ME02299B - Derivat azola - Google Patents

Derivat azola

Info

Publication number
ME02299B
ME02299B MEP-2015-201A MEP2015201A ME02299B ME 02299 B ME02299 B ME 02299B ME P2015201 A MEP2015201 A ME P2015201A ME 02299 B ME02299 B ME 02299B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
compound
group
hydroxy
methyl
pyrrolidin
Prior art date
Application number
MEP-2015-201A
Other languages
English (en)
Inventor
Naoya Ono
Shoichi Kuroda
Yoshihisa Shirasaki
Tetsuo Takayama
Yoshinori Sekiguchi
Fumihito Ushiyama
Yusuke Oka
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of ME02299B publication Critical patent/ME02299B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se vezuju za FKBP12 ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na sredstva za prevenciju ili tretman alopecije koja sadrže takva nova jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja kao aktivni sastojak.

Description

Opis pronalaska
Polje pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja koja se vezuju za FKBP12 ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i na sredstva za prevenciju ili tretman alopecije koja sadrže takva nova jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja kao aktivni sastojak.
Pozadina pronalaska
Alopecija se manifestuje na različite načine, uključujući alopeciju tipa muške ćelavosti, alopecia senilis, alopecia areata i alopeciju kod žena nakon menopauze. Iako alopecija ne ugrožava život, u mnogim slučajevima ova bolest dovodi do uznemirenosti zbog kozmetičkog izgleda i često je prati duševni bol; u takvim okolonstima, delotvorna sredstva za prevenciju ili lečenje alopecije su poželjna.
Vlasi se ponovo pojavljuju u tri stadijuma, anagenoj, katagenoj i telogenoj fazu (ciklus rasta dlake). Jedan ciklus rasta dlake obično traje od dve do sedam godina i, ukoliko se desi nešto što će ovaj period skratiti, rast dlake se zaustavlja pre nego što ona dostigne zrelost. Posledica toga je da će veći broj dlaka otpasti, što dovodi do manje gustine kose ili do smanjenja debljine same vlasi. Faktori koji remete ritam ciklusa rasta dlake obuhvataju androgene, kao što su testosteron i dihidrotestosteron, zračenje, lekove kao što su lekovi protiv raka, starenje i stres.
Studije koje koriste mnoga različita jedinjenja se rade sa ciljem da se izrade terapeutska sredstva za alopeciju, te je, na primer, za imunosupresivno sredstvo FK506 (takrolim) objavljeno da ima prepoznato stimulativno dejstvo na razvoj vlasi u većem broju životinjskih modela (videti patentni dokument 1 i nepatentni dokument 1). Dejstvo FK506 je potvrđeno u modelima alopecia areata koja se smatra autoimunim oboljenjem (videti nepatentne dokumente 2 i 3), kao i u testovima razvoja vlasi u kojima se koriste normalni miševi i u modelima za alopecia medicamentosa (videti nepatentne dokumente 4 i 5). Međutim, usled njegovog imunosupresivnog dejstva, FK506 ima veliki rizik od sporednih dejstava, tako da je poželjno bezbedinje jedinjenje koje je delotvorno kao terapeutsko sredstvo za alopeciju bez imunosupresivnog dejstva.
Nedavno je pronađen veći broj jedinjenja koja se vezuju za imunofilin FKBP12 (protein koji vezuje FK506 sa molekulskom masom od 12 kDa) bez ispoljavanja imunosupresivnog dejstva (videti patentne dokumente 2-10). Za neke od ovih derivata je objavljeno da pokazuju stimulativno dejstvo na razvoj vlasi (videti patentne dokumente 11 i 12). Međutim, za neke druge derivate nije objavljeno da pokazuju bilo kakvo stimulativno dejstvo na razvoj vlasi i dosta toga još uvek je nerazjašnjeno o odnosu između aktivnosti vezivanja za imunofilin FKBP12 i aktivnosti stimulacije razvoja vlasi. Uz to, nije objavljeno da objavljena jedinjenja koja se vezuju za FKBP 12 imaju istu azolnu strukturu kao što je ona navedena u predmetnom pronalasku.
JP 2001-247569 A se odnosi na derivat pirolidina ili derivat piperidina predstavljen opštom formulom [1] u kojoj
R1 je H, cikloalkil ostatak koji može da bude supstutuisan, aril ostatak koji može da bude supstutuisan ili heterociklični ostatak koji može da bude supstutuisan; a R2 je alkil ostatak koji može da bude supstutuisan, cikloalkil ostatak koji može da bude supstutuisan, aril ostatak koji može da bude supstutuisan ili heterociklični ostatak koji može da bude supstutuisan; kao i na lekoviti preparat, posebno na sredstvo za rast neurita pripremljeno sa tim jedinjenjem. Kaže se da je ovakav preparat koristan u profilaksi i(li) terapiji oboljenja koja prate ozlede nerava ili neurodegradacija.
WO 99/62880 A1 se odnosi na N-vezane sulfonamide N-heterocikličnih karboksilnih kiselina i izostera karboksilnih kiselina, na njihovu pripremu i upotrebu za lečenje neuroloških poremećaja uključujući fizički oštećene nerve i neurodegenerativne bolesti, kao i za lečenje alopecije i pospešivanje rasta kose.
Spisak literature
Patentna literatura
Patentni dokument 1: Japanski patent br. 2925285
Patentni dