ME02135B - Farmaceutski sferoidi - Google Patents

Description

Opis

Predstavljeni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu i na postupak komercijalnih razmera za njegovu pripremu. Naročito, pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži sferoide koji sadrže gliceril monostearat, polimemo vezujuće sredstvo i terapeutski aktivno sredstvo, i na postupak komercijalnih razmera za njegovu proizvodnju.

OSNOVA PRONALASKA

Formiranje farmaceutskih sferoida upotrebom tehnika ekstruzije i sferonizacije - je dobro poznato u farmaceutskoj industriji i tipično zahteva obuhvatanje pomoćnog sredstva za sferonizaciju da bi se obezbedile formulacije sa neophodnim strukturnim integritetom, plastičnošću i kapacitetom za apsorpciju vode koji su potrebni za uspešno formiranje sferoida.

Farmaceutski sferoidi se tipično proizvode u industrijskim razmerama prvo mešanjem aktivnog sastojka (sastojaka), pomoćnog sredstva za sferonizaciju i bilo kojih drugih inertnih punilaca u mikseru ili granulatoru pogodne veličine, npr. Vactron 300 ili Collette Gral 300, ekstruzijom smeše/granulata u ekstruderu kao što je Nica EHO ekstruder, pre sferonizacije ekstrudata upotrebom sferonizatora, npr. Caleva ili Nica S450 sferonizatora, i konačno sušenjem dobijenih sferoida u pogodnom uređaju za sušenje kao što je uređaj za sušenje sa tečnim slojem tipa koji se proizvodi u Glatt and Aeromatic Fielder.

Pomoćno sredstvo za sferonizaciji koje se koristi rutinski u farmaceutskoj industriji je mikrokristalna celuloza.

[0005] Problem koji je zabeležen kod upotrebe mikrokristalne celuloze je razgradnja određenih lekova u toku dužeg čuvanja.

Na primer, našli smo da se u sferoidima koji sadrže mikrokristalnu celulozu, hidromorfon hidrohlorid razlaže kada se čuva na 25°C/60% relativne vlažnosti. Našli smo da je ovo razlaganje proizvoda posledica inkopatibilnosti između hidromorfon hidrohlorida i mikrokristalne celuloze katalizovano prisustvom vlage. Sferoidi napravljeni uglavnom od mikrokristalne celuloze obično zadržavaju približno 5% vlage.

Basit et al. (1999) su objavili pojavu nestabilnosti leka koji je visoko rastvorljiv u vodi, ranitidina, kada je formulisan kao oblik doze pelet koji sadrži više od 60%

mikrokristalne celuloze, pri čemu nestabilnost uključuje hemijsku razgradnju leka preko složene trostruke interakcije između ranitidina, mikrokristalne celuloze i vode. Autori opisuju pripremu farmaceutskih sferoida ranitidin hidrohlorida, koja koristi gliceril monostearat i barijum sulfat umesto mikrokristalne celuloze, upotrebom laboratorijske opreme za male razmere.

Newton et al. (2004) opisuju pripremu u laboratorijskim razmerama farmaceutskih sferoida koji sadrže ili barijum sulfat ili diklofenak natrijum kao model lek i gliceril monostearat kao potpunu zamenu za mikrokristalnu celulozu.

[0009] Chatchawalsaisin et al. (2005) opisuju pripremu u laboratorijskim razmerama sferoida koji sadrže diklofenak natrijum kao model lek i gliceril monostearat kao potpunu zamenu za mikrokristalnu celulozu.

Problem sa radom koji su opisali Basit et al., Newton et al. i Chatchawalsaisin et al. je taj što izvođenje opisanih postupaka upotrebom opreme industrijskih razmera ima za rezultat ffagmentisane sferoide koji se ne mogu koristiti komercijalno.

WO 00/09639 (Fuisz Technologies Limited) opisuje pripremu mikrosfera koji sadrže kombinacije masnog estra i izborne surfaktante ili emulgatore kao pomoćna sredstva za obradu i aktivno sredstvo (sredstva) pod uslovima ,,liquiflash“ upotrebom uređaja za obrtanje i postupaka kao što su opisani u US patentima 5,458,823; 5,638,720; i 5,851,454.

U tehnici postoji potreba za alternativnim farmaceutskim kompozicijama u obliku sferoida koji sadrže hemijski-kompatibilno pomoćno sredstvo za sferonizaciju i aktivno sredstvo, koji su bez ili značajno bez mikrokristalne celuloze i koji poželjno mogu uspešno da budu proizvedeni u industrijskim razmerama za komercijalizaciju. Naročito, aktivni sastojak može biti onaj koji je osetljiv na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze.

Milojevic et al. (1996) opisuju pripremu peleta koji sadrže glukozu, mikrokristalnu celulozu i gliceril monostearat ekstruzijom i sferonizacijom, i oblaganje ovih peleta formulacijom amiloze-Ethocel® upotrebom uređaja za oblaganje sa tečnim slojem za laboratorijske razmere.

Chopra et al. (2002) opisuju pelete koji sadrže paracetamol, mikrokristalnu celulozu, gliceril monostearat i barijum sulfat, koji su proizvedeni upotrebom aparata za ekstruziju i sferonizaciju u laboratorijskim razmerama, pre oblaganja sa 3% rastvorom etilceluloze u etanolu koji sadrži 17.5% povidona.

Bashaivvoldu et al. (2004) opisuju proizvodnju sfemih peleta koji sadrže paracetamol, mikrokristalnu celulozu i gliceril monostearat pomoću postupaka ekstruzije i sferonizacije, i oblaganja ovih peleta vodenom disperzijom rastvora dibutilsebacata, oleinske kiseline i amonijum hidroksida koji sadrži etil celulozu upotrebom uređaja za oblaganje sa tečnim slojem.

U tehnici i dalje ostaje potreba za farmaceutskom kompozicijom u obliku obloženih sferoida koji sadrže hemijski kompatibilno pomoćno sredstvo za sferonizaciju i aktivni sastojak, koji su bez ili značajno bez mikrokristalne celuloze i koji poželjno mogu uspešno biti pripremljeni u industrijskim razmerama za komercijalizaciju. Naročito, aktivni sastojak može biti onaj koji je osetljiv na hemijsku razgradnju u prisustvu mikrokristalne celuloze.

REZIME PRONALASKA

Prema predstavljenom pronalasku, mi obezbeđujemo farmaceutske sferoide koji sadrže matriks koji sadrži gliceril monostearat i polimemo vezujuće sredstvo i ne sadrže ili značajno ne sadrže mikrokristalnu celulozu.

U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na farmaceutske sferoide prema pronalasku koji su obezbeđeni omotačem.

U trećem aspektu pronalaska, obezbeđujemo farmaceutske sferoide prema pronalasku za upotrebu kao lek.

U četvrtom aspektu, pronalazak se odnosi na postupak industrijskih razmera za proizvodnju farmaceutskih sferoida prema pronalasku.

U sledećem aspektu, pronalazak daje postupak obezbeđivanja stabilnosti tokom čuvanja za farmaceutske sferoide koji sadrže terapeutski aktivni sastojak koji je osetljiv na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze.

