MD4719C1 - Formă cristalină a sării de trietilamină a acidului tiazolilacetic substituit - Google Patents
Formă cristalină a sării de trietilamină a acidului tiazolilacetic substituit Download PDFInfo
- Publication number
- MD4719C1 MD4719C1 MDA20150099A MD20150099A MD4719C1 MD 4719 C1 MD4719 C1 MD 4719C1 MD A20150099 A MDA20150099 A MD A20150099A MD 20150099 A MD20150099 A MD 20150099A MD 4719 C1 MD4719 C1 MD 4719C1
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- tert
- butoxycarbonylaminopropoxyimino
- crystalline form
- amino
- chlorothiazol
- Prior art date
Links
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 10
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- -1 2-amino-5-chlorothiazol-4-yl Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 6
- PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropan-1-amine;hydron;bromide Chemical compound Br.NCCCBr PQIYSSSTRHVOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- BTEPYCPXBCCSDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C1=CSC(N)=N1 BTEPYCPXBCCSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-bromopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCBr IOKGWQZQCNXXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002336 sorption--desorption measurement Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- URGSBEYHHRKMJL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical class NC1=NC(C(=NO)C(O)=O)=CS1 URGSBEYHHRKMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWMGUNWDFIWNW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 VKWMGUNWDFIWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Cl)C(=O)C2=C1 WDRFYIPWHMGQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-OUBTZVSYSA-N carbane Chemical compound [13CH4] VNWKTOKETHGBQD-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 239000012262 resinous product Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
- C07D277/593—Z being doubly bound oxygen or doubly bound nitrogen, which nitrogen is part of a possibly substituted oximino radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o formă cristalină a unei sări de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic cu formula (I):IInvenţia se mai referă la procedee şi compuşi intermediari pentru prepararea formei cristaline menţionate. Forma cristalină este utilă în calitate de compus intermediar pentru prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu o legătură intermoleculară reticulată.
Description
Prezenta invenţie se referă la o nouă formă cristalină a unei sări de trietilamină a unui compus de acid tiazolilacetic substituit, care este utilă în calitate de compus intermediar pentru prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu o legătură intermoleculară reticulată. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, la metode şi la compuşi intermediari pentru prepararea formei cristaline.
Este cunoscut un compus cu formula [1]:
Acest compus reprezintă un compus intermediar de sinteză, utilizat în prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu legătură intermoleculară reticulată. Compusul este descris ca o substanţă solidă cafenie, care poate fi purificată prin extracţie pentru a elimina succinimida reziduală (exemplul A, Etapa 4; Coloana 29, liniile 07-37). Acest compus nu este descris ca fiind cristalin.
Deşi acest compus intermediar este util pentru prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu legătură intermoleculară reticulată, ar fi avantajoasă crearea unui compus intermediar care are formă cristalină. Compuşii intermediari cristalini sunt avantajoşi, deoarece în procesul de cristalizare, de obicei, sunt eliminate impurităţile sau conţinutul lor se reduce semnificativ, prin aceasta rezultând un compus intermediar de o puritate sporită. Mai mult decât atât, materialele cristaline deseori au o stabilitate crescută la depozitare şi mai bine suportă livrarea şi manipulările de încărcare-descărcare, comparativ cu materialele necristaline. Prin urmare, este necesară crearea unui compus intermediar util pentru prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu legătură intermoleculară reticulată, care au formă cristalină.
Prezenta invenţie se referă la o formă cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z) -2- (2-amino-5-clortiazol-4-il) -2- (3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic.
Acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilamino-propoxiimino) acetic este un compus având formula I:
I.
Acest compus şi sarea sa de trietilamină cristalină sunt utili în calitate de compuşi intermediari pentru prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu legătură intermoleculară reticulată.
Astfel, într-un aspect prezenta invenţie se referă la o formă cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(-5-clortiazol-4-il-2-amino)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic; totodată forma cristalină se caracterizează prin, cel puţin, una din câteva proprietăţi definite.
Într-o variantă de realizare a prezentei invenţii forma cristalină se caracterizează printr-o difractogramă cu raze X în pulbere, care cuprinde vârfuri de difracţie la valori 2θ de 5.00 ± 0.20, 12.92 ± 0.20, 15.00 ± 0.20, 16.92 ± 0.20, 22.36 ± 0.20, 23.36 ± 0.20 şi 24.54 ± 0,20. Într-o altă variantă de realizare forma cristalină se caracterizează adiţional printr-o difractogramă cu raze X în pulbere, în esenţă, conform fig. 1.
Într-o altă variantă de realizare forma cristalină se caracterizează printr-o temperatură de începere a topirii de aproximativ 139°C. Într-o altă variantă de realizare a invenţiei forma cristalină în continuare se caracterizează printr-o curbă a calorimetriei de scanare diferenţială, în esenţă, conform fig. 2.
Într-o altă variantă de realizare forma cristalină se caracterizează prin parametrii cristalelor la 293K conţinând (i) un sistem de cristal monoclinic, (ii) o grupă spaţială P21/c şi (iii) dimensiunile celulei elementare, în esenţă, egale: a = 8.587 (4) Å, b = 35.594 (12) Å, c = 8.308 (3) Å şi β = 100.63 (4)° (determinat prin analiza cristalografică cu raze X a monocristalului).
Într-un alt aspect prezenta invenţie se referă la acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic (adică la compusul cu formula I) sau o sare a acestuia, compus util în calitate de compus intermediar pentru prepararea sării de trietilamină cristalină, conform prezentei invenţii, şi în calitate de compus intermediar pentru prepararea antibioticelor glicopeptid-cefalosporinice cu legătură intermoleculară reticulată.
Intr-un alt aspect prezenta invenţie asigură un procedeu de preparare a unei forme cristaline a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic. Într-o realizare metoda prevede etapele de:
(a) interacţiune a acidului (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic sau a unei sări a acestuia cu un agent de clorurare pentru a forma acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2- (3-N-terţ-butoxicarbonil-aminopropoxiimino) acetic sau a sării acestuia; şi
(b) punere în contact a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic sau a unei sări a acestuia cu trietilamină pentru a forma o formă cristalină a sării de trietilamină a acidului ( 2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2- (3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic.
Într-un alt aspect prezenta invenţie asigură un procedeu de formare a unei forme cristaline a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic. Într-o realizare, metoda cuprinde etapele de:
(a) furnizare a unei soluţii de sare de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic în metanol; şi
(b) contactare a soluţiei din etapa (a) cu acetat de izopropil pentru a forma o formă cristalină de sare de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic.
Alte aspecte şi variante de realizare a prezentei invenţii sunt descrise în acest document.
Prezenta invenţie se explică prin desenele din fig. 1 - fig. 5, care reprezintă:
fig. 1, difractograma cu raze X în pulbere (PXRD) pentru forma cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic;
fig. 2, curba calorimetriei cu scanare diferenţială (DSC) pentru forma cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(-5-clortiazol-4-il-2-amino)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic;
fig. 3, curba analizei termogravimetrice (TGA) pentru forma cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic;
fig. 4, curba sorbţiei dinamice a umidităţii (DMS) pentru forma cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic;
fig. 5, compararea curbei difractogramei cu raze X în pulbere (PXRD) pentru forma cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic cu curba PXRD, calculată în baza datelor analizei cu raze X a monocristalului.
Printre diferitele aspecte şi variante de realizare, prezenta invenţie asigură o formă cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic, precum şi metode şi compuşi intermediari pentru prepararea formei cristaline.
Forma cristalină, conform prezentei invenţii, conţine, în general, între aproximativ 0,90 şi aproximativ 1,10 echivalenţi molari de trietilamină la un echivalent molar de compus cu formula I; inclusiv între aproximativ 0.95 şi aproximativ 1.05 echivalenţi molari de trietilamină la un echivalent molar de compus cu formula I. Într-o variantă concretă de realizare sarea de trietilamină, conform prezentei invenţii, conţine aproximativ 1 echivalent molar de trietilamină la un echivalent molar de compus cu formula I. Raportul molar se determină folosind metode uzuale, cum ar fi rezonanţa magneto-nucleară cu izotop 13C (13C RMN), analiza cristalografică cu raze X a monocristalelor, analiza elementară, analiză ionilor sau cromatografia de lichide de înaltă performanţă (CLÎP).
Metodele de preparare a formei cristaline, conform prezentei invenţii, sunt descrise în exemple. De obicei, acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic sau o sare a acestuia este acţionată cu un exces de trietilamină într-un diluant. De exemplu, cantitatea de trietilamină utilizată variază de la aproximativ 1,1 până la aproximativ 5,0 echivalenţi molari de substanţă; inclusiv de la circa 2,0 până la circa 4,0 echivalenţi molari de substanţă, cum ar fi aproximativ 4,0 echivalenţi molari de substanţă la mol de compus cu formula I. De obicei această reacţie este condusă la o temperatură cuprinsă între aproximativ -10°C până la aproximativ 10°C; inclusiv de la aproximativ -5°C până la aproximativ 5°C, de exemplu, de aproximativ 0°C. Diluanţii potriviţi pentru această reacţie sunt acei, în care sarea de trietilamină are o solubilitate limitată, cum ar fi acetonitril, acetat de izopropil etc. Sarea de trietilamină cristalină de obicei se precipită din soluţie şi se colectează prin metode uzuale, cum ar fi prin filtrare.
Sarea de trietilamină cristalină, conform prezentei invenţii, poate fi, de asemenea, preparată sau recristalizată prin formarea mai întâi a unei soluţii de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic în metanol şi apoi contactând soluţia în metanol cu acetat de izopropil. De obicei sarea de trietilamină se dizolvă în circa 2,5 ml/g până la aproximativ 3,5 ml/g de metanol, de exemplu, în aproximativ 3 ml/g. Soluţia în metanol este apoi adusă în contact cu acetat de izopropil sau prin adiţia soluţiei în metanol la acetat de izopropil, sau prin adiţia acetatului de izopropil la soluţia în metanol. În general, cantitatea de acetat de izopropil utilizat variază de la aproximativ 5 ml până la aproximativ 15 ml la gram de sare de trietilamină, de exemplu, aproximativ 10 ml/g. Acest proces este condusă de obicei la o temperatură de la aproximativ -10°C până la aproximativ 25°C, de exemplu, la aproximativ 0°C, timp de aproximativ 1 până la aproximativ 24 ore, sau până când sarea de trietilamină cristalină practic se precipită substanţial din diluant. Sarea de trietilamină cristalină este de obicei colectată prin metode uzuale, cum ar fi prin filtrare. Surprinzător, în cazul în care etanolul este folosit în loc de metanol, se formează un material răşinos, care nu poate fi filtrat.
Trietilamina, utilizată în prezenta invenţie, este comercial disponibilă, de exemplu, de la Sigma-Aldrich, St. Louis, MO.
Acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilamino-propoxiimino) acetic, utilizat în prezenta invenţie, poate fi uşor preparat din materiile prime şi reactivele comercial disponibile, folosind metodele descrise în exemple.
De exemplu, acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ- butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic poate fi preparat conform Schemei A:
Schema A
Conform Schemei A, bromhidratul de 3-brompropilamină (1) este acilat pentru a forma terţ-butil 3-brompropilcarbamat (2). Această reacţie este condusă de obicei prin reacţia substanţei 1 cu bicarbonat de di-terţ-butil în cantitate de la aproximativ 0.9 până la aproximativ 1.1 echivalenţi molari în prezenţa unei baze, cum ar fi un hidroxid de metal alcalin, de exemplu, de hidroxid de sodiu, hidroxid de potasiu, etc. Reacţia este condusă de obicei într-un diluant la o temperatură în intervalul de la aproximativ 0°C până la aproximativ 20°C timp de aproximativ 1 până la aproximativ 6 ore sau practic până la finalizarea reacţiei. Într-o realizare reacţia se efectuează într-un diluant bifazic, cum ar fi un amestec de heptan şi apă. Produsul 2 de reacţie poate fi izolat prin metode uzuale, cum ar fi extracţia, filtrarea, cristalizarea sau cromatografia.
Compusul 2 apoi reacţionează cu etil 2-amino-α-(hidroxiimino)-4-tiazolacetat (3), formând etil (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetat (4). Această reacţie este condusă de obicei prin reacţia 3 cu circa 1,1 până la circa 1,5 echivalenţi molari de 2 în prezenţa unei baze, cum ar fi carbonat de metal alcalin, de exemplu, carbonat de potasiu, carbonat de sodiu, etc. Reacţia este în general condusă într-un solvent la o temperatură în intervalul de la aproximativ 10°C până la aproximativ 40°C, de exemplu, 30°C, timp de aproximativ 6 până la aproximativ 24 ore sau până când reacţia este substanţial completă. Într-o realizare, diluantul reprezintă N,N-dimetilformamidă (DMF) conţinând opţional apă. Produsul de reacţie 4 poate fi izolat prin metode uzuale, cum ar fi extracţia, filtrarea, cristalizarea sau cromatografia.
Într-o realizare compusul (4) este purificat prin, de exemplu, recristalizare în scopul îndepărtării tuturor anionilor de bromură reziduali din produs până la realizarea reacţiei următoare. Dacă anionii de bromură reziduali nu sunt eliminaţi din (4), produsele de bromurare adverse pot apărea în timpul reacţiei de clorurare ulterioară.
Etil 2-amino-α-(hidroxiimino)-4-tiazolacetatul (3), utilizat în această reacţie, este disponibil comercial de la, de exemplu, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO 63103. Dacă se doreşte, în această reacţie pot fi, de asemenea, utilizaţi alţi esteri ai acidului 2-amino-α-(hidroxiimino)-4-tiazoleacetic, cum ar fi esterul metilic, n-propilic, izopropilic, n-butilic sau benzilic, etc.
Compusul 4 este apoi saponificat pentru a forma acidul (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2- (3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (5). Această reacţie este condusă de obicei prin reacţia compusului 4 cu aproximativ 1.1 până la aproximativ 1.3 echivalenţi molari de hidroxid de metal alcalin, cum ar fi hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, etc. Reacţia este în general condusă într-un solvent la o temperatură în intervalul de la aproximativ 10°C până la aproximativ 40°C timp de aproximativ 2 până la aproximativ 24 ore sau până când reacţia este practic completă. Într-o realizare diluantul este un amestec de etanol şi apă. Produsul de reacţie 5 sau o sare a acestuia pot fi izolate prin metode uzuale, cum ar fi extracţia, filtrarea, cristalizarea sau cromatografia.
Compusul 5 sau o sare a acestuia este apoi clorurată pentru a forma acidul (2Z)-2-(-5-clortiazol-4-il-2-amino)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (compusul cu formula I). Această reacţie este condusă de obicei prin reacţia compusului 5 cu circa 1,1 până la circa 1,4 echivalenţi molari de un agent de clorurare, cum ar fi N-clorsuccinimidă, N-clorftalimidă, N-clorsaharină, etc. Reacţia este, în general, condusă într-un solvent la o temperatură în intervalul de la aproximativ 10°C până la aproximativ 30°C timp de aproximativ 1 până la aproximativ 6 ore, sau până când reacţia este practic completă. Într-o variantă de realizare diluantul este acetat de etil conţinând opţional metanol,de exemplu un amestec de 90:10 v/v de acetat de etil şi metanol. Dacă agentul de clorurare este insolubil în amestecul de reacţie, amestecul de reacţie este de obicei agitat puternic pentru a contacta reactanţii. Într-o realizare pentru a accelera reacţia agentului de clorurare cu 5, jumătate din cantitatea de acetat de etil necesară se adaugă la o soluţie de 5 în metanol, urmată de adiţia agentului de clorurare (cum ar fi N-clorsuccinimida) şi apoi se adaugă cantitatea rămasă de acetat de etil. Compusul cu formula I poate fi izolat prin metode uzuale, cum ar fi extracţia, filtrarea, cristalizarea sau cromatografia.
EXEMPLE
Următoarele exemple sunt prezentate pentru a ilustra diferite realizări reprezentative şi aspecte ale prezentei invenţii, neintenţionând a limita scopul prezentei invenţii, cu excepţia cazurilor specificate.
Toţi reagenţii, toate materiile prime şi solvenţii, utilizaţi în exemplele care urmează, au fost achiziţionaţi de la furnizori comerciali (cum ar fi Sigma-Aldrich Chemical Company, St. Louis, MO) şi au fost utilizaţi fără purificare suplimentară, dacă nu este indicat altfel. Următoarele abrevieri sunt folosite pentru diluanţi: DCM = diclormetan; DMF = N,N-dimetilformamidă; DMSO = dimetil sulfoxid; EtOAc = acetat de etil; MeOH = metanol şi THF = tetrahidrofuran.
Caracteristicile spectrale 1H RMN au fost înregistrate cu spectrometrul 400 MHz Varian AS400, dacă nu este indicat altfel. Deplasările chimice sunt raportate ca valori δ în ppm faţă de tetrametilsilan (TMS) ca standard intern. Constantele de interacţiune (valorile J) sunt date în Hertz (Hz) şi multiplicităţile sunt raportate folosind următoarele abrevieri: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = cvartet, m = multiplet, br = larg, nd = nedeterminat .
Exemplul 1
Prepararea terţ-butil 3-brompropilcarbamatului
La o soluţie de hidroxid de sodiu (105 g, 2.625 mol) în apă (1,15 I), menţinut la o temperatură la sau puţin sub 10°C, s-a adăugat o soluţie de bicarbonat de di-terţ-butil (229 g, 1,05 mol) în heptan (1.03 l). Vasul, care conţine soluţia de bicarbonat de di-terţ-butil, a fost clătit cu heptan (125 ml) şi soluţia de clătire s-a adăugat la amestecul de reacţie. Amestecul rezultat a fost răcit la o temperatură la sau puţin sub 10°C şi o soluţie de bromhidrat de 3-brompropilamină (251 g, 1,15 mol) în apă (250 ml) s-a adăugat în picături la o rată, care a permis menţinerea temperaturii reacţiei interne sub circa 20°C. Vasul, care conţine soluţia de bromhidrat de 3-brompropilamină, a fost clătit cu apă (20 ml) şi soluţia de clătire s-a adăugat la amestecul de reacţie. După finalizarea adiţiei, amestecul de reacţie a fost lăsat să se încălzească lent la temperatura camerei (aproximativ 22°C) şi se continua agitarea timp de aproximativ 2 ore la temperatura camerei. Agitarea a fost întreruptă şi amestecul a fost lăsat să stea timp de 30 minute. Stratul apos inferior a fost separat de stratul organic şi s-a eliminat. La stratul organic se adaugă o soluţie apoasă saturată de clorură de sodiu (250 ml) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 30 minute şi stratul apos inferior s-a separat şi s-a eliminat. Stratul organic a fost concentrat până la un volum de aproximativ 350 ml şi această soluţie concentrată s-a răcit până la 5°C şi s-a agitat timp de 4 ore la 5°C. Precipitatul rezultat a fost colectat prin filtrare sub vid pentru a obţine compusul din titlu sub formă de o substanţă solidă cristalină albă (211 g, randamentul 84%). Filtratul a fost concentrat şi soluţia concentrată a fost răcită până la 5°C şi s-a agitat timp de 4 ore la 5°C. Precipitatul suplimentar format a fost colectat prin filtrare sub vid cu obţinerea unei cantităţi suplimentare de compus din titlu (17 g, randamentul 6,8%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,03 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,91 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Exemplul 2
Prepararea etil (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilamino-propoxiimino) acetatului
La un amestec de etil 2-amino-α-(hidroxiimino)-4-tiazolacetat (139.9 g, 650 mmol), terţ-butil 3-brompropilcarbamat (209.0 g, 877.5 mmol) şi carbonat de potasiu în formă de pulbere (157,2 g, 1137.5 mmol) s-a adăugat DMF (550 ml) şi apă (24,4 ml). Amestecul format s-a agitat la 30°C timp de aproximativ 11 ore. Amestecul de reacţie a fost răcit până la temperatura camerei şi s-a adăugat acetat de etil (2.3 l) şi apă (1.7 l) şi amestecul format s-a agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 60 min şi stratul inferior (stratul apos) a fost separat şi eliminat. S-a adăugat o soluţie de bicarbonat de sodiu apos (10% mas., 600 ml) şi amestecul rezultat s-a agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 60 min şi stratul inferior (stratul apos) a fost separat şi eliminat. S-a adăugat o soluţie apoasă de clorură de sodiu (10%mas., 600 ml) şi amestecul rezultat a fost agitat timp de 5 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 60 min şi stratul inferior (stratul apos) a fost separat şi eliminat. Stratul organic a fost concentrat până la un volum de aproximativ 600 ml. La concentrat prin picurare s-au adăugat hexani (250 ml), fiind agitat uşor la 0°C timp de 1 oră pentru formarea unui precipitat. Precipitatul a fost colectat prin filtrare sub vid, s-a obţinut compusul din titlu (232 g, randament 96%) sub formă de o substanţă solidă cristalină albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,25 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (brs, 1H), 4,26 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2.97 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,72 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,26 (t, J = 8 Hz, 3H).
Dacă se doreşte produsul poate fi recristalizat. Materialul brut din câteva şarje (1,0 kg, puritate 91,2%) s-a dizolvat în acetat de etil (2 l) la 60°C şi s-a adăugat lent heptan (1l). Soluţia formată s-a încălzit până la 60°C timp de 1 oră cu agitare, timp în care s-a format un precipitat. Amestecul a fost apoi lăsat să se răcească lent până la temperatura camerei. Precipitatul a fost colectat prin filtrare sub vid sub azot uscat, s-a spălat cu un amestec de heptan şi acetat de etil (1l, 3:1) şi s-a uscat sub vid peste noapte, s-a obţinut compusul din titlu (770 g, puritate 98.3%).
Exemplul 3
Prepararea acidului (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilamino-propoxiimino) acetic
La o soluţie de etil (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetat (232.0 g, 622.9 mmol) în etanol absolut (1,63 l) s-a adăugat prin picurare o soluţie de hidroxid de sodiu (29.9 g, 747.4 mmol) în apă (748 ml). Amestecul format a fost încălzit la 35°C timp de aproximativ 8 ore. Amestecul a fost apoi răcit până la circa -5°C şi prin picurare s-a adăugat acid trifluoracetic (circa 10 ml) până când pH amestecului a atins nivelul de aproximativ 6,0. Amestecul a fost apoi concentrat sub vid pentru a îndepărta majoritatea componentelor volatile şi s-a adăugat etanolul absolut (500 ml). Amestecul format a fost concentrat din nou pentru a îndepărta apa cu un amestec azeotrop. Această procedură a fost repetată din nou, adăugând etanol absolut (500 ml) cu concentrare ulterioară pentru obţinerea compusului din titlu, care a fost utilizat în reacţia ulterioară fără eliminare sau purificare ulterioară.
Exemplul 4
Prepararea sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic
Acetatul de etil (2.0 l) s-a adăugat la un amestec de acid (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (aproximativ 213 g, 627 mmol) în metanol (200 ml) pentru a forma o suspensie. S-a adăugat N-clorsuccinimidă (108.0 g, 815 mmol) şi amestecul format a fost agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. S-a adăugat apă (2.5 l), clorură de sodiu (514 g) şi acid trifluoracetic (93 ml, 1,254 mmol) şi amestecul rezultat s-a agitat timp de 15 min. Amestecul a fost lăsat să stea timp de 1 oră şi apoi stratul apos inferior s-a separat şi s-a îndepărtat. Stratul organic a fost concentrat sub vid până la un volum de aproximativ 500 ml. S-a adăugat acetonitril (1.0 l) şi amestecul a fost concentrat sub vid. Această procedură s-a repetat, adăugând acetonitril (1.0 l) şi concentrând amestecului sub vid până la un volum de aproximativ 600 ml. Amestecul a fost apoi filtrat prin pământ de diatomit (Celite). S-a adăugat trietilamină (350 ml, 2,508 mmol) şi amestecul a fost răcit până la 0°C, moment în care se formează un precipitat. Precipitatul a fost colectat prin filtrare în vid, clătit cu acetonitril (165 ml) şi uscat la temperatura camerei sub vacuum, s-a obţinut compusul din titlu (224 g, randamentul 79%) sub formă de substanţă solidă cristalină de culoare cafeniu deschisă.
1H RMN (400 MHz, MeOH- d4) δ 4.15 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18 (m, 8H), 1,86 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (t, J = 7,9Hz, 9H).
O procedură similară cu utilizarea etanolului în loc de metanol a condus la formarea unui produs răşinos, care nu a putut fi filtrat.
Exemplul 5
Recristalizarea sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic
Sarea de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (100,0 g) s-a dizolvat în metanol (300 ml) şi s-a adăugat în picături acetat de izopropil (3,0 l). Amestecul format s-a răcit peste noapte la 0°C şi apoi precipitatul s-a colectat prin filtrare sub vid într-o atmosferă de azot uscat. Precipitatul s-a clătit cu acetat de izopropil (600 ml; s-a răcit până la 0°C) şi apoi s-a uscat peste noapte în vid cu obţinerea compusului din titlu sub forma unei substanţe solide cristaline.
Exemplul 6
Difracţia cu raze X în pulbere
Analiza difracţiei cu raze X în pulbere a fost realizată utilizând un difractometru cu raze X Thermo ARL X'TRA. Sursa de raze X a fost radiaţia Cu-Kα (λ = 1.54051 Å) cu tensiunea de ieşire de 40 kV şi de curent de 45 mA. Instrumentul a fost operat în geometria Bragg-Brentano cu incidenţe, divergenţă şi fante de împrăştiere setate pentru a maximiza intensitatea în probă. O cantitate mică de pulbere (5-25 mg) pentru măsurare a fost uşor presată pe suportul probei, pentru a forma o suprafaţă netedă, şi a fost expusă iradierii cu raze X. Probele au fost scanate în regimul 2θ-2θ de la 2° până la 40° în 2θ cu mărimea pasului de 0,02° şi o viteză de scanare care corespunde 1 sec de expunere la fiecare pas. Acumularea datelor a fost controlată cu software Thermo ARL Measurement (versiunea 1.2.0.0) şi analizate cu software Jade (versiunea 7.5.1).
Un model de difractogramă cu raze X în pulbere neprocesată este prezentat în fig. 1. Două poziţii teta de vârf şi distanţele interatomare, observate pe difractograma în pulbere, sunt prezentate în tabelul 1 (sunt enumerate numai vârfurile cu o înălţime de vârf relativă (H%) de la aproximativ 10% sau mai mare). În ceea ce priveşte datele, specialiştii în domeniu vor recunoaşte, că geometria Bragg-Brentano este predispusă spre o orientare preponderenţă şi este posibil ca intensităţile relative ale vârfurilor de difracţie pot să nu reprezinte adevăratele intensităţi relative, obţinute dintr-o distribuţie teoretică a particulelor sferice sau dintr-un model de difracţie simulat din elemente monocristaline. De asemenea, posibil că unele vârfuri nu sunt observate pe difractograme datorită orientării preponderent extensive.
Tabelul 1 Datele PXRD Nr. vârfului 2-teta D (Å) Înălţimea1 Н%2 1 5,00 17,65 605 45,7 2 11,66 7,59 332 25,1 3 12,92 6,85 980 74,1 4 13,20 6,70 210 15,9 5 14,52 6,10 141 10,7 6 15,00 5,90 565 42,8 7 16,56 5,35 213 16,1 8 16,92 5,24 653 49,4 9 19,26 4,61 375 28,4 10 19,98 4,44 341 25,8 11 20,32 4,37 133 10,1 12 21,08 4,21 223 16,9 13 21,76 4,08 322 24,3 14 22,36 3,97 1323 100,0 15 23,36 3,81 541 40,9 16 24,08 3,69 133 10,1 17 24,54 3,62 558 42,2 18 25,04 3,55 263 19,9 19 26,46 3,37 185 14,0 20 27,42 3,25 163 12,3 21 28,52 3,13 206 15,6 22 29,64 3,01 218 16,4 23 30,10 2,97 154 11,7 24 36,48 2,46 146 11,0 1 Înălţimea vârfului de la linia de bază. 2 % din înălţimea vârfului, comparativ cu vârful maximal
Exemplul 7
Calorimetria cu scanare diferenţială
Calorimetria cu scanare diferenţială (DSC) a fost realizată utilizând un modul TA Instruments Model Q-100 cu un controler Thermal Analyst. Datele au fost colectate şi analizate cu software TA Instruments Thermal Solutions. O probă de sare de trietilamină cristalină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (aproximativ 2 mg) a fost cântărită cu precizie într-o chiuvetă de aluminiu cu capac. Proba a fost evaluată utilizând o rampă cu încălzire liniară de 10°C/min de la temperatura ambiantă până la aproximativ 250°C. În timpul utilizării celula DSC a fost purjată cu azot lichid. O curbă DSC reprezentativă este arătată în fig. 2.
Curba DSC atestă, că forma cristalină a avut un debut de topire la aproximativ 139°C; cu toate acestea, temperatura de topire de vârf nu a putut fi determinată deoarece exoterma de descompunere s-a suprapus pe endoterma de topire. Se relevă o endotermă superficială în intervalul de la aproximativ 10°C până la aproximativ 60°C, care poate corespunde pierderii solventului adsorbit de suprafaţă sau a apei. În plus, topirea a fost urmată de o endotermă de descompunere semnificativă.
Exemplul 8
Analiza termogravimetrică
Analiza termogravimetrica (TGA) s-a efectuat cu ajutorul unui modul TA Instruments Model Q-500 cu un echipament cu o capacitate înaltă de rezoluţie. Datele au fost colectate şi analizate cu software TA Instruments Thermal Solutions. O probă de sare de trietilamină cristalină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (aproximativ 10 mg) a fost plasată într-o chiuvetă de platină şi scanată cu o capacitate înaltă de rezoluţie-termică de la temperatura ambiantă până la 300°C. Camerele de echilibru şi de focar au fost purjate cu flux de azot pe tot timpul utilizării. Curba TGA reprezentativă este arătată în fig. 3.
Curba TGA atestă, că a existat o pierdere în greutate neglijabilă (mai puţin de 0,25%) în intervalul de temperatură de la 20°C până la 120°C, ceea ce indică faptul că proba a fost în esenţă anhidră şi nu un solvat. Mai sus de 120°C proba a pierdut aproximativ 50% din greutatea sa, ceea se datorează, probabil, evaporării în urma topirii trietilaminei şi descompunerii probei.
Exemplul 9
Evaluarea curbei sorbţiei dinamice a umidităţii
Analiza curbei sorbţiei dinamice a umidităţii (DMS) (de asemenea, cunoscută ca profilul de sorbţie-desorbtie) a fost realizată utilizând un sistem VTI Atmospheric Microbalance SGA-100 (VTI Corp., Hialeah, FL 33016). S-a folosit o probă de sare de trietilamină cristalină a acidului (2Z)-2-(-5-clortiazol-4-il-2-amino)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino) acetic (aproximativ 10 mg) şi umiditatea a fost stabilită la valoarea ambiantă la începutul analizei. Analiza tipică DMS a constat din trei scanări: de la umiditatea mediului ambiant până la 5% umiditate relativă (RH), de la 5% RH până la 90% RH, de la 90% RH până la 5% RH la o viteză de scanare de 5% RH/etapă. Masa a fost măsurată la fiecare două minute şi RH a fost schimbat la valoarea următoare (+/- 5% RH) atunci când masa eşantionului a fost stabilă în intervalul de la 0.01% timp de 5 puncte consecutive. O curbă tipică DMS este prezentată în fig. 4.
Curba DMS arată, că uscarea iniţială a formei cristaline a produs o pierdere de umiditate nesemnificativă de 0,56% din greutate. Forma cristalină a avut o creştere în greutate nesemnificativă (de absorbţie a umidităţii) în intervalul de umiditate de la 5% RH până la 60% RH şi apoi o creştere în greutate de aproximativ 5.56% în intervalul de umiditate de la 60% RH până la 90% RH. Profilul reversibil de sorbţie/desorbţie a umidităţii demonstrează, că forma cristalină are higroscopicitate potrivită şi nu manifestă histerezis.
Exemplul 10
Analiza cu raze X a monocristalului
Măsurările monocristalului au fost efectuate cu un difractometru Nonius Kappa-CCD echipat cu Oxford Cryostream Liquid Nitrogen Cooler, folosind radiaţia Mo Kα. Datele au fost colectate la 293K şi 120K; parametrii celulei elementare, prezentate în continuare, sunt luate din datele la 293K. Structura a rămas aceeaşi în acest interval de temperatură. Datele complete au fost colectate până la θ=26° (14370 reflectări) la 120K şi θ=20° la 293K (2148 reflectări), respectiv. Prelucrarea datelor a fost realizată folosind HKL SCALEPACK şi parametrii celulelor au fost obţinuţi utilizând DENZO şi Scalepak din 7446 reflectări la θ, aflat în diapazonul de la 1 până la 26°. Structura a fost descifrată folosind metode directe cu SHELXS-97. Structura a fost precizată în aproximaţie cu matrice completă cu medie pătrată, folosind SHELXL97. Toţi atomii H, uniţi cu atomi de carbon au fost completaţi din geometrie şi nu erau precizaţi, ceilalţi atomi de H au fost găsiţi pe harta diferenţelor finale Fourier şi nu au fost precizaţi izotrop.
Următorii parametri ai celulei elementare au fost determinaţi la 293 K:
(i) un sistem de cristal monoclinic,
(ii) grupul spaţial P21/c, şi
(iii) dimensiunile celulei elementare, în esenţă, egale cu: a = 8.587 (4) Å, b = 35.594 (12) Å, c = 8.308 (3) Å şi β = 100.63 (4)°.
1. US 6974797 B2 2005.12.13
Claims (14)
1. Formă cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic, caracterizată prin, cel puţin, una dintre următoarele proprietăţi:
(a) o difractogramă cu raze X în pulbere, care cuprinde vârfuri de difracţie la valorile 2θ de 5.00 ± 0.20, 12.92 ± 0.20, 15.00 ± 0.20, 16.92 ± 0.20, 22.36 ± 0.20, 23.36 ± 0.20 şi 24.54 ± 0.20;
(b) o temperatură de începere a topirii de aproximativ 139°C; sau
(c) parametri cristalini la 293 K cuprinzând (i) un sistem de cristal monoclinic, (ii) o grupă spaţială P21/c şi (iii) dimensiunile celulei elementare în esenţă egale cu: a = 8.587 (4) Å, b = 35.594 (12) Å, c = 8.308 (3) Å şi β = 100.63 (4)°.
2. Formă cristalină, conform revendicării 1, caracterizată printr-o difractogramă cu raze X în pulbere, care conţine vârfuri de difracţie la valori 2θ de 5.00 ± 0.20, 12.92 ± 0.20, 15.00 ± 0.20, 16.92 ± 0.20, 22.36 ± 0.20, 23.36 ± 0.20 şi 24.54 ± 0.20.
3. Formă cristalină, conform revendicării 2, caracterizată adiţional printr-o difractogramă cu raze X în pulbere, în care poziţiile vârfurilor practic coincid cu poziţiile vârfurilor arătate în fig. 1.
4. Formă cristalină, conform revendicării 1, caracterizată printr-o temperatură de începere a topirii de aproximativ 139°C.
5. Formă cristalină, conform revendicării 4, caracterizată adiţional printr-o curbă calorimetrică de scanare diferenţială în esenţă în conformitate cu cea din fig. 2.
6. Formă cristalină, conform revendicării 1, caracterizată prin parametri cristalini la 293 K cuprinzând (i) un sistem de cristal monoclinic, (ii) o grupă spaţială P21/c şi (iii) dimensiunile celulei elementare în esenţă egale cu: a = 8.587 (4) Å, b = 35.594 (12) Å, c = 8.308 (3) Å şi β = 100.63 (4)°.
7. Acid (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic având formula I:
sau o sare a acestuia.
8. Procedeu de preparare a unei forme cristaline a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic, care prevede etapele de:
(a) interacţiune a acidului (2Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic sau a unei sări a acestuia cu un agent de clorurare pentru a forma acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic sau o sare a acestuia; şi
(b) punere în contact a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic sau unei sări a acestuia cu trietilamină pentru a forma o formă cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic.
9. Procedeu, conform revendicării 8, în care agentul de clorurare este N-clorsuccinimidă.
10. Procedeu, conform revendicării 8, în care etapa (a) se realizează într-un diluant conţinând acetat de etil.
11. Procedeu, conform revendicării 10, în care diluantul reprezintă un amestec de acetat de etil şi metanol în raport de 90:10 v/v.
12. Procedeu, conform revendicării 8, în care etapa (b) se realizează într-un diluant cuprinzând acetonitril.
13. Procedeu, conform revendicării 8, în care în etapa (b) acidul (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic sau o sare a acestuia este pus în contact cu aproximativ 1.1 până la aproximativ 5.0 echivalenţi molari de trietilamină.
14. Procedeu de formare a unei forme cristaline a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic, care prevede etapele de:
(a) furnizare a unei soluţii de sare de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic în metanol; şi
(b) contactare a soluţiei din etapa (a) cu acetat de izopropil pentru a forma o formă cristalină a sării de trietilamină a acidului (2Z)-2-(2-amino-5-clortiazol-4-il)-2-(3-N-terţ-butoxicarbonilaminopropoxiimino)acetic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361779091P | 2013-03-13 | 2013-03-13 | |
| PCT/US2014/021080 WO2014164187A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-03-06 | Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD20150099A2 MD20150099A2 (ro) | 2016-02-29 |
| MD4719B1 MD4719B1 (ro) | 2020-10-31 |
| MD4719C1 true MD4719C1 (ro) | 2021-05-31 |
Family
ID=50382685
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDA20150099A MD4719C1 (ro) | 2013-03-13 | 2014-03-06 | Formă cristalină a sării de trietilamină a acidului tiazolilacetic substituit |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9139542B2 (ro) |
| EP (1) | EP2970164B1 (ro) |
| JP (2) | JP6404309B2 (ro) |
| KR (1) | KR20150126368A (ro) |
| CN (1) | CN105121417B (ro) |
| AU (1) | AU2014249611B2 (ro) |
| BR (1) | BR112015022600A2 (ro) |
| CA (1) | CA2902724A1 (ro) |
| EA (1) | EA027911B1 (ro) |
| ES (1) | ES2634019T3 (ro) |
| GE (1) | GEP201706779B (ro) |
| IL (1) | IL240600A0 (ro) |
| MD (1) | MD4719C1 (ro) |
| MX (1) | MX351963B (ro) |
| PH (1) | PH12015502067A1 (ro) |
| SG (1) | SG11201507221VA (ro) |
| TW (1) | TWI627165B (ro) |
| UA (1) | UA115087C2 (ro) |
| WO (1) | WO2014164187A1 (ro) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2020283307B2 (en) * | 2019-05-31 | 2025-03-06 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | Novel crystal form of 3-(4-(benzyloxy)phenyl)hex-4-inoic acid derivative |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4372952A (en) | 1978-07-31 | 1983-02-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| US4284631A (en) | 1978-07-31 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them |
| US4341775A (en) | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| GB2033377B (en) | 1978-09-11 | 1983-05-05 | Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US4220761A (en) | 1978-09-12 | 1980-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives |
| DE2945248A1 (de) | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| DE3177090D1 (en) * | 1980-12-31 | 1989-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| JP2519054B2 (ja) | 1986-06-09 | 1996-07-31 | 武田薬品工業株式会社 | 新規セフェム化合物 |
| AU1630988A (en) | 1987-05-30 | 1988-12-01 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof |
| JPH04221388A (ja) * | 1990-12-20 | 1992-08-11 | Asahi Chem Ind Co Ltd | セファロスポリン化合物およびその製造法 |
| TWI335332B (en) | 2001-10-12 | 2011-01-01 | Theravance Inc | Cross-linked vancomycin-cephalosporin antibiotics |
| ITMI20012363A1 (it) | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine |
| TWI325323B (en) | 2002-05-24 | 2010-06-01 | Theravance Inc | Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics |
| GB0416379D0 (en) | 2004-07-22 | 2004-08-25 | Sandoz Ag | Organic compounds |
| TW200637559A (en) | 2005-03-29 | 2006-11-01 | Shionogi & Co | 3-propenylcefem derivative |
-
2014
- 2014-03-06 EP EP14712945.6A patent/EP2970164B1/en active Active
- 2014-03-06 BR BR112015022600A patent/BR112015022600A2/pt active Search and Examination
- 2014-03-06 WO PCT/US2014/021080 patent/WO2014164187A1/en not_active Ceased
- 2014-03-06 CN CN201480013807.7A patent/CN105121417B/zh active Active
- 2014-03-06 TW TW103107729A patent/TWI627165B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 US US14/198,975 patent/US9139542B2/en active Active
- 2014-03-06 UA UAA201509929A patent/UA115087C2/uk unknown
- 2014-03-06 ES ES14712945.6T patent/ES2634019T3/es active Active
- 2014-03-06 KR KR1020157026105A patent/KR20150126368A/ko not_active Withdrawn
- 2014-03-06 MD MDA20150099A patent/MD4719C1/ro active IP Right Grant
- 2014-03-06 MX MX2015012146A patent/MX351963B/es active IP Right Grant
- 2014-03-06 EA EA201591708A patent/EA027911B1/ru unknown
- 2014-03-06 SG SG11201507221VA patent/SG11201507221VA/en unknown
- 2014-03-06 JP JP2016500718A patent/JP6404309B2/ja active Active
- 2014-03-06 AU AU2014249611A patent/AU2014249611B2/en not_active Ceased
- 2014-03-06 GE GEAP201413956A patent/GEP201706779B/en unknown
- 2014-03-06 CA CA2902724A patent/CA2902724A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-17 IL IL240600A patent/IL240600A0/en unknown
- 2015-09-11 PH PH12015502067A patent/PH12015502067A1/en unknown
-
2018
- 2018-08-15 JP JP2018152961A patent/JP2018197256A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11201507221VA (en) | 2015-10-29 |
| MX2015012146A (es) | 2015-11-25 |
| UA115087C2 (uk) | 2017-09-11 |
| EP2970164A1 (en) | 2016-01-20 |
| TW201444810A (zh) | 2014-12-01 |
| EP2970164B1 (en) | 2017-05-03 |
| PH12015502067B1 (en) | 2016-01-25 |
| CN105121417A (zh) | 2015-12-02 |
| BR112015022600A2 (pt) | 2017-07-18 |
| JP6404309B2 (ja) | 2018-10-10 |
| IL240600A0 (en) | 2015-09-24 |
| PH12015502067A1 (en) | 2016-01-25 |
| ES2634019T3 (es) | 2017-09-26 |
| CA2902724A1 (en) | 2014-10-09 |
| US20140275554A1 (en) | 2014-09-18 |
| JP2018197256A (ja) | 2018-12-13 |
| US9139542B2 (en) | 2015-09-22 |
| WO2014164187A1 (en) | 2014-10-09 |
| AU2014249611A1 (en) | 2015-09-17 |
| GEP201706779B (en) | 2017-11-27 |
| AU2014249611B2 (en) | 2017-12-21 |
| EA201591708A1 (ru) | 2016-01-29 |
| MD4719B1 (ro) | 2020-10-31 |
| MD20150099A2 (ro) | 2016-02-29 |
| CN105121417B (zh) | 2017-11-17 |
| JP2016512257A (ja) | 2016-04-25 |
| MX351963B (es) | 2017-11-06 |
| EA027911B1 (ru) | 2017-09-29 |
| KR20150126368A (ko) | 2015-11-11 |
| TWI627165B (zh) | 2018-06-21 |
| HK1214596A1 (en) | 2016-07-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102941826B1 (ko) | Cftr 조절제의 제조 방법 | |
| JP2021530505A (ja) | フェニルピペリジニルインドール誘導体を調製する化学的プロセス | |
| TW202400613A (zh) | ７ｈ－吡咯并［２，３－ｄ］嘧啶衍生物的製造方法及其合成中間體 | |
| KR102702286B1 (ko) | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체의 제조 방법 및 그의 공결정 | |
| US11242341B2 (en) | Solid state forms of valbenazine | |
| CA3178470A1 (en) | Modulators of alpha-1 antitrypsin | |
| KR102477924B1 (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
| JP6276702B2 (ja) | （１ｒ，４ｒ）−６’−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−フェニル−４’，９’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ−［シクロヘキサン−１，１’−ピラノ［３，４，ｂ］インドール］−４−アミン塩酸塩の固体形態 | |
| TW202432547A (zh) | 釓顯影劑的製備方法 | |
| KR20220114626A (ko) | 6-카르복시 벤족사졸 유도체의 효율적인 제조 방법 | |
| KR20150013137A (ko) | (3,4-다이클로로-페닐)-((s)-3-프로필-피롤리딘-3-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 제조 방법 | |
| MD4719C1 (ro) | Formă cristalină a sării de trietilamină a acidului tiazolilacetic substituit | |
| US10501403B2 (en) | Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| AU2022315418A1 (en) | Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof | |
| CN119661551B (zh) | 一种(3r,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺盐酸盐的制备方法 | |
| HK1214596B (en) | Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt | |
| JP2021181407A (ja) | アミドアルコール化合物の水和物及びその製造方法、並びに、及びラクトン化合物の製造方法 | |
| CN118754874A (zh) | 一种三氟啶磺隆合成方法 | |
| SU1456418A1 (ru) | Способ получени 5,5-дифтор-1,1-диметил-3-пентафторэтил-4-трифторметил-1-пиразолио-2-ида | |
| HK40075045B (en) | Process of making cftr modulators | |
| HK40075045A (en) | Process of making cftr modulators | |
| JP2021535145A (ja) | 有効成分となる原薬としてのピブレンタスビルの製造方法 | |
| JP2009046392A (ja) | トリアザスマネン類、及び、その製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG4A | Patent for invention issued |