ME01229B - 2-(4-cijanofenil)-6-hidroksilaminopirimidini koji inhibiraju hiv - Google Patents

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na 2-(4-cijanofenilamino)-6-hidroksilaminopirimidine koji imaju karakteristike inhibiranja replikacije HIV (Humani virus imunodificijencije). Pronalazak se dodatno odnosi na metode za pripremu pomenutih pirimidina i farmaceutskih kompozicija koje obuhvataju jedinjenja i na njihovu upotrebu u prevenciji ili u tretmanu HIV infekcije.

Rezistencija HIV virusa na postojeće HIV lekove nastavlja da bude glavni uzrok neuspeha terapije. Ovo je dovelo do uvođenja kombinovanih terapija sa dva ili više anti-HIV agenasa koji uobičajeno imaju drugačije profile delovanja. Signifikantan progres je napravljen preko uvođenja HAART terapije (Visoko aktivna anti-retroviralna terapija), koja je dovela do značajnog redukovanja smrtnosti HIV pacijenata koji su bili tretirani sa pomenutom terapijom. HAART uključuje brojne kombinacije inhibitora nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI), inhibitora ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitora proteaze (PI). Postojeći pravilnik za antiviralnu terapiju preporuća takvu trostruko kombinovanu terapiju čak i za inicijalni tretman. Međutim, ove terapije sa više lekova nisu uvek efektivne i nikada ne eliminišu HIV kompletno. Objavljeno je da pola od pacijenata koji su primali anti-HIV kombinovanu terapiju ne reaguju potpuno na tretman, uglavnom zbog rezistencije virusa na jedan ili na više korišćenih lekova. Prelazak na alternativne kombinacije uobičajeno dovodi do privremenog olakšanja, ali bilo koja forma dugotrajnog tretmana će da propadne na kraju zbog pojave rezistencije na više lekova. Dodatno, pokazano je da se rezistentan virus prenosi na novoinficirane individue, šta dovodi do značajno smanjenih terapeutskih mogućnosti za one pacijente koji nikada pre nisu primali lekove protiv HIV.

Ciljni encimi u HIV virusu su sposobni da mutiraju na takav način, koji omogućava da novi lekovi postaju manje efikasni ili čak da postanu neuspešni protiv novog mutanta HIV virusa. Ili, drugim rečima, HIV virus stvara rezistenciju koja postojano raste protiv svih dostupnih lekova. Sve je više i više HIV sojeva, koji su rezistentni na NNRTI, pronađenih kod pacijenata, a koji ne reaguju na anti-HIV terapiju i koji su dvostruko ili čak višestruko mutirani sojevi. Takvi HIV mutirani sojevi nose dve ili više mutacije u genu za reverznu transkriptazu i zbog toga pokazuju jaku rezistenciju protiv terapija koje se baziraju na NNRTI.

Zbog njegove sposobnosti da brzo mutira i da stvara rezistenciju prema postojećim lekovima i terapijama, postoji permanentna potreba za kombinacijama aktivnih sastojaka koji su efektivni protiv HIV. Posebno, postoji kontinuirana potreba za nove tipove anti-HIV efektivnih aktivnih sastojaka, a koji se razlikuju u hemijskoj strukturi i u aktivnom profilu za upotrebu kod novih tipova kombinovanih terapija. Postoji posebna potreba za novim tipovima anti-HIV efektivnim aktivnim sastojacima koji deluju protiv dvostruko ili višestruko mutiranih HIV sojeva. Zbog toga pronalaženje takvih sastojaka je veoma poželjan cilj koji treba da se postigne.

Ovaj pronalazak obezbeđuje posebne nove serije pirimidinskih derivata koji su supstituisani sa bisarilom, a koji mogu da ostvare svoju upotrebu u HIV terapijama, posebno kao nove komponente u kombinacijama lekova. Pirimidini koji su supstituisani sa bisarilom imaju karakteristike koje inhibiraju replikaciju kod HIV, šta je poznato iz dokumenta WO00/2782S.

Nove serije pirimidinskih derivata iz ovoga pronalaska se pokazuju superiornima sa svojim karakteristikama inhibiranja replikacije kod HIV, posebno protiv HIV sojeva koji imaju dvostruke ili višestruke mutacije u genu za reverznu transkriptazu.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sa formulom

farmaceutski prihvatljive adicijske soli; ili njihove stereohemijski izomerne forme, a gde R1 je halo;

R2 i R3 svaki nezavisno je Cl-6alkil.

Kao šta se ovde koristi, termin "C1-4alkil" se odnosi na ravan ili na razgranat zasićen lanac ugljenovodoničnih radikala koji imaju od 1 do 4 atoma ugljena poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila i slično; "C1-6alkil" obuhvata C1-4alkil radikale i njihove više homologe koji imaju 5 ili 6 atoma ugljena poput 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-heksila, 2-heksila, 2-metil-l-butila, 2-metil-l-pentila i slično. Od interesa iz grupe Cl-6alkila su C1-4 alkil radikali.

Termin halo obuhvata fluoro, hloro, bromo i jodo.

Za terapeutsku upotrebu, soli jedinjenja sa formulom (I) su one gde je suprotni jon farmaceutski prihvatljiv. Međutim, soli kiselina i baza, koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe da se koriste, na primer, tokom preparacije ili purifikovanja farmaceutski prihvatljivog jedinjenja. Sve soli, bez razlike dali su farmaceutski prihvatljive ili ne, su uključene u okvire ovoga pronalaska.

Termin "farmaceutski prihvatljive adicijske soli" ovde se koristi sa ciljem da obuhvati terapeutski aktivnu ne-toksičnu kiselu adicijsku so, a koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da formiraju. Zadnje konvencionalno može da bude postignuto uz pomoć tretiranja bazne forme sa takvim odgovarajućim kiselinama poput anorganskih kiselina, na primer, hidrohalnih kiselina, kao na primer hlorovodonična, bromovodonična i slično; sumporna kiselina; azotna kiselina; fosforna kiselina i slično; ili sa organskim kiselinama, na primer, octena, propanoična, hidroksioctena, 2-hidroksipropanoična, 2-oksopropanoična, oksalna, malonična, sukcinska, maleična, fumarna, malična, tartarna, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilna, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonska, 4-metilbenzensulfonska, cikloheksansulfamična, 2-hidroksibenzoična, 4-amino-2-hidroksibenzoična i slične kiseline. Takođe, solna forma može da bude konvertovana uz pomoć tretmana sa alkalijama u slobodnoj baznoj formi. Jedinjenja sa formulom (I) koja sadrže kisele protone mogu da budu konvertovana u svoje terapeutski aktivne ne-toksične metalne ili aminske adicijske solne forme uz pomoć tretmana sa odgovarajućim organskim ili anorganskim bazama.

Termin adicijska so takođe obuhvata hidrate i rastvarače-adicijske forme koje jedinjenja sa formulom (I) mogu da formiraju. Primeri takvih formi su na primer, hidrati, alkoholati i slično.

Neka od jedinjenja sa formulom (I) i njihove adicijske soli mogu da sadrže jedan ili više centara hiralnosti i mogu da postoje kao stereohemijski izomerne forme. Stereoizomeri mogu da postoje tamo gde R2 i R3 su C4-6alkil. Termin "stereohemijski izomerne forme" kao šta se ovde koriste definiše sve moguće stereoizomerne forme koje jedinjenja sa formulom (I) i njihove adicijske soli mogu da poseduju. Stereohemijske izomerne forme jedinjenja sa formulom (I) treba da se shvate tako da su obuhvaćena u okvire ovoga pronalaska.

Preferirane pod-grupe jedinjenja su ona jedinjenja koja imaju formulu (I) kao šta je navedeno pre ili bilo koja druga pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) koja su ovde navedena, a gde R1 je hloro ili bromo, a još bolje gde R1 je bromo.

Druga preferirana pod-grupa jedinjenja su ona jedinjenja koja imaju formulu (I) kao šta je navedeno pre ili bilo koja druga pod-grupa jedinjenja sa formulom (I) koja su navedena ovde, a gde R2 i R3 su C1-4alkil, a još bolje gde R2 i R3 su metil. Od posebnog interesa su ona jedinjenja gde R1 je bromo, R2 i R3 su metil; ili gde R1 je hloro, a R2 i R3 su metil.

Opšte uzeto, jedinjenja sa formulom (I) mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja pirimidinskih derivata sa formulom (III) sa zaštićenim hidroksilaminom sa formulom NH2OP, šta dovodi do pojave intermedijara (II) iz kojeg se na kraju odstranjuje zaštitna grupa. Grupa W u pirimidinskim derivatima sa formulom (III), predstavlja prikladnu izlaznu grupu poput halo, na primer hloro ili bromo, preferirano hloro.

U jednoj alternativnoj izvedbi, intermedijar (III) može da reaguje sa hidroksilaminom sa ciljem da se direktno pripremi jedinjenje sa formulom (I) kao u sledećoj reakcionoj šemi:

Prikladne zaštitne grupe (predstavljene sa P u gornjoj šemi) uključuju bilo koju od hidroksi-zaštitnih grupa koje se koriste u ovom području uključujući i one koje mogu da budu odstranjene uz pomoć kiselog cepanja sa na primer metoksietoksimetilom (MEM), tetrahidropiranilom (THP), tercijarnim butilom (t.Bu) i slično ili uz pomoć hidrogenovanja sa na primer benzilom (Bz) i slično, sa trialkil sililnim grupama poput trimetilsilila (TMS), t.butildimetilsilila (TBDMS), triizopropilsilila (TIPS), t.butildifenilsilila i slično, koje mogu da budu pocepane u kiselim ili baznim uslovima. Preferirana je THP grupa.

Reakcija startnog materijala (III) sa zaštićenim hidroksilaminom NH2OP može da se provede u odgovarajućem rastvaraču, preferirano u prisutnosti neke baze koja može da se doda sa ciljem da sakupi svu kiselinu koja se oslobađa tokom reakcije, na primer neki alkalni metalni karbonat ili hidrogenkarbonat poput kalijum karbonata ili organske baze poput trialkilamina, na primer trietilamina. Prikladni rastvarači uključuju, na primer, acetonitril, alkohole, na primer, etanol, 2-propanol; polarne aprotičke rastvarače poput N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2-pirolidinona, acetonitrila; etere poput l,4-dioksana, propilen glikola monometiletera, tetrahidrofurana. Preferirani su eteri, posebno tetrahidrofuran.

Grupa P u tako dobivenim intermedijarima (II) može da se odstrani uz pomoć poznatih procedura. U slučaju kada P je THP, konvencionalno može da se odstrani u kiselim uslovima poput na primer prisustva hidrohalnih kiselina kao na primer hlorovodonična kiselina, sa sulfonskim kiselinama, ali takođe i sa kiselim ostacima poput sulfonskih grupa koje sadrže ostatke koje mogu da zamene jon.

Jedinjenja (I) mogu da se pripreme direktno iz (III) uz upotrebu hidroksilamina. Ova reakcija može da se provede uz pomoć sličnih uslova kao i onih kod (III) uz zaštitu sa hidroksilaminom.

U pre opisanim procedurama za sintezu za pripremanje jedinjenja sa formulom (I) i takođe u sledećim procedurama za preparaciju intermedijara, radikal R1 je halo, ali može takođe da predstavlja i prekursor neke halo grupe poput hidroksi ili zaštićeni hidroksi (na primer, benziloksi) koji može da bude konvertovan u neku halo grupu uz pomoć agenasa za halogenovanje poput POCl3 ili POBr3. Ovo može da se postigne tako da se izbegnu neželjene nus-reakcije.

Intermedijari sa formulom (II) takođe mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja intermedijara sa formulom (IV) ili (VI) sa intermedijarom sa formulom (V) ili (VII), kao šta je navedeno u sledećoj reakcionoj šemi, gde R1 i R3 su kao šta je navedeno za jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje njihove pod-grupe, a W predstavlja prikladnu izlaznu grupu, poput na primer halogena, na primer hloro, bromo i slično. Intermedijari sa formulom (II) mogu da se konvertuju u krajne produkte sa formulom (I) uz pomoć reakcije odstranjivanja zaštite. Alternativno, mogu da se koriste intermedijari (IV) ili (VI) u kojima hidroksilamino grupa nije zaštićena tako da se jedinjenja (I) dobijaju direktno.

Reakcija pirimidinskih derivata (IV), (VI) sa cijanoanilinom (V) i cijanofenilnim derivatima (VII) preferirano se provodi u odgovarajućem rastvaraču, poput na primer acetonitrila, nekog alkohola, kao na primer etanola, 2-propanola; N,N-dimetilformamida; N,N-dimetilacetamida, 1-metil-2pirolidinona; nekog etera poput 1,4-dioksana, propilen glikol monometiletera, acetonitrila. Reakcije mogu da se provedu u kiselim uslovima koji mogu da se dobiju uz pomoć dodavanja određene količine neke prikladne kiseline, na primer kamfor sulfonske kiseline, nekog prikladnog rastvarača, poput na primer tetrahidrofurana ili nekog alkohola, na primer etanola, 1- ili 2-propanola, ili uz pomoć kiselih rastvarača, na primer hlorovodonične kiseline rastvorene u nekom alkanolu poput etanola, 1- ili 2-propanola.

U jednoj alternativnoj izvedbi, nezaštićeni pirimidinski derivati (IV), na primer intermedijari (IV) gde P je vodonik, mogu da budu reagovani sa (V) šta direktno dovodi do krajnih produkata sa formulom (I). Da se izbegnu nus-reakcije, preferira se da se upotrebljavaju zaštićeni intermedijari (IV), a grupa P se odstranjuje nakon toga.

Intermedijari sa formulom (II) takođe mogu da se pripreme uz pomoć reagovanja cijanofenilnih derivata (VIII) sa pirimidinskim derivatima (IX) ili uz pomoć reagovanja cijanofenilnih derivata (X) sa pirimidinskim derivatima (XI) kao šta je navedeno u sledećim šemama.