Sledeći aspekt pronalaska je obezbediti postupak za povećanje roka trajanja farmaceutske kompozicije koja sadrži sferoide koji sadrži terapeutski aktivni sastojak koji je osetljiv na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

U farmaceutskoj industriji, pomoćno sredstvo za sferonizaciju koje se skoro isključivo koristi je mikrokristalna celuloza. U toku vlažne granulacije farmaceutske smeše, mikrokristalna celuloza može da zadrži značajnu količinu vode koja je neophodna za proizvodnju vlažne mase koja ima potrebnu konzistenciju i reologiju za ekstruziju i sferonizaciju.

Sferoidi pripremljeni sa velikim sadržajem mikrokristalne celuloze mogu da zadrže oko 5% vlage posle sušenja. To je veoma visok nivo rezidualne vlage za koji se veruje da doprinosi nestabilnosti određenih lekova u prisustvu mikrokristalne celuloze. Prema tome, poželjno je zameniti mikrokristalnu celulozu sa alternativnim pomoćnim sredstvom za sferonizaciju koje je hemijski kompatibilno sa lekom (lekovima), ali koje omogućava proizvodnju u industrijskim razmerama putem ekstruzije/sferonizacije.

Našli smo da upotrebom gliceril monostearata i polimemog vezujućeg sredstva kao pomoćnog sredstva za sferonizaciju u odsustvu mikrokristalne celuloze, možemo dobiti sferoide koji ispoljavaju malo ili nimalo hemijske nestabilnosti upotrebom iste tehnologije ekstruzije i sferonizacije i postupaka kao što su korišćeni u proizvodnji u industrijskim razmerama konvencionalnih sferoida koja koristi mikrokristalnu celulozu kao pomoćno sredstvo za sferonizaciju.

U jednom aspektu, predstavljeni pronalazak daje farmaceutski preparat koji sadrži sferoide, pri čemu su sferoidi u obliku matriksa koji sadrži gliceril monostearat i polimemo vezujuće sredstvo u odsustvu mikrokristalne celuloze.

Sa "odsustvo mikrokristalne celuloze" označavamo da nema ili značajno nema mikrokristalne celuloze prisutne unutar matriksa sferoida. Poželjno "značajno nema (bez) mikrokristalne celuloze" označava manje od 1 % tež./tež. i poželjnije manje od 0.5 % tež./tež. ili manje od 0.25 % tež./tež. mikrokristalne celuloze na bazi težine celog jezgra sferoida.

Ako je nađeno da prisustvo mikrokristalne celuloze i vode izaziva značajno razlaganje aktivnog sastojka pod uslovima dugotrajnog čuvanja, npr. 25°C/60% relativne vlažnosti, ili uslovima ubrzanog čuvanja, npr. 40°C/75% relativne vlažnosti u trajanju od 3 meseca. Količina mikrokristalne celuloze može biti smanjena do nivoa na kome se ne javlja značajno razlaganje, ili se mikrokristalna celuloza može eliminisati u celini. Generalno govoreći, značajna razgradnja može da označava prisustvo 0.5 % tež./tež. identifikovanih supstanci, ili 0.2 % tež./tež. nedefinisanih supstanci povezanih sa aktivnim sastojkom, pri čemu je težinska osnova originalna količina aktivne supstance.

Sferoidni matriks može da sadrži između 20 i 95 % tež./tež., npr. između 30 i 95 % tež./tež., poželjno između 50 i 95 % tež./tež., poželjnije između 75 i 95 % tež./tež. i najpoželjnije između 90 i 95 % tež./tež.gliceril monostearata, pri čemu su težinski procenti na bazi težine celog jezgra sferoida.

Pogodan tip gliceril monostearata za upotrebu u proizvodnji sferoida prema predstavljenom pronalasku je gliceril monostearat 40-55 Ph. Eur., koji je dostupan iz Gattefosse as geleol pastilles. Međutim, trenutno razmatramo da se može koristiti bilo koji tip ili kvalitet gliceril monostearata. Odgovarajući uslovi obrade i proporcije korišćene u bilo kojoj formulaciji prema pronalasku može izabrati stručnjak iz date oblasti tehnike prema tipu ili kvalitetu korišćenog gliceril monostearata.

Polimema vezujuća sredstva su ona koja kada su vlažna granulisana zajedno sa gliceril monostearatom mogu da obezbede vlažnu masu sa adekvatnom plastičnošću i rigidnošću za sferoide koji se formiraju ekstruzijom/ sferonizacijom, na primer u industrijskim razmerama. Primeri pogodnih polimemih vezujućih sredstava su polivinil pirolidon, npr. Kollidon® (BASF Aktiengesellschaft), karboksipolimetilen, npr. Carbopol® (Noveon Pharma GmbH & Co. KG), i neutralni poli(etil akrilat, metil metakrilat) kopolimeri, npr. Eudragit® NE disperzije (Rohm GmbH & Co. KG), hidroksipropilmetil celuloza, karboksimetil celuloza, polietilen oksid, polietilen glikol, gelucir i poloksamer. Poželjna polimema vezujuća sredstva su polivinil pirolidon, karboksipolimetilen i neutralni poli(etil akrilat, metil metakrilat) kopolimeri.

Kada se polivinil pirolidon koristi kao polimemo vezujuće sredstvo, pogodna količina je u opsegu od 2 do 9 % tež./tež., poželjno 2.5 do 7.5 % tež./tež., i poželjnije 4 do 5 % tež./tež. na bazi ukupne težine neobloženog sferoida, tj. celog jezgra sferoida.

Tamo gde se karboksipolimetilen koristi kao vezujuće sredstvo, pogodna količina je u opsegu od 0.3 do 2.5 % tež./tež., poželjna količina je u opsegu od 0.5 do 2 % tež./tež., naročito poželjna količina je oko 1 ± 0.25% (0.75% do 1.25%) (tež./tež.) na bazi ukupne težine neobloženih sferoida.

U toku vlažne granulacije/“massing“ sastojaka poželjno je da je proizveden granulat/masa navlažen iznutra i kroz granulat/masu pre nego samo na spoljašnjoj strani granulata/mase. Sredstvo za vlaženje se može koristiti u količini koja je dovoljna da pomogne u osiguranju proizvodnje ravnomemo navlažene mase i da pomogne u obradi i da se spreči lepljenje proizvoda za zidove posude za mešanje u toku vlažne granulacije. Prema tome, sferoidni matriks može da sadrži sredstvo za vlaženje. Pogodna sredstva za vlaženje koja se koriste u skladu sa pronalaskom obuhvataju anjonski natrijum lauril sulfat i nejonska sredstva za vlaženje kao što su polisorbati (20, 60 ili 80) i sorbitan estri masnih kiselina. Poželjno sredstvo za vlaženje je polisorbat 80.

Jedno ili više terapeutski aktivnih sredstava je obično prisutno u matriksu sferoida. Bilo koje terapeutsko aktivno sredstvo može biti ugrađeno unutar matriksa; sredstvo može biti lek koji je rastvorljiv u vodi ili nerastvorljiv u vodi.

Terapeutski aktivno sredstvo može biti izabrano od analgetika, sredstava protiv angine, antiaritmika, anti-bakterijskih sredstava, sredstava protiv benigne hipertrofije prostate, anti-koagulanata, anti-depresanata, anti-dijabetika, antiepileptika, anti-gljivičnih sredstava, sredstava protiv gihta, antihipertenzivnih sredstava, anti-inflamatomih sredstava, sredstava protiv malarije, sredstava protiv migrene, anti-muskarinskih sredstava, anti-neoplastičnih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava protiv osteoporoze, sredstava protiv parkinsonizma, sredstava protiv protozoa, anti-tiroidnih sredstava, sredstava protiv uriname inkontinencije, anti-virusnih sredstava, antelmintika, anksiolitičkih sredstava, beta-blokatora, kardijačnih inotropnih sredstava, sredstava za pojačanje kognicije, kortikosteroida, inhibitora cox-2, diuretika, sredstava za poboljšanje erektilne disfunkcije, esencijalnijh i ne-esencijalnih masnih kiselina, gastrointestinalnih sredstava, antagonista receptora za histamin, hipnotika, imunosupresanata, keratolitika, inhibitora leukotriena, sredstava za regulaciju lipida, makrolida; relaksanata mišića, neuroleptika, nutricionih sredstava, opioida, inhibitora proteaze, sedativa, polnih hormona, stimulanata, i njihovih kombinacija i smeša. Nije bila namera da ovaj spisak bude isključiv.

Poželjna terapeutski aktivna sredstva za uključenje u sferoide prema pronalasku su opioidi, uključujući agoniste opioida, antagoniste opioida i delimične agoniste opioida. Na primer, sledeći opioidi mogu biti korišćeni u predstavljenom pronalasku: alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileriđin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, ciklazocin, dezomorpin, dekstromoramid, dezocin, diamorfin, diampromid, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksiafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, nalbufm, nalokson, naltrekson, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, plenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sufentanil, tramadol, tilidin, njihove soli, smeše bilo kog od prethodnih, mešani mu-agonisti/antagonisti, kombinacije mu-antagonista i slično. Opioid može biti u obliku slobodne baze, u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili u obliku farmaceutski prihvatljivog kompleksa.

Iako se terapeutski aktivno sredstvo može tipično koristiti u sferoidima prema pronalasku, sferoidi koji ne sadrže aktivno sredstvo su takođe obuhvaćeni, na primer u pripremi tableta putem sabijanja sferoida zajedno sa česticama koje sadrže aktivno sredstvo, koje mogu i ne moraju biti u obliku sferoida. U tom svojstvu, sferoidi mogu da služe da ograniče čestice koje sadrže aktivno sredstvo od deformacije i da drže tabletu zajedno putem njihove sopstvene deformacije u toku postupka sabijanja.

Sferoidi mogu da sadrže do 60 % tež./tež. ili više terapeutski aktivnog sredstva na bazi težine neobloženih sgferoida. Poželjno, sferoidi sadrže do 40%, 30%, 20%, 10% ili 5 % tež./tež. terapeutski aktivnog sredstva. Placebo sferoidi mogu da sadrže istu količinu placebo komponente, npr., laktoze.

Terapeutski aktivno sredstvo za uključenje u sferoide prema pronalasku može, naročito, biti aktivno sredstvo koje je osetljivo na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze i vlage tokom dužih perioda čiuvanja, ili na ubrzanim uslovima čuvanja, na primer hidromorfon hidrohlorid ili ranitidin hidrohlorid.

Hidromorfon hidrohlorid, koji je opioidni analgetik za koji je nađeno da prolazi kroz hemijsko razlaganje u farmaceutskim sferoidima koji sadrže i mikrokristalnu celulozu i vlagu kada se čuvaju pod ubrzanim uslovima čuvanja, naročito je poželjno aktivno sredstvo za uključenje u sferoide prema pronalasku. Prema tome, u poželjnom primeru izvođenja, obezbeđeni su sferoidi prema pronalasku koji sadrže hidromorfon hidrohlorid i ne sadrže ili značajno ne sadrže mikrokristalnu celulozu unutar sferoidnog matriksa; poželjno ovi sferoidi ne pokazuju ili značajno ne pokazuju razlaganje hidromorfon hidrohlorida posle čuvanja, npr. tokom 12, 24 ili 36 meseci, na 25°C/60% relativne vlažnosti ili na 40°C/75% relativno vlažnosti tokom 3 meseca.

U jednom poželjnom primeru izvođenja, sferoidi su punjeni u tvrde želatinske kapsule za oralnu primenu, pri čemu svaka kapsula sadrži jediničnu dozu datog terapeutski aktivnog sredstva. U varijaciji, sferoidi mogu biti ugrađeni u druge čvrste farmaceutske oblike doze, na primer putem presovanja ili sabijanja sferoida u tablete. Konvencionalni inertni punioci za tabletiranje takođe se mogu koristiti u formiranju sferoida u tablete, npr. vezujuća sredstva, razblaživači, lubrikanti, pomoćna sredstva za presovanje.

U sledećem aspektu pronalaska, obezbeđeni postupak komercijalnih razmera pripreme sferoida prema pronalasku sadrži korake:

a) formiranja ekstrudabilne vlažne mase koja sadrži gliceril monostearat, vodu i polimemo vezujuće sredstvo;

b) ekstruzije vlažne mase;

c) sferonizacije ekstrudata;

d) sušenja i prosejavanja dobijenih sferoida;

e) izborno oblaganja osušenih sferoida,

gde se ekstruzija izvodi upotrebom ekstrudera komercijalnih razmera, npr., Nica EHO ekstrudera, i sferonizacija se izvodi upotrebom sferonizatora komercijalnih razmera, npr. Caleva ili Nica S450 sferonizatora.

U sledećem aspektu pronalaska obezbeđujemo obložene sferoide pogodne za upotrebu u farmaceutskoj pripremi, pri čemu obloženi sferoidi sadrže jezgro matriksa koje sadrži gliceril monostearat i polimemo vezujuće sredstvo i omotač koji oblaže jezgro.

U poželjnom primeru izvođenja jezgro matriksa obloženih sferoida ne sadrži ili značajno ne sadrži mikrokristalnu celulozu kao što je definisano u prethodnom tekstu.

Polimemo vezujuće sredstvo pogodno za upotrebu u jezgru matriksa obloženih sferoida prema pronalasku je ono koje kada je vlažno granulisano zajedno sa gliceril monostearatom može da obezbedi vlažnu masu sa adekvatnom plastičnošću i rigidnošću za sferoide koji se formiraju ekstruzijom i sferonizacijom. U tom smislu, primeri polimemih vezujućih sredstava koji mogu biti korišćeni obuhvataju polivinil pirolidon, npr. Kollidon® (BASF AG), karboksipolimetilen, npr. Carbopol® (Noveon Pharma GmbH & Co. KG), i neutralne poli(etil akrilat, metil metakrilat) kopolimere, npr. Eudragit® NE disperzije (Rohm GmbH & Co. KG), hidroksipropilmetil celulozu, karboksimetil celulozu, polietilen oksid, polietilen glikol, gelucir i poloksamer. Poželjna polimema vezujuća sredstva su polivinil pirolidon, karboksipolimetilen i neutralni poli(etil akrilat, metil metakrilat) kopolimeri.

Pogodne količine polivinil pirolidona kao vezujućeg sredstva u pripremi obloženih sferoida prema pronalasku su u opsegu od 2 do 9 % tež./tež., poželjno od 2.5 do 7.5 % tež./tež. i poželjnije od 4 do 5 % tež./tež. na bazi težine neobloženih sferoida.

Pogodne količine karboksipolimetilena kao vezujućeg sredstva u pripremi obloženih sferoida prema pronalasku su u opsegu od 0.3 do 2.5 % tež./tež., poželjno u opsegu od 0.5 do 2 % tež./tež., naročito poželjna količina je 0.75 do 1.75 % tež./tež., najpoželjnije oko 1 % tež./tež. na bazi težine neobloženih sferoida.

U toku vlažne granulacije/“massing“ sastojaka poželjno je da je granulat/masa proizveden kao navlažen iznutra i kroz granulat/masu pre nego samo na spoljašnosti granulata/mase. Da bi se pomoglo u osiguravanju proizvodnje ravnomemo navlažene mase, može se koristiti sredstvo za vlaženje. Prema tome, matriks obloženih sferoida prema pronalasku može da sarži sredstvo za vlaženje. Pogodna sredstva za vlaženje su nejonska sredstva za vlaženje kao što su polisorbati (20, 60 i 80), sorbitan estri masnih kiselina i jonsko sredstvo za vlaženje anjonski natrijum lauril sulfat. Poželjno sredstvo za vlaženje je polisorbat 80.

[0050] Omotač nanet na jezgro matriksa može biti film omotač koji nema ili značajno nema sposobnost da vrši kontrolu oslobađanje terapeutski aktivnog sredstva, na primer on može da vrši funkciju maskiranja ukusa. Alternativno, ili dodatno, omotač može biti omotač za kontrolisano oslobađanje, koji ili može da odloži početak oslobađanja aktivnog sredstva, npr. gastrorezistentni omotač, ili da vrši kontrolu aktivnog sredstva u gastrointestinalnom traktu na produženi način tokom unapred određenog vremenskog perioda.

Omotač može da sadrži jedan ili više materijala izabranih od voskova nerastvorljivih u vodi, npr. cetostearil alkohola, stearil alkohola, hidrogenisanog biljnog ulja, polimera nerastvorljivih u vodi, npr. polimetakrilata; celuloza nerastvorljivih u vodi kao što je etilceluloza i polivinil acetat nerastvorljiv u vodi; polimera rastvorljivih u vodi, npr. polivinil pirolidona; i celuloza rastvorljivih u vodi, npr. hidroksipropilmetil (HPMC) celuloze i hidroksipropil celuloze.

Sredstva za modifikaciju stope oslobađanja, npr. metil celuloza i/ili karboksimetil celuloza, mogu se koristiti u formulaciji za oblaganje za modifikaciju stope oslobađanja i profila terapeutski aktivnog sastojka.

Plastifikatori kao što su trietil citrat, dibutil sebacat; i klizajuća sredstva kao što je talk i fuzionisani slika, mogu se dodati u formulaciju za oblaganje da bi se poboljšao kvalitet i stabilnost omotača.

Različiti postupci poznati u tehnici mogu se koristiti za nanošenje omotača na sferoide. Na taj način, omotač može biti nanet kao vodena disperzija materijala za oblaganje, npr. polimeri nerastvorljivi u vodi ili voskovi, ili kao vodeni rastvor polimera rastvorljivih u vodi, prskanjem disperzije ili rastvora na sferoide upotrebom Wurster sistema fluidizovanog sloja, npr. Wurster uređaj za oblaganje donjim raspršivanjem. Alternativno, može se koristiti druga konvencionalna oprema za oblaganje, kao što je uređaj za oblaganje „coating pan“ ili granulator. Slično, omotač se može naneti upotrebom sistema organskog rastvarača u kome je polimer za oblaganje dispergovan ili rastvoren u organskom rastvaraču. Alternativno otopljeni zamrznuti omotač može se naneti upotrebom odgovarajuće opreme.

U jednom poželjnom primeru izvođenja aktivno sredstvo je hidromorfon hidrohlorid. Jedinična doza može da sadrži kapsulu koja sadrži pogodnu količinu sferoida u kome je aktivno sredstvo hidromorfon hidrohlorid. Takva jedinična doza može da ispoljava in vitro stope rastvaranja približne onima kod kapsula koje se prodaju pod žigom PALLADONE® SR u Ujedinjenom Kraljevstvu, kao što je određeno pomoću testa rastvaranje koji je definisan u patentnom zahtevu 1 evropskog patenta br. 0271193: in vitro stopa rastvaranja oblika doze, kada je merena pomoću ,,USP Paddle“ metode na 100 rpm u 900 ml vodenog pufera (pH između 1.6 i 7.2) na 37°C je između 12.5% i 42.5% (prema težini) hiđromorfona oslobođenog posle 1 časa, između 25% i 55% (prema težini) hiđromorfona oslobođenog posle 2 časa, između 45% i 75% (prema težini) hiđromorfona oslobođenog posle 4 časa i između 55% i 85% (prema težini) hiđromorfona oslobođenog posle 6 časova, in vitro stopa oslobađanja je nezavisna od pH između pH 1.6 i 7.2.

Čak još poželjnije, kapsule koje sadrže hidromorfon hidrohlorid prema pronalasku ispoljavaju bioekvivalenciju sa kapsulama koje se prodaju pod žigom PALLADONE® SR u Ujedinjenom Kraljevstvu. "Bioekvivalencija" označava da su u studiji kod zdravih subjekata intervali poverenja od 90% za srednje vrednosti Cmax i AUC (od vremena nula do beskonačnosti za pojedinačne doze ili unutar intervala doziranja od 12 časova u stanju mirovanja) unutar ± 20% od onih kod PALLADONE® SR kapsula iste jačine jedinične doze. Studije se mogu izvesti kao unakrsne studije upotrebom npr. 12 do 35 subjekata, obično 20 do 30 subjekata i poželjno 24 subjekta.

Na primer, u otvorenoj, četvorodelnoj, randomizovanoj unakrsnoj studiji pojedinačne doze za poređenje farmakokinetike PALLADONE® SR kapsula hiđromorfona HC1 4 mg sa kontrolisanim oslobađanjem sa drugim preparatima hiđromorfona (ne prema pronalasku), koja je završena za 24 od ukupno 26 dobrovoljaca, sledeći podaci o biodostupnosti su dobijeni za PALLADONE® SR kapsule:

Podaci srednje vrednosti hiđromorfona u plazmi (n=26)

Rezime farmakokinetike (n=24)

Da bi se postigla željena farmakokinetika i/ili bioekvivalencija, polimer sa kontrolisanim oslobađanjem se može koristiti u omotaču sferoda. Poželjan polimer sa kontrolisanim oslobađanjem je etilceluloza, na primer etil celuloza N10, poželjno primenjena u organskom rastvoru ili kao vodena potpuno plastificirana disperzija kao šo se može dobiti iz Colorcon pod trgovačkim nazivom Surelease®. Da bi se postigao ujednačeni film omotač oko sferoida i da bi se modifikovao profil oslobađanja, hidroksipropilmetilceluloza se može koristiti u formulaciji omotača.

