JPH04221388A - セファロスポリン化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明は、新規セファロスポリン
化合物に関し、更に詳細には、グラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有し、更に
シュードモナス属菌にも極めて有効なセファロスポリン
化合物およびその薬理学的に許容される塩、その製造法
並びにこれを有効成分とする抗菌剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】セファロスポリン系化合物は、抗菌作用
を有する有用な化合物である。　従来、その合成研究も
活発に行われており、これまで多くの化合物が製造され
、現在そのうちのいくつかは広範囲の抗菌スペクトルを
有する抗生物質として臨床上重要な位置を占めている。 現在、臨床上で使用されているセファロスポリン系広範
囲抗生物質は緑膿菌に代表されるシュードモナス属（Ｐ
ｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に対しては、ほとんど抗菌力を
有しないというものが大半であり、逆にシュードモナス
属菌に対して抗菌力を有するものはグラム陽性・陰性菌
等に対してはほとんど有効ではないというのが一般的で
ある。 　たとえばセファロスポリン系抗生物質の中で広範囲抗
生物質に分類されているものとしては、セフタジダイム
（ＣＡＺ）、セフゾナム、フロモキセフが挙げられるが
、これらはいずれもシュードモナス属には有効でないか
、あるいはシュードモナス属には有効であっても他菌に
対する抗菌活性が弱いものである。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】従って、グラム陽性菌
及び陰性菌のほか、シュードモナス属の菌に対しても抗
菌力を有するセファロスポリン系広範囲抗菌物質の開発
が望まれていた。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
達成すべく鋭意研究を重ねてきたところ、次の一般式（
Ｉ） 【化１９】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアミ
ノ基の保護基を、Ｒ３は−ＣＯＯ−　またはカルボキシ
ル基の保護基により保護されていてもよいカルボキシル
基を、Ｘは 【化２０】 を示し、Ｙは 【化２１】 を示す。　但し、ｎは０〜２の整数を、Ｒ４１は水素原
子、−ＣＯＯ−、エステル残基にて置換されていてもよ
いカルボキシル基、−ＣＯＮＨ２または−ＣＮを示し、
Ｒ４２およびＲ４３は水素原子、アセチル基又は水酸基
の保護基を示し、Ｒ４４およびＲ４５はいずれか一方が
保護されていてもよい水酸基であり、他方が水素原子を
示し、Ｒ４６は水素原子または保護されていてもよい水
酸基を示し、Ｒ４７は保護されていてもよい水酸基を示
す）で表されるセファロスポリン化合物およびその薬理
学的に許容される塩が広範囲の抗菌スペクトルを有し、
特にシュードモナス属菌、就中、緑膿菌に対しても顕著
な抗菌力を有するとともにグラム陽性・陰性菌等に対し
ても顕著な抗菌力を有することを見出し、本発明を完成
するに至った。　 【０００５】従って、本発明の目的は、広範囲抗菌スペ
クトルを有し、かつシュードモナス属に対して顕著な抗
菌力を有するとともにグラム陽性・陰性菌等に対しても
顕著な抗菌力を有するセファロスポリン化合物（Ｉ）ま
たはその薬理学的に許容される塩を提供することである
。また、本発明の他の目的は当該セファロスポリン化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の製造方法
を提供することである。更に本発明の他の目的は、当該
セファロスポリン化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分とする抗菌剤を提供することであ
る。 【０００６】本発明化合物（Ｉ）において、基Ｒ１およ
びＲ２についてのアミノ基の保護基として　は、たとえ
ば、フタロイル、ホルミル、モノクロルアセチル、ジク
ロルアセチル、トリクロルアセチル、トリフルオロアセ
チル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカル
ボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、
トリメチルシリル等が挙げられる。　　　　【０００７
】本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）は、次の式（
Ｉ’）において、＊印を付した炭素原子または原子団の
立体配置について光学活性を示す。 【式２２】その光学活性体としては、Ｓ配置を有する光
学活性体およびＲ配置を有する光学活性体が存在し、そ
れぞれの光学活性体およびそれらのラセミ体のいずれも
が本発明に包含される。Ｓ配置を有する光学活性体の抗
菌力は、ラセミ体の抗菌力に比較してほぼ１管程度高い
ことから、Ｓ配置を有する光学活性体がより好ましい。 　　また７位側鎖のオキシイミノ基に由来する幾何異性
であるシン（ｓｙｎ）体とアンチ（ａｎｔｉ）体とが存
在し、そのいずれをも本願は含有するが抗菌力の点から
シン体が好ましい。セファロスポリン化合物（Ｉ）は分
子内にピリジニウムイオンを含有するので分子内のＣＯ
Ｏ−基により電気的に中和されている。セファロスポリ
ン化合物（Ｉ）は薬理学的に許容される塩を形成してい
てもよく、例えば、分子内に存在するピリジニウムイオ
ンが分子外の陰イオンと中和し、塩を形成していてもよ
く、このような陰イオンの例としては、ギ酸イオン、酢
酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、シュウ酸イオン、
フマル酸イオン、マレイン酸イオン、クエン酸イオン、
酒石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスル
ホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、塩素イオン
、臭素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、燐酸イオン等
があげられる。 【０００８】また、セファロスポリン化合物（Ｉ）はそ
のアミノ基における酸付加塩を形成していてもよい。か
かる酸付加塩を形成するための酸としては、アミノ基部
分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特
に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、
硝酸などの鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸が例示される。　さらに、本発明のセフ
ァロスポリン化合物（Ｉ）は、そのカルボキシル基にお
ける塩を形成していてもよい。　かかる塩としては、た
とえばアルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（たとえば、カルシウ
ム塩等）、有機塩基類（たとえば、ピリジン塩等）が例
示され　る。　　　　 【０００９】本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）お
よびその薬理学的に許容される塩　は、たとえば次に示
す、方法Ａ、方法Ｂまたは方法Ｃのいずれかにより製造
される。なお、以下に示される化学式において、ピリジ
ニウムイオンが分子内に存在する化合物に関しては、電
気的に中和せしめる分子内のＣＯＯ−基または上述の通
りの分子外の陽イオンが存在する。 【００１０】方　　法　Ａ：次の反応式に従い、一般式
（ＩＩ）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で表さ
れる化合物を反応させる。 【化２３】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ
３、ＸおよびＹは前記した意味を有す　る）上記反応を
実施するにあたっては、予め、反応性を有するＲ１、Ｒ
２、Ｒ３、ＸおよびＹ等について適宜保護することが好
ましい。Ｒ１及びＲ２のアミノ保護基としては、前記し
たものが用いられる。　また、Ｒ３は−ＣＯＯ−または
カルボキシル基の保護基により保護されていてもよいカ
ルボキシル基を示し、具体的には、ＣＯＯ−基、カルボ
キシル基または保護基により保護されたカルボキシル基
を示す。 　この保護基としては、β−ラクタムおよびペプチド合
成の目的に用いられているものが便宜的に採用され、具
体的には、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリル
、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキシメチ
ル、メチルチオメチル、トリチル、２，２，２−トリク
ロロエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジフ
ェニルメトキシベンゼンスルホニルメチル、ジメチルア
ミノエチル等が例示される。 【００１１】方法Ａにおける出発原料（ＩＩ）のＨａｌ
はハロゲン原子を示し、特に好ましくは、塩素原子、臭
素原子又はヨウ素原子が例示される。　出発原料（ＩＩ
）のＨａｌが塩素原子又は臭素原子である場合における
この化合物と他の出発原料の反応においては、好ましく
はヨウ化アルカリ金属、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ
化カリウム等を添加せしめると反応が促進され好ましい
。反応は溶媒中でおこなわれ、反応溶媒としては、非プ
ロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル、ジ
メトキシエタン等が例示される。また、反応温度は通常
０℃〜室温程度とすることが好ましい。反応時間はＴＬ
Ｃ等の適宜の確認手段を用いて反応の進行を確認した後
終了すればよく通常１時間〜２４時間程度が例示される
。また通常使用される量としては、式（ＩＩ）の化合物
１モルに対して、式（ＩＩＩ）の化合物は１〜２０モル
程度、ヨウ化アルカリ金属は１〜３モル程度添加すれば
よい。 【００１２】かくして得られた本発明化合物（Ｉ）にお
いて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４１〜Ｒ４７が保護基また
は保護されている場合には、必要に応じて保護基除去反
応に付す。保護基を除去する方法としては、その保護基
の種類に応じて、酸による分解（例えば、保護基がホル
ミル基、ベンズヒドリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基
等である場合は、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸で分解
される）、塩基による分解（例えば、保護基がジクロル
アセチル基やトリフルオロアセチル基等である場合は、
水酸化ナトリウムや重炭酸ナトリウム等の塩基で分解さ
れる）、フェノール類による分解（例えば、保護基がｐ
−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等である場合
は、フェノールなどで分解される）、ヒドラジンによる
分解（例えば、保護基がフタロイル基等である場合は、
ヒドラジン等で分解される）、触媒還元（例えば、保護
基がベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等である
場合は、パラジウム−炭素等により還元分解される）等
がとられ、これらはβ−ラクタムおよびペプチド合成で
用いられる常法を適宜選択して行うことができる。 【００１３】方法Ａにおいて、出発原料として用いられ
る式（ＩＩ）の化合物は本願における参考例または特開
