ME00253B - Stabilni rastvori meloksikama, visoke koncentracije - Google Patents

Stabilni rastvori meloksikama, visoke koncentracije

Info

Publication number
ME00253B
ME00253B MEP-2008-398A MEP39808A ME00253B ME 00253 B ME00253 B ME 00253B ME P39808 A MEP39808 A ME P39808A ME 00253 B ME00253 B ME 00253B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
meloxicam
aqueous solution
meglumine
solution according
salt
Prior art date
Application number
MEP-2008-398A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Daneck
Martin Andreas Folger
Bernhard Hassel
Stefan Henke
Hans Juergen Kroff
Bernd Kruss
Axel Prox
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7646375&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00253(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
Publication of MEP39808A publication Critical patent/MEP39808A/xx
Publication of ME00253B publication Critical patent/ME00253B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Vodeni rastvor meloksikama koji ne sadrži ciklodekstrin, za primenu oraln1M ili parentalnim putem, koji sadrži farmakološki prihvatljivu so meloksikama sa organskom ili neorganskom bazom i jedan ili više pogodnih ekscipijenata, a sadržaj rastvorene soli meloksikama je veći od 10 mg/ml. Vreme upotrebljivosti formulacije, prema pronalasku, jeste do 24 meseca ili i duže.

Description

Ovaj pronalazak odnosi se na stabilne rastvore meloksikama, visoke koncentracije, za oralno i parenteralno davanje, naročito za lečenje respiratornih tegoba kod velikih životinja na farmama.
Stanje tehnike
Meloksikam (4-hidroksi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l, 2-benzotiazin-3-karboks-amid-l, l-dioksid) je aktivna supstanca koja pripada grupi NSAID-a (non-steroidal--antiinflammatory drugs). Meloksikam i njegova natrijum i meglumin so (N-metil-D-glukamin so) opisani su u EP-A-0 002 482. EP-A-0 002 482 prikazuje, inter alia, Primer 0, 2% injekcionog rastvora meloksikama koji se sastoji od megluminske soli aktivne supstance, natrij um-hlorida i vode.
EP-A-0 945 134 štiti karakteristike rastvorljivosti, zavisne od pH, meloksikama i njegovih soli, tj. natrijumovu so, amonijumovu so i megluminsku so, u vodenom rastvoru. Na osnovu toga, meloksikam je aktivna supstanca koja se u vodi lako ne rastvara. Soli meloksikama, naročito megluminska so, pokazuju poboljšanu rastvorlji-vost kako pH raste između 4 i 10, kao što je prikazano u tabeli 1, u EP-A-0 945 134. Međut1M, do sada, samo je bilo moguće pripremiti stabilne, bistre, vodene rastvore male koncentracije meloksikama. Pored toga, pri stvaranju meloksikam soli in situ, npr. megluminske soli, i dodavanju sredstava koja olakšavaju rastvaranje (solubi-lajzera), bilo je potrebno da ovi rastvori imaju pH koje odgovara opsegu maksimalno moguće rastvorljivosti, kao i da su u razumnim granicama dobro podnošljivi i da sadrže u velikoj srazmeri organski rastvarač. Ispitivanja formulacije po istoj ili sličnoj recepturi dovodila su do zamućenja rastvora, npr. ako su koncentracije meloksikama bile veće, npr. 2%.
W0 9959634 A1 prikazuje rastvor kapi za oči koji sadrži 0, 5% meloksikama, ali ne daje podatak o moguć1M koncentracijama meloksikama preko 1%. Komercijalno dostupan 0, 5% rastvor meloksikama se koristi kod malih životinja kao što su psi, junice ili telad, npr., za lečenje respiratornih tegoba.
Do sada nije bilo moguće da se leće velike životinje na farmama pomoću injekcionog rastvora meloksikama. Mala koncentracija aktivne supstance u injekci-onom rastvoru ne omogućuje prihvatljivu, dobro podnošljivu zapreminu injekcije u odnosu na veliku masu (težinu) životinje. Parenteralno davanje zahteva da rastvor bude bez čestica. Ako u parenteralnom leku ima čestica, postoji rizik vasku-lamog oštećenja ili embolizma. Organski rastvarači, sredstva koja olakšavaju rast-varanje i supstance koje su rastvome u vodi, mogu biti upotrebljeni samo do izve-snih koncentracija, s obzirom na toleranciju leka. Problem ovog pronalaska jeste da proizvede visoko koncentrovane rastvore meloksikama bez čestica, koji su dugotrajno stabilni, pogodne za primenu na životinjama na farmi, mase do 750 kg. Rastvor bi trebalo da bude pogodan kako za oralnu tako i za parenteralnu primenu.
Opis pronalaska
Neočekivano, utvrđeno je da rastvori meloksikama velikih koncentracija koji sadrže, pored soli meloksikama i izvesne ekscipijente, druge ekscipijente odabrane među l1Munskom kiselinom, lecitinom, glukonskom kiselinom, vinskom kiselinom, fosfornom kiselinom i EDTA, ili njihove soli, mogu da budu proizvedeni tako da su bez čestica i da su dugotrajno stabilni. Stabilnost je postignuta pomoću neočekivano male količine organskih sredstava koja olakšavaju rastvaranje. Utvrđeno je da je formulacija stabilna čak i kada je podvrgnuta procesu finalne sterilizacije.
To je dovelo do rešenja problema, prema pronalasku, kao formulacije rastvora meloksikama koja sadrži, pored soli meloksikama, malu koncentraciju sredstva koje olakšava rastvaranje, konzervans, pufer za postizanje optimalnog opsega pH i drugi ekscipijent.
Pronalazak se odnosi, kao što je opisano u zahtevu 1, na vodene rastvore meloksi-kama koji ne sadrži ciklodekstrin, za parenteralnu ili oralnu primenu, koji sadrže farmakološki prihvatljivu so meloksikama i neku organsku ili neorganski bazu u rastvoru velike koncentracije, sa 11 -25 mg/ml meloksikama zajedno sa pogodn1M ekscipijentima. Zavisni (pod)zahtevi 2 -14 opisuju dalja korisna svojstva pronalaska.
Formulacija, prema pronalasku, rešava problem koji postoji na osnovu stanja tehnike, u pripremanju injekcionog rastvora aktivne supstance, meloksikama, koji je takođe pogodan za lečenje velikih životinja na farmama, omogućujući veliku koncentraciju aktivne supstance u rastvoru koji ne sadrži čestice, koji je dugotrajno stabilan, a čiji je sastav u daljem opisan.
Formulacija prema pronalasku može da sadrži, kao so meloksikama, meglumin-sku, natrij urno vu, kalij urno vu ili amonijumovu so, prvenstveno megluminsku so meloksikama.
Kao sredstva koja olakšavaju rastvaranje mogu biti upotrebljeni, npr. polietilen-glikoli, kopol1Meri polioksietilen-polioksipropilena (npr. Poloxamer 188), glikofu-rol, arginin, lizin, ricinusovo ulje, propilenglikol, solketal, polisorbat, glicerol, sor-bitol, manitol, ksilitol, polivinilpirolidon, lecitin, holesterol, PEG660-estar 12-hid-roksistearinske kiseline, propilenglikol monostearat, polioksi-40-hidrogenovano ri-cinusno ulje, polioksil-10-oleil-etar, polioksil-20-cetostearil-etar i polioksil-40-stearat, ili smeša sorbitola, manitola i ksilitola, prvenstveno polietilenglikola, kopol1Mera polioksietilen-polioksipropilena, glikofurola, polivinilpirolidona, lecitina, holeste-rola, PEG660-estara 12-hidroksistearinske kiseline, propilenglikol monostearata, polioksi-4-hidrogenovanog ricinusnog ulja, polioksil-10-oleil-etra, polioksil-20-ceto-stearil-etra i polioksil-40-stearata. Posebnu prednost imaju polietilenglikoli, glikofu-rol i kopol1Meri polioksietilen-polioksipropilena, a specijalno polietilenglikoli (npr. Macrogol 300) i kopol1Meri polioksietilen-polioksipropilena (npr. Poloxamer 188).
Upotrbljeni konzervansi mogu biti, na Primer, etanol, benzoeva kiselina i njene natrijum ili kalijum soli, sorbinska kiseline i njene natrijum ili kalijum soli, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletanol, metil, etil, propil ili butil-p-hidroksiben-zoati, fenol, m-krezol, p-hloro-m-krezol ili benzalkonijum hlorid. Naročitu prednost imaju etanol, benzoeva kiselina i njene natrijum ili kalijum soli, sorbinska kiseline i njene natrijum ili kalijum soli, hlorobutanol, benzil alkohol, feniletanol, metil, etil, propil ili butil-p-hidroksibenzoati, ali posebno etanol, benzoeva kiselina i njene natrijum ili kalijum soli, sorbinska kiseline i njene natrijum ili kalijum soli, a specijalno etanol.
Puferski sistem, koji se koristi da bi se postiglo pH između 8 i 10, može biti, na Primer, glicin, smeša glicina i HC1, smeša glicina i rastvora natrij um-hidroksida, i njegove natrijum i kalijum soli, smeša kalijum hidrogen ftalata i hlorovodonične kiseline, smeša kalijun hidrogen ftalata i rastvora natrijum-hidroksida ili smeša glutaminske kiseline i glutamata. Posebnu prednost imaju glicin, smeša glicina i HC1 i smeša glicin/rastvor natrijum-hidroksida, specijalno glicin.
Drugi pogodni ekscipijenti su l1Munska kiselina, lecitin, glukonska kiselina, vinska kiselina, fosforna kiselina i EDTA ili njihove soli alkalnih metala, prvenstveno vinska kiselina i EDTA, ili njihove soli alkalnih metala, posebno dinatrijum EDTA.
Jedno rešenje, prema pronalasku, sadrži, pored megluminske ili natrijumove soli meloksikama, još kao sredstva koja olakšavaju rastvaranje, polietilenglikole, glikofurol i/ili kopol1Mere polioksietilen-polioksipropilena, a naročito, polietilenglikole (npr. Macrogol 300) i/ili kopol1Mere polioksietilen-polioksipropilena (npr. Poloxmer 188), kao konzervanse, etanol, benzoevu kiselinu i njene natrijum ili kalijum soli, ili sorbinsku kiselinu i njene natrijum ili kalijum soli, a naročito etanol, kao pufer, glicin, smešu glicin/HCl ili smešu glicin/rastvor natrijum-hidroksida, a prvenstveno
glicin, a kao dodatni eksđpijent dinatrijum EDTA.
Formulacija, prema pronalasku, može da sadrži meloksikam u koncentraciji od 1125 mg/ml, prvenstveno 13 -24 mg/ml, povoljnije je 16 -23 mg/ml, naročito je povoljno 18 -22 mg/ml, a specijalno 20 mg/ml.
Koncentracija meglumina može biti između 12, 5 i 16, 5 mg/ml, prvenstveno 13 -16 mg/ml, povoljnije je 13, 5 -15, 5 mg/ml, još povoljnije 14 -15 mg/ml, a specijalno oko 14 mg/ml. Moguće koncentracije natrijum, kalijuma i amonijuma izračunavaju se prema naveden1M vrednostima.
Koncentracija sredstava koja olakšavaju rastvaranje može biti u opsegu od 20 -200 mg/ml, prvenstveno 30 -150 mg/ml, povoljnije je 40 -130 mg/ml, još povoljnije 50 -120 mg/ml, a specijalno 70 -100 mg/ml.
Koncentracija konzervansa, etanola, može biti u opsegu od 100 -200 mg/ml, prvenstveno 120 -180 mg/ml, a povoljnije je oko 150 mg/ml.
Koncentracija konzervanasa, benzoeve kiseline i njenih natrijum ili kalijum soli, sorbinske kiseline i njenih natrijum ili kalijum soli, hlorobutanola, benzil alkohola, feniletanola, fenola, m-krezola i p-hloro-m-krezola, može biti u opsegu od 0, 5 -50 mg/ml, prvenstveno 1 -10 mg/ml, a povoljnije je 3 -5 mg/ml.
Koncentracija konzervanasa, benzalkonijum hlorida, fenilmerkuri-nitrata i metil-, etil-, propil- ili butil-p-hidroksibenzoata, može biti u opsegu od 0, 01 -4 mg/ml, prvenstveno 0, 02 -3 mg/ml, a povoljnije je 0, 1 -0, 5 mg/ml.
Koncentracija puferskih supstanci može biti između 4 i 50 mg/ml, prvenstveno između 5 i 20 mg/ml, a povoljnije je između 8 i 10 mg/ml.
Koncentracija drugih ekscipijenata koji su prethodno pomenuti, tj. EDTA, l1M-unske kiseline, lecitina, glukonske kiseline, vinske kiseline i fosforne kiseline ili njihovih soli, može biti u opsegu od 0, 2 -3 mg/ml, prvenstveno 0, 3 -2, 5 mg/ml, povoljnije je 0, 5 -2 mg/ml, najpovoljnije je 0, 6 -1, 5 mg/ml, a posebno 0, 7 -1, 0 mg/ml.
Meglumin i meloksikam mogu biti uzeti u molskom odnosu između 9: 8 i 12: 8, prvenstveno u molskom odnosu od 11: 8, a specijalno u molskom odnosu od 10: 8.
U formulaciji, prema pronalasku, meloksikam i drugi ekscipijent, posebno dina-trijum EDTA, mogu biti prisutni u masenom odnosu između 25: 1 i 15: 1, prvenstveno između 24: 1 i 16: 1, povoljnije je između 23: 1 i 17: 1, još je povoljnije između 22: 1 i 18: 1, najpovoljnije je između 21: 1 i 19: 1, a posebno oko 20: 1.
Formulacija, prema pronalasku, može da ima vreme upotrebjivosti posle otvaranja, od 28 dana ili duže.
Vreme upotrebljivosti rastvora u originalno zatvorenom pakovanju može biti 1 mesec ili veće, naročito između 1 meseca i 24 meseca, ali najmanje između 1 mese-ca i 18 meseci, prvenstevno između 1 meseca i 12 meseci, povoljnije je između 1 meseca i 9 meseci, najpovoljnije je između 1 meseca i 6 meseci, a naročito između 1 meseca i 3 meseca. Detalji o testovima stabilnosti, mogu se kao Primer naći u tabelama 1 i 2, koje slede:
Test stabilnosti posle otvaranja
Materijal za pakovanje: boćice od 50 ml, od bezbojnog stakla, staklo tipa I, zapušač od etilenpropilennorbomen terpol1Meme gume (tip: WI640 sivo),
aluminijumski optočeni poklopac.
Receptura: analogna primaru 1 u opisu
Uzorci od 4 ml uzimani su iz skladišnih uzoraka triput dnevno, tokom šest dana, a sedmog dana su uzorci od 4 ml uzimani četiri puta. Skladištenje je zat1M produženo dok nije isteklo 28 dana pa su uzorci ponovo uzeti.
Tabela 1
U oba uzorka, pored sadržaja meloksikama, parametri koji su ispitivani, na1Me izgled (bistar žut rastvor), pH (8, 0 -9, 7), sadržaj etanola (13, 5 -15, 75), sadržaj dinat-rijum EDTA (85, 0 -110, 0 nig/100 ml), sterilnost (prema Pharm. Eur. i USP) i stabilnost materijala za pakovanje, nađeno je da su nepromenjeni.
Test dugoročne stabilnosti u hermetički zatvorenom originalnom pakovanju
Materijal za pakovanje: bočice od 50 ml, od bezbojnog stakla, staklo tipa I, zapušač od etilenpropilennorbornen terpol1Meme gume (tip: WI 640 sivo), aluminijumski optočeni poklopac.
Receptura: analogna Primeru 1 u opisu.
Tabela 2
U oba uzorka, pored sadržaja meloksikama, parametri koji su ispitivani, na1Me izgled (bistar žut rastvor), pH (8, 0 -9, 7), sadržaj etanola (13, 5 -15, 75), sadržaj dinat-rijum EDTA (85, 0 -110, 0 mg/100 ml), sterilnost (prema Pharm. Eur. i USP) i stabilnost materijala za pakovanje, nađeno je da su nepromenjeni.
Formulacija, prema pronalasku, trebalo bi da ima pH između 8 i 10, prvenstveno između 8, 5 i 9, povoljnije je pH između 8, 7 i 8, 9, a naročito 8, 8.
Formulacija, prema pronalasku, pogodna je za primenu kod bolova, zapaljivih procesa, groznice, akutnog mastitisa, dijareje, iznemoglosti, problema sa lokomo-tom1M aparatom, i respiratornih tegoba kod životinja, prvenstveno akutnog
mastitisa, dijareje, iznemoglosti, problema sa lokomotom1M aparatom i respiratornih tegoba, specijalno kod akutnog mastitisa, dijareje i respiratornih tegoba, a najviše kod respiratornih tegoba. Tretman može da bude sproveden jednovremeno sa antibiotskom terapijom.
Formulacija, prema pronalasku, pogodna je za lečenje životinja, prvenstveno životinja na farmi, a naročito velikih životinja na farmi.
Formulacija, prema pronalasku, pogodna je za lečenje životinja, prvenstveno životinja do 500 kg, a posebno velikih životinja do 750 kg.
Doziranje formulacije, prema pronalasku, trebalo bi da odgovara količini od 0, 2 do
1, 0 mg aktivne supstance po 1 kg telesne mase, prvenstveno 0, 4 d 0, 8 mg/kg telesne mase, povoljnije je 0, 5 do 0, 7 mg/kg telesne mase, a naročito je povoljno 0, 6 mg/kg telesne mase.
Formulacija, prema pronalasku, može biti pripremljena pr1Menom postupaka za pripremanje tečnih formulacija sa vodom, poznatih iz literature. Na Primer, pogodni ekscipijenti mogu biti dodati u rastvor meloksikamske soli.
Različiti komercijalni materijali za tečne formulacije sa vodom, koji će dozvoliti hermetičko zatvaranje pod inertnim gasom i finalnu sterilizaciju, u autoklavu, u krajnjoj posudi, mogu biti upotrebljeni kao materijal za pakovanje formulacije, prema pronalasku. Takvi materijali uključuju, na Primer, ampule ili staklene bočice, naročito staklene bočice, npr. staklene bočice od 50 ml ili 100 ml, od stakla tipa I (prema Pharm Eur/USP), zajedno sa gumen1M zapušaćima načinjen1M od etilen-propilennorbomen terpol1Mera (tip WI 640 sivo) i aluminijumsk1M poklopcima.
Rastvori meloksikama, prema pronalasku, biće sada ilustrovani sledeć1M Primeri-ma. Bilo kom od stručnjaka biće jasno da Primeri
služe samo kao ilustracija i ne treba ih shvatiti da su restriktivni.
PRIMERI
Postupak:
U 500 ml vodenog rastvora meglumina (14 g/500 ml), na 90 °C, rastvoreno je 20 g meloksikama. Ostali ekscipijenti su u rastvor dodavani jedan za drug1M, prema gore datoj recepturi. Onda je podešeno pH 8, 8, pomoću rastvora 1M hlorovodo-nične kiseline i 1M natrijum-hidroksida. U rastvor je dodato vode do zapremine od 1 litra.
Primer 2: 2% rastvor meloksikama
Receptura:
Postupak:
U 500 ml vodenog rastvora meglumina (12, 5 g/500 ml), na 90 °C, rastvoreno je 20 g meloksikama. Ostali ekscipijenti su u rastvor dodavani jedan za drug1M, prema gore datoj recepturi. Onda je podešeno pH 8, 8, pomoću rastvora 1M hlorovodonične kiseline i 1M natrijum-hidroksida. U rastvor je dodato vode do zapremine od 1 litra.
Primer 3: 2, 596 rastvor meloksikama
Postupak:
U 500 ml vodenog rastvora meglumina (17, 5 g/500 ml), na 90 °C, rastvoreno je 25 g meloksikama. Ostali ekscipijenti su u rastvor dodavani jedan za drug1M, prema gore datoj recepturi. Onda je podešeno pH 8, 8, pomoću rastvora 1M hlorovodonične kiseline i 1M natrijum-hidroksida. U rastvor je dodato vode do zapremine od 1 litra.
Primer 4: 1, 5% rastvor meloksikama
Postupak:
U 500 ml vodenog rastvora meglumina (10, 5 g/500 ml), na 90 °C, rastvoreno je 15 g meloksikama. Ostali ekscipijenti su u rastvor dodavani jedan za drug1M, prema gore datoj recepturi. Onda je podešeno pH 8, 8, pomoću rastvora 1M hlorovodonične kiseline i 1M natrijum-hidroksida. U rastvor je dodato vode do zapremine od 1 litra.
Primer 5: 2% rastvor meloksikama Receptura:
Postupak:
U 500 ml vodenog rastvora meglumina (14 g/500 ml), na 90 °C, rastvoreno je 20 g meloksikama. Ostali ekscipijenti su u rastvor dodavani jedan za drug1M, prema gore datoj recepturi. Onda je podešeno pH 8, 8, pomoću rastvora 1M hlorovodo-nične kiseline i 1M natrijum-hidroksida. U rastvor je dodato vode do zapremine od 1 litra.