Takođe je poželjno da obloženi sferoidi prema predstavljenom pronalasku ispoljavaju in vitro profil oslobađanja koji je približan onome kod kapsula hidromorfon hidrohlorida sa kontrolisanim oslobađanjem koje se prodaju u Evropi pod trgovačkim nazivom PALLADONE® SR kao stoje ovde opisano.

Matriks obloženih sferoida može da sadrži između 30 i 95%, poželjno između 50 i 95% (tež./tež.), poželjnije između 75 i 95% (tež./tež.), i najpoželjnije između 90 i 95% (tež./tež.) gliceril monostearata (% tež./tež. je baziran na težini neobloženih sferoida).

Matriks obloženih sferoida može da sadrži jedan ili više terapeutski aktivnih sredstava. Nema ograničenja za tip terapeutski aktivnog sredstva (sredstava) koja mogu biti uključena u sferoidni matriks, iako su poželjna aktivna sredstva koja su osetljiva na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze i vlage, npr. hidromorfon hidrohlorid ili ranitidin hidrohlorid. Pored toga, terapeutski aktivno sredstvo može biti nerastvorljivo u vodi, slabo rastvorljivo u vodi, srednje rastvorljivo u vodi ili slobodno rastvorljivo u vodi.

Na taj način, terapeutski aktivno sredstvo (sredstva) mogu biti izabrana od analgetika, sredstava protiv angine, anti-aritmika, anti-bakterijskih sredstava, sredstava protiv benigne hipertrofije prostate, anti-koagulanata, anti-depresiva, anti-dijabetika, anti-epileptika, anti-glj i vičnih sredstava, sredstava protiv gihta, antihipertenzivnih sredtava, anti-inflamatomih sredstava, sredstava protiv malarije, sredstva aprotiv migrene, anti-muskarinskih sredstava, anti-neoplastičnih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava protiv osteoporoze; sredstava protiv parkinsonizma, sredstava protiv protozoa, anti-tiroidnih sredstava, sredstava protiv uriname inkotinencije, anti-virusnih sredstava, antelmintika, anksiolitičkih sredstava, beta-blokatora, kardijačna inotropna sredstva, sredstva za pojačanje kognicije, kortikosteroida, inhibitora cox-2, diuretika, sredstava za poboljšanje erektilne disfunkcije, esencijalnih i neesencijalnih masnih kiselina, gastrointestinalnih sredstava, antagonista receptora za histamin, hipnotika, imunosupresanata, keratolitika, inhibitora leukotriena, sredstava za regulaciju lipida, makrolida, mišićnih relaksanata, neuroleptika, nutricionih sredstava, opioida, inhibitora proteaze, sedativa, polnih hormona, stimulanata i njihovih kombinacija i smeša.

Druga poželjna terapeutski aktivna sredstva za uključenje u sferoide prema pronalasku su opioidi, uključujući opioidne agoniste, opioidne antagoniste i opioidne delimične agoniste, i naročito opioide koji su osetljivi na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze i vlage tokom dužih ili ubrzanih perioda čuvanja. Na primer, sledeći opioidi se mogu koristiti u predstavljenom pronalasku: alfentanil, alilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazen, kodein, ciklazocin, dezomorpin, dekstromoramid, dezocin, diamorfin, diampromid, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetiltiambuten, dioksiafetil butirat, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambuten, etilmorfin, etonitazen, fentanil, hidrokodon, hidromorfon, hidroksipetidin, izometadon, ketobemidon, levalorfan, levorfanol, levofenacilmorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, metadon, metopon, morfin, nalbufin, nalokson, naltrekson, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, normorfin, norpipanon, opijum, oksikodon, oksimorfon, papaveretum, pentazocin, fenadokson, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propiram, propoksifen, sufentanil, tramadol, tilidin, njihove soli, smeše bilo kog od prethodno navedenih, mešani mu-agonisti/antagonisti, kombinacije mu-antagonista i slično. Opioid može biti u obliku slobodne baze, u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili u obliku farmaceutski prihvatljivog kompleksa. Hidromorfon hidrohlorid je poželjan opioid za upotrebu u obloženim sferoidima prema pronalasku.

Sferoidi koji sadrže hidromorfon hidrohlorid, naročito takvi sferoidi sa omotačem sa kontrolisanim oslobađanjem, prema pronalasku, poželjno će imati stopu rastvaranja in vitro, kada se merenje vrši pomoću Ph. Eur. aparata za rastvaranje sa E.P. korpama na 150 rpm u 900 ml 0.1% natrijum lauril sulfata na 37°C od između 5% i 30% (prema težini) hidromorfona oslobođenog posle 1 časa, između 44% i 65% (prema težini) hidromorfona oslobođenog posle 2 časa, između 61% i 81% (prema težini) hidromorfona oslobođenog posle

3 časa, između 70% i 88% (prema težini) hidromorfona oslobođenog posle 4 časa, između 79% i 95% (prema težini) hidromorfona oslobođenog posle 6 časova i više od ili jednako 85% (prema težini) hidromorfona oslobođenog posle 8 časova. Poželjno takvi sferoidi sadrže 2 mg,

4 mg, 8 mg, 16 mg ili 24 mg hidromorfon hidrohlorida.

U povezanom aspektu pronalaska, dat je postupak za pripremu obloženih sferoida prema pronalasku koji sadrži sledeće korake:

a) formiranja ekstrudabilne vlažne mase koja sadrži gliceril monostearat, vodu i polimemo vezujuće sredstvo;

b) ekstruzije vlažne mase;

c) sferonizacije ekstrudata;

d) sušenja i prosejavanja rezultirajućih sferoida; i

e) oblaganja osušenih sferoida.

Tipično gliceril monostearat, polimemo vezujuće sredstvo i, ako je uključeno, terapeutski aktivno sredstvo (sredstva) su suvi mešani, zatim formirani lagano u vlažnu masu postepenim dodavanjem vode, izborno unutar koje je sredstvo za vlaženje dispergovano, u planetarnom ili sa visokim smicanjem mikseru/granulatoru, kao što je Gral ili Vactron. Mikser je poželjno onaj sa varijabilnom kontrolom brzine i opremljen sa omotačem za hlađenje oko posude za mešanje da bi se regulisala temperatura proizvoda, npr. da bi se on održao na sobnoj temperaturi tokom postupka granulacije. Poželjno je izbeći topljenje proizvoda u mikseru sa visokim smicanjem (gliceril monostearat ima relativno nisku tačku topljenja od 50-55°C). Važni parametri za kontrolu za uspešnu vlažnu granulaciju/“massing“ farmaceutske smeše su spora stopa dodavanja vode, lopatica koja se može kontrolisati i brzine seckalice i temperatura posude.