昭５６−１３１５９０号に準じて製造される。また、他
方の出発原料である式（ＩＩＩ）の化合物は、特開平２
−２８１８５号かまたは本願の製造例に準じて製造でき
る。 　このうち、本願製造例にて製造される下記の２種の化
合物（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）は新規物であり、有用
性の高い中間体である。 【化２４】 （式中、Ｒ４１およびＹは前記した意味を有する）【化
２５】 ［式中、Ｙ’は 【化２６】 （ここで、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７は前記した
意味を有する）を示す］このうち、式（ＶＩＩＩ）の化
合物は、次の反応式に従い製造すればよい。 【化２７】 （式中、Ｒ４８はエステル残基により置換されたカルボ
キシル基又は−ＣＮを示　し、Ｙは前記と同じ意味を示
す）すなわち、式（Ｘ）及び式（ＸＩ）で表される化合
物の両者をアルドール型の縮合に付して二重結合を形成
せしめ、ついで、必要により保護基を導入した後、反応
成績体にローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−
２，４−ジスルフィド］や５硫化２リン等を作用せしめ
てケトン基をチオケトン基に変換せしめる方法が利用で
きる。　　この反応において、化合物（ＶＩＩＩ）にお
ける基Ｒ４１が水素原子、カルボキシル基、　　　　　
　　−ＣＯＮＨ２または−ＣＮである化合物を所望の場
合には、上記反応中または反応後において、脱炭酸、加
水分解、アミノリシス、脱水反応等に関する公知の方法
またはそれらを組み合わせて行なえばよい。 【００１４】また、Ｒ４１が水素原子である化合物（Ｖ
ＩＩＩ）を得る別の方法としては、次の反応式に従い、
式（ＸＩＩ）で表される化合物と式（ＸＩＩＩ）で表さ
れる化合物を反応せしめて式（ＸＩＶ）で表される化合
物を形成した後、公知の方法により脱ＨＣＮ化を行ない
、前記と同様の方法によりケトン基をチオケトン基に変
換せしめる方法が挙げられる。 【化２８】 （式中、ＨａｌおよびＹは前記した意味を有する）一方
、化合物（ＩＸ）は、次の反応式に従い、式（ＸＶ）で
表される化合物をハロゲン化またはアミノ化し、ついで
これを公知の方法により４−ピリドニル化または４−チ
オピリドニル化し、必要に応じて更に５硫化２リン、ロ
ーソン試薬等でケトン基をチオケトン基に変換せしめる
ことにより製造される。 【化２９】 （式中、Ｙ’は前記した意味を有する）化合物（ＸＶ）
は、特開平２−４２０８６号、特開平１−３０５０８１
号またはジャーナル・オブ・アンチバイオティクス　Ｘ
ＬＩＩＩ（２）１８９頁（１９９０年）に準じ、必要に
より脱アセチル化することにより調製することができ、
また、４−ピリドニル化または４−チオピリドニル化は
、たとえば特開昭６２−４９２号に記載の方法により行
なうことができる。 【００１５】方　　法　Ｂ：次の反応式に従い、一般式
（Ｖ）で表される７−アミノセファロスポラン酸化合物
を、一般式（ＩＶ）で表されるカルボン酸化合物又はそ
の反応性誘導体でアシル化する。 【化３０】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ意
味を有する）方法Ｂにおけるアシル化反応は、７−アミ
ノセファロスポラン酸化合物（Ｖ）の１モルに対し、通
常カルボン酸化合物（ＩＶ）またはそのカルボキシル基
における反応性誘導体の１〜３モルとを反応させること
により行う。本反応に関して、７−アミノセファロスポ
ラン酸化合物（Ｖ）の塩としては、たとえば塩酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等が例示される。 【００１６】カルボン酸化合物（ＩＶ）の反応性誘導体
としては、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が挙げられる。　酸ハロゲン化物の
好ましい例としては、酸塩化物、酸臭化物等が、酸無水
物の例としては、酢酸、ピバリン酸、イソ吉草酸、トリ
クロロ酢酸等との混合酸無水物等が、活性アミドの例と
しては、ピラゾール、イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、ベンゾトリアゾール等との活性アミドが、活性エス
テルの例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，
４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエ
ステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン、Ｎ−ヒ
ドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
等との活性エステル等がそれぞれ挙げられる。また、こ
の反応において、カルボン酸化合物（ＩＶ）を遊離酸の
形で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うの
が好ましく、縮合剤の例としては、たとえばＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（
３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノ
シクロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化
合物およびＮ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ
塩化リン、ホスゲン等のハロゲン化物との反応によって
生成する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）等が挙げ
られる。 【００１７】本反応の反応性誘導体中、酸ハロゲン化物
または酸無水物を用いるアシル化反応は、一般に酸縮合
剤の存在下に行われる。　この酸縮合剤としては、たと
えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジ
イソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウム
、カリウムまたはカルシウムの水酸化物、炭酸塩、重炭
酸塩等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が使用
される。本アシル化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒中で行われ、この溶媒としては、水、アセト
ン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が使
用される。反応温度は特に限定されないが、通常−３０
℃〜４０℃で行われ、反応は３０分〜１０時間程度で完
了する。 【００１８】かくして得られた化合物において、Ｒ１お
よび／またはＲ２が保護基である場　合、またＲ３がカ
ルボキシル基保護基で保護された保護基である場合、必
要に応じて保護基除去反応に付す。保護基を除去する方
法は方法Ａと同様に行えば良　い。　　　　【００１９
】出発原料である化合物（ＩＶ）は、次の何れかの式に
従い、一般式（ＸＶＩ）で表される化合物に一般式（Ｖ
ＩＩ）で表されるヒドロキシルアミンを反応させるか、
または一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と一般式（
ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を反応させ、必要に応じ
てＲ５（但し、Ｒ５は保護基の場合）を除去することに
よって生成させることができる。 【化３１】 （式中、Ｒ５は水素原子または保護基を、Ｒ６はハロゲ
ン、トシルオキシ、メシルオキシなどの求核試薬が置換
しうる基を示し、Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有す
る）保護基Ｒ５としては、前述のＲ３と同様の保護基の
他、メチル、エチル等のエステル残基が例示される。 【００２０】化合物（ＸＶＩ）とヒドロキシルアミン化
合物（ＶＩＩ）との反応は、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニト
リル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコールま
たは反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒またはそれらと
水との混合物等の溶媒中で行われる。　反応に要する時
間は通常３０分〜１０数時間である。反応温度は特に限
定されないが、通常室温から６０℃の間で行われる。　
かくして得られた化合物から、必要に応じて前記と同様
の方法により、保護基を除去することにより保護基を有
しない化合物（ＩＶ）を得ることができる。　また、本
反応は一般に遊離のカルボン酸を用いた方が速やかに進
行する。 化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）との反応は
、塩基、例えば水素化ナトリウム、カリウム第３級ブト
キシド、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウム等の存在
下、有機溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは反応に悪影響
を及ぼさない他の溶媒中で行われる。　反応に要する時
間は、通常３０分〜１０数時間である。反応温度は特に
限定されないが、通常室温から６０℃の間でおこなわれ
る。 【００２１】方　　法　Ｃ：次の反応式に従い、一般式
（ＶＩ）で表されるカルボン酸化合物またはその反応性
誘導体と、次の式（ＶＩＩ）で表されるヒドロキシルア
ミン化合物とを反応せしめ、必要に応じてこれら反応に
より生成した化合物に存在するアミノ基もしくはＲ３の
保護基および／またはＲ４１のエステル残基を除去する
ことにより製造される。 【化３２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ意
味を有する）方法Ｃにおけるカルボン酸化合物（ＶＩ）
またはその反応性誘導体と、ヒドロキシルアミン化合物
（ＶＩＩ）との反応は、前記の化合物（ＸＶＩ）とヒド
ロキシルアミン化合物（ＶＩＩ）との反応と同様にして
実施することができる。 【００２２】方法Ｃにおける出発原料である、化合物（
ＶＩ）は公知の方法、即ち、化合物（ＸＶＩ）で７−ア
ミノセファロスポラン酸化合物（Ｖ）をアシル化するこ
とにより調製することができる。一般式（ＶＩＩ）で表
される化合物は、公知の方法（例えば特開昭５５−１４
９２８９号）に準じて、塩基存在下、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミドと、対応する活性ハロゲン化物とを反応させ
た後、ヒドラジン分解せしめることにより製造すること
ができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、シンセシス（６
８２、１９７６年）に準じ、式（ＸＩＸ）で表される化
合物にトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸
ジエチルの存在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを反応
せしめ、式（ＸＸ）で表される化合物を得、これをヒド
ラジン分解することにより得ることもできる。 【化３３】 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）この化合物（
ＸＸ）を反応せしめる工程は、化合物（ＸＩＸ）１モル
に対して、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボ
ン酸ジエチル１〜２モルを反応させることにより行う。 　本反応は、通常ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、塩化メチレン、ベンゼン、エーテル等の
不活性溶媒中、好ましくは非水条件下で行われる。　反
応温度は特に限定されないが、通常０〜３０℃で行われ
、反応は１〜１０時間程度で完了に至る。　かくして得
られた化合物（ＸＸ）は常法によりヒドラジン分解する
ことにより、目的化合物（ＶＩＩ）を得ることができる
。　　以上説明した方法により製造された本発明のセフ
ァロスポリン化合物　　　（Ｉ）は、自体公知の方法に
より、その薬理学的に許容される塩にすることができる
。　　　　【００２３】公知方法により得られるセファ
ロスポリン化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容され
る塩は、反応混合物中より、常法により単離される。た
とえば、アンバーライトＸＡＤ−２（ロームアンドハー
ス社製）、ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化成製）等の
吸着性レジンに吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製
することができる。また必要があれば、更にセファデッ
クスＬＭ−２０、Ｇ−１０（ファルマシア社製）等によ
りクロマトグラフィーも有効である。 【００２４】上記のように、本発明セファロスポリン化
合物（Ｉ）及びその薬理学的に許容される塩は優れた抗
菌作用を有するが、これを医薬として用いる場合には、
治療上有効な量の当該化合物と、必要に応じて、薬理学
的に許容される賦形剤または添加剤（例えば、希釈剤、
充填剤、乳化剤、潤滑剤、香料または着色料等の添加剤
）とを混合し、適当な剤形（例えば、錠剤、糖衣剤、カ
プセル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、外用剤等の非経口
剤）にして投与される。本発明のセファロスポリン化合
物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は
症状、体重、年齢、投与方法等によってかわるが、一般
に成人に対し　て、１日あたり５０ｍｇ〜１０ｇ、好ま
しくは２００ｍｇ〜５ｇを１日１回または数回に分けて
投与される。 【００２５】本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）ま
たはその薬理学的に許容される塩　は、他の抗菌活性物
質、たとえば抗菌剤（ペニシリン類、アミノグルコシド
類、セファロスポリン類等）または細菌感染による全身
的な症状の治療剤（解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等）を併用
してもよい。次に本発明化合物（Ｉ）について、その抗
菌作用を試験した結果を示す。（　抗　菌　作　用　）
本発明による化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求
め、その結果を第１表に示した。　対照として、市販に
おける最もバランス良くグラム陽性菌、グラム陰性菌お
よび緑膿菌に抗菌力を示すとされるセフタジダイム（Ｃ
ＡＺ）および特開昭６４−５６６８２号の実施例１９の
化合物７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−セファロスポラン酸（シン異性体）（比較
例）を使用した。なお、接種菌量は１０６ｃｆｕ／ｍｌ
とした。（結果） 【表１】 【００２６】 【発明の効果】本発明によるセファロスポリン化合物（
Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌に対して顕著な抗菌活性を有し、
公知のセファロスポリン化合物でも抗菌活性を示さない
緑膿菌に対しても顕著な抗菌活性を示すとともに通常の
グラム陽性菌、グラム陰性菌に対しても価値のある抗菌
剤である。　またセファロスポリン化合物（Ｉ）２５０
ｍｇ／ｋｇをラット５匹に腹腔内投与したが死亡例は認
められず、毒性が低く、好ましい薬物動態を示すので、
本発明のセファロスポリン化合物（Ｉ）またはその薬理
学的に許容される付加塩は単独でまたは医薬組成物とし
て感染症の治療剤として使用しうる。 【００２７】 【実施例】次に、参考例および実施例を挙げ、本発明を
更に詳しく説明するが、本発明はこれにより限定される
ものではない。 参考例１ （ａ）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１
−エチルエトキシイミノ）酢酸のヒドラジン塩（シン異
性体）の合成：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）グリオキシル酸のナトリウム塩　２３０．０
ｇをテトラヒドロフラン　４．０ｌ及び水　２．０ｌの
混液に溶解　し、特開昭　　６４−５６６８２号の実施
例１９により調製した、２−アミノオキシ−１−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−ブタンのＬ（＋）酒石酸塩　
１７４．２ｇを加え室温（２５℃）にて０．５時間撹拌
した。　減圧下テトラヒドロフランを留去し、酢酸エチ
ル　１．５ｌ、次いで０．５ｌにて２回抽出し、有機層
を飽和食塩水　１．０ｌにて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。　硫酸ナトリウムを濾過後、酢酸エチ
ル　０．２ｌにて洗浄し、濾洗液に酢酸エチルを加え、
全量を５ｌとした。　これにヒドラジンヒドラート　２
２．４ｍｌを加え、５℃にて１５時間静置した。　析出
晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄し、減圧乾燥して標題
化合物２２４ｇを得た。 【００２８】（ｂ）２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−１−エチルエトキシイミノ）酢酸のジシクロ
ヘキシルアミン塩（シン異性体）の合成：２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ−１−エチルエトキシイ
ミノ）酢酸のヒドラジン塩（シン異性体）２２０ｇを酢
酸エチル　１．２ｌに懸濁し、１０％クエン酸水溶液１
．０ｌ、５％食塩水　１．０ｌ、次いで飽和食塩水　１
．０ｌにて順次洗浄した。　有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、硫酸ナトリウムを濾過後酢酸エチル０．
１ｌにて洗浄し、濾洗液を減圧下、約　０．８ｌまで濃
縮した。これにジシクロヘキシルアミン　６４．１ｍｌ
を加え、氷冷下（５℃）、２時間静置晶析させた。析出
晶を濾過し、酢酸エチル０．２ｌにて洗浄後、減圧乾燥
し、標題化合物　２５８ｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：１．４１（
９Ｈ，ｓ）　　２．９４（２Ｈ，ｍ）　３．２〜３．５
（２Ｈ，ｍ）４．２３（１Ｈ，ｍ）　　６．５５（１Ｈ
，ｓ）　　７．２〜７．４（１５Ｈ，ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ
）　　６０１　（ＭＨ＋）【００２９】（Ｃ）７β−［
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４イル
）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１
−エチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシ
ベンジルエステルの合成：２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−１−エチルエトキシイミノ）酢酸のジ
シクロヘキシルアミン塩　２２．５ｇ（２５．９ｍｍｏ
ｌ）及びエイクル（ＡＣＬＥ）．ＨＣｌ塩（大塚化学製
）１０．９３ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン　
２００ｍｌに懸濁し、−１０℃に冷却した。　ピリジン
６．２８ｍｌ（７７．６ｍｍｏｌ）を加え、オキシ塩化
リン　４．８３ｍｌ（５１．８ｍｍｏｌ）を同温度にて
１０分間で滴下し、更に１０分間撹拌した。　　酢酸エ
チル　１．５ｌを加え、１０％クエン酸水溶液、飽和重
曹水次いで飽和食塩水（各１５０ｍｌ　２回）にて順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。　　減圧下
溶媒を留去し、酢酸エチル−ベンゼン（１：１）混液４
０ｍｌに溶解後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
メルク社製　Ａｒｔ．７７３４、１００ｇ、溶出酢酸エ
チル：ベンゼン＝１：３）にて精製し、目的分画を濃縮
、ｎ−ヘキサン−イソプロピルエーテル（２：１）混液
中に注加し、標題化合物（淡褐色粉末）１９．２８ｇを
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６〜
１．２（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．２〜
１．８（２Ｈ，ｍ），２．９〜３．４（２Ｈ，ｍ），３
．６０（２Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８〜
４．１（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．０〜
５．３（３Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），６．４〜６．７（１Ｈ，ｂｒ），６．６
２（１Ｈ，ｓ），６．７〜７．５（１９Ｈ，ｍ），８．
７５（１Ｈ，ｂｓ），９．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　９５３，９５２（ＭＨ＋） 【００３０】参考例２ （ａ）１−［３，４−ジ（ｔ−　ブチルオキシカルボニ
ルオキシ）フェニル］−４−ピリドンの合成：１−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシピリジ
ニウム・ブロミド１．４２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をジオ
キサン−水の混合溶媒（ジオキサン：水＝４：１）２５
ｍｌに溶かし、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液　１０ｍ
ｌ、ジ−ｔ−ブチル　ジカルボネート　２．１８ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。 　反応液にクロロホルム５０ｍｌを加え、飽和食塩水５
０ｍｌで洗浄した。　有機層をワットマン（Ｗｈａｔｍ
ａｎ）１ＰＳ濾紙に通した後、減圧下濃縮した。　残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、
Ａｒｔ．９３８５，２５ｇ）に付し、クロロホルム−メ
タノール溶媒（クロロホルム：メタノール＝２０：１）
溶出物として、標題化合物１．４２ｇ（７０．４％）を
得た。　　１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：
１．５７（１８Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，　Ｊ＝８．９Ｈｚ
，２．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ
），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　４
０４（ＭＨ＋）【００３１】（ｂ）１−［３，４−ジ（
ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニル］−４−
チオピリドンの合成： １−［３，４−ジ（ｔ−　ブチルオキシカルボニルオキ
シ）フェニル］−４−ピリドン　４３５．５ｍｇ（１．
１ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン　５ｍｌに溶かし、ピ
リジン　１．２ｍｌを加えた。これにローソン試薬　２
４３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌した
。　反応液を減圧下濃縮してシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）
に付し、クロロホルムで溶出した。減圧濃縮後残渣にエ
ーテル−ヘキサンの混合溶媒（エーテル：ヘキサン＝１
：１）を加え、析出した沈澱を濾取した。　少量のエー
テル−ヘキサン混合溶媒（エーテル：ヘキサン＝１：１
）で洗って、標題化合物２５３．５ｍｇ（５４．９％）
を得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：１．５７（
１８Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ
，２．６Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ
），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．４４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　４２０（ＭＨ
＋）【００３２】参　考　例　　３ （ａ）１−［３，４−ジ（ｔ−　ブチルオキシカルボニ
ルオキシ）フェネチル］−４−ピリドンの合成：１−（
３，４−ジヒドロキシフェネチル）−４−ヒドロキシピ
リジニウム・ブロミド　８６２．７ｍｇ（２．７６ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン−水の混合溶媒（ジオキサン：水＝
２：１）９ｍｌに溶かし、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶
液　４ｍｌ、ジ−ｔ−ブチル　ジカルボネート　２．４
４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌
した。　反応を完結させるため、１Ｎ　水酸化ナトリウ
ム水溶液　２ｍｌ、ジ−ｔ−ブチル　ジカルボネート　
２．４４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）を更に加えて、室温で
２時間撹拌した。　反応液にクロロホルム５０ｍｌを加
え、５０％飽和食塩水　５０ｍｌ、飽和食塩水　５０ｍ
ｌで２回ずつ順次洗浄した。　有機層をワットマン１Ｐ
Ｓ濾紙に通した後、減圧下濃縮した。　　残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．
９３８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム−メタノール
（クロロホルム：メタノール＝１５：１）で溶出した。 減圧下濃縮後、残渣にエーテルを加え、析出した沈澱を
濾取して、標題化合物７２７．１ｍｇ（６１．０％）を
得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：１．５４（
９Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ），６．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６
．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），
７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），　７．１２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　７．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　４３２（ＭＨ
＋） 【００３３】（ｂ）１−［３，４−ジ（ｔ−　ブチルオ
キシカルボニルオキシ）フェネチル］−４−チオピリド
ンの合成： １−［３，４−ジ（ｔ−　ブチルオキシカルボニルオキ
シ）フェネチル］−４−ピリドン　６４７．３ｍｇ（１
．５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン　７ｍｌに溶かし、
ピリジン　１．８ｍｌを加えた。　これにローソン試薬
３　６４．５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間還
流した。 　反応液を減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に付
し、クロロホルム溶出物として、標題化合物　６２０ｍ
ｇ（９２．３％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：１．５５（
１８Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
，４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），　６．８７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）ＭＡＳ
Ｓ（ＦＡＢ）　４４８（ＭＨ＋）【００３４】製　造　
例　　１ （ａ）２−クロロメチル−４，５−ジ（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ）ピリジンの合成： 特開平２−４２０８６号記載の方法により調製した２−
ヒドロキシメチル−４，５−ジ（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）ピリジン　９４３ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）をベ
ンゼン１５ｍｌに溶解し、トリエチルアミン　２．０７
ｍｌ（１４．９ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却後、塩化
チオニル９０３μｌ（１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。 　そのまま０℃にて４５分、更に室温で１時間撹拌した
。　次に、７％アンモニア水でｐＨ４とし、クロロホル
ムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、ワットマン１ＰＳ濾
紙で濾過した後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５
，４３ｇ）に付し、塩化メチレン溶出物として、標題化
合物４３６ｍｇ（４４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：３．８０（
３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，
ｓ），５．０９（２Ｈ，　　ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ
），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｓ
），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　４００，　４０２（ＭＨ＋） 【００３５】（ｂ）２−（４−ピリドン−１−イル）メ
チル−４，５−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ピリ
ジンの合成： ４−ヒドロキシピリジン　４８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン　２ｍｌに懸濁させ、カリウム　
ｔ−ブトキシド　５６ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加えて
室温で１８時間撹拌した。　これに２−クロロメチル−
４，５−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ピリジン　
２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流
した。　反応液に水を加えクロロホルムで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、ワットマン１ＰＳ濾紙で濾過した後、
溶媒を留去した。　残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，１０ｇ）に
付し、クロロホルム−メタノール混液（クロロホルム：
メタノール＝５０：１）の溶出物として、標題化合物　
１０７ｍｇ（４６％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：３．８１（
３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，
ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），
６．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５７（１
Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６
．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２４〜７．
３４（６Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ） ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　４５９（ＭＨ＋）【００３６】
（Ｃ）２−（４−チオピリドン−１−イル）メチル−４
，５−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ピリジンの合
成： ２−［４−ピリドン−１−イル］メチル−４，５−ジ（
ｐ−メトキシベンジルオキシ）ピリジン　１０２ｍｇ（
０．２２ｍｍｏｌ）をピリジン　２ｍｌに溶解し、０℃
に冷却後、５硫化２リン　７４ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ
）を加え、８０℃に加熱撹拌した。　３０分後、溶媒を
留去し、少量の水を加えて飽和重曹水でｐＨ７．５とし
、クロロホルムで抽出して、飽和食塩水にて洗浄した。 　これをワットマン１ＰＳ濾紙を通した後、溶媒留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク
社製、Ａｒｔ．９３８５，　４ｇ）に付し、クロロホル
ム−メタノール（クロロホルム：メタノール＝１００：
１）の溶出物として、標題化合物　５８ｍｇ（５５％）
を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：３．８１（
３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，
ｓ），５．１１（４Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），
６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
，７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）Ｍ
