CZ17610U1 - Stabilizovaný farmaceutický prípravek obsahující amorfní kalcium-atorvastatin - Google Patents
Stabilizovaný farmaceutický prípravek obsahující amorfní kalcium-atorvastatin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ17610U1 CZ17610U1 CZ200718450U CZ200718450U CZ17610U1 CZ 17610 U1 CZ17610 U1 CZ 17610U1 CZ 200718450 U CZ200718450 U CZ 200718450U CZ 200718450 U CZ200718450 U CZ 200718450U CZ 17610 U1 CZ17610 U1 CZ 17610U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gas
- atorvastatin calcium
- pharmaceutical formulation
- pharmaceutical
- stabilized
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 76
- BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N calcium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound [Ca].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BWFCZHDTTAYGNN-CNZCJKERSA-N 0.000 title description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims abstract description 5
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 62
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 claims description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 20
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 (phenylamino) carbonyl Chemical group 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládané technické řešení spadá do oblasti farmaceutické technologie a týká se farmaceutických přípravků obsahujících amorfní účinné látky. např. amorfní kalcium-atorvastatin. výhodně ? použitelný pro léčení hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Řešení umožňuje výrobu, a to technologicky jednoduchým způsobem, stálého farmaceutického přípravku obsahujícího amorfní účinnou látku, která je známá tím, že je nestálá v kyselém prostředí a je citlivá na zahřívání, světlo, vlhkost a nízké pH.
Dosavadní stav techniky ío Kalcium-atorvastatin (hemivápenatá sůl kyseliny ((/?-(/?*,/?*))-2-(4-nuoroťenyl)-p,5-dihydroxy5-(I-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-l H-pyrrol-1-heptanové) je použitelný jako inhibitor 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), enzymu, který se účastní intracelulární syntézy cholesterolu. Proto jsou inhibitory enzymu HMG-CoA reduktázy považovány za obzvláště užitečné při léčení hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Způsoby pro přípravu kalcium-atorvastatinu a odpovídající klíčové meziprodukty byly popsány v patentových spisech Spojených Států č. 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 342 952 a 5 397 792.
Kalcium-atorvastatin může existovat v amorfní formě nebo v různých krystalických formách, které byly popsány v patentových přihláškách WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO
02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804 a WO 02/57229. Způsoby pro přípravu amorfního kalcium-atorvastatinu jsou popsány v patentových přihláškách WO 97/3960; WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228 a WO 02/59087/.
Je dobře známo, že účinné látky v amorfní formě jsou lépe rozpustné a tudíž se rozpouštějí rychleji než účinné látky v krystalické formě. Výhoda amorfní účinné látky proti krystalické formě je zejména patrná v případě málo rozpustné látky, jako je například kalcium-atorvastatin, kdy amorfní forma má lepší biologickou dostupnost účinné látky.
Z patentové a relevantní literatury je známo, že kalcium-atorvastatin je nestálá látka, která je citlivá na zahřívání, vlhkost, světlo a nízké pH, ve kterém se kalcium-atorvastatin přeměňuje z formy karboxylové kyseliny na laktonovou formu (Patent Spojených států č. 5 686 104; Hurley,
T.R. et al., Tetrahedron (1993), 49, 1979-1984). Problém nestálosti kalcium-atorvastatinu byl dosud řešen tak. že do farmaceutické formulace se přidávala pomocná látka pro stabilizaci kalcium-atorvastatinu, přičemž zejména se do farmaceutické kompozice přidávaly, vzhledem k přeměně na laktonovou formu, alkalizační nebo pufrovací činidla (WO 00/35425; WO 94/16603). Je znám takový postup pro stabilizaci účinné látky, kdy se v konečné fázi syntézy přidá alkalická látka nebo pufrovací roztok, aby se tak připravila alkalická stabilizovaná látka, jak bylo popsáno v patentové přihlášce WO 01/93860.
Použití farmaceutické formulace obsahující jakožto účinnou látku amorfní kalcíum-atorvastatin je výhodné ve srovnání s farmaceutickou formulací obsahující krystalickou látku, protože amorfní látka se rozpouští rychleji a lépe, což je důležitý' faktor pro biologickou dostupnost účinné látky v organismu. Je dobře známo, že stálost účinné látky závisí na polymorfní formě, ve které existuje, a že amorfní forma je méně stálá než krystalická forma, což ukazuje, že amorfní forma ve srovnání s krystalickou formou je ještě více citlivá na zahřívání, světlo, vlhkost a nízké pH. Všechny tyto faktory' mají rozhodující význam pro stálost farmaceutické formulace obsahující amorfní látku. Nečistoty vznikající degradací účinné látky snižují terapeutický efekt účinné látky a navíc zbytečné zatěžují organismus degradačnínti produkty, které nejsou potřebné. Doposud nebyl popsán vhodný a použitelný farmaceuticky přípravek obsahující amorfní kalcíum-atorvastatin.
υζ ι/οιυ ui
Podstata technického řešení
Proto stále trvá potřeba stabilní farmaceutické formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin. Předmětem předkládaného technického řešení je farmaceuticky přípravek obsahující jako účinnou látku amorfní kalcium-atorvastatin, který' má dobrou biologickou dostupnost a může byl ? připraven postupem, který je jednoduchý a ekonomicky příhodný, a stabilizovaný farmaceutický přípravek. Řešení se dále týká použití tohoto přípravku pro výrobu léku k léčení hypercholesterolémie a hyperlipidémie. Tylo předměty jsou obsaženy v nezávislých nárocích na ochranu. Výhodná provedení jsou pak definována v závislých nárocích na ochranu.
Výhodné provedení farmaceutického přípravku podle předloženého řešení obsahuje farmaceuticio kou formulaci s amorfním kalcium-atorvastatinem vystavenou atmosféře inertního plynu, kde formulace je výhodně ve vrstvě, která je v podstatě nepropustná pro výměnu plynů, a ve vrstvě je obsažen inertní plvn. Formulace může bvt v obalu, který je v podstatě nepropustný pro výměnu plynů, výhodně vybraném ze skupiny, kterou tvoří Al/Al blistr, blistr nebo láhev z vrstveného materiálu homopolymerů Al-polychlor-3-fluorethylen/PVC. Inertním plynem je výhodně dusík nebo argon. V přípravku podle předloženého řešení je farmaceutická formulace připravena ve formě tablet, perorálně dispergovatelných farmaceutických formulací, tobolek, pelet nebo granulátu, Amorfní účinnou látkou je kalcium-atorvastatin.
Ve výhodném provedení balení farmaceutické formulace s amorfním kalcium-atorvastatinem do obalu nebo vrstvy nepropustných pro výměnu plynů se postup balení provádí v atmosféře inert2o ního plynu, jak byla definována výše.
Ve výhodném provedení stabilizovaného amorfního kalcium-atorvastatinu nebo farmaceutické formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin a farmaceuticky přijatelné pomocné látky jsou farmaceutické formulace uchovávány výhodné v inertní atmosféře v obalu nebo vrstvě, jak byly definovány výše, kde obal nepropustný pro výměnu plynů může být plastový vak nepro25 pustný pro plyny.
Původci bylo překvapivě zjištěno, že stálost amorfního kalcium-atorvastatinu je ovlivněna obsahem kyslíku v prostředí. Existuje lineární závislost mezi množstvím degradačních produktů a obsahem kyslíku v atmosféře. Jestliže je polovina obsahu kyslíku v atmosféře nahrazena inertním plynem v podmínkách definované teploty, tvorba degradačních produktů za danou dobu se sníží na polovinu. Jestliže amorfní kalcium-atorvastatin jc uchováván při definované teplotě v atmosféře s minimálním obsahem kyslíku, po určitém časovém období jc množství degradačních produktů menší a/nebo nebo shodné s tím, když je krystalický kalcium-atorvastatin skladován na vzduchu.
Podle jednoho provedení předkládaného technického řešení je připraven stálý farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou látku amorfní látku, o které je z literatury známo, že je méně stálá než krystalická, např. amorfní kaicium-diorvasíatín. V tomto provedení je farmaceutická formulace obsahující účinnou látku zabalena v obalu nebo vrstvě nepropustné pro výměnu plynu v atmosféře inertního plynu. Stálosti farmaceutického přípravku je dosaženo uchováváním amorfního kalcium-atorvastatinu v atmosféře inertní plynu během postupu balení farmaceutické formulace do obalu nebo vrstvy, které jsou nepropustné pro výměnu plynů, jako jsou například Al/Al blistr, blistr a láhve z vrstveného homopolymerů Al-polychlor-3-fluorethyien/PVC. Postup je technologicky jednoduchý a ekonomicky nenáročný. Stabilizovaný farmaceutický přípravek podle předkládaného řešení obsahující např. amorfní kalcium-atorvastatin nezatěžuje organismus dalšími látkami. Další výhodou je to, že dosažená stálost farmaceutického přípravku je lepší než u přípravku, který obsahuje kry stalický kalcium-atorvastatin.
Farmaceutický přípravek podle předkládaného řešení obsahuje farmaceutickou formulaci obsahující jako účinnou látku např. amorfní kalcium-atorvastatin a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, f armaceutická formulace muže být v jakékoliv formě, jako jsou například tablety, perorálnč dispergovatelné farmaceutické formulace, tobolky, pelety, granulát apod., která je vhodná k
5υ Lomu. aby mohla být uchovávána v obalu nepropustném pro výměnu plynů. Výhodně může být
CZ 17610 Ul při postupu balení jakožto atmosféra inertního plynu použit dusík nebo argon, přičemž dusík je obzvláště výhodný.
Stálý farmaceutický přípravek podle předkládaného řešení může být použit při léčení hypcrcholesterolémie a hyperlipidémie.
? Další cílem předkládaného řešení je také poskytnout stálé farmaceutické formulace obsahující jako účinnou látku amorfní kalcium-atorvastatin a farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Tohoto cíle bylo dosaženo uchováváním farmaceutické formulace v inertní atmosféře, čímž bylo dosaženo stálosti, která je lepší a/nebo stejná jako stálost farmaceutické formulace obsahující krystalickou účinnou látku. Zlepšení stálosti farmaceutické formulace obsahující amorfní kaliu cium-atorvastatin tím, že se farmaceutická formulace uchovává v inertní atmosféře, je výhodné, neboť je technologicky jednoduché a ekonomicky nenáročné. Kromě toho, taková farmaceutická formulace nezatěžuje organismus dalšími látkami. Termín „inertní atmosféra” označuje atmosféru s minimálním obsahem kyslíku.
Analýzou množství degradačních produktů ve farmaceutické formulaci obsahující amorfní kališ cium-atorvastatin zjistili původci, že množství degradačních produktů v amorfní látce se výrazně zvyšuje, když je uchovávána na vzduchu. Původci překvapivě zjistili, že stálost farmaceutické formulace se významné zlepší, jestliže je farmaceutická formulace uložena v atmosféře s minimálním obsahem kyslíku. Jestliže farmaceutická formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin je uložena při definované teplotě v atmosféře s minimálním obsahem kyslíku, množství degradačních produktů za určitou dobu je menší a/nebo stejné jako u farmaceutické formulace obsahující krystalický kalcium-atorvastatin uložené na vzduchu.
farmaceutická formulace podle předkládaného řešení obsahuje výhodně jako účinnou látku amorfní formu kalcium-atorvastatinu a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, farmaceutické formulace podle předkládaného řešení mohou být v jakékoliv formě, která se používá ve farma25 ceutickém průmyslu, jako jsou například tablety, perorálně dispergovatelné formulace, tobolky, pelety, granulát apod. Dusík nebo argon mohou být použity jako inertní plyn pro udržování inertní atmosféry, přičemž obzvláště výhodný je dusík. Farmaceutické formulace mohou být uchovávány v inertní atmosféře v Al/Al blistru, blistru nebo lahvi z vrstveného homopolymeru Afpolychlor-3-fluorethylen/PVC.
farmaceutické formulace podle předkládaného řešení jsou výhodně použitelné při léčení hypercholesterolem ie a hyperlipidémie.
Dalším cílem předkládaného řešení bylo také zlepšení stálosti účinné látky - amorfního kalciumatorvastatinu. Cíle bylo dosaženo tím, že účinná látka je uchovávána v inertní atmosféře, což je z technologického i ekonomického hlediska považováno za mimořádně jednoduché řešení. Stálost amorfní účinné látky uchovávané tímto způsobem je shodná se stálostí krystalického kalciumatorvastatinu. Účinná látka je uchovávána v obalu nebo vrstvě, které jsou prakticky nepropustné, jako jsou např. kovové nádoby (kontejnery), skleněné nádoby, plastové pytle nebo nádoby nepropustné pro plyn.
Dusík nebo argon mohou být použity jako inertní plyn pro udržování inertní atmosféry, přičemž obzvláště výhodný je dusík.
Stálá amorfní účinná látka podle předkládaného řešení je použitelná pro výrobu léku pro léčení hypercholesterolémie a hyperlipidémie.
Předkládané řešení je pro ilustraci znázorněno v následujících příkladech, které v žádném případě neomezují rozsah nároků na ochranu.
- 1 LZ, 1 /01U U l
Příklady provedení
Příklad 1
Vzorky obsahující 100 mg krystalického a amorfního kalcium-atorvastatinu byly přeneseny do 10-ml injekčních lahviček uzavřených pryžovou zátkou, v atmosféře s různým obsahem kyslíku ve srovnání se složením vzduchu. Dusík o čistotě 99 % (objem/objem) byl použit jako inertní plyn. Vzorky byly uloženy v 80 °C po dobu 6 dnů a pak bylo určováno množství nečistot pomocí vysokovýkonové kapalinové chromatografíe (HPLC). Obsah kyslíku v injekčních lahvičkách byl určen plynovou chromatografií s hmotovým spektrometrickým detektorem (GC/MS).
Degradační produkty byly určovány plynovým c hro máto grafem Agilent Technologie (Waldbronn, Německý), model HP 1100. Chromatogramy byly zaznamenávány UV detektorem při 250 nm. Bvla použita kolona Chromolit Performance RP-18F 100 χ 4,6 mm (Merck, Darmstadt. Německo) a gradient mobilní fáze A: 20 mM octan amonný pH 4,0, 5% (objem/objem) tetrahydrofuran a 25 % (objem/objem) acetonitril a gradient mobilní fáze B: 20 mM octan amonný pH 4,0, 5% (objem/objem) tetrahydrofuran a 70% (objem/objem) acctonítril. Složení mobilní fáze bylo nastaveno tak, že na počátku a do 2. minuty bylo 25 % mobilní fáze B (75 % mobilní fáze A), od minuty 2 do minuty 4,7 se složení mobilní fáze měnilo lineárně na 100% mobilní fáze B a takové zůstalo až do ukončení analýzy v minutě 5,5. Průtoková rychlost mobilní fáze byla 7 ml/min. Za výše uvedených podmínek byl retenční čas kalcium-atorvastatinu přibližně 1,4 minuty. Vzorky kalcium-atorvastatinu byly rozpuštěny v koncentraci 0,5 mg/ml v rozpouštědle 200 mM Tris pH 7, 40% (objem/objem) aeetonitril.
Analytické metody stanovení množství kyslíku v injekčních lahvičkách a blistrech:
Analýzy byly prováděny na plynovém chrornatografu Varian (Walnut Creek, USA), modelu Varian 3400, a hmotnostním detektoru Finnigan (San Jose, USA), modelu SSQ700. Byla použita kapilární kolona GRAF PLOT Coating Molsieve 5A s délkou 25 m a vnitřním průměrem 0,32 mm (Variana). Teplota kolony byla 50 °C, vstřikovací trysky 150°C a teplota spojení s hmotovým detektorem byla 150 °C. Průtok kolonou byl 2 ml hélia za minutu. Postup injikování byl rozdělen v poměru 1 : 100. Hmotnostní detektor pracoval s ionizací s elektrony při 70 eV v oblasti hmotností 20 až 60 hmotnostních jednotek za 0,3 sekundy.
Injekční lahvičky a mistry byly umístěný v komoře s argonovou atmosférou. 50μί vzorky plynu byly odebrány plynovou injekcí a ihned analyzovány. Argonová atmosféra zabránila kontaminaci vzorků kyslíkem během odběr vzorků.
Signál molekulárního iontu kyslíku 32 m/z s retencí přibližně 1,9 minuty a signál molekulárního iontu dusíku 28 m/z s retencí přibližné 3,1 minuty byl zaznamenán plynovým detektorem. V důsledku toho byl vypočítán obsah kyslíku ve vztahu k součtu kyslíku a dusíku.
Tabulka 1: Zvýšení množství degradačních produktů v látce uložené v nepříznivých podmínkách (6 dnů při teplotě 80 °C) ve srovnání s výchozí účinnou látkou
| j Obsah kyslíku v atmosféře v % 1 1 | Krystalicky kalcíum-atorvastatín Zvýšení množství degradačních produktů v % vzhledem k výchozí účinné látce | 1 Amorfní kalcium-atorvastatin Zvýšení degradačních produktů v % vzhledem k výchozí účinné 1 látce |
| 0,6 | 1 0 | 0 |
| 2.8 | 0 | 0.13 |
| 12.2 | 1 0,02 | ’ 0.49 |
| , 21.3 | 0.05 | i 0.89 |
Výsledky testů množství degradačních produktů v krystalickém a amorfním kalcium-atorvastaliiiu při různém obsahu kyslíku v atmosféře prokázaly, že při minimálním obsahu kyslíku je množství degradačních produktu shodné u obou účinných látek, což ukazuje že stálost amorfního
-4CZ 17610 Ul kalcium-atorvastatinu uchovávaného v inertní atmosféře je stejná jako stálost kry stalického kalcium-atorvastatinu. Měření také ukázala, že proces uchovávání amorfního kalciunvatorvastatinu v inertní atmosféře zvyšuje stálost amorfní látky, avšak nemá žádný vliv na stálost krystalického kalcium-atorvastatinu.
Příklad 2
Tablety obsahující 10 mg amorfního kalcium-atorvastatinu, který nebyl předem stabilizován uchováváním v inertní atmosféře, a další farmaceuticky přijatelné pomocné látky (mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, zesílená karboxymethylcelulóza, polysorbat 80. hydroxypropyleelulóza. oxid horečnatý) byly uloženy ve skleněných 10-ml injekčních lahvičkách uzavřelo ných gumovou zátkou v normální atmosféře (vzduch) a v atmosférách s různým obsahem kyslíku, který byl nahrazován inertním plynem. Jako inertní plyn byl použit dusík o čistotě 99 % (objem/objem), a pro srovnání byly užity tablety obsahující 10 mg krystalického kalcium-atorvastatinu uložené v 10-ml injekčních lahvičkách s kaučukovou zátkou v normální atmosféře (vzduch).