Granulat je ekstrudiran u ekstruderu komercijalnih razmera, kao što je Nica E140 ekstruder.

[0070] Dobijeni ekstrudat je sferonizovan upotrebom sferonizatora kao što je Caleva ili Nica 450 sferonizator pre nego što su rezultujući sferoidi osušeni, na primer u uređaju za sušenje sa tečnim slojem kao što je Aeromatic Fielder ili Glatt, i zatim, ako je poželjno, izvršen njihov skrining da bi se dobila pogodna raspodela veličine čestica.

Konačno, osušeni sferoidi frakcije željene veličine (npr. 0.85 mm-1.8 mm) obloženi su formulacijom za oblaganje.

Materijal za oblaganje korišćen u koraku e) postupka može da sadrži jedan ili više izabranih materijala, npr., od voskova nerastvorljivih u vodi, polimera nerastvorljivih u vodi, polimera rastvorljivih u vodi, celuloza nerastvorljivih u vodi i celuloza rastvorljivih u vodi. Pogodna kompozicija za oblaganje sadrži etil celulozu N10 kao polimer sa kontrolisanim oslobađanjem, hidroksipropil metil celulozu (K100M) kao modifikator oslobađanja i trietil citrat kao plastifikator.

U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak daje postupak za pružanje stabilnosti tokom čuvanja farmaceutskoj kompoziciji u obliku sferoida koji sadrže terapeutski aktivni sastojak koji je osetljiv na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze. Postupak sadrži korak zamene mikrokristalne celuloze sa gliceril monostearatom i polimemim vezujućim sredstvom.

U povezanom aspektu, pronalazak daje postupak za povećanje roka trajanja farmaceutske kompozicije u obliku sferoida koji sadrže terapeutski aktivni sastojak koji je osetljiv na hemijsko razlaganje u prisustvu mikrokristalne celuloze. Postupak sadrži korak proizvodnje farmaceutskih sferoida u kojima je mikrokristalna celuloza zamenjena sa gliceril monostearatom i polimemim vezujućim sredstvom.

OPIS CRTEŽA

Slika 1 prikazuje podatke in vitro rastvaranja za jezgra sferoida iz Primera 10 obložena različitim količinama kompozicije za oblaganje sa kontrolisanim oslobađanjem iz Primera 19. X osa je vreme u časovima i y osa je srednja vrednost procenata oslobođenog hidromorfon hidrohlorida. Kontinuirana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 70.8 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim trouglovima predstavlja rezultate za sferoide sa 102.25 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 135.5 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida.

Slika 2 prikazuje podatke in vitro rastvaranja za jezgra sferoida iz Primera 11 različitim količinama kompozicije za oblaganje sa kontrolisanim oslobađanjem iz Primera 20. X osa je vreme u časovima i y osa je srednja vrednost procenata oslobođenog hidromorfon hidrohlorida. Kontinuirana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 165 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 180 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida.

Slika 3 prikazuje podatke in vitro rastvaranja za jezgra sferoida iz Primera 17 različitim količinama kompozicije za oblaganje sa kontrolisanim oslobađanjem iz Primera 21. X osa je vreme u časovima i y osa je srednja vrednost procenata oslobođenog hidromorfon hidrohlorida. Kontinuirana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 100 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 150 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim rombovima predstavlja rezultate za sferoide sa 180 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida.

Slika 4 prikazuje podatke in vitro rastvaranja za jezgra sferoida iz Primera 8 različitim količinama kompozicije za oblaganje sa kontrolisanim oslobađanjem iz Primera 22. X osa je vreme u časovima i y osa je srednja vrednost procenata oslobođenog hidromorfon hidrohlorida. Kontinuirana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 50 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim kvadratima predstavlja rezultate za sferoide sa 75 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida. Isprekidana linija sa crnim trouglovima predstavlja rezultate za sferoide sa 100 g kompozicije za oblaganje na 100 g jezgara sferoida.

REFERENCE

Basit, A.W, Newton, J.M, Lacey, L.F., 1999. Formulation of ranitidine pellets by extrusion-

spheronization vvith little or no microcrystalline cellulose. Pharm. Dev. Technol. 4, 499-505.

Newton, J.M., Boutel,. S., Chatchawalsaisin, J., Podczeck, F., 2004. The preparation of spherical granules by extrusion/spheronization without microcrystalline cellulose. Pharm. Technol. Eur. October 2004, 21-27.

Chatchawalsaisin, J., Podczeck, F., Newton, J.M., 2005, The preparation by extrusion/ spheronization and the properties of pellets containing drugs, microcrystalline cellulose and glyceryl monostearate. Eur. J. Pharm. Sci. 24, 35-48.

Milojevic, S., Newton, J.M., Cummings, J.H., Gibson, G.R., Botham, R.L., Ring, S.G., Stockham, M., Allwood, M.C., 1996. Amylose as a coating for drug delivery to the colon: Preparation and in vitro evaluation using glucose pellets. J. Control. Release 38, 85-94.

Chopra, R., Podczeck, F., Newton, J.M., Alderbom G., 2002. The influence of pellet shape and film coating on the filling of pellets into hard shell capsules. Eur. J. Pharm. Biopharm. 53, 327-333.

Bashaiwoldu, A.B., Podczeck, F., Newton, J.M., 2004. Application of Dynamic Mechanical Analysis (DMA) to the determination of the mechanical properties of coated pellets. Int. J. Pharm. 274, 53-63.

PRIMERI

Primeri 1 do 4

Sferoidi sa sledećim placebo formulacijama su proizvedeni u veličini serije od 900 g pomoću vlažne granulacije/“massing“ sastojaka u Collette Gral 10 mikseru, ekstruzijom granulata korišćenjem Alexanderwerk ekstrudera sa 1 mm otvorima cilindra, sferonizacijom ekstrudata sa Caleva sferonizatorom (750-1000 rpm u trajanju od 6-10 minuta), i sušenjem sferoida u trajanju od 60 do 90 minuta na 40 do 45°C upotrebom Aeromatic Strea 1 uređaja za sušenje sa tečnim slojem.

Primeri 5 do 18

Jezgra sferoida koja sadrže 5% (tež./tež.) hidromorfon hidrohlorida kao aktivni sastojak pripremljena su sa sldećim formulacijama upotrebom sličnog postupka i aparata kao za Primere 1 do 4. Gliceril monostearat, polimemo vezujuće sredstvo i hidromorfon hidrohlorid su suvi mešani u Gral 10 mikseru u trajanju od 3 minuta. U Primerima 5 do 9 i 12 do 17, mešavina polisorbata 80 i prečišćene vode je postepeno dodata, pre nego što je dodata prečišćena voda koja je dovoljna da se proizvede ravnomemo navlažena masa dodata u već navlaženu mešavinu i mešanje je nastavljeno sve dok se nije formirao granulat dovoljnog nivoa konzistencije i vlage.

Dovoljna količina disperzije (*) je dodata da bi se proizvele granule odgovarajuće konzistencije i sadržaja vlage za ekstruziju/sferonizaciju upotrebom postupka opisanog u prethodnim Primerima. Voda se može dodati ako je potrebna dodatna vlaga bez vezujućeg kapaciteta/gumenih osobina koje pruža poliakrilatna disperzija.

