RS62056B1 - Farmaceutske kompozicije otporne na zloupotrebu - Google Patents

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži farmaceutske aktivne sastojke koji su podložni na, ili imaju potencijal za, zloupotrebu. Kompozicija pronalaska je prilagođena da bude otporna na zloupotrebu tako da smanji ili eliminiše takvu zloupotrebu.

Pozadina pronalaska

[0002] Opšte je poznato da određene kategorije lekova kao što su analgetici (npr. opioidi), sedativi (npr. benzodiazepini) i stimulansi (npr. amfetamini) imaju potencijal da budu pogrešno upotrebljeni ili zloupotrebljeni ukoliko se ne upotrebljavaju kao što je predviđeno ili kao što je prepisano.

[0003] U slučaju namerne pogrešne upotrebe ili zloupotrebe osoba može pokušati da ekstrahuje aktivni sastojak iz komercijalnog doznog oblika kako bi ga koncentrovala i uzela veću količinu od prepisane ili kako bi uzela lek na drugačiji način od onog koji je prepisan, pošto je cilj da se proizvede euforični "urađen" ili neki drugi farmakološki efekat drugi od onog koji se proizvodi kada se proizvod upotrebljava kao što je predviđeno.

[0004] Jedan način zloupotrebe uključuje drobljenje doznog oblika i udisanje ili šmrkanje rezultujućeg praha. Drugi način zloupotrebe uključuje ekstrakciju aktivnog sastojka vodom, alkoholom ili nekim drugim rastvaračem kako bi se proizveo tečni oblik za injektiranje.

[0005] Kao deo šireg napora da se reši pitanje namerne pogrešne upotrebe ili zloupotrebe lekova na recept, američka Uprava za hranu i lekove izdala je nacrt smernica za industriju o opioidima koji sprečavaju zloupotrebu (videti "Guidance for Industry, Abuse-Deterrent Opioids - Evaluation and Labeling, Draft Guidance" US Dept. of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, januar, 2013). Nacrt smernica obezbeđuje neke pozadine problema zloupotrebe opioida i razmatra različite pristupe formulaciji koji se mogu upotrebljavati u pokušajima da se smanji ili ublaži potencijal zloupotrebe. Pored toga, detaljno se navode studije, i drugi zahtevi, neophodni za podržavanje obeležavanja koje sadrži zahteve za sprečavanje ili smanjenje zloupotrebe.

[0006] Razni pristupi sprečavanja zloupotrebe ili smanjenja zloupotrebe poznati su u stanju tehnike.

[0007] US 7,201,920 (Acura Pharmaceuticals, Inc) objavljuje dozni oblik koji sprečava zloupotrebu pri čemu se aktivni sastojak kombinuje sa polimerom (agens za formiranje gela) kako bi se formirao matriks. Iritanti nosa i/ili emetici su takođe inkorporisani u dozni oblik.

[0008] US 7,776,314 (Grunenthal GmbH) objavljuje čvrsti oblik primene, zaštićen od parenteralne zloupotrebe i koji sadrži najmanje jedan agens za povećanje viskoznosti pored jedne ili više aktivnih supstanci koje imaju potencijal za parenteralnu zloupotrebu. U skladu sa patentnim zahtevom 1, agens za povećanje viskoznosti je prisutan u količini koja je jednaka ili veća od 5 mg po doznom obliku i to tako da vodeni ekstrakt dobijen iz doznog oblika sa 10 ml vode na 25 °C, formira gel koji još uvek može proći kroz iglu koja ima prečnik 0,9 mm i ostaje vizuelno raspoznatljiv kada se iglom introdukuje u dodatnu količinu vodene tečnosti.

[0009] US 8,529,948 (Purdue Pharma LP) objavljuje dozni oblik sa kontrolisanim oslobađanjem koji sadrži agens za želiranje u efikasnoj količini za dodavanje viskoznosti neprikladne za parenteralnu ili nazalnu primenu solubilizovanoj smeši koja se formira kada se dozni oblik izdrobi i pomeša sa od oko 0,5 do oko 10 ml vodene tečnosti. Dozni oblik može da sadrži niz averzivnih agenasa (odabranih od agensa koji daje gorčinu, iritanta, agensa za želiranje ili njihove kombinacije) kako bi se obeshrabrio zloupotrebljivač da menja dozni oblik.

[0010] US 8,652,529 (Flamel Technologies) objavljuje čvrste mikročestične oralne farmaceutske oblike koji su obloženi slojem koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog sastojka i istovremeno daje otpornost na drobljenje česticama koje su obložene kako bi se izbegla pogrešna upotreba.

[0011] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi oralnu farmaceutsku kompoziciju koja je prilagođena smanjenju ili ublažavanju potencijalne zloupotrebe otežavanjem ekstrakcije i upotrebe ili primene farmaceutskog aktivnog sastojka na drugi način od onog koji je prvobitno predviđen.

[0012] Sledeći cilj pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju koja je prilagođena smanjenju ili ublažavanju potencijalne zloupotrebe dok istovremeno ne ugrožava farmakokinetičke karakteristike kompozicije.

[0013] Dodatni cilj pronalaska je da obezbedi farmaceutsku kompoziciju otpornu na zloupotrebu koja nastoji da barem na neki način reši nedostatke stanja tehnike.

Kratak opis pronalaska

[0014] U skladu sa tim, predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak podložan na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu; i navedena druga populacija perli koja ne sadrži farmaceutski aktivni sastojak sadrži agens za želiranje i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu.

[0015] Kompozicija je prilagođena da osigurava da agens za želiranje sadržan u drugoj populaciji perli, u kontaktu sa vodom ili nekom drugom tečnošću, formira uniformnu, viskoznu masu. Ovo se može postići pomoću permeabilne ili polupermeabilne obloge koja ograničava, ali ne sprečava u potpunosti, prodor vode u perle koje sadrže agens za želiranje. Obloga može biti pH nezavisna ili pH zavisna. Poželjno je da je obloga pH nezavisna, polupermeabilna obloga.

[0016] Poželjno navedena prva populacija perli i navedena druga populacija perli su fizički odvojive, ali su vizuelno neraspoznatljive golim okom.

[0017] Iako su različite populacije perli fizički odvojive, treba da budu neraspoznatljive kako bi se osujetili pokušaji izolovanja perli koje sadrže lek. U tom cilju perle prve i druge populacije perli treba da budu vizuelno neraspoznatljive golim okom u pogledu svoje veličine, oblika i boje itd. Pored toga, različite perle poželjno imaju slične gustine.

[0018] Kao što je detaljnije izloženo u nastavku, kada je agens za želiranje prisutan u drugoj populaciji perli izložen tečnosti, ili dolazi u kontakt sa tečnošću, kao što je voda, vodeni materijal ili slično, to uzrokuje njihovo bubrenje. Kompozicija iz pronalaska je dizajnirana tako da bubrenje agensa za želiranje ne rezultuje formiranjem velikih polutvrdih grudvica koje se mogu nataložiti u gastrointestinalnom traktu, čime se ograničava ili sprečava prolaz doznog oblika i aktivnog sastojka koji se u njemu nalazi. Umesto toga, kompozicija iz pronalaska je prilagođena kako bi se osiguralo da bubrenje agensa za želiranje daje više dispergovanu, relativno uniformnu, ali viskoznu masu. Kao što je detaljnije opisano u nastavku, ovo ima efekat na izolovanje ili sekvestraciju drugih konstituenata kompozicije, stoga smanjujući ili sprečavajući ekstrakciju aktivnog sastojka.

[0019] Kompozicija iz predmetnog pronalaska ima brojne prednosti. Prvo, obloga druge populacije perli koje sadrže agens za želiranje obezbeđuje fizički robustnu komponentu koja sprečava zloupotrebeu koja se lako može preraditi u krajnji dozni oblik, tj. mešanje i blendiranje različitih populacija perli - što je važno uzeti u obzir iz perspektive proizvodnje. Drugo, kada se kompozicija iz pronalaska uzima kao što je predviđeno - tj. bez manipulacije ili menjanja kompozicije kakva je pripremljena - prisustvo druge populacije perli ima minimalan ili suštinski nikakav efekat na isporuku farmaceutski aktivnog sastojka. Drugim rečima, farmakokinetičke karakteristike kompozicije iz pronalaska su suštinski iste kao one od slične kompozicije u kojoj nije prisutna druga populacija perli - tj. kompozicije sa i bez druge populacije perli treba da budu bioekvivalentne. Treće, obloga na drugoj populaciji perli koje sadrže agens za želiranje prilagođena je da otežava ekstrakciju aktivnog sastojka upotrebom bilo malih ili velikih zapremina rastvarača, kao što je voda.

[0020] Pošto se druga populacija perli koja otelovljuje mehanizam sprečavanja zloupotrebe fizički razlikuje od perli koje sadrže aktivni sastojak, i pošto ne postoji interakcija između agensa za želiranje i perli koje sadrže aktivni sastojak dok se kompozicija ne primeni, ili dok se ne pokuša menjanje kompozicije, predmetni pronalazak pogodan je za inkorporisanje suštinski bilo kog farmaceutski aktivnog sastojka koji može imati koristi od sprečavanja zloupotrebe ili od ublažavanja predstavljanja u izmenjenom obliku.

[0021] Farmaceutski aktivni sastojak može biti odabran iz grupe koja se sastoji od: alfentanila, alilprodina, alfaprodina, amfetamina (npr. amfetamin, lisdeksamfetamin, metamfetamin, metilendioksimetamfetamin, dekstroamfetamin ili metilamfetamin), efedrina, anileridina, benzodiazepina (npr. bretazenil, klonazepam, kloksazolam, klorazepat, diazepam, fludiazepam, flutoprazepam, lorazepam, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, fenazepam, temazepam ili klobazam), benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, β-hidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levo-α-acetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metilfenidata, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, o-metilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, propranolola, promedola, properidina, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, estarskih prolekova, karboksamidnih prolekova, derivata ili aktivnih metabolita bilo kog od prethodno navedenih ili njihove smeše.

[0022] U jednom primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak sadrži opioid. Kada je aktivni sastojak opioid poželjno je odabran iz grupe koja se sastoji od: buprenorfina, butorfanola, kodeina, etorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, morfina, oksikodona, ili oksimorfona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estarskog proleka, karboksamidnog proleka, derivata ili aktivnog metabolita, ili smeše prethodno navedenih.

[0023] U dodatnom primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak je μ-opioidni agonist ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek (posebno estarski prolek ili karboksamidni prolek), derivat ili aktivni metabolit. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak je potpuni μ-opioidni agonist ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek (posebno estarski prolek ili karboksamidni prolek), derivat ili aktivni metabolit. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak je delimični μ-opioidni agonist ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prolek (posebno estarski prolek ili karboksamidni prolek), derivat ili aktivni metabolit. U sledećem primeru izvođenja, potpuni μ-opioidni agonist je derivat morfinana. U sledećem primeru izvođenja, delimični μ-opioidni agonist je derivat morfinana. U sledećem primeru izvođenja, potpuni μ-opioidni agonist je derivat benzomorfana. U sledećem primeru izvođenja, delimični μ-opioidni agonist je derivat benzomorfana.

[0024] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak je hidrokodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak je 17-(ciklobutilmetil)-4,14-dihidroksi-6-okso-morfinan-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak je (4bR,8aS,9R)-11-(ciklobutilmetil)-4,8a-dihidroksi-6-okso-6,7,8,8a,9,10-heksahidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantren-3-karboksamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0025] Agensi za želiranje pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju polimerne materijale koji formiraju gel koji nabubre nakon kontakta sa ili nakon apsorpcije rastvarača, kao što su voda, alkohol ili neka vodena tečnost, stoga formirajući viskoznu masu. Povećanje viskoznosti u blizini ili oko prve populacije perli (koje sadrže lek) čini teškim, ako ne i nemogućim, odvajanje perli koje sadrže aktivni sastojak ili ekstrakciju lekovite supstance iz navedenih perli.

[0026] Agensi za želiranje pogodni za upotrebu u kompoziciji iz predmetnog pronalaska uključuju hidrofilne celulozne polimere, polietilen oksid (PEO) različitih molekulskih težina (na primer koji imaju prosečnu molekulsku težinu od oko 2.500.000 do oko 7.500.000 daltona), karbomere (polimeri akrilne kiseline umreženi sa polialkenil etrima šećera ili polialkohola) različitih stepena kvaliteta i slično. Poželjno agens za želiranje sadrži polimer odabran iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil celuloze, metilceluloze, hidroksipropilmetil celuloze, polietilen oksida, natrijum karboksimetil celuloze, natrijum alginata i karagenana. Agens za želiranje može alternativno ili dodatno da sadrži gumu. Pogodne gume uključuju na primer ksantan gumu, guar gumu, gumu rogača, gelansku gumu i glukomanan. Agens za želiranje može biti pogodno prisutan u bilo kojoj količini koja uzrokuje da kompozicija želira nakon izlaganja vodi. Prisutna količina agensa za želiranje treba da bude takva da ne uzrokuje probleme pri rukovanju, kao što je začepljenje opreme za oblaganje, enkapsulaciju ili tabletiranje. Tamo gde je kompozicija predstavljena u kapsuli agens za želiranje može biti prisutan u količini od najmanje oko 15% (tež./tež.) kombinovane suve težine aktivnog(ih) sastojka(aka) i prisutnih ekscipijenata (drugim rečima 15% (tež./tež.) ukupne suve težine kompozicije), ili najmanje 30 mg po kapsuli.

[0027] Perle koje sadrže agens za želiranje mogu dodatno da sadrže vezivo, kao što su hidroksipropil celuloza, hidroksimetilpropil celuloza, polivinil pirolidon ili slično.

[0028] Obloga koja se nanosi na agens za želiranje služi brojnim funkcijama. Prvo, obezbeđuje fizičku barijeru koja suštinski odvaja ili sekvestrira agens za želiranje od drugih komponenti kompozicije, odnosno prve populacije perli koje sadrže lek. Drugo, i najvažnije u kontekstu cilja pronalaska koji sprečava zloupotrebu, služi za kontrolu (tj. odlaganja ili na drugi način limitiranja) prodora vode u drugu populaciju perli, stoga ograničavajući dejstvo želiranja agensa za želiranje.

[0029] Obloga naneta na perle sa agensom za želiranje je obloga koji je permeabilna ili polupermeabilna za vodu. Obloga može biti pH zavisna ili pH nezavisna. Alternativno obloga može da sadrži smešu pH zavisnih i pH nezavisnih materijala. Poželjno je da je obloga pH nezavisna, polupermeabilna obloga.

[0030] Pogodni materijali za oblaganje uključuju celulozne polimere, kao što su celulozni acetati, celulozni alkanilati i celulozni akrilati; poliamide; poliuretane; sulfonisane polistirene; amonijum metakrilat kopolimere kao što je poli(etil akrilat-ko-metil metakrilat-kotrimetilamonijumetil metakrilat hlorid) 1:2:0,1 (na primer oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom Eurdgit® RS (Evonik Industries AG); i kopolimere metakrilne kiseline kao što je poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 (oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom (Eudragit® L (Evonik Industries AG)). Poželjno je da obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline ili njihovu smešu. Obloga može dodatno da sadrži plastifikatore, agense za formiranje pora, anti-adherente ili druge ekscipijente koji poboljšavaju funkcionisanje ili nanošenje obloge.

[0031] Nivo obloge nanete na perle može se okarakterisati u smislu povećanja težine (tj. povećanja težine perli nakon nanošenja obloge) ili u smislu debljine obloge. Obloga može pogodno biti prisutna u količini od oko 5% do oko 50% povećanja težine polimera (tj. dodata težina polimera izražena kao procenat težine neobloženih perli; isključujući težinu bilo kojih ekscipijenata dodatih sa polimerom). Kada obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline obloga se poželjno nanosi do povećanja težine polimera od oko 7,5% do oko 25%. Poželjno obloga će imati debljinu od oko 1 do oko 100 μm (mikrona). Kada obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline, obloga se poželjno nanosi do debljine od oko 10 do oko 50 μm.

[0032] U jednom poželjnom primeru izvođenja farmaceutski aktivni sastojak je hidrokodon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, agens za želiranje je polietilen oksid i obloga naneta na perle koje sadrže agens za želiranje sadrži amonijum metakrilat kopolimer, kopolimer metakrilne kiseline ili smešu amonijum metakrilat kopolimera i kopolimera metakrilne kiseline.

[0033] Oralna farmaceutska kompozicija može da sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak odabran iz grupe koja se sastoji od hidrokodona i njegove farmaceutski prihvatljive soli; i navedena druga populacija perli sadrži polietilen oksid i polupermeabilnu oblogu odabranu iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše, pri čemu je navedena druga populacija perli suštinski bez bilo kog farmaceutski aktivnog sastojka. Poželjno je da je polietilen oksid prisutan u obliku čestica. Kompozicija druge populacije perli može dodatno da sadrži povidon.

[0034] U jednom poželjnom primeru izvođenja, oralna farmaceutska kompozicija može da sadrži populaciju perli sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem, populaciju perli sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem i populaciju perli koje sadrže agens za želiranje; navedene perle koje sadrže agens za želiranje sadrže polietilen oksid (poželjno nanet u obliku praha ili čestica), povidon i polupermeabilnu oblogu odabranu iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše. Poželjno je da je povidon prisutan u obliku čestica. Poželjno perle sa trenutnim oslobađanjem sadrže od 1 do 75% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji, i perle sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže od 25 do 99% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji.

[0035] Takođe je obezbeđen farmaceutski dozni oblik koji sadrži kompoziciju iz pronalaska kao što je prethodno opisano. Kompozicija se na pogodan način može napuniti u kapsule kako bi se proizveo krajnji dozni oblik. Kapsule mogu biti meke ili tvrde kapsule bilo koje veličine ili oblika. Pogodne kapsule uključuju na primer sferične ili eliptične meke elastične kapsule; skrobne, celulozne ili želatinske tvrde kapsule (kao što je Coni-snap® (Capusgel Belgium NV)) i slično. Odgovarajuće veličine kapsula mogu se odabrati na osnovu broja i veličine perli koje će se inkorporisati u dozni oblik, i uključuju veličine kapsula 000, 00EL, 0EL, 0, 1, 2, 3, 4, i 5. Alternativno, kompozicija iz pronalaska može se komprimovati u oblik tablete, napuniti direktno u kesicu ili predstaviti u nekom drugom doznom obliku pogodnom za oralnu primenu. Poželjno, jedinični dozni oblik u skladu sa pronalaskom sadrži najmanje oko 20 mg agensa za želiranje po jedinici (tj. po kapsuli ili po tableti) i poželjnije najmanje oko 30 mg agensa za želiranje po jedinici.

[0036] Dozni oblik oralne kapsule može da sadrži kompoziciju koja se sastoji od perli sa hidrokodon bitartaratom i perli koje sadrže agens za želiranje; navedene perle koje sadrže agens za želiranje sastoje se suštinski od šećernih sfera, polietilen oksida, povidona i polupermeabilne obloge koja sadrži polimer odabran iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove kombinacije. Perle koje sadrže agens za želiranje mogu se suštinski sastojati od

(i) šećernih sfera 25,0 - 35,0% tež./tež. (ii) polietilen oksida 40,0 - 50,0% tež./tež. (iii) povidona 2,5 - 7,5% tež./tež. (iv) amonijum metakrilat kopolimera 5,0 - 20,0% tež./tež. (v) silicijum dioksida 1,0 - 7,5% tež./tež. (vi) talka 1,0 - 7,5% tež./tež.

[0037] U jednom primeru doznog oblika perle sa hidrokodon bitartaratom sastoje se od perli sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem i perli sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem napunjenih u kapsulu sa perlama koje sadrže agens za želiranje. Svekupna kompozicija se može suštinski sastojati od

(i) hidrokodon bitartarata 5,0 - 50,0 mg/kapsuli

(ii) šećernih sfera 65,0 - 250,0 mg/kapsuli

(iii) hipromeloze 2,0 - 15,0 mg/kapsuli

(iv) amonijum metakrilat kopolimera 7,5 - 40,0 mg/kapsuli

(v) silicijum dioksida 2,5 - 25,0 mg/kapsuli (vi) talka 1,0 - 7,5 mg/kapsuli

(vii) polietilen oksida 30,0 - 100,0 mg/kapsuli

(vii) povidona 2,5 - 12,5 mg/kapsuli

i pri čemu je 20% hidrokodon bitartarata prisutno u perlama sa trenutnim oslobađanjem i 80% hidrokodon bitartarata je prisutno u perlama sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0038] Takođe su obezbeđeni postupci lečenja subjekta sa farmaceutski aktivnim sastojkom podložnim na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu, koji sadrže korak primene subjektu kome je to potrebno, farmaceutski efikasne količine kompozicije ili jediničnog doznog oblika iz pronalaska kao što je prethodno opisano. Gde je farmaceutski aktivni sastojak koji je prisutan u kompoziciji analgetik, pronalazak obezbeđuje postupke lečenja, prevencije, smanjenja ili na drugi način upravljanja bolom, navedeni postupak sadrži primenu subjektu kome je to potrebno analgetički efikasne količine kompozicije ili jediničnog doznog oblika kao što je prethodno opisano. Poželjno navedena analgetički efikasna količina je od 5 do 250 mg po jediničnom doznom obliku.

[0039] Pronalazak takođe obezbeđuje proces za proizvodnju perli koje sprečavaju zloupotrebu koji sadrži korake nanošenja čestica agensa za želiranje i vezivnog rastvora, ukoliko je prisutan, na supstrat kako bi se formirale neobložene perle koje sadrže agens za želiranje, i oblaganja navedenih perli koje sadrže agens za želiranje sa vodopermeabilnom ili polupermeabilnom oblogom. Poželjno čestice agensa za želiranje sadrže polietilen oksid u prahu i vezivni rastvor polivinil pirolidona rastvoren u smeši izopropil alkohol/voda koja sadrži od 10 do 30% tež./tež. vode. Poželjno PEO u prahu i vezivni rastvor se istovremeno nanose na supstrat kako bi se formirale neobložene perle sa agensom za želiranje.

[0040] Posebno, proces ili postupak pripreme oralnog doznog oblika koji sadrži populaciju perli sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže opioid i populaciju perli koje sadrže agens za želiranje koje sadrže polietilen oksid i permeabilni ili polupermeabilni polimer za oblaganje, može da sadrži korake (a) nezavisne pripreme rastvora koji sadrži opioid odabran iz grupe koja se sastoji od benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, β-hidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona,

1

ketobemidona, levo-α-acetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, o-metilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, (b) nanošenja dovoljnih količina rastvora iz koraka (a) na dovoljne količine šećernih sfera kako bi se proizvela populacija sa trenutnim oslobađanjem navedenog opioida, (c) nezavisnog formiranja vezivnog rastvora rastvaranjem veziva u smeši rastvarača koji sadrži alkohol i vodu, (d) nanošenja vezivnog rastvora i dovoljne količine polietilen oksida u prahu na dovoljne količine šećernih sfera kako bi se proizvele šećerne sfere sa slojevima polietilen oksida, (e) nezavisnog formiranja smeše polimera za oblaganje mešanjem permeabilnog ili polupermeabilnog polimera u smeši rastvarača koja sadrži alkohol, aceton i vodu, (f) nanošenja smeše polimera za oblaganje na šećerne sfere sa slojevima polietilen oksida iz koraka (e) kako bi se formirala populacija polimerno obloženih šećernih sfera sa slojevima polietilen oksida, i (g) mešanja perli sa trenutnim oslobađanjem i polimerno obloženih šećernih sfera sa slojevima polietilen oksida u različitim proporcijama kako bi se formirao dozni oblik. U jednom primeru izvođenja, vezivni rastvor i polietilen oksid u prahu iz koraka (d) nanose se na šećerne sfere u pogodnim parametrima. Parametri mogu da sadrže temperaturu vazduha u rasponu od 25 do 42 °C; protok vazduha u rasponu od 10 do 30 cfm; stopu raspršivanja vezivnog rastvora u rasponu od 13 do 56 g/min; i stopu dodavanja polietilen oksida u rasponu od 6 do 48 g/min. U jednom primeru izvođenja, alkohol iz koraka (c) i (e) je izopropil alkohol. Odnos alkohola, acetona i vode za smešu rastvarača iz koraka (e) može biti 14,44:3,04:1 respektivno.

[0041] Prethodno pomenuti postupak može se upotrebljavati kako bi se obezbedio dozni oblik koji sadrži populaciju perli opioida sa kontrolisanim oslobađanjem koja je suštinski bez polietilen oksida. Aktivni sastojak može biti opioid odabran iz grupe koja se sastoji od kodeina, dihidrokodina, hidrokodona, metadona, morfina i oksikodona ili njihovih soli, i u jednom primeru izvođenja je hidrokodon bitartarat. Prva populacija perli može da sadrži deo perli sa trenutnim oslobađanjem i deo perli sa kontrolisanim oslobađanjem gde perle sa trenutnim oslobađanjem sadrže od 1 do 75% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji, i perle sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže od 25 do 99% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji.

[0042] U prethodno pomenutom postupku, permeabilni ili polupermeabilni polimer za oblaganje može se odabrati iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše. Vezivo iz koraka (c) može biti povidon. Postupak može dodatno da sadrži punjenje perli sa trenutnim oslobađanjem i šećernih sfera sa slojevima polietilen oksida iz koraka (g) u kapsulu kako bi se formirala kapsula.

[0043] Perle koje sprečavaju zloupotrebu pripremljene u skladu sa prethodno pomenutim procesom mogu se napuniti u kapsule sa perlama koje sadrže aktivni sastojak ili komprimovati u tablete kako bi se formirao dozni oblik otporan na zloupotrebu.

[0044] U dodatnom aspektu, pronalazak obezbeđuje kompoziciju agensa za želiranje pogodnu za davanje karaktera otpornog na zloupotrebu kompoziciji koja sadrži farmaceutski aktivni sastojak koji je podložan na, ili ima potencijal za, zloupotrebu, pri čemu navedena kompozicija agensa za želiranje sadrži mnoštvo perli koje sadrže agens za želiranje obložene sa permeabilnom ili polupermeabilnom oblogom. Pogodne kompozicije agensa za želiranje detaljno su opisane u nastavku. Agens za želiranje može biti polietilen oksid, poželjno nanet na supstrat u obliku čestica zajedno sa vezivom.

[0045] Pronalazak takođe obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bola, pri čemu navedena upotreba sadrži primenu subjektu kome je to potrebno, kompozicije koja sadrži prvu populaciju i drugu populaciju perli. Prva populacija perli je suštinski bez polietilen oksida i sadrži aktivni sastojak odabran iz grupe koja se sastoji od benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, β-hidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levo-α-acetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, o-metilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Druga populacija perli je suštinski bez bilo kog farmaceutski aktivnog sastojka i sadrži polietilen oksid i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu odabranu iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše. U takvoj kompoziciji, aktivni sastojak je odabran iz grupe koja se sastoji od kodeina, dihidrokodeina, hidrokodona, metadona, morfina i oksikodona i njihovih soli. U jednom primeru izvođenja, aktivni sastojak je hidrokodon bitartarat.

Opis crteža

[0046]

Slika 1 je šematski prikaz perle koja sprečava zloupotrebu koja sadrži agens za želiranje u skladu sa pronalaskom.

Slika 2 je grafikon koji ilustruje in vitro oslobađanje leka iz dve kompozicije iz pronalaska u poređenju sa onim za dve uporedne kompozicije koje ne sadrže komponentu agensa za želiranje.

Slika 3 je grafikon koji ilustruje in vivo oslobađanje leka (srednje vrednosti koncentracije u plazmi) iz kompozicije u skladu sa pronalaskom u poređenju sa onim za uporednu kompoziciju koja ne sadrži komponentu agensa za želiranje.

Slika 4 je grafikon koji ilustruje in vivo oslobađanje leka (srednje vrednosti koncentracije u plazmi) iz druge kompozicije iz pronalaska u poređenju sa onim za uporednu kompoziciju koja ne sadrži komponentu agensa za želiranje.

Slika 5A prikazuje efekat želiranja kompozicije sa hidrokodon bitartaratom iz pronalaska nakon mešanja sa različitim količinama vode (1, 2 i 5 ml).

Slika 5B prikazuje efekat želiranja kompozicije sa hidrokodon bitartaratom iz pronalaska nakon mešanja sa 1 ml vode i uticaj na sposobnost ušpricavanja proizvedene viskozne mase.

Slika 6A prikazuje inicijalno ponašanje kompozicije sa hidrokodon bitartaratom iz pronalaska (jačina 20 mg) u vodi (100 ml).

Slika 6B prikazuje kompoziciju pokazanu na Slici 6A posle jednog sata.

1

Slika 7A prikazuje inicijalno ponašanje kompozicija sa hidrokodon bitartaratom iz pronalaska (jačina 50 mg) u vodi (100 ili 200 ml). Slika 7B prikazuje kompozicije pokazane na Slici 7A posle jednog sata.

Slika 8A prikazuje uporedni primer koji pokazuje ponašanje tablete sa oksikodonom iz stanja tehnike (30 mg) koja sadrži agens za želiranje u vodi (100 ml).

Slika 8B prikazuje uporedni primer koji pokazuje ponašanje tablete sa oksikodonom iz stanja tehnike (80 mg) koja sadrži agens za želiranje u vodi (100 ml).

Slika 9 je grafikon koji ilustruje ekstrakciju lekovite supstance iz kompozicija sa hidrokodon bitartaratom iz pronalaska u poređenju sa kompozicijama sa oksikodonom iz stanja tehnike.

Detaljan opis pronalaska

[0047] Termin "perla" kao što se ovde upotrebljava znači diskretnu jedinicu kao što je čestica, partikula, pelet, granula ili slično, i termini "populacija perli" i "perla populacija" označavaju više (dve ili više) od navedenih perli.

[0048] Termin "gel" kao što se ovde upotrebljava znači trodimenzionalnu mrežu ili strukturu formiranu od sintetičkog i/ili prirodnog polimera koja može apsorbovati i zadržati značajnu količinu vode (u odnosu na količinu polimera) nakon izlaganja vodenoj sredini. Gelovi su suštinski razblaženi umreženi sistemi koji se mogu klasifikovati kao ꞌslabiꞌ iliꞌjakiꞌ u zavisnosti od njihovog tečljivog ponašanja u stabilnom stanju (slabi - znači da slobodnije teče ili je relativno manje viskozan; jaki - znači da manje slobodno teče ili je relativno više viskozan). Termin "agens za želiranje" se u skladu sa tim tumači kao materijal koji formira, ili je sposoban da formira, gel nakon hidratacije.

[0049] Termin "permeabilan" kao što se ovde upotrebljava znači sposobnost obloge da dozvoli prolazak druge supstance kroz oblogu, posebno vode ili drugih rastvarača. Termin "polupermeabilan" kao što se ovde upotrebljava znači oblogu sa selektivnom permeabilnošću, koja omogućava prolazak kroz oblogu nekih supstanci (kao što su rastvarači), dok ne dozvoljava prolazak drugih (posebno rastvoraka). Pod permeabilnim oblogama se uzima da uključuju polupermeabilne i porozne (koje imaju međuprostore ili prolaze koji omogućavaju prolazak tečnosti) obloge. Nasuprot tome, termin "nepermeabilan" kao što se ovde upotrebljava znači oblogu koja ne dozvoljava da druge supstance prođu kroz oblogu.

[0050] Termin "pH zavisan" kao što se ovde upotrebljava znači parametar koji varira sa pH (na primer, obloga koja se rastvara samo ili je permeabilna samo unuta određenog opsega pH). Nasuprot tome, termin "pH nezavisan" kao što se ovde upotrebljava znači parametar koji se ne razlikuje u skladu sa pH (na primer, materijal za oblaganje koji pokazuje slične karakteristike permeabilnosti bez obzira na pH okolnog okruženja).

[0051] Termini "farmaceutski aktivni sastojak", "aktivni sastojak" i "lek" (koji se upotrebljavaju naizmenično) kao što se ovde upotrebljava znače supstancu koja, kada se primeni subjektu, proizvodi uočljiv fiziološki ili farmakološki efekat. "Farmaceutski aktivni sastojak" se uzima da uključuje prolekove koji, iako nisu direktno aktivni u smislu proizvodnje fiziološkog ili farmakološkog efekta, doprinose takvim efektima nakon transformacije, unutar tela subjekta, u aktivni deo. Farmaceutski aktivni sastojci se razlikuju od neaktivnih komponenti ili ekscipijenata koji mogu igrati ulogu u proizvodnji i/ili oslobađanju aktivnog sastojka iz kompozicije pronalaska, ali ne izazivaju bilo kakav fiziološki ili farmakološki efekat kada se kompozicija primenjuje subjektu.

[0052] Termin "prah" kao što se ovde upotrebljava znači podeljenu čvrstu supstancu, tipično kategorisanu prema veličini i/ili obliku konstituentnih čestica. Za potrebe predmetnog pronalaska suštinski sve čestice praha prolaze kroz sito otvora 10 (tj. koje ima otvore sita veličine 2 mm (2000 μm)).

[0053] Termin "prolek" kao što se ovde upotrebljava znači hemijski derivat molekula leka (farmaceutski aktivni sastojak) koji prolazi kroz metaboličku transformaciju unutar tela subjekta, oslobađajući tako aktivni deo. Termin "estarski prolek" se tumači u skladu sa tim kao neaktivni estarski oblik (tj. -CO-OR; gde je R organski supstituent), farmaceutski aktivnog sastojka koji prolazi kroz transformaciju, kao što je hidroliza, unutar tela subjekta kako bi se oslobodio aktivni lek. Termin "karboksamidni prolek" označava neaktivni oblik farmaceutski aktivnog sastojka vezan za -NRR' deo putem karbonilne grupe (tj. -CO-NRR'; gde su R i R' ili isti ili različiti i to su vodonik ili organski supstituent).

[0054] Predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak podložan na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu; i navedena druga populacija perli sadrži agens za želiranje i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu koja suštinski okružuje agens za želiranje, ali ne sadrži farmaceutski aktivni sastojak.

1

[0055] Druga populacija perli sadrži obloženi agens za želiranje koji se ponaša različito u zavisnosti od toga kako se kompozicijom rukuje i/ili kako se upotrebljava. Kada se perle koje sadrže agens za želiranje prerađuju u krajnji dozni oblik, agens za želiranje se drži fizički odvojeno od spoljašnjeg okruženja zahvaljujući oblozi. To sprečava ulazak vlage iz okoline i znači da perle koje sadrže agens za želiranje ostaju robustne. Tokom faze proizvodnje/prerade važno je da se agens za želiranje ne aktivira (tj. da se ne izazove njegovo bubrenje ili želiranje) kako bi se izbegle poteškoće u rukovanju, kao što je začepljena oprema.

[0056] Kompozicija iz pronalaska predviđena je za oralnu primenu. Kada se kompozicija primenjuje intaktna i kao što je predviđeno različite perle se raspršuju duž regiona gastrointestinalnog trakta. Voda iz okolnog okruženja se apsorbuje kroz oblogu perli koje sadrže agens za želiranje koji, nakon kontakta sa agensom za želiranje, uzrokuje da perle nabubre. Perle mogu nabubreti do te mere da obloga pukne, stoga omogućavajući brži prodor vode. Ova akcija želiranja uzrokuje formiranje viskozne mase u i oko blizine perli. Međutim, pošto je agens za želiranje prisutan u mnoštvu perli koje se šire unutar gastrointestinalnog trakta (za razliku od monolitnog oblika, kao što je tableta) agens za želiranje ne proizvodi lokalizovanu masu ili grudvicu koja se može zaglaviti ili uzrokovati blokadu. Raspršivanje perli koje sadrže agens za želiranje na ovaj način znači da viskozna masa koja se proizvodi nakon primene kompozicije iz pronalaska nije lokalizovana do te mere da bi mogla ometati in vivo oslobađanje leka iz perli koje sadrže aktivni sastojak.

[0057] S druge strane, ukoliko se kompozicija iz pronalaska menja, agens za želiranje inhibira ili prevenira napore za ekstrakciju lekovite supstance. Na primer, dodavanje kompozicije maloj zapremini vode uzrokuje da agens za želiranje želira kao što je prethodno opisano. U ovom slučaju formira se viskozna masa koja se ne može ušpricati. Pored toga, bilo koja lekovita supstanca rastvorena u vodi ili prisutna kao intaktne perle ne može se dekantovati ili profiltrirati zbog viskozne prirode formirane mase. Svaki pokušaj ekstrakcije lekovite supstance koji uključuje drobljenje kompozicije praćen dodatkom vode ili nekog drugog rastvarača dovodi do sličnog ishoda pri čemu aktivni sastojak postaje vezan u viskoznoj masi koja se ne može injektirati ili odvojiti od leka.

[0058] Stoga nakon prodora vode u drugu populaciju perli uzrokuje se bubrenje agensa za želiranje koji formira gel ili viskoznu masu koja inhibira ili prevenira ekstrakciju aktivnog sastojka iz kompozicije - osim ukoliko se kompozicija primenjuje kao što je predviđeno, u kom slučaju dejstvo agensa za želiranje ne utiče na oslobađanje leka. Postoji niz specifičnih svojstava koje ističu razlike između kompozicije iz pronalaska i kompozicija iz stanja tehnike. Kompozicije iz pronalaska pokazuju ponašanje želiranja kada se dodaju u vodu, čak i u

1

odsustvu bilo kakvog menjanja, tj. kompozicija se ponaša isto bilo da li su perle koje sadrže agens za želiranje dodate u vodu intaktne ili su prvo izdrobljene. S druge strane, iznenađujuće prisustvo perli koje sadrže agens za želiranje nema nikakav negativan uticaj na oslobađanje leka iz kompozicije i njegovu kasniju bioraspoloživost. Određene kompozicije iz stanja tehnike u potpunosti izoluju agens za želiranje tako da on uopšte ne vrši nikakvu funkciju, osim ukoliko se dozni oblik ne menja, i specifično, osim ukoliko se ne pokuša da se zdrobi dozni oblik. Nasuprot tome, u slučaju predmetnog pronalaska, agens za želiranje igra važnu ulogu u ublažavanju ili preveniranju ekstrakcije aktivnog sastojka, čak i ukoliko kompozicija nije zdrobljena. Određene kompozicije iz stanja tehnike su predstavljene u obliku tablete u kojoj je aktivni sastojak tesno pomešan sa agensom za želiranje. Ovaj pristup ima niz nedostataka: prvo, mogu postojati problemi kompatibilnosti između lekovite supstance i agensa za želiranje; drugo, prisustvo agensa za želiranje u takvoj konfiguraciji neizbežno će promeniti farmakokinetičke karakteristike kompozicije; i treće, prezentacija agensa za želiranje u obliku monolitne mase može usporiti njegovu sposobnost raspršivanja, stoga smanjujući njegovu efikasnost kao agensa za ublažavanje zloupotrebe. Kompatibilnost nije problem za predmetni pronalazak, pošto su aktivni farmaceutski sastojak i agens za želiranje fizički udaljeni jedan od drugog - prisutni su u odvojenim populacijama perli. Fizičko odvajanje aktivnog sastojka i agensa za želiranje takođe znači da prisustvo komponente agensa za želiranje ne utiče na oslobađanje leka. Pored toga, prezentacija agensa za želiranje u kompoziciji iz predmetnog pronalaska rezultuje superiornim performansama u smislu raspršivanja agensa za želiranje, i formiranja difuznog viskoznog materijala, jednom kada dođe u kontakt sa tečnošću, i u smislu inhibiranja ekstrakcije aktivnog sastojka. Dejstvo želiranja kompozicije iz pronalaska proizvodi difuzni gel suštinski uniformne viskoznosti čak i u relativno velikim zapreminama (npr. do oko 200 ml). Ovo je u suprotnosti sa nekim kompozicijama iz stanja tehnike gde se može formirati lokalizovani gel, ostavljajući deo supernatanta gde viskoznost može ostati suštinski nepromenjena - to ima nedostatak što omogućava da se neki aktivni sastojak ekstrahuje iz supernatanta.

[0059] Poželjno je da je farmaceutski aktivni sastojak odabran iz grupe koja se sastoji od: alfentanila, alilprodina, alfaprodina, amfetamina (npr. amfetamin, lisdeksamfetamin, metamfetamin, metilendioksimetamfetamin, dekstroamfetamin ili metilamfetamin), efedrina, anileridina, benzodiazepina (npr. bretazenil, klonazepam, kloksazolam, klorazepat, diazepam, fludiazepam, flutoprazepam, lorazepam, midazolam, nimetazepam, nitrazepam, fenazepam, temazepam ili klobazam), benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina,

1

diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, β-hidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levo-α-acetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metilfenidata, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, o-metilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, propranolola, promedola, properidina, propoksifena, remifentanial, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili farmaceutski prihvatljivih soli, solvata, prolekova, derivata ili aktivnih metabolita bilo kog od prethodno navedenih ili njihove smeše.

[0060] Posebno poželjni aktivni sastojci su oni odabrani iz grupe koja se sastoji od: buprenorfina, butorfanola, kodeina, etorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, morfina, oksikodona, ili oksimorfona ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, proleka, derivata ili aktivnog metabolita ili njihove smeše. Hidrokodon i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je hidrokodon bitartarat, su naročito poželjni aktivni sastojci zbog potencijala zloupotrebe ovih jedinjenja.

[0061] Dodatno poželjni aktivni sastojci su oni odabrani iz grupe koja se sastoji od 17-(ciklobutilmetil)-4,14-dihidroksi-6-okso-morfinan-3-karboksamida i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0062] Drugi poželjni aktivni sastojci su oni odabrani iz grupe koja se sastoji od (4bR,8aS,9R)-1-(ciklobutilmetil)-4,8a-dihidroksi-6-okso-6,7,8,8a,9,10-heksahidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantren-3-karboksamida i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli.

[0063] U slučaju hiralnih jedinjenja, aktivni sastojak može biti prisutan kao pojedinačni enantiomer ili kao smeša enantiomera.

[0064] Populacija perli koje sprečavaju zloupotrebu (tj. ona koja sadrži agens za želiranje) iz kompozicije je neaktivna u smislu da ne treba da sadrži farmaceutski aktivni sastojak. Perle sadrže jezgro agensa za želiranje obloženo sa permeabilnom ili polupermeabilnom oblogom. Drugim rečima, obloga naneta na perle sa agensom za želiranje predstavlja fizičku barijeru koja je donekle permeabilna za vodu ili druge rastvarače. U slučaju pH nezavisne polupermeabilne obloge, na funkciju obloge suštinski ne utiču promene u pH.

[0065] Izrazita i odvojiva priroda pojedinačnih perli koje sadrže agens za želiranje znači da agens za želiranje nije ograničen u relativno velikom, monolitnom obliku - kao što je slučaj sa

1

tabletom. Kao rezultat, gel ili viskozna masa formirana nakon izlaganja kompozicije iz pronalaska vodi (ili nekom drugom rastvaraču) je više dispergovana ili difuzna sa suštinski konzistentnom viskoznošću u poređenju sa onom koja se formira u slučaju tablete koja sadrži agens za želiranje, gde formiranje gela može biti relativno lokalizovano i ograničeno na relativno tanak sloj oko izložene(ih) površine(a). Više dispergovana, difuzna priroda gela koji se formira sa predmetnim pronalaskom nastaje zbog (i) veće površine želirajućeg materijala izloženog u perlama iz pronalaska u poređenju sa monolitnom tabletom; i (ii) lako dostupne prirode agensa za želiranje. Permeabilna ili polupermeabilna priroda obloge znači da će perle koja sadrže agens za želiranje apsorbovati barem malo vode bez obzira na to da li je kompozicija menjana. Formiranje gela u i oko kompozicije pomaže u osujećivanju pokušaja ekstrakcije aktivnog sastojka iz kompozicije, bilo u zdrobljenom obliku ili intaktne. Ovo je u suprotnosti sa nekim kompozicijama iz stanja tehnike u kojima je komponenta za želiranje izložena samo kada je dozni oblik zdrobljen ili na neki način izmenjen.

[0066] Sledeća prednost kompozicije iz pronalaska je posebna i odvojiva priroda perli sa aktivnim sastojkom, s jedne strane, i perli sa agensom za želiranje, s druge strane. To znači da ne postoji direktna fizička interakcija između farmaceutski aktivnog sastojka i agensa za želiranje. Stoga se bilo koja hemijska nekompatibilnost između njih dve umanjuje. Pored toga, ovo odvajanje aktivnog sastojka i agensa za želiranje znači da nema štetnog efekta na oslobađanje i/ili bioraspoloživost aktivnog sastojka - problem koji može nastati kada su aktivni sastojak i agens za želiranje prisutni u intimnoj smeši.

[0067] Agensi za želiranje pogodni za upotrebu u predmetnom pronalasku uključuju polimerne materijale koji formiraju gel koji nabubre nakon kontakta sa ili nakon apsorpcije rastvarača, kao što su voda, alkohol ili neka vodena tečnost, stoga formirajući viskoznu supstancu. Gel formiran nakon hidratacije agensa za želiranje može biti jak ili slab gel. Formiranje takvog gela ili viskozne mase u blizini ili oko prve populacije perli (koje sadrže lek) čini teškim, ako ne i nemogućim, odvajanje perli koje sadrže aktivni sastojak ili ekstrakciju lekovite supstance iz kompozicije, posebno gde je aktivni sastojak prisutan u obliku perli sa kontrolisanim oslobađanjem. Agensi za želiranje pogodni za upotrebu u kompoziciji iz predmetnog pronalaska uključuju hidrofilne celulozne polimere, polietilen oksid različitih molekulskih težina (na primer koji imaju prosečnu molekulsku težinu u opsegu od oko 100.000 do oko 10.000.000 daltona, poželjno unutar opsega od 750.000 do 7.500.000 daltona), karbomere (polimeri akrilne kiseline umreženi sa polialkenil etrima šećera ili polialkohola) različitih stepena kvaliteta; gume kao što su ksantan guma, guar guma, guma rogača, gelan guma i glukomanan; i slično. Poželjno agens za želiranje sadrži polimer

1

odabran iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil celuloze, metilceluloze, hidroksipropilmetil celuloze, polietilen oksida, natrijum karboksimetil celuloze, natrijum alginata i karagenana.

[0068] Utvrđeno je da je polietilen oksid posebno koristan u kompoziciji iz pronalaska zahvaljujući svojoj sposobnosti da brzo želira i formira difuznu viskoznu masu koja inhibira ekstrakciju farmaceutski aktivnog sastojka. Poželjno je da PEO koji se upotrebljava ima prosečnu molekulsku težinu od 750.000 do 7.500.000, poželjnije od oko 1.000.000 do oko 6.500.000.

[0069] Agens za želiranje se može granulisati kako bi se proizvele granule koje se zatim mogu obložiti. Alternativno, perle koje sadrže agens za želiranje mogu se nadograditi na jezgro/supstrat upotrebom tehnika doziranja praha ili nanošenja spreja poznatih u struci. Jezgro može biti "inertno" jezgro, u smislu da je njegova jedina funkcija da deluje kao supstrat na kom će se graditi perle (na primer nepareili ili šećerne sfere, sfere mikrokristalne celuloze i slično). Alternativno jezgro može biti napravljeno od materijala koji ima dodatnu svrhu pored toga što deluje kao supstrat (na primer jezgro može biti napravljeno od agensa za puferisanje kao što je vinska kiselina).

[0070] Gde se inertno jezgro upotrebljava kao supstrat za perle koja sadrže agens za želiranje, agens za želiranje se može naneti na inertno jezgro u bilo kom pogodnom obliku. Na primer, može se naneti kao prah ili kao suspenzija ili rastvor agensa za želiranje u pogodnom medijumu/rastvaraču. Poželjno je da se agens za želiranje inkorporiše u perle koje sadrže agens za želiranje u obliku praha.

[0071] Tipično se perle koje sadrže agens za želiranje mogu nadograditi nanošenjem agensa za želiranje na jezgro za naknadno oblaganje. Upotreba inertnog jezgra u perlama koje sadrže agens za želiranje je poželjna kada se sličan pristup upotrebljava za proizvodnju perli koje sadrže aktivni sastojak (tj. nanošenje sloja aktivnog sastojka na inertno jezgro) - to je zato što može biti teško da se podudare oblik i veličina perli koje sadrže agens za želiranje proizvedenih granulacionim pristupom sa oblikom i veličinom perli koje sadrže aktivni sastojak proizvedenih upotrebom pristupa sa inertnim jezgrom. Tipično se mogu upotrebljavati supstrat/nepareil semena koja imaju prosečni prečnik 0,5-0,6 mm, 0,6-0,71 mm ili 0,71-0,85 mm. Treba izbegavati vidljivu razliku između perli sa aktivnim sastojkom i perli sa agensom za želiranje koje bi omogućile razlikovanje i odvajanje različitih tipova perli.

[0072] Kako bi se dodatno poboljšala hidratacija i želiranje, može biti korisno da agens za želiranje bude prisutan u obliku čestica (tj. kao diskretne čestice, kao što je prah), za razliku od toga da je prisutan kao film. Kada je agens za želiranje u drugoj populaciji perli prisutan u obliku čestica agensa za želiranje nanetih na supstrat, perle mogu dodatno da sadrže vezivo za

2

pomoć pri adheziji agensa za želiranje na supstrat. Vezivo takođe može smanjiti moguću hidrataciju agensa za želiranje tokom proizvodnog procesa, pomažući tako u održavanju prirode diskretnih čestica agensa za želiranje i hidratacionog dejstva krajnjih perli. Vezivo se može pogodno odabrati iz grupe koja se sastoji od disaharida, kao što su saharoza i laktoza; polisaharida, kao što su skrob i mikrokristalna celuloza; šećernih alkohola, kao što su sorbitol i ksilitol. Poželjno je vezivo odabrano iz grupe koja se sastoji od hidroksipropil celuloze, hidroksipropil metil celuloze i polivinil pirolidona. Posebno poželjno vezivo je povidon (polivinil pirolidon), kao što je onaj koji se prodaje pod zaštitnim znakom Kollidon (BASF SE), na primer "Kollidon K30". Vezivo se, ukoliko je prisutno, može upotrebljavati u bilo kojoj količini koja uspešno vezuje agens za želiranje za supstrat. Kada se upotrebljava, vezivo je tipično prisutno u količini od 1 do 25% suve težine prisutnog agensa za želiranje, i poželjno u količini od 10 do 15% suve težine agensa za želiranje. Kada se upotrebljava vezivo, poželjno je da se nanosi na supstrat kao rastvor istovremeno sa nanošenjem praha agensa za želiranje. Poželjno je da rastvarač koji se upotrebljava za formiranje vezivnog rastvora sadrži malo vode ili je uopšte ne sadrži, stoga minimalizujući hidrataciju ili rastvaranje agensa za želiranje. Pogodni sistemi rastvarača za upotrebu u nanošenju veziva uključuju izopropil alkohol i smeše izopropil alkohol/voda koje imaju sadržaj vode od 30% (po zapremini) ili manje. Poželjni vezivni rastvor je povidon (od oko 1 do oko 10% tež./tež.) u 5:1 smeši izopropil alkohol/voda.

[0073] Poželjno perle koje sadrže agens za želiranje sadrže inertno jezgro, kao što su šećerne sfere, koje podržavaju agens za želiranje, kao što je polietilen oksid (PEO), obložene sa polupermeabilnom oblogom, kao što je amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline. PEO se može hidratisati i raspršiti brže kada je u obliku agregiranih čestica za razliku od toga kada je formiran kao film ili komprimovan u tabletu. Pored toga, PEO u obliku čestica može olakšati formiranje dispergovanog ili difuznog gela. U skladu sa tim, polietilen oksid je poželjno prisutan kao sloj PEO čestica između inertnog jezgra i polupermeabilne obloge. Jedan primer izvođenja takve perle koja sadrži agens za želiranje šematski je prikazan na Slici 1. Perla koja sadrži agens za želiranje (1) sadrži supstrat (2) poželjno napravljen od inertnog materijala čija je jedina funkcija da deluje kao temelj koji podržava druge elemente perle. Agens za želiranje (3) se nanosi na supstrat (2), poželjno u obliku čestica (npr. polietilen oksid u prahu). To se može postići nanošenjem praha agensa za želiranje na supstrat (2). Ukoliko se upotrebljava vezivo, može se naneti u obliku rastvora (u pogodnom rastvaraču) istovremeno sa nanošenjem agensa za želiranje. Zatim se permeabilna ili polupermeabilna obloga (4) nanosi preko sloja agensa za želiranje (3).

[0074] Poželjno oralna farmaceutska kompozicija iz pronalaska sadrži drugu populaciju perli pri čemu je agens za želiranje polietilen oksid u obliku čestica i pri čemu obloga, koja sadrži amonijum metakrilat kopolimer i/ili kopolimer metakrilne kiseline, dodatno sadrži povidon. Povidon deluje kao vezivo koje dodatno olakšava i pojačava dejstvo želiranja perli.

[0075] Agens za želiranje može biti pogodno prisutan u bilo kojoj količini koja uzrokuje da kompozicija želira nakon izlaganja vodi do te mere da viskoznost kompozicije pomešane sa malom količinom vode (na primer 0,5 do 10 ml na 20 °C) prevenira da smeša bude uvučena u špric (na primer iglom otvora veličine 18 (prečnika 1,270 mm)). Poželjno je da je agens za želiranje prisutan u količini koja ne uzrokuje nikakve probleme pri rukovanju tokom proizvodnje kompozicije (kao što je začepljenje opreme za oblaganje, enkapsulaciju ili tabletiranje). Tamo gde je kompozicija predstavljena u kapsuli agens za želiranje može biti prisutan u količini od najmanje 15% (tež./tež.) kombinovane suve težine aktivnog(ih) sastojka(aka) i prisutnih ekscipijenata (drugim rečima 15% (tež./tež.) ukupne suve težine kompozicije), ili najmanje 20 mg, poželjno najmanje 30 mg po kapsuli.

[0076] Obloga koja se nanosi na agens za želiranje je permeabilna ili polupermeabilna obloga. Pogodni permeabilni i polupermeabilni materijali za oblaganje poznati su u stanju tehnike. Oni uključuju, na primer celulozne polimere, kao što su celulozni acetati, celulozni alkanilati i celulozni akrilati; poliamide; poliuretane; sulfonisane polistirene; amonijum metakrilat kopolimere kao što je poli(etil akrilat-ko-metil metakrilat-ko-trimetilamonijumetil metakrilat hlorid) 1:2:0,1 (na primer oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom Eurdgit® RS (Evonik Industries AG); i kopolimere metakrilne kiseline kao što je poli(metakrilna kiselina-ko-etil akrilat) 1:1 (oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom (Eudragit® L (Evonik Industries AG)). Poželjno je da obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline ili smešu prethodno navedenih.

[0077] Nivo obloge nanete na perle može se okarakterisati u smislu povećanja težine (tj. težine materijala nanetog na neobložene perle) ili u smislu debljine obloge. Iz perspektive proizvodnje obloga do određenog povećanja težine je praktičnija pošto se to može lakše odrediti i kontrolisati u procesu.

[0078] Kada se izražava u smislu povećanja težine, obloga se može okarakterisati u smislu težine jednog ili više polimera samo nanetih, ili u smislu težine rastvora/suspenzije polimera (koji može da sadrži ekscipijente kao što su formirači pora, anti-adherenti itd. pored jednog ili više polimera). Obloga može pogodno biti prisutna u količini od oko 5% do oko 50% povećanja težine polimera (tj. dodata težina polimera izražena kao procenat težine neobloženih perli; isključujući težinu bilo kojih ekscipijenata dodatih sa polimerom). Kada obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline, ili njihovu smešu, obloga se poželjno nanosi do povećanja težine polimera od oko 7,5% do oko 25%.

[0079] Nivo oblaganja takođe može biti okarakterisan u smislu debljine obloge. Međutim, kao što će ceniti stručna osoba, neobložene perle nisu savršene sfere i materijali za oblaganje se ne nanose sa savršenom uniformnošću preko cele površine svih perli. Prema tome, debljina obloge može se donekle razlikovati na različitim područjima bilo koje perle i takođe od jedne perle do sledeće. Svaka debljina obloge koja formira robustne perle koje se mogu odvojiti i koja olakšava prodiranje vode i hidrataciju agensa za želiranje biće dovoljna za svrhe pronalaska. Poželjno obloga će imati debljinu od oko 1 do oko 100 μm (mikrona). Kada obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline, obloga se poželjno nanosi do debljine od oko 10 do oko 50 μm.

[0080] Kao što će ceniti stručna osoba, obloga može dodatno da sadrži ekscipijente dizajnirane za kontrolu permeabilnosti obloge i/ili karakteristika prerade obloge. Na primer, obloga može dodatno da sadrži jedan ili više ekscipijenata odabranih iz grupe koja se sastoji od formirača pora, plastifikatora, lubrikanata, glidanata i anti-adherenata i slično.

[0081] Obloga može da sadrži u vodi rastvorljiv formirač pora da pomogne permeabilnost i stoga olakša hidrataciju agensa za želiranje. Pogodni agensi za formiranje pora uključuju hidroksipropil metil celulozu ili druge celulozne derivate, polivinil alkohol (PVA), polietilen glikol (PEG), PVA-PEG kopolimere, kopovidon i slično. Mogu se koristiti smeše dva ili više formirača pore. Upotreba formirača pora može biti posebno korisna ukoliko se upotrebljava pH zavisna obloga. Neke pH zavisne obloge, kao što su enteričke obloge, tipično ostaju intaktne - sprečavajući prodor vode - sve dok se ne izlože određenom pH. U takvom scenariju nedostatak permeabilnosti može se rešiti dodavanjem formirača pora, stoga dajući pogodan stepen permeabilnosti inače nepermeabilnoj oblozi. Ukoliko je prisutan u kompoziciji, formirač pora se može tipično upotrebiti u količini od 1 do 20% tež./tež. suve težine korišćenog polimera/materijala za oblaganje.

[0082] Tamo gde obloga sadrži plastifikator, pogodni plastifikatori uključuju na primer ftalate, kao što su alkil ili dialkil ftalati uključujući dimetil ftalat, etil ftalat, dietil ftalat, i dibutil ftalat; citrate uključujući trietil citrat i acetil trietil citrat; i druge plastifikatore poznate u struci, kao što su dibutil sebakat, triacetin i slično. Kada obloga sadrži amonijum metakrilat kopolimer ili kopolimer metakrilne kiseline ili njihovu smešu, posebno poželjni plastifikatori su oni odabrani iz grupe koja se sastoji od dietil ftalata, dibutil ftalata, trietil citrata i dibutil sebakata. Kada je prisutan, plastifikator se tipično može upotrebljavati u količini od oko 10 do oko 30% (tež./tež.) nanetog polimera.

2

[0083] Priroda obloge na perlama koje sadrže agens za želiranje je takva da je kompozicija iz pronalaska prilagođena da kontrolisano izlaže agens za želiranje vodi (ili nekoj drugoj tečnosti iz okolnog okruženja) kada se kompozicija upotrebljava intaktna i kao što je predviđeno.

[0084] Bez želje da budemo vezani za neku posebnu teoriju smatra se da kada se intaktna druga populacija perli izloži vodi (ili nekoj drugoj tečnosti), permeabilna ili polupermeabilna priroda obloge omogućava prolazak neke količine vode kroz oblogu, stoga započinjući hidrataciju agensa za želiranje. Kada rezultujuće bubrenje agensa za želiranje više ne može da bude zadržana u oblozi, obloga puca ili se lomi olakšavajući dodatnu hidrataciju. Nakon dodatne hidratacije obloga se može raspasti do te mere da se neka količina agensa za želiranje oslobodi u neposrednu blizinu. Smatra se da raspršivanje agensa za želiranje na ovaj način dovodi do formiranja difuznijeg, suštinski uniformnog gela u poređenju sa situacijom gde je agens za želiranje predstavljen u obliku zbijene mase, kao što je u tableti. Ukoliko se kompozicija menja, izlaganje agensa za želiranje vodi može se dogoditi na brži i manje kontrolisan način. U oba slučaja prisustvo perli koje sadrže agens za želiranje funkcioniše kako bi se sprečila ili prevenirala ekstrakcija aktivnog sastojka u obliku koji se može zloupotrebiti.

[0085] Kada se kompozicija (bilo intaktna ili zdrobljena) pomeša sa relativno malom zapreminom vode, formira se viskozna masa što čini izuzetno teškim, ako ne i nemogućim da se bilo koji od farmaceutski aktivnih sastojaka uvuče u špric. Posebno je korisno da kompozicija sadrži količinu agensa za želiranje koja uzima suštinski svu zapreminu vode potrebne za rastvaranje i ekstrakciju prisutne količine aktivnog sastojka. Na primer, kompozicija može da sadrži količinu agensa za želiranje koja će uzeti ili apsorbovati minimalnu zapreminu vode koja je potrebna da se rastvori suštinski sav aktivni sastojak prisutan u kompoziciji. Na ovaj način nijedan supernatant neće ostati iznad viskozne mase (jak gel) koja se formira nakon želiranja agensa za želiranje. Drugim rečima, neće biti rezidualnog rastvora leka koji bi se mogao profiltrirati ili dekantovati kako bi se odvojio od viskoznog materijala. Poželjno je da kompozicija sadrži količinu agensa za želiranje koja je dovoljna da obezbedi da se ne formira supernatant kada se smeša pomeša (npr. meša ili promućka na 20 °C, i zatim ostavi da odstoji 10 min) sa od oko 1 do oko 10 ml vode, tj. agens za želiranje apsorbuje suštinski svu zapreminu vode u formiranju viskozne mase ne ostavljajući rezidualni rastvor aktivnog sastojka koji se može odvojiti.

[0086] S druge strane, pokušaj ekstrakcije aktivnog sastojka mešanjem kompozicije (bilo intaktne ili zdrobljene) sa relativno velikom zapreminom vode, sa ciljem rastvaranja aktivnog sastojka i njegovog odvajanja od preostalih konstituenata dekantovanjem ili filtriranjem, proizvodi veću, više dispergovanu viskoznu masu (slabi gel), koja zarobljava barem neku količinu leka (na primer nerastvoreni lek koji još uvek može biti prisutan kao intaktne perle koje sadrže lek - posebno ukoliko u kompoziciji postoji komponenta sa kontrolisanim oslobađanjem (CR)). Bilo koja data količina agensa za želiranje može imati krajnji kapacitet da uzme, zadrži ili apsorbuje vodu. Ukoliko se upotrebi dovoljno velika zapremina vode i pređe se ovaj prag, tada se može formirati supernatant. Ukoliko se kompozicija iz pronalaska pomeša sa relativno velikom zapreminom vode, koja premašuje kapacitet prisutne količine agensa za želiranje, i ukoliko kompozicija sadrži komponentu sa trenutnim oslobađanjem (IR), tada se barem neki deo IR aktivnog sastojka može rastvoriti u supernatantu. Međutim, čak i u scenariju gde se supernatant može odvojiti od viskoznog materijala, kompozicija se može prilagoditi tako da će ovako izdvojen rastvor aktivnog sastojka biti previše razblažen i tako male jačine (u smislu koncentracije leka) da bi proizveo "urađenost" ukoliko se injektira. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje dozni oblik koji sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak podložan na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu; i navedena druga populacija perli (koja ne sadrži farmaceutski aktivni sastojak) sadrži agens za želiranje i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu; pri čemu su navedena prva populacija perli i navedena druga populacija perli fizički odvojive, ali su vizuelno neraspoznatljive golim okom; i pri čemu se manje od oko 25% (tež./tež.) aktivnog farmaceutski aktivnog sastojka ekstrahuje iz kompozicije posle stavljanja doznog oblika u 100 ml vode tokom 30 min na 20 °C.

[0087] U jednom poželjnom primeru izvođenja, farmaceutski aktivni sastojak sadržan u prvoj populaciji perli je hidrokodon, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i druga populacija perli sadrži polietilen oksid, povidon (polivinil pirolidon) i polimer odabran iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše.

[0088] Predmetni pronalazak obezbeđuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak podložan na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu; i navedena druga populacija perli sadrži agens za želiranje i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu, ali ne sadrži farmaceutski aktivni sastojak; pri čemu su navedena prva populacija perli i navedena druga populacija perli fizički odvojive, ali su vizuelno neraspoznatljive golim okom. Drugim rečima, oralna farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jednu komponentu koja sadrži aktivni sastojak (prva populacija perli kao što je prethodno opisano) i komponentu lišenu bilo kog farmaceutski aktivnog sastojka (druga populacija perli koja sadrži agens za želiranje, kao

2

što je prethodno opisano). Međutim, kako bi se manipulisalo količinom prisutnog leka i profilom oslobađanja, kompozicija može da sadrži više konstituenata koji sadrže aktivni sastojak.

[0089] Na primer, komponenta koja sadrži aktivni sastojak može da sadrži više od jedne populacije perli koje sadrže aktivni sastojak, pri čemu je svaka od takvih populacija prilagođena da oslobađa lek na drugačiji način ili različitom stopom. Kompozicija može da sadrži populaciju perli koje sadrže aktivni sastojak sa trenutnim oslobađanjem koje oslobađaju lek nakon primene, bez ikakvog odlaganja, i populaciju perli koje sadrže aktivni sastojak sa kontrolisanim oslobađanjem koja je prilagođena oslobađanju leka na način koji nije trenutan (npr. odloženo oslobađanje, produženo oslobađanje ili neki drugi oblik modifikovanog ili kontrolisanog oslobađanja). Komponenta sa kontrolisanim ili produženim oslobađanjem može se modifikovati tako da obezbedi zaostajanje ili odlaganje nakon primene pre oslobađanja leka. Takvo zaostajanje ili odlaganje može se postići oblaganjem perli koje sadrže aktivni sastojak sa oblogom za kontrolisano oslobađanje poznatiom stručnoj osobi. Na ovaj način se dva ili više impulsa oslobađanja leka mogu inkorporisati u kompoziciju, obezbeđujući stoga fleksibilnost u dizajniranju odgovarajućeg sveukupnog profila oslobađanja.

[0090] Oralna farmaceutska kompozicija iz pronalaska može da sadrži perle koje sadrže aktivni sastojak sa trenutnim oslobađanjem, perle koje sadrže aktivni sastojak sa kontrolisanim oslobađanjem, i perle koje sadrže agens za želiranje; pri čemu navedene perle sa trenutnim oslobađanjem i navedene perle sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže farmaceutski aktivni sastojak podložan na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu; i navedene perle koje sadrže agens za želiranje sadrže agens za želiranje, ali ne sadrže farmaceutski aktivni sastojak; pri čemu su različite populacije perli fizički odvojive, ali su vizuelno neraspoznatljive golim okom.

[0091] Kompozicija višečestičnog hidrokodon bitartarata sa modifikovanim oslobađanjem opisana je u US 2006-0240105 A1 (("publikacija '105" - čiji je celokupan sadržaj ovde inkorporisan kao referenca), videti posebno Primer 3; paragrafe [0099] do [0106], uključujući Tabele 6 do 11). Kompozicija višečestičnog oralnog morfina objavljena je u US 6,066,339 (("patent '339"- čiji je celokupan sadržaj ovde inkorporisan kao referenca), videti posebno Primere 1 do 6; kolone 7 do 15, uključujući i tabele u njima). Višečestične kompozicije sa modifikovanim oslobađanjem objavljene su u US 6,228,398 (("patent '398"- čiji je celokupan sadržaj ovde inkorporisan kao referenca), videti posebno Primere 1 i 2 i prateće tabele i sliku). Kompozicija iz predmetnog pronalaska može se proizvesti kombinovanjem populacije perli

2

koje sadrže agens za želiranje koje imaju polupermeabilnu oblogu sa višečestičnom kompozicijom sa modifikovanim oslobađanjem iz '105 publikacije, '399 patenta ili '398 patenta.

[0092] Alternativno, trenutno oslobađanje i kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka mogu se kombinovati u jednoj populaciji perli. Ovo se može postići obezbeđivanjem jezgra koje sadrži lek obloženog sa oblogom za kontrolisano oslobađanje (komponenta sa kontrolisanim oslobađanjem) koje je zauzvrat obloženo slojem leka (komponenta sa trenutnim oslobađanjem). Nakon primene, spoljni sloj leka se oslobađa trenutno, dok se oslobađanje leka iz obloženog jezgra modifikuje u skladu sa karakteristikama obloge za kontrolisano oslobađanje. Ponovo, na ovaj način se dva ili više impulsa aktivnog sastojka mogu inkorporisati u kompoziciju, stoga obezbeđujući fleksibilnost u dizajniranju odgovarajućeg sveukupnog profila oslobađanja leka.

[0093] Kompozicija iz pronalaska može da sadrži jedan ili više farmaceutski aktivnih sastojaka. Tamo gde kompozicija sadrži mnoštvo aktivnih sastojaka, navedeni aktivni sastojci mogu biti prisutni u istoj populaciji ili u odvojenim populacijama perli koje sadrže aktivni sastojak.

[0094] Kompozicija iz pronalaska koja sadrži perle koje sadrže farmaceutski aktivni sastojak i obložene perle sa agensom za želiranje kao što je prethodno opisano može se preraditi u gotov dozni oblik, na primer punjenjem smeše različitih populacija perli u željenim proporcijama u kapsulu. Perle se oslobađaju iz kapsule nakon primene subjektu. U zavisnosti od jačine doze i zapremine kompozicije koja se upotrebljava veličina kapsule može biti u opsegu na primer od kapsule veličine 5 do veličine 000. U smislu prihvatljivosti pacijentu poželjno je da se kompozicija puni u kapsulu koja nije veća od veličine 0E (izdužena veličina 0) ili veličine 00. Alternativno, kompozicija se može preraditi u oblik tablete komprimovanjem pomešanih perli u tablete. Tamo gde se kompozicija inkorporiše u tabletu, različite perle se mogu komprimovati zajedno sa vezivom i/ili agensom za očvršćavanje koji se uobičajeno koristi u tabletiranju, kao što je mikrokristalna celuloza (npr. ona koja se prodaje pod zaštitnim znakom Avicel® (FMC Corporation)) ili kokristalizovani prah maltodekstrina i saharoze (npr. onaj koji se prodaje pod zaštitnim znakom Di-Pac® (American Sugar Refining, Inc)). Nakon primene subjektu, tableta se raspada kako bi oslobodila perle koje su u njoj sadržane u GI trakt, izlažući ih stoga GI tečnostima.

[0095] Tamo gde kompozicija sadrži hidrokodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je hidrokodon bitartarat, navedeni aktivni sastojak je poželjno prisutan u količini od 5 do 250 mg po jediničnom doznom obliku.

2

[0096] U jednom primeru izvođenja oralna farmaceutska kompozicija sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži hidrokodon ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so; i navedena druga populacija perli, bez farmaceutski aktivnog(ih) sastojka(aka), sadrži polietilen oksid, povidon i polimer odabran od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline ili njihove smeše. Hidrokodon ili farmaceutski prihvatljiva so mogu biti jedini farmaceutski aktivni sastojak prisutan u kompoziciji. Poželjno je da prva populacija perli sadrži hidrokodon bitartarat u količini od 5 do 250 mg.

[0097] U jednom primeru izvođenja oralna farmaceutska kompozicija sadrži populaciju perli sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem, populaciju perli sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem i populaciju perli koje sadrže agens za želiranje; navedene perle koje sadrže agens za želiranje sadrže polietilen oksid, povidon i permeabilni ili polupermeabilni materijal za oblaganje odabran od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline ili njihove smeše, ali ne sadrže farmaceutski aktivni sastojak. Poželjno je da perle sa trenutnim oslobađanjem sadrže od 1 do 75% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji, i perle sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže ostatak, tj. perle sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže od 25 do 99% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji.

[0098] Pronalazak obezbeđuje dozni oblik koji sadrži kompoziciju u skladu sa onim što je prethodno opisano, pri čemu je agens za želiranje prisutan u svakoj pojedinačnoj doznoj jedinici (npr. u svakoj kapsuli ili tableti) u količini koja je dovoljna da formira gel koji sprečava zloupotrebu kada se dozni oblik pomeša sa ili doda u 1 do 100 ml vode. Tipično je agens za želiranje prisutan u svakoj pojedinačnoj doznoj jedinici u količini od najmanje oko 20 mg (po jedinici), poželjno u količini od najmanje 30 mg (po jedinici). Gornja granica količine agensa za želiranje koja se može upotrebiti određuje se kombinacijom veličine perli koje sadrže aktivni sastojak i veličine doznog oblika (tj. kapsule ili tablete). Iako je generalno poželjno da kompozicija sadrži što je moguće više agensa za želiranje, ovo je izbalansirano potrebom da se perle koje sadrže agens za želiranje podudaraju sa perlama sa aktivnim sastojkom po veličini i izgledu kako bi se preveniralo odvajanje različitih populacija perli. Pored toga, sveukupna veličina kapsule ili tablete u koju se kompozicija inkorporiše postaviće limit na količinu perli koje sadrže agens za želiranje koja se može upotrebiti. Poželjno je da je agens za želiranje prisutan u svakoj pojedinačnoj doznoj jedinici u količini od 20 do 500 mg (po jedinici). Poželjno je da je agens za želiranje prisutan u količini koja je dovoljna da obezbedi odnos agens za želiranje/aktivni sastojak za kompoziciju od 1:10 do 10:1.

2

[0099] Perle koje sadrže agens za želiranje za upotrebu u predmetnom pronalasku mogu se pripremiti u skladu sa sledećim opštim postupkom:

(a) Agens za želiranje (zajedno sa vezivom, ukoliko postoji) se nanosi na jezgro upotrebom procesora sa fluidnim slojem, kako bi se formirale neobložene perle sa agensom za želiranje;

(b) Materijal za oblaganje (zajedno sa bilo kojim glidantom i drugim ekscipijentima, ukoliko postoje) se zatim nanosi na neobložene perle dobijene iz prethodnog koraka upotrebom procesora sa fluidnim slojem, kako bi se formirale obložene perle sa agensom za želiranje koje imaju oblogu željenog povećanja težine ili debljine; i

(c) Obložene perle dobijene iz prethodnog koraka se zatim suše, tipično tokom perioda od oko 12 do 24 sata i na temperaturi od oko 30 do 50 °C, kako bi se formirale gotove perle koje sadrže agens za želiranje.

[0100] Gotove perle se mogu opciono prosejati kako bi se odvojile perle željene veličine čestice (prečnika).

[0101] Perle koje sadrže agens za želiranje (koje ne sadrže farmaceutski aktivni sastojak) mogu se pomešati sa perlama koje sadrže aktivni sastojak kako bi se formirala mešavina koja se može napuniti u kapsule ili komprimovati u tablete. Alternativno, u slučaju predstavljanja u kapsuli, perle iz pronalaska koje sadrže agens za želiranje mogu se dodati kapsuli odvojeno, bilo pre ili posle drugih komponenti doznog oblika. Perle koje sadrže aktivni sastojak mogu se pripremiti u skladu sa procesima poznatim u struci, kao što su oni objavljeni u US 6,066,339, US 6,228,398 ili US 2006-0240105 A1 na primer (celokupan sadržaj svakog od njih ovde je inkorporisan kao referenca).

[0102] U zavisnosti od jačine doze, doznog oblika i relativnih proporcija prisutnih različitih populacija perli, količine različitih konstituenata u kompoziciji mogu varirati. Neki primeri formulacija za kompozicije otporne na zloupotrebu u skladu sa pronalaskom, koje ukazuju na tipične opsege za količinu svake prisutne komponente, pokazani su u Tabeli (i).

Tabela (i). Kompozicije otporne na zloupotrebu.

2

[0103] Dodatni detalji o tome kako pripremiti kompozicije u skladu sa pronalaskom izneti su u Primerima u nastavku.

[0104] Predmetni pronalazak se takođe odnosi na postupke lečenja zasnovane na prethodno opisanim oralnim farmaceutskim kompozicijama otpornim na zloupotrebu. U skladu sa tim, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja subjekta kome je potrebno lečenje sa farmaceutski aktivnim sastojkom podložnim na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu, koji sadrži korak primene navedenom subjektu efikasne količine oralne farmaceutske kompozicije koja sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak podložan na, ili koji ima potencijal za, zloupotrebu; i navedena druga populacija perli sadrži agens za želiranje i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu, ali suštinski ne sadrži farmaceutski aktivni sastojak.

[0105] Poželjni postupak iz pronalaska je postupak za lečenje bola koji sadrži primenu subjektu kome je to potrebno, kompozicije kao što je prethodno opisano pri čemu navedena prva populacija perli sadrži analgetički efikasnu količinu farmaceutski aktivnog sastojka odabranog iz grupe koja se sastoji od hidrokodona, hidrokodon bitartarata, 17-(ciklobutilmetil)-4,14-dihidroksi-6-okso-morfinan-3-karboksamida, (4bR,8aS,9R)-11-(ciklobutilmetil)-4,8a-dihidroksi-6-okso-6,7,8,8a,9,10-heksahidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantren-3-karboksamida i farmaceutski prihvatljivih soli prethodno navedenih. Poželjno kada je farmaceutski aktivni sastojak koji se upotrebljava u prethodno navedenom postupku hidrokodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, navedeni aktivni sastojak je prisutan u količini od između 5 i 250 mg po jedinici doznog oblika. U posebno poželjnom primeru izvođenja, postupak iz pronalaska sadrži primenu kompozicije koja sadrži između 5 i 250 mg hidrokodona ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je navedeni hidrokodon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so jedini farmaceutski aktivni sastojak prisutan u kompoziciji.

Primeri

[0106] Izvor različitih materijala i opreme naveden je kroz Primere. Tamo gde izvor nije naveden materijal ili oprema bi bili lako dostupni stručnoj osobi.

[0107] U Primerima koji slede: "EP" znači evropska farmakopeja; "NF" znači nacionalna formulacija; i "USP" znači S.A.D. farmakopeja.

Primer 1

1.1 Perle sa polietilen oksidom

[0108] Perle koje sprečavaju zloupotrebu za upotrebu u kompozicijama u skladu sa pronalaskom pripremljene su upotrebom materijala iznetih u Tabeli 1.1 u nastavku.

Tabela 1.1. Kompozicija perli koje sadrže agens za želiranje i koje sprečavaju zloupotrebu.<[1]>The Dow Chemical Company - Midland, MI, SAD; [2] Sigma-aldrich Corp. - St. Louis, MO, SAD; [3] Evonik Industries AG, Essen Germany; [4] WR Grace & Co. - Columbia, MD, SAD.

[0109] Perle koje sprečavaju zloupotrebu proizvedene su na sledeći način:

- Pripremljen je vezivni rastvor koji sadrži povidon rastvoren u izopropil alkoholu i vodi* (20% po težini H2O u IPA).

1

- Amonijum metakrilat kopolimer je rastvoren u smeši izopropil alkohola, acetona i vode (78,0% / 16,6% / 5,4% po težini, tj. IPA : aceton : odnos od 14,44 : 3,04 : 1) kako bi se formirao 5,5% tež./tež. rastvor polimera.

- Mešavina glidanta je pripremljena mešanjem silicijum dioksida i talka u kesi.

- Rastvor veziva i polietilen oksid (prah; koji ima prosečnu molekulsku težinu od približno 5.000.000) su zatim istovremeno naneti na 30/35 sito šećerne sfere upotrebom Vector Granurex GX-40 rotor procesora (Freund-Vector Corp. - Marion, IA, SAD). Parametri Granurex procesa koji su upotrebljeni su sledeći - temperatura vazduha u prorezu: 25-42 °C; protok vazduha u prorezu: 10-30 cfm; brzina rotora: 180-205 o/min; stopa raspršivanja rastvora veziva**: 13-56 g/min; stopa unosa PEO praha**: približno 6-48 g/min.

- Mešavina suspenzije za oblaganje i glidanta je zatim naneta na šećerne sfere sa slojevima polietilen oksida, formirajući perle koje sprečavaju zloupotrebu upotrebom Vector Granurex GX-40 rotor procesora (Freund-Vector Corp. - Marion, IA, SAD). Parametri procesa za nanošenje obloge su bili sledeći - temperatura vazduha u prorezu: 42 °C; protok vazduha u prorezu: 30 cfm; brzina rotora: 250 o/min; stopa raspršivanja rastvora za oblaganje; stopa unosa praha: 2,0 g/min.

- Perle koje sprečavaju zloupotrebu su sušene u peći sa kontrolom temperature i vlažnosti (peć sa ravnim ležištem) tokom 20 sati na 40 °C / 50% RH (relativna vlažnost) kako bi se smanjio ostatak rastvarača i stabilizovao sadržaj vlage.

- Posle sušenja, perle su sakupljene i prosejane upotrebom sita tresača Russell Finex (Russell Finex Limited - Fletham, Middlesex, Ujedinjeno Kraljevstvo) kako bi se odvojio preveliki (zadržan na situ otvora 16) i presitni materijal (koji prolazi kroz sito otvora 40), ukoliko postoji, formiran tokom procesa.

(* Pomenuti rastvarači se odvode tokom proizvodnog procesa i/ili tokom sušenja i nisu inkorporisani u krajnji proizvod u značajnijoj meri.)

(** Stopa raspršivanja rastvora i stopa unosa praha povećavane su u tandemu kako je serija napredovala.)

1.2 Perle sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem

[0110] Perle sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem (IR) koje imaju kompoziciju iznetu u Tabeli 1.2 pripremljene su kao što je opisano u nastavku.

2

Tabela 1.2. Kompozicija perli sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem.<[5]>

Noramco, Inc - Athens, GA, SAD

[0111] IR perle sa hidrokodon bitartaratom proizvedene su na sledeći način:

- Pripremljen je rastvor koji sadrži 1,5% tež./tež. hipromeloze i 6,0% tež./tež. hidrokodon bitartarata rastvorene u vodi.

- 2,0% tež./tež. silicijum dioksid dodat je u rastvor koji je formiran u prethodnom koraku i pomešan kako bi se formirao rastvor za oblaganje za trenutno oslobađanje. - Rastvor za IR oblogu je zatim nanet na 30/35 sito šećerne sfere upotrebom Glatt® GPCG sistema sa fluidnim slojem (Glatt air Techniques, Inc - Ramsey, NJ, SAD) opremljenim Vurster (Wurster) insertom.

- Posle nanošenja aktivnog sastojka na šećerne sfere, rezultujuće IR perle su sušene tokom približno 10 minuta u fluidnom sloju i ohlađene pre pražnjenja.

- Izpražnjene perle su zatim prosejane upotrebom sita tresača Russell Finex kao bi se odvojio preveliki (zadržan na situ otvora 20) i presitni materijal (koji prolazi kroz sito otvora 35), ukoliko postoji, formiran tokom procesa.

[0112] Prosejane perle proizvedene u skladu sa gore navedenim procesom su ili upotrebljene kao IR perle ili su dodatno prerađene kako bi se proizvele SR perle kao što je izneto u nastavku.

1.3 Perle sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem – 1

[0113] Kao što je opisano u nastavku IR perle sa hidrokodon bitartaratom kao što je prethodno opisano obložene su sa pH nezavisnom oblogom polimera kako bi se proizvele perle sa kontrolisanim oslobađanjem (CR) koje imaju kompoziciju iznetu u Tabeli 1.3.

[0114] Suspenzija za oblaganje pripremljena je na sledeći način:

- Amonijum metakrilat kopolimertipa B (Eudragit® RS) rastvoren je u smeši izopropil alkohola, acetona, i vode (78,0 : 16,6 : 5,4).

- Talk i silicijum dioksid (0,83% tež./tež. u svakom slučaju) su dodati u rastvor iz prethodnog koraka kao anti-adherenti kako bi se prevenirala aglomeracija perli tokom oblaganja.

[0115] CR suspenzija za oblaganje naneta je na perle sa trenutnim oslobađanjem kao što su prethodno pripremljene u odeljku 1.2 upotrebom Glatt GPCG sistema sa fluidnim slojem koji je opremljen Vurster insertom.

Tabela 1.3. Kompozicija perli sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem.

[0116] Oblaganje je izvođeno dok se nije postiglo povećanje težine polimera od 9%. Posle nanošenja ciljne težine, CR perle su sušene tokom približno 10 minuta u fluidnom sloju i ohlađene pre pražnjenja. Obložene perle su zatim sušene u peći sa kontrolom temperature i

4

vlažnosti tokom 20 sati na 40 °C / 50% RH. Posle sušenja, perle su sakupljene i prosejane upotrebom sita tresača Russell Finex kako bi se odvojio preveliki (zadržan na situ otvora 20) i presitni materijal (koji prolazi kroz sito otvora 35), ukoliko postoji, formiran tokom procesa.

1.4 Perle sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem – 2

[0117] Pripremljene su perle sa kontrolisanim oslobađanjem koje imaju kompoziciju iznetu u Tabeli 1.4.

[0118] Suspenzija za oblaganje koja sadrži pH zavisan polimer pripremljena je na sledeći način:

- Kopolimer metakrilne kiseline tipa A (Eudragit® L) (6,25% tež./tež.) i trietil citrat (12,5% tež./tež.) su rastvoreni u smeši izopropil alkohola, acetona i vode (78,0 : 16,6 : 5,4).

- Talk i silicijum dioksid (0,94% tež./tež. u svakom slučaju) su dodati u rastvor iz prethodnog koraka kao anti-adherenti kako bi se prevenirala aglomeracija perli tokom oblaganja.

[0119] Suspenzija za oblaganje je naneta na CR perle prethodno opisane u odeljku 1.3 do povećanja težine polimera od 20%, upotrebom slične procedure onoj koja je opisana u odeljku 1.3.

Tabela 1.4. Alternativna kompozicija perli sa hidrokodon bitartaratom sa produženim oslobađanjem.<[6]>Evonik Industries AG, Essen, Nemačka

[0120] IR i CR perle sa hidrokodonom mogu se mešati u različitim proporcijama i puniti u kapsule kako bi se obezbedili dozni oblici koji imaju različite jačine i profile oslobađanja.

Primer 2

[0121] Kompozicija iz pronalaska, Kompozicija 1 (sumirana u Tabeli 2.1 u nastavku), pripremljena je mešanjem IR perli kao što je opisano u odeljku 1.2 i CR perli kao što je opisano u odeljku 1.3, u odnosu 20:80 (IR:CR) na osnovu sadržaja hidrokodon bitartarata i punjenjem rezultujuće mešavine u tvrde želatinske kapsule veličine 0, zajedno sa 75 mg perli sa PEO kao što je opisano u odeljku 1.1, kako bi se proizvele kompozicije koje imaju jačinu od 20 mg/kapsuli.

Tabela 2.1. Kompozicija 1 sa hidrokodon bitartaratom (po kapsuli).

[0122] Uporedna kompozicija, Kompozicija 2 (sumirana u Tabeli 2.2), koja je suštinski ista kao Kompozicija 1, ali bez komponente perle koja sadrži agens za želiranje, pripremljena je mešanjem IR perli kao što je opisano u odeljku 1.2 i CR perli kao što je opisano u odeljku 1.3 u odnosu 20:80 (IR:CR) na osnovu sadržaja aktivnog sastojka i punjenjem rezultujuće mešavine u tvrde želatinske kapsule veličine 0 kako bi se proizvele kompozicije koje imaju jačinu od 20 mg/kapsuli.

Tabela 2.2. Uporedna Kompozicija 2 (po kapsuli)

Materijal (Tip/Stepen kvaliteta) Kompozicija 2 (kontrola)

Primer 3

[0123] Kompozicija iz pronalaska, Kompozicija 3 (sumirana u Tabeli 3.1 u nastavku), pripremljena je mešanjem IR perli kao što je opisano u odeljku 1.2 i CR perli kao što je opisano u odeljku 1.4 u odnosu 20:80 (IR:CR) na osnovu sadržaja aktivnog sastojka i punjenjem rezultujuće mešavine u tvrde želatinske kapsule veličine 0, zajedno sa 75 mg perli sa PEO kao što je opisano u odeljku 1.1, kako bi se proizvele kompozicije koje imaju jačinu od 20 mg/kapsuli.

Tabela 3.1. Kompozicija 3 sa hidrokodon bitartaratom (po kapsuli).

[0124] Uporedna kompozicija (Kompozicija 4) koja je suštinski ista kao Kompozicija 3, ali bez komponente perle koja sadrži agens za želiranje, pripremljena je mešanjem IR perli kao što je opisano u odeljku 1.2; i CR perli kao što je opisano u odeljku 1.4 u odnosu 20:80 (IR:CR) na osnovu sadržaja hidrokodon bitartarata i punjenjem rezultujuće mešavine u tvrde želatinske kapsule veličine 0 kako bi se proizvele kompozicije koje imaju jačinu od 20 mg/kapsuli.

Primer 3

3.1 Profili in vitro oslobađanja

[0125] Slika 2 pokazuje in vitro oslobađanje hidrokodon bitartarata u fosfatnom puferu (pH 6,8) iz Kompozicija 1 i 3 i iz respektivnih uporednih (Kompozicije 2 i 4). Koncentracije aktivnog sastojka su određene validiranim HPLC postupkom u skladu sa USP <711>, upotrebom sledeće aparature i uslova - USP aparatura 1 (korpa sa sitom 40); rotacija: 100 o/min; vremenske tačke: 1, 2, 4, 6, 8 i 12 sati; medijum: 500 ml pH 6,8 fosfatnog pufera; temperatura: 37,0 /- 0,5 °C. Kompozicije za kontrolu/upoređivanje sadrže istu količinu aktivnog sastojka i dizajnirane su da oslobađaju hidrokodon suštinski istom stopom kao i respektivna kompozicija u skladu sa pronalaskom. Primarna razlika između uporednih i kompozicija iz pronalaska bilo je odsustvo populacije perli koje sadrže agens za želiranje u prvim, pri čemu su perle sa agensom za želiranje (PEO) ključna odlika potonjih (kompozicija iz pronalaska). Slika 2 pokazuje da je in vitro oslobađanje leka iz sve četiri kompozicije veoma slično. Iz ovih podataka se zaključuje da prisustvo perli sa PEO u Kompozicijama 1 i 3 nije uticalo na oslobađanje aktivnog sastojka.

3.2 Profili in vivo oslobađanja

[0126] Kompozicije 1 do 4 primenjene su oralno kao pojedinačna doza zdravim dobrovoljcima u studiji farmakokinetike kod ljudi. Koncentracije hidrokodona u plazmi određivane su u različitim vremenskim tačkama posle primene.

[0127] Slika 3 pokazuje srednje vrednosti nivoa koncentracije u plazmi nakon primene Kompozicije 1 i Uporedne Kompozicije 2. Slika 4 pokazuje srednje vrednosti nivoa koncentracije u plazmi nakon primene Kompozicije 3 i Uporedne Kompozicije 4. Različiti PK parametri za četiri kompozicije sumirani su u Tabeli 3.1 u nastavku.

Tabela 3.1. Sažetak farmakokinetičkih parametara.

[0128] Slike 3 i 4 i Tabela 3.1 ukazuju da su svi parovi kompozicija (1 & 2; 3 & 4) suštinski bioekvivalentni. Drugim rečima, na osnovu ovih podataka, prisustvo perli sa PEO (u Kompozicijama 1 i 3) ne utiče na in vivo oslobađanje hidrokodon bitartarata iz kompozicije.

Primer 4 [ublažavanje zloupotrebe - pokušaj ekstrakcije i ušpricavanja API upotrebom male zapremine vode]

[0129] Kompozicije iz pronalaska, Kompozicije 5 i 6, pripremljene su kao što je izneto u nastavku.

4.1. Perle sa PEO koje sprečavaju zloupotrebu

[0130] Polietilen oksid u prahu (pros. m. tež. približno 5.000.000) nanet je na jezgra šećernih sfera zajedno sa PVP vezivnim rastvorom. Rezultujuće perle sa PEO obložene su oblogom koja sadrži amonijum metakrilat polimer (10% povećanja težine polimera). Vezivni rastvor, suspenzija polimera i sveukupni sadržaj gotovih perli sa PEO izneti su u nastavku uTabelama 4.1 do 4.3 respektivno. Metodologija i parametri prerade bili su suštinski isti kao oni prethodno opisani u Primeru 1.

Tabela 4.1. Vezivni rastvor

Tabela 4.2. Suspenzija za oblaganje

4

Tabela 4.3. Gotove perle koje sprečavaju zloupotrebu

4.2 Kapsule sa hidrokodon bitartaratom

[0131] Kompozicije sa hidrokodon bitartaratom koje sadrže 20% IR perli / 80% CR perli (20:80 prema sadržaju aktivnog sastojka) i komponentu koja sprečava zloupotrebu pripremljene su mešanjem perli sa PEO koje sprečavaju zloupotrebu (kao po odeljku 4.1), perli sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem (kao po odeljku 1.2) i perli sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem (kao po odeljku 1.3) kako bi se obezbedile količine pokazane u Tabeli 4.4. Svaka mešavina je napunjena u tvrde želatinske kapsule.

Tabela 4.4. Kompozicije 5 i 6 (*0EL ili 0E - izdužena veličina 0)

4.4 Otpornost na zloupotrebu

[0132] Sposobnost kompozicije iz pronalaska da spreči pokušaje proizvodnje injektabilnog oblika aktivnog sastojka ispitivana je dodavanjem sadržaja kapsule Kompozicije 5 (20 mg hidrokodon bitartarata) i Kompozicije 6 (50 mg hidrokodon bitartarata) u nekoliko relativno malih zapremina vode (1, 2 i 5 ml respektivno). Upotrebljene zapremine su odabrane kao reprezentativne za zapremine šprica koje neko može tipično upotrebiti u pokušaju da zloupotrebi kompoziciju ovog tipa. Uzorci su mućkani tokom 10 minuta i obavljena su posmatranja i pri uslovima okoline i pošto su uzorci stavljeni u kipuću vodu tokom 5 minuta. Jasno vidljiva, viskozna masa je proizvedena u svakom slučaju, videti na primer Sliku 5A (Kompozicija 5; uslovi okoline). Sa svakom od tri istražene zapremine, agens za želiranje je delovao da apsorbuje svu zapreminu vode, ne ostavljajući supernatant iznad viskoznog materijala.

[0133] Proizvedeni materijal se nije mogao filtrirati, stoga ne obezbeđujući filtrat na kome se može testirati mogućnost injektiranja. Pokušaj direktnog ušpricavanja materijala proizvedenog kada je kompozicija pomešana sa 1 ml vode (upotrebom igle otvora veličine 18) nije uspeo (videti Sliku 5B). Viskoznost materijala je bila takva da se u špric ništa nije moglo uvući.

[0134] Odvajanje aktivnog sastojka u malim zapreminama pogodnog rastvarača može potencijalno olakšati pokušaj direktnog injektiranja ekstrakta. Rezultati ovog Primera ilustruju efekte ublažavanja zloupotrebe kompozicije u skladu sa pronalaskom.