Každá injekční lahvička obsahovala jednu tabletu. Tyto injekční lahvičky byly umístěny v sušič15 ee na šest dnů v nepříznivých podmínkách 80 °C.
Vzorky pro analýzu množství degradačních produktů byly připraveny tak, že se k tabletě ve vhodné nádobce přidalo 10 ml rozpouštědla a tableta se rozpouštěla pomocí ultrazvuku v ultrasonické lázni po dobu 10 minut. Tableta se rozpadla a výsledná suspenze byl filtrována přes injekční 0,45 pm ΡΊΤΈ filtr. Čirý roztok byl analyzován způsobem, který byl popsán v příkladu
1.
Tabulka 2: Zvýšení množství degradačních produktů ve srovnání s výchozí účinnou látkou amorfním kaleium-atorvastatinem v tabletách uchovávaných v nepříznivých podmínkách (6 dnů v 80 °C)
| 1 Tableta uložena v atmosféře s obsahem kyslíku | Zvýšeni množství degradačních produktů v % 1 |
| v% | vzhledem k výchozu' účinné látce [ |
| 21,0 | 3.11 1 |
| ! 12,4 | 0,94 i 1 |
| i 0,4 | ,«·θι_i |
| Tabulka 3: Zvýšení množství degradačních produktů ve srovnání s výchozí účinnou látkou - krystalickým kaleium-atorvastatinem v tabletách uchovávaných v nepříznivých podmínkách (6 | |
| dnů v 80 °C). | |
| Tableta uložena v atmosféře s obsahem kyslíku | Zvýšení množství degradačních produktů v % 1 |
| v % | vzhledem k výchozí účinné látce |
| ; 21.2 | 0,30 |
Výsledky testů množství degradačních produktů ve farmaceutických formulacích obsahujících amorfní kalcium-atorvastatinu uchovávaných při různém obsahu kyslíku ukázaly, že při minimálním obsahu kyslíku v atmosféře je zvýšení množství degradačních produktů v rámci chyby měření. Stálost farmaceutické formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin uchovávané v inertní atmosféře je lepší než stálost farmaceutické formulace obsahující krystalický kalciumatorvastatin uchovávané v normální atmosféře. Naproti tomu, když je farmaceutická formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin uchovávána v normální atmosféře, stálost účinné látky je podstatně nižší, protože zde existuje zvýšení jen 3 % množství degradačních produktů ve srovnání s výchozí hodnotou amorfního kalcium-atorvastatinu. Je zajímavé, že již po nahrazení poloviny kyslíku inertním plynem toto zvýšení klesá na dvě třetiny vzhledem k hodnotě kdy je farmaceutická formulace uchovávána ve vzduchu.
- 5 CL l /01U U I
Příklad 3
Iablety obsahující 20 mg amorfního kalcium-atorvastatinu, který nebyl stabilizován předchozím uchováváním v inertní atmosféře, a další farmaceuticky přijatelné pomocné látky (mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, zesítěná karboxymethyleclulóza, polysorbat 80, hydroxy5 propylcelulóza, oxid horečnatý) byly zabaleny do blistrú s hliníkovou fólií na průmyslovém stroji pro blistrové obaly. První dávka tablet byla zabalena v normální atmosféře (vzduch). Druhá dávka byla balena, před nalepením vrchní fólie, v atmosféře technického 99% (objem/objem) argonu. Pro srovnání, tablety obsahující 10 mg krystalického kalcium-atorvastatinu v normální atmosféře byly uchovávány v 10-ml injekčních lahvičkách.
Id Obsah kyslíku v blistru v argonové atmosféře byl změřen plynovou chromatografií s hmotnostním spektrometrickým detektorem (GS/MS).
Byl proveden test nepříznivých podmínek s uchováváním blistru v nepříznivých podmínkách (šest dnů při 80 °C). Pro srovnání, tablety obsahující 10 mg krystalického kalcium-atorvastatinu v blistru s normální atmosférou (vzduch) byly použity a byly vystaveny nepříznivým podmín15 kám. Rozdíl v množství nečistot kalcium-atorvastatinu v bíistrech byl určen způsobem popsaným v příkladu 2.