ＡＳＳ（ＦＡＢ）　４７５（ＭＨ＋）【００３７】製　
造　例　　２（ａ）１−エトキシカルボニルメチル−４
−ピリドンの合成： ４−ヒドロキシピリジン　２．７４ｇ（２８．８ｍｍｏ
ｌ）を　テトラヒドロフラン３２ｍｌに懸濁し、カリウ
ム　ｔ−　ブトキシド　３．２６ｇ（２９．０ｍｍｏｌ
）を加えて室温で１８時間撹拌した。　エチル　ブロモ
アセテート　２．２６ｍｌ（２０．４ｍｍｏｌ）を加え
て、同温度で６時間撹拌した。　反応液を１０％クエン
酸水溶液に注ぎ、クロロホルムで２０回抽出した。　有
機層をワットマン１ＰＳ濾紙に通した後、減圧下濃縮し
た。　残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メ
ルク社製、Ａｒｔ．９３８５，　　１００ｇ）に付し、
クロロホルム−メタノール（クロロホルム：メタノール
＝１５：１）で溶出物として、標題化合物　２．３４ｇ
（　エチル　ブロモアセテートから６３．３％）を得た
。 【００３８】（ｂ）　３，４−ジ（メトキシメチルオキ
シ）ベンズアルデヒドの合成： ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド　１．３８ｇ（
１０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶
かし、水素化ナトリウム６０％の鉱物油分散液　８４０
ｍｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた。　０℃でクロロメチル
メチルエーテル　１．９ｍｌ（２５．０ｍｍｏｌ）を加
えて、徐々に加温し、室温で１．５時間撹拌した。　反
応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルム５０ｍｌを加
えた。　飽和食塩水５０ｍｌで２回洗浄後、有機層をワ
ットマン１ＰＳ濾紙に通した後、減圧下濃縮した。　残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製
、Ａｒｔ．９３８５，１００ｇ）に付し、クロロホルム
−ヘキサン混液（クロロホルム：ヘキサン＝３：１）で
溶出物として、標題化合物　１．１８ｇ（５２．２％）
を得た。 【００３９】（ｃ）　エチル　３’，４’−ジメトキシ
メチルオキシ−２−（４−ピリドン−１−イル）シンナ
メートの合成： １−エトキシカルボニルメチル−４−ピリドン　５４３
．６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）と３，４−ジ（メトキシメ
チルオキシ）ベンズアルデヒド　６７８．９ｍｇ（３．
０ｍｍｏｌ）を乾燥ベンゼン　９ｍｌに溶かし、５〜１
０℃で撹拌した。　ナトリウム　６９ｍｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）をエタノール　１．８ｍｌに溶かした溶液を滴下
し、同温度で１０分間撹拌後、室温でさらに２時間撹拌
した。　反応液をクロロホルム　４０ｍｌにあけ、１０
％クエン酸水溶液でｐＨ７．０にした後、分液し、有機
層を飽和食塩水　４０ｍｌで２回洗浄後、ワットマン１
ＰＳ濾紙に通した後、減圧下濃縮した。　残渣をシリカ
ゲル（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５）１０ｇを用いた
カラムクロマトグラフィー（　溶出溶媒　　クロロホル
ム→クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製
し、目的とする分画を集めて、標題化合物　４４２．８
ｍｇ（３７．９％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：１．３４（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．
５０（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）
，５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．
４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ）６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ）ＭＡＳ
Ｓ（ＦＡＢ）　　３９０（ＭＨ＋） 【００４０】（ｄ）　ｐ−メトキシベンジル　３’，４
’−ジメトキシメチルオキシ−２−（４−ピリドン−１
−イル）シンナメートの合成： エチル　３’，４’−ジメトキシメチルオキシ−２−（
４−ピリドン−１−イル）シンナメート　１３４．０ｍ
ｇをテトラヒドロフラン−水混合溶媒（テトラヒドロフ
ラン：水＝９：１）１．３ｍｌに溶かし、水酸化リチウ
ム１水和物　１６．２ｍｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）を加
えて４５℃で４時間撹拌した。　反応液を減圧下濃縮し
、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３
ｍｌを加えた。　反応液にｐ−メトキシベンジルクロラ
イド　１４０μｌ（１．０５ｍｍｏｌ）を滴下しながら
加え、室温で一昼夜撹拌した。　反応液をクロロホルム
４０ｍｌにあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液　４０
ｍｌ、飽和食塩水　４０ｍｌで２回ずつ順次洗浄した。 　有機層をワットマン１ＰＳ濾紙に通した後、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ．９３
８５）１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（　溶
出溶媒　　クロロホルム→クロロホルム：メタノール＝
２５：１→１０：１）で精製し、目的とする分画を集め
て、標題化合物　１３２．０ｍｇ（７８．３％）を得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：３．４３（
３Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，
ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），
５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，９Ｈｚ），
６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
，７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ）ＭＡＳＳ（
ＦＡＢ）　　４８２（ＭＨ＋）【００４１】（ｅ）　ｐ
−メトキシベンジル　３’，４’−ジメトキシメチルオ
キシ−２−（４−チオピリドン−１−イル）シンナメー
トの合成：ｐ−メトキシベンジル　　３’，４’−ジメ
トキシメチルオキシ−２−（４−ピリドン−１−イル）
シンナメート　１１９．２ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を
ジメトキシエタン１．２ｍｌに溶かし、ピリジン　０．
３ｍｌを加えた。　ローソン試薬６０．１ｍｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）を加えて、１時間還流した。　反応液を減
圧下濃縮してシリカゲル（メルク社製、Ａｒｔ．９３８
５）１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィー（クロロ
ホルム）で精製し、目的とする分画を集めて、標題化合
物１２０．３ｍｇ（９６．７％）を得た。　　１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δｐｐｍ，　ＣＤＣｌ３）：３．４６（３Ｈ，ｓ
），　３．４９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），
５．１２（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），５．２
５（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，
９Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ
）　　４９８（ＭＨ＋）【００４２】製　造　例　　３ （ａ）１−ジフェニルメチルオキシ−５−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシ）−２ −（Ｎ−フタルイミジル）メチル−４−ピリドンの合成
： ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス　　ＸＬＫＩ
ＩＩ（２）１８９頁８（１９９０年）に記載された方法
により調製した、１−ジフェニルメチルオキシ−２−ヒ
ドロキシメチル−５−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）
−４−ピリドン１．４７ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
２５ｍｌに溶かし、フタルイミド５００ｍｇ（３．４ｍ
ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン２．５５ｇ（９．
７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下アゾジカルボン酸ジエチル
１．５３ｍｌ（９．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時
間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．７７３４，
９０ｇ）に付し、クロロホルムーメタノール（クロロホ
ルム：メタノール＝１００：１）溶出物として、標題化
合物１．８５ｇ（９７．４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．８０（３
Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ
），６．００（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｓ），６
．６４（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
３６〜７．４４（１０Ｈ，ｍ），７．７５〜７．８０（
２Ｈ，ｍ），７．８５〜７．８９（２Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ
（ＦＡＢ）５７３（ＭＨ＋） 【００４３】（ｂ）　２−アミノメチル−１−ジフェニ
ルメチルオキシ−５−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）
−４−ピリドンの合成： １−ジフェニルメチルオキシ−５−（ｐ−メトキシベン
ジルオキシ）−２−（Ｎ−フタルイミジル）メチル−４
−ピリドン２２８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン４ｍｌに溶かし、ヒドラジン・１水和物３０ｍｌ（０
．６ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間撹拌し、析出物を濾
去し、塩化メチレンで洗って濾液を減圧下濃縮した。得
られた残渣１９０ｍｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３８５，　６ｇ）に付
し、クロロホルムーメタノール（クロロホルム：メタノ
ール＝１０：１）溶出物として、標題化合物１２１ｍｇ
（６８．７％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．５６（２
Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ
），６．００（１Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６
．７１（１Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
２５〜７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３８〜７．４０（６
Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　４４３（ＭＨ＋） 【００４４】（ｃ）　１−ジフェニルメチルオキシ−５
−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−チオピ
リドン−１−イル）メチル−４−ピリドンの合成：２−
アミノメチル−１−ジフェニルメチルオキシ−５−（ｐ
−メトキシベンジルオキシ）−４−ピリドン１０８ｍｇ
（０．２４ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶かし、特
開昭６２−４９２号に記載の方法により調製した、ピラ
ン−４−チオン２７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、
８０℃で２．５時間撹拌する。エタノールを減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
ク社製、Ａｒｔ．９３８５，　５ｇ）に付し、クロロホ
ルムーメタノール（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）溶出物として、標題化合物１０８ｍｇ（８２．５％
）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ
），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６
．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．
１６〜７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ
）７．４０〜７．４７（６Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）
　５３７（ＭＨ＋）【００４５】製　造　例　　４ エチル　　３’，４’−ジ（メトキシメチルオキシ）−
２−（４−チオピリドン−１−イル）シンナメートの合
成：エチル　３’，４’−ジメトキシメチルオキシ−２
−（４−ピリドン−１−イル）シンナメート４４２．８
ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン４．５ｍ
ｌに溶かし、ピリジン１．１ｍｌを加えた。これにロー
ソン試薬２７３．３ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加えて
、１時間還流した。反応液を減圧下濃縮してシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（メルク社製、Ａｒｔ．９３
８５，１０ｇ）に付し、クロロホルム溶出物として、標
題化合物２８９．３ｍｇ（６２．５％）を得た １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３
．５０（３Ｈ，ｓ）４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），
６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ）
，６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７９（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
），７．７８（１Ｈ，ｓ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　４０
６（ＭＨ＋） 【００４６】実施例１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）ピリジニュウム−４−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩
の合成： 参考例１により調製された７β−［（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−エチルエトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステル
　９５１．７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド９．５ｍｌに溶かし、ヨウ化ナトリウム
　３００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流
下、５〜１０℃で２０分撹拌した。　特開平２−２８１
８５号の実施例１に準じ調製した１−（３，４−ジアセ
トキシフェニル）−４−チオピリドン　３０３．４ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間撹拌した。 反応液を水１５０ｍｌに注ぎ、析出した沈澱を濾過後、
水で洗った。沈澱をクロロホルムに溶かし、無水硫酸マ
グネシウムを加え、室温で３０分間撹拌後、硫酸マグネ
シウムを濾去した。　濾液を減圧下濃縮して７β−［（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［１−（３，４−ジアセトキシフェニル）ピ
リジニュウム−４−イル］チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート・沃化物の保護体１．２６ｇを得
た。得られた保護体　１．１２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）を
アニソール　３．３６ｍｌに溶かし、０〜５℃で撹拌し
ながらトリフルオロ酢酸　５．６ｍｌを１５分間かけて
滴下し、同温度で２時間撹拌した。　反応液にジエチル
エーテル１５０ｍｌを加え、同温度で３０分間撹拌する
。　析出した沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し
て、標題化合物　７８８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、収率　
９３．６％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５〜１．９０（２Ｈ
，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）
，３．１５〜３．３０（２Ｈ，ｍ），４．２５〜４．４
０（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３
Ｈｚ，９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．１７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　７５６（ＭＨ＋）【００４７】
実施例２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）ピリジニュウム−４−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・酢酸塩の合成：７β
−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−１−エチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メ
トキシベンジルエステル３８０．６ｍｇ（０．４ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド　４ｍｌに溶かし
、ヨウ化ナトリウム　１２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を
加えた。　アルゴン気流下、５〜１０℃で２０分撹拌し
た。　参考例２にて調製された１−［３，４−ジ（ｔ−
ブチルオキシカルボニルオキシ）フェニル］−４−チオ
ピリドン　１６７．８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、
同温度で２時間撹拌した。　反応液を水　５０ｍｌに注
ぎ、析出した沈澱を濾過後、水で洗い、減圧下乾燥して
７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）ピリジニュウム−４−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・沃化物の保護体　５
１０ｍｇを得た。得られた保護体　２００ｍｇ（０．１
４ｍｍｏｌ）をアニソール　６００μｌに溶かし、０〜
５℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸　１ｍｌを１５分
間かけて滴下し、同温度で２．５時間撹拌した。　反応
液にジエチルエーテル　１２ｍｌを加え、同温度で３０
分間撹拌した。　析出した沈澱を濾過し、ジエチルエー
テルで洗浄して粗７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−アミノ−１−エチル
エトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）ピリジニュウム−４−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
リフルオロ酢酸塩を得た。　得られたこの化合物を水　
２０ｍｌに溶かし、ダイヤイオンＨＰ−２０を使用する
カラムクロマトグラフィーに付し、８％アセトニトリル
塩酸溶液（ｐＨ０．７）で溶出し、目的とする画分を集
めた。　減圧下濃縮後、凍結乾燥して標題化合物　８４
．２ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５〜１．９０（２Ｈ
，ｍ），４．３５〜４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５４（
２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．
９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０４（
１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），７．２７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ），８．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　６７
２（ＭＨ＋） 【００４８】実施例３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジヒドロキシフ
ェネチル）ピリジニュウム−４−イル］チオメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸
塩の合成： ７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセトアミド］−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ
−メトキシベンジルエステル９５１．６ｍｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９．５ｍｌに