Primer 5

[0135] Ovaj Primer istražuje ponašanje kompozicija iz pronalaska, i uporednih kompozicija iz stanja tehnike, kada su pomešane sa relativno velikom zapreminom vode. Namera je bila da se simulira pokušaj ekstrakcije aktivnog sastojka iz respektivnih doznih oblika.

[0136] Korišćena je sledeća metodologija:

- Jedna kapsula kompozicije sa hidrokodon bitartaratom u skladu sa pronalaskom (Kompozicije 5 i 6) ili jedna tableta sa oksikodonom (videti napomenu [1] u nastavku), voda (bilo 100 ili 200 ml) i magnetni štapić za mešanje stavljeni su u stakleni flask sa poklopcem na zavrtanje.

- pION, Spectra Rainbow Dinamic model, proba sa optičkim vlaknima (Pion, Inc -Billerica, MA, SAD) za određivanje koncentracije aktivnog sastojka propuštena je kroz poklopac i dovedena u kontakt sa vodom. U slučajevima i hidrokodon bitartarata i oksikodona, koncentracija lekovite supstance je određena na 270-290 nm (dužina puta 20 mm, drugi derivat).

- Aktiviran je štapić za mešanje i pokrenut je tajmer.

- Koncentracija aktivnog sastojka određivana je u različitim vremenskim tačkama.

- Fotografije flaska i sadržaja snimljene su u t = 0 i t = 60 min.

([1] Uporedni oksikodon se sastojao od Oxycontin® 30 mg i 80 mg tableta. U skladu sa priloženim insertom u pakovanju za Oxycontin®, svaka tableta osim oksikodon hidrohlorida sadrži sledeće neaktivne sastojke: amonijum metakrilat kopolimer, hipromelozu, laktozu, magnezijum stearat, polietilen glikol 400, povidon, natrijum hidroksid, sorbinsku kiselinu, stearil alkohol, talk, titanijum dioksid i triacetin. Tablete od 30 mg takođe sadrže: polisorbat 80, gvožđe oksid crveni, gvožđe oksid žuti i gvožđe oksid crni. Tablete od 80 mg takođe sadrže: FD&C plavu br. 2, hidroksipropil celulozu i gvožđe oksid žuti. (Oxycontin® je registrovani zaštitni znak kompanije Purdue Pharma LP))

4

[0137] Slike 6 i 7 ilustruju ponašanje kompozicija sa hidrokodon bitartaratom u skladu sa pronalaskom (Kompozicija 5, jačina 20 mg i Kompozicija 6, jačina 50 mg; na Slikama 6 i 7, respektivno) kada se pomešaju sa vodom (100 ml ili 200 ml) i mešaju tokom 60 minuta.

[0138] Sadržaj kapsule Kompozicije 5 je ispražnjen i dodat (neizmenjen) u 100 ml vode uz mešanje. Pozivajući se na Sliku 6A, uočeno je da je voda brzo počela da se zamućuje. Zgušnjavanje tečne faze bilo je jasno vidljivo. Posle jednog sata (Slika 6B) celokupna zapremina vode postala je mutna i gotovo neprozirna. Nije formiran supernatant i vizuelni izgled celokupne zapremine bio je uniforman. Eksperiment je ponovljen sa n = 3 kapsule, sa sličnim rezultatima uočenim svaki put.

[0139] Slično ponašanje je uočeno kada je Kompozicija 6 iz pronalaska dodata u 100 ili 200 ml vode, videti Slike 7A (t = 0) i 7B (t = 60 min). Ponovo je eksperiment ponovljen sa n = 3 kapsule, sa sličnim rezultatima uočenim svaki put.

[0140] Slika 8 (uporedni primer) pokazuje šta se dešava kada se oksikodon tableta (Kompozicija 7: Oksikontin, 30 mg - Slika 8A; Kompozicija 8: Oksikontin 80 mg - Slika 8B) koja sadrži agens za želiranje doda u vodu (100 ml) i meša tokom 30 minuta.

[0141] Kako bi imitirali postupke potencijalnog zloupotrebljivača, Oxycontin® tablete su isečene na šest komada približno jednakih veličina kako bi se izložili unutrašnji delovi doznog oblika. Nakon dodavanja komada tablete u vodu uočeno je izvesno želiranje na izloženim površinama i razvilo se izvesno zamućenje vode. U vremenskoj tački od jednog sata, komadi tablete su i dalje bili jasno vidljivi na dnu flaska. Tečnost iznad komada tablete se lako izvlači za analizu i nije vidljiva promena viskoznosti. Eksperiment je ponovljen sa n = 3 Oxycontin® tablete, sa sličnim rezultatima uočenim svaki put.

[0142] Kvalitativno slično ponašanje, kao ono viđeno sa Oxycontin® tabletama, uočeno je za mini-tablete i ekstrudirane pelete sa hidrokodon bitartaratom na bazi polietilen oksida.

[0143] Upotreba probe sa optičkim vlaknima omogućila je da se prati oslobađanje aktivnog sastojka bez potrebe za ekstrahovanjem uzorka iz testnog materijala tokom vremenskog perioda tokom kog su napravljene fotografije (Slike 6A, 6B, 7A, 7B). Relativno ponašanje kompozicija iz pronalaska prikazano na Slikama 6 i 7 i kompozicije iz stanja tehnike prikazano na Slici 8 ilustrovano je podacima iznetim u Tabeli 5.1 u nastavku i pokazano na Slici 9.

Tabela 5.1. Količina leka ekstrahovana iz kompozicija iz pronalaska i dve uporedne kompozicije. (* Uporedne kompozicije)

[0144] Podaci u Tabeli 5.1 i na Slici 9 ukazuju da je znatno više aktivnog sastojka oslobođeno iz uporednih kompozicija (7 i 8). Oslobađanje iz kompozicija iz pronalaska odgovara 20% IR komponenti sa aktivnim sastojkom svake kompozicije. Međutim, treba napomenuti da, iako je ova frakcija hidrokodona oslobođena iz kompozicije, veoma viskozna i uniformna priroda gela proizvedenog u celokupnoj zapremini upotrebljene vode znači da bi bilo izuzetno teško, ako ne i nemoguće, da se oslobođen aktivni sastojak odvoji od gela.

Opšti zaključci iz Primera

[0145] Komponenta agensa za želiranje kompozicija iz pronalaska ne utiče negativno na in vitro ili in vivo oslobađanje farmaceutski aktivnog sastojka iz kompozicije (intaktne i nepodvrgnute bilo kakvom menjanju). Posebno, prisustvo perli koje sadrže agens za želiranje nema nikakvog negativnog uticaja na bioraspoloživost aktivnog sastojka.

[0146] Kompozicije iz pronalaska pokazuju ponašanje želiranja kada se dodaju u vodu, čak i u odsustvu bilo kakvog menjanja, tj. kompozicija se ponaša isto bez obzira na to da li su perle koje sadrže agens za želiranje dodate u vodu intaktne ili su prvo zdrobljene. Kada se pomeša sa relativno malom zapreminom vode formira se viskozna masa koja se ne može uvući u špric. Ovo osujećuje pokušaje injektiranja celokupnog sadržaja kompozicije.

[0147] S druge strane, pokušaj ekstrakcije aktivnog sastojka mešanjem kompozicije sa relativno velikom zapreminom vode (kako bi se lek rastvorio i odvojio od preostalih konstituenata dekantovanjem i/ili filtriranjem) proizvodi uniformnu, dispergovanu, viskoznu masu, koja zarobljava bilo koji rastvoreni lek i bilo koje intaktne perle.

4

Claims (15)

Patentni zahtevi

1. Oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži prvu populaciju perli i drugu populaciju perli; navedena prva populacija perli sadrži farmaceutski aktivni sastojak odabran iz grupe koja se sastoji od benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocin, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, β-hidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levo-α-acetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, ometilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, pri čemu je navedena prva populacija perli suštinski bez polietilen oksida; i navedena druga populacija perli sadrži polietilen oksid i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu odabranu iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše, pri čemu je navedena druga populacija perli suštinski bez bilo kog farmaceutski aktivnog sastojka.

2. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što navedena druga populacija perli dodatno sadrži povidon.

3. Kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, naznačena time što je farmaceutski aktivni sastojak odabran iz grupe koja se sastoji od kodeina, dihidrokodeina, hidrokodona, metadona, morfina i oksikodona.

4. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačena time što je polietilen oksid prisutan u obliku čestica.

4

5. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačena time što je farmaceutski aktivni sastojak hidrokodon bitartarat.

6. Kompozicija prema bilo kom od patentnih zahteva 1-5, naznačena time što je hidrokodon bitartarat prisutan u količini od 5 do 250 mg.

7. Oralna farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što prva populacija perli sadrži deo perli sa hidrokodon bitartaratom sa trenutnim oslobađanjem, i deo perli sa hidrokodon bitartaratom sa kontrolisanim oslobađanjem.

8. Kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačena time što perle sa trenutnim oslobađanjem sadrže od 1 do 75% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji i perle sa kontrolisanim oslobađanjem sadrže od 25 do 99% tež./tež. ukupne količine hidrokodon bitartarata u kompoziciji.

9. Jedinični dozni oblik koji sadrži kompoziciju u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 predstavljen u obliku kapsule ili u obliku tablete.

10. Jedinični dozni oblik u skladu sa patentnim zahtevom 9, predstavljen u obliku kapsule, navedeni jedinični dozni oblik sadrži najmanje oko 20 mg agensa za želiranje po kapsuli.

11. Oralna kapsula koja sadrži oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži prvu i drugu populaciju perli u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 9, naznačena time što prva populacija perli su perle sa hidrokodon bitartaratom koje su suštinski bez polietilen oksida, i druga populacija perli su perle koje sadrže agens za želiranje; navedene perle koje sadrže agens za želiranje suštinski se sastoje od šećernih sfera, polietilen oksida, povidona i polupermeabilne obloge koja sadrži polimer odabran iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove kombinacije.

12. Oralna kapsula u skladu sa patentnim zahtevom 11 naznačena time što se perle koje sadrže agens za želiranje suštinski sastoje od

(i) šećernih sfera 25,0 - 35,0% tež./tež.

(ii) polietilen oksida 40,0 - 50,0% tež./tež.

4

(iii) povidona 2,5 - 7,5% tež./tež.

(iv) amonijum metakrilat kopolimera 5,0 - 20,0% tež./tež.

(v) silicijum dioksida 1,0 - 7,5% tež./tež.

(vi) talka 1,0 - 7,5% tež./tež.

13. Kompozicija u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u postupku za lečenje bola.

14. Kompozicija koja sadrži prvu populaciju i drugu populaciju perli za upotrebu u postupku za lečenje bola;

prva populacija perli je suštinski bez polietilen oksida i sadrži aktivni sastojak odabran iz grupe koja se sastoji od benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, β-hidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levo-α-acetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, ometilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i

druga populacija perli je suštinski bez bilo kog farmaceutski aktivnog sastojka i sadrži polietilen oksid i permeabilnu ili polupermeabilnu oblogu odabranu iz grupe koja se sastoji od amonijum metakrilat kopolimera, kopolimera metakrilne kiseline i njihove smeše.

15. Postupak pripreme oralnog doznog oblika koji sadrži

populaciju perli sa trenutnim oslobađanjem koje sadrže opioid i populaciju perli koje sadrže agens za želiranje koje sadrže polietilen oksid i permeabilni ili polupermeabilni polimer za oblaganje, navedeni postupak sadrži korake:

4

(a) nezavisne pripreme rastvora koji sadrži opioid odabran iz grupe koja se sastoji od benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanola, karfentanila, klonitazena, kodeina, dezomorfina, dekstromoramida, dezocina, diacetilmorfina, diampromida, diamorfona, dihidrokodeina, dihidromorfina, dimenoksadola, dimefeptanola, dimetiltiambutena, difenoksilata, dioksafetil butirata, diprenorfina, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambutena, etilmorfina, etonitazena, etorfina, dihidroetorfina, fentanila, hidrokodona, hidromorfona, βhidroksi-3-metilfentanila, hidroksipetidina, izometadona, ketobemidona, levo-αacetilmetadola, levorfanola, levofenacilmorfana, lofentanila, meperidina, meptazinola, metazocina, metadona, metopona, morfina, mirofina, nalmefena, narceina, nikomorfina, norlevorfanola, normetadona, nalorfina, nalbufena, normorfina, norpipanona, o-metilnaltreksona, opijuma, oksikodona, oksimorfona, papaveretuma, pentazocina, petidina, fenadoksona, fenomorfana, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedola, properidina, propoksifena, remifentanila, sufentanila, tilidina, i tramadola, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli,

(b) nanošenja dovoljnih količina rastvora iz koraka (a) na dovoljne količine šećernih sfera kako bi se proizvela populacija sa trenutnim oslobađanjem navedenog opioida,

(c) nezavisnog formiranja vezivnog rastvora rastvaranjem veziva u smeši rastvarača koja sadrži alkohol i vodu,

(d) nanošenja vezivnog rastvora i dovoljne količine polietilen oksida u prahu na dovoljne količine šećernih sfera kako bi se proizvele šećerne sfere sa slojevima polietilen oksida,

(e) nezavisnog formiranja smeše polimera za oblaganje mešanjem permeabilnog ili polupermeabilnog polimera u smeši rastvarača koja sadrži alkohol, aceton i vodu,

(f) nanošenja smeše polimera za oblaganje na šećerne sfere sa slojevima polietilen oksida iz koraka (e) kako bi se formirala populacija polimerno obloženih šećernih sfera sa slojevima polietilen oksida, i

(g) mešanja perli sa trenutnim oslobađanjem i polimerno obloženih šećernih sfera sa slojevima polietilen oksida u različitim proporcijama kako bi se formirao dozni oblik.