Tabulka 4: Zvýšení množství degradaeních produktů vzhledem k výchozí účinné látce amorťnímu/krystaJickému kalcium-atorvastatinu v tabletách v závislosti na obsahu kyslíku v atmosféře v balení
| Vzorek i | obsah kyslíku v atmosféře v % |
| 1 Normální atmosféra | |
| (vzduch) | |
| Tableta 1 | 21,0 |
| Tableta 2 | í 21,0 |
| Tableta 3 | 21,0 i |
| Atmosféra inertního . p]ynu | |
| 1 Tableta 1 | 2.4 |
| : Tableta 2 | 2,3 |
| Tableta 3 | 2,1 i |
Amorfní látka__i Krystalická látka___
Zvýšení množství degra- I Zvýšení množství degradačních produktů v % dačních produktů v % vzhledem k výchozí vzhledem k výchozí účinné látce účinné látce
0,91_ __0,13__
0,87_ ’ ’ 0,15 _
0~95 ’ 0.12
0.01
0,02
0,03
Výsledky testů množství degradaeních produktů ve farmaceutických přípravcích obsahujících amoiltii kulcium-aíOivasíatin, když je farmaceutická formulace balena do blistru v atmosféře inertního plynu, ukazuje, že zvýšení množství degradaeních produktů u amorfní účinné látky v nepříznivých podmínkách je v rozsahu chyby měření, což naznačuje, Že amorfní látka, připadne farmaceutická formulace nebo farmaceutický přípravek obsahující amorfní látku, je stálá po dobu dlouhodobého uchovávání, pokud je při balení do blistru užita atmosféra inertního plynu. Výsledky překvapivě ukázaly skutečnost, že způsob stabilizace farmaceutického přípravku obsahujícího amorfní kalcium-atorvastatin zahrnující balení farmaceutické formulace do blistru v atmosféře inertního plynu poskytuje lepší výsledky pokud jde o stálost než farmaceutické přípravky obsahující krystalický kalcium-atorvastatin balené ve vzduchu.
Claims (5)
- NÁROKY NAOCHRANU1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutickou formulaci s amorfním kalcium-atorvastatinem vystavenou atmosféře inertního plynu.
- 2. Farmaceutický přípravek podle nároku I, vyznačující se tím ve vrstvě v podstatě nepropustné pro výměnu plynů.
- 3, Farmaceutický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím obsažen inertní plyn.
- 4. Farmaceutický přípravek podle nároku I, vyznačující se tím v obalu v podstatě nepropustném pro výměnu plynů.že formulace je že ve vrstvě je že formulace je ío 5. Farmaceutický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obal je vybrán ze skupiny, kterou tvoří Al/Al blistr, blistr nebo láhev z vrstveného homopolymeru Alpolychlor3-fluorethylen/PVC.6. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že inertní plyn je dusík nebo argon.15 7. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že farmaceutická formulace je ve formě tablet, perorálně dispergovatelných farmaceutických formulací, tobolek, pelet nebo granulátu.8. Balení farmaceutické formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin a farmaceuticky přijatelné pomocné látky v obalu nebo vrstvě nepropustné pro výměnu plynů, vyznačující20 se t í m , že balení je připravitelné postupem v atmosféře inertního plynu.9. Balení farmaceutické formulace podle nároku 8, vyznačující se tím, že ve vrstvě je obsažena atmosféra inertního plynu.10. Balení farmaceutické formulace podle nároku 8, vyznačující se tím, že obal nepropustný pra výměnu plynů je vybrán ze skupiny, kterou tvoří Al/Al blistr, blistr nebo láhev z25 vrstveného homopolymeru Al-polychlor-3-fluorethylen/PVC.11. Balení farmaceutické formulace podle nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že inertní plyn je dusík nebo argon.12. Balení farmaceutické formulace podle nároků 8 až 11, vyznačující se t í m . že formulace je ve formě tablet, perorálně dispergovatelných farmaceutických formulací, tobolek,30 pelet nebo granulátu.13. Stabilizovaná farmaceutická formulace obsahující amorfní kalcium-atorvastatin a farmaceuticky přijatelné pomocné látky, vyznačující se tím, že formulace je uložena v atmosféře inertního plynu.14. Stabilizovaná farmaceutická formulace podle nároku 13, vyznačující se tím, že plyn tvořící inertní atmosféru je dusík nebo argon.CZ 1/OlU l!|15. Stabilizovaná farmaceutická formulace podle nároku 13, vyznačující se tím. že formulace je ve vrstvě nepropustné pro výměnu plynů.16. Stabilizovaná farmaceutická formulace podle nároku 15, vyznačující se tím, že ve vrstvě je obsazen inertní plyn.