溶かし、ヨウ化ナトリウム　３００ｍｇ（２．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、アルゴン気流下、５〜１０℃で２０分撹拌
した。 　参考例３にて調製された１−［３，４−ジ（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルオキシ）フェネチル］−４−チオピ
リドン　４４７．６　ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加え、
同温度で２時間撹拌した。　反応液を水１２０　ｍｌに
注ぎ、析出した沈澱を濾過後、水で洗った。　沈澱を減
圧下乾燥して７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−アミノ−１−エチルエト
キシイミノ）アセトアミド］−３−［１−（３，４−ジ
ヒドロキシフェネチル）ピリジニュウム−４−イル］チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・沃化
物の保護体　１．３５ｇを得た。得られた保護体２００
ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）をアニソール　６００μｌに
溶かし、０〜５℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸　１
ｍｌを１５分間かけて滴下し、同温度で２．５時間撹拌
した。　反応液にジエチルエーテル１５ｍｌを加え、同
温度で３０分間撹拌した。　析出した沈澱を濾過し、ジ
エチルエーテルで洗浄して、標題化合物　１１５　ｍｇ
（　０．１２　ｍｍｏｌ、収率　８６．３％　）を得　
た。　　１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５〜１．８
５（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
　４．２５〜４．３５（１Ｈ，ｍ），　４．４５（２Ｈ
，ｓ）　　　　４．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），５
．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），　５．９７　　　　
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）　　
　　６．９２（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ），８．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．４
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　７
００（ＭＨ＋）【００４９】実施例４ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−（５−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−イルメチル）ピリジニュウム−４−イル］
チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・ト
リフルオロ酢酸塩の合成： （ａ）　７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸　ｐ−メトキシベンジルエステル　１０６ｍｇ（０
．１１ｍｍｏｌ）を５００μｌのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドに溶解し、アルゴン気流下、１０℃に冷却して
ヨウ化ナトリウム　３４ｍｇ（０．２２　ｍｍｏｌ）を
加え、０〜１０℃にて２０分間撹拌　　後、製造例１に
より調製された２−（４−チオピリドン−１−イル）メ
チル−４，５−ジ（ｐ−メトキシベンジルオキシ）ピリ
ジン　５３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド　５００μｌ溶液を滴下した。　さらに
０〜１０℃にて２時間撹拌の後、反応液を８ｍｌの水に
あけて３分間撹拌し、析出物を濾取した。　これを水で
洗浄し、得られた固形物を塩化メチレンに溶解し、１０
％食塩水　２ｍｌ、飽和食塩水　２ｍｌで、それぞれ洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を留去して
、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ
）アセトアミド］−３−［１−（５−ヒドロキシ−４−
ピリドン−２−イル）メチルピリジニュウム−４−イル
］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
沃化物の保護体１５６ｍｇを得た。得られた保護体　１
５６ｍｇをアニソール　４５０μｌに溶解し、氷浴中ア
ルゴン気流下、トリフルオロ酢酸　７５０μｌを滴下し
た。　これを０〜１０℃にて２．５時間撹拌した後、２
０ｍｌのエーテルを加え、さらに０〜１０℃にて５０分
間撹拌した。　析出物を濾取してエーテル５０ｍｌで洗
浄し、これを乾燥して、標題化合物　９７ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），　１．６５〜１．８３
（２Ｈ，ｍ），　４．２３〜４．３２（１Ｈ，ｍ），　
４．４７（２Ｈ，ｓ），　５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５
．３Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），　５．９８（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ），６．９２（１
Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ
）８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．８７（
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），　９．４６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　６８７（ＭＨ
＋） 【００５０】実施例５ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−［１−カルボキシ−２−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）］ビニルピリジニュウ
ム−４−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート・トリフルオロ酢酸塩の合成：７β−［（Ｚ
）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１−
エチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸　ｐ−メトキシベ
ンジルエステル１９４．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）をＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．５ｍｌに溶かし、ヨウ
化ナトリウム　６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、ア
ルゴン気流下、５〜１０℃で２０分撹拌した。　製造例
２により調製されたｐ−メトキシベンジル　３’，４’
−ジメトキシメチルオキシ−２−（４−チオピリドン−
１−イル）シンナメート　１０１．６ｍｇ（０．２ｍｍ
ｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌに溶
かした溶液を加え、同温度で２時間撹拌した。　反応液
を水２５ｍｌに注ぎ、析出した沈澱を濾過後、水で洗っ
た。　減圧下乾燥して７β−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２−アミノ−１−エ
チルエトキシイミノ）アセトアミド］−３−［１−［１
−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
］ビニルピリジニュウム−４−イル］チオメチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・沃化物の保護体　２
７８．１　　　ｍｇを得た。得られた保護体　１５４ｍ
ｇ（０．１ｍｍｏｌ）をアニソール　４６２μｌに溶か
し、０〜５℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸　７７０
μｌを１５分間かけて滴下した。　同温度で２．５時間
撹拌後、ジエチルエーテル　２１ｍｌを加え、同温度で
３０分間撹拌した。　析出した沈澱を濾過し、ジエチル
エーテルで洗浄して、標題化合物　９９．６ｍｇを得た
。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６５〜１．８５（２Ｈ
，ｍ），４．２５〜４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５６（
２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．
０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，８Ｈｚ），６．３０（
１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ）
８．００（１Ｈ，ｓ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），８．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．４７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　７４２
（ＭＨ＋） 【００５１】実施例６ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−［１−エトキシカルボニル
−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）］ビニルピリ
ジニュウム−４−イル］チオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩の合成：７−
β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセトアミド］−３
−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステル６６２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍｌに溶かし、ヨウ
化ナトリウム２０９ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を加え、Ａ
ｒ気流下０−１０℃で２０分間撹拌した。　　エチル　
　３’，４’−ジ（メトキシメチルオキシ）−２−（４
−チオピリドン−１−イル）シンナメート２８４ｍｇ（
０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液
１ｍｌを加え、同温度で２時間撹拌した。反応液を水３
０ｍｌに注ぎ、析出した沈澱を濾過後、水で洗い、７β
−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−［１−［１−エトキシカルボニル−２