Primeri 19 do 21

Jezgra sferoida korišćena u ovim Primerima su iz ranijih primera kao što sledi:

Primer 19: jezgra iz Primera 10 Primer 20: jezgra iz Primera 11 Primer 21: jezgra iz Primera 17 Primer 22: jezgra iz Primera 8 Primer 23: jezgra iz Primera 9

Sferoidi su obloženi omotačima sa kontrolisanim oslobađanjem sledećih formulacija:

Sve od prethodno navedenih serija su obložene upotrebom Strea 1 Aeromatic malih razmera. Veličina serije je tipično bila 300 g. Količina nanetog materijala za oblaganje bila je u opsegu od 50 g do 300 g rastvora za oblaganje na 100 g jezgra (jezgara) sferoida i može da varira od serije do serije u zavisnosti od formulacije za oblaganje koja se koristi i profila oslobađanja koji je poželjan. Dobitak na težini može biti od 3% do 15% (tež./tež.) težine neobloženih sferoida. Uslovi oblaganja su bili kao što sledi: 1.0 mm pištolj za prskanje, Wurster kolona, 10 mm iznad ravne površine, 1.6 mm cev, pritisak atomizacije tipično 1.5 bar, temperatura na ulazu 40-45°C, temperatura na izlazu 25-30°C, kapacitet fena 80-100 m3/čas.

Serije su prvo obložene pod-omotačem sa HPMC E5 ili Eudragit EPO pre nanošenja omotača navedenih u tabelama u prethodnom tekstu. Sferoidi prema Primerima 19, 20, 21 i 22 su testirani pomoću postupka rastvaranja koji je opisan u prethodnom tekstu koji koristi 900 ml 0.1% natrijum lauril sulfata na 37°C i rezultati su prikazani na SI. 1, 2, 3 i 4, gde su naznačene odgovarajuće težine.

Našli smo da je takav pod-omotač nije esencijalan za dobijanje sferoida sa dobro kontrolisanim oslobađanjem posle ubrzanog čuvanja i da sušenje u trajanju od 1 časa posle oblaganja omotačem sa kontrolisanim oslobađanjem da bi se uklonili ostaci rastvarača i da bi se stabilizovala jezgra može biti adekvatno.

Primer 24

Primer 8 je ponovljen upotrebom Nica 140 ekstrudera i Nica 450 sferonizatora. Sferoidi su prosejani i oni koji su bili veličine u opsegu 0.85 mm do 1.8 mm prečnika su sakupljeni.

Primer 25

Razvoj stabilnih serija

Sferoidi koji imaju sledeće kompozicije su pripremljeni pomoću postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu.

Jezgra sferoida

Dobijeni sferoidi su obloženi sledećim kompozicijama, upotrebom postupaka koji su opisani u prethodnom tekstu.

Obloženi sferoidi su prosejani i oni koji su bili veličine u opsegu 0.85 mm do 1.8 mm prečnika su sakupljeni. Sakupljeni sferoidi su zatim punjeni u tvrde želatinske kapsule da bi se dobilo punjenje koje odgovara 4 mg hidromorfon hidrohlorida u svakoj kapsuli.

Kapsule su čuvane u otvorenim i zatovrenim polietilenskim bocama visoke gustine (boce zatvorene polipropilenskim zapušačima niske gustine) tokom 8 nedelja pod ubrzanim uslovima čuvanja na 40°C/75% relativne vlažnosti i zatim su testirane za proizvode razlaganja posle ovog perioda. Rezultati su kao što sledi:

Claims (36)

1.    Farmaceutski preparat koji sadrži sferoide, pri čemu su sferoidi u obliku matriksa koji sadrži, kao pomoćno sredstvo za sferonizaciju, između 20 i 95% (tež./tež.) gliceril monostearata, procenti prema težini su zasnovani na težini celog jezgra sferoida, i polimemo vezujuće sredstvo u odsustvu mikrokristalne celuloze.

2.    Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1 naznačen time što matriks dalje sadrži sredstvo za vlaženje.

3.    Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 2 naznačen time što je sredstvo za vlaženje polisorbat 80.

4.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva naznačen time što je najmanje jedan terapeutski aktivni sastojak sadržan u matriksu.

5.    Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 4 naznačen time što je/su terapeutski aktivni sastojak (sastojci) izabrani od analgetika, sredstava protiv angine, antiaritmika, anti-bakterijskih sredstava, sredstava protiv benigne hipertrofije prostate, anti-koagulanata, anti-depresiva, anti-dijabetika, antiepileptika, anti-gljivičnih sredstava, sredstava protiv gihta, antihipertenzivnih sredstava, anti-inflamatomih sredstava, sredstava protiv malarije, sredstava protiv migrene, anti-muskarinskih sredstava, anti-neoplastičnih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava protiv osteoporoze, sredstava protiv parkinsonizma, sredstava protiv protozoa, anti-tiroidnih sredstava, sredstava protiv uriname inkontinencije, anti-virusnih sredstava, antelmintika, anksiolitičkih sredstava, beta-blokatora, kardijačnih inotropnih sredstava, sredstava za pojačanje kognicije, kortikosteroida, inhibitora cox-2, diuretika, sredstava za poboljšanje erektilne disfunkcije, esencijalnijh i ne-esencijalnih masnih kiselina, gastrointestinalnih sredstava, antagonista receptora za histamin, hipnotika, imunosupresanata, keratolitika, inhibitora leukotriena, sredstava za regulaciju lipida, makrolida; relaksanata mišića, neuroleptika, nutricionih sredstava, opioida, inhibitora proteaze, sedativa, polnih hormona i stimulanata.

6.    Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 5 naznačen time što sadrži terapeutski aktivni sastojak opioid izabran od alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, klonitazena, kodeina, ciklazocina, dezomorpina, dekstromoramida, dezocina, diamorfina, diampromida, dihidrokodeina, dihidromorfma, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, dioksiafetil butirata, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levalorfana, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, nalbufina, naloksona, naltreksona, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfma, normorfina, norpipanona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propirama, propoksifena, sufentanila, tramadola i tilidina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompleksa.

7.    Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 6 naznačen time što opioid je hidromorfon hidrohlorid i matriks ne sadrži ili značajno ne sadrži mikrokristalnu celulozu.

8.    Farmaceutski preparat prema bilo kom od prethodnog patentnog zahteva koji sadrži kapsulu koja sadrži veći broj navedenih sferoida i koji je pogodan za oralnu primenu.

9.    Farmaceutski preparat u obliku tablete koja sadrži sferoide prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 7 i inertne punioce za tabletiranje.

10.    Postupak za pripremu sferoida u obliku matriksa koji sadrži, kao pomoćno sredstvo za sferonizaciju, između 20 i 95% (tež./tež.) gliceril monostearata, pri čemu su procenti prema težini zasnovani na težini celog jezgra sferoida, i polimemo vezujuće sredstvo u odsustvu mikrokristalne celuloze, pri čemu taj postupak sadrži korake: a)    formiranja ekstrudabilne vlažne mase koja sadrži gliceril monostearat, vodu i polimemo vezujuće sredstvo; b)    ekstruzije vlažne mase; c)    sferonizacije ekstrudata; d)    sušenja i prosejavanja rezultirajućih sferoida; i e)    izborno oblaganja osušenih sfroida, pri čemu se postupak izvodi u komercijalnim razmerama.

11.    Obloženi sferoidi pogodni za upotrebu u farmaceutskom preparatu koji sadrži jezgro matriksa koje sadrži kao pomoćno sredstvo za sferonizaciju između 30 i 95% (tež./tež.) gliceril monostearata, pri čemu su % (tež./tež.) zasnovani na težini neobloženih sferoida, i polimemo vezujuće sredstvo, i omotač koji okružuje jezgro matriksa, pri čemu jezgro matriksa ne sadrži ili značajno ne sadrži mikrokristalnu celulozu.

12.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 11 naznačeni time što matriksa dalje sadrži sredstvo za vlaženje.

13.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 12 naznačeni time što sredstvo za vlaženje je polisorbat 80.

14.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13 naznačeni time što omotač je film omotač koji nema ili značajno nema osobinu kontrole oslobađanja.

15.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 13 naznačeni time što omotač je omotač sa kontrolisanim oslobađanjem.

16.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 15 naznačeni time što omotač sadrži jedan ili više materijala izabranih od voskova nerastvorljivih u vodi, polimera nerastvorljivih u vodi, polimera rastvorljivih u vodi, celuloza nerastvorljivbih u vodi i celuloza rastvorljivih u vodi.

17.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 16 naznačeni time što polimeri nerastvorljivi u vodi sadrže polimetakrilate.

18.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 16 ili 17 naznačeni time što celuloze nerastvorljive u vodi sadrže etilcelulozu.

19.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 16, 17 ili 18 naznačeni time što polimeri rastvorljivi u vodi sadrže polivinil pirolidon.

20.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 16 do 19 naznačeni time što celuloze rastvorljive u vodi sadrže hidroksipropilmetil celulozu i hidroksipropil celulozu.

21.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 20 naznačeni time što matriks sadrži od 50 do 95% tež./tež. gliceril monostearata.

22.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 21 naznačeni time što matriks sadrži od 75 do 95% tež./tež. gliceril monostearata.

23.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 22 naznačeni time što matriks sadrži od 90 do 95% tež./tež. gliceril monosterata.

24.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 23 naznačeni time što je polimemo vezujuće sredstvo izabrano od polivinil pirolidona, karboksipolimetilen i akrilnih polimera.

25.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 24 naznačeni time što matriks sadrži od 2 do 9% tež./tež. polivinil pirolidona.

26.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 25 naznačeni time što matriks sadrži od 2.5% do 7.5% tež./tež. polivinil pirolidona.

27.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 26 naznačeni time što matriks sadrži od 4% do 5% tež./tež. polivinil pirolidona.

28.    Sferoidi prema bilo kom od patentnih zahteva 11 do 27 naznačeni time što je najmanje jedan terapeutski aktivan sastojak prisutan u matriksu.

29.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 28 naznačeni time što je/su terapeutski aktivno sredstvo (sredstva) izabrana od analgetika, sredstava protiv angine, antiaritmika, anti-bakterijskih sredstava, sredstava protiv benigne hipertrofije prostate, anti-koagulanata, anti-depresiva, anti-dijabetika, antiepileptika, anti-gljivičnih sredstava, sredstava protiv gihta, antihipertenzivnih sredstava, anti-inflamatomih sredstava, sredstava protiv malarije, sredstava protiv migrene, anti-muskarinskih sredstava, anti-neoplastičnih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava protiv osteoporoze, sredstava protiv parkinsonizma, sredstava protiv protozoa, anti-tiroidnih sredstava, sredstava protiv uriname inkontinencije, anti-virusnih sredstava, antelmintika, anksiolitičkih sredstava, beta-blokatora, kardijačnih inotropnih sredstava, sredstava za pojačanje kognicije, kortikosteroida, inhibitora cox-2, diuretika, sredstava za poboljšanje erektilne disfunkcije, esencijalnijh i ne-esencijalnih masnih kiselina, gastrointestinalnih sredstava, antagonista receptora za histamin, hipnotika, imunosupresanata, keratolitika, inhibitora leukotriena, sredstava za regulaciju lipida, makrolida; relaksanata mišića, neuroleptika, nutricionih sredstava, opioida, inhibitora proteaze, sedativa, polnih hormona i stimulanata.

30.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 29 naznačeni time što sadrže terapeutski aktivni sastojak kao opioid izabran od alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfma, butorfanola, klonitazena, kodeina, ciklazocina, dezomorpina, dekstromoramida, dezocina, diamorfina, diampromida, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, dioksiafetil butirata, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levalorfana, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, nalbufina, naloksona, naltreksona, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propirama, propoksifena, sufentanila, tramadola i tilidina, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompleksa.

31.    Sferoidi prema patentnom zahtevu 30 naznačeni time što opioid je hidromorfon hidrohlorid i matriks ne sadrži ili značajno ne sadrži mikrokristalnu celulozu.

32.    Postupak za pripremu sferoida kao što je definisan u patentnom zahtevu 11 naznačen time što sadrži korake: a)    formiranja ekstrudabilne vlažne mase koja sadrži gliceril monostearat, vodu i polimemo vezujuće sredstvo; b)    ekstruzije vlažne mase; c)    sferonizacije ekstrudata; d)    sušenja i prosejavanja rezultirajućih sferoida; e) oblaganja osušenih sferoida.

33.    Postupak prema patentnom zahtevu 32, naznačen time što materijal za oblaganje sadrži jedan ili više materijala izabranih od voskova nerastvorljivih u vodi, polimera nerastvorljivih u vodi, polimera rastvorljivih u vodi, celuloza nerastvorljivih u vodi i celuloza rastvorljivih u vodi.

34.    Sferoid koji sadrži, kao pomoćno sredstvo za sferonizaciju, gliceril monostearat i polimemo vezujuće sredstvo, i dalje sadrži hidromorfon hidrohlorid i izborno sredstvo za vlaženje, pri čemu sferoid ne sadrži ili značajno ne sadrži mikrokristalnu celulozu, i okružen je omotačem za kontrolisano oslobađanje koji sadrži jedan ili više materijala izabranih od vosokova nerastvorljivih u vodi, polimera nerastvorljivih u vodi i polimera rastvorljivih u vodi.

35.    Farmaceutski oblik jedinične doze koji sadrži sferoide kao što su definisani u bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu oblik jedinične doze sadrži 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, ili 24 mg hidromorfon hidrohlorida.

36.    Farmaceutski oblik jedinične doze prema patentnom zahtevu 35 koji sadrži 4 mg hidromorfon hidrohlorida i koji, kada se primeni na zdrave subjekte u studiji jedne doze, daje srednju vrednost Cmax i srednju vrednost AUCo-inf, za koje su 90% intervali poverenja unutar ± 20% od 1.16 ng/ml i 10.35 ng.čas/ml, respektivno.