- 5 17. Stabilizovaná farmaceutická formulace podle nároku 13, vyznačující se tím, že formulace je zabalena do obalu nepropustného pro výměnu plynů vybraného ze skupiny, kterou tvoří Al/Al blistr, blistr nebo láhev z vrstveného homopolymeru Al-polychlor-3-fluorcthylen/PVC.18. Stabilizovaná farmaceutická formulace podle nároku 13, vyznačující se tím, ío že formulace je ve formě tablet, perorálně dispergovatelných farmaceutických formulací, tobolek. peiet nebo granulátu.19. Stabilizovaný amorfní kaicium-atorvastatín, vyznačující se tím, že amorfní kalcium-atorvastatin je uložen v inertní atmosféře.20. Stabilizovaný amorfní kalcium-atorvastatin podle nároku 19. vyznačující se15 t í m , že inertní plyn pro udržování inertní atmosféry je dusík nebo argon.21. Stabilizovaný amorfní kalcium-atorvastatin podle nároku 19, vyznačující se tím, že amorfní kalcium-atorvasiatin je ve vrstvě v podstatě nepropustné pro výměnu plynů.22. Stabilizovaný amorfní kalcium-atorvastatin podle nároku 21, vyznačující se tím. že ve vrstvě je obsažen inertní plyn.co 23. Stabilizovaný amorfní kalcium-atorvastatin podle nároku 19, vyznačující se tím, že kalcium-atorvastatin je zabalen do obalu nepropustného pro plyny, vybraného ze skupiny, kterou tvoří kovový kontejner, skleněný kontejner, plastový vak nepropustný pro plyn nebo plastový kontejner nepropustný pro plyn.24. Stabilizovaný amorfní kalcium-atorvastatin podle nároku 23, vyznačující se25 tím, že obal nepropustný pro výměnu plynů je plastový vak nepropustný pro plyny.25, Lék pro léčení hypercholesterolémie a hyperlipidémie, vyznačující se tím. že obsahuje farmaceutický přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, stabilizovanou farmaceutickou formulaci podle kteréhokoliv z nároků 13 až 18 nebo stabilizovaný amorfní kalcium-atorvastatin podle kteréhokoliv z nároků 19 až 24.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200200244A SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2002-10-11 | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ17610U1 true CZ17610U1 (cs) | 2007-06-18 |
Family
ID=32091984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200718450U CZ17610U1 (cs) | 2002-10-11 | 2003-10-10 | Stabilizovaný farmaceutický prípravek obsahující amorfní kalcium-atorvastatin |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040077708A1 (cs) |
| EP (1) | EP1608362B1 (cs) |
| CN (1) | CN100372529C (cs) |
| AR (1) | AR041588A1 (cs) |
| AT (2) | ATE354362T1 (cs) |
| AU (1) | AU2003280361B2 (cs) |
| CY (1) | CY1106608T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ17610U1 (cs) |
| DE (2) | DE60312049T2 (cs) |
| DK (2) | DK1608362T3 (cs) |
| ES (1) | ES2285205T3 (cs) |
| FI (1) | FI7617U1 (cs) |
| ME (1) | ME00514B (cs) |
| PT (1) | PT1608362E (cs) |
| RS (1) | RS51819B (cs) |
| RU (1) | RU2358727C2 (cs) |
| SI (2) | SI21302A (cs) |
| SK (1) | SK5233Y1 (cs) |
| TW (1) | TWI320709B (cs) |
| UA (1) | UA85544C2 (cs) |
| WO (1) | WO2004032920A1 (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US8777011B2 (en) | 2001-12-21 | 2014-07-15 | Novartis Ag | Capsule package with moisture barrier |
| WO2005011638A2 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-10 | Zentiva, A. S. | Methods for the stabilization of atorvastatin |
| WO2005092852A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2573969C (en) | 2004-07-16 | 2014-02-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| EP1793815A4 (en) * | 2004-09-30 | 2010-12-29 | Reddys Lab Ltd Dr | AMORPHES ATORVASTATINCALCIUM |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US20090247603A1 (en) | 2005-12-23 | 2009-10-01 | Orbus Pharma, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor |
| EP1810667A1 (en) * | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| GB2450117A (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-17 | Reckitt Benckiser Healthcare | A water- and oxygen-occlusive blister tablet pack |
| EP2182925A2 (en) * | 2007-07-27 | 2010-05-12 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
| US20090071855A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Bahuguna Sumit | Packaging for amorphous statins and compositions thereof |
| EP2127628A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Unit dose pack |
| WO2011077843A1 (ja) | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 沢井製薬株式会社 | アトルバスタチン含有被覆製剤 |
| RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
| CN102525942A (zh) * | 2012-01-05 | 2012-07-04 | 金陵药业股份有限公司 | 一种阿托伐他汀钙肠溶微丸及其制备方法 |
| JP6889116B2 (ja) * | 2015-02-03 | 2021-06-18 | カドモン ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 安定トリエンチン製剤 |
| US10905113B2 (en) | 2015-11-12 | 2021-02-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and method for storing liquid biospecimens |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US11968975B2 (en) | 2019-04-30 | 2024-04-30 | Regents Of The University Of Minnesota | Compositions and methods for storing liquid biospecimens |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194418B2 (cs) * | 1971-08-02 | 1977-01-28 | Sada Pietro | |
| DE2625164A1 (de) * | 1976-06-04 | 1977-12-15 | Goedecke Ag | Fluessige oder halbfeste arzneiformen oder kosmetische zubereitungen |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| DE69506122D1 (de) * | 1994-09-30 | 1998-12-24 | Becton Dickinson Co | Verfahren zur herstellung und verpackung von iontophoretischen pflastern und denselben, um die stabilität und die lagerstabilität zu verbessern |
| GB9425783D0 (en) * | 1994-12-21 | 1995-02-22 | Ethical Pharma Ltd | Packaging of patches |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| SG125044A1 (en) * | 1996-10-14 | 2006-09-29 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Oxygen absorption composition |
| US6155454A (en) * | 1997-05-03 | 2000-12-05 | Donald C. George | Pill dispenser employing a sealed pill carrier and integrated dispensing plungers |
| US6407278B2 (en) * | 1998-11-16 | 2002-06-18 | Medimmune Oncology, Inc. | Stable amorphous amifostine compositions and methods for the preparation and use of the same |
| US6375956B1 (en) * | 1999-07-22 | 2002-04-23 | Drugtech Corporation | Strip pack |
| CZ20023826A3 (cs) * | 2000-06-09 | 2003-04-16 | Lek Pharmaceuticals D. D. | Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozice a léčivý přípravek tuto kompozici obsahující |
| CZ20024015A3 (cs) * | 2000-06-09 | 2003-04-16 | Lek Pharmaceutical D.D. | Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace |
| US6293393B1 (en) * | 2000-07-18 | 2001-09-25 | Sdk Co., Inc. | Apparatus and methods for packaging and distributing combinations of foods and beverages |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| EP1241110A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-18 | Pfizer Products Inc. | Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs |
-
2002
- 2002-10-11 SI SI200200244A patent/SI21302A/sl not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-10-07 TW TW092127769A patent/TWI320709B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 WO PCT/EP2003/011265 patent/WO2004032920A1/en not_active Ceased
- 2003-10-10 DK DK03770970T patent/DK1608362T3/da active
- 2003-10-10 AU AU2003280361A patent/AU2003280361B2/en not_active Expired
- 2003-10-10 SK SK5006-2007U patent/SK5233Y1/sk unknown
- 2003-10-10 PT PT03770970T patent/PT1608362E/pt unknown
- 2003-10-10 RS YU20050273A patent/RS51819B/sr unknown
- 2003-10-10 UA UAA200504398A patent/UA85544C2/ru unknown
- 2003-10-10 ME MEP-2008-842A patent/ME00514B/me unknown
- 2003-10-10 DE DE60312049T patent/DE60312049T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 US US10/683,683 patent/US20040077708A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-10 DE DE20321455U patent/DE20321455U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 AR ARP030103710A patent/AR041588A1/es unknown
- 2003-10-10 RU RU2005114485/15A patent/RU2358727C2/ru active
- 2003-10-10 AT AT03770970T patent/ATE354362T1/de active
- 2003-10-10 EP EP03770970A patent/EP1608362B1/en not_active Revoked
- 2003-10-10 CZ CZ200718450U patent/CZ17610U1/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-10-10 SI SI200330805T patent/SI1608362T1/sl unknown
- 2003-10-10 CN CNB2003801009910A patent/CN100372529C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-10 ES ES03770970T patent/ES2285205T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-25 DK DK200700025U patent/DK200700025U4/da not_active IP Right Cessation
- 2007-01-26 FI FI20070036U patent/FI7617U1/fi not_active IP Right Cessation
- 2007-02-20 AT AT0010907U patent/AT10424U1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-05-21 CY CY20071100681T patent/CY1106608T1/el unknown
- 2007-10-24 US US11/923,059 patent/US20090012150A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ17610U1 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický prípravek obsahující amorfní kalcium-atorvastatin | |
| US20100179184A1 (en) | Article of manufacture for prasugrel | |
| US20090176755A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic | |
| KR20250010131A (ko) | 보르테조밉 에스테르 용액의 제조 방법 | |
| RS63736B1 (sr) | Rastvor bortezomiba spreman za upotrebu | |
| EA014936B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный аторвастатин | |
| CZ20024015A3 (cs) | Stabilní farmaceutický produkt a jeho formulace | |
| KR100833211B1 (ko) | 경구투여용 의약조성물 | |
| HK40093448A (zh) | 二聚萘醯亚胺涂层 | |
| EP1473033A1 (en) | Medicinal composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid | |
| JP2016079120A (ja) | 包装により安定性が改善されたオランザピン製剤 | |
| CZ15276U1 (cs) | Stabilizovaný farmaceutický přípravek s obsahem atorvastatinu | |
| CZ2004857A3 (cs) | Zpusob stabilizace farmaceutické úcinné tuhé látky atorvastatinu | |
| JP2004075582A (ja) | 固形医薬組成物に処方される有効成分以外の成分の安定化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG1K | Utility model registered |
Effective date: 20070618 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20070906 |
|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20100831 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20131010 |