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）］ビニルピリジニ
ュウム−４−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・沃化物の保護体８５２．６ｍｇを得た
。 得られた保護体２００ｍｇをアニソール０．６ｍｌに溶
かし、０〜５℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸１ｍ
ｌを滴下し、同温度で２．５時間撹拌した。　反応液を
ジエチルエーテル２０ｍｌに注ぎ、析出した沈澱を濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物１４０ｍ
ｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６５〜１．８３（２Ｈ，ｍ），
３．１０〜３．２０（２Ｈ，ｍ，），３．６７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７．９Ｈｚ），４．２５〜４．３５（１Ｈ，ｍ），４．
３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，
ｓ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．０
０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ），６．
３０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ）６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），　６．９
３（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５
（１Ｈ，ｓ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
，８．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），９．４７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　７７
２（ＭＨ＋）【００５２】実施例７ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−［１−（１，５−ジヒドロキシ−
４−ピリドン−２−イル）メチルピリジニュウム−４−
イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト・トリフルオ ロ酢酸塩の合成： ７−β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−１−エチルエトキシイミノ）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ
−メトキシベンジルエステル１９２ｍｇ（０．２ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、
ヨウ化ナトリウム６０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を加え、
アルゴン気流下０−１０℃で２０分間撹拌した。１−ジ
フェニルメチルオキシ−５−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）−２−　（４−チオピリドン−１−イル）メチル
−４−ピリドン１０８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液１ｍｌを滴下し、同温度で
２時間撹拌した。反応液を水　８ｍｌに注ぎ、析出した
沈澱を濾過後、水で洗い、塩化メチレンに溶かした。１
０％食塩水２ｍｌ、飽和食塩水２ｍｌでそれぞれ洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥の後、溶媒を減圧下濃縮し
て、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−アミノ−１−エチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［１−（１，５−ジヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−イル）メチルピリジニュウム−
４−イル］チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート・沃化物の保護体を２５２ｍｇ得た。　　得られ
た保護体を２４０ｍｇをアニソール７２０ｍｌに溶かし
、０−１０℃で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸１．２
ｍｌを滴下し、同温度で２．５時間撹拌した。反応液に
ジエチルエーテル３０ｍｌを加え、同温度で３０分撹拌
した。析出した沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄
して、標題化合物　１４５ｍｇを得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２〜１．８２（
２Ｈ，ｍ），３．０８〜３．２２（２Ｈ，ｍ），３．６
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．２３〜４．３３（１Ｈ，
ｍ），４．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３１（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．
９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．０Ｈｚ），６
．９２（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．９１
（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）
，８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），９．４５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）ＭＡＳＳ（ＦＡＢ）　　７
０３（ＭＨ＋）以　　　　上 【化２２】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　　次の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアミ
   ノ基の保護基を、Ｒ３は　　−ＣＯＯ−　またはカルボ
   キシル基の保護基により保護されていてもよいカルボキ
   シル基を、Ｘは 【化２】 を示し、Ｙは 【化３】 を示す。　但し、ｎは０〜２の整数を、Ｒ４１は水素原
   子、−ＣＯＯ−、エステル残基にて置換されていてもよ
   いカルボキシル基、−ＣＯＮＨ２または−ＣＮを示し、
   Ｒ４２およ　びＲ４３は水素原子、アセチル基又は水酸
   基の保護基を示し、Ｒ４４およびＲ４５はいずれか一方
   が保護されていてもよい水酸基であり、他方が水素原子
   を示し、Ｒ４６は水素原子または保護されていてもよい
   水酸基を示し、Ｒ４７は保護されていてもよい水酸基を
   示す）で表されるセファロスポリン化合物またはその薬
   理学的に許容される塩。 【請求項２】　　一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙが【
   化４】 からなる群より選ばれた置換基の何れかである請求項第
   １項記載のセファロスポリン化合物またはその薬理学的
   に許容される塩。 【請求項３】　　（Ａ）次の一般式（ＩＩ）【化５】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアミ
   ノ基の保護基を、Ｒ３は　　−ＣＯＯ−　またはカルボ
   キシル基の保護基により保護されていてもよいカルボキ
   シル基を、Ｈａｌはハロゲン原子を示す）で表される化
   合物と、次の一般式（ＩＩＩ） 【化６】 （式中、Ｘは 【化７】 を示し、Ｙは 【化８】 を示す。　但し、ｎは０〜２の整数を、Ｒ４１は水素原
   子、−ＣＯＯ−、エステル残基にて置換されていてもよ
   いカルボキシル基、−ＣＯＮＨ２または−ＣＮを示し、
   Ｒ４２およびＲ４３は水素原子、アセチル基又は水酸基
   の保護基を示し、Ｒ４４およびＲ４５はいずれか一方が
   保護されていてもよい水酸基であり、他方が水素原子を
   示し、Ｒ４６は水素原子または保護されていてもよい水
   酸基を示し、Ｒ４７は保護されていてもよい水酸基を示
   す）で表される化合物とを反応せしめるか、（Ｂ）次の
   一般式（ＩＶ） 【化９】 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ意味を有する）で
   表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体と、次
   の式（Ｖ） 【化１０】 （式中、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ意味を有する）
   で表される７−アミノセファロスポラン酸化合物とを反
   応せしめるか、または（Ｃ）次の一般式（ＶＩ）【化１
   １】 （式中、Ｒ１、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ意味を有
   する）で表されるカルボン酸化合物またはその反応性誘
   導体と、次の式（ＶＩＩ） 【化１２】 （式中、Ｒ２は前記と同じ意味を有する）で表されるヒ
   ドロキシルアミン化合物とを反応せしめ、必要に応じて
   これら反応により生成した化合物に存在するアミノ基も
   しくはＲ３の保護基および／またはＲ４１のエステル残
   基を除去することを特徴とする一般式（Ｉ）【化１３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは前記と同じ意
   味を有する）で表されるセファロスポリン化合物または
   その薬理学的に許容される塩の製造　法。　　　　【請
   求項４】　　一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙが【化１
   ４】 からなる群より選ばれた置換基の何れかである請求項第
   ３項記載のセファロスポリン化合物またはその薬理学的
   に許容される塩の製造法。 【請求項５】　　次の一般式（Ｉ） 【化１５】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはアミ
   ノ基の保護基を、Ｒ３は−ＣＯＯ−　またはカルボキシ
   ル基の保護基により保護されていてもよいカルボキシル
   基を、Ｘは 【化１６】 を示し、Ｙは 【化１７】 を示す。　但し、ｎは０〜２の整数を、Ｒ４１は水素原
   子、−ＣＯＯ−、エステル残基にて置換されていてもよ
   いカルボキシル基、−ＣＯＮＨ２または−ＣＮを示　　
   し、Ｒ４２およびＲ４３は水素原子、アセチル基又は水
   酸基の保護基を示し、Ｒ４４およびＲ４５はいずれか一
   方が保護されていてもよい水酸基であり、他方が水素原
   子を示し、Ｒ４６は水素原子または保護されていてもよ
   い水酸基を示し、Ｒ４７は保護されていてもよい水酸基
   を示す）で表されるセファロスポリン化合物またはその
   薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗菌
   剤。 【請求項６】　　一般式（Ｉ）において、−Ｘ−Ｙが【
   化１８】 からなる群より選ばれた置換基の何れかである請求項第
   ５項記載の抗菌剤。