Claims (14)

1.    Vodeni rastvor meloksikama koji ne sadrži ciklodekstrin, za primenu oralnim ili parenteralnim putem, koji sadrži farmakološki prihvatljivu so meloksikama, sa organskom ili neorganskom bazom i jedan ili više pogodnih ekscipijenata, naznačen time, što je sadržaj rastvorene soli meloksikama veći od 10 mg/ml.
2.    Vodeni rastvor, prema zahtevu 1, naznačen time, što je so meloksikama, so natrijuma ili meglumina.
3.    Vodeni rastvor, prema zahtevu 2, naznačen time, što sadrži meglumin i meloksikam u molskom odnosu između 9: 8 i 12: 8.
4.    Vodeni rastvor, prema zahtevu 3, naznačen time, što sadrži meglumin i meloksikam u molskom odnosu 10: 8.
5.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 4, naznačen time, što sadrži jedan ili više ekscipijenata odabranih od pufera i/ili konzervanasa.
6.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što sadrži jedan ili više ekscipijenata odabranih među sredstvima koja olakšavaju rastvaranje.
7.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što sadrži dinatrijum EDTA.
8.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što mu je vreme upotrebljivosti posle otvaranja, u trajanju od 28 dana ili duže, na sobnoj temperaturi.
9.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što ima dugotrajno vreme upotrebljivosti, od 24 meseca ili i duže, na sobnoj temperaturi, u originalnom pakovanju.
10.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što ima pH između 8, 0 i 10.
11.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 10, koji sadrži meloksikam, meglumin, polietilenglikol, kopolimer polioksietilen-polioksipropilena, etan-ol, glicin i, u datom slučaju, natrijum-hidroksid ili hlorovodoničnu kiselinu, naznačen time, što sadrži dinatrijum EDTA.
12.    Vodeni rastvor, prema jednom od zahteva 1 do 10, koji bitno sačinjavaju meloksikam, meglumin, polietilenglikol, kopolimer polioksietilen-polioksipropi-lena, etanol, glicin, voda pogodna za injekcije i, u datom slučaju, natrijum-hidroksid ili hlorovodonična kiselina, naznačen time, što sadrži dinatrijum EDTA.
13.    Upotreba rastvora meloksikama, prema jednom od zahteva 1 do 12, za pripremanje farmaceutske kompozicije za lečenje bolova, inflamatomih procesa, groznice i respiratornih tegoba kod velikih životinja, na farmi.
14. Upotreba rastvora, prema zahtevu 13, koji odgovara opsegu doziranja od 0, 2 do 1, 0 mg aktivne supstance/kg telesne mase.
MEP-2008-398A 2000-06-20 2001-06-19 Stabilni rastvori meloksikama, visoke koncentracije ME00253B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10030345A DE10030345A1 (de) 2000-06-20 2000-06-20 Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
YUP-964/02A RS50142B (sr) 2000-06-20 2001-06-19 Stabilni rastvori meloksikama, visoke koncentracije
PCT/EP2001/006904 WO2001097813A2 (en) 2000-06-20 2001-06-19 Highly concentrated stable meloxicam solutions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MEP39808A MEP39808A (en) 2011-02-10
ME00253B true ME00253B (me) 2011-05-10

Family

ID=7646375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-398A ME00253B (me) 2000-06-20 2001-06-19 Stabilni rastvori meloksikama, visoke koncentracije

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1299107B1 (me)
JP (2) JP2003535902A (me)
KR (1) KR100805651B1 (me)
CN (1) CN1236774C (me)
AR (2) AR028967A1 (me)
AT (1) ATE297736T1 (me)
AU (2) AU2001281852B2 (me)
BG (1) BG65798B1 (me)
CA (1) CA2414063C (me)
CZ (1) CZ302717B6 (me)
DE (2) DE10030345A1 (me)
EA (1) EA005765B1 (me)
EC (1) ECSP024371A (me)
EE (1) EE04930B1 (me)
ES (1) ES2244643T3 (me)
HR (1) HRP20021011B1 (me)
HU (1) HU229184B1 (me)
IL (2) IL153114A0 (me)
ME (1) ME00253B (me)
MX (1) MXPA02012732A (me)
MY (1) MY137729A (me)
NO (1) NO330199B1 (me)
NZ (1) NZ523583A (me)
PT (1) PT1299107E (me)
RS (1) RS50142B (me)
SK (1) SK286938B6 (me)
TW (1) TWI250018B (me)
UA (1) UA73584C2 (me)
UY (1) UY26781A1 (me)
WO (1) WO2001097813A2 (me)
ZA (1) ZA200209989B (me)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020035107A1 (en) 2000-06-20 2002-03-21 Stefan Henke Highly concentrated stable meloxicam solutions
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen
DE10161077A1 (de) 2001-12-12 2003-06-18 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion
EP1348436A1 (en) * 2002-03-30 2003-10-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Meloxicam suppositories
JP4707316B2 (ja) * 2002-10-11 2011-06-22 ロート製薬株式会社 水性液状組成物
US8992980B2 (en) 2002-10-25 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Water-soluble meloxicam granules
DE10250081A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Wasserlösliche Meloxicam Granulate
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
DE102004025324A1 (de) * 2004-05-19 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Flüssige Zubereitung für die Veterinärmedizin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
DE102004030409A1 (de) * 2004-06-23 2006-01-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin
CA2586288A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Oral suspension comprising meloxicam
ES2490595T3 (es) * 2005-02-17 2014-09-04 Abbott Laboratories Administración transmucosal de composiciones de fármacos para tratar y prevenir trastornos en animales
RU2383344C2 (ru) * 2008-01-22 2010-03-10 Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" Фармацевтический раствор мелоксикама и глицина, способ его получения и способ лечения
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
TR200809200A1 (tr) 2008-12-01 2009-12-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Meloksikam içeren farmasötik formülasyonlar
ES3037313T3 (en) 2009-10-12 2025-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Containers for compositions comprising meloxicam
MX2012010077A (es) 2010-03-03 2012-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmed Uso de meloxicam para el tratamiento a largo plazo de trastornos musculoesqueleticos en gatos.
US9795568B2 (en) 2010-05-05 2017-10-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Low concentration meloxicam tablets
KR101045052B1 (ko) * 2011-01-18 2011-06-28 지수광 자세교정용 발받침대
CN102908310A (zh) * 2012-11-02 2013-02-06 青岛康地恩药业股份有限公司 一种犬、猫用治疗类风湿性关节炎的美洛昔康注射液
CN104983686A (zh) * 2015-07-13 2015-10-21 胡涵 畜禽用美洛昔康可溶性粉剂及其制备方法
CN105213402B (zh) * 2015-09-30 2018-12-18 洛阳市兽药厂 一种畜禽复方恩诺沙星美洛昔康可溶性粉
EP4467600A3 (en) * 2017-05-10 2025-03-12 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
RU2020108079A (ru) * 2017-08-24 2021-09-24 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Инъекционная фармацевтическая композиция, содержащая мелоксикам, и способ ее получения
KR20190107481A (ko) * 2018-03-12 2019-09-20 충북대학교 산학협력단 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름 제조방법 및 이에 의해 제조된 멜록시캄을 포함하는 구강붕해필름
KR102843054B1 (ko) * 2018-05-11 2025-08-05 난징 델로바 바이오테크 컴퍼니 리미티드 멜록시캄 조성물, 제제 및 이의 제조 방법 및 응용
CN112823787B (zh) * 2019-11-21 2023-02-21 北京泰德制药股份有限公司 一种含有美洛昔康的注射液及其制备方法
WO2021224815A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Cadila Healthcare Limited Stable aqueous parenteral solutions of nonsteroidal anti-inflammatory drug (nsaid)
CN115068419A (zh) * 2022-07-22 2022-09-20 潍坊恒邦兽药有限公司 兽用高浓度美洛昔康注射剂及其加工设备

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2756113A1 (de) * 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3217315C2 (de) * 1982-05-08 1986-05-22 Gödecke AG, 1000 Berlin Arzneimittelzubereitungen mit einem Gehalt an Oxicam-Derivaten
EP0173729B1 (fr) * 1984-03-14 1990-10-17 Jérôme CORBIERE Ppocede de solubilisation de principes actifs et compositions pharmaceutiques ainsi obtenues
DE3437232A1 (de) * 1984-10-10 1986-04-17 Mack Chem Pharm Stabilisierte injektionsloesungen von piroxicam
IT1207994B (it) * 1986-01-03 1989-06-01 Therapicon Srl Sali idrosulubili di composti adattivita' antiinfiammatoria ed analgesica, loro preparazione ed utilizzo in composizioni farmaceutiche.
IT1216686B (it) * 1988-04-01 1990-03-08 Chiesi Farma Spa Formulazioni farmaceutiche acquose di piroxicam e procedimento per laloro preparazione.
JPH0418022A (ja) * 1990-05-10 1992-01-22 Fujikawa Kk ピロキシカムの安定水溶液ならびにその製造法
HU205550B (en) * 1990-11-27 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues
US5674888A (en) * 1995-06-07 1997-10-07 University Of California Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division
US5599535A (en) * 1995-06-07 1997-02-04 Regents Of The University Of California Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork
ATA156496A (de) * 1996-09-03 1997-10-15 Nycomed Austria Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung
EP0945134A1 (de) * 1998-03-27 1999-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation
EP1082966A4 (en) * 1998-05-15 2004-07-21 Wakamoto Pharma Co Ltd ANTI-INFLAMMATORY EYE DROPS
AU1548001A (en) * 1999-11-24 2001-06-04 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic aqueous preparation
KR200182299Y1 (ko) * 1999-12-08 2000-05-15 장지일 플로스 케이스를 포함하는 플로스 홀더
DE10030345A1 (de) * 2000-06-20 2002-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmed Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2010280726A (ja) 2010-12-16
BG107347A (bg) 2003-09-30
PL359553A1 (en) 2004-08-23
BG65798B1 (bg) 2009-12-31
MY137729A (en) 2009-03-31
TWI250018B (en) 2006-03-01
CZ302717B6 (cs) 2011-09-21
UA73584C2 (en) 2005-08-15
DE10030345A1 (de) 2002-01-10
EE04930B1 (et) 2007-12-17
JP2003535902A (ja) 2003-12-02
EA005765B1 (ru) 2005-06-30
ZA200209989B (en) 2003-10-08
HK1057859A1 (en) 2004-04-23
ECSP024371A (es) 2003-02-06
EE200200701A (et) 2004-08-16
NO20026132D0 (no) 2002-12-19
AU8185201A (en) 2002-01-02
MEP39808A (en) 2011-02-10
NO20026132L (no) 2003-02-11
ATE297736T1 (de) 2005-07-15
ES2244643T3 (es) 2005-12-16
PT1299107E (pt) 2005-08-31
AU2001281852B2 (en) 2006-04-13
CZ20024191A3 (cs) 2003-04-16
SK17992002A3 (sk) 2003-04-01
EP1299107A2 (en) 2003-04-09
WO2001097813A3 (en) 2002-05-10
YU96402A (sh) 2006-01-16
CN1236774C (zh) 2006-01-18
SK286938B6 (sk) 2009-07-06
JP5330347B2 (ja) 2013-10-30
MXPA02012732A (es) 2004-09-10
HU229184B1 (en) 2013-09-30
AR028967A1 (es) 2003-05-28
EA200201254A1 (ru) 2003-06-26
HRP20021011B1 (en) 2006-02-28
CN1437472A (zh) 2003-08-20
UY26781A1 (es) 2002-01-31
IL153114A0 (en) 2003-06-24
EP1299107B1 (en) 2005-06-15
HUP0300854A2 (hu) 2003-08-28
KR100805651B1 (ko) 2008-02-26
RS50142B (sr) 2009-03-25
CA2414063C (en) 2008-06-17
DE60111529D1 (de) 2005-07-21
DE60111529T2 (de) 2005-12-15
AR100293A2 (es) 2016-09-28
NZ523583A (en) 2004-09-24
CA2414063A1 (en) 2001-12-27
HRP20021011A2 (en) 2005-02-28
WO2001097813A2 (en) 2001-12-27
KR20030013447A (ko) 2003-02-14
IL153114A (en) 2011-07-31
NO330199B1 (no) 2011-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00253B (me) Stabilni rastvori meloksikama, visoke koncentracije
US9956288B2 (en) Highly concentrated stable meloxicam solutions
US8920820B2 (en) Highly concentrated stable meloxicam solutions for needleless injection
JP2005511720A6 (ja) 無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液
US20120238596A1 (en) Formulations comprising palonosetron
PL203615B1 (pl) Wodny roztwór meloksikamu wolny od cyklodekstryny, do stosowania drog a doustn a lub pozajelitow a i jego zastosowanie