U reakcionim šemama, R1, R2 i R3 su kao šta je navedeno za jedinjenja sa formulom (I) ili za bilo koje njihove pod-grupe, P je zaštitna grupa kao šta je navedeno pre, a W predstavlja prikladnu izlaznu grupu kao šta je navedeno pre. Reakcije se preferirano provode u odgovarajućem rastvaraču, posebno u bilo kojim od rastvarača koji su pomenuti ranije u vezi sa reakcijom jedinjenja (IV) sa jedinjenjem (V).

U alternativnoj izvedbi, nezaštićeni pirimidinski derivati (IX) ili (XI), na primer intermedijari (IX) ili (XI) gde P je vodonik, mogu da budu reagovani sa (VIII) ili (X) šta direktno dovodi do krajne produkte sa formulom (I). Da se izbegnu nus-reakcije, preferirano se koriste zaštićeni intermedijari (IX) ili (XI), a grupa P se odstranjuje nakon toga.

Jedinjenja sa formulom (I) mogu dodatno da se pripreme uz pomoć konvertovanja jedinjenja sa formulom (I), jedan u drugi, u skladu sa poznatim reakcijama transformisanja grupa. Na primer, analozi hloro mogu da se konvertuju u odgovarajuće bromo analoge, ili obrnuto, i to uz pomoć reakcije zamene halogena.

Neka od jedinjenja sa formulom (I) i neki od njihovih prekursorskih intermedijara mogu da sadrže neki asimetrični atom. Čiste stehiometrijske izomerne forme pomenutih jedinjenja mogu da se dobiju uz pomoć aplikacije već poznatih procedura.

Sinteza nekih intermedijara, koji se koriste u prethodnim reakcionim šemama, je opisana ovde sa tim da u reakcionoj šemi R1, R2 i R3 su kao šta je navedeno za jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje njihove pod-grupe, a W predstavlja prikladnu izlaznu grupu, posebno hloro ili bromo.

Početni materijal sa formulom (III) može da se pripremi kao šta je opisano u dokumentu WO-00/27825. Posebno, isti mogu da se pripreme kao šta je navedeno u sledećoj šemi.

Supstituisani 4-cijanofenol (VIII) reaguje sa pirimidinskim derivatom (XII), gde svaki W nezavisno predstavlja izlaznu grupu kao šta je navedeno pre.

Intermedijari sa formulom (IV) mogu da se pripreme kao šta je navedeno u sledećoj reakcionoj šemi.

Na sličan način, intermedijari (VI) mogu da se pripreme tako da se započne iz pirimidina (XIV) kao šta je navedeno u sledećoj reakcionoj šemi:

U gornjoj reakciji, amino grupa može, ali i ne mora da bude zaštićena uz pomoć prikladne zaštitne grupe. U alternativnim izvedbama, nezaštićeni pirimidinski derivati (XIII) ili (XIV), na primer intermedijari (XIII) ili (XIV) gde P je vodonik, mogu da budu reagovani sa (VIII) ili (X). Da se izbegnu nus-reakcije, preferirano je da se koriste zaštićeni intermedijari (XIII) ili (XIV), a grupa P se odstranjuje nakon toga.

Intermedijari (IX) mogu da se pripreme uz pomoć kondenzovanja pirimidinskih derivata (XIII) sa cijanoanilinom (V) kao šta je navedeno u sledećoj šemi. Ukoliko ima potrebe da se izbegnu nus-reakcije, W-grupa, koja ne reaguje, i/ili R1 može da bude prekursor za halo kao šta je navedeno pre.

Intermedijari (XI) mogu da se pripreme uz pomoć kondenzovanja pirimidinskih derivata (XV) sa cijanoanilinom (V) kao šta je navedeno u sledećoj šemi. Ukoliko se želi da se izbegnu nus-reakcije, hidroksi-grupa u (XV) može da bude zaštićena, a R1 može da bude prekursor za halo kao šta je navedeno pre.

Jedinjenja sa formulom (I) pokazuju antiretroviralne karakteristike (karakteristike koje inhibiraju reverznu transkriptazu), posebno protiv Virusa humane imunodificijencije (HIV), šta je etiološki agens za Sindrom stečene imunodificijencije (AIDS) kod ljudi. Virus HIV preferirano inficira humane T-4 ćelije pri čemu ih uništava ili menja njihovu normalnu funkciju, posebno koordinaciju humanog imunološkog sistema. Kao rezultat, zaraženi pacijent ima sve manji i manji broj T-4 ćelija, koje se manje ili više ponašaju abnormalno. Tako, imunološko-odbrambeni sistem nije u stanju da se bori protiv infekcija i neoplazmi šta dovodi da subjekt koji je zaražen sa virusom HIV uobičajeno umire od oportunističkih infekcija poput pneumonije ili od raznih tipova raka. Druga stanja koja su povezana sa infekcijom sa virusom HIV uključuju trombocitopeniju, Kaposijev sarkom i infekciju centralnog nervnog sistema koja se karakterizuje sa progresivnom demijelinacijom, a to dovodi do demencije i pojave simptoma poput, progresivne dizartrije, ataksije i dezorijentacije. HIV infekcija dodatno se takođe povezuje i sa periferne neuropatije, progresivne generalizovane limfadenopatije (PGL) i AIDS-povezanim kompleksom (ARC).

Ova jedinjenja takođe pokazuju aktivnost protiv HIV sojeva koji su rezistentni na više lekova, posebno protiv HIV-1 sojeva koji su rezistentni na više lekova, još bolje ova jedinjenja pokazuju aktivnost protiv HIV sojeva, posebno protiv HIV-1 sojeva koji imaju stečenu rezistenciju na jedan ili više poznatih inhibitora ne-nukleozidne reverzne transkriptaze. Poznati inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze su oni inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze koji nisu isti sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska, a koji su poznati stručnjaku u području, posebno komercijalni inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze. Jedinjenja iz ovoga pronalaska takođe imaju mali ili nikakvi vezni afinitet za humane α-1 kisele glikobelančevine; humani α-1 kisele glikobelančevine nemaju ili imaju slabo delovanje na anti-HIV aktivnost jedinjenja iz ovoga pronalaska.

Zbog svojih antivirusnih karakteristika, posebno zbog svojih anti-HIV karakteristika, a specijalno zbog svojih anti-HIV-1-aktivnosti, jedinjenja sa formulom (I), njihove farmaceutski prihvatljive adicijske soli i stereohemijske izomerne forme su korisna u tretmanu pojedinaca inficiranih sa HIV, a korisna su i u profilaksi ovih infekcija. Opšte uzeto, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da budu korisna u tretmanu toplo-krvnih životinja koje su inficirane sa virusima čiji opstanak je omogućen ili zavisi o encimu reverzna transkriptaza. Uslovi koji mogu da budu sprečeni ili tretirani sa jedinjenjima iz ovoga pronalaska, posebno uslovi koji su povezani sa HIV i sa drugim patogenim retrovirusima, uključujući AIDS, AIDS-povezani kompleks (ARC), progresivnu generalizovanu limfadenopatiju (PGL), kao i hronične bolesti centralnog nervnog sistema koje su uzrokovane od strane retrovirusa, poput, na primer HIV uzrokovane demencije i multipne skleroze.

Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili bilo koja njihova pod-grupa mogu da budu korišćena kao lekovi protiv gore pomenutih stanja. Njihova pomenuta upotreba kao lekove ili metod za tretman obuhvataju njihovu administraciju u subjekt koji je inficiran sa HIV i to u količini koja je dovoljna sa se bori protiv stanja koje je povezano sa HIV i sa drugim patogenim retrovirusima, posebno HIV-1. Posebno, jedinjenja sa formulom (I) mogu da se koriste u proizvodnji leka za tretman ili za prevenciju HIV infekcija.

U drugom aspektu, jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja njihova pod-grupa su korisna u metodu za prevenciju, tretmanu ili u borbi protiv infekcije ili bolesti koja je povezana sa infekcijom sisara sa virusom HIV koji je rezistentan na više lekova, a koji metod obuhvata davanje pomenutom sisaru efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje njegove pod-grupe.

U drugom aspektu, jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koja njihova pod-grupa su korisna u metodu za inhibiranje replikacije HIV virusa, a posebno HIV virusa koji ima mutiranu HIV reverznu transkriptazu, a specijalno HIV reverznu transkriptazu koja je rezistentna na više lekova, a koji metod obuhvata davanje sisaru u potrebi efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I) ili bilo koje od njihovih pod-grupa.

Preferirano, sisar, na način na koji se pominje u metodima iz ovoga pronalaska je ljudsko biće.

Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje kompozicije za tretman viralnih infekcija koje obuhvataju terapeutski efektivnu količinu jedinjenja sa formulom (I) i neki farmaceutski prihvatljivi kerijer ili razređivač.

Jedinjenja iz ovoga pronalaska ili bilo koja njihova pod-grupa mogu da budu formulisana u različite farmaceutske forme za ciljeve administracije. Kao odgovarajuće kompozicije mogu da se navedu sve kompozicije koje se uobičajeno koriste za sistematsko administriranje lekova. Da se pripreme farmaceutske kompozicije iz ovoga pronalaska, efektivna količina pojedinog jedinjenja, ponekad u formi adicijske soli, kao aktivan sastojak je kombinovana u mešavini sa farmaceutski prihvatljivim kerijerom, a koji kerijer može da zauzme brojne forme koje zavise o formi preparacije koja je poželjna za administraciju. Ove farmaceutske kompozicije su poželjne u unitarnim doznim formama koje su prikladne posebno za administraciju oralno, rektalno, perkutano ili uz pomoć parenteralne injekcije. Na primer, kod pripremanja kompozicija za oralnu doznu formu, može da se koristi bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medijuma poput, na primer, vode, glikola, ulja, alkohola i slično kao i u slučaju tečnih oralnih preparacija poput suspenzija, sirupa, eliksira, emulzija i rastvora; ili tvrdi kerijeri poput raznih tipova skroba, šećera, kaolin, razređivača, lubrikanata, veznika, agenasa za raspadanje i slično u slučaju pudera, pilula, kapsula i tableta.

Zbog njihove lake administracije, tablete i kapsule predstavljaju naj-naprednije oralne dozne jedinične forme, a u tom slučaju tvrdi farmaceutski kerijeri se obavezno koriste. Za parenteralne kompozicije, kerijeri će uobičajeno da obuhvataju sterilnu vodu, najmanje u velikoj količini, mada drugi sastojci, na primer, sa ciljem da poboljšaju rastvorivost, mogu da se uključe. Rastvori za injektiranje, na primer, mogu da se pripreme tako da u njima kerijer obuhvata slani rastvor, rastvor glikoze ili mešavinu slanog rastvora i rastvora glikoze. Suspenzije za injektiranje mogu takođe da se pripreme, a u tom slučaju mogu da se uključe odgovarajući tečni kerijeri, agensi za suspendovanje i slično. Takođe, uključeni su i preparacije sa tvrdim formama koje su namenjene da se konvertuju, neposredno pre upotrebe, u preparacije sa tečnom formom. U kompozicijama koje su prikladne za perkutanu administraciju, kerijer ponekad obuhvata agens za pojačavanje penetracije i/ili odgovarajući agens za vlaženje, ponekad pomešan sa odgovarajućim aditivima bilo koje prirode u malim količinama, a koji aditivi ne dovode do pojave značajno štetnog efekta na koži. Pomenuti aditivi mogu da ubrzaju administraciju kroz kožu i/ili mogu da budu korisni za pripremanje željenih kompozicija. Ove kompozicije mogu da se administriraju na različite načine, na primer, kao transdermalni zavoji, kao lokalni flasteri, kao masti. Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju preko inhalacije ili udisanja uz pomoć metoda i formulacija koje su već poznate stanju tehnike, a koje se koriste za administraciju preko pomenutih puteva. Tako, opšte uzeto, jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju u pluća u formi rastvora, suspenzije ili suvog pudera. Bilo koji sistem razvijen za dostavu rastvora, suspenzija ili suvih pudera preko oralne ili nazalne inhalacije ili udisanja je prikladan za administraciju jedinjenja iz ovoga pronalaska.

Sa ciljem da se poboljša rastvorivost jedinjenja sa formulom (I), u kompozicije mogu da budu dodani prikladni sastojci, na primer ciklo-dekstrini. Odgovarajući ciklodekstrini su α-, β- i γ-ciklodekstrini ili eteri i mešani eteri gde jedna ili više hidroksi grupa iz anhidroglikoznih jedinica iz ciklodekstrina je supstituisana sa C1-6alkilom, posebno metilom, etilom ili izopropilom, na primer nasumično metilovan β-CD; hidroksi-C1-6alkil, posebno hidroksietil, hidroksi-propil ili hidroksibutil; karboksi-C1-6alkil, posebno karboksimetil ili karboksi-etil; C1-6alkilkarbonil, posebno acetil. Posebno su vredni pomena kao kompleksanti i/ili agensi za rastvaranje β-CD, nasumično metilovani β-CD, 2,6-dimetil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksietil-β-CD, 2-hidroksipropil-β-CD i (2-karboksimetoksi)propil-β-CD, a posebno 2-hidroksipropil-β-CD (2-HP-β-CD). Drugi tip supstituisanih ciklodekstrina su sulfobutilciklodekstrini.

Termin mešani eteri se odnosi na derivate ciklodekstrina gde najmanje dve ciklodekstrinske hidroksi grupe su eterifikovane sa drugim grupama poput na primer, hidroksi-propil i hidroksietil.

Prosečna molarna supstitucija (M.S.) se koristi kao mera za prosečan broj molova alkoksi jedinica po molu anhidroglikoze. Stepen prosečne supstitucije (D.S.) se odnosi na prosečan broj supstituisanih hidroksila po anhidroglikoznoj jedinici. M.S. i D.S. vrednosti mogu da se odrede uz pomoć brojnih analitičkih tehnika poput nuklearne magnetne rezonancije (NMR), masene spektrometrije (MS) i infra-crvene spektroskopije (IR). U zavisnosti o tehnici koja se koristi, mogu da se dobiju različite vrednosti za neki određeni derivat ciklodekstrina. Preferirano, kao šta je izmereno uz pomoć masene spektrometrije, M.S. se kreće u rasponu od 0.125 do 10, a D.S. u rasponu od 0.125 do 3.

