ME02159B - Parenteralni farmaceutski oblik, koji oslobađa blokatore aromataze i gestagene, za lečenje endometrioze - Google Patents
Parenteralni farmaceutski oblik, koji oslobađa blokatore aromataze i gestagene, za lečenje endometriozeInfo
- Publication number
- ME02159B ME02159B MEP-2015-39A MEP3915A ME02159B ME 02159 B ME02159 B ME 02159B ME P3915 A MEP3915 A ME P3915A ME 02159 B ME02159 B ME 02159B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- anastrozole
- release
- dose
- ivr
- day
- Prior art date
Links
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title description 50
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 title description 29
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 title description 26
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 89
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 47
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 39
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 39
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 32
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 claims description 30
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 claims description 27
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 230000009172 bursting Effects 0.000 claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 28
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 27
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 25
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 17
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 17
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 16
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 16
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 16
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 12
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 12
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 10
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 10
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 10
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 10
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- -1 polysiloxane Polymers 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 229920000089 Cyclic olefin copolymer Polymers 0.000 description 8
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 8
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 241001181114 Neta Species 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 4
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 4
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 4
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 3
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 3
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 230000001517 counterregulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 238000002101 electrospray ionisation tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940046085 endocrine therapy drug gonadotropin releasing hormone analogues Drugs 0.000 description 3
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 208000025661 ovarian cyst Diseases 0.000 description 3
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 3
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 3
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 3
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 3
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 3
- LPZSRGRDVVGMMX-JWXFUTCRSA-N (2s,3s,4s,5s)-2-(fluoromethyl)-5-(2-nitroimidazol-1-yl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O1[C@H](CF)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1N1C([N+]([O-])=O)=NC=C1 LPZSRGRDVVGMMX-JWXFUTCRSA-N 0.000 description 2
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 description 2
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N dienogest Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)([C@](CC3)(O)CC#N)CC3)C3=C21 AZFLJNIPTRTECV-FUMNGEBKSA-N 0.000 description 2
- 229960003309 dienogest Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 239000003217 oral combined contraceptive Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N Lynestrenol Chemical compound C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YNVGQYHLRCDXFQ-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010065951 Retrograde menstruation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004433 Thermoplastic polyurethane Substances 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046910 Vaginal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000766 danazol Drugs 0.000 description 1
- POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N danazol Chemical compound C1[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=CC2=C1C=NO2 POZRVZJJTULAOH-LHZXLZLDSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 210000003717 douglas' pouch Anatomy 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000005168 endometrial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002593 endometriosis of rectovaginal septum and vagina Diseases 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007765 extrusion coating Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 231100000813 fluctuating exposure Toxicity 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001910 lynestrenol Drugs 0.000 description 1
- 239000006224 matting agent Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- 238000001175 rotational moulding Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000037394 skin elasticity Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229920002725 thermoplastic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920002803 thermoplastic polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
EP2552404
Bayer Intellectual Property GmbH
Alfred-Nobel-Strasse 10
40789 Monheim
DE
PARENTERALNI FARMACEUTSKI OBLIK, KOJI OSLOBAĐA BLOKATORE AROMATAZE I GESTAGENE, ZA LEČENJE ENDOMETRIOZE
Opis
Sadržaj predmetnog pronalaska za lečenje endometrioze se sastoji u obezbeđivanju parenteralnog farmaceutskog oblika (sistem za davanje) za kontrolisano oslobađanje anastrozola brzinom, koja ne indukuje stimulaciju jajnika usled negativne povratne sprege po osovini hipofiza-jajnik (bez porasta sekrecije gonadotropina, koji bi indukovao stimulaciju rasta folikula), i levonorgestrela sa brzinom koja obezbeđuje kontraceptivno dejstvo na osnovu poznatih lokalnih efekata (kao što je npr. smanjenje zgušnjavanja sluzi grlića materice, kako bi se sprečilo penjanje spermatozoida, dejstva na endometrijum i motilitet jajovoda, kako bi se otežala implantacija i transport jajnih ćelija). Kombinacija AI i gestagena u dozi koja blokira ovulaciju bi usled jakog prigušivanja sopstvene sinteze estrogena u organizmu dovelo do simptoma nedostatka estrogena (npr. udari vrućine, smanjenje gustine koštane mase). Usled malih doza (anastrozol bez protivregulacije i levonorgestrel bez pouzdanog blokiranja ovulacije) korišćenih u ovom pronalasku, rizik od simptoma nedostatka estrogena se ovom kombinacijom efikasno minimizuje. Farmaceutski oblik, koji je ovde opisan, je farmaceustki oblik na bazi polimera, koji obuhvata najmanje jednu komoru, pri čemu jedna komora ili sve komore obuhvata/ju jezgro ili jezgro obloženo membranom, pri čemu se jezgro i membrana u principu sastoje od istog ili od različitih polimerskih jedinjenja, pri čemu najmanje jedna komora obuhvata anastrozol i najmanje jedna komora, koja može biti ista komora, koja obuhvata anastrozol, ili može biti neka druga, obuhvata levonorgestrel. Parenteralni farmaceutski oblik, koji je pogodan za davanje terapijskih aktivnih supstanci kontrolisanom brzinom oslobađanja u toku dužeg vremenskog perioda, je intravaginalni prsten [IVR; pojmovi intravaginalni prsten i vaginalni prsten se koriste kao sinonimi]) pri čemu primena traje od 1 nedelje do 3 meseca, a najbolje 4 do 6 nedelja. IVR ima dodatnu prednost što pokreće dodatna lokalna dejstva na endometriotičnim lezijama u blizini mesta primene.
Endometrioza je hronično oboljenje, koja pogađa oko 10 % žena u fertilnoj starosnoj dobi. Ovo oboljenje karakteriše postojanje endometrijumskog vlakna van materične šupljine. Postoje različite teorije o patogenezi endometrioze. Verovatno je u najvećem broju slučajeva uzrok retrogradna menstruacija, kod koje endometrijumsko vlakno kroz jajovode dospeva u trbušnu duplju, gde se endometrijumske ćelije zalepe za površinu abdominalnih vlakana i organa, i stvaraju ektopične endometrijumske implantate, tj. endometriotične lezije.
Ovakvo endometrijumsko vlakno na isti način kao normalni endometrijum može da reaguje na promene hormonskog okruženja u toku menstrualno ciklusa, tako da se vlakno ponaša na isti način kao sam endometrijum prilikom promena koncentracije estrogena i progesterona. Međutim, te endometriotične lezije se u toku bolesti mogu odvojiti od normalnog menstruacionog ciklusa. Postojanje endometrijumskih implantata na abdominalnim površinama (žarišta endometrioze) može da izazove inflamatorne reakcije, koje zajedno sa urastanjem nervnih vlakana mogu da predstavljaju patofiziološke/anatomske ekvivalente tipičnih simptoma povezanih sa endometrioze, kao što su npr. bol u donjem delu trbuha, dismenoreja i dispareunija.
Aktuelne terapije koje se koriste kod endometrioze zasnivaju se na blokiranju proizvodnje estrogena u jajnicima posredstvom centralnog blokiranja osovine hipofiza-jajnik (na primer analoge hormona koji oslobađa gonadotropin [GnRH-analozi], danazol, medroksiprogesteronacetat, dienogest, kombinovana oralna kontraceptivna sredstva (COCs "combined oral contraceptives"). Međutim, blokiranje proizvodnje estrogena u jajnicima prilikom terapije sa GnRH-analozima dovodi do nuspojava, koje imaju veze sa nedostatkom estrogena, kao što su npr. udari vrućine smanjenje koštane mase kao najvažniji, kada se prilikom terapije ne dodaje estrogen. Druge nuspojave mogu da obuhvataju sledeće: privremeno vaginalno krvarenje, vaginalna suvoća, smanjena seksualna želja, zategnutost grudi, nesanica, depresija, razdražljivost i umor, glavobolja i smanjena elastičnost kože. Za smanjenje ovih nuspojava u terapiji GnRH-analozima, razvijeni su takozvani Add-back planovi lečenja, kod kojih se terapiji sa GnRH-analozima dodaju (konjugovani) estrogeni ili noretisteronacetat (NETA, koji se delimično metabolizuje u estradiol). Obe terapije (GnRH-analozi + etsrogen ili GnRH-analozi + NETA) primenjuju se sa svojom punom aktivnom dozom, što takođe znači da se može pojaviti ceo spektar očekivanih nuspojava ovih lekova. Kada se daju samo COC-ovi oni su efikasni i tokom lečenja endometrioze i ne zahtevaju Add-Back terapiju.
Kao i kod planova za Add-back lečenje, se kod lečenja COC-ovi dovodi egzogeni estrogen, u ovom slučaju to je jaki estrogen etinilestradiol. Dovod egzogenog estrogena, pri tom teoretski može da naruši efikasnost gestagena ili GnRH-analoga protiv od estrogena zavisne bolesti endometrioza.
S druge strane, blokiranje osovine hipofiza-jajnik nema uticaja na mesta proizvodnje estrogena van jajnika, što bi za nove načine lečenja endometrioze moglo biti od presudnog značaja. Prilikom ranijih pregleda je pronađeno da se enzim aromataza, koji katalizuje pretvaranje testosterona i drugih prethodnika estrogena, eksprimira u endometriotičnim lezijama (Urabe M et al., Acta Endocrinol. (Copenh.) 1989, 121(2): 259-64, Noble LS et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81(1): 174-9). Shodno tome, endometriotične lezije lokalno mogu da proizvedu znatne količine estradiola, što bi moglo da objasni nedelotvornost gore pomenutih terapija, koje blokiraju samo proizvodnju estrogena u jajnicima. Dodatno je pokazano, da medijator zapaljenja prostaglandin E2 deluje kao snažan stimulator ekspresije aromataze i dodatno pojačava lokalnu proizvodnju estrogena u zapaljivom okruženju endometriotičnih lezija (Noble LS et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82(2): 600-6).
Kod tipičnih doziranja (npr. 1 mg/dan anastrozola) AI-ovi snižavaju sistemski nivo estrogena kod žena posle menopauze za više od > 85 % (Geisler J et al., J. Clin. Oncol. 2002, 20(3): 751-757). Kod žena pre menopauze se ovaj efekat smanjuje protivregulacijom preko osovine hipofiza-jajnik (tj. hipofizerna percpepcija sniženih sistemskih nivoa estrogena, dovodi do sekrecije gonadotropina, koji stimulišu sintezu estrogena u jajnicima i delimično eliminišu dejstvo AI), čime se pospešuje rast folikula u jajnicima (ovo dejstvo se koristi kod pacijentkinje koje pate od slabijeg fertiliteta, da bi se stimulisao rast folikula). Iz tog razloga su kod izvesnog broja kliničkih ispitivanja na pacijentkinjama sa endometriozom korišćeni AI-ovi u dozama, koje se obično primenjuju kod žena posle menopauze za lečenje raka dojke, u kombinaciji sa lekovima, koji blokiraju protivregulaciju, na primer sa NETA (Ailawadi RK et al., Fertility & Sterility 2004, 81(2): 290-296) ili COC-ovi (Amsterdam LL et al. 2005, Fertility & Sterility 2005, 84(2): 300-304). Kod takvih kombinacija se pored blokiranja protivregulacije prednošću smatra i smanjenje nuspojava povezanih sa nedostatkom estrogena. Međutim, davanje egzogenog estrogena ili NETA in kod ovih kombinacija može da smanji i učinak (vidi gore) AIs kod lečenja simptomna endometrioze.
WO 03/15872 opisuje postupak za lečenje ili sprečavanje pojave uterinih fibroida ili endometrioze putem intravaginalnog davanja AI pacijentkinji. Pronalazak prikazuje prednost lokalnih efekata monoterapije sa AI-ovima i želi da postigne smanjenje sistemskih nuspojava lokalnim davanjem leka. U ovoj prijavi se ne prikazuje kombinacija AI-a sa gestagenom u obliku parenteralnog farmaceutskog obliku, posebno ne kombinacija AI-a sa gestagenom u IVR-u ili IUD-u. Nasuprot predmetnom pronalasku WO 03/15872ne prikazuje sredstvo za postizanje kontraceptivnog efekta, koji je presudan kod predmetnog pronalaska, jer je za upotrebljiv profil proizvoda od presudnog značaja da se spreči trudnoća, ako je žena u fertilnoj starosnoj dobi pod terapijom sa AI-om. Tehničko rešenje opisano kod predmetnog pronalaska je kombinovanje AI-a i kontraceptivnog efekta gestagena u jednom parenteralnom farmaceutskom obliku, kao bi se sprečilo njihovo fizičko razdvajanje i tako isključila mogućnost, da se AI bez kontraceptivne zaštite koristi za lečenje endometrioze. Ova mogućnost se ne isključuje, ako se koriste dva fizički razdvojiva farmaceutska oblika.
Za oralnu upotrebu takođe je predložena kombinacija AI-a sa gestagenom (AI + NETA, Ailawadi RK et al., 2004) ili COC-om (Amsterdam LL et al., 2005; WO 04/69260). Obe kombinacije treba da spreče simptome nedostatka estrogena egzogenim davanjem estrogenske aktivnosti (metabolizam estrogena kod NETA; etinilestradiol kod COC-ova). Nedostatak ovih načina lečenja i diferencijacije pronalaska opisanog u ovoj prijavi leži u činjenici, da je u oba slučaja neophodno davanje egzogene aktivnosti estrogena (NETA se delimično pretvara u estrogene; COC-ovi sadrže jaki estrogen etinilestradiol), kako bi se sprečila neželjena dejstva. Time se slabi farmakodinamičko dejstvo Al-a na endometriotično vlakno. Osim toga u ovim prikazima nisu opisane prednosti lokalne primene AI-a, koja blokira lokalno eksprimiranu aromatazu endometrijumskih lezija u okruženju farmaceutskog oblika, čime se smanjuje doza potrebna za postizanje željenog punog farmakološkog dejstva.
L.A. Hefler et. al. su u jednoj pilot studiji istraživali ulogu anastrozola kod pacijentkinja sa rektovaginalna endometrioza [Fertility and sterility (ISSN: 0015-0282) sveska: 84 (2005)]. I Hefler uspeva da sprovede lečenje endometrioze bez dodavanja egzogenog estrogena. Međutim, Hefler navodi da ne koristi kontraceptivna sredstva koja sadrže hormone i nije prepoznao, da se mogu koristiti gestageni, ako su kao u slučaju predmetnog pronalaska, nisko dozirani i ako se lokalno daju zajedno sa anastrozolom. Osim toga Heller u opisanoj studiji dodatno daje još 1,2 grama kalcijuma, kao i 800 IE vitamina D (holekalciferol), kako bi se obezbedio dovoljno vaginalno prihvatanje anastrozola.
US 2005/0101579 (Shippen et al.) navodi vaginalne ili rektalne supozitorije za lečenje endometrioze, koje sadrže blokator aromataze i gestagen progesteron. U navedenoj studiji slučaja se daje 1 mg anastrozola i 200 mg progesterona a svakog dana oralno dodatno i 0,5 µg kalcitriola i 12,5 mg rofekoksiba. Međutim, tamo opisani režim je doveo do vaginalne atrofije usled nedostatka estrogena, tako da je posle prvih šeste nedelja lečenja postalo neophodno davanje estrogena. Takav "add back" režim je onemogućen u slučaju predmetnog pronalaska.
Pronalazak koji je opisan u ovoj prijavi, možda je najsličniji patentnoj prijavi WO 03/17973, koji navodi primenu AI-ova vaginalnim putem, samostalno ili u kombinaciji sa drugim jedinjenjima, koja utiču na metabolizam estrogena, kao npr. ciklooksigenaza-2-blokatori (COX-2-blokator) i 17-beta-hidroksisteroiddehidrogenaza-1-blokator (17ßHSD-1-blokator). Osim toga se ovim pronalaskom traži zaštita patentom za postupak, kod kojeg se ne blokira sinteza estrogena u jajnicima. Pronalazak navodi prednost kombinacija AI-ova sa drugim farmaceutskim sredstvima, koja utiču na metabolizam estrogena, putem lokalne aplikacije. U ovoj prijavi se ne prikazuje kombinacija AI-a sa gestagenom u obliku parenteralnog farmaceutskog obliku, posebno ne kombinacija AI-a sa gestagenom u opisanim dozama u jednom IVR-u. Za razliku od predmetnog pronalaska WO 03/17973 ne prikazuje sredstvo za postizanje kontraceptivnog efekta. I ovde je važno da se uoči, da samo fizički nerazdvojiva kombinacija dejstva AI i kontraceptivnog dejstva dovodi do efikasnog proizvoda.
U US 2011/0033519 A1 (datum objavljivanja: 10. februar 2011.) opisuju se farmaceutski oblici, koji inhibitore aromataze po potrebi u kombinaciji sa supstancama kontraceptivnog dejstva lokalno predaju u vlakno materice. Time treba da se leče ili spreče bolesti poput mioma, adenomioze i endometrioze. Pošto bi gestageni mogli da stimulišu rast mioma, ova se primena ne preporučuje i umesto toga se kao kontraceptivni princip preferiraju bakar i drugi plemeniti metali. Navode se prikladne doze IUD inhibitora aromataze se - npr. za anastrozol - od 1 µg - 10 mg/dan. Međutim, sa tamo predloženim trajanjem korišćenja od 5-10 godina se čini da se to tehnički praktično ne može realizovati.
Jedan aspekt pronalaska opisanog u ovoj prijavi kod upotrebe IVR-a zasniva se na konceptu lokalne primene jedne doze jednog Al-a, koja ne indukuje protivregulišuća dejstva osovine hipofiza-jajnik, ali pokazuje svoje dejstvo blokiranja aromataze u endomteriotičnih lezija. Bez protivregulišućih dejstava kao posledice davanja anastrozola ne postoji neophodnost primene gestagena COC-ova za blokiranje osovine hipofiza-jajnik, što omogućava smanjenje doziranja gestagena na dozu, koja je potrebna za postizanje kontraceptivnog dejstva putem lokalnih mehanizama. Na ovaj način se sprečavaju simptomi nedostatka estrogena i neće biti potrebno davanje egzogenog estrogena. Pošto je endometrioza oboljenje koje zavisi od estrogena, nedostatak davanja egzogenih estrogena ne utiče negativno na terapijski efekat anastrozola. Pošto i gestageni imaju blokirajuće dejstvo na ekspresiju aromataze, gestagen bi u predmetnom pronalasku mogao da doprinese dejstvu anastrozola.
Da bi se izbegla protivregulišuća dejstva osovine hipofiza-jajnik pri najvećoj mogućoj dozi anastrozola s jedne strane i postiglo kontraceptivno dejstvo kontracepcije koja se zasniva samo na gestagenu pri najvećoj mogućoj dozi gestagena ispod doze koja blokira ovulaciju sa druge strane, aktivne supstance moraju da se koriste u formulaciji sa kontrolisanim oslobađanjem, kojom se sprečavaju velike fluktuacije nivoa seruma, koje bi mogle da prouzrokuju protivregulaciju od strane osovine hipofiza-jajnik. To se postiže parenteralnim farmaceutskim oblikom, najbolje putem IVR-a.
Na ovaj način se pronalaskom, koji je opisan u ovoj prijavi, efikasno lečenje endometrioze kombinuje sa pouzdanim metodom kontracepcije u jednom načinu primene, koji parenteralnim farmaceutskim oblikom doprinosi visokom stepenu prihvatanja (nema prihvatanja anastrozola bez kontraceptivne zaštite i stoga nema nenamernog izlaganja embriona anastrozolu). Nasuprot postupku opisanom u stanju tehnike se kod kombinacije prema predmetnom pronalasku izloženost farmaceutskim sredstvima kako u odnosu na anastrozol tako i u odnosu na levonorgestrel smanjuje na količinu, koja je potrebna za postizanje dejstva, čime se minimizuje i rizik nepovoljnih nuspojava, povezanih sa smanjenim nivoom estrogena, kao na primer udara vrućine, smanjenja koštane mase, itd.
Kako bi se minimizovao rizik od nuspojava, povezanih sa nedostatkom estrogena, izloženost levonorgestrelu, koja se želi postići u ovim pronalaskom, će biti manja od izloženosti, koja se postiže davanjem levonorgestrela sa dozom koja blokira ovulaciju (nezavisno od načina davanja), ali dovoljno visoka, da obezbedi kontraceptivni efekat putem lokalnog dejstva, kao što se na primer meri na osnovu Inslerovog rezultata (Insler V et al., Int. J. Gynecol. Obstet. 1972, 10: 223-228). Oralne doze različitih gestagena i levonorgestrela koje blokiraju ovulaciju - koje posle oralnog davanja dodovde do određenih, za gestagen specifičnih koncentracija plazme odn. seruma - opisane su u literaturi, kao npr. u Neumann F et al., Reproduktionsmedizin, 1998, 14: 257-264, und Taubert H D, Kuhl, H, Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl., 1995. Radi objašnjenja: Doza anastrozola u kombinaciji neće bitno stimulisati aktivnost jajnika iznad uobičajenih, samo na gestagenu zasnovanih dejstava, koja se očekuju pri dozi gestagena koja treba da se daje u predmetnom pronalasku. Eksperimentalna konstrukcija za određivanje doze levonorgestrela i anastrozola opisana je u eksperimentalnom delu.
Farmaceutski oblik prema pronalasku, koji obuhvata kombinaciju anastrozola i levonorgestrela, posebno je pogodan za lečenje endometrioze, tako što obezbeđuje dejstvo protiv simptoma povezanih sa endometriozom i pri tom minimizuje rizik od nuspojava povezanih sa nedostatkom estrogena (naprimer smanjenje koštane mase, udari vrućine). Pronalazak istovremeno obezbeđuje i od toga fizički nerazdvojivu dnevnu izloženost levonorgestrelu, kako bi se ostvario pouzdan kontraceptivni efekat i time sprečio rizik trudnoće sa potonjom neželjenom izloženošću embriona anastrozolu. Ovo predstavlja glavni aspekt pronalaska, jer poboljšava bezbednost željenog proizvoda na smislen način (nasuprot tome pogledati WO 03/15872 i WO 03/17973). Osim toga prilikom parenteralne/lokalne primene u farmaceutskom obliku sa kontrolisanom brzinom oslobađanja, kakva je realizovana u obliku izvođenja (IVR), za razliku od oralne primene može postići prikladno doziranje, kako bi se postigao željeni medicinski rezultat sa najboljim smanjenjem najvažnijih nuspojava, povezanih sa fluktuirajućom izloženošću aktivnim supstancama (amplituda između najvećih nivoa seruma, na primer posle primanja oralnih formulacija, i niskih nivoa seruma pre sledećeg primanja). Osim toga lokalna primena za lečenje endometriotičnih lezija u blizini parenteralnih farmaceutskih oblika može da bude posebno korisna (na primer kod vaginalne endometrioze, duboko infiltrirajuće endometrioze, adenomioze ili endometrioze cul-de-sac-a).
Anastrozol je jedinjenje, koje blokira dejstvo enzima aromataze, koji procesom nazvanim aromatizacija pretvara androgene u estrogene. Usled njihovog dejstva anastrozol smanjuje ili blokira sintezu estrogena.
Parenteralni farmaceutski oblik kakav se primenjuje u pronalasku, jeste IVR. IVR je u principu prstenasti polimerski farmaceutski oblik, koji obezbeđuje kontrolisano oslobađanje aktivnih supstanci u vagini u dužem vremenskom periodu.
Brzina oslobađanja podrazumeva srednju količinu aktivne supstance, koja se u toku 24 časa oslobodi iz farmaceutskog oblika, i koja stoji na raspolaganju okolnom tkivu za apsorpciju. Stručnjacima je poznato da srednja brzina oslobađanja iz parenteralnog farmaceutskog oblika može da opadne tokom perioda aplikacije.
Farmaceutski oblik za kontrolisano dugoročno oslobađanje podrazumeva proizvoljan farmaceutski oblik, koji je pogodan za davanje farmaceutskih sredstava tokom dužeg vremenskog perioda i sprečava fluktuacije nivoa farmaceutskih sredstava, koje obično indukuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem (na primer tablete, injekcije, itd.).
Gestagen kakav se primenjuje u predmetnom pronalasku, je levonorgestrel.
Gestagen sa dnevnom brzinom oslobađanja, koja je manja od doze koja blokira ovulaciju, ali je dovoljno visok, da obezbedi pouzdanu kontraceptivnu zaštitu podrazumeva, da poznati efekti, kao npr. smanjenje i zgušnjavanje sluzi grlića materice, koji sprečavaju penjanje spermatozoida, te dejstva na endometrijum i motilitet jajovoda, koja otežavaju implantaciju i transport jajnih ćelija, i sprečavaju oplođenje jajnih ćelija. Jedna za ovu vrstu dejstva uobičajena doza gestagena postoji u preparatu Microlut® sa doziranjem u tabletama od po 30 µg levonorgestrela.
Tipično oralne doze koje blokiraju ovulaciju su (Neumann F et al., Reproduktionsmedizin, 1998, 14: 257-264; Taubert H D, Kühl, H, Kontrazeption mit Hormonen, 2. Aufl. 1995):
Gestagen
doza koja blokira ovulaciju [µg/dan p.o.]
Neumann et al.
Taubert &Kuhl
Norethisteron
500
400
Norethisteronacetat
500
Linestrenol
2000
2000
Norgestimat
200
200
Levonorgestrel
50
60
Dezogestrel
60
60
Gestoden
30
30
Dienogest
1000
Hlormadinonacetat
1500-2000
1700
Ciproteronacetat
1000
1000
Medroksiprogesteronacetat
10
Drospirenon
2000
3-keto-dezogestrel
60
Napomena: Stručnjacima je poznato vrednosti doze gestagena koja blokira ovulaciju u izvesnoj meri varira iz metodoloških i statističkih razloga. Doza/izloženost levonorgestrela korišćena u ovom pronalasku biće manja od izloženosti, koja bi pri parenteralnoj ili oralnoj primeni dovela do pouzdanog blokiranja ovulacije. Doza koja blokira ovulaciju za oralnu primenu se navodi u literaturi i u primerima u gornjoj tabeli.
Ako doza koja blokira estrogen za određeni gestagen nije poznata, brzina oslobađanja koja treba da se koristi kod parenteralnog farmaceutskog oblika se određuje u farmakokinetičkom/farmakodinamičkom ispitivanju, pri čemu se mere dejstva različitih doziranja korišćenog gestagena na jajnike, grlić materice i hormone (aktivnost jajnika transvaginalnim ultrazvukom, nivo hormona u krvi, Inslerov rezultat na sluzi grlića materice). Kao primer doze koja ne blokira ovulaciju zasigurno, ali je lokalno efikasna, sistemska izloženost levonorgestrela (LNG) posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti levonorgestrela posle oralnog davanja u dozi većoj od 10 µg ali manjoj od 50 µg na dan.
Stručnjacima je poznato, da kod IVR-a na bazi polimera kratko posle umetanja može da dođe do znatno povećanog oslobađanja aktivne supstance (takozvani efekat rasprskavanja). IVR-ovi na bazi polimera, kod kojih se pokazuuje ovakav efekat rasprskavanja kratko posle umetanja, takođe se smatraju obuhvaćeni zahtevima, čak i kada je brzina oslobađanja u toku trajanja efekta rasprskavanja povećana.
Blokator aromataze (AI) sa dnevnom brzinom oslobađanja, koja ne indukuje stimulaciju jajnika preko negativne povratne sprege osovine hipofiza-jajnik (nema povećanja sekrecije gonadotropina, koja bi indukovala stimulaciju rasta folikula) podrazumeva najveću dozu, koja ne indukuje dodatni rast folikula u poređenju sa ciklusom koji se tretira gestagenom, kao što se utvrđuje određivanjem nivoa hormona u krvi (folikul-stimulišući hormon = FSH, luteinizirajući hormon = LH, estradiol, progesteron) i transvaginalnim ultrazvučnim merenjima.
Ako ta vrednost nije poznata za dati AI, brzina oslobađanja koja treba da se koristi kod parenteralnog farmaceutskog oblika se određuje prema primeru 2 ove prijave. Kod anastrozola srednja vrednost sistemske izloženosti koja se postiže farmaceutskim oblikom iznosi manje nego izloženost prouzrokovana sa 1 mg (ili između 0,1 mg i 0,9 mg) na dan/oralno. Pri tom treba uzeti u obzir farmakokinetičke fenomene akumulacije.
Stručnjacima je poznato, da kod IVR-a kratko posle umetanja može da dođe do znatno povećanog oslobađanja aktivne supstance (takozvani efekat rasprskavanja). IVR-ovi na bazi polimera, kod kojih se pokazuje ovakav efekat rasprskavanja kratko posle umetanja, smatraju se obuhvaćeni zahtevima, iako je brzina oslobađanja u toku trajanja efekta rasprskavanja povećana.
Primena u jednom IVR-u obezbeđuje povoljnu formulaciju sa malom varijabilnošću nivoa seruma farmaceutskog sredstva, pri kom se sprečava metabolizam farmaceutske supstance u prvom prolasku kroz jetru i pri kom se poboljšava usklađenost lečenja, jer nije potrebno podsećati se svakog dana na uzimanje farmaceutskog sredstva. Posebno bi kontraceptivni princip gestagenske pilule (POP, "Progestin only pill") sa doziranjem manjim od doze koja blokira ovulaciju zahtevala preciznu šemu uzimanja, kako bi se osigurao pouzdan kontraceptivni efekat. U ovom pogledu je vrlo pogodno kontinualno davanje pomoću IVR-a. Lokalna primena omogućava prikladno doziranje, kako bi se postigao željeni medicinski rezultat zajedno sa smanjenje bitnih nuspojava, povezanih sa sistemskom izloženošću aktivnim supstancama. Stručnjacima je poznato da pri primeni IVR-a (ili drugačijih depozitnih formulacija, posebno i kod farmaceutskih oblika na bazi polimera) može da dođe do promene (opadanja) dnevne brzine oslobađanja u toku perioda davanja. IVR kod kojeg se javljaju takve promene, smatra se obuhvaćenim zahtevima.
IVR-ovi sadrže anastrozol kao inhibitor aromataze. Kod IVR-a koji sadrži anastrozol, dostignuta sistemska izloženost anastrozola posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti anastrozola posle oralnog davanja u dozi između 0,1 mg i 0,9 mg anastrozola na dan . Ovaj IVR kao gestagen sadrži levonorgestrel.
Kod IVR-a dostignuta sistemska izloženost levonorgestrela posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti levonorgestrela posle oralnog davanja u dozi ve'oj od 10 µg ali manjoj od 50 µg na dan. Istovremeno se traži zaštita patentom za anastrozol inhibitor aromataze i levonorgestrel kao IVR koji sadrži gestagen za specifični primenu u lečenju endometrioze kod kojeg dostignuta sistemska izloženost anastrozola posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti anastrozola posle oralnog davanja u dozi između 0,1 mg i 0,9 mg anastrozola na dan i kod kojeg dostignuta sistemska izloženost levonorgestrela posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti levonorgestrela posle oralnog davanja u dozi većoj od 10 µg ali manjoj od 50 µg na dan, pri čemu intravaginalni prsten ne sadrži estrogen.
Trajanje dugoročnog oslobađanja u slučaju posebno preferiranog IVR-a iznosi jednu nedelju do tri meseca, a najbolje 4 do 6 nedelja. Kod farmaceutskih oblika prema pronalasku usled efekta rasprskavanja može da dođe do toga, da se željene brzine oslobađanja prema pronalasku postignu tek jedan, dva ili tri dana a u izuzetnim slučajevima tek jednu ndelju posle početka lečenja. Pri tom se kao početak lečenja uzima trenutak aplikacije farmaceutskog oblika.
Sva ovde navedena preferirana izvođenja služe za lečenje endometrioze. Posebno preferirano je lečenje endometrioze uz istovremenu kontracepciju. Takođe posebno preferiran je metod za istovremeno lečenje endometrioze i kontracepciju po potrebi uz korišćenje jednog od dva gore navedena preferirana farmaceutska oblika
DETALJAN OPIS PARENTERALNOG FARMACEUTSKOG OBLIKA
Parenteralni farmaceutski oblici, uključujući na primer implantate, intrauterine uređaje i intravaginalne prstenove, koji mogu da obezbede kontrolisano oslobađanje aktivnih supstanci tokom dužeg vremenskog perioda, obično se proizvode od biološki neškodljivih polimera i sadrže jedno ili više farmaceutskih sredstava, koja se oslobađaju difuzijom kroz polimersku matricu. U literaturi je poznato više konstrukcija farmaceutskih oblika. Neki farmaceutski oblici mogu da obuhvataju polimersku matricu, ali ne i membranu ili zid, koji obuhvata matricu (monolitni farmaceutski oblik), dok neki drugi farmaceutski oblici obuhvataju polimersku matricu, jezgro, oko kojeg je omotana membrana. Istovremeno davanje dve ili više terapijskih aktivnih supstanci ima široku primenu, i iz literatura je poznato više različitih konstrukcija farmaceutskih oblika.
Prema jednom od izvođenja farmaceutski oblik obuhvata najmanje jednu komoru, koja obuhvata jezgro, ili jezgro, oko kojeg je omotana membrana, pri čemu jezgro i membrana obuhvataju ista ili različita polimerska jedinjenja, pri čemu najmanje jedna od komora obuhvata astrozol, i po potrebi najmanje jedna komora, koja može biti ista kao komora, koja obuhvata astrozol, ili različito od nje, obuhvata levonorgestrel kao gestagen.
Na taj način komora u principu obuhvata polimersko jedinjenje, pri čemu polimersko jedinjenje jezgra, membrane ili oba može da obuhvata terapijsku aktivnu supstancu ili terapijske aktivne supstance. Polimersko jedinjenje se može prikladno izabrati, tako da oslobađanje terapijske aktivne supstance reguliše jezgro, membrana ili oba.
Prema izvođenju, kod kojeg farmaceutski oblik obuhvata dve ili više komora, komore mogu da budu raspoređene susedno, jedna pored druge, jedna na drugoj, ili makar delimično jedna u drugoj, i mogu biti međusobno razdvojene pregradnom membranom ili inertnom placebo komorom. Komore mogu biti masivne ili šuplje.
Membrana, ukoliko postoji, može da prekriva celokupan farmaceutski oblik ili da pokriva samo deo farmaceutskog oblika, pri čemu stepen prostiranja može da varira zavisno od više faktora, na primer izbora materijala i izbora aktivnih supstanci. Membrana može da se sastoji od više nego jednog sloja. Debljina membrane zavisi od korišćenih materijala i aktivnih supstanci kao i od željenog profila oslobađanja, ali je u opštem slučaju debljina manja od debljine elementa jezgra.
Polimerska jedinjenja jezgra, membrane i moguće pregradne membrane ili inertne placebo komore mogu biti ista ili različita i mogu da predstavljaju jedan polimer ili mešavinu polimera, ili mogu biti proizvedena od međusobno smešanih polimera.
U principu se može koristiti svaki biološko razgradivi ili biološki nerazgradivi polimer, sve dok je biološki podnošljiv. Primeri obično korišćenih polimerskih materijala obuhvataju, ali se ne ograničavaju na, polisiloksan, poliuretan, termoplastične poliuretane, etilen/vinilacetat-kopolimere (EVA) i kopolimere dimetilsiloksana i metilvinilsiloksana, biološki razgradive polimere, na primer poli(hidroksialkanske kiseline), poli(mlečne kiseline), poli(gikolne kiseline), poli(glikolide), poli(L-laktide), poli(laktid-ko-glikolide) i mešavinu najmanje dve od od ovih supstanci.
Strukturni integritet materijala može da se ojača dodavanjem materijala u obliku čestica, kao npr. silicijum oksida ili minerali kvarca. Polimersko jedinjenje može da obuhvata i dodatni materijal, na primer za podešavanje hidrofilnih ili hidrofobnih svojstava, da bi se postigla željena brzina jednog ili više terapijskih sredstava, pri čemu se vodi računa, da sva dodata sredstva moraju da budu biološki podnošljiva i ne smeju biti štetna za pacijentkinju. Jezgro ili membrana mogu na primer da obuhvataju i sredstva koja stvaraju komplekse, kao npr. derivati ciklodekstrina, kako bi se početno rasprskavanje materijala podesilo na prihvatljiv ili željeni nivo. Mogu da se dodaju i pomoćna sredstva, kao npr. tenzidi, sredstva protiv stvaranja pene, stabilizatori, solubilizatori ili sredstva za odlaganje apsorpcije, ili mešavina dve ili više takvih supstanci, kako bi se telu farmaceutskog oblika obezbedila željena fizička svojstva. Osim toga se telu farmaceutskog oblika ili membrani ili oboma mogu dodati aditivi poput pigmenata, sredstva za sjaj, sredstva za matiranje, boje, sjaj i slično, da bi se farmaceutskom obliku dao željeni izgled.
PROIZVODNJA PARENTERALNOG FARMACEUTSKOG OBLIKA
Parenteralni farmaceutski oblik prema ovom pronalasku može da se proizvodi prema standardnom postupcima, koji su poznati u struci, i stručnjaci mogu slobodno da biraju oblik i veličinu farmaceutskog oblika.
Polimerskom jedinjenju jezgra ili membrane se korišćenjem raznih postupaka može dodati dovoljna količina najmanje jedne terapijske aktivne supstance, pri čemu postupak zavisi od stabilnosti supstance. Supstanca se na primer može homogeno smešati sa polimerskom matricom, ili se materijal polimera i supstanca mogu rastvoriti u odgovarajućem rastvaraču ili mešavini rastvarača (dihlormetan, tetrahidrofuran, itd.), a zatim najveći deo rastvarača može da se ukloni pri smanjenom pritisku, kako bi viskozni rastvor mogao da kristalizuje, posle čega slede dodatno sušenje i granulacija jedinjenja farmaceutskog sredstva i polimera. Terapijska aktivna supstanca može da se umeša i u rastopljeni polimer, posebno kada se koriste termoplastični elastomeri, posle čega sledi hlađenje smese. Zatim se jedinjenje farmaceutskog sredstva i polimera prerađuje u željeni oblik, pri čemu se koriste poznati postupci, kao npr. oblikovanje, ubrizgavanje u kalup, rotaciono izlivanje/ubrizgavanje u kalup, izlivanje, ekstrudiranje, kao npr. koekstrudiranje, ekstrudiranje oblaganjem i/ili ekstrudiranje mešanjem, i drugi prikladni postupci.
Materijal za membranu, sa i bez terapijski aktivne supstance, može da se proizvede prema prethodno navedenim postupcima. Membrana može da se nanese na jezgro na primer livenjem, naprskavanjem, uranjanjem, pomoću ekstrudiranja oblaganjem ili postupka koekstrudiranja, ili mehaničkim istezanjem ili zatezanjem fabrički izrađene, cevaste membrane pomoću gasa pod pritiskom, na primer vazduha, ili bubrenjem u odgovarajućem rastvaraču, na primer propanolu, izopropanolu, cikloheksanu, diglimi i slično.
Tako dobijen polimerski štap može da se iseče na željenu dužinu, kako bi se napravila komora, koja obuhvata jezgro ili jezgro omotano membranom. Komora ili dve ili više međusobno spojenih komora mogu da se spoje u farmaceutski oblik koji je u principu prstenast. Pojam "u principu prstenast" treba razumeti tako, da pored prstenastih farmaceutskih oblika obuhvata i sve druge u principu prstenaste strukture, koje su prikladne za vaginalnu upotrebu, na primer helikoidalno uvijene spirale i sisteme prstenova uvijene površine.
Krajevi komore ili kombinacije komora mogu da se međusobno spoje, pri čemu se koristi spojno sredstvo, koje može biti proizvoljan postupak, proizvoljan mehanizam, ili proizvoljna naprava ili proizvoljni materijal, koju je poznat u stručnoj javnosti, kako bi se materijali ili strukture međusobno spojile. Sprezanje može da obuhvata na primer spajanje pomoću rastvarača, spajanje pomoću lepka, termičko stapanje, spajanje korišćenjem toplote, pritiska itd. Cevaste komore mogu da se međusobno spajaju i korišćenjem čepa ili nastavka, koji je izrađen od proizvoljnog inertnog, biološki podnošljivog materijala, na primer inertnog materijala, koji ne dozvoljava transport aktivne supstance. Osim toga se u principu prstenasti farmaceutski oblici mogu proizvesti postavljanjem jedne komore ili kombinacijom komora u alat za oblikovanje pri povećanoj temperaturi i ubrizgavanjem rastopljenog polietilena visoke gustine između krajeva, posle čega se proizvedeni prsten hladi, ili međusobnim spajanjem krajeva zavarivanjem.
Referentni primer 1: Određivanje doze gestagena prema pronalasku istraživanjem blokiranja ovulacije
Prilikom istraživanja blokiranja ovulacije se posmatrani gestagen ispituje u različitim dozama, pri čemu se dejstvo gestagena na sazrevanje folikula jajnika i ovulaciju određuje pomoću transvaginalnih ultrazvučnih pregleda i merenja nivoa hormona u krvi (estradiol, progesteron). Osim toga se sluz grlića materice prema Inslerovom rezultatu pregleda u pogledu željenih promena svojstava sluzi, koje su tipična za metode kontracepcije, koji se zasnivaju samo na gestagenu (Insler V et al., Int. J. Gynecol. Obstet .1972, 10(6): 223-228). Doza, koja blokira ovulaciju sa manje od 95 %, a najbolje u području od oko 40-80 %, i postiže Inslerov rezultat sluzi grlića materice < 9, biće izabran kao doza gestagena u predmetnom pronalasku. Ova doza će biti specifična za svaki gestagen. Stručnjacima je poznato pa se stoga očekuje, da kod ovog postupka kontracepcije postoji mali rast folikula (na primer je pojava perzistirajućih folikula jajnika poznato dejstvo gestagenske pilule Microlut®; vidi stručne informacije Microlut, iz jula 2007. na strani 2 [4.4.2 Upozoravajuće napomene; perzistirajuće folikule jajnika]). Prilikom identifikacije doze se moraju uzeti u obzir fenomeni farmakokinetičke akumulacije.
Referentni primer 2: Dejstva blokatora aromataze na osovinu hipofiza-jajnik i razvoj folikula
Pri dodatnom farmakokinetičkom istraživanju se se istražuje dejstvo AI-a, koji se primenjuje preko parenteralnog farmaceutskog oblika, najbolje preko IVR-a, na osovine hipofiza-jajnik i razvoj folikula određivanjem nivoa hormona u krvi (folikul stimulišući hormon = FSH, luteinizirajući hormon = LH, estradiol, progesteron) i transvaginalnim ultrazvučnim merenjima i/ili u kombinaciji sa gestagenom. Najniža izloženost sa AI i gestagenom, koja u poređenju sa netretiranim ili gestagenom tretiranim ciklusom indukuje dodatni rast folikula, može da se koristi kao granična vrednost za doziranje AI u kombinaciji sa gestagenom. Ova doza će biti specifična za svaki AI. U literaturi je opisano, da može doći do pojave stimulacije jajnika od strane AI-a pri dozama od na primer 2,5 mg letrozola ili 1 mg anastrozol, oralno primenjenim (Mitwally MF & Casper RF, Fertil. Steril. 2001, 75(2): 305-9, Fisher SA et al., Fertil. Steril. August 2002; 78(2): 280-5, Badawy A et al., Fertil. Steril. 2008, 89(5): 1209-1212, Wu HH et al., Gynecol. Endocrinol. 2007, 23(2): 76-81). Ciljna srednja dnevna izloženost na primer anastrozola, koji se daje preko preferiranog parenteralnog farmaceutskog oblika, koji je u ovom pronalasku IVR ili IUD, biće manja od 1 mg (ili između 0,1 mg i 0,9 mg). Kod letrozola ona će biti manja od 2,5 mg (ili između 0,1 mg i 2,4 mg).
Pomoću gore opisanog farmakodinamičkog istraživanja na čoveku se određuje najveća moguća količina AI u kombinaciji sa prethodno opisanom dozom gestagena, koja ne dovodi do dodatnog rasta folikula u poređenju sa samim gestagenom određenim kao što je prethodno opisano. Dejstvo gestagena na sluz grlića materice mora da ostane nepromenjeno prilikom kombinacije sa Al-ovima.
Eksperimentalna konstrukcija važi za sve parenteralne primene. Za IVR bi prethodno opisani eksperimenti bili vršeni za pojedinačne komponente i za kombinaciju sa IVR-ovima.
Primer 3: Izrada intravaginalnih prstenova za in-vivo studiju
Za in-vivo studiju sa Cynomolgus majmunima izrađeni su intravaginalni prstenovi koji oslobađaju anastrozol, po veličini prilagođeni za Cynomolgus majmune. Prstenovi su imali spoljašnji prečnik od 14 mm i poprečni presek od 2,3 mm.
Prstenovi su sadržavali jezgro od anastrozola i elastomera, obloženog membranom koja je upravljala oslobađanjem. Predviđene doze farmaceutskog sredstva postignute su odgovarajućim izborom materijala za jezgro i membranu i podešavanjem koncentracije farmaceutskog sredstva i površine jezgra koje sadrži anastrozol u kombinaciji sa debljinom membrane. Odgovarajućim izborom ovih parametara se oslobađanjem anastrozola može upravljati duže od 30 dana.
Izrađene su tri formulacije (A, B, C; na slici 1 označeni kao velika, srednja i mala doza) prstenova koji oslobađaju anastrozol, koji su po 30 dana oslobađali anastrozol. Početne doze anastrozola iznosile su 390 µg/dan (A), 85 µg/dan (B) odn. 27 µg/dan (C). Takođe su izrađeni placebo prstenovi.
a) Izrada prstenova koji oslobađaju anastrozol
Jezgro
Pripremljena su dva jedinjenja jezgra, pri čemu je jedno sadržalo anastrozol u matrici od silikonskog elastomera (polidimetilsiloksan) a drugo samo silikonski elastomer (polidimetilsiloksan). Jezgro koje sadrži anastrozol je izrađivano, tako što je u mešalici (mikronizovani) anastrozol mešan sa silikonskim elastomerom. Sadržaj anastrozola u smesi je iznosio 35 tež.-%. Smesa je u kalupu oblikovana i stvrdnuta u elastične štapiće debljine 2 mm (to se moglo postići i ekstrudiranjem pomoću mlaznice). Jezgro od silikonskog elastomera je ekstrudirano u elastični štapić debljine 2 mm (to se moglo postići i u kalupu).
Membran
Membransko crevo koje upravlja oslobađanjem farmaceutskog sredstva izrađeno je ekstrudiranjem creva iz silikonskog elastomera (polidimetilsiloksan). Debljina zida creva (debljina membrane) iznosila je oko 1,5 mm.
Sastavljanje prstena
Jezgro od anastrozola je isečeno na tri dužine: 38 mm (A), 6 mm (B) i 1,5 mm (C). Jezgro od silikonskog elastomera je isečeno na dve dužine, tako da je postignuta ukupna dužina jezgra od 38 mm. Membransko crevo je isečeno na dužinu od 38 mm i nabubrilo je u cikloheksanu.
Prsten je sastavljen, tako što je(su) segment(i) jezgra ubačeni u nabubrelo membransko crevo. Crevo je preklapanjem oblikovano u prsten. Posle isparavanja rastvarača crevo se skupilo i čvrsto je pritislo delove jedne uz druge.
Oslobađanje anastrozola
Metoda
Oslobađanje anastrozola iz prstenova analizirano je in vitro na 37°C u 1,0%-nom vodenom rastvoru 2-HP-β-CD (2-hidroksipropil-beta-ciklodekstrin) u jednoj vibracionoj kupki (100 U/min). Rastvori su menjani svakog dana, osim vikendom. Probni rastvori su analizirani i putem HPLC, pri čemu su Inertsil ODS-3, 150 x 4 mm 5 µm-ski stub i metanol/voda (1/1) korišćeni kao eluent pri brzini protoka od 1,0 ml/min. Talasna dužina detekcije za anastrozol je iznosila 215 nm. Paralelno su testirana tri prstena.
In-vitro brzina oslobađanja
Prstenovi su testirani in vitro do 40 dana. Brzina oslobađanja in-vitro bila je kontinualna i regulisana, ali se pri testiranju pokazalo opadanje izlazne vrednosti od ukupno oko 30% posle 30 dana. Početne brzine oslobađanja iznosile su 390 µg/dan (A), 85 µg/dan (B) odn. 27 µg/dan (C), a srednje oslobađanje tokom 30 dana je iznosilo 305 µg/dan (A), 64 µg/dan (B) i 16 µg/dan (C).
[0063] Brzina oslobađanja anastrozola in-vitro opisana je na slici 1.
Ex-vivo pregled der prstenova kod majmuna
Korišćeni prstenovi (5) odgovarajućih doza (A, B i C) su izvađeni i analiziran je preostali sadržaj anastrozola. Sadržaj anastrozola je određen tako, što je prsten izdvojen pomoću (THF), posle čega su sledile HPLC analize.
Dobijena je procenjena vrednost oslobađanja anastrozola in vivo, tako što je izračunato opadanje količine anastrozola u prstenu u toku upotrebe, npr. prvobitni sadržaj minus ex-vivo preostali sadržaj, i ta vrednost je podeljena sa brojem dana upotrebe prstena, (različito). U tabeli 1 naveden je prosečni (5 prstenova) ex-vivo sadržaj anastrozola po dozi i sadržaj anastrozola u referentnim prstenovima (nekorišćenim prstenovima) zajedno sa izračunatom prosečnom brzinom oslobađanja anastrozola na dan.
Tabela 1. Procenjena vrednost za oslobađanje anastrozola na dan in vivo za doze A, B i C, izračunata iz prosečnog trajanja in-vivo testa i prosečnih rezultata ogleda za ex-vivo prstenove i nekorišćene referentne prstenove
Doza
Prosečna vrednost iz ogleda za ex-vivo prstenove (mg)
Prosečna vrednost iz ogleda za referentne prstenove (mg)
Prosečna brzina oslobađanja na dan (µg/Tag)
A
32,8
41,1
277
B
4,9
6,5
54
C
1,1
1,5
15
Primer 4: Dokaz izvodljivosti u Cynomolgenu
Cynomolgous majmun je pogodan kao životinja-model za istraživanje ljudskih endokrinih aspekata usled svog reproduktivnog sistema sličnog čovekovom (Weinbauer, N., Niehaus, Srivastav, Fuch, Esch, and J. Mark Cline (2008). "Physiology and Endocrinology of the Ovarian Cycle in Macaques." Toxicologic Pathology 36(7): 7S-23S). To između ostalog obuhvata dužinu ciklusa, hormonske receptore, morfologiju, endokrini sistem i regulaciju osovine hipofiza-jajnik (Borghi, M. R., R. Niesvisky, et al. (1983). "Administration of agonistic and antagonistic analogues of LH-RH induce anovulation in Macaca fasicularis." Contraception 27(6): 619-626. Satoru Oneda, T. I., Katsumi Hamana (1996). "Ovarian Response to Exogenous Gonadotropins in Infant Cynomolgus Monkeys " International Journal of Toxicology, 15(3): 194-204). Farmakodinamički i farmakokinetički efekat intravaginalno davanih doza blokatora aromataze anastrozola ispiran je umetanjem vaginalnog prstena (IVR) sa tri različite brzine oslobađanja u periodu trajanja jednog menstrualnog ciklusa. Određivanjem hormona estradiol, FSH, progesteron (za to neophodno uzimanje krvi vršeno je toko celog trajanja eksperimenta, 1. dana četiri uzimanja [0h, 1h, 3h, 6h posle umetanja IVR-a], po 1 uzimanje 2. i 3. dana, od tog trenutka nadalje su sledila dodatna uzimanja krvi svakog 3. dana) i ultrazvučnim pregledima jajnika (2 x nedeljno) ispitivan je između ostalog uticaj na osovinu hipofiza-jajnik. Određivanja hormona su vršena u skladu sa propisima ponuđača (estradiol [Siemens/DPC], progesteron [Beckmann-Culter/DSL], FSH [SHG]). Kod pet životinja po grupi G je stavljen IVR sa inicijalnim in vitro oslobađanjem od 0 µg/dan (placebo, bez anastrozola), 390 µg/dan, 85 µg/dan, i 27 µg/dan jedan do tri dana posle poslednjeg dana menstrualnog krvarenja. Životinje sa neredovnim ciklusom isključene su iz eksperimenta.
Opadanje nivoa estradiola tokom celog ciklusa sa znatnim opadanjem u toku - za estrogenski zavisnu proliferaciju endometrijuma i endometriotičnih lezija presudne - folikularne faze je uočeno kod grupe sa inicijalnim oslobađanjem od 390 µg/dan (tabela 2, red 5 i slika 2). Kao što je prikazano u redovima 1, 2 i 3 tabele 2, kod upotrebljenih doza izostaje protivregulacija od strane osovine hipofiza-jajnik (nema razlike u odnosu na placebo kontrolu). Slični nivoi FSH među grupama pokazuju, da korišćene doze ne dovode do stimulacije osovine hipofiza-jajnik.
Saglasno sa ovim posmatranjem nije bilo ni pojava cista na jajnicima (upor. red 7, tabela 2). Ovaj eksperiment pokazuje, da je kod životinjskog modela moguće pomoću inhibitora aromataze (na primer anastrozola) sniziti endogeni nivo estrogena bez izazivanja protivregulacije.
U sledećim tabelama su sažeto date in vivo i in vitro brzine oslobađanja [Tabela 1] anastrozola iz IVR-a, nivoi estradiola (E2), progesterona i FSH za različite doze anastrozola, kao i podaci o pojavi cista na jajnicima u toku ciklusa (dan 1-26) [Tabela 2].
Tabela 1: Sažeti prikaz in vivo i in vitro brzina oslobađanja
Anastrozol
Inicijalno (dan 1) in vitro oslobađanje (µg/dan)
(A)
390
(B)
85
(C)
27
Prosečno (za 30 dana) in vitro oslobađanje (µg/dan)
(A)
305
(B)
64
(C)
16
Prosečna (za 30 dana) in vivo koncentracija seruma (µg/L)
(A)
5,9
(B)
1,4
(C)
0,3
Prosečno (za 30 dana) in vivo oslobađanje (µg/dan) (na bazi PK)
(A)
278
(B)
66
(C)
16
Na bazi ex-vivo IVR analize
(A)
277
(B)
54
(C)
15
Vezivanja plazma proteina [slobodna frakcija, fu]
Cynomolge
34%
Čovek
52%
CLpI [L/h/kg]
Cynomolge
0,58
Čovek (CL/F)
0,02
Izračunata konstantna in vivo IVR brzina oslobađanja kod čoveka (za održavanje nivoa plazme, koji odgovaraju nivoima plazme efektivne doze kod Cynomolgen majmuna)
≈ 250 µg/dan/60kg težine pacijenta
Izračunata konstantna in vitro IVR brzina oslobađanja (u puferu) (za održavanje nivoa plazme kod čoveka, koji odgovaraju nivoima plazme efektivne doze kod Cynomolgen majmuna)
≈ 270 µg/dan/60kg težine pacijenta
Izračunata inicijalna in vitro IVR brzina oslobađanja (u puferu) sa opadajućom brzinom oslobađanja (32% za 4 sedmice) (za održavanje nivoa plazme kod čoveka, koji odgovaraju nivoima plazme efektivne doze kod Cynomolgen majmuna) (humana doza)
≈ 350 µg/dan/60kg težine pacijenta
Tabela 2: Nivoi estradiola (E2), progesterona i FSH i pojava cista na jajnicima u toku ciklusa (dan l-26).
Placebo
Anastrozol 27 µg/dan (inicijalno in vitro oslobađanje),
Anastrozol 85 µg/dan (inicijalno in vitro oslobađanje),
Anastrozol 390 µg/dan (inicijalno in vitro oslobađanje),
P vrednost u odnosu na placebo
1
FSH (µg/L) Ø nivo/dan bez predovulatornog maksimuma
4,85 +/- 2,70
5,52 +/- 3,07
4,90 +/- 2,58
4,83 +/- 2,91
nije značajno
2
Progesteron (nMol/L) Ø nivo/dan folikularna faza
5,65 +/- 5,99
5,57 +/- 5,11
6,58 +/- 3,91
4,58 +/- 2,64
nije značajno
3
Progesteron (nMol/L) Ø nivo/dan lutealna faza
51,61 +/- 37,54
91,92 +/- 52,78
60,02 +/- 22,65
92,88 +/- 55,50
nije značajno
4
E2 pMol/L AUC (dan ciklusa 1-26)
3768 +/- 684,9
4862 +/- 1986
4126 +/- 2063
2784 +/- 999,8
nije značajno
5
E2 pmol/L /dan AUC (folikularno, dan ciklusa 1-17)
3137 +/- 295,5
3854 +/- 927,5
3235 +/- 1101
1978 +/- 350,6
P< 0,0478 (anastrozol 390 µg/dan u odnosu na placebo)
6
E2 pMol/L AUC (lutealno, dan ciklusa 17-26)
404 +/- 211,9
403,2 +/- 169,7
605,1 +/- 264,1
342,9 +/- 135,2
nije značajno
7
Ciste na jajnicima (ultrazvuk)
nema
nema
nema
nema
nema podataka
Na slici 2 prikazan je nivo estradiola (pMol/L) u toku folikularne faze. 390 µg anastrozola na dan značajno snižava nivo estradiola (P-vrednost < 0,0478) u poređenju sa placebo grupom.
Kvantitativno određivanje koncentracije anastrozola u uzorcima plazme vršeno je posle tečno-tečnog izdavjanja sa hromatografijom tečnosti spojenom sa dvostrukom masenom spektrometrijom (LC/ESI-MS/MS). Analize su provedene na uređajima Agilent 1200 i AB Sciex Triple Quad 5500 u pozitivnom režimu jonizacije. U tu svrhu je od svakog uzorka plazme prvo uzeto 100 µL, rastvoreno u 300 µL vodenog rastvora, koji kao interni standard sadrži proizvoljno jedinjenje, koje nije strukturno slično, i pomoću 1.3 mL metil-tercijarnog-butil etra izdvojeno na jednoj Perkin Elmer Mass Prep Station stanici. Posle razdvajanja faza jer organska faza izduvana i ostatak je snimljen pomoću 30 µL LC-eluenta (50% metanola/50% vode, v/v). Od toga je 5 µL ubrizgano u LC/MS/MS, snimljen je m/z-prelaz 294 ([M+H]+) → 225 i signal je integrisan pomoću AB Sciex softvera Analyst 1.5. Iz rezultujućih površina koncentracije uzoraka plazme određene su na osnovu krive za kalibraciju (0, 0.0500 do 1000 nM u plazmi, n=2) koja postoji u istoj sekvenci. Donja granica određivanja kod ove metode iznosila je približno 1,2 µg/L (kvadratna kriva za kalibraciju, ponderisanje 1/x). Vremenski zavisna kretanja koncentracije plazme kod anastrozola data su na slici 3. Određivanje vezivanja proteina plazme (slobodna frakcija [fu]) anastrozola u plazmi čoveka i Cynomolgen majmuna vršeno je putem ravnotežne dijalize (upor. Banker, M. J. Banker, et.al. (2003). "Development and Validation of a 96-Well Equilibrium Dialysis Apparatus for Measuring Plasma Protein Binding" J. Pharm. Sci. 92 (5): 967-974) u toku sedam sati pri 37°C, u aparaturi za mikrodijalizu baziranoj na aparaturi sa 96 rupa (HT-Dialysis LLC) sa membranom za dijalizu od regenerisane celuloze (MWCO 3.5K) i potonjim merenjem dijalizata pomoću LC/ESI-MS/MS. Izračunavanje slobodne frakcije (fu) kod čoveka je dalo rezultat od 34% a kod Cynomolgen majmuna 52%.
Na slici 3 prikazane su vremenski zavisne koncentracije plazme anastrozola posle davanja IVR-a ženki Cynomolgen majmuna
Srednja koncentracija plazme (Css) kod anastrozol izračunata je kao srednja vrednost svih izmerenih koncentracija za jednu grupu doza od dana umetanja IVR-a do kraja eksperimenta.
Radi izračunavanja in vivo brzine oslobađanja anastrozola iz vaginalnog prstena u posebnom eksperimentu je određen in vivo klirens plazme (CL) kod ženki Cynomolgen majmuna. U tu svrhu je ženkama Cynomolgen majmuna intravenozno davan anastrozol u dozi od po 0,2 mg/kg u 50% PEG400, u različitim vremenskim trenucima uzimani uzorci krvi i koncentracija plazme određena putem LC/ESI-MS/MS. Iz toga izračunati klirens plazme (CL) za anastrozol je iznosio 0,58 L/h/kg.
Srednje in vivo brzine oslobađanja (Rin) iz IVR-a zatim su izračunate u prema jednačini: Rin = Css * CL (v. tabelu X). Pokazalo se, da su tako izračunate srednje brzine oslobađanja bile u skladu sa in vitro brzinama oslobađanja u puferu (in vitro/in vivo faktor korekcije 1.1). Osim toga su veoma bile u skladu sa srednjom in vivo brzinom oslobađanja, izračunatom iz ex vivo preostalog sadržaja nošenih prstenova na kraju studije.
Zatim je izvršena procena in vitro IVR brzine oslobađanja kod IVR-a za primenu kod ljudi, koja je potrebna, da bi se dostigli nivoi seruma, koji su kod majmuna doveli do snižavanja estradiola. Kod Cynomolgen majmuna to je postignuto u grupi sa najvećom dozom pri srednjoj koncentraciji seruma (Css) od 5,9 µg/L. Odgovarajuća efektivna koncentracija seruma kod čoveka se uzimajući u obzir vezivanje proteina plazme koji je specifičan za svaku vrstu prema sledećoj jednačini (1) procenjuje na 9 µg/L.
Jednačina 1:
Srednja in vivo brzina oslobađanja iz IVR-a, koja je potrebna za dostizanje koncentracije plazme od 9 µg/L kod čoveka izračunava se prema jednačini 2. Za to je potreban klirens plazme anastrozola kod čoveka. Ovaj može biti poznat samo posle oralnog davanja (CL/F) (Clin. Pharmacol. and Biopharmac. Review, NDA 020541 (28.09.1995)) i mogao je biti korišćen za izračunavanje kao CL, pošto oralna bioraspoloživost (F) iznosi približno 1.
Jednačina 2:
Izračunata je humana in vivo brzina oslobađanja od 246 µg/d, koja mora biti konstantna, kako bi se kod čoveka postigli nivoi, koji su kod majmuna doveli do sniženja estradiola. Pod pretpostavkom uporedive permeacije anastrozola u vagini majmuna i čoveka, sa faktorom korekcije in vitro/in vivo od 1,1 izračunatim iz ogleda sa majmunima, dolazi se do konstantne in vitro brzine oslobađanja anastrozola u puferu od 270 µg/d koja je potrebna kod čoveka. Ako kod IVR-a u ljudima postoji slično opadanje brzine oslobađanja sa vremenom kao kod majmuna, odgovarajuća inicijalna in vitro brzina oslobađanja bi morala biti veća, ona je izračunata kao pribl. 350 µg na dan (tabela 1).
Indeks slika
Slika 1: In-vitro brzina oslobađanja (µg/d) anastrozola za formulacije A (velika doza = 390µg/dan), B (srednja doza = 85 µg/dan) i C (mala doza = 27 µg/dan)
Slika 2: Nivo estradiola (pMol/L) u toku folikularne faze. 390 µg anastrozola na dan značajno snižava nivo estradiola (P-vrednost < 0,0478) u poređenju sa placebo grupom.
Slika 3: Vremenski zavisne koncentracije plazme kod anastrozola posle davanja IVR-a ženki Cynomolgen majmuna
EP2552404
Claims (4)
1.Intravaginalni prsten koji sadrži anastrozol i levonorgestrel za specifičnu primenu u lečenju endometrioze kod kojeg dostignuta sistemska izloženost anastrozola posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti anastrozola posle oralnog davanja u dozi između 0,1 mg i 0,9 mg anastrozola na dan i kod kojeg dostignuta sistemska izloženost levonorgestrela posle oslobađanja iz IVR-a odgovara izloženosti levonorgestrela posle oralnog davanja u dozi većoj od 10 µg ali manjoj od 50 µg na dan, pri čemu intravaginalni prsten ne sadrži estrogen.
2.Intravaginalni prsten za specifičnu primenu u lečenju endometrioze prema zahtevu 1 pri čemu se tamo navedene željene brzine oslobađanja usled efekta rasprskavanja dostižu tek jedan, dva ili tri dana posle početka lečenja.
3.Intravaginalni prsten za specifičnu primenu u lečenju endometrioze prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu trajanje lečenja traje od 1 nedelje do 3 meseca.
4.Intravaginalni prsten za specifičnu primenu u lečenju endometrioze prema zahtevu 3, pri čemu trajanje lečenja traje od 4 do 6 nedelja.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102010003494A DE102010003494A1 (de) | 2010-03-31 | 2010-03-31 | Parenterales Abgabesystem, das Aromatasehemmer und Gestagene freisetzt, für die Behandlung von Endometriose |
| EP11714245.5A EP2552404B1 (de) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose |
| PCT/EP2011/054737 WO2011120925A1 (de) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | Parenterale arzneiform, die aromatasehemmer und gestagene freisetzt, für die behandlung von endometriose |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME02159B true ME02159B (me) | 2015-10-20 |
Family
ID=44021822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2015-39A ME02159B (me) | 2010-03-31 | 2011-03-28 | Parenteralni farmaceutski oblik, koji oslobađa blokatore aromataze i gestagene, za lečenje endometrioze |
Country Status (41)
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| RS62297B1 (sr) | 2011-11-23 | 2021-09-30 | Therapeuticsmd Inc | Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije |
| US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
| US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
| US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
| US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
| US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
| RU2016143081A (ru) | 2014-05-22 | 2018-06-26 | Терапьютиксмд, Инк. | Натуральные комбинированные гормонозаместительные составы и терапии |
| BR112017025097B1 (pt) * | 2015-05-27 | 2021-05-11 | Quest Diagnostics Investments Llc | método para quantificação espectrométrica de massa de analitos extraídos de um dispositivo de microamostragem |
| US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
| EP3393452B1 (en) * | 2015-12-21 | 2021-08-04 | Bayer Oy | Method for manufacturing a drug delivery device |
| US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
| US9931349B2 (en) | 2016-04-01 | 2018-04-03 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical composition |
| GB201614179D0 (en) * | 2016-08-19 | 2016-10-05 | Mereo Biopharma 2 Ltd | Dosage regimen for the treatment of endometriosis |
| CN109248166A (zh) * | 2017-07-13 | 2019-01-22 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 阿那曲唑储库型阴道环的制备及应用 |
| US10918649B2 (en) | 2019-06-21 | 2021-02-16 | The Population Council, Inc. | System for providing birth control |
| US20240122885A1 (en) * | 2021-02-12 | 2024-04-18 | The Regents Of The University Of California | Endometriosis-Related Methods and Compositions |
| CA3251695A1 (en) * | 2022-02-22 | 2023-08-31 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Intravaginal ring device for the administration of an aromatase inhibitor |
| CN115804762B (zh) * | 2022-12-20 | 2024-05-31 | 浙江大学 | 一种巨噬细胞膜包覆的异位子宫内膜靶向纳米粒、制备方法及应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8517360D0 (en) * | 1985-07-09 | 1985-08-14 | Erba Farmitalia | Substituted androsta-1,4-diene-3,17-diones |
| JP2602456B2 (ja) * | 1990-04-12 | 1997-04-23 | 雪印乳業株式会社 | 子宮内膜症治療剤 |
| FI95768C (fi) * | 1993-06-17 | 1996-03-25 | Leiras Oy | Emättimensisäinen antosysteemi |
| US7744916B2 (en) * | 1997-06-11 | 2010-06-29 | Umd, Inc. | Coated vaginal device for delivery of anti-migraine and anti-nausea drugs |
| FI20000572A7 (fi) * | 2000-03-13 | 2001-09-14 | Schering Oy | Implantaattien asettamiseen tarkoitettu laite |
| CA2434611A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-09-19 | Pharmacia Italia Spa | Combined method for treating hormono-dependent disorders |
| GB0120147D0 (en) * | 2001-08-17 | 2001-10-10 | Metris Therapeutics Ltd | Treatment method |
| WO2003017973A1 (en) | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | A method of treating benign gynaecological disorders and a drug delivery vehicle for use in such a method |
| GB0302572D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| GB0320238D0 (en) * | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Medical Res Council | Treatment of disease |
| US20050101579A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Shippen Eugene R. | Endometriosis treatment protocol |
| AR066166A1 (es) * | 2007-09-21 | 2009-07-29 | Organon Nv | Sistema de suministro de droga |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| US20110033519A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Leong Madeline | Device with Aromatase Inhibitor for the Treatment and Prevention of Uterine Fibroids and Method of Use |
-
2010
- 2010-03-31 DE DE102010003494A patent/DE102010003494A1/de not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-03-28 MA MA35266A patent/MA34099B1/fr unknown
- 2011-03-28 WO PCT/EP2011/054737 patent/WO2011120925A1/de not_active Ceased
- 2011-03-28 SG SG2012068847A patent/SG184111A1/en unknown
- 2011-03-28 UA UAA201212231A patent/UA109655C2/uk unknown
- 2011-03-28 SI SI201130435T patent/SI2552404T1/sl unknown
- 2011-03-28 PT PT11714245T patent/PT2552404E/pt unknown
- 2011-03-28 PH PH1/2012/501944A patent/PH12012501944A1/en unknown
- 2011-03-28 EP EP11714245.5A patent/EP2552404B1/de active Active
- 2011-03-28 CN CN201180017806.6A patent/CN103002873B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 ME MEP-2015-39A patent/ME02159B/me unknown
- 2011-03-28 JP JP2013501792A patent/JP6012048B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-03-28 NZ NZ602698A patent/NZ602698A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 ES ES11714245.5T patent/ES2533101T3/es active Active
- 2011-03-28 CA CA2794790A patent/CA2794790A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 MY MYPI2012004360A patent/MY160353A/en unknown
- 2011-03-28 PL PL11714245T patent/PL2552404T3/pl unknown
- 2011-03-28 KR KR1020127025671A patent/KR20130010047A/ko not_active Ceased
- 2011-03-28 US US13/638,243 patent/US20130131027A1/en not_active Abandoned
- 2011-03-28 PE PE2012001815A patent/PE20130524A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-03-28 MX MX2012011329A patent/MX2012011329A/es active IP Right Grant
- 2011-03-28 BR BR112012024739A patent/BR112012024739A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 DK DK11714245.5T patent/DK2552404T3/en active
- 2011-03-28 AU AU2011234587A patent/AU2011234587B2/en not_active Ceased
- 2011-03-28 EA EA201201358A patent/EA025582B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-03-28 RS RS20150188A patent/RS53876B1/sr unknown
- 2011-03-28 HR HRP20150294TT patent/HRP20150294T1/hr unknown
- 2011-03-30 TW TW105118443A patent/TW201632184A/zh unknown
- 2011-03-30 TW TW100111100A patent/TWI576107B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-03-30 AR ARP110101037A patent/AR080861A1/es unknown
- 2011-03-30 UY UY0001033303A patent/UY33303A/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-09-13 ZA ZA2012/06869A patent/ZA201206869B/en unknown
- 2012-09-23 IL IL222056A patent/IL222056A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-09-24 EC ECSP12012176 patent/ECSP12012176A/es unknown
- 2012-09-27 CR CR20120493A patent/CR20120493A/es unknown
- 2012-09-27 TN TNP2012000468A patent/TN2012000468A1/en unknown
- 2012-09-28 DO DO2012000255A patent/DOP2012000255A/es unknown
- 2012-09-28 CO CO12170798A patent/CO6630125A2/es unknown
- 2012-09-28 CL CL2012002722A patent/CL2012002722A1/es unknown
- 2012-09-28 CU CU2012000145A patent/CU20120145A7/es unknown
- 2012-09-28 GT GT201200267A patent/GT201200267A/es unknown
-
2015
- 2015-03-17 CY CY20151100269T patent/CY1116187T1/el unknown
- 2015-06-18 US US14/743,935 patent/US20150359802A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-06-09 JP JP2016115248A patent/JP2016164200A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK2552404T3 (en) | PARENTERAL PHARMACEUTICAL FORM RELEASING AROMATASE INHIBITORS AND GESTAGENES FOR TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS | |
| KR101730517B1 (ko) | 프로게스테론 함유 단일형 질내 링 및 그의 제조방법과 용도 | |
| ES2278925T3 (es) | Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal. | |
| ES2278924T3 (es) | Composicion farmaceutica para el uso en terapia de sustitucion hormonal. | |
| ES2337129T3 (es) | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. | |
| KR20120044307A (ko) | 긴급 피임용 제약 조성물 | |
| TR201807996T4 (tr) | Kontrasepsiyon için bir rahim içi uygulama sistemi. | |
| TW200831107A (en) | Methods of hormonal treatment utilizing ascending-dose extended cycle regimens | |
| JP2013523683A5 (me) | ||
| CN111770750B (zh) | 痛经有关的疼痛和/或疼痛相关症状的治疗 | |
| JP2023508606A (ja) | 排卵を誘発し、黄体期支持を提供するプロゲステロン製剤 | |
| EP3244899B1 (en) | Prostaglandin transporter inhibitors for inhibiting ovulation | |
| HU221162B1 (en) | Use of antiprogestin for preparing pharmaceutical compositions preventing or inhibiting the fertilization | |
| HK1179531B (en) | Parenteral pharmaceutical form which releases aromatase inhibitor and gestagens, for the treatment of endometriosis | |
| Segal | Contraceptives for the Twenty-First Century | |
| Kailasam et al. | Levonorgestrel hormone releasing intrauterine system (Mirena®) as a contraceptive in egg donors: case report | |
| TW201605457A (zh) | １８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內用途，包含１８－甲基－１５β，１６β－亞甲基－１９－降－２０－螺氧－４－烯－３－酮之陰道內環及其於避孕之用途 |