ME00514B - Stabilizovani farmaceutski preparat koji sadrži amorfnu aktivnu supstancu - Google Patents
Stabilizovani farmaceutski preparat koji sadrži amorfnu aktivnu supstancuInfo
- Publication number
- ME00514B ME00514B MEP-2008-842A MEP84208A ME00514B ME 00514 B ME00514 B ME 00514B ME P84208 A MEP84208 A ME P84208A ME 00514 B ME00514 B ME 00514B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- gas
- impermeable
- atorvastatin calcium
- atmosphere
- amorphous
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 55
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 abstract description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na farmaceutski preparat koji sadrži amorfnu aktivnu supstancu izloženu atmosferi inertnog gasa. Opisani su postupak stabilizacije farmaceutskog preparata koji sadrži farmaceutsku formulaciju sa amorfnom aktivnom supstancom, postupak stabilizacije farmaceutske formulacije koja sadrži amorfnu aktivnu supstancu kao i postupak stabilizacije amorfne aktivne supstance. Amorfna aktivna supstanca može biti amorfni atorvastatin.
Description
Ovaj pronalazak pripada području farmaceutske tehnologije i odnosi se na farmaceutske preparate koji sadrže amorfne aktivne supstance, npr. amorfni atorvastatin kalcij um, najkorisniji kod tretmana hiperholesterolemije i hiperlipidemije. Pronalazak omogućava pripremu stabilnog farmaceutskog preparata koji sadrži amorfne aktivne supstance poznate po svojoj nestabilnosti u kiseloj sredini i osetljive na toplotu, svetlost, vlagu i nizak pH, na tehnološki jednostavan način.
Atorvastatin kalcijum, ((R- (R*, R*)) - 2 (4 -fluorofenil) -β, δ- dihidroksi-5-( 1 -metil-etil) -3-fenil-4 ((fenilamino) karbonil) -lH-pirol -1 -hemi-kalcijumska so heptanske kiseline) je upotrebljiv kao inhibitor 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaze), enzima uključenog u intracelularnu sintezu holesterola. Stoga se inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze smatraju posebno korisnim u tretmanu hiperholesterolemije i hiperlipidemije.
Postupci pripreme atorvastatin kalcijuma i njegovih ključnih intermedijera su opisani u Patentnim brojevima Sjedinjenih Američkih Država 5, 003, 080; 5, 097, 045; 5, 103, 024; 5, 124, 482; 5, 149, 837; 5, 155, 251; 5, 216, 174; 5, 245, 047; 5, 248, 793; 5, 280, 126; 5, 342, 952; i 5, 397, 792.
Atorvastatin kalcijum može postojati u amorfnoj formi ili u različitim kristalnim oblicima koji su opisani u patentnim prijavama WO 97/ 3958; WO 97/ 3959; WO 01/ 36384; WO 02/ 41834; WO 02/ 43732; WO 02/51804; i WO 02/ 57229. Postupci pripreme amorfnog atorvastatin kalcijuma su opisani u patentnim prijavama WO 97/ 3960; WO 00/71116; WO 01/ 28999; v 01/ 42209; WO 02/ 57228; i WO 02/ 59087.
Dobro je poznato da su aktivne supstance u amorfnom obliku bolje rastvorljive i da se brže rastvaraju nego kristalni oblici. Prednost amorfne aktivne supstance nad njenim kristalnim oblikom je naročito očigledna u slučaju slabije rastvorljivih supstanci, kao što je, na primer, atorvastatin kalcijum, pružajući veću dostupnost aktivne supstance u organizmu.
Poznato je iz patentne i ostale relevantne literature da je atorvastatin kalcijum nestabilna supstanca osetljiva na toplotu, vlagu, svetlost i nizak pH pri kojem atorvastatin kalcijum prelazi iz karboksilne kiseline u lakton (US 5, 686, 104; Hurley, T. R. i sar. Tetrahedron (1993), 49, 1979 - 1984). Problem nestabilnosti atorvastatin kalcijuma je do sada rešavan dodavanjem ekscipijenata za stabilizaciju atorvastatin kalcijuma u farmaceutsku formulaciju, posebno imajući u vidu njegov prelazak u lakton, dodatkom puferskih supstanci ili agenasa koji povećavaju pH vrednost farmaceutske kompozicije (WO 00/ 35425; WO 94/16603). Poznat je postupak za stabilizaciju aktivne supstance kod koga se u završnoj fazi sinteze dodaju alkalna supstanca ili puferski rastvor, u cilju pripreme alkalno stabilizovane supstance kao što je opisano u patentnoj prijavi WO 01/ 93860.
Upotreba farmaceutske formulacije koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum kao aktivnu supstancu ima prednost nad farmaceutskom formulacijom koja sadrži kristalnu supstancu zbog toga što se amorfna supstanca brže i bolje rastvara, što predstavlja značajan činilac za dostupnost iste u organizmu. Dobro je poznato da stabilnost aktivne supstance zavisi od polimorfne forme u kojoj se nalazi i da je amorfna forma manje stabilna od kristalne, što ukazuje da je amorfna forma, u poredjenju sa kristalnom, još osetljivija na toplotu, svetlost, vlagu i nizak pH. Svi ovi činioci su od ključnog značaja za stabilnost farmaceutske formulacije koja sadrži amorfnu supstancu. Nečistoće nastale pri degradaciji aktivne supstance smanjuju terapeutski efekat aktivne supstance i dodatno nepotrebno opterećuju organizam nepotrebnim degradacionim proizvodima. Do sada nije bio opisan odgovarajući i upotrebljiv farmaceutski preparat koja sadrži atorvastatin kalcijum.
Stoga postoji stalna potreba za stabilnom farmaceutskom formulacijom koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum. Predmet ovog pronalaska je farmaceutski preparat koji sadrži amorfnu supstancu atorvastatin kalcijum koja ima dobru dostupnost u organizmu i koja se priprema prema jednostavnoj i ekonomski isplativoj proceduri, način stabilizacije farmaceutskog preparata i upotreba ovog preparata za proizvodnju medikamenta za tretman hiperholesterolemije i hiperlipidemije. Ovi predmeti su pokriveni nezavisnim patentnim zahtevima. Unapredjene izvedbe ovog pronalaska su defmisane u zavisnim zahtevima.
Poželjno izvodjenje novog farmaceutskog preparata sadrži farmaceutsku formulaciju sa amorfnom aktivnom supstancom izloženom atmosferi inertnog gasa, gde je formulacija najbolje u praktično gas- nepermeabilnom sloju a inertni gas se može nalaziti u sloju.
Formulacija može biti u praktično gas-nepermeabilnom pakovanju, najbolje iz grupe koja se sastoji od Al/Al blistera, AL-poilihloro-3-fluoroetilenskog homopolimera/PVC laminatnog blistera ili boce. Inertni gas može biti azot ili argon. U preparatu prema pronalasku, farmaceutska formulacija je pripremljena u obliku tableta, oralno disperzibilnih farmaceutskih formulacija, kapsula, peleta ili granulata. Amorfna aktivna supstanca je atorvastatin kalcijum.
U poželjnom izvodjenju načina pakovanja farmaceutske formulacije sa amorfnom aktivnom supstancom, gas-nepermeabilno pakovanje ili sloj u koji se vrši pakovanje odvija se u gore definisanoj atmosferi inertnog gasa.
U poželjnom izvodjenju načina stabilizacije aktivne amorfne supstance ili farmaceutske formulacije koja sadrži amorfnu aktivnu supstancu i farmaceutski prihvatljive ekscipijente u farmaceutskoj formulaciji, one se skladište najbolje u inertnoj atmosferi u gore defmisanim pakovanju ili u sloju, gde gas-nepermeabilno pakovanje može biti gas-nepermeabilna plastična vrećica.
Iznenadjujući je naš nalaz da količina kiseonika u okolini utiče na stabilnost amorfnog atorvastatin kalcijuma. Postoji linearna zavisnost izmedju količine proizvoda degradacije i količine kiseonika u atmosferi. Ako se polovina količine kiseonika u atmosferi zameni inertnim gasom pod defmisanim temperaturnim uslovima, stvaranje proizvoda degradacije se smanjuje na polovinu tokom odredjenog perioda vremena. Ako se amorfni atorvastatin kalcijum skladišti na definisanoj temperaturi u atmosferi sa minimalnim sadržajem kiseonika, nakon odredjenog perioda vremena količina proizvoda degradacije je manja i/ili jednaka onoj kod kristalnog atorvastatina koji se čuva na vazduhu.
Prema jednom izvodjenju ovog pronalaska pripremljen je stabilni farmaceutski preparat koji kao aktivnu supstancu sadrži amorfnu supstancu za koju je iz literature poznato da je manje stabilna nego kad je u kristalnoj formi, npr. atorvastatin kalcijum. U ovom izvodjenju farmaceutska formulacija je pakovana u gas-nepermeabilno pakovanje ili sloj koji sadrži aktivnu supstancu u atmosferi inertnog gasa. Postupak za poboljšanje stabilnosti farmaceutskog preparata sastoji se od skladištenja amorfnog atorvastatin kalcijuma u atmosferi inertnog gasa tokom procesa pakovanja farmaceutske formulacije u gas-nepermeabilno pakovanje ili sloj, kao što su, na primer, Al/Al blister, Al-polihloro-3-fluoroetilenski homopolimer/PVC laminatni blister i boce. Prednost postupka prema ovom pronalasku nad već poznatim postupcima je poboljšanje stabilnosti amorfne aktivne supstance u tehnološki jednostavnom i ekonomski ne previše zahtevnom postupku. Stabilizovani farmaceutski preparat prema ovom pronalasku koji sadrži npr. amorfni atorvastatin kalcijum, ne opterećuje organizam dodatnim supstancama. Sledeća prednost načina stabilizacije farmaceutskog proizvoda iz ovog pronalaska je da je postignuta stabilnost farmaceutskog preparata bolja od stabilnosti onog koji sadrži kristalni atorvastatin kalcijum.
Farmaceutski preparat iz ovog pronalaska sadrži farmaceutsku formulaciju koja uključuje npr. amorfni atorvastatin kalcijum kao aktivnu supstancu i farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Farmaceutska formulacija može biti u bilo kojem obliku, kao što su, na primer, tablete, oralno disperzibilne farmaceutske formulacije, kapsule, peleti, granulati, itd., pogodnom za skladištenje u gas-nepermeabilnom pakovanju. Azot ili argon se najčešće koriste kao inertni gasovi tokom postupka pakovanja, a azotu se da je posebna prednost.
Stabilan farmaceutski proizvod iz ovog pronalaska može se koristiti u tretmanu hiperholesterolemije i hiperlipidemije.
Sledeći cilj ovog pronalaska je takodje da obezbedi postupak za pripremu stabilne farmaceutske formulacije koja kao aktivnu supstancu sadrži amorfni atorvastatin kalcijum, kao i farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Ovaj cilj se postiže skladištenjem farmaceutske formulacije u inertnoj atmosferi i na taj način postizanjem stabilnosti koja je bolja i/ili jednaka stabilnosti farmaceutske formulacije koja sadrži kristalnu aktivnu supstancu. Postupak poboljšanja stabilnosti farmaceutske formulacije koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum skladištenjem farmaceutske formulacije u inertnoj atmosferi ima prednost nad poznatim postupcima za unapredjenje stabilnosti amorfne aktivne supstance jer je tehnološki jednostavan i ekonomski ne previše zahtevan. Dalje, farmaceutska formulacija, pripremljena ovim postupkom, ne opterećuje organizam dodatnim supstancama. Termin ‘inertna atmosfera’ označava atmosferu sa minimalnim sadržajem kiseonika.
Analizirajući količinu proizvoda degradacije u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum, pronašli smo da se količina proizvoda degradacije u amorfnoj supstanci jako povećava kad se ova skladišti na vazduhu. Iznenadjujući je naš nalaz da je stabilnost farmaceutske formulacije znatno poboljšana ako se ona čuva u atmosferi sa minimalnim sadržajem kiseonika. Ako se farmaceutska formulacija koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum skladišti na definisanoj temperaturi u atmosferi sa minimalnim sadržajem kiseonika, tokom odredjenog perioda količina proizvoda degradacije je manja i/ili jednaka onoj u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži kristalni atorvastatin kalcijum i koja se skladišti na vazduhu.
Farmaceutska formulacija iz ovog pronalaska sadrži atorvastatin kalcijum u amorfnom obliku kao aktivnu supstancu i farmaceutski prihvatljive ekscipijente. Farmaceutska formulacija iz ovog pronalaska može biti u bilo kojem obliku koji se koristi u farmaceutskoj industriji, kao što su, na primer, tablete, oralno disperzibilne farmaceutske formulacije, kapsule, peleti, granulati, itd. Azot ili argon se koriste kao inertni gasovi za održavanje inertne atmosfere, a azotu se da je posebna prednost. Farmaceutska formulacija može biti skladištena u inertnoj atmosferi u Al/Al blister, Al-polihloro-3-fluoroetilenske homopolimer/PVC laminatne blistere ili u bocama.
Farmaceutska formulacija iz ovog pronalaska je naročito korisna u tretmanu hiperholesterolemije i hiperlipidemije.
Dalji cilj ovog pronalaska je takodje unapredjenje stabilnosti aktivne supstance amorfnog atorvastatin kalcijuma. Ovo se postiže skladištenjem aktivne supstance u inertnoj atmosferi koja se sa tehnološkog i ekonomskog gledišta smatra izuzetno jednostavnim rešenjem. Stabilnost amorfne aktivne supstance čuvane na ovaj način je ekvivalentna stabilnosti kristalnog atorvastatin kalcijuma. Aktivna supstanca se čuva u praktično gas-nepermeabilnom pakovanju ili sloju, kao što su, na primer, metalne kutije, staklene bočice, gas-nepermeabilne plastične vrećice ili pakovanja. Azot ili argon mogu biti upotrebljeni kao inertni gas za održavanje inertne atmosfere, a naročito se preporučuje azot.
Stabilna amorfna aktivna supstanca iz ovog pronalaska je upotrebljiva u proizvodnji medikamenta za tretman hiperholesterolemije i hiperlipidemije.
Ovaj pronalazak je ilustrovan ali ne i ograničen na sledeće primere:
Primer 1
Uzorci od po 100 mg kristalnog i amorfnog atorvastatin kalcijuma su stavljani u bočice od po 10 mL zatvorene gumenim zapušačima, u atmosferi sa različitim sadržajem kiseonika u odnosu na sastav vazduha. Azot 99% (v/v) čistoće je upotrebljen kao inertni gas. Uzorci su čuvani 6 dana na 80°C, a zatim je količina nečistoća odredjivana metodom tečne hromatografije visokih performansi (HPLC). Sadržaj kiseonika u bočicama je utvrdjivan pomoću gasne hromatografije sa maseno-spektrometrijskim detektorom (GC/MS).
Proizvodi degradacije su odredjivani gasnom hromatografijom (Agilent Technologies, Waldbronn, Nemačka), na modelu HP 1100. Hromatogrami su snimani pomoću UV detektora na 250 nm. Korišćeni su kolona Chromolit Performance RP-18e 100 x 4. 6 mm (Merck, Darmstadt, Nemačka) i gradijent mobilne faze A: 20 mM amonijum-acetat pH 4. 0, 5% (v/v) tetrahidrofuran i 25% (v/v) acetonitril, kao i gradijent mobilne faze B: 20 mM amonijum-acetat pH 4. 0, 5% (v/v) tetrahidrofuran i 70% (v/v) acetonitril. Sastav mobilne faze je bio uredjen tako da je od početka do druge minute bilo 25% mobilne faze B (75% mobilne faze A), od drugog minuta do 4. 7 minuta sastav mobilne faze je linearno menjan do 100% mobilne faze B i ostao je na tom nivou do kraja analize u 5. 5 minuti. Protok mobilne faze je bio 7 mL/min. Pod gore navedenim uslovima retenciono vreme atorvastatin kalcijuma iznosi oko 1. 4 minuta. Uzorci atorvastatin kalcijuma su rastvoreni u rastvaraču 200 mM Tris pH 7, 40% (v/v) acetonitril, koncentracije 0, 5 mg/mL.
Analitički metod odredjivanja količine kiseonika u bočicama i blisterima:
Analize su radjene na gasnom hromatografu Varian (Walnut Creek, USA), na modelu Varian 3400 i na masenom detektoru Finnigan (San Jose, USA), model SSQ700. Kapilarna kolona PLOT Coating Molsieve 5A 25m dugačak, unutrašnjeg prečnika 0, 32 mm (Variana). Temperatura kolone je bila 50°C, injektora 150°C, a temperatura konekcije sa masenim detektorom je bila 150 °C. Protok kroz kolonu je bio 2 mL helijuma u minuti. Način injektovanja je podeljen u obimu 1: 100. Maseni detektor je radio pomoću jonizacije sa elektronima na 70 eV u oblasti masa od 20 do 60 masenih jedinica u 0, 3 sekunde.
Bočice i blisteri su postavljeni u komoru sa atmosferom argona. 50 pL gasnog uzorka je uzimano gasnom injekcijom i odmah analizirano. Atmosfera argona je sprečila kontaminaciju uzoraka kiseonikom tokom uzorkovanja.
Gasnim detektorom su detektovani signal molekulskog jona kiseonika 32m/z sa retencijom od oko 1, 9 minuta i signal molekulskog jona azota 28 m/z sa retencijom od oko 3, 1 minuta. Kao rezultat sadržaj kiseonika je izračunat u odnosu na zbir kiseonika i azota.
Rezultati testiranja količine proizvoda degradacije u kristalnom i amorfnom atorvastatin kalcijumu pri različitom sadržaju kiseonika u atmosferi su pokazali da je pri minimalnom sadržaju kiseonika količina proizvoda degradacije jednaka kod obe aktivne supstanee. što ukazuje da je stabilnost amorfnog atorvastatin kalcijuma čuvanog u atmosferi inertnog gasa jednaka stabilnosti kristalnog atorvastatin kalcijuma. Merenja takodje pokazuju da postupak skladištenja amorfnog atorvastatin kalcijuma u atmosferi inertnog gasa poboljšava stabilnost amorfne supstanee ali nema uticaja na stabilnost kristalnog atorvastatin kalcijuma.
Primer 2
Tablete koje sadrže 10 mg amorfnog atorvastatin kalcijuma. koje prethodno nisu bile stabilizovane čuvanjem u inertnoj atmosferi, i drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti (mikrokristalna celuloza, monohidrat iaktoze, umrežena karboksimetil-celuloza, polisorbat 80, hidroksipropil-eeluloza, magnezijum-oksid) su držane u staklenim bočicama od 10 mL začepljenim gumenim zatvaračima, u normalnoj atmosferi (vazduh) i u atmosferama sa različitim sadržajem kiseonika koji je bio zamenjen inertnim gasom. Azot 99% čistoće (v/v) je bio korišćen kao inertni gas. Za poredjenje, korišćene su tablete koje sadrže 10 mg kristalnog atorvastatin kalcijuma i koje su čuvane u bočicama od 10 mL zatvorenim gumenim zapušačima, u normalnoj atmosferi (vazduh). Svaka bočica je sadržala po jednu tabletu. Ove bočice su bile stavljene u sušač šest dana u uslovima stresa na 80°C.
Uzorci za analizu količine degradacionih proizvoda su pripremljeni dodavanjem 10 mL rastvarača na tabletu u pogodnoj posudi i rastvaranjem tablete pomoću ultrazvuka u ultrazvučnom kupatilu 10 minuta. Tableta se raspala i dobijena suspenzija je filtrirana kroz PTFE 0, 45 pm injekcioni filter. Bistar rastvor je analiziran metodama opisanim u Primeru 1.
Rezultati testova o količini proizvoda degradacije u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum čuvanoj u atmosferama sa različitim sadržajem kiseonika su pokazali da pri minimalnoj količini kiseonika u atmosferi, povećanje količine proizvoda degradacije se nalazi u granicama meme greške. Stabilnost farmaceutske formulacije koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum čuvan u atmosferi inertnog gasa je veća od stabilnosti farmaceutske formulacije koja sadrži kristalni atorvastatin kalcijum čuvan u normalnoj atmosferi. Nasuprot tome. kada se farmaceutska formulacija koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum čuva u normalnoj atmosferi, stabilnost aktivne supstancc je značajno smanjena, s obzirom na povećanje od samo 3% u količini proizvoda degradacije u poređenju sa početnom vrednošću amorfne supstance atorvastatin kalcijuma. Interesantno je da već nakon zamene polovine količine kiseonika inertnim gasom, povećanje se smanjuje na dve trećine u odnosu na vrednost kada je farmaceutska formulacija skladištena na vazduhu.
Primer 3
Tablete koje sadrže 20 mg amorfnog atorvastatin kalcijuma, koje prethodno nisu bile stabilizovane čuvanjem u inertnoj atmosferi, i drugi farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti (mikrokristalna celuloza, monohidrat laktoze, umrežena karboksimetil-ceiuloza, polisorbat 80, hidroksipropil-celuloza, magnezijum-oksid) su upakovane u bListere sa aluminijumskom folijom na industrijskoj blister mašini za pakovanje. Prva tranša tableta je pakovana u normalnoj atmosferi (vazduh). Druga tranša, pre zatvaranja gornje folije, pakovana je u atmosferi tehničkog argona 99% (v/v). Radi uporedjenja, tablete sa 10 mg kristalnog atorvastatin kalcijuma u normalnoj atmosferi su čuvane u bočicama od 10 mL. Sadržaj kiseonika u blistem u atmosferi argona je odredjivan gasnom hromatografijom sa maseno-spektrometrijskim detektorom (GS/MS).
Urađen je stres-test čuvanja blistera u uslovima stresa (šest dana na 80°C). Radi uporedjenja, uzete su tablete sa 10 mg kristalnog atorvastatin kalcijuma u blisterima sa normalnom atmosferom (vazduh) i izložene uslovima stresa. Razlika u količini nečistoća u atorvastatinu u blisterima je određivana postupcima opisanim u Primeru 2.
Rezultati testova o količini proizvoda degradacije u farmaceutskoj formulaciji koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum kada su farmaceutske formulacije pakovane u blistere u atmosferi inertnog gasa pokazuju da je povećanje u količini proizvoda degradacije u uslovima stresa u amorfnoj aktivnoj supstanci u granicama merne greške, sugerišući da su amorfna supstanca, farmaceutska formulacija ili farmaceutski preparat, redom, koji sadrže amorfnu supstancu, stabilni tokom dužeg skladištenja ako su pakovane u blistere u atmosferi inertnog gasa. Rezultati ukazuju na iznenadjujuću činjenicu da način stabilizacije farmaceutskog preparata koji sadrži amorfni atorvastatin kalcijum i pakovanog u blister u atmosferi inertnog gasa da je bolje rezultate sto se tiče stabilnosti u odnosu na farmaceutski preparat koji sadrži kristalni atorvastatin kalcijum pakovan na vazduhu.
Claims (25)
1. Farmaceutski preparat koji sadrži farmaceutsku formulaciju sa amorfnim atorvastatin kalcijumom koji je izložena atmosferi inertnog gasa.
2. Preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da se formulacija nalazi u praktično gas- nepermeabilnom sloju.
3. Preparat prema patentnom zahtevu 2, naznačen time da se inertni gas nalazi u tom sloju.
4. Preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time da se formulacija nalazi u praktično gas-nepermeabilnom pakovanju.
5. Preparat prema patentnom zahtevu 4, naznačen time da je tip pakovanja odabran iz sledeće grupe: Al/Al blister, Al-polihloro-3-fluoroetilenski homopolimer/PVC laminatni blister ili boca.
6. Preparat prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time da je inertni gas azot ili argon.
7. Preparat prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, naznačen time da je farmaceutska formulacija pripremljena u obliku tableta, oralno disperzibilnih farmaceutskih formulacija, kapsula, peleta ili granulata.
8. Postupak pakovanja farmaceutske formulacije sa amorfnom atorvastatin kalcij umom u gas-nepermeabilno pakovanje ili sloj, naznačen time da je postupak pakovanja izveden u atmosferi inertnog gasa.
9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time da se atmosfera inertnog gasa nalazi u samom sloju.
10. Postupak prema patentnom zahtevu 8, naznačen time da je gas-nepermeabilno pakovanje izabrano iz sledeće grupe: Al/AI blister, Al-polihloro-3-fluoretilenski homopolimer/PVC laminatni blister ili boca.
11. Postupak prema patentnim zahtevima od 8 do 10, naznačen time da je inertni gas azot ili argon.
12. Postupak prema patentnim zahtevima 8 do 11, naznačen time, da je farmaceutska formulacija pripremljena u obliku tableta, oralno disperzibilnih farmaceutskih formulacija, kapsula, peleta ili granulata.
13. Postupak za stabilizaciju farmaceutske formulacije koja sadrži amorfni atorvastatin kalcijum i farmaceutski prihvatljive ekscipijente, naznačen time, da je farmaceutska formulacija skladištena u inertnoj atmosferi.
14. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da je gas inertne atmosfere azot ili argon.
15. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da je formulacija u praktično gas-nepermeabilnom sloju.
16. Postupak prema patentnom zahtevu 15, naznačen time da se inertni gas nalazi u tom sloju.
17. Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time da je tip pakovanja gas-nepermeabilno pakovanje odabrano iz sledeće grupe: Al/Al blister, Al-polihloro-3-fluoroetilenski homopolimer/PVC laminatni blister ili boca.
18. Postupak prema patentnom zahtevu 13, gde je formulacija pripremljena u obliku tableta, oralno disperzibilnih farmaceutskih formulacija, kapsula, peleta ili granulata.
19. Postupak za stabilizaciju amorfnog atorvastatin kalcijuma naznačen time da je amorfna supstanca skladištena u inertnoj atmosferi.
20. Postupak prema patentnom zahtevu 19, naznačen time da je gas za održavanje inertne atmosfere azot ili argon.
21. Postupak prema patentnom zahtevu 19, naznačen time da je formulacija u praktično gas-nepermeabilnom sloju.
22. Postupak prema patentnom zahtevu 21, naznačen time da se inertni gas nalazi u tom sloju.
23. Postupak prema patentnom zahtevu 19, naznačen time da je aktivna supstanca pakovana u gas-nepermeabilno pakovanje iz grupe metalnih kutija, staklenih pakovanja, za gas-nepermeabilnu plastičnu vrećicu ili za gas-nepermeabilnu plastičnu kutijicu.
24. Postupak prema patentnom zahtevu 23, naznačen time da je gas-nepermeabilno pakovanje gas-nepermeabilna plastična vrećica.
25. Upotreba farmaceutskog preparata prema patentnim zahtevima 1 do 7 za proizvodnju medikamenta za tretman hiperholesterolemije i hiperlipidemije.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200244A SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| PCT/EP2003/011265 WO2004032920A1 (en) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Stabilized pharmaceutical preparation comprising an amorphous active substance |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00514B true ME00514B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=32091984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-842A ME00514B (me) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Stabilizovani farmaceutski preparat koji sadrži amorfnu aktivnu supstancu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040077708A1 (me) |
| EP (1) | EP1608362B1 (me) |
| CN (1) | CN100372529C (me) |
| AR (1) | AR041588A1 (me) |
| AT (2) | ATE354362T1 (me) |
| AU (1) | AU2003280361B2 (me) |
| CY (1) | CY1106608T1 (me) |
| CZ (1) | CZ17610U1 (me) |
| DE (2) | DE60312049T2 (me) |
| DK (2) | DK1608362T3 (me) |
| ES (1) | ES2285205T3 (me) |
| FI (1) | FI7617U1 (me) |
| ME (1) | ME00514B (me) |
| PT (1) | PT1608362E (me) |
| RS (1) | RS51819B (me) |
| RU (1) | RU2358727C2 (me) |
| SI (2) | SI21302A (me) |
| SK (1) | SK5233Y1 (me) |
| TW (1) | TWI320709B (me) |
| UA (1) | UA85544C2 (me) |
| WO (1) | WO2004032920A1 (me) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US8777011B2 (en) | 2001-12-21 | 2014-07-15 | Novartis Ag | Capsule package with moisture barrier |
| WO2005011638A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Zentiva, A. S. | Methods for the stabilization of atorvastatin |
| WO2005092852A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2573969C (en) | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| EP1793815A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US20090247603A1 (en) | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
| EP2182925A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
| US20090071855A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bahuguna Sumit | Packaging for amorphous statins and compositions thereof |
| EP2127628A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dose pack |
| WO2011077843A1 (ja) | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 沢井製薬株式会社 | アトルバスタチン含有被覆製剤 |
| RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
| CN102525942A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 金陵药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 |
| JP6889116B2 (ja) * | 2015-02-03 | 2021-06-18 | カドモン ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 安定トリエンチン製剤 |
| US10905113B2 (en) | 2015-11-12 | 2021-02-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and method for storing liquid biospecimens |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US11968975B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194418B2 (me) * | 1971-08-02 | 1977-01-28 | Sada Pietro | |
| DE2625164A1 (de) * | 1976-06-04 | 1977-12-15 | Goedecke Ag | Fluessige oder halbfeste arzneiformen oder kosmetische zubereitungen |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE69506122D1 (de) * | 1994-09-30 | 1998-12-24 | Becton Dickinson Co | Verfahren zur herstellung und verpackung von iontophoretischen pflastern und denselben, um die stabilität und die lagerstabilität zu verbessern |
| GB9425783D0 (en) * | 1994-12-21 | 1995-02-22 | Ethical Pharma Ltd | Packaging of patches |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| SG125044A1 (en) * | 1996-10-14 | 2006-09-29 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Oxygen absorption composition |
| US6155454A (en) * | 1997-05-03 | 2000-12-05 | Donald C. George | Pill dispenser employing a sealed pill carrier and integrated dispensing plungers |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6375956B1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-04-23 | Drugtech Corporation | Strip pack |
| CZ20023826A3 (cs) * | 2000-06-09 | 2003-04-16 | Lek Pharmaceuticals D. D. | Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozice a léčivý přípravek tuto kompozici obsahující |
| CZ20024015A3 (cs) * | 2000-06-09 | 2003-04-16 | Lek Pharmaceutical D.D. | Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace |
| US6293393B1 (en) * | 2000-07-18 | 2001-09-25 | Sdk Co., Inc. | Apparatus and methods for packaging and distributing combinations of foods and beverages |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EP1241110A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
-
2002
- 2002-10-11 SI SI200200244A patent/SI21302A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-07 TW TW092127769A patent/TWI320709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 WO PCT/EP2003/011265 patent/WO2004032920A1/en not_active Ceased
- 2003-10-10 DK DK03770970T patent/DK1608362T3/da active
- 2003-10-10 AU AU2003280361A patent/AU2003280361B2/en not_active Expired
- 2003-10-10 SK SK5006-2007U patent/SK5233Y1/sk unknown
- 2003-10-10 PT PT03770970T patent/PT1608362E/pt unknown
- 2003-10-10 RS YU20050273A patent/RS51819B/sr unknown
- 2003-10-10 UA UAA200504398A patent/UA85544C2/ru unknown
- 2003-10-10 ME MEP-2008-842A patent/ME00514B/me unknown
- 2003-10-10 DE DE60312049T patent/DE60312049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 US US10/683,683 patent/US20040077708A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-10 DE DE20321455U patent/DE20321455U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 AR ARP030103710A patent/AR041588A1/es unknown
- 2003-10-10 RU RU2005114485/15A patent/RU2358727C2/ru active
- 2003-10-10 AT AT03770970T patent/ATE354362T1/de active
- 2003-10-10 EP EP03770970A patent/EP1608362B1/en not_active Revoked
- 2003-10-10 CZ CZ200718450U patent/CZ17610U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 SI SI200330805T patent/SI1608362T1/sl unknown
- 2003-10-10 CN CNB2003801009910A patent/CN100372529C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 ES ES03770970T patent/ES2285205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-25 DK DK200700025U patent/DK200700025U4/da not_active IP Right Cessation
- 2007-01-26 FI FI20070036U patent/FI7617U1/fi not_active IP Right Cessation
- 2007-02-20 AT AT0010907U patent/AT10424U1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-05-21 CY CY20071100681T patent/CY1106608T1/el unknown
- 2007-10-24 US US11/923,059 patent/US20090012150A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00514B (me) | Stabilizovani farmaceutski preparat koji sadrži amorfnu aktivnu supstancu | |
| Narang et al. | Impact of excipient interactions on solid dosage form stability | |
| US20100179184A1 (en) | Article of manufacture for prasugrel | |
| US20100172995A1 (en) | Process For Preparing A Solid Pharmaceutical Composition | |
| Chen et al. | Effects of highly hygroscopic excipients on the hydrolysis of simvastatin in tablet at high relative humidity | |
| CN107224438B (zh) | 富马酸沃诺拉赞药物组合物 | |
| RS63830B1 (sr) | Proces za dobijanje rastvora estra bortezomiba | |
| SK50462005A3 (sk) | Spôsoby stabilizácie atorvastatínu | |
| US20100035955A1 (en) | Stabilised Composition Comprising ACE Inhibitors | |
| EP1986608A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin | |
| EP1296672A1 (en) | Stable pharmaceutical product and formulation | |
| SI22255A (sl) | Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah | |
| Cunha et al. | Effect of stearic acid on enalapril stability and dissolution from multiparticulate solid dosage forms | |
| HK40093448A (zh) | 二聚萘醯亚胺涂层 | |
| JP2004073377A (ja) | 固形医薬組成物中の有効成分の安定化方法 | |
| UA86969C2 (uk) | Спосіб виробництва твердої фармацевтичної композиції периндоприлу |