Druge prikladne kompozicije za oralnu ili rektalnu administraciju obuhvataju čestice koje se sastoje od tvrde disperzije koja obuhvata jedinjenje sa formulom (I) i jedan ili više odgovarajućih farmaceutski prihvatljivih polimera koji su rastvorivi u vodi.

Termin "tvrda disperzija", koji se ovde koristi, definiše sistem u tvrdom stanju (suprotno tečnom ili gasnom stanju), a koji obuhvata najmanje dve komponente, jedinjenje sa formulom (I) i polimer koji je rastvoriv u vodi, a gde jedna komponenta je dispergovana manje ili više podjednako kroz drugu komponentu ili komponente (u slučaju da su uključeni dodatni farmaceutski prihvatljivi agensi, opšte poznati stanju tehnike, poput plasticizera, prezervativa i slično). Kada je pomenuta disperzija komponenti takva da je ceo sistem hemijski i fizički uniforman ili homogen ili da se sastoji od jedne faze kao šta je definisano u termo-dinamici, takva tvrda disperzija se zove "tvrdi rastvor". Tvrdi rastvori su preferirani fizički sistemi zbog toga šta su njihove komponente uobičajeno veoma biodostupne u organizmu u kojem se administriraju.

Termin "tvrda disperzija" takođe obuhvata disperzije, koje su manje homogene kroz ceo sistem u uporedbi sa tvrdim rastvorima. Takve disperzije nisu hemijski i fizički uniformne kroz ceo sistem ili obuhvataju više od jedne faze, na primer, sistemi koji imaju domene ili male regione gde amorfno, mikrokristalno ili kristalno jedinjenje sa formulom (I) ili amorfan, mikrokristalan ili kristalan polimer, koji je rastvoriv u vodi, ili oba su dispergovana manje ili više podjednako u nekoj drugoj fazi koja obuhvata polimer koji je rastvoriv u vodi ili jedinjenje sa formulom (I) ili neki tvrdi rastvor koji obuhvata jedinjenje sa formulom (I) i neki polimer koji je rastvoriv u vodi. Pomenuti domeni su regioni u tvrdim disperzijama koji su posebno karakterizovani sa nekom fizičkom karakteristikom, mali u veličini, i podjednako i nasumično distribuirani kroz pomenutu tvrdu disperziju.

Postoje brojne tehnike za preparaciju tvrdih disperzija uključujući topivu-ekstruziju, prskanje-sušenje i rastvor-isparavanje. Nakon pripreme tvrdih disperzija, dobiveni produkti mogu ponekad da budu samleveni i sejani. Produkt tvrde disperzije može da bude mleven ili zrnast sve do čestica koje imaju veličinu manju od 600 µm, preferirano manju od 400 µm, a najbolje manju od 125 µm. Čestice koje su pripremljene kao šta je opisano ovde mogu tada da budu formulisani uz pomoć konvencionalnih tehnika u farmaceutske dozne forme poput tableta ili kapsula.

Polimeri, rastvorivi u vodi, u česticama su polimeri koji imaju neku prividnu viskoznost, kada su rastvoreni na 20 °C u nekom vodenom rastvoru kod 2 % (w/v), od 1 do 5000 mPa.s, još bolje od 1 do 700 mPa.s, a najbolje od 1 do 100 mPa.s. Na primer, prikladni polimeri rastvorivi u vodi uključuju alkilceluloze, hidroksialkilceluloze, hidroksialkil alkilceluloze, karboksialkilceluloze, alkalo-metalne soli karboksialkilceluloza, karboksialkilalkilceluloze, estere karboksialkilceluloza, razne tipove skroba, pektine, derivate hitina, di-, oligo- i polisaharide poput trehaloze, alginsku kiselinu ili njene alkalno-metalne i amoniumske soli, karaginane, galaktomanane, tragakant, agar-agar, guma arabika, guar guma i ksantan guma, poliakrilne kiseline i njihove soli, polimetakrilne kiseline i njihove soli, metakrilat kopolimere, polivinilalkohol, polivinilpirolidon, kopolimere polivinilpirolidona sa vinil acetatom, kombinacije polivinilalkohola i polivinilpirolidona, polialkilen oksid i kopolimeri etilen oksida i propilen oksida. Preferirani polimeri rastvorivi u vodi su hidroksipropil metilceluloze.

Takođe jedan ili više ciklodekstrina može da se koristi kao polimer koji se rastvara u vodi za preparaciju gore pomenutih čestica kao šta je opisano u dokumentu WO 97/18839. Ovi ciklodekstrini uključuju farmaceutski prihvatljive nesupstituisane i supstituisane ciklodekstrine poznate stanju tehnike, posebno α, β ili γ ciklodekstrini ili njihove farmaceutski prihvatljive derivate.

Supstituisani ciklodekstrini koji mogu da se koriste za pripremu gore pomenutih čestica uključuju polietere opisane u U.S. Patentu 3,459,731. Dodatni supstituisani ciklodekstrini su oni koji su opisani pre kao agense za povećavanje topivosti jedinjenja sa formulom (I).

Omer jedinjenja sa formulom (I) u odnosu na polimer koji je rastvoriv u vodi može da varira široko. Na primer, mogu da se primene omeri od 1/100 do 100/1. Interesantni omeri jedinjenja sa formulom (I) u odnosu na ciklodekstrin se kreću od oko 1/10 do 10/1. Još interesantniji omeri se kreću od oko 1/5 do 5/1.

Dodatno može da bude prikladno da se jedinjenja sa formulom (I) formulišu u formi nanočestica koje na površini imaju apsorbovani modifikator za površinu u količini koja je dovoljna da održi efektivnu prosečnu veličinu čestica od manje od 1000 nm. Korisni površinski modifikatori se veruje da uključuju one koje se fizički vežu na površinu jedinjenja sa formulom (I), ali koji nisu hemijski vezani za pomenuto jedinjenje i mogu da se izaberu iz poznatih organskih i anorganskih farmaceutskih ekscipijenata. Takvi ekscipijenti uključuju brojne polimere, oligomere sa malom molekularnom masom, prirodne produkte i surfaktante. Preferirani površinski modifikatori uključuju nejonske i anjonske surfaktante.

Drugi interesantni način formulisanja jedinjenja sa formulom (I) uključuje farmaceutsku kompoziciju gde su jedinjenja sa formulom (I) inkorporisana u hidrofilne polimere, nakon čega se ova mešavina nanosi kao tanak film preko mnogo malih perli, šta dovodi do kompozicije koja može da bude proizvedena konvencionalno i koja je pogodna za pripremu farmaceutskih doznih formi za oralnu administraciju. Takve perle obuhvataju centralno, okruglo i sferno jedro, film za zamotanje od hidrofilnog polimera i jedinjenje sa formulom (I), a ponekad i premaz sa žigom. Materijali pogodni ua upotrebu kao jedro u perlama su brojni, pod uslovom da su pomenuti materijali farmaceutski prihvatljivi i da imaju odgovarajuće dimenzije i tvrdoću. Primeri takvih materijala su polimeri, anorganske supstancije, organske supstancije i saharidi i njihovi derivati.

Posebno je korisno da se pomenute farmaceutske kompozicije formulišu u pojedinačnim dozama zbog olakšane administracije i zbog uniformnosti doziranja. Pojedinačna dozna forma, na način na koji se ovde koristi se odnosi na fizički diskretne jedinice pogodne za unitarno doziranje, pri čemu svaka jedinica sadrži od pre određenu količinu aktivnog sastojaka za koju je izračunato da stvara željeni terapeutski efekat u asocijaciji sa potrebnim kerijerom. Primeri takvih pojedinačnih doznih formi su tablete (uključujući zarezane ili zamotane tablete), kapsule, pilule, pakete sa puderom, vafli, čepići, rastvori za injektiranje ili suspenzije i slično i njihova pakovanja sa više jedinica.

Stručnjaci za tretman HIV-infekcije mogu da odrede efektivnu dnevnu količinu iz rezultata testiranja koji su ovde predstavljeni. Opšte uzeto, smatra se da efektivna dnevna količina treba da se kreće od 0.01 mg/kg do 50 mg/kg telesne težine, bolje od 0.1 mg/kg do 10 mg/kg telesne težine. Može da bude pogodno da se potrebna doza administrira kroz dve, tri, četiri ili više sub-doze kroz odgovarajuće intervale tokom celoga dana. Pomenute sub-doze mogu da budu formulisane kao pojedinačne dozne forme, na primer, takve koje sadrže od 1 do 1000 mg, a posebno od 5 do 200 mg aktivnog sastojaka po pojedinačnoj doznoj formi.

Tačna doza i frekvencija administracije zavisi o pojedinom jedinjenju sa formulom (I) koje se koristi, pojedinog stanja koje se tretira, ozbiljnosti stanja koje se tretira, starosti, težini i opšteg fizičkog stanja pojedinog pacijenta kao i o drugim lekovima koje pojedinac može da uzima istovremeno, kao šta je dobro poznato stručnjacima u području. Dodatno, jasno je da pomenuta efektivna dnevna doza može da bude smanjena ili povećana u zavisnosti od odgovora tretiranog subjekta i/ili u zavisnosti od evaluacije doktora koji prepisuje jedinjenja iz ovoga pronalaska. Efektivni rasponi dnevne doze, koji su pomenuti pre, su zbog toga jedini putokaz i nisu navedeni sa ciljem da ograniče ovaj pronalazak na bilo koji način.

Jedinjenja sa formulom (I) mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, poput anti-virala, antibiotika, imunomodulatora ili vakcina za tretman viralnih infekcija. Isti mogu da se takođe koriste pojedinačno ili u kombinaciji sa drugim profilaktičkim agensima za prevenciju viralnih infekcija. Ova jedinjenja mogu da se koriste u vakcinama i u metodima za zaštitu individua od viralnih infekcija tokom produženog vremenskog perioda. Jedinjenja mogu da budu iskorišćena u takvim vakcinama ili pojedinačno ili zajedno sa drugom jedinjenjima iz ovoga pronalaska ili zajedno sa drugim anti-viralnim agensima na način koji je konzistentan sa konvencionalnom upotrebom inhibitora reverzne transkriptaze u vakcinama. Tako, ova jedinjenja mogu da se kombinuju sa farmaceutski prihvatljivim dodacima koji su konvencionalno uključeni u vakcinama i koji se administriraju u količinama koje su efektivne profilaktički sa ciljem da zaštite individue tokom produženog vremenskog perioda od HIV infekcije.

Takođe, kombinacija jednog ili više dodatnih anti-retroviralnih jedinjenja i jedinjenja sa formulom (I) može da se koristi kao lek. Tako, ovaj pronalazak takođe se odnosi na produkt koji sadrži (a) jedinjenje sa formulom (I) i (b) jedno ili više dodatnih anti-retroviralnih jedinjenja, kao kombinovana preparacija za simultanu, odvojenu ili uzastopnu upotrebu u anti-HIV tretmanu. Različiti lekovi mogu da se kombinuju u pojedinačnoj preparaciji zajedno sa farmaceutski prihvatljivim kerijerima. Pomenuta druga anti-retroviralna jedinjenja mogu da budu bilo koja poznata anti-retroviralna jedinjenja poput suramina, pentamidina, timopentina, kastanospermina, dekstrana (dekstran sulfata), foskarnet-natrijum (trinatrijum fosfono format); inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), na primer, zidovudin (AZT), didanozin (ddI), zalcitabin (ddC), lamivudin (3TC), stavudin (d4T), emtricitabin (FTC), abakavir (ABC), D-D4FC (Reverset™), alovudin (MIV-310), amdoksovir (DAPD), elvucitabin (ACH-126, 443) i slično; inhibitora ne-nukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI) poput delarvidina (DLV), efavirenza (EFV), nevirapina (NVP), kapravirina (CPV), kalanolida A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 i slično; inhibitora nukleotidne reverzne transkriptaze (NtRTI), na primer tenofovir (TDF) i tenofovir dizoproksil fumarat i slično; jedinjenja tipa TIBO (tetrahidroimidazo[4,5,1-jk][1,4]-benzodiazepin-2(1H)-on i tion, na primer (S)-8-hloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo-[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-tion; jedinjenja tipa α-APA (α-anilino fenil acetamid), na primer a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-dihlorobenzen-acetamid i slično; inhibitora trans-aktivisanih belančevina, poput TAT-inhibitora, na primer RO-5-3335; REV inhibitora; inhibitora proteaze, na primer ritonavir (RTV), sakuinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 ili LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP-323, DMP-4S0 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-114, ROO33-4649, fosamprenavir (GW433908 ili VX-175), P-1946, BMS 186,318, SC-S5389a, L-756,423, tipranavir (pNU-I40690), BILA 1096 BS, U-140690 i slično; inhibitori ulaska koji obuhvataju fuzijske inhibitore (na primer, T-20, T-1249), inhibitore spajanja i inhibitore ko-receptora; a zadnji obuhvataju CCRS antagoniste i CXR4 antagoniste (na perimer, AMD-3100); primeri za inhibitore ulaska su enfuvirtid (ENF), GSK-873, 140, PRO-542, SCH-417, 690, TNX-355, maravirok (UK-427, 857); inhibitor sazrevanja je na primer PA-457 (Panacos Phannaceuticals); inhibitore viralne integraze; inhibitore ribonukleotid reduktaze (ćelijske inhibitore), na primer hidroksiurea i slično.

Uz pomoć administriranja jedinjenja iz ovoga pronalaska sa drugim anti-viralnim agensima, koji ciljaju druge događaje u viralnom životnom ciklusu, terapeutski efekat pomenutih jedinjenja može da se poveća. Kombinovane terapije kao šta je opisano pre pokazuju sinergistički efekat u inhibiranju HIV replikacije zbog toga šta svaka komponenta iz kombinacije deluje na drugom mestu HIV replikacije. Upotreba ovih kombinacija može da smanji dozu pojedinog konvencionalnog anti-retroviralnog agensa koja bi bila potrebna za neki željeni terapeutski ili profilaktički efekat u uporedbi kada je taj agens administriran kao mono-terapija. Ove kombinacije mogu da smanje ili da eliminišu nus-pojave konvencionalnih pojedinačnih anti-retroviralnih terapija dok istovremeno ne deluju na anti-viralnu aktivnost samih agenasa. Ove kombinacije redukuju potencijal rezistencije na terapije sa pojedinačnim agensom dok istovremeno smanjuju bilo koju toksičnost koja ide uz to. Ove kombinacije mogu takođe da povećaju efikasnost konvencionalnog agensa bez da povećaju toksičnost koja ide uz njegovo delovanje.

Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu takođe da se administriraju u kombinaciji sa agensima za imuno-modulaciju, na primer levamisol, bropirimin, antitelo protiv humanog alfa interferona, interferon alfa, interleukin 2, metionin enkefalin, diethilditiokarbamat, faktor nekroze tumora, naltrekson i slično; antibioticima, na primer pentamidin izetiorat i slično; holinergičkim agensima, na primer taerin, rivastigmin, donepezil, galantarnin i slično; blokatore NMDA kanala, na primer memantin za prevenciju ili za borbu protiv infekcije i bolesti ili simptoma bolesti koje su povezane sa HIV infekcijama, poput AIDS i ARC, na primer demencije. Jedinjenja sa formulom (I) može takođe da se kombinuje sa drugim jedinjenjem sa formulom (I).

Mada se ovaj pronalazak fokusira na upotrebu prikazanih jedinjenja za prevenciju ili tretman HIV infekcija, prikazana jedinjenja mogu takođe da se koriste kao inhibitori protiv drugih virusa, koji zavise o sličnim reverznim transkriptazama za ostvarivanje obaveznih događaja tokom njihovog životnog ciklusa.

Pirimidinski derivati iz ovoga pronalaska ne samo da deluju korisno u smislu njihovog kapaciteta da inhibiraju replikaciju Virusa humane imunodificijencije (HIV), takođe pokazuju sposobnost da inhibiraju replikaciju mutiranih sojeva, posebno sojeva koji pokazuju dvostruke ili višestruke mutacije u viralnom genomu koji kodira reverznu transkriptazu. Jedinjenja iz ovoga pronalaska zbog toga mogu da se koriste u tretmanu pacijenata inficiranih sa HIV koji su postali rezistentni na jedan ili na više poznatih NNRTI lekova (Inhibitori ne-nukleozidne reverzne transkriptaze), a koji se nazivaju HIV sojevi rezistentni na jedan ili više lakova.

Sledeći primeri treba da ilustruju ovaj pronalazak, a ne da ga ograniče na bilo koji način.

Primeri

Referenca Primer 1

U 2.11 g 4-[(4,6-dihloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila (0.00796 mol) dodano je 500 ml CHCl3, a mešavina je mešana tokom 30 min sa ciljem da se ostvari rastvaranje gotovo cele količine početnog jedinjenja. Dodan je 1-bromo-2,5-pirolidindion (0.0397 mol) u jednu porciju, a reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon oko 30 min, mešavina postaje bistri rastvor boje pomorandže, a reakcija tokom vremena postaje sve crvenija. Nakon 40 časova, TLC i HPLC/MS pokazuju da je reakcija gotova. Reakciona mešavina je purifikovana na kolonskoj hromatografiji preko silika gela uz pomoć CH2Cl2 kao eluenta. Frakcije koje sadrže željeni produkt su izolovane, a rastvarač je isparen. Ostatak je ponovo kristalizovan iz acetonitrila sa ciljem da se dobije 1.51 g 4-[(5-bromo-4,6-dihloro-2-pirimidinil)amino]benzonitrila sa prinosom od 55 % (intermedijar 1).

Referenca Primer 2

Mešavina 0.47 g 4-hidroksi-3,5-dimetilbenzonitrila (0.00320 mol) i 1,4-dioksana (3 ml) je dodana u tubu pod pritiskom u atmosferi argona. Dodano je 0.13 g NaH (0.00320 mol), a mešavina je mešana tokom 2 min. Dodan je 1-Metil-2-pirolidinon (3 ml), a mešavina je mešana tokom 10 min. Intermedijar 1 (0.00291 mol) je dodan, a mešavina je grejana u zatvorenoj tubi na 155 °C tokom 16 časova. Mešavina je izlivena u vodu (15 ml). Tuba je oprana sa vodom, sa 1,4-dioksanom (11 ml) i ponovo sa vodom, a ispiranja su kombinovana sa vodenom fazom u kojoj je izlivena reakciona mešavina. Tako dobiveni rastvor je mešan tokom 15 min pa je stavljen u frižider. Nastao materijal je filtriran sa ciljem da se dobije 1.43 g 4-[[5-bromo-6-hloro-2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetilbenzonitrila sa prinosom od 45 % (Intermedijar 2).

Referenca Primer 3: Sinteza 4-[[6-tetrahidropiraniloksilamino-5-bromo-2-[(4-cijanofenil)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetilbenzonitrila

Mešavina HBr soli intermedijara 2 (1.55 g, 2.89 mmol), dobivenog kao šta je opisano u primeru 2, trietilamina (1.43 ml, 1.04 g, 10.2 mmol, 3.5 ekvivalenata) i O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamina (2.00 g, 17.1 mmol, 5.9 ekvivalenata) je refluksovana u THF (30 ml) tokom noći. LCMS analiza je pokazala 50 % konverziju. Drugi deo O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroksilamina (1.00 g, 8.54 mmol, 3 ekvivalenata) je dodan, a reakciona mešavina je refluksovana preko vikenda. LCMS analiza pokazuje kompletnu konverziju. Reakciona mešavina je ohlađena, dodan je silika gel, a THF je isparen. Kolonska hromatografija uz pomoć heptan/EtOAc 2/1 i koja sadrži 0.3 % trietilamin daje 2.7 g žutog ulja, koje je rastvoreno u EtOAc i oprano dva puta sa zasićenim NH4Cl, vodom i slanim rastvorom. Nakon sušenja sa Na2SO4, dobiveno je 1.43 g (92 %) belo-zelene pene (Intermedijar 3).

LCMS analiza (4 ml/min linearni gradijent od t0 100 % 10 mM vodeni HCOOH/acetonitril do t10 100 % 10 mM vodeni HCOOH/acetonitril, UV-DAD): 98 % čistoća, t = 7.2 min, maseni spektar m/z 533, 535 [M-HT]-.

Primer 4: Sinteza 4-[[6-hidoksilamino-5-bromo-2-[(4-cijanofeni1)amino]-4-pirimidinil]oksi]-3,5-dimetilbenzonitrila

Mešavina intermedijara 3 (1.40 g, 2.61 mmol) i Amberlist-15 (1.10 g, 80 wt%) u metanolu je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Amberlist-15 je odstranjen filtriranjem, a filtrat je koncentrisan, rastvoren u THF i vezan za silika gel. Kolonska hromatografija uz pomoć heptan/EtOAc 1/1 ostvaruje samo delomičnu separaciju. Čiste frakcije su isparene, a ostatak tvrde materije je mešan u dihlorometanu i je filtriran sa ciljem da se dobije 250 mg (21 %) jedinjenja 1 u formi bele tvrde materije. Mešane frakcije takođe sadrže i željeni produkt, ali iste nisu bile dodatno purifikovane i analizirane;

tt 211 °C (dekompozicija).

1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 2.14 (s, 6H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (s, 2H), 9.08 (s, 1H), 9.88 (s, 1H). 9.94 (s, 1H).

LCMS analiza (1 ml/min linearni gradijent od t0 95 % 10 mM vodenog HCOOH/acetonitrila do t15 5 % 10 mM vodenog HCOOH/acetonitrila, UV-DAD): 98 % čistoća, t = 9.90 min, maseni spektar m/z 449, 451 [M-H]-.

Primer 5: Formulacije

Kapsule

Jedinjenje 1, koje je jedinjenje opisano u primeru 4, je rastvoreno u organskom rastvaraču poput etanola, metanola ili metilen hlorida, preferirano u mešavini etanola i metilen hlorida. Polimeri poput polivinilpirolidona, kopolimer sa vinil acetatom (PVP-VA) ili hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), tipično 5 mPa.s, su rastvoreni u organskim rastvaračima poput etanola, metanol metilen hlorida. Prikladno, polimer je rastvoren u etanolu. Polimer i rastvori jedinjenja su mešani, a posle toga su suvo prskani. Omer jedinjenje/polimer je izabran od vrednosti od 1/1 do 1/6. Intermedijarni rasponi mogu da se kreću od 1/1.5 do 1/3. Prikladni omer može da bude 1/6. Puder koji je suvo prskan, tvrda disperzija, nakon toga je punjen u kapsule za administraciju. Punjenje leka u jednoj kapsuli se kreće od 50 do 100 mg u zavisnosti o veličini kapsule koja se koristi.

Tablete zamotane sa tankim filmom

Preparacija jedra tablete

Mešavina od 100 g Jedinjenja 1, 570 g laktoze i 200 g skroba su dobro izmešani, a nakon toga su tretirani sa rastvorom od 5 g natrijum dodecil sulfata i 10 g polivinilpirolidona u oko 200 ml u vodi. Vlažna mešavina pudera je sejana, osušena i ponovo sejana. Tada je dodano 100 g mikrokristalne celuloze i 15 g hidrogenovanog biljnog ulja. Sve je dobro izmešano i nabijeno u tablete, šta daje 10.000 tableta, od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojaka.

Premaz

U rastvor od 10 g metilceluloze u 75 ml denaturisanog etanola je dodan rastvor od 5 g etilceluloze u 150 ml dihlorometana. Tada je dodano 75 ml dihlorometana i 2.5 ml 1,2,3-propanetriola. 10 g polietilen glikola je stopljeno i rastvoreno u 75 ml dihlorometana. Rastvor od pre je dodan u ovako pripremljeni rastvor, a tada je dodano i 2.5 g magnezijum oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrisane kolorne suspenzije i sve je homogenovano. Jedra tableta su premazana sa ovako pripremljenom mešavinom u aparatu za premazivanje.

Primer 6: Antiviralni spektar:

Zbog povećane pojave HIV sojeva koji su otporni na lekove, jedinjenja iz ovoga pronalaska su testirana na njihov potencijal protiv klinički izolovanih HIV sojeva koji nose nekoliko mutacija. Mutacije su u vezi sa rezistencijom na inhibitore reverzne transkriptaze i dovode do toga da virusi pokazuju različite stepene fenotipske unakrsne rezistencije na postojeće komercijalno dostupne lekove poput na primer AZT i delavirdina.

Antiviralna aktivnost jedinjenja iz ovoga pronalaska je ispitana u prisutnosti divljeg tipa HIV i HIV mutanata koji nose mutacije u genu za reverznu transkriptazu. Aktivnost jedinjenja je procenjena uz pomoć ćelijskog testa, a rezidualna aktivnost je izražena u pEC50 vrednosti. Kolone IIIB i A-G u Tabeli pokazuju pEC50 vrednosti protiv različitih sojeva IIIB, A-G.

Soj IIIB je divlji tip HIV-LAI soj;

Soj A sadrži mutaciju Y181C u HIV reverznoj transkriptazi,

Soj B sadrži mutaciju K103N u HIV reverznoj transkriptazi,

Soj C sadrži mutaciju L100I u HIV reverznoj transkriptazi,

Soj D sadrži mutacije Y188L i S162K u HIV reverznoj transkriptazi,

Soj E sadrži mutacije L100I i K103N u HIV reverznoj transkriptazi,

Soj F sadrži mutacije K101E i K103N u HIV reverznoj transkriptazi.

Soj G sadrži mutacije L100I, K103N, E138G, V179I, Y181C, L214F, V276V/I i A327A/V u HIV reverznoj transkriptazi.

Jedinjenje broj

IIIB

A

B

C

D

E

F

G

1

8.40

7.92

8.63

8.92

8.52

8.73

8.44

6.32

A

8.55

8.00

8.75

8.54

8.61

8.09

8.34

5.24

Jedinjenje A je jedinjenje koje je razotkriveno u dokumentu WO00/27825 i ima sledeću strukturu:

Upoređeno u odnosu na jedinjenje A, jedinjenje 1 pokazuje poboljšane aktivnosti protiv dvostruko mutiranih sojeva poput sojeva E i F. Jedinjenje 1 posebno pokazuje poboljšanu aktivnost protiv soja G koji je višestruko mutiran.

Claims (7)

1.Jedinjenje sa formulom njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska so; ili njegova stereohemijski izomerna forma, naznačeno time, da R1 je halo, R2 i R3 svaki nezavisno su C1-6alkil. 1.Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, da R1 je hloro ili bromo.

2.Jedinjenje kao šta se zahteva u zahtevu 1, naznačeno time, da R1 je bromo.

3.Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 – 3, naznačeno time, da R2 i R3 su metil.

4.Farmaceutska kompozicija, naznačena time, da obuhvata farmaceutski prihvatljiv kerijer i, kao aktivan sastojak, terapeutski efektivna količina jedinjenja kao šta je navedeno u zahtevima od 1 do 4.

5.Jedinjenje kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 – 4, naznačeno time, da se koristi kao lek.

6.Proces za pripremu kompozicije u skladu sa zahtevom 5, naznačen time, da obuhvata blisko pomešani aktivni sastojak sa kerijerom.

7.Proces za pripremu jedinjenja kao šta se zahteva u bilo kojem od zahteva od 1 - 4, naznačen time, da je karakterizovan sa reakcijom intermedijara (III) sa zaštićenim hidroksilaminom, gde W predstavlja prikladnu izlaznu grupu, šta dovodi do intermedijara (II); i prikladno otklanjanje zaštite iz intermedijara (II) šta dovodi do krajnih produkata (I): i ukoliko je to poželjno pripremu farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli jedinjenja sa formulom (I) uz pomoć tretiranja istih sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom.