ME02164B - NOVI DERIVATI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIPERIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA ILI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIROLIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA ZA p75 - Google Patents

NOVI DERIVATI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIPERIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA ILI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIROLIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA ZA p75

Info

Publication number
ME02164B
ME02164B MEP-2015-96A MEP9615A ME02164B ME 02164 B ME02164 B ME 02164B ME P9615 A MEP9615 A ME P9615A ME 02164 B ME02164 B ME 02164B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
pyridin
compound
phenyl
tetrahydro
ethanone
Prior art date
Application number
MEP-2015-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Baroni
Françoise Bono
Jesse Arnold Fourt
Valentina Vercesi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of ME02164B publication Critical patent/ME02164B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
    • C08G61/12—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule
    • C08G61/122—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule derived from five- or six-membered heterocyclic compounds, other than imides
    • C08G61/123—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule derived from five- or six-membered heterocyclic compounds, other than imides derived from five-membered heterocyclic compounds
    • C08G61/126—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule derived from five- or six-membered heterocyclic compounds, other than imides derived from five-membered heterocyclic compounds with a five-membered ring containing one sulfur atom in the ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

NOVI DERIVATI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIPERIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA ILI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIROLIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA ZA p75
Opis
[0001] Predmet ovog pronalaska su derivati (kondenzovani heterociklični piperazin)-(piperazinil)-1-alkanona i (kondenzovani heterociklični pirolidin)-(piperazinil)-1-alkanona, njihova priprema i njihova priprema u terapijske svrhe.
[0002] Jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju afinitet prema receptoru p75NTR neurotrofina.
[0003] Neurotrofini pripadaju porodici proteina koji posebno deluju biološki na preživljavanje i na diferencijaciju ćelija.
[0004] Receptor p75NTR, koji je receptor svih neurotrofina, jeste transmembranski glikoprotein iz porodice receptora faktora tumorske nekroze (TNF, od engleskog Tumor Necrosis Factor) (W. J. Friedman et L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999,253, 131-142). Receptor p75NTR je eksprimovan u velikom broju ćelijskih tipova, i njemu su dodeljene mnoge biološke funkcije: s jedne strane, modulacija afiniteta neurotrofina prema receptorima tirozin kinaze (trk) ; s druge strane, u odsustvu trk, indukcija signala ćelijske smrti u vidu apoptoze. Osim toga, prethodnici neurotrofina, proneurotrofini, u stanju su da se vežu na p75NTR sa visokim afinitetom, i smatraju se snažnim induktorima apoptoze zavisne od p75NTR u neuronima i određenim ćelijskim linijama.
[0005] Na nivou centralnom nervnog sistema, u brojnim radovima se pokazalo da do apoptoze dolazi kod brojnih patologija poput lateralne amiotrofične skleroze, multiple skleroze, Alchajmerove, Parkinsonove i Hantingtonove bolesti, te prionske bolesti. P75NTR je takođe poznat po svojoj prekomernoj ekspresiji kod raznih tipova neurodegenerativnih bolesti poput Alchajmerove bolesti i lateralne amiotrofične skleroze (ALS) (Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007;4: 503-506; Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34).
[0006] Rezultati sugerišu da p75NTR možda ima svoju pretežnu ulogu u mehanizmima koji dovode do smrti neurona u vidu post-ishemijske apoptoze (P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887- 6896).
[0007] Rezultati (V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276 : 38929-33), (S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994,91, 10703-10706) podržavaju hipotezu, prema kojoj p75NTR igra važnu ulogu u smrti neurona prouzrokovanom zaraznim prionskim proteinom (prenosiva spongiformna encefalopatija) ili proteinom beta amiloida (Alchajmerova bolest).
[0008] Receptor p75NTR se takođe povezuje sa receptorom Nogo i uključen je u signalizaciju inhibitornih efekata tih proteina mijelina nasuprot aksonalnom rastu. Iz tog razloga, receptor p75NTR igra značajnu ulogu u regulaciji neuronalne plastičnosti i u interakciji između neurona i glijalnih ćelija i stoga predstavljaju terapeutski cilj za podsticanje regeneracije nervnog tkiva.
[0009] Van nervnog sistema i neurodegenerativnih bolesti, pretpostavlja se da p75NTR možda igra ulogu kod kardiovaskularnih bolesti kao što su ateroskleroza i infarkt miokarda (M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6 ; H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987). U nedavnim radovima je pokazano porast ekspresije p75NTR i neurotrofina, kao i jaka apoptoza u lezijama ateroskleroze.
[0010] Brojne studije takođe sugerišu da je p75NTR prenosilac zapaljenja (Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11):1542-9; Raychaudhuri S.P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7, Tokuoka S. et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586).
[0011] Kod P75NTR je takođe opisana njegova važna uloga kod inflamatornog bola. I zaista, lezija nerva na selektivan način pojačava ekspresiju i aksonalni transport p75NTR, koji učestvuje u indukovanju neuropatskog bola. Osim toga, upotrebom antitela specifičnih za p75NTR ili antisens-oligodezoksinukleotida sposobnog da blokira aktivnost receptora in vivo je moguće umanjiti neuropatski bol (hiperalgezija na toplotu i hladnoću te mehaničku alodiniju) izazvan kod pacova posle lezije kičmenog nerva L5 (Obata K. et al., J. Neurosci. 2006 ; 26: 11974-11986). Neutrališuće antitelo anti-p75NTR u znatnoj meri smanjuje inflamatorni bol izazvanog ubrizgavanjem pomoćnog sredstva u stopalo kod miša, kao u modelu priklještenja išijatičnog modela kod miša (Watanabe T. et al., J. Neurosci. Res. 2008 ; 86: 3566-357 ; Fukui Y. et al.. J Orthop Res. 2010; 28(3): 279-83).
[0012] Ekspresija p75NTR takođe je opisana kod hroničnog pankreatitisa, sa implikacijama za apoptotični proces kod egzokrinog i endokrinog pankreasa. (Zhu Z. et al., Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (4): 717-25).
[0013] U drugim izveštajima je takođe opisan značaj p75NTR u razvoju fibroze jetre (Kendall T. J. et al., Hepatology. 2009; 49 (3): 901-10).
[0014] P75NTR takođe ima presudnu ulogu u biologiji tumora.
[0015] Za brojna jedinjenja je poznato da vrše interakciju sa sistemom trkA/NGF/p75NTR ili da poseduju aktivnost tipa NGF (faktor neuronalnog rasta, od engleskog nerve growth factor). Tako zahtev iz patenta WO 00/59893 opisuje derivate zamenjenih pirimidina koji su prikazali aktivnost NGF i/ili koji su pojačali aktivnost NGF na ćelijama PC12.
[0016] U dokumentu WO00/51984 su opisani derivati 2-aril indola koji pokazuje delovanje suprotno tahikininima, a posebno receptora neurokinina-1. Takođe su poznata jedinjenja 3-hloro-1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)propan-1-on i 3-hloro-1-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-il)etan-1-on.
[0017] Predmet ovog pronalaska su jedinjenja dobijena prema formuli (I) :
gde :
· A označava grupu :
· n je jednako 1 ili 2 ;
· m je jednako 0 ili 1 ;
· Y predstavlja atom ugljenika, azota, sumpora ili kiseonika ili jednostruku odnosno dvostruku vezu ;
· X, X1 i X2 predstavljaju atom ugljenika, azota, sumpora ili kiseonika, pri čemu je najmanje jedna od promenljivih X, X1, X2 različita od atoma ugljenika ;
· R i R1, koji se nalaze u bilo kojem od raspoloživih položaja, i nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, radikal perfluoroalkila, trifluorometoksi, jedan cijano, COOH grupu, COOalkil, CONR5R6 ili NHCOR5 ;
· ili R1 predstavlja grupu izabranu između sledećih :
· pri čemu definicija R ostaje nepromenjena;
· R3 i R4, koji se nalaze u bilo kojem od raspoloživih položaja, i nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, radikal perfluoroalkila, trifluorometoksi, jedan cijano, COOH grupu, COOalkil, CONR5R6 ili NHCOR5 ;
· W- je heterociklični azot izabran između sledećih:
· 1-2 je jednako 1 ili 2 ;
· 1-3 je jednako 1, 2 ili 3 ;
· R2 predstavlja grupu formula :
· R7 i R8, koji se nalaze u bilo kojem od raspoloživih položaja, i nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, radikal trifluorometila, trifluorometoksi, jedan cijano, COOH grupu, COOalkil, COOcikloalkil, SOalkil, SO2alkil; CONH2, CONR5R6 ili NHCOR5;
Ili jedan od R7 i R8 predstavlja heterociklus izabran između sledećih :
· Z predstavlja atom kiseonika ili sumpora ;
· R5 i R6 predstavljaju vodonik ili grupu C1-C6 alkila.
[0018] Jedinjenja sa formulom (I) mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. One stoga mogu da postoje u obliku enantiomera ili diastereoizomera. Ovi enantiomeri, diastereoizomeri, kao i njihove mešavine, uključujući racemične mešavine, su sastavni deo pronalaska.
[0019] Jedinjenja sa formulom (I) mogu da postoje u obliku baza ili soli sa kiselinama. Takve soli sa dodatkom su sastavni deo pronalaska.
[0020] Ove soli mogu biti pripremljene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, ali soli drugih kiselina koje se koriste, na primer, za prečišćavanje ili izdvajanje jedinjenja sa formulom (I) takođe mogu biti sastavni deo pronalaska.
[0021] U okviru ovog pronalaska, se kao:
· atom halogena označava : atom fluora, hlora, broma ili joda ;
· kao grupa alkila označava : alifatična grupa koja je zasićena, linearna, razgranata ili ciklična. Kao primer se može navesti grupa C1-4 alkila koji mogu predstavljati metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tertbutil, ciklopropil ili ciklobutil;
· grupa fluoroalkila : grupa alkila sadrži jedan ili više atoma vodonika koji su zamenjeni atomom fluora;
· grupa perfluoroalkila : grupa alkila sadrži sve atome vodonika koji su zamenjeni atomom fluora, na primer grupa trifluoroalkila poput trifluorometila;
· alkoksi grupa : radikalni -O-alkil ili grupa alkila je kao što je prethodno definisano;
· perfluoroalkoksi grupa : alkoksi grupa sadrži sve atome vodonika koji su zamenjeni atomom fluora, na primer trifluoroalkoksi grupa kao što je trifluorometoksi;
· grupa cikloalkila : grupa cikličnih alkila. Kao primer se mogu navesti grupe ciklopropila, metilciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, itd.
[0022] Među jedinjenjima sa formulom (I) koje su predmet pronalaska, još jednu grupu čine jedinjenja sa formulom (I) kod kojih :
· n predstavlja 1; i/ili
· m predstavlja 0 ili 1 ; i/ili
· Y predstavlja atom azota, ili jednostruku odnosno dvostruku vezu ; i/ili
· X, X1 i X2 predstavljaju atom ugljenika, azota ili sumpora, pri čemu je najmanje jedna od promenljivih X, X1, X2 različita od atoma ugljenika ;i/ili
· R i R1, koji se nalaze u bilo kojem od raspoloživih položaja, i nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena ili grupu (C1-C4)alkila;
ili
R1 predstavlja grupu:
a R je atom vodonika; i/ili
- R3 i R4, koji se nalaze u bilo kojem od raspoloživih položaja, i nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, radikal perfluoroalkila ; i/ili
- -W- predstavlja :
ili
i/ili
· R2 predstavlja :
· i/ili
· R7 i R8, koji se nalaze u bilo kojem od raspoloživih položaja, i nezavisno predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkila, (C1-C4)alkoksi, radikal trifluorometila, trifluorometoksi, jedan cijano, COOH grupu, COOalkil, SOalkil, SO2alkil;
ili
Ili jedan od R7 i R8 predstavlja heterociklus izabran između sledećih :
i/ili;
· R5 i R6 predstavljaju vodonik ili grupu metila ;
U obliku baze ili adicione soli kiseline.
[0023] Od jedinjenja sa formulom (I) koje su predmet pronalaska, mogu se konkretno navesti sledeća jedinjenja :
· Jedinjenje br.1 : 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon ;
· Jedinjenje br.2: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.3 : 1-(2-hloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon ;
· Jedinjenje br.4: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.5: metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline ;
· Jedinjenje br.6 :6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.7 :6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.8 :6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.9: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.10: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin -1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.11: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.12: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanon;
· Jedinjenje br.13: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanon ;
· Jedinjenje br.14: 4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.15 : 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.16: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.17 : 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.18 : 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin -1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.19 : metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline ;
· Jedinjenje br.20 : 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin -1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.21 : 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.22: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.23 :metil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.24: 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il}nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.25 :metil estar 6-{2-okso-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.26 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.27: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.28: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.29: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon ;
· Jedinjenje br.30: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin -3-il-[1,4]diazepan-1-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.31 : 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(8-pirimidin-5-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.32 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.33 : metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-4,6-dihidro-pirolo[3,4-d]tiazol-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline ;
· Jedinjenje br.34: 4-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ;
· Jedinjenje br.35 : 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ;
· Jedinjenje br.36 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon ;
· Jedinjenje br.37 : metil estar 6-(3-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il) nikotinske kiseline ;
· Jedinjenje br.38 : metil estar 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H -tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il) nikotinske kiseline ;
· Jedinjenje br.39 : metil estar 6-(3-{2-okso-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1] okt -8-il) nikotinske kiseline ;
· Jedinjenje br.40: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon ;
· Jedinjenje br.41 : 4-[2-okso-2-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pyrido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ;
· Jedinjenje br.42: 4-[2-okso-2-(2-tiopen-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ;
· Jedinjenje br.43: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(4-metoksi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.44: 6-{3-[2-okso-2-(2-tiopen-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.45: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.46: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(4-metoksi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.47: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.48: metil estar 6-{3-[2-okso-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.49: 6-{3-[2-okso-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.50: 1-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.51: 1-[1-(4-fluoro-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.52: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotinonitrile;
· Jedinjenje br.53: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.54: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-etanon;
· Jedinjenje br.55: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-1,4,5,7-tetrahidro-pyrrolo[2,3-c]piridin-6-il)-etanon;
· Jedinjenje br.56: metil estar 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.57: metil estar 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.58: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.59: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-ilj-nikotin-nitril;
· Jedinjenje br.60: 2-{8-[5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.61: 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.62: 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c] piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.63: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.64: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.65: 4-{2-okso-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.66: 4-{2-okso-2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.67: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pyrido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etanon;
· Jedinjenje br.68: 3-(6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4] oksadiazol -5-on;
· Jedinjenje br.69: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.70: 3-(6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on;
· Jedinjenje br.71: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.72: 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidine-5 karboksilna kiselina;
· Jedinjenje br.73: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.74: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{8-[5-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-etanon;
· Jedinjenje br.75: 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidine-5 karboksilna kiselina;
· Jedinjenje br.76: 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-nicotinonitrile;
· Jedinjenje br.77: 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotin-nitril;
· Jedinjenje br.78: 4-[2-okso-2-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.79: etil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.80: 1-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.81: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(4-metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.82: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.83: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.84: 4-[2-okso-2-(2-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.85: 2-{8-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciklo [3.2.1]okt-3-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.86: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.87: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.88: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.89: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.90: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1,3,4]oksadiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.91: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.92: metil estar 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.93: 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.94: 6-{3-[2-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.95: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.96: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.97: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-etanon;
· Jedinjenje br.98: izopropil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.99: 1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.100: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.101: 1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.102: 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c] piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il) nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.103: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.104: 2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.105: 6-{(3S,5R)-4-[2-(2-tert-butil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.106: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.107: 2-[5-(6-trifluorometil-pyridazin-3-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1] hept-2-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.108: 2-(6'-hloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.109: 1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.110: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.111: 2-((3S,5R)-3,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.112: 2-[(2S,6R)-4-(5-hloro-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.113: 2-[4-(7-hloro-quinolin-4-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.114: 2-[4-(6-hloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.115: 1-(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.116: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.117: 1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.118: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.119: 4-[2-okso-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.120: 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.121: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br. 122: 1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br. 123: 1-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.124: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.125: 4-{2-okso-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.126: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.127: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etanon;
· Jedinjenje br.128: ciklobutil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.129: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-kvinolin-2-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.130: etil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.131: 2-[(2S,6R)-4-(5-metansulfonil-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.132: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-[2-(4-metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.133: 1-[2-(4-metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etanon;
· Jedinjenje br.134: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{4-[5-(2H-pyrazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanon;
· Jedinjenje br.135: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.136: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.137: 2-[8-(5-[1,2,4]Oksadiazol-3-il-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo [3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.138: 1-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon;
· Jedinjenje br.139: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1,2,4]oksadiazol-5-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.140: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.141: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-(2-piridin-4-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.142: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.143: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon;
· Jedinjenje br.144: metil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
· Jedinjenje br.145: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.146: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-pyridazin-3-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.147: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
· Jedinjenje br.148: 4-[2-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
· Jedinjenje br.149: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina;
· Jedinjenje br.150: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina ;
U obliku baze ili adicione soli kiseline.
[0024] U nastavku se pod "zaštitna grupa Pg" podrazumeva grupa koja s jedne strane dozvoljava da se zaštiti reaktivna funkcija kao na primer jedan hidroksi ili amin u toku sinteze i s druge strane, dozvoljava regenerisanje ispravne reaktivne funkcije na kraju sinteze. Primeri zaštitnih grupa poput metoda zaštite i uklanjanja zaštite dati u Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York).
[0025] Prema pronalasku, mogu se pripremiti jedinjenja sa opštom formulom (I) prema postupku datom u nastavku.
[0026] Još preciznije, postupak pripreme jedinjenja sa opštom formulom (I) u kojoj su R, R1, X, X1, X2, Y, W, R2, m i n su prethodno definisani tako da sadrže jedinjenje sa formulom (II) :
u kojoj su R, R1, X, X1, X2, Y, m i n definisani kao opšta formula (I) i gde Hal predstavlja atom halogena, na primer hlora ; i jedinjenje sa opštom formulom (III) :
        H-W-R2     (III)
u kojoj su W i R2 definisani kao opšta formula (I), prema metodama koje su poznate stručnjacima, na primer u prisustvu baze, u rastvoru koji je opisan u WO 03/104225. Na taj način, na osnovu baze, mogu se navesti organske baze poput trietilamina, N,N-diizopropilamina, diizopropil-etilamina (DPEA) ili N-metil-morfolina ili karbonata odnosno bikarbonata alkalnog metala poput kalijum karbonata, natrijum karbonata ili natrijum bikarbonata i u odsustvu ili prisustvu jodida alkalnog metala poput kalijum jodida ili natrijum jodida. Reakcija se vrši u rastvaraču poput acetonitrila, N,N-dimetilformamid (DMF), N-metil-pirodinona toluola ili propan-2-ola i pri temperaturi između temperature okoline i temperature povratnog toka rastvarača. Pod temperaturom okoline se podrazumeva temperatura između 5 i 25 °C. Na primer se reakcija može vršiti u prisustvu natrijum bikarbonata, natrijum jodida u rastvaraču poput DMF. Ove reakcije se takođe mogu izvoditi u mikrotalasnom reaktoru.
[0027] U tako dobijenim jedinjenjima sa opštom formulom (I), R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mogu da se modifikuju prema opšteprihvaćenim postupcima korišćenim od strane stručnjaka, kao na primer hidrolizom grupe estara, radi dobijanja karboksilne grupe i pomoću cijano grupe radi dobijanja tetrazola.
[0028] U opštem slučaju, adicione soli kiseline jedinjenja sa opštom formulom (I) mogu se dobiti dodavanjem odgovarajuće kiseline, poput hlorovodonične kiseline, bromovodonične kiseline, oksalne kiseline.
[0029] Jedinjenja sa formulom (III), eventualno u obliku soli mogu da se pripreme od jedinjenja prema formuli (VIII) :
        Pg-W-R2     (VIII)
u kojoj su W i R2 u skladu sa definicijom u formuli (I) i Pg predstavlja zaštitnu grupu atoma azota W. Preferencijalno, Pg je benzilna grupa i uklanjanje zaštite se vrši prema klasičnim metodama, koje su dobro poznate stručnjacima, na primer katalitičkom hidracijom preko Pd/C ili tretmanom pomoću hloroformijata a potom se hidrolizira u kiselog sredini.
[0030] Jedinjenja sa formulom (VIII) mogu se pripremiti od jedinjenja sa formulom (VI) :
        Pg-W-H     (VI)
i (VII) :
        Hal-R2     (VII)
u kojima su Pg, W i R2 su definisani kao prethodno i Hal predstavlja atom halogena, preferabilno hlora. Ova reakcija se u opštem slučaju vrši u istim uslovima kao reakcija prilikom pripreme jedinjenja sa formulom (I) od jedinjenja sa formulom (II) i (III).
[0031] Alternativno, jedinjenja sa formulom (VIII) mogu da se pripreme metodom Buhvaldovog spoja u prisustvu katalizatora sa paladijumom i na odgovarajući način izabranog fosfina, koji se koristi kao rastvarač inertnih rastvarača poput toluola ili ksilola, pri temperaturi koja se nalazi između temperature okoline i 110°C.
[0032] U ovako dobijenim jedinjenjima sa opštom formulom (VIII), R7 i R8 mogu da se modifikuju postupcima koje standardno koriste stručnjaci, kao što je na primer sinteza grupe oksidijazola od cijano grupe, ili preko Suzukijevih spojeva, kao što je opisanu u šemi u nastavku.
[0033] U šemi 2 iznad, L predstavlja grupu poput joda, broma ili trifluorometansulfonata ; R7 predstavlja heterociklus kao što je opisan u opštoj formuli (I), R8 je kao što je definisano u opštoj formuli (I) a B predstavlja atom bora.
[0034] Primeri takvih reakcija su opisani u eksperimentalnom delu.
[0035] Jedinjenja sa formulom (III), eventualno u obliku soli, pri čemu W predstavlja okso-piperazin, su dostupna u trgovinama ili su opisana u literaturi, ili se mogu dobiti, od jedinjenja koja odgovaraju formuli (VII), prema metodama koje su opisane ili su poznate stručnjacima.
[0036] Primeri ovakvih priprema su opisani u eksperimentalnom delu.
[0037] Jedinjenja sa formulom (II) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja prema formuli (IV) :
[0038] U kojima su R, R1, X, X1, X2, Y i m definisani u obliku opšte formule (I) ; eventualno u obliku adicione soli kiseline, i jedinjenja sa formulom (V) :
u kojoj su Hal i n kao što su definisani formulom (II) a Hal' predstavlja atom halogena, identičan sa Hal ili različit od njega. Preferabilno, Hal' predstavlja atom hlora.
[0039] Ova reakcija se u opštem slučaju vrši u prisustvu baze, kao što je trietilamin, N,N-diizopropiletilamin ili N-metilmorfolin, u rastvaraču poput dihlormetana, hloroforma, tetrahidrofurana, dioksana ili mešavine tih rastvarača a pri temperaturi između 0°C i temperature okoline. Jedinjenja sa formulom (V) su u opštem slučaju dostupna u prodaji.
[0040] Eventualno, postupak prema ovom pronalasku obuhvata poslednji korak koji se sastoji u izdvajanju željenog proizvoda.
[0041] Proizvodi sa formulama (IV) (V), (VI), (VII), i reagensi, kada njihov način pripreme nije opisan, dostupni su u prodaji ili su opisani u literaturi, ili se mogu pripremiti prema metodama koje su opisane od strane stručnjaka ili su poznate istima.
[0042] Alternativno se jedinjenja sa formulom (I) mogu pripremiti prema šemi 3 u nastavku :
[0043] Preciznije rečeno, postupak pripreme jedinjenja sa opštom formulom (I) u kojoj su R, R1, X, X1, X2, Y, W, R2, m i n kao što je prethodno opisano a Q predstavlja ostatak koji je u stanju da formira estar, poput metila, etila ili benzila, obuhvata reakciju jedinjenja sa formulom (XIV) :
u kojoj su R2 , W i n definisani kao u opštoj formuli (I) i jedinjenja sa opštom formulom (IV)
u kojoj su R, R1, X, X1, X2, Y i m definisani kao u opštoj formuli (I),
prema metodama koje su poznate stručnjacima, na primer, u rastvaraču poput dihlormetana, DMF ili THF, u prisustvu baze poput piridina, trietilamina, N,N-diizopropilamin, diizopropil-etilamin (DPEA) i kondenzacionog agensa poput BOP, DBU ili DCC. Reakcija se vrši na temperaturi između temperature okoline i temperature povratnog toka rastvarača. Pod temperaturom okoline se podrazumeva temperatura između 5 i 25°C. Na primer, reakcija se može vršiti u prisustvu natrijum bikarbonata, natrijum jodida u rastvaraču poput DMF. Te reakcije se takođe mogu izvoditi u mikrotalasnom reaktoru.
[0044] U ovako dobijenim jedinjenjima sa opštim formulama (I), R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 mogu da se modifikuju tretmanima koje standardno koriste stručnjaci, kao na primer hidrolizom grupe estara radi dobijanja karboksilne grupe ili cijano grupom radi dobijanja grupe tetrazola.
[0045] U opštem slučaju, adicione soli kiseline jedinjenja sa opštom formulom (I) mogu da se dobiju dodavanjem odgovarajuće kiseline, poput hlorovodonične, bromovodonične ili oksalne kiseline.
[0046] Jedinjenja sa formulom (XIV) mogu da se dobiju od jedinjenja sa formulom (XIII)
u kojoj su R2, W i n definisani kao u opštoj formuli (I) a Q predstavlja ostatak koji je u stanju da formira estar, poput metila, etila ili benzila, hidrolizom veza estara prema metodama koje su poznate stručnjacima, na primer tretmanom u vodenoj kiseloj ili baznoj sredini, ili redukcijom u polarnom rastvaraču poput alkohola ili THF, pod strujanjem vodonika.
[0047] Jedinjenja sa formulom (XIII) mogu da se dobiju od jedinjenja sa formulom (III)
        H-W-R2     (III)
u kojoj su R2 i W definisani kao u opštoj formuli (I) ; eventualno u obliku adicione soli kiseline, i jedinjenja sa formulom (XII) :
u kojoj Q predstavlja ostatak koji je u stanju da formira estar poput metila, etila ili benzila. Hal predstavlja atom halogena, preferabilno atom hlora, n je kao što je definisano u opštoj formuli (I).
[0048] Ova reakcija se u opštem slučaju vrši u prisustvu baze, poput trietilamina, N,N-diizopropiletilamina ili N-metilmorfolina, u rastvaraču poput dihlorometana, hloroforma, tetrahidrofurana, dioksana i mešavine tih rastvarača i pri temperaturi između 0°C i temperature okoline. Jedinjenja sa formulom (XII) u opštem slučaju su dostupni u trgovinama.
[0049] Jedinjenja sa formulom (III), eventualno u obliku soli mogu da se pripreme od jedinjenja prema formuli (VIII) :
        Pg-W-R2     (VIII)
u kojoj su W i R2 kao što je definisano u formuli (I) i Pg predstavlja zaštitnu grupu atoma azota grupe W. Preferabilno, Pg je benzilna grupa i uklanjanje zaštite se vrši prema klasičnim metodama, koje su dobro poznate stručnjacima, na primer katalitičkom hidracijom preko Pd/C ili tretmanom sa hloroformijatima a potom hidrolizom u kiseloj sredini.
[0050] Jedinjenja sa formulom (VIII) mogu se pripremiti od jedinjenja sa formulom (VI) :
        Pg-W-H     (VI)
i (VII) :
        Hal-R2      (VII)
u kojima su Pg, W i R2 kao prethodno definisani a Hal predstavlja atom halogena, preferabilno hlora. Ova reakcija se u opštem slučaju izvodi u istim uslovima kao reakcija prilikom pripreme jedinjenja sa formulom (I) od jedinjenja sa formulom (IV) i (XIV).
[0051] Alternativno, jedinjenja sa formulom (VIII) mogu da se pripreme metodom Buhvaldovog spoja u prisustvu katalizatora sa paladijumom i na odgovarajući način izabranog fosfina, koji se koristi kao rastvarač inertnih rastvarača poput toluola i ksiluola, pri temperaturi između temperature okoline i 110°C.
[0052] U ovako dobijenim jedinjenjima sa opštom formulom (VIII), R7 i R8 mogu da se modifikuju tretmanima standardno korišćenim od strane stručnjaka, kao na primer sintezom grupe oksadijazola iz jedne cijano grupe, ili Suzukijevim spojevima kao što je prethodno opisano u šemi 2 prikazanoj gore.
[0053] Jedinjenja sa formulom (III), eventualno u obliku soli, pri čemu W predstavlja okso-piperazin, dostupna su u prodaji ili su opisana u literaturi, ili mogu da se pripreme, od jedinjenja prema formuli (VII), u skladu sa metodama koje su opisali ili koje poznaju stručnjaci.
[0054] Primeri takvih priprema su opisani u eksperimentalnom delu.
[0055] Eventualno, postupak prema ovom pronalasku obuhvata završni korak koji se sastoji u izdvajanju željenog proizvoda.
[0056] Proizvodi sa formulama (IV), (VI), (VII), i reagensi, kada njihov način pripreme nije opisan, su dostupni u prodaji ili su opisani u literaturi, ili mogu da se pripreme prema metodama koje su opisali ili koje poznaju stručnjaci.
[0057] Primeri takvih priprema su opisani u eksperimentalnom delu.
[0058] Prema jednom od drugih varijantnih rešenja, predmet pronalaska takođe su jedinjenja sa formulom (II)
u kojoj su R1, R, X, X1, X2, Y, m, n i Hal definisani kao u prethodnim tekstu ; u stanju baze ili adicione soli kiseline. Ova jedinjenja se koriste kao posrednik u sintezi jedinjenja sa formulom (I).
[0059] Sledeći primeri opisuju pripremu određenih jedinjenja prema pronalasku. Ti primeri nisu ograničavajući i prikazuju ovaj pronalazak. Brojevi jedinjenja koja su data kao primer upućuju na jedinjenja data u tabeli u nastavku, u kojoj su prikazane hemijske strukture i fizička svojstva nekih jedinjenja prema ovom pronalasku.
[0060] Fiziko-hemijska merenja se vrše na sledeći način :
Tačke fuzije se mere uz pomoć Bušijevog aparata B540.
[0061] Spektri nuklearne magnetne rezonancije protona (RMN 1 H) su registrovani pri sledećim uslovima:
1. a) pri 500 MHz na Brukerovom aparatu opremljenog konzolom Avance III ;
2. b) pri 400 MHz na Brukerovom aparatu opremljenog konzolom Avance I.
[0062] Hemijska pomeranja su prikazani u ppm mereno u odnosu na frekvenciju TMS.
[0063] Spektri su izmereni u uslovima sledećih temperatura :
Temp. A : 40 °C
Temp. B : 30 °C
[0064] Skraćenice korišćene za označavanje su kao što sledi: s = singulet, bs =široki singlet, m = multiplet, bm= široki multiplet, d = dublet, bd= široki dublet, t = triplet, q = kvadruplet.
* = ne može se integrisati zbog interferencije sa širokom vršnom vrednošću za vodu.
** = ne može se integrisati zbog interferencije sa vršnom vrednošću za rastvarač RMN.
2Xs= dva delimično superponirana singleta.
2Xbs= dva delimično superponirana široka singleta.
2Xm= dva delimično superponirana multipleta.
[0065] HPLC se izvodi posredstvom sistema ThermoElectron LCQ Deca XP Max opremljenog detektorom za masenu spektrometriju sa jonskom zamkom kao i detektor koji ima letvu sa diodama.
[0066] Uslovi za analizu tečnom hromatografijom kombinovane sa masenom spektrometrijom (LC/UV/MS) su kao što sledi:
- hromatografski sistem A
[0067]
· Eluent A = H2O + 0,01 % TFA
· Eluent B = CH3CN
· Gradijent od 98% za A do 95% od B za 10 minuta, zatim elucioni postupak za 95% B u roku od 5 minuta.
· Protok 0,5 ml/minutu; temperatura 40°C
· Ubrizgavanje 2 µL rastvora od 0,1 mg/ml u mešavinu CH3CN : H2O = 9 :1
- hromatografski sistem B
[0068]
· Eluent A = H2O + 0,05% TFA
· Eluent B = CH3CN + 0.035 TFA
· Gradijent od 98% za A do 95% od B za 12 minuta, zatim elucioni postupak za 95% B u roku od 3 minuta
· Protok 0,7 ml/minutu; temperatura 40°C
· Ubrizgavanje 2 µL rastvora od 0,1 mg/ml u mešavinu CH3CN : H2O = 9 :1
- hromatografski sistem C
[0069]
· Eluent A = Pufer amonijum acetata 5mM pH 6.5
· Eluent B = CH3CN
· Gradijent od 98% za A do 95% od B za 10 minuta, zatim elucioni postupak za 95% B u roku od 5 minuta.
· Protok 0,5 ml/minuta; temperatura 40°C
· Ubrizgavanje 2 µL rastvora od 0,1 mg/ml u mešavinu CH3CN : H2O = 9 :1
[0070] Proizvodi su detektovani u UV delu spektra na 220 nm.
[0071] Kolone koje se koriste odnose se na C18 sa granulometrijom između 2 i 5 µm preferabilno 3,5 µm.
[0072] Za deo masene spektrometrije :
· Režim jonizacije: pozitivni elektrosprej (ESI+)
· Skeniranje od 100 do 1200 uma
[0073] Tankoslojna hromatografija je vršena preko CCM ploča silikonskog gela Merck Silica gel 60. Silikonski gel za hromatografiju preko fleš stuba komercijalno je izvršena preko firme Biotage ili Supelco.
[0074] Svi korišćeni rastvarači imaju čistoću "reagent grade" ili "HPLC grade".
Priprema 1
(3R,5S)-3,5-dimetil-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin
[0075] Sipa se 0,8 g 2-hloro-5(trifluorometil)piridin (jedinjenje sa formulom (VII)), 0,5 g cis-2-6 dimetilamino piperazin (jedinjenje sa formulom (VI)), 0,67 g kalijum karbonata i 0,3 g Nal u 8 mL DMF. Reakcija se izvodi u mikrotalasnom pokretača CEMdiscover u roku od 30 min na 160°C. Zatim se sipa u vodeni rastvor zasićen natrijum hloridom i vrši izdvajanje pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava u vakuumu. Izdvaja se 1,1 g uljaste materije koja odgovara proizvodu iz naslova.
Priprema 2
Hlorohidrat 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan
[0076] Sipa se 1,44 g 2-hloro-5-fluoropirimidina (jedinjenje sa formulom (VII)), 2,2 g 1-benzil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktana (jedinjenje sa formulom (VI)), 1,7 g kalijum karbonata i 0,73 g Nal u 27 mL N-metilpirolidona. Zagreva se na 110°C u roku od 5 sati. Zatim se sipa u vodeni rastvor zasićen natrijum hloridom i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isprava u vakuumu. Izdvaja se 3,2 g uljaste materije koja se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 95/etil acetat 5. Dobija se 1,4 g čvrste bele materije koja se rastvara u 35 ml 1,2-dichloretana. Na 0°C se dodaje 0,72 ml 1-hloroetilhloroformata i pusti se da se promeša pod strujom azota u trajanju od 10 minuta na 0 °C i potom 3 sata na 85°C. Isparava se rastvarač i dodaje se 35 ml metanola. Zagreva se u trajanju od 30 minuta na temperaturi povratnog toka. Rastvarač se pusti da ispari a ostatak se tretira izopropanolom. Dobija se čvrsta bela materija koja se filtrira i dobija se 900 mg proizvoda iz naslova. Pf 236-239°C
Priprema 3
(3R,5S)-3,5-dimetil-1-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin
[0077] Sipa se 2,2 g 2-trifluorometil-5-bromo-piridina (jedinjenje sa formulom (VII)), 1,1 g cis-2-6 dimetil piperazina (jedinjenje sa formulom (VI)) 0,22 g paladijum acetata, 0,28 g natrijum t-butoksida i 1,3 g tri-t-butil fosfina u 16 mL oksilena. Zagreva se na 120°C u trajanju od 6 sati. Filtrira se preko celita i pusti se da rastvarač ispari. Dobija se 1,8 g uljaste materije koja odgovara proizvodu iz naslova.
Priprema 4
Hlorohidrat metil estra 3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il nikotinske kiseline
[0078] Sipa se 0,42 g 6-hloronikotinat metila (jedinjenje sa formulom (VII)), 0,5 g 1-benzil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan (jedinjenje sa formulom (VI)), 0,4 g kalijum karbonata i 0,17 g Nal u 7 mL N-metilpirolidona. Zagreva se 7 sati na 110°C. Zatim se sipa u vodeni rastvor zasićen natrijum hloridom i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava u vakuumu. Dobija se 1,1 g uljaste materije koja se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 8/etil acetata 2. Dobija se 520 mg prozirnog ulja. Hidrogenizuje se na 40°C pod atmosferskim pritiskom u trajanju od 2 sata proizvod dobijen u prethodnom koraku, u 20 mL etanola, 2 mL izopropanola.HCl, u prisustvu 0,22 g Pd/C na 10%. Filtrira se, isparava pod vakuumom i dobija se 440 mg proizvoda iz naslova, u obliku čvrste bele materije.
Priprema 5
Hlorohidrat metil estra 6-(2-okso-piperazin-1-il) nikotinske kiseline
Korak a) metil estar 6-(2-benzilamino-etilamino) nikotinske kiseline):
[0079] Zagreva se na 135° C 6 sati u balonu, 4,6 g 6-hloronikotinata metila i 40,5 ml N-benziletilendiamina. Sipa se u vodu i izdvaja pomoću etil acetata. Suši se i isparava pod vakuumom ; ovako dobijeno sirovo ulje se prečišćava fleš hromatografijom.
Korak b) metil estar 6-(4-benzil-2-okso-piperazin-1-il) nikotinske kiseline) :
[0080] Proizvod iz koraka a), 2,2 g, se rastvara u 35 ml rastvora 2N kiseline HCl. Dodaje se 5 g dihidrata trimernog glioksala i pusti se da se promeša na temperaturi okoline 120 sati. Izdvaja se pomoću etil acetata. Suši se i isparava pod vakuumom; tako dobijeno sirovo ulje se prečišćava fleš hromatografijom.
Korak c) (Hlorhidrat metil estra 6-(2-okso-piperazin-1-il) nikotinske kiseline) :
[0081] Dobijeni proizvod od 1,4 g se rastvara u 150 ml etanola, zatim se doda 4 ml rastvora izopropanola zasićenog sa HCl i 0,6 g Pd/C sa 10%. Pusti se da reaguje pod strujanjem vodonika 4 sata na temperaturi od 40°C. Filtrira se i isparava pod vakuumom i dobija se 0,52 g jedinjenja iz naslova.
Priprema 6
2-hloro-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon
Korak a) (2-bromo-4-piperidon) :
[0082] Rastvara se 10 g 1-Boc-4-piperidona u 280 ml dihlorometana. Polako se dodaje 8 g broma i pusti se da se na temperaturi okoline meša 2 sata. Isparava pod vakuumom i dobija se čvrsta materija. Tretira se etrom izopropila da bi se dobila čvrsta bela materija koja se filtrira.
Korak b) (2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridin) :
[0083] Sipa se 4,5 g proizvoda iz koraka a) u balon sa 34 ml DMF i 2,6 g tiobenzamida. Zagreva se na temperaturu od 60° C 6 sati. Dodaje se rastvor amonijaka do osnovne pH vrednosti i isparava se pod vakuumom.
[0084] Prečišćava se preko kolone fleš hromatografijom posredstvom kolone Biotage® koja se eluira sa etilacetatom i potom sa metanolom. Dobija se 4 g čvrste smeđe materije koja se kristalizuje pomoću izopropanola. Filtrira se i dobija se 2,8 g bež čvrst materije.
Korak c) (2-hloro-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon):
[0085] U balonu koji je zatvoren magnetnom mešalicom, stavlja se u obliku suspenzije 2,8 g tog proizvoda u 50 mL dihlormetan. Dodaje se 2,8 mL trietilamina i dovodi se do 0°C. Na 0°C, sipa se kap po kap 1,5 mL hloroacetilhlorida, to jest jedinjenje sa opštom formulom (V) u kojoj je Hal=Hal'=Cl i n=1. Pusti se da reaguje 1 sat i po pa se sipa u vodu. Izdvaja se pomoću dihlorometana. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 4,1 g uljaste i tamnije masti koja se prah pošto se pusti da se ohladi. Supernatant presipa se i isparava pod vakuumom. Dobija se 1,1 mg proizvoda iz naslova u obliku prozirnog ulja.
Pripreme 7 -I i 7-II
2-hloro-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon (7-I)
i 2-hloro-1-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon (7-II)
Korak a)Tert-butil estar (3-[1-dimetilamino-met-(Z)-iliden]-4-okso-piperidin-1 karboksilne kiseline) :
[0086] U balonu se do temperature povratnog toka zagreva 10 g 1-Boc-4-piperidon i 7,2 g N,N-dimetilformamid-dimetilacetata. Ovako dobijeno sirovo ulje prečišćava se preko kolone fleš hromatografijom i dobija se 2,4 g uljaste materije.
Korak b) (Tert-butil estar 2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5 karboksilne kiseline (b-I) i Tert-butil estar 1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5 karboksilne kiseline (b-II)) :
[0087] U 27 ml metanola se rastvara proizvod iz koraka a) (2,4 g). Dodaje se 1,24 g fenilhidrazina i zagreva se 3 sata do temperature povratnog toka. Isparava pod vakuumom i prečišćava se preko kolone fleš hromatografijom posredstvom kolone Biotage® pri čemu se vrši elucioni postupak sa mešavinom etil acetata i cikloheksana. Dobija se 1,8 g uljaste materije.
Korak c) Hlorohidrat (2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina- (c-l) i hlorohidrat 1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridine-5-(c-II))
[0088] Mešavina proizvoda iz koraka b) (b-I i b-II, 2,4 g) se polako rastvara u 60 ml trifluorosirćetne kiseline na 0°C. Zatim se uz mešanje pusti da stoji 2 sata na temperaturi okoline. Trifluorosirćetna kiselina isparava pod vakuumom, dodaje se 37%-na hlorna kiselina i isparava pod vakuumom na suvo. Kristalizuje se pomoću izopropanola. Dobija se 1 g čvrste materije bež boje.
Korak d) 2-hloro-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon (7-I) i 2-hloro-1-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon (7-II)
[0089] Mešavina proizvoda iz koraka c) (c-I i c-II, 1 g) se stavlja u suspenziju u balon zatvoren magnetnom mešalicom, u 26 mL dihlormetana. Dodaje se 1,23 mL trietilamina i dovodi se do 0°C. Na 0°C, kap po kap se sipa 0,5 mL hloracetilhlorida, to jest jedinjenja sa opštom formulom (V) u kojoj je Hal=Hal'=Cl i n=1. Pusti se da reaguje 1 sat i potom se sipa u vodu. Izdvaja se u dihlormetanu. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 9/etil acetat 1.Dobija se 0,15 g proizvoda 7-I iz naslova (jako polaran proizvod) u obliku prozirnog ulja i 0,15g proizvoda 7-II iz naslova (slabo polaran proizvod) u obliku prozirnog ulja.
Priprema 8
2-hloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon
[0090] Postupa se kao što je opisano u pripremi 7, ali se koristi (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazin umesto fenilhidrazina i dobija se jedinjenje iz naslova u obliku prozirnog ulja.
Priprema 9
2-hloro-1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon
Korak a) Tert--butil estar 4-(Pyridin-2-il-hydrazono)-piperidine-1 karboksilne kiseline:
[0091] U balon zatvoren magnetnom mešalicom, sipa se : 5 g N-Boc-piperidona, 2,45 g piridin-2-il-hidrazina, 100 ml metanola i 95 ml rastvora metanola zasićenog sa HCl. Pusti se da reaguje pod strujanjem azota 2 h na temperaturi povratnog toka. Rastvarač isparava pod vakuumom, rastvara se pomoću dihlormetana i ispira vodenim rastvorom zasićenim u NaHCO3. Organska faza se suši preko Na2SO4 i rastvarač isparava i dobija se 4,0 g proizvoda iz naslova u obliku crvenog ulja.
Korak b) Tert-butil estar 2-Pyridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridine-5 karboksilne kiseline:
[0092] Sipa se u balon 33 ml DMF i polako se na 0°C dodaje 3,7 ml POCI3. Pusti se da uz mešanje stoji na 0°C 30 min i zatim se doda 33 ml piridina , 4,0 g proizvoda iz koraka a) i 5 ml DMF. Zatim se pusti da uz mešanje stoji 4 sata na temperaturi od 80°C. Sipa se 270 ml vode i vrši se izdvajanje sa etil acetatom. Organska faza se suši preko Na2SO4 i rastvarač isparava. Dobija se 4,0 g proizvoda iz naslova u obliku ulja crne boje koje se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta heksan 8/etil acetat 2.Dobija se 0,78 g proizvoda u obliku čvrste materije žute boje.
Korak c) Hlorohidrat 2-piridin-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina :
[0093] 0,78 g proizvoda iz koraka b) se rastvori na 0°C u balonu sa 21 ml trifluorosirćetne kiseline. Pusti se da uz mešanje stoji 2 sata na temperaturi okoline.
Trifluorosirćetna kiselina isparava pod vakuumom, dodaje se hlorovodonična kiselina od 37% i isparava dok na suvo. Kristalizuje se pomoću izopropanola. Dobija se 0,6 g čvrste materije bež boje.
Korak d) 2-hloro-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon
[0094] 0.3 g proizvoda iz koraka c) se u suspenziji stavlja u balon zatvoren magnetnom mešalicom, u 4 mL dihlormetana. Dodaje se 0,36 mL trietilamina i dovodi se do 0°C. Na 0°C, kap po kap se sipa 0,12 mL hloroacetilhlorida, to jest jedinjenja sa opštom formulom (V) u kojoj je Hal=Hal'=Cl i n=1. Pusti se da reaguje 1 sat i po i sipa se u vodu. Izdvaja se u dihlormetanu. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 9/etil acetat 1.Dobija se 0,19 g proizvoda iz naslova u obliku prozirnog ulja.
Priprema 10
Hlorohidrat 2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina:
[0095] Postupa se kao što je opisano u pripremi 9 do koraka c, ali se koristi (2,2,2-trifluoro-etil)-hidrazin umesto pirid-2-il-hidrazin pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bledožute boje.
Priprema 11
Etil estar 6-((3R,5S)-4-karboksimetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il) nikotinske kiseline
Korak a) Etil estar 6-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il) nikotinske kiseline:
[0096] Postupa se kao što je opisano u pripremi 3 ali se koristi etil estar nikotinske kiseline umesto 2-trifluorometil-5-bromo-piridina, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku prozirnog ulja.
Korak b) Etil estar 6-((3R,5S)-4-benziloksikarbonilmetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il) nikotinske kiseline
[0097] U balon koji je zatvoren magnetnom mešalicom, sipa se : 3,6 g proizvoda iz prethodnog koraka, 132 ml THF, 2,6 ml benzil-bromoacatata, 4,4 ml trietilamina. Pusti se da reaguje pod strujanjem azota jednu noć na temperaturi okoline. Rastvarač isparava i prečišćava se fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta heksan 7/etil acetat 3. Dobija se 2,9 g proizvoda iz naslova u obliku prozirnog ulja.
Korak c) Etil estar 6-((3R,5S)-4-karboksimetil-3,5-dimetil-piperazin-1-il) nikotinske kiseline
[0098] 2,9 g proizvoda iz prethodnog koraka rastvara se u 290 ml etanola, zatim se dodaje 1,74 g Pd/C od 10%. Pusti se da reaguje pod strujanjem vodonika 4 sata na temperaturi od 40°C. Filtrira se i isparava pod vakuumom i dobija se 2,2 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Priprema 12
[(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il] sirćetna kiselina
Korak a) Etil estar [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il] sirćetne kiseline
[0099] Postupa se kao što je opisano u koraku b) pripreme 11, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 3 umesto jedinjenja iz koraka a) pripreme 11 i etil estar bromosirćetne kiseline umesto benzil estra bromosirćetne kiseline, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije.
Korak b) [(2R,6S)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il] sirćetna kiselina :
[0100] 2,5 g proizvoda iz prethodnog koraka se rastvara u 22 ml etanola, zatim se dodaje 5 ml vodenog rastvora od 40% NaOH. Pusti se da reaguje 3 sata na temperaturi od 70°C. PH vrednost se reguliše na 6 uz pomoć rastvora 1 N kiseline HCl. Izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 1,6 g proizvoda iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Priprema 13
Metil estar 6-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il) nikotinske kiseline
[0101] Postupa se kao što je opisano u pripremi 1, ali se koristi metil estar 6-hloro nikotinske kiseline umesto 2-hloro-5(trifluorometil)piridina pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku ulja.
Priprema 14
2-hloro-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon
[0102] 1 g hlorohidrata 2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina se u suspenziji stavlja u balon zatvoren magnetnom mešalicom, u 12 mL dihlormetana. Dodaje se 0,95 mL trietilamina i dovodi se do 0°C. Na 0°C, kap po kap se sipa 0,33 mL hloroacetilhlorida, to jest jedinjenja sa opštom formulom (V) u kojoj je Hal=Hal'=Cl i n=1. Pusti se da reaguje 1 i po sat i zatim se sipa u vodu. Izdvaja se u dihlormetanu. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 9/ etil acetat 1. Dobija se 1,08 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije žute boje.
Priprema 15
Hlorohidrat 8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktana
Korak a) 3-benzil-8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan :
[0103] Postupa se kao što je opisano u pripremi 3, ali se koristi 3-bromo-piridin umesto 2-trifluorometil-5-bromo-piridina i 1-benzil-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan umesto cis-2-6 dimetil piperazina, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku ulja.
Korak b) 8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]oktan
[0104] 1,1 g dobijenog proizvoda rastvara se u 70 ml etanola, zatim se dodaje 4 ml rastvora izopropanola zasićenog sa HCl i 0,6 g Pd/C od 10%. Pusti se da reaguje pod strujanjem vodonika 4 sata na temperaturi od 40°C. Filtira se i isparava pod vakuumom i dobija se 0,84 g jedinjenja iz naslova.
Priprema 16
(3R,5S)-3,5-dimetil-1-(5-[1,2,4]oksadiazol-3-il-piridin-2-il)-piperazin
Korak a) 6-((3R,5S)-3,5-dimetil-piperazin-1-il) nikotin-nitril
[0105] Postupa se kao što je opisano u pripremi 1, ali se koristi 2-hloro-5-cijano-piridin umesto 2-hloro-5(trifluorometil)piridina, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku ulja.
Korak b) (3R,5S)-3,5-dimetil-1-(5-[1,2,4]oksadiazol-3-il-piridin-2-il)-piperazin
[0106] U balon koji je zatvoren magnetnom mešalicom, sipa se : 1 g proizvoda iz prethodnog koraka, 15 ml etanola, vodeni rastvor hlorohidrata hidroksil amina (2 ekvivalenta), rastvor od 0,98 g Na2SO4 u 7,2 ml vode. Pusti se da reaguje pod strujanjem azota 4 h na temperaturi od 90°C. Filtrira se precipitat koji se formirao i isparava pod vakuumom 0,5 g ovako dobijenog sirovog ulja (1,7 g). Sipa se u balon ili se dodaje 20 ml sirćetnog anhidrida na 0°C.
[0107] Pusti se da reaguje pod strujanjem azota 2,5 sata na temperaturi povratnog toka. Isparava pod vakuumom i ponovo se preuzima ostatak pomoću etil acetata i vodenog rastvora zasićenog sa K2CO3. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom.
[0108] 0,27 g ovako dobijenog sirovog ulja rastvara se u 8 ml HCl 6N. Pusti se da reaguje pod strujanjem azota 2 h na temperaturi povratnog toka. pH vrednost se reguliše na 9 pomoću sode i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta etil acetat 8 /metanol 2. Dobija se 0,1 g proizvoda iz naslova u obliku ulja koji ima tendenciju ka prelasku u čvrsto stanje.
Priprema 17
1-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin
Korak a) Tert-butil estar 4-(5-lodo-piridin-2-il)-piperazin-1 karboksilne kiseline
[0109] Postupa se kao što je opisano u pripremi 1, ali se koristi 2-fluoro-5-jodo-piridin umesto 2-hloro-5(trifluorometil)-piridina i N-Boc piperazin umesto cis-2-6 dimetil piperazina, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku ulja
Korak b) Tert-butil estar 4-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 karboksilne kiseline
[0110] Sipa se 0,2 g jedinjenja iz koraka a), 0,069 g 1H-pirazol-5 borne kiseline , 0,03 g paladijum tetrakisa, 0,087 g natrijum bikarbonata, 15 mL DME i 2 ml vode. Zagreva se do temperature povratnog toka 7 sati. Filtrira se preko celita i rastvor isparava. Dobija se 0,23 g sirovog ulja. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta heksan 7/etil acetat 3. Dobija se 0,11 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije bledožute boje.
Korak c) Trifluoroacetat 1-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazina
[0111] Jedinjenje iz koraka b) (0,11 g) se polako rastvara u 3,5 ml trifluorosirćetne kiseline na 0°C. Pusti se da uz mešanje stoji 2 sata na temperaturi okoline. Trifluorosirćetna kiselina isparava pod vakuumom i dobija se 0,065 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Priprema 18
(3S,5R)-3,5-dimetil-1-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin
Korak a) (3S,5R)-3,5-dimetil-1-(5-jodo-2-il-piridin-2-il)-piperazin
[0112] Postupa se kao što je opisano u pripremi 1, ali se koristi 2-fluoro-5-jodo-piridin umesto 2-hloro-5(trifluorometil)-piridina, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku ulja.
Korak b) Tert-butil estar (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-jodo-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 karboksilne kiseline
[0113] Sipa se pod strujanjem azota na 0°C : 0,35 g jedinjenja iz koraka a), 0,26 g (Boc)2O 0,46 mL trietilamina i 5 ml de DMF. Zagreva se do 140°C 4 sata. Rastvarač isparava. Dobija se 0,49 g sirovog ulja. Ostatak se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta etil acetat. Dobija se 0,43 g jedinjenja iz naslova u obliku ulja bledožute boje.
Korak c) Tert-butil estar (2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-piridin-2-il]-piperazin-1 karboksilne kiseline
[0114] Sipa se u balon pod strujanjem azota 0,43 g jedinjenja iz koraka b), 0,29 g bis(pinakol)diboron, 0,026 g paladijumCl2 (dppf)2·CH2Cl2, 0,31 g kalijum acetata, 10 ml DMSO. Zagreva se do 85°C 2 sata. Sipa se u vodeni rastvor zasićen sa NaCl i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 0,32 g uljaste materije koja se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 9/etil acetat 1. Dobija se 0,28 g čvrste materije boje jantara.
Korak d) tert-butil estar 2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1 karboksilne kiseline
[0115] Sipa se u balon pod strujanjem azota 0,28 g iz koraka c) 0,092 g 2-bromothyazole, 0,032 g paladijum tetrakisa (PdP(Ph3)4), 0,094 g natrijum bikarbonata 20 ml DME i 3 ml vode. Zagreva se do temperature povratnog toka 7 sati. Sipa se u vodeni rastvor zasićen sa NaCl i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 0,36 g uljaste materije koja se prečišćava fleš hromatografijom preko kolone Biotage®, posredstvom eluenta cikloheksan 9/etil acetat 1. Dobija se 0,2 g ulja boje jantara.
Korak e) Trifluoroacetat (3S,5R)-3,5-dimetil-1-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazina
[0116] Jedinjenje iz koraka d) (0,2 g) se polako rastvara u 5 ml trifluorosirćetne kiseline na 0°C. Pusti se da uz mešanje stoji 2 sata na temperaturi okoline. Trifluorosirćetna kiselina isparava pod vakuumom i dobija se 0,15 g jedinjenja iz naslova u obliku čvrste materije bež boje.
PRIMER 1
Jedinjenje br.9 :
2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon
[0117] Izvodi se reakcija 0,25 g jedinjenja dobijenog pripremom 6 (jedinjenje sa formulom (II)), 0,22 g jedinjenja dobijenog pripremom 1 (jedinjenje sa formulom (III)), 0,13 g kalijum karbonata i 0,06 g Nal u 4 mL DMF. Reakcija se izvodi posredstvom mikrotalasnog pokretača CEMdiscover 30 min na 160°C. Sipa se u vodu i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 500 mg uljaste materije. Prečišćava se preko kolone fleš hromatografijom posredstvom kolone Biotage® koja se eluira pomoću mešavine cikloheksan 8/etil acetat 2. Dobija se 400 mg čvrste materije bledožute boje koja se kristalizuje etil etrom. Filtrira se i dobija se 0,25 g proizvoda iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf: (169-170)°C
RMN (aparatura b) : δ (ppm, dmso-d6): 1,04 (m, 6H); 2,65 - 2,76 (m, 2H); 2,82 + 2,94 (2 x m, 2H); 3,15 (m, 2H), 3,64 - 3,91 (m, 4H); 4,11 - 4,25 (m, 2H); 4,73 + 4,89 (2 x s, 2H); 6,94 (d, 1 H, J= 9Hz); 7,44 - 7,54 (m, 3H); 7,76 (dd, 1 H, J= 9 i 2Hz); 7,89 (m, 2H); 8,38 (bs, 1 H).
PRIMER 2
Jedinjenje br.18 :
2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon
[0118] Postupa se kao što je opisano u primeru 1, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 3 umesto jedinjenja iz pripreme 1 pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (168-169)°C
RMN: (aparatura a). δ (ppm, dmso-d6): 1,06 (m, 6H); 2,57 - 2,65 (m, 2H); 2,76 - 3,05 (m, 2H); 3,25 (m, *); 3,65 - 3,92 (m, 6H); 4,75 + 4,90 (2 x bs, 2H); 7,40 (dd, J= 8,9 i 2,4 Hz, 1 H); 7,45 - 7,53 (m, 3H); 7,60 (d, J= 8,8Hz, 1 H); 7,86 - 7,92 (m, 2H); 8,39 (d, J= 2,7Hz, 1 H).
PRIMER 3
Jedinjenje br.19 :
Metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline
[0119] Stavi se da reaguje 0,45 g jedinjenja dobijenog pripremom 7-I (jedinjenje sa formulom (II)), 0,45 g jedinjenja dobijenog pripremom 4 (jedinjenje sa formulom (III)), 0,6 ml diizopropil-etil-amina i 44 mL DMF. Zagreva se 2 sata na 100°C. Sipa se u vodu i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 700 g čvrste materije. Prečišćava se preko kolone fleš hromatografijom posredstvom kolone koja se eluira mešavinom heksan 7/etil acetat 3. Dobija se 0,5 g proizvoda iz naslova. Tretira se dietil eterom, filtrira se i dobija se 0,45 čvrste materije bele boje.
Pf : (204-205)°C
RMN: (aparatura b). δ (ppm, dmso-d6): 1,73 (m, 2H); 1,81 - 2,03 (m, 2H); 2,29 - 2,43 (m, 2H); 2,58 - 2,65 (m, 1 H); 2,66 - 2,76 (m, 2H); 2,89 (m, 1 H); 3,17 (s, 1 H); 3,22 (s, *); 3,94 (m, 4H); 3,86 (m, 1 H); 4,53 - 4,70 (m, 3H); 4,77 (bs, 1 H); 6,77 (m, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 7,44 -7,52 (m, 2H); 7,73 -7,79 (m, 2H); 7,92 (m, 1 H); 8,28 + 8,33 (2 x s, 1 H); 8,63 (m, 1 H).
PRIMER 4
Jedinjenje br.26 :
2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon
[0120] Postupa se kao što je opisano u primeru 3, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 7-II umesto jedinjenja iz pripreme 7-I i jedinjenje iz pripreme 2 umesto jedinjenja iz pripreme 4 pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (148-150)°C
RMN: (aparatura b). δ (ppm, dmso-d6): 1,74 (m, 2H); 1,79 - 1,99 (m, 2H); 2,31 - 2,45 (m, 2H); 2,61 - 2,75 (m, 2H); 2,84 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,18 + 3,22 (2 x s, 2H); 3,74 + 3,83 (2 x m, 2H); 4,47 - 4,65 (m, 3H); 4,71 (s, 1 H); 7,33 - 7,42 (m, 1 H), 7,45 - 7,66 (m, 5H); 8,44 (m, 1 H).
PRIMER 5
Jedinjenje br.24 :
6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina
[0121] Rastvara se 0,4 g jedinjenja iz primera 3 u 8 ml vodenog rastvora NaOH od 20% i 8 ml metanola. Zagreva se do temperature povratnog toka 3 sata. Metanol isparava i ispira se etil etrom. pH vrednost se podešava na 6 pomoću rastvora HCl 1N i izdvaja se pomoću etil acetata. Organska faza se suši i isparava i dobija se 200 mg uljaste materije. Ona se tretira dietil etrom, filtrira i dobija se 0,45 g čvrste materije bele boje koja odgovara proizvodu iz naslova.
Pf : (202-206)°C
RMN: (aparatura a). δ (ppm, dmso-d6): 1,73 (m, 2H); 1,83 - 2,01 (m, 2H); 2,28 - 2,44 (m, 2H); 2,57 - 2,64 (m, 1 H); 2,66 - 2,77 (m, 2H); 2,89 (m, 1 H); 3,16 (s, *); 3,79 + 3,87 (2 x m, 2H); 4,53 - 4,69 (m, 3H); 4,77 (s, 1 H); 6,74 (m, 1 H); 7,27 (m, 1 H); 7,44 - 7,51 (m, 2H); 7,73 - 7,79 (m, 2H); 7,90 (m, 1 H); 8,28 + 8,32 (2 x s, 1 H); 8,62 (m, 1 H); 11,92 - 12,54 (bs, 1 H).
PRIMER 6
Jedinjenje br.11:
4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on;
[0122] Postupa se kao što je opisano u primeru 3, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 6 umesto jedinjenja iz pripreme 7-I i jedinjenje iz pripreme 5 umesto jedinjenja iz pripreme 4 pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (165-166)°C
RMN: (aparatura a). δ (ppm, dmso-d6): 2,80 - 3,03 (m, 4H); 3,40 - 3,59 (m, 4H); 3,72 - 4,05 (m, 7H); 4,79 + 4,88 (2 x s, 2H); 7,39 - 7,55 (m, 3H); 7,74 - 7,94 (m, 2H); 8,05 - 8,35 (m, 2H); 8,82 (s, 0.4H); 8,95 (s, 0.6H).
PRIMER 7
Jedinjenje br.23:
Hlorohidrat metil estra 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
[0123] Postupa se kao što je opisano u primeru 1, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 7-I umesto jedinjenja iz pripreme 6 i jedinjenje iz pripreme 13 umesto jedinjenja iz pripreme 1, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (slobodna baza). Ono se rastvara u izopropanolu i zatim se dodaje rastvor sone kiseline u izopropanolu. Dobija se proizvod iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
P.f 210-212
RMN(aparatura a, Temp.A). δ (ppm, dmso-d6): 1.25 + 1.32 (2Xm, 6H), 2.75 - 3.00 (m, 2H), 3.10 - 3.63 (m, *), 3.66 - 4.01 (m, 6H), 4.32 - 4.81 (m, 6H), 7.07 (m, 1 H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.27 - 8.40 (m, 1H), 8.71 (m, 1H), 9.19 (bs, 0.5H), 9.44 (bs, 0.5H).
PRIMER 8
Jedinjenje br.21:
Hlorohidrat 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline
[0124] Postupa se kao što je opisano u primeru 5, ali se koristi jedinjenje iz primera 7 umesto jedinjenja iz primera 3, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (slobodna baza)). Ono se rastvara u izopropanolu i zatim se dodaje rastvor sone kiseline u izopropanolu. Dobija se proizvod iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
P.f 209-211
RMN: (Temp. B). δ (ppm, dmso-d6): 1.24 (d, J= 6.5Hz, 2.7H), 1.32 (d, J= 6.5Hz, 3.3H), 2.80 (m, 0.8H), 2.94 (m, 1.2H), 3.14 - 3.30 (m, 1 H), 3.44 (m, 1 H), 3.49 - 4.26 (m, *), 4.35 - 4.80 (m, 6H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.73 - 7.84 (m, 2H), 8.05 (m, 1 H), 8.33 (m, 0.8H), 8.39 (m, 0.2H), 8.66 - 8.72 (m, 1 H), 9.28 + 9.44 (2Xbs, 1H), 12.1 - 13.4 (bs, 1H).
PRIMER 9
Jedinjenje br.106:
2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1-[2-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon
[0125] Postupa se kao što je opisano u primeru 3, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 14 umesto jedinjenja iz pripreme 7-I i jedinjenje iz pripreme 15 umesto jedinjenja iz pripreme 4, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (150-151)°C
RMN:(Temp. B). δ (ppm, dmso-d6): 1.69 (m, 2H), 1.83 - 1.97 (m, 2H), 2.34 - 2.66 (m, **), 2.75 (m, 1 H), 2.93 (m, 1 H), 3.11 (s, 1 H), 3.17 (s, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 4.26 (m, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.59 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 7.11 - 7.23 (m, 2H), 7.86 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 8.18 (m, 1 H), 8.34 (m, 1 H), 8.53 (s, 0.5H), 8.57 (s, 0.5H), 8.86 (m, 1 H).
PRIMER 10
Jedinjenje br.89:
2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon;
[0126] Postupa se kao što je opisano u primeru, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 16 umesto jedinjenja iz pripreme 1 i jedinjenje iz pripreme 7-I umesto jedinjenja iz pripreme 6 pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (163-164)°C
RMN:(Temp. B). δ (ppm, dmso-d6): 1.05 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.65 - 2.75 (m, 2.7H), 2.84 (m, 1.3H), 3.17 (m, 2H), 3.67 - 3.84 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.56 + 4.68 (2Xs, 2H), 6.96 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.99 (dd, J= 9.0 i 2.3Hz, 1 H), 8.29 (s,1 H), 8.67 (d, J= 2.3Hz, 1 H).
PRIMER 11
Jedinjenje br.45:
Oksalat 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-il]-etanon
[0127] Postupa se kao što je opisano u primeru 3, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 8 umesto jedinjenja iz pripreme 7-1 i jedinjenje iz pripreme 2 umesto jedinjenja iz pripreme 4, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (slobodna baza). Ono se rastvara u acetonu i zatim se dodaje rastvor oksalne kiseline u acetonu. Dobija se proizvod iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (160-162)°C
RMN:(Temp. A). δ (ppm, dmso-d6): 1.61 - 1.78 (m, 2H), 1.81 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.49 (m, 2H), 2.59 - 2.90 (m, 4H), 3.23 + 3.32 (2Xs, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.40 - 4.67 (m, 4H), 5.02 (m, 2H), 7.44 + 7.46 (2Xs, 1 H), 8.44 (m, 2H).
PRIMER 12
Jedinjenje br.130:
Etil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline;
[0128] 1,88 g hlorohidrata 2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina se u suspenziji stavlja u balon zatvoren magnetnom mešalicom, u 123 mL dihlormetana. Dodaje se 2,5g jedinjenja iz pripreme 11, 4,4mL trietilamina i 3,5g BOP. Pusti se da reaguje 1 sat na temperaturi od 20-25°C. Zatim se sipa u vodu i izdvaja pomoću dihlormetana. Organska faza se suši preko Na2SO4, filtrira i isparava pod vakuumom. Dobija se 6,07 g uljaste materije. Prečišćava se preko kolone fleš hromatografijom posredstvom automatske kolone Biotage® koja se eluira etil acetatom. Dobija se 1,8 g čvrste materije bele boje.
RMN : (aparatura b, Temp.B). □ (ppm, dmso-d6): 1.04 (m, 6H), 1.29 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.83 + 2.94 (2Xm, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.63 - 3.85 (m, 4H), 4.13 - 4.33 (m, 4H), 4.48 - 4.77 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.63 (bs, 1 H).
PRIMER 13
Jedinjenje br.126:
Oksalat 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanona
[0129] Postupa se kao što je opisano u primeru 12, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 12 umesto jedinjenja iz pripreme 11 i jedinjenje iz pripreme 10 umesto hlorohidrata 2-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova (slobodna baza). Ono se rastvara u acetonu i zatim se dodaje rastvor oksalne kiseline u acetonu. Dobija se proizvod iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
RMN : (aparatura b, Temp.B). δ (ppm, dmso-d6): 1.11 (m, 6H), 2.57 - 3.07 (m, 4H), 3.10 - 4.73 (m, *), 5.04 (m, 2H), 7.02 (m, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.42 (m, 1 H).
PRIMER 14
Jedinjenje br.134
1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{4-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanon
[0130] Postupa se kao što je opisano u primeru 3, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 17 umesto jedinjenja iz pripreme 4 i jedinjenje iz pripreme 6 umesto jedinjenja iz pripreme 7-I, pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrste materije bele boje.
Pf : (231-237)°C
RMN : (aparatura a, Temp. B). δ (ppm, dmso-d6): 2.34 - 2.69 (m, *), 2.85 + 3.00 (2xm, 2H), 3.16 - 3.68 (m, **), 3.89 (m, 2H), 4.67 - 5.05 (m, 2H), 6.62 (m, 1 H), 6.89 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.83 - 8.01 (m, 3H), 8.56 (m, 1H), 12.68 - 13.26 (m, 1 H).
PRIMER 15
Jedinjenje br.135
2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon
[0131] Postupa se kao što je opisano u primeru 1, ali se koristi jedinjenje iz pripreme 7-I umesto jedinjenja iz pripreme 6 i jedinjenje iz pripreme 18 umesto jedinjenja iz pripreme 1 pri čemu se dobija jedinjenje iz naslova u obliku slobodne baze.
Pf (173-174)°C
RMN : (aparatura a, Temp. B). δ (ppm, dmso-d6): 1.05 (m, 6H), 2.67 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.17 (m, 2H), 3.63 - 3.87 (m, 4H), 4.18 (m, 2H), 4.50 - 4.74 (m, 2H), 6.93 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.64 (d, J= 3.3Hz, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.83 (d, J= 3.3Hz, 1 H), 8.00 (dd, J= 9.0 i 2.4Hz, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.66 (d, J= 2.4Hz, 1 H).
[0132] U sledećoj tabeli su opisani primeri dobijeni primenom i/ili prilagođavanjem opisanih metoda posredstvom reagensa i prikladnih finalnih proizvoda :
N
A
W
R2
n
So
PF
LCMS
1
1
--
178-180
MH+ 388 r.t. 4,3' Metoda A
2
1
--
180-181
MH+ 465 r.t. 5,2' Metoda A
3
1
--
210-212
M+ = 417 r.t. 4,3' Metoda A
4
1
--
200-201
M+ = 448 r.t. 4,7' Metoda A
5
1
--
160-162
M+ = 504 r.t. 5,1' Metoda A
6
1
HCl
192-195
M+ = 506 r.t. 5,2' Metoda A
7
1
--
156-157
M+ = 490 r.t. 4,4' Metoda A
8
1
HCl
222-225
M+ = 492 r.t. 4,7' Metoda A
9
1
--
169-170
M+ = 516 r.t. 5,5' Metoda A
10
1
--
175-177
M+ = 489 r.t. 5,1' Metoda A
11
1
--
165-166
M+ = 502 r.t. 7,2' Metoda A
12
1
--
164-165
M+ = 488 r.t.5,3' Metoda A
13
1
--
133-134
M+ = 471 r.t. 5, 0' Metoda A
14
1
--
141-142
M+ = 485 r.t. 6,6' Metoda A
15
1
--
182-184
M+ = 467 r.t. 4,9' Metoda A
16
1
HCl
166-167
M+ = 432 r.t. 3,9' Metoda A
17
1
--
174-175
M+ = 450 r.t. 4,4' Metoda A
18
1
--
168-169
M+ = 516 r.t. 5,1' Metoda A
19
1
--
204-205
M+ = 487 r.t -5, 3' Metoda A
20
1
--
174-175
M+ = 499 r.t. 4,9' Metoda A
21
1
HCl
209-211
M+ = 475 r.t. 4,3' Metoda A
22
1
--
215-216
M+ = 449 r.t. 3,7' Metoda A
23
1
HCl
210-212
M+ = 489 r.t. 4,8' Metoda A
24
1
--
202-206
M+ = 473 r.t. 4,0' Metoda A
25
1
--
191-192
M+ = 492 r.t. 5,6' Metoda A
26
1
--
148-150
M+ = 448 r.t. 4,3' Metoda A
27
1
--
--
M+ = 417 r.t. 3,0' Metoda A
28
1
--
165-168
M+ = 429 r.t. 3,6' Metoda A
29
1
--
212-213
M+ = 497 r.t. 5,4' Metoda A
30
1
HCl
142-145
M+ = 434 r.t. 3,2' Metoda A
31
1
--
197-198
M+ = 430 r.t. 3,7' Metoda A
32
1
--
147-149
M+ = 386 r.t. 3,3' Metoda A
33
1
--
252-253
M+ = 490 r.t. 4,9' Metoda A
34
1
--
191-193
M+ = 532 r.t. 6,2' Metoda A
35
1
--
173-175
M+ = 532 r.t. 6, 3' Metoda A
36
1
--
137-138
M+ = 403 r.t. 3,6' Metoda A
37
1
--
159-160
M+ = 534 r.t. 5,1' Metoda A
38
1
--
192-193
M+ = 523 r.t. 5,3' Metoda A
39
1
--
217-218
M+ = 556 r.t. 5,4' Metoda A
40
1
--
208-209
M+ = 517 r.t. 5,1' Metoda A
41
1
--
M+ = 497 r.t. 6,0' Metoda A
42
1
--
179-180
M+ = 508 r.t. 6,0' Metoda A
43
1
--
186-188
M+ = 478 r.t. 1,48' Metoda A
44
1
--
262-264
M+ = 496 r.t. 4,19' Metoda A
45
1
oksalat
160-162
M+ = 454 r.t. 3,81' Metoda A
46
1
--
194-195
M+ = 478 r.t. 4,3' Metoda A
47
1
--
122-123
M+ = 372 r.t. 3,17' Metoda A
48
1
--
--
M+ = 487 r.t. 4,65' Metoda A
49
1
--
--
M+ = 473 r.t. 3,95 Metoda A
50
1
--
142-143
M+ = 428 r.t. 4,05' Metoda A
51
1.
--
151-152
M+ = 466 r.t. 4,29' Metoda A
52
1
--
156-159
M+ = 456 r.t. 4,61' Metoda A
53
1
--
165-167
M+ = 475 r.t. 4,05' Metoda A
54
1
--
165-167
M+ = 448 r.t. 5,54 Metoda A
55
1
--
240-242
M+ = 447 r.t. 5,11 Metoda A
56
1
--
162-163
M+ = 504 r.t. 4,69' Metoda A
57
1
--
157-158
M+ = 487 r.t. 4,39' Metoda A
58
1
--
88-89
M+ = 449 r.t. 4,67' Metoda A
59
1
--
159-160
M+ = 473 r.t. 4,8' Metoda A
60
1
--
190-192
M+ = 528 r.t. 5,1' Metoda A
61
1
--
207-208
M+ = 473 r.t. 3,82' Metoda A
62
1
--
250-251
M+ = 490 r.t. 4,09' Metoda A
63
1
--
220-221
M+ = 490 r.t. 4,27' Metoda A
64
1
--
193-194
M+ = 466 r.t. 3,48 Metoda A
65
1
--
200-201
M+ = 554 r.t. 6,88' Metoda A
66
1
oksalat
82-83
M+ = 491 r.t. 5,31' Metoda A
67
1
--
212-213
M+ = 460 r.t. 4,75' Metoda A
68
1
--
176-179
M+ = 513 r.t. 4,38' Metoda A
69
1
--
130-132
M+ = 448 r.t. 3,26' Metoda A
70
1
--
215-218
M+ = 530 r.t. 4,65' Metoda A
71
1
--
180-184
M+ = 465 r.t. 5,02' Metoda A
72
1
natrijumova so
269-272
M+ = 493 r.t. 4,24' Metoda A
73
1
--
200-202
M+ = 466 r.t. 3,76' Metoda A
74
1
--
201-202
M+ = 514 r.t. 4,4' Metoda A
75
1
--
94-97
M+ = 476 r.t. 3,9' Metoda A
76
1
--
212-213
M+ = 489 r.t. 5,21' Metoda A
77
1
--
198-200
M+ = 454 r.t. 4,53' Metoda A
78
1
--
198-200
M+ = 485 r.t. 3,94' Metoda A
79
1
HCl
235-236
M+ = 503 r.t. 4,6' Metoda A
80
1
--
196-198
M+ = 483 r.t. 4,9' Metoda A
81
1
--
203-207
M+ = 495 r.t. 4,82' Metoda A
82
1
--
140-142
M+ = 502 r.t. 6,26 Metoda A
83
1
--
140-142
M+ = 486 r.t. 6,33' Metoda A
84
1
--
180-183
M+ = 503 r.t. 5,03' Metoda A
85
1
--
230-231
M+ = 511 r.t. 4,42' Metoda A
86
1
--
198-199
M+ = 513 r.t. 4,05 Metoda A
87
1
--
182-183
M+ = 513 r.t. 4,3' Metoda A
88
1
--
162-164
M+ = 516 r.t. 5,08' Metoda A
89
1
--
163-164
M+ = 513 r.t. 4,48' Metoda A
90
1
--
189-190
M+ = 499 r.t. 4,03' Metoda A
91
1
--
168-171
M+ = 513 r.t. 4,48 Metoda A
92
1
--
134-135
M+ = 469 r.t. 4,06' Metoda A
93
1
--
150-151
M+ = 455 r.t. 3,61' Metoda A
94
1
--
--
M+ = 453 r.t. 3,67' Metoda A
95
1
--
193
M+ = 449 r.t. 4,62' Metoda A
96
1
--
175
M+ = 486 r.t. 5,96' Metoda A
97
1
--
162
M+ = 499 r.t. 5,66' Metoda A
98
1
--
135-136
M+ = 517 r.t. 4,87' Metoda A .
99
1
--
70-71
M+ = 435 r.t. 4,06 Metoda A
100
1
HCl
50-51
M+ = 437 r.t. 3,93' Metoda A
101
1
--
155
M+ = 497 r.t. 6,21' Metoda A
102
1
--
240-244
M+ = 508 r.t. 4,56 Metoda A
103
1
--
190-191
M+ = 568 r.t. 5,55' Metoda A
104
1
--
192-193
M+ = 566 r.t. 5,91' Metoda A
105
1
--
120-121
M+ = 455 r.t. 3,53' Metoda A
106
1
--
150-151
M+ = 498 r.t. 3,99' Metoda A
107
1
--
140-141
M+ = 553 r.t. 4,71' Metoda A
108
1
--
185-186
M+ = 507 r.t. 4,77' Metoda A
109
1
--
150-152
M+ = 497 r.t. 3.91' Metoda A
110
1
--
189-192
M+ = 499 r.t. 3,75' Metoda A
111
1
--
150-151
M+ = 501 r.t. 4,59' Metoda A
112
1
--
165-166
M+ = 534 r.t. 5,39' Metoda A
113
1
--
100-101
M+ = 487 r.t. 3,7' Metoda A
114
1
--
155-156
M+ = 437 r.t. 4,46' Metoda A
115
1
--
183-185
M+ = 515 r.t. 4,35' Metoda A
116
1
--
190-192
M+ = 475 r.t. 2,86' Metoda A
117
1
--
170-171
M+ = 498 r.t.5' Metoda A
118
1
--
165-166
M+ = 500 r.t. 4,79' Metoda A
119
1
--
139-140
M+ = 486 r.t. 5,23' Metoda A
120
1
--
190-192
M+ = 503 r.t. 4.11' Metoda A
121
1
--
61-62
M+ = 430 r.t. 3.09' Metoda A
122
1
--
--
M+ = 503 r.t. 4.68' Metoda A
123
1
--
148-150
M+ = 515 r.t. 4.08' Metoda A
124
1
--
145-147
M+ = 517 r.t. 3.77' Metoda A
125
1
--
--
M+ = 491 r.t. 4.89' Metoda A
126
1
oksalat
151-153
M+ = 505 r.t. 4.54' Metoda A
127
1
--
174-175
M+ = 483 r.t. 4.59' Metoda A
128
1
--
176-177
M+ = 527 r.t. 5.34' Metoda A
129
1
--
203-204
M+ = 481 r.t. 4.17' Metoda A
130
1
--
--
M+ = 503 r.t. 4.66' Metoda A
131
1
--
103-105
M+ = 509 r.t. 4.07' Metoda A
132
1
--
159-161
M+ = 497 r.t. 4.69' Metoda A
133
1
--
70-73
M+ = 530 r.t. 4.97' Metoda A
134
1
--
231-237
M+ = 486 r.t. 4.13' Metoda A
135
1
--
173-174
M+ = 514 r.t. 4.56' Metoda A
136
1
--
M+ = 529 r.t. 5.04' Metoda A
137
1
--
201-202
M+ = 497 r.t. 4.45' Metoda A
138
1
--
99-100
M+ = 449 r.t. 4.37' Metoda A
139
1
--
--
M+ = 499 r.t. 4.21' Metoda A
140
1
--
147-150
M+ = 476 r.t. 4.0' Metoda B
141
1
--
163-164
M+ = 432 r.t. 4.56' Metoda B
142
1
--
180-181
M+ = 450 r.t. 3.14' Metoda A
143
1
--
196-197
M+ = 500 r.t. 6.29' Metoda B
144
1
--
--
M+ = 490 r.t. 4.22' Metoda A
145
1
--
207-209
M+=431 r.t. 4.69' Metoda B
146
1
--
--
M+ = 501 r.t. 4.32' Metoda A
147
1
--
--
M+ = 451 r.t. 4.35' Metoda A
148
1
--
151-152
M+ = 437 r.t. 4.44' Metoda A
149
1
--
208-209
M+ = 475 r.t. 3.98' Metoda A
150
1
2HCl 2H2O
252-253
M+ = 475 r.t. 3.95' Metoda A
[0133] Jedinjenja prema ovom pronalasku bila su predmet biohemijskih studija.
Ćelijske kulture :
[0134] Soj SH-SY-5Y (ljudski neuroblastom) na klasičan način se uzgaja u okruženju kulture DMEM (od engleskog Dulbecco's Modified Eagle's Medium) (Gibco BRL, Francuska) koje sadrži SVF (5%) (fetalni teleći serum) (Boehringer Mannheim, Nemačka), natrijum piruvata (1 mM) i glutamina (4 mM) u ampulama kulture prekrivene kolagenom (Becton Dickinson, Francuska).
[0135] Matični soj SK-N-BE (ljudski neuroblastom) i klon Bep 75, koji na stabilan način ceo eksprimuje oblik ljudskog receptora p75NTR (SK-N-BE Bep 75) na klasičan način se uzgaja u okruženju kulture RPMI koje sadrži SVF (5%), natrijum piruvat (1 mM) i glutamin (4 mM). Za ćelije SK-N-BE Bep 75 se dodaje higromicin (200 µl/20ml okruženja) kao selektivni agens.
Studija dimerizacije receptora p75NTR nezavisno od njegovog liganda
[0136] Studija dimerizacije receptora p75NTR se realizuje preko ćelijske suspenzije soja SK-N-BE Bep 75. Ćelije (2,5 104 ćelija/izvorišta) stoje raspoređene u izvorištima (ploča sa 96 izvorišta) 24 h, zatim se vrši preinkubacija u trajanju od 1h na 37°C u prisustvu ili bez jedinjenja prema ovom pronalasku. Dodaje se zatim supernatant, dobijen iz kulture ljudskih ćelija bubrežnog porekla HEK293 koji eksprimuje, posle 48 h transfekcije, i luči rastvorljivi oblik receptora p75NTR (vanćelijski deo receptora) u kombinaciji sa alkalnom fosfatazom, i to u konačnoj koncentraciji od 10 nM. Kvantifikacija specifične veze rastvorljivog receptora p75NTR sa receptorom prisutnim na ćelijama SK-N-BE Bep 75 određuje se merenjem enzimske aktivnosti alkalne fosfataze posle inkubacije ćelija u trajanju od1 sata na 37°C u prisustvu supernatanta. Posle filtracije i prenosa filtera na ploču sa 24 izvorišta, aktivnost alkalnih fosfataza se određuje pomoću himioluminescentne podloge CDP-Star (spremna za upotrebu, Roche). Inhibitorne koncentracije od 50 %(Cl50) pri dimerizaciji receptora p75NTR jedinjenja prema ovom pronalasku su male i variraju od 10-6 do 10-11M.
[0137] Na primer, kod jedinjenja br. 9, 11, 19 i 24 se respektivno pokazuje Cl50 od 0,73 nM, 1,9 nM, 14 nM i 1,55 nM.
Merenje apoptoze
[0138] Ćelije (sojevi ljudskih blastoma SH-SY-5Y i SK-N-BE Bep 75) su instalirane u Petrijevim posudama prečnika od 35 mm (Biocoat collagenl, (105 ćelija/izvorištu)) u okruženju odgovarajuće kulture koja sadrži 5 % SVF u trajanju od 24 H. Okruženje kulture se zatim ukloni, ćelije se ispiraju sa PBS (od engleskog Dulbecco's Phosphate buffered saline), zatim se dodaju u sveži medijum koji sadrži 5% SVF, nalaze se u medijumu koji sadrži NGF (sa koncentracijom od 10 ng/ml), nalaze se peptidi beta-amiloida (Aβ1-40) (sa koncentracijom od 10 µM), sve to u prisustvu ili ne jedinjenja prema ovom pronalasku. Stopa apoptoze se meri 48 sati posle tretmana u slučaju soja SH-SY-5Y i 24 sata posle u slučaju soja SK-N-BE Bep 75 kvantifikacijom citoplazmatičnih histona povezanih sa fragmentima ADN (cell death détection ELISA, Boehringer Mannheim, Nemačka). Stopa apoptoze je izražena količinom oligonukleozoma/105 ćelija. Svaka vrednost odgovara srednjoj vrednosti od 9 eksperimentalnih tačaka raspodeljenih u 3 nezavisna eksperimenta.
[0139] Jedinjenja sa formulom (I) predstavlja inhibitornu aktivnost apoptoze induciranu od strane NGF sa vrednošću Cl50 koja varira od 10-6 do 10-11M.
[0140] Na primer, kod jedinjenja br. 9 i 11 se respektivno pokazuju vrednosti Cl50 od 0,72 nM i 4,46 nM.
[0141] Stoga se vezivanje jedinjenja prema ovom pronalasku na receptor p75NTR pokazuje, s jedne strane, na biohemijskom nivou preko inhibicije dimerizacije receptora induciranog neurotrofinima, ili nezavisno od liganda, i s druge strane, na ćelijskom nivou preko inhibicije proapoptotičnog efekta izazvanog receptorom p75NTR.
[0142] Tako, prema jednom od izvođenja predmetnog pronalaska, jedinjenja sa formulom (I) predstavljaju veoma interesantnu aktivnost inhibicije dimerizacije receptor p75NTR nezavisnog od njegovog liganda.
[0143] Jedinjenja prema ovom pronalasku se stoga mogu koristiti za pripremu lekova, posebno lekova namenjenih prevenciji ili lečenju svakojakih patoloških stanja ili je uključen receptor p75NTR, pre svega onih navedenih u nastavku.
[0144] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se koriste za sprečavanje ili lečenje svakojakih patoloških stanja ili je uključen p75NTR, pre svega onih navedenih u nastavku.
[0145] Tako, prema jednom od drugih njegovih varijantnih rešenja, pronalazak za cilj ima lekove koji sadrže jedinjenje sa formulom (I), ili njegova so sa dodatkom kiseline koja je farmaceutski prihvatljiva.
[0146] Shodno tome, jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste kod ljudi ili kod životinja, u lečenju ili u prevenciji različitih oboljenja zavisnih od p75NTR poput centralnih i perifernih neurodegenerativnih bolesti poput staračke demencije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, Daunovog sindroma, prionskih bolesti, amnezije, šizofrenije, depresije, bipolarnog poremećaja; lateralne amiotrofične skleroze, multiple skleroze ; kardiovaskularnih oboljenja poput post-ishemičnih oštećenja srca, kardiomiopatija, infarkta miokarda, srčane insuficijencije, ishemija srca, moždani infarkt ; periferne neuropatije (dijabetskog, traumatskog ili jatrogenog porekla) ; oštećenja optičkog nerva i mrežnjače (degeneracija pigmenta mrežnjače, glaukom) ; retinalne ishemije ; degeneracije makule ; traume kičmene moždine i kontuzije ; ateroskleroze ; stenoza ; poremećaja zarastanja rane ; alopecije.
[0147] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se koriste u lečenju pankreatitisa i fibroze jetre.
[0148] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se koriste u lečenju raka poput raka pluća, štitne žlezde, pankreasa, prostate, tankog i debelog creva, dojke, u lečenju tumora, metastaza i leukemija.
[0149] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se koriste u lečenju disajnih poremećaja poput zapaljenja pluća, alergije i astme, hronična opstruktivna bronho-pneumopatija.
[0150] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste i u lečenju kutanog bola (kože, potkožnih tkiva i pridruženih organa), somatičnog, visceralnog (na nivou sistema krvotoka, disajnog sistema, gastrointestinalnog ili urogenitalnog sistema), i neurološkog bola.
[0151] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste u lečenju hroničnog neuropatskog i inflamatornog bola i u lečenju autoimunih bolesti poput reumatoidnog poliartritisa.
[0152] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu da se koriste i u lečenju bolesti poput ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa, obične psorijaze.
[0153] Jedinjenja prema ovom pronalasku takođe mogu da se koriste u lečenju preloma kostiju, u lečenju ili prevenciji bolesti kostiju poput osteoporoze.
[0154] Prema jednom drugom varijantnom rešenju, predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutska jedinjenja koja, kao aktivnu supstancu, sadrže jedinjenje prema ovom pronalasku. Ova farmaceutska jedinjenja sadrže efikasnu dozu najmanje jednog jedinjenja prema ovom pronalasku, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0155] Navedeni nosači se biraju prema farmaceutskom obliku i željenom načinu davanja, između uobičajeno korišćenih nosača poznatih stručnjacima.
[0156] Među farmaceutskim kompozicijama predmetnog pronalaska za oralno, podjezično, potkožno, intramuskularno, intravenozno, topikalno, lokalno, intratrahealno, intranazalno, transdermalno ili rektalno, davanje aktivne supstance sa gore navedenom formulom (I), ili njene soli koja može da se daje u jedinstvenom obliku, u mešavini sa klasični farmaceutskim nosačima, životinjama i ljudima radi prevencije ili lečenja gore navedenih problema ili bolesti.
[0157] Prikladni jedinstveni oblici davanja sadrže oblike za oralno uzimanje poput tableta, mekih ili tvrdih gelova, pudera, granula ili rastvora ili oralnih suspenzija, podjezičnog, bukalnog, intratrahealnog, intraokularnog, intra-aurikularnog, intranazalnog načina davanja, te inhalacijom, topikalno, parenteralnim načinom davanja poput transdermalnog, potkožnog, intramuskularnog ili intravenoznog, te rektalnog oblika davanja i implantata. Za topikalnu primenu, jedinjenja prema pronalasku mogu da se koriste u kremama, gelovima, pomadama i losionima.
[0158] Kao primer, jedinstveni oblik davanja jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku tableta mogu sadržati sledeća jedinjenja :
Jedinjenje prema pronalasku
50,0 mg
Manitol
223,75 mg
Natrijum-kroskarameloza
6,0 mg
Kukuruzni skrob
15,0 mg
Hidroksipropil-metilceluloza
2,25 mg
Magnezijum stearat
3,0 mg
[0159] Dnevna doza aktivne supstance može da se kreće od 0,01 do 100 mg/kg, sa jednim ili više pojedinačnih doza, prefencijalno od 0,02 do 50 mg/kg. U opštem slučaju, dnevna doza jedinjenja prema pronalasku će biti najmanja efikasna doza jedinjenja sposobna da proizvede terapijski efekat.
[0160] Mogu da se pojave posebni slučajevi ili su prikladne veće ili manje doze ; takve doze ne izlaze izvan okvira pronalaska. Prema standardnoj praksi, odgovarajuću dozu za svakog pacijenta određuje lekar prema načinu davanja, težini i reakciji određenog pacijenta.
[0161] Ovaj pronalazak, prema još jednom varijantnom rešenju, takođe se odnosi na metodu lečenja gore navedenih patoloških stanja koja se sastoji u davanju efikasne doze jedinjenja prema ovom pronalasku ili jedne od farmaceutski prihvatljivih soli pacijentu.

Claims (17)

1. Jedinjenje prema formuli (I) :u kojem:- A predstavlja grupu :- n predstavlja 1 ili 2 ;- m predstavlja 0 ili 1 ;- Y predstavlja atom ugljenika, azota, sumpora ili kiseonika ili jednostruku ili dvostruku vezu ;- X, X1 i X2 predstvaljaju atom ugljenika, azota, sumpora ili kiseonika, pri čemu se podrazumeva da je najmanje jedan od X, X1, X2 različit od atoma ugljenika ;- R i R1, koji se nalaze u jednoj od proizvoljnih raspoloživih pozicija, nezavisno jedno od drugoga predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, radikal perfluoroalkila, trifluorometoksi, cijano, grupu COOH, COOalkil, CONR5R6 ili NHCOR5 ; ili R1 predstavlja grupu izabranu između :definicija R ostaje nepromenjena;- R3 i R4, koji se nalaze u jednoj od proizvoljnih raspoloživih pozicija, nezavisno jedno od drugoga predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, radikal perfluoroalkila, trifluorometoksi, cijano, grupu COOH, COOalkil, CONR5R6 ili NHCOR5 ;- - W- je heterociklični azot izabran između:- 1-2 predstavlja 1 ili 2 ;- 1-3 predstavlja 1, 2 ili 3 ;- R2 predstavlja grupu po formuli :- R7 i R8, koji se nalaze u jednoj od proizvoljnih raspoloživih pozicija, nezavisno jedno od drugoga predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkoksi, radikal trifluorometil, trifluorometoksi, cijano, grupu COOH, COOalkil, COOcikloalkil, SOalkil, SO2alkil; CONH2, CONR5R6 ili NHCOR5 ; ili jedan od R7 i R8 predstavlja heterociklus izabran između :- Z predstavlja atom kiseonika ili sumpora;- R5 i R6 predstavljaju vodonik ili grupu (C1-C6)-alkila.u stanju baze ili adicione soli kiseline.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1 pri čemu je : - W grupa sa formulom izabranom između: - R5 i R6 predstavljaju vodonik ili grupu metila ; u stanju baze ili adicione soli kiseline.
3. Jedinjenje prema zahtevima 1 ili 2 pri čemu n predstavlja 1 ; u stanju baze ili adicione soli kiseline.
4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 3 pri čemu : - R2 predstavlja : - R7 i R8, koji se nalaze u jednoj od proizvoljnih raspoloživih pozicija, nezavisno jedno od drugoga predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)alkil, radikal trifluorometila, grupu COOH ili grupu COOalkil Ili jedno od R7 i R8 predstavlja heterociklus izabran između : u stanju baze ili adicione soli kiseline.
5. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 4 pri čemu Y predstavlja atom azota, ili jednostruku odnosno dvostruku vezu ; u stanju baze ili adicione soli kiseline.
6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 5 pri čemu X, X1 i X2 predstvaljaju atom ugljenika, azota, sumpora ili kiseonika, pri čemu se podrazumeva da je najmanje jedan od X, X1, X2 različiti od atoma ugljenika ; u stanju baze ili adicione soli kiseline.
7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 pri čemu : - R i R1, koji se nalaze u jednoj od proizvoljnih raspoloživih pozicija, nezavisno jedno od drugoga predstavljaju atom vodonika ili atom halogena ili grupu (C1-C4) alkila; ili R1 predstavlja grupu: i R je atom vodonika; - R3 i R4, koji se nalaze u jednoj od proizvoljnih raspoloživih pozicija, predstavljaju atom vodonika, atom halogena, grupu (C1-C4)-alkoksi, radikal perfluoroalkila; u stanju baze ili adicione soli kiseline.
8. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva izabrano između : - Jedinjenje br.1 : 1-(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon ; - Jedinjenje br.2 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon ; - Jedinjenje br.3 : 1-(2-hloro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-2-[8-(5-fluoropirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon ; - Jedinjenje br.4 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon ; - Jedinjenje br.5 : Metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline ; - Jedinjenje br.6: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.7 : 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.8 : 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.9 : 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.10 : 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.11 : 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.12 : 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanon; - Jedinjenje br.13 : 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-etanon ; - Jedinjenje br.14 : 4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.15 : 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1 -(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.16 : 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.17 : 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.18 : 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.19 : Metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline ; - Jedinjenje br.20 : 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin -1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.21 : 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.22 : 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-pirimidin-5-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.23 : Metil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.24 : 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.25 :Metil estar 6-{2-okso-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.26 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon ; - Jedinjenje br.27 : 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-etanon ; - Jedinjenje br.28 : 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-etanon ; - Jedinjenje br.29 : 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon ; - Jedinjenje br.30 : 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-(4-piridin-3-il-[1,4]diazepan-1-il)-etanon ; - Jedinjenje br.31 : 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-(8-pirimidin-5-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-etanon ; - Jedinjenje br.32 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon ; - Jedinjenje br.33 : Metil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-4,6-dihidro-pirolo [3,4-d]tiazol-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline ; - Jedinjenje br.34 : 4-{2-[2-(4-Metoksi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-2-okso-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ; - Jedinjenje br.35 : 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ; - Jedinjenje br.36 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-metil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon ; - Jedinjenje br.37 : Metil estar 6-(3-{2-[2-(4-Metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2:1]okt-8-il) nikotinske kiseline ; - Jedinjenje br.38 : Metil estar 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il) nikotinske kiseline ; - Jedinjenje br.39 : Metil estar 6-(3-{2-okso-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il) nikotinske kiseline ; - Jedinjenje br.40 : 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon ; - Jedinjenje br.41 : 4-[2-okso-2-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pyrido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ; - Jedinjenje br.42 : 4-[2-okso-2-(2-tiopen-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on ; - Jedinjenje br.43: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(4-metoksi-fenil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.44: 6-{3-[2-okso-2-(2-tiopen-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.45: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-yi)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazo-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.46: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(4-metoksi-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.47: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.48: metil estar 6-{3-[2-okso-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.49: 6-{3-[2-okso-2-(1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.50: 1-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.51: 1-[1-(4-fluoro-fenil)-1;4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.52: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nicotinonitrile; - Jedinjenje br.53: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.54: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-etanon; - Jedinjenje br.55: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-1,4,5,7-tetrahidro-pirolo[2,3-c]piridin-6-il)-etanon; - Jedinjenje br.56: metil estar 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.57: metil estar 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.58: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.59: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-nikotin-nitril; - Jedinjenje br.60: 2-{8-[5-(5-Metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridin-2-il]-3,8-diazabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.61: 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.62: 6-{8-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.63: 6-{(2R,5S)-2,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.64: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.65: 4-{2-okso-2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.66: 4-{2-okso-2-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.67: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-7,8-dihidro-5H-pyrido[4,3-d]pirimidin-6-il)-etanon; - Jedinjenje br.68: 3-(6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; - Jedinjenje br.69: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.70: 3-(6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il}-piridin-3-il)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on; - Jedinjenje br.71: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.72: 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidine-5 karboksilna kiselina; - Jedinjenje br.73: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.74: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{8-[5-(1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il}-etanon; - Jedinjenje br.75: 2-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-5 karboksilna kiselina; - Jedinjenje br.76: 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il)-nikotin-nitril; - Jedinjenje br.77: 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il}-nikotin-nitril; - Jedinjenje br.78: 4-[2-okso-2-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.79: etil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.80: 1-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.81: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(4-metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.82: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.83: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.84: 4-[2-okso-2-(2-piridin-3-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.85: 2-{8-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-3,8-diaza-biciklo [3.2.1]okt-3-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.86: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.87: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.88: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[1-(4-trifluorometil-fenil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.89: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(5-metil-[1,2,4]oksadiazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.90: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1,3,4]oksadiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.91: 2-{(2S,6R)-2,6-dimetil-4-[5-(3-metil-[1,2,4]oksadiazol-5-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.92: metil estar 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il}nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.93: 6-{(3S,5R)-4-[2-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.94: 6-{3-[2-(1-tert-butil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.95: 2-[8-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.96: 4-[2-okso-2-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-oksazolo[5,4-c]piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.97: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-etanon; - Jedinjenje br.98: izopropil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.99: 1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.100: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-metil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.101: 1-(2-fenil-4,7-dihidro-5H-furo[2,3-c]piridin-6-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.102: 6-(3-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il) nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.103: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.104: 2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.105: 6-{(3S,5R)-4-[2-(2-tert-butil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-3,5-dimetil-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.106: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1-[2-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.107: 2-[5-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-2,5-diaza-biciklo [2.2.1] hept-2-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.108: 2-(6'-hloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.109: 1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.110: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.111: 2-((3S,5R)-3,5-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.112: 2-[(2S,6R)-4-(5-hloro-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.113: 2-[4-(7-hloro-kvinolin-4-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.114: 2-[4-(6-hloro-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.115: 1-(2-piridin-4-il-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.116: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-3,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.117: 1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.118: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br. 119: 4-[2-okso-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br. 120: 4-{2-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-okso-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.121: 2-(8-piridin-3-il-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.122: 1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.123: 1-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.124: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(4-fluoro-fenil)-3,4,6,7-tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.125: 4-{2-okso-2-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etil}-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.126: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.127: 1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etanon; - Jedinjenje br.128: ciklobutil estar 6-{3-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-8-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.129: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-kvinolin-2-il-piperazin-1-il)-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.130: etil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.131: 2-[(2S,6R)-4-(5-metansulfonil-piridin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.132: 2-[(2S,6R)-4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-2,6-dimetil-piperazin-1-il]-1-[2-(4-metoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.133: 1-[2-(4-methoksi-fenil)-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-2-[5-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,5-diaza-biciklo[2.2.1]hept-2-il]-etanon; - Jedinjenje br.134: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-{4-[5-(2H-pirazol-3-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanon; - Jedinjenje br.135: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.136: 1-(2-fenil-6,7-dihidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-tiazol-2-il-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.137: 2-[8-(5-[1,2,4]oksadiazol-3-il-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo [3.2.1]okt-3-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.138: 1-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-[8-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-3,8-diaza-biciklo[3.2.1]okt-3-il]-etanon; - Jedinjenje br.139: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-[1,2,4]oksadiazol-5-il-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.140: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.141: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-(2-piridin-4-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.142: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-[2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.143: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-1-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-etanon; - Jedinjenje br.144: metil estar 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-piridin-2-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinske kiseline; - Jedinjenje br.145: 2-((2S,6R)-2,6-dimetil-4-piridin-3-il-piperazin-1-y1)-1-(2-fenil-3,4,6,7 -tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.146: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-piridazin-3-il-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.147: 2-[(2S,6R)-2,6-dimetil-4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-1-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etanon; - Jedinjenje br.148: 4-[2-(2-etil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-okso-etil]-1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-2-on; - Jedinjenje br.149: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina; - Jedinjenje br.150: 6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina u stanju baze ili adicione soli kiseline.
9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 7 izabrano između sledećih jedinjenja :
10. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva izabrano kao '6-{(3S,5R)-3,5-dimetil-4-[2-okso-2-(2-fenil-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-etil]-piperazin-1-il} nikotinska kiselina.
11. Postupak pripreme jedinjenja sa formulom (I) prema jednom od zahteva 1 do 10 naznačeno time što se ono pusti da reaguje sa jedinjenjem formule (II) : u kojoj su Y, X, X1, X2, R1, R, n i m definisani prema jednom od zahteva 1 do 10 i gde Hal predstavlja atom halogena, i jedinjenje sa opštom formulom (III) :         H-W-R2     (III) u kojoj su W i R2 definisani prema jednom od zahteva 1 do 10.
12. Jedinjenje sa formulom (II) : u kojoj su Y, X, X1, X2, R1, R, n i m definisani prema jednom od zahteva 1 do 10 i gde Hal predstavlja atom halogena ; u stanju baze ili adicione soli kiseline.
13. Lek, naznačen time što sadrži jedinjenje sa formulom (I) prema jednom od zahteva 1 do 10, ili so sa dodatkom ovog jedinjenja farmaceutski prihvatljivoj kiselini.
14. Farmaceutska kompozicija, naznačen time što sadrži jedinjenje sa formulom (I) prema jednom od zahteva 1 do 10, ili farmaceutski prihvatljivu so, kao i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10 kao lek.
16. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 10 za pripremu leka namenjenog za prevenciju ili lečenje centralnih i perifernih neurodegenerativnih bolesti, staračke demencije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, Daunovog sindroma, prionskih bolesti, amnezije, šizofrenije, depresije, bipolarnog poremećaja, lateralne amiotrofične skleroze, multiple skleroze, kardiovaskularnih oboljenja, post-ishemičnih oštećenja srca, kardiomiopatija, infarkta miokarda, srčane insuficijencije, ishemije srca, moždanog infarkta ; periferne neuropatije, oštećenja optičkog nerva i mrežnjače, degeneracije pigmenta mrežnjače, glaukoma, retinalne ishemije, degeneracije makule, traume kičmene moždine i kontuzije, ateroskleroze, stenoze, poremećaja zarastanja rane, alopecije, pankreatitisa, fibroze jetre, kancera, tumora, metastaza, leukemija, disajnih poremećaja, zapaljenja pluća, alergije, astme, hronično opstruktivne bronho-pneumopatije, kutanog, somatskog, visceralnog i neurološkog bola, hroničnih neuropatskih i inflamatornih bolova, autoimunih bolesti, reumatoidnog poliartritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa, obične psorijaze, preloma kostiju, bolesti kostiju, osteoporoze.
17. Primena jedinjenja prema jednom od zahteva 1 do 10 za pripremu lekova koji se koriste u lečenju i prevenciji centralnih i perifernih neurodegenerativnih bolesti, staračke demencije, epilepsije, Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, Hantingtonove bolesti, Daunovog sindroma, prionskih bolesti, amnezije, šizofrenije, depresije, bipolarnog poremećaja, lateralne amiotrofične skleroze, multiple skleroze, kardiovaskularnih oboljenja, post-ishemičnih oštećenja srca, kardiomiopatija, infarkta miokarda, srčane insuficijencije, ishemije srca, moždanog infarkta ; periferne neuropatije, oštećenja optičkog nerva i mrežnjače, degeneracije pigmenta mrežnjače, glaukoma, retinalne ishemije, degeneracije makule, traume kičmene moždine, kontuzije, ateroskleroze, stenoze, poremećaja zarastanja rane, alopecije, pankreatitisa, fibroze jetre, kancera, tumora, metastaza, leukemija, disajnih poremećaja, zapaljenja pluća, alergije, astme, hronično opstruktivne bronho-pneumopatije, kutanog, somatskog, visceralnog i neurološkog bola, hroničnih neuropatskih i inflamatornih bolova, autoimunih bolesti, reumatoidnog poliartritisa, ankilozirajućeg spondilitisa, psorijatičnog artritisa, obične psorijaze, preloma kostiju, bolesti kostiju, osteoporoze. 1
MEP-2015-96A 2009-12-14 2010-12-13 NOVI DERIVATI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIPERIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA ILI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIROLIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA ZA p75 ME02164B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0906023A FR2953839A1 (fr) 2009-12-14 2009-12-14 Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP10801662.7A EP2513108B1 (fr) 2009-12-14 2010-12-13 NOUVEAUX DERIVES D' (HETEROCYCLE-PIPERIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE OU D' (HETEROCYCLE-PYRROLIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75
PCT/FR2010/052685 WO2011080444A1 (fr) 2009-12-14 2010-12-13 NOUVEAUX DERIVES D' (HETEROCYCLE-PIPERIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE OU D' (HETEROCYCLE-PYRROLIDINE CONDENSEE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02164B true ME02164B (me) 2015-10-20

Family

ID=42246205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2015-96A ME02164B (me) 2009-12-14 2010-12-13 NOVI DERIVATI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIPERIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA ILI (KONDENZOVANI HETEROCIKLIČNI PIROLIDIN)-(PIPERAZINIL)-1-ALKANONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA ZA p75

Country Status (41)

Country Link
US (2) US8580790B2 (me)
EP (1) EP2513108B1 (me)
JP (1) JP5735979B2 (me)
KR (1) KR101724386B1 (me)
CN (1) CN102741248B (me)
AR (1) AR079441A1 (me)
AU (1) AU2010338110B2 (me)
BR (1) BR112012014208A8 (me)
CA (1) CA2784152C (me)
CL (1) CL2012001579A1 (me)
CO (1) CO6501122A2 (me)
CR (1) CR20120314A (me)
CY (1) CY1116542T1 (me)
DK (1) DK2513108T3 (me)
DO (1) DOP2012000156A (me)
EA (1) EA021985B1 (me)
EC (1) ECSP12011970A (me)
ES (1) ES2541366T3 (me)
FR (1) FR2953839A1 (me)
GT (1) GT201200177A (me)
HN (1) HN2012001262A (me)
HR (1) HRP20150707T1 (me)
HU (1) HUE024988T2 (me)
IL (1) IL220376A (me)
MA (1) MA33915B1 (me)
ME (1) ME02164B (me)
MX (1) MX2012006865A (me)
NI (1) NI201200104A (me)
NZ (1) NZ600593A (me)
PE (1) PE20121507A1 (me)
PH (1) PH12012501169A1 (me)
PL (1) PL2513108T3 (me)
PT (1) PT2513108E (me)
RS (1) RS54068B1 (me)
SG (1) SG181709A1 (me)
SI (1) SI2513108T1 (me)
SM (1) SMT201500155B (me)
TN (1) TN2012000285A1 (me)
TW (1) TW201130850A (me)
UY (1) UY33105A (me)
WO (1) WO2011080444A1 (me)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2953839A1 (fr) * 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (en) * 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
KR102279347B1 (ko) * 2016-12-15 2021-07-21 한국생명공학연구원 피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 dyrk 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN107245074B (zh) * 2017-06-20 2019-04-09 牡丹江医学院附属红旗医院 用于治疗脑梗死的化合物及其制备方法
BR112020015712A2 (pt) 2018-02-05 2020-12-08 Alkermes, Inc. Compostos para tratamento de dor
CN114945561A (zh) * 2020-01-13 2022-08-26 阿普塔生物治疗公司 新吡唑衍生物
WO2025117677A1 (en) * 2023-11-29 2025-06-05 Actio Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful as kcnt1 inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2457869A1 (fr) * 1979-05-09 1980-12-26 Sanofi Sa Derives de thieno(2',3'; 4,5) pyrido (1,2-a) pyrazine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2744448B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperidines derivees d'aryl piperazine, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
CA2268450C (en) 1996-10-21 2008-08-05 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. Neurotrophin antagonist compositions
BR9810378A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Novo Nordisk As Composto,uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processos de tratar a diabete do tipo i ou do tipo ii, de tratar a hiperglicemia, e de diminuir a glicose do sangue em um mamìfero
GB9905010D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000059893A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
US6468990B1 (en) 1999-05-17 2002-10-22 Queen's University At Kingston Method of inhibiting binding of nerve growth factor to p75 NTR receptor
HUP0300786A2 (hu) * 2000-06-29 2003-07-28 H. Lundbeck A/S A központi idegrendszer megbetegedéseinek kezelésére alkalmas indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
TW200413351A (en) * 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
FR2862968B1 (fr) 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862967B1 (fr) 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US7855295B2 (en) * 2004-01-23 2010-12-21 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tetrahydrocarboline compounds as anticancer agents
US7465726B2 (en) * 2004-08-02 2008-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolo[2.3-B]pyridines
US20110071180A1 (en) * 2008-03-05 2011-03-24 Targacept, Inc. Sub-type selective amides of diazabicycloalkanes
CN101284838B (zh) * 2008-06-06 2011-05-04 天津药物研究院 含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法和用途
FR2932482B1 (fr) * 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de (phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridinyl)- (piperazinyl ponte)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
FR2932481B1 (fr) 2008-06-13 2010-10-08 Sanofi Aventis Derives de 4-{2-°4-phenyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl!-2- oxo-alkyl}-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2953836B1 (fr) * 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
FR2953839A1 (fr) * 2009-12-14 2011-06-17 Sanofi Aventis Nouveaux derives d'(heterocycle-piperidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone ou d'(heterocycle-pyrrolidine condensee)-(piperazinyl)-1alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013513649A (ja) 2013-04-22
TN2012000285A1 (fr) 2013-12-12
KR20140015156A (ko) 2014-02-06
BR112012014208A2 (pt) 2017-08-08
JP5735979B2 (ja) 2015-06-17
FR2953839A1 (fr) 2011-06-17
PT2513108E (pt) 2015-08-21
SG181709A1 (en) 2012-07-30
SMT201500155B (it) 2015-09-07
IL220376A0 (en) 2012-08-30
AU2010338110A1 (en) 2012-07-05
CA2784152A1 (fr) 2011-07-07
PH12012501169A1 (en) 2012-10-29
HN2012001262A (es) 2015-07-13
CL2012001579A1 (es) 2012-10-12
HK1175783A1 (en) 2013-07-12
BR112012014208A8 (pt) 2017-12-26
UY33105A (es) 2011-07-29
US20140038946A1 (en) 2014-02-06
CN102741248A (zh) 2012-10-17
DOP2012000156A (es) 2012-09-15
EP2513108B1 (fr) 2015-04-01
NZ600593A (en) 2014-10-31
EA201290504A1 (ru) 2013-01-30
AR079441A1 (es) 2012-01-25
MA33915B1 (fr) 2013-01-02
CN102741248B (zh) 2016-01-20
KR101724386B1 (ko) 2017-04-07
CO6501122A2 (es) 2012-08-15
EP2513108A1 (fr) 2012-10-24
RS54068B1 (sr) 2015-10-30
US8957211B2 (en) 2015-02-17
US8580790B2 (en) 2013-11-12
IL220376A (en) 2016-05-31
ECSP12011970A (es) 2012-07-31
PL2513108T3 (pl) 2015-09-30
EA021985B1 (ru) 2015-10-30
CA2784152C (fr) 2019-04-16
TW201130850A (en) 2011-09-16
PE20121507A1 (es) 2012-11-24
CR20120314A (es) 2012-07-12
HUE024988T2 (hu) 2016-01-28
SI2513108T1 (sl) 2015-08-31
DK2513108T3 (en) 2015-07-06
MX2012006865A (es) 2012-06-27
NI201200104A (es) 2012-08-21
US20120245149A1 (en) 2012-09-27
WO2011080444A1 (fr) 2011-07-07
AU2010338110B2 (en) 2015-10-29
HRP20150707T1 (hr) 2015-08-14
CY1116542T1 (el) 2017-03-15
GT201200177A (es) 2013-11-07
ES2541366T3 (es) 2015-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101324804B1 (ko) 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
AU2017281228B2 (en) Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP2318412B1 (en) Protein kinase inhibitors
TW201522349A (zh) Ｉｒａｋ抑制劑及彼等之用途
CA3027008A1 (en) (hetero)aryl-substituted-piperidinyl derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR101030629B1 (ko) 헤테로아릴 치환된 2-피리디닐 및2-피리미디닐-6,7,8,9-테트라히드로피리미도[1,2-ａ]피리미딘-4-온 유도체
US8957211B2 (en) (Heterocycle/condensed piperidine)-(piperazinyl)-1-alkanone or (heterocycle/condensed pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alkanone derivatives and use thereof as p75 inhibitors
RS52262B (sr) NOVI DERIVATI (PIPERANIZIL PONTE)-1-ALKANONA I NJIHOVA UPOTREBA KAO INHIBITORA p75
KR20140125389A (ko) Mtor-저해제로서 피리미도옥사조신 유도체
AU2010338111B2 (en) Novel (heterocycle/tetrahydropyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone and (heterocycle/dihydropyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
CA3028824C (en) Substituted pyrrolo[2,3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo[3,4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors
HK1175783B (en) Novel (heterocycle/condensed piperidine)-(piperazinyl)-1-alcanone or (heterocycle/condensed pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
JP2026504410A (ja) ジアシルグリセロールキナーゼの阻害剤としての縮合複素環式化合物