr) 2001-12-28 2011-12-16 Virbac Sa Procede de preparation de nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole, nouveaux derives n-substitues de 5-amino-phenylpyrazole et leur utilisation comme agents parasiticides et/ou insecticides
AR042420A1 (es) 2002-09-11 2005-06-22 Novartis Ag Benzotriazolil- aminoacetonitril compuestos, proceso para su preparacion, metodo y uso de los mismos en el control de endo- y ecto-parasitos dentro y sobre ganado productor de sangre caliente y animales domesticos y plantas, y en la preparacion de una composicion farmaceutica
US20050245582A1 (en) * 2002-09-12 2005-11-03 The Hartz Mountain Corporation High concentration topical insecticides containing pyrethroids
GB2396557A (en) 2002-11-25 2004-06-30 John Strauss Protecting animals against ectoparasite infestations
US7262214B2 (en) * 2003-02-26 2007-08-28 Merial Limited 1-N-arylpyrazole derivatives in prevention of arthropod-borne and mosquito-borne diseases
DE10320505A1 (de) 2003-05-08 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag Mittel zum Bekämpfen von Parasiten an Tieren
DE102004021564A1 (de) 2003-11-14 2005-07-07 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden Eigenschaften
US7531186B2 (en) 2003-12-17 2009-05-12 Merial Limited Topical formulations comprising 1-N-arylpyrazole derivatives and amitraz
US7514464B2 (en) 2003-12-18 2009-04-07 Pfizer Limited Substituted arylpyrazoles
AU2005219788B2 (en) 2004-03-05 2010-06-03 Nissan Chemical Corporation Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
EP1574502A1 (en) 2004-03-08 2005-09-14 Novartis AG Use of pyrimidine compounds in the preparation of parasiticides
AU2005223483B2 (en) 2004-03-18 2009-04-23 Zoetis Llc N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
US20100261396A1 (en) * 2004-07-02 2010-10-14 Dixon Timothy R Insecticidally treated fabric having improved wash durability and insecticidal efficacy and method for its production
US20060025728A1 (en) 2004-07-30 2006-02-02 Leiboff Arnold R Device and method for colonic lavage
WO2007026965A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP2009519937A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物防除用イソオキサゾリン
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0707091B8 (pt) 2006-03-10 2018-02-14 Nissan Chemical Ind Ltd composto de isoxalina e benzaldoxima substituído ou um sal do mesmo; pesticida, agroquímico, endo- ou ecto-parasiticidapara mamíferos ou pássaros, inseticida e acaricida contendo como um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do composto de isoxalina substituído e o sal do mesmo
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
JPWO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2009-09-10 日本農薬株式会社 イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
CA2651193C (en) * 2006-04-28 2012-07-24 Summit Vetpharm, Llc High concentration topical insecticides containing pyrethroids
CA2656617C (en) 2006-07-05 2014-10-14 Aventis Agriculture 1-aryl-5-alkyl pyrazole derivative compounds, processes of making and methods of using thereof
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
DE102006061538A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
DE102006061537A1 (de) 2006-12-27 2008-07-03 Bayer Healthcare Ag Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren
RU2340181C1 (ru) * 2007-03-06 2008-12-10 Александр Анатольевич Хахалин Инсектоакарицидное средство "инсектал-плюс"
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5380278B2 (ja) 2007-03-16 2014-01-08 クミアイ化学工業株式会社 除草剤組成物
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
US8372867B2 (en) 2007-04-10 2013-02-12 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
ES2597083T3 (es) 2007-05-15 2017-01-13 Merial, Inc. Compuestos de ariloazol-2-il cianoetilamino, procedimiento de fabricación y procedimiento de utilización de los mismos
AU2008261793A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazoline insecticides
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
US8952175B2 (en) 2007-06-27 2015-02-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for production of 3-hydroxypropan-1-one compound, method for production of 2-propen-1-one compound and method for production of isoxazoline compound
AU2008272646B2 (en) 2007-06-29 2013-08-22 Zoetis Services Llc Anthelmintic combination
WO2009005015A1 (ja) 2007-06-29 2009-01-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン又はエノンオキシム化合物および有害生物防除剤
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
CN101801940B (zh) 2007-09-10 2013-04-10 日产化学工业株式会社 取代异*唑啉化合物和有害生物防除剂
US8367584B2 (en) 2007-10-03 2013-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene isoxazoline compounds for control of invertebrate pests
US20110039907A1 (en) * 2007-12-20 2011-02-17 Syngenta Crop Protection, Inc. Ant control
CN102088856B (zh) 2008-07-09 2015-11-25 巴斯夫欧洲公司 包含异*唑啉化合物的杀虫活性混合物i
CN102088857A (zh) 2008-07-09 2011-06-08 巴斯夫欧洲公司 包含异噁唑啉化合物的杀虫活性混合物ⅱ
KR101608456B1 (ko) 2008-07-09 2016-04-01 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 이속사졸린 치환 안식향산 아미드 화합물의 제조 방법
WO2010025998A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
KR101782308B1 (ko) 2008-10-21 2017-09-27 메리얼 인코포레이티드 티오아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 사용 방법
MY153715A (en) 2008-11-14 2015-03-13 Merial Ltd Enantiomerically enriched aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
ES2442342T3 (es) 2008-12-18 2014-02-11 Novartis Ag Derivados de las isoxazolinas y su uso como pesticida
CA2747354C (en) 2008-12-19 2016-12-06 Novartis Ag Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
CN102365278B (zh) 2009-03-26 2015-05-06 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
EP2414353A1 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Basf Se Isoxazoline compounds for combating invertebrate pests
US8614244B2 (en) 2009-09-22 2013-12-24 Segeant's Pet Care Products, Inc. Spot-on pesticide composition
TWI487486B (zh) 2009-12-01 2015-06-11 Syngenta Participations Ag 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
EP3078664B1 (en) 2009-12-17 2019-02-20 Merial Inc. Antiparasitic dihydroazole compositions
US20120316210A1 (en) * 2010-01-29 2012-12-13 Pfizer Inc. Topical antiparasitic formulations
JP2013518084A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 有害動物を駆除するための置換されたケトン性イソオキサゾリン化合物および誘導体
BR112012021238A2 (pt) 2010-02-25 2016-06-21 Syngenta Ltd misturas pesticidas contendo derivados de isoxazolina e um fungicida
NZ601446A (en) 2010-02-25 2014-03-28 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
AU2011220041A1 (en) 2010-02-25 2012-08-23 Syngenta Limited Process for the preparation of isoxazoline derivatives
MX2012011549A (es) 2010-04-08 2013-01-29 Ah Usa 42 Llc Derivados de 3,5-difenil-isoxazolina sustituida como insecticidas y acaricidas.
CN101804048B (zh) * 2010-04-16 2014-06-11 上海汉维生物医药科技有限公司 用于动物的抗寄生物组合物
BR112012031093A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas de pesticidas incluindo derivados da isoxazolina
BR112012031088A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas pesticidas incluindo os derivados da isoxazolina
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
ES2682303T3 (es) 2010-08-05 2018-09-19 Zoetis Services Llc Derivados de isoxazolina como agentes antiparasitarios
EP2619189B1 (en) 2010-09-24 2020-04-15 Zoetis Services LLC Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
WO2012086462A1 (ja) 2010-12-20 2012-06-28 日本曹達株式会社 イソオキサゾリン化合物および有害生物防除剤
KR20130130761A (ko) 2010-12-27 2013-12-02 인터벳 인터내셔널 비.브이. 국소 적용 이속사졸린 제제
WO2012089623A1 (en) 2010-12-27 2012-07-05 Intervet International B.V. Topical localized isoxazoline formulation comprising glycofurol
WO2012107533A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
WO2012120135A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Novartis Ag Isoxazole derivatives
PH12013501831B1 (en) 2011-03-10 2019-06-14 Zoetis Services Llc Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
JO3626B1 (ar) * 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها

Also Published As

Publication number Publication date
PY1307852A (es) 2016-11-01
MX369418B (es) 2019-11-07
MX382531B (es) 2025-03-13
ME03768B (me) 2021-04-20
MX2014010106A (es) 2014-09-16
UA113756C2 (xx) 2017-03-10
AU2018202648B2 (en) 2019-08-01
PL2816898T3 (pl) 2020-07-27
BR112014020647B1 (pt) 2019-05-14
KR20200017555A (ko) 2020-02-18
GEP201606580B (en) 2016-11-25
UY34636A (es) 2013-09-30
MX2019013094A (es) 2020-01-30
DK2816898T3 (da) 2020-02-17
JP6445102B2 (ja) 2018-12-26
BR112014020647A2 (pt) 2017-07-04
NZ629045A (en) 2016-04-29
AU2016204502A1 (en) 2016-07-21
HK1200053A1 (en) 2015-07-31
HRP20200513T1 (hr) 2020-06-26
TWI578908B (zh) 2017-04-21
SI2816898T1 (sl) 2020-03-31
AR090122A1 (es) 2014-10-22
KR102152569B1 (ko) 2020-09-04
HUE047727T2 (hu) 2020-05-28
MD4525B1 (ro) 2017-11-30
JO3626B1 (ar) 2020-08-27
ZA201406192B (en) 2019-12-18
US9457088B2 (en) 2016-10-04
ECSP14019920A (es) 2015-09-30
PE20141998A1 (es) 2014-12-13
SMT202000075T1 (it) 2020-03-13
TW201338702A (zh) 2013-10-01
EA031714B1 (ru) 2019-02-28
WO2013126694A1 (en) 2013-08-29
JP6183861B2 (ja) 2017-08-23
MA37348B1 (fr) 2016-12-30
AU2013222249B2 (en) 2016-07-07
US9949953B2 (en) 2018-04-24
EA038168B1 (ru) 2021-07-19
IL234230A (en) 2017-09-28
AU2018202648A1 (en) 2018-05-10
ES2801048T3 (es) 2021-01-08
KR101977591B1 (ko) 2019-05-13
EA201891058A1 (ru) 2018-09-28
CY1122838T1 (el) 2021-05-05
KR20140140044A (ko) 2014-12-08
PT2816898T (pt) 2020-04-02
JP2015509502A (ja) 2015-03-30
US10646473B2 (en) 2020-05-12
PH12014501905B1 (en) 2024-02-21
CL2014002228A1 (es) 2014-12-19
SG11201405026QA (en) 2014-09-26
EP2816898A1 (en) 2014-12-31
CA2865117A1 (en) 2013-08-29
TN2014000358A1 (en) 2015-12-21
MX382884B (es) 2025-03-13
EA201400942A1 (ru) 2015-01-30
KR20190049925A (ko) 2019-05-09
LT2816898T (lt) 2020-03-10
CO7141409A2 (es) 2014-12-12
PH12014501905A1 (en) 2014-11-24
CR20140391A (es) 2014-11-05
MY175189A (en) 2020-06-13
CA2865117C (en) 2020-07-07
JP2017210477A (ja) 2017-11-30
EP3659439A1 (en) 2020-06-03
AU2013222249A1 (en) 2014-09-11
US20160361297A1 (en) 2016-12-15
MD20140102A2 (ro) 2015-02-28
AU2016204502B2 (en) 2018-02-15
CN104202985B (zh) 2017-05-10
MY197215A (en) 2023-06-01
MD4525C1 (ro) 2018-08-31
MA37348A1 (fr) 2016-03-31
US20180221338A1 (en) 2018-08-09
KR102078516B1 (ko) 2020-02-18
EP2816898B1 (en) 2020-01-22
CN104202985A (zh) 2014-12-10
AP2014007890A0 (en) 2014-08-31
US20130225516A1 (en) 2013-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018202648B2 (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
US11773066B2 (en) Indazolylcyanoethylamino compound, compositions of same, method of making, and methods of using thereof
US11583545B2 (en) Parasiticidal compositions comprising eprinomectin and praziquantel, methods and uses thereof
HK1200053B (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
HK40032277A (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use
OA17083A (en) Topical compositions comprising fipronil and permethrin and methods of use.
EP3096739B1 (en) Topical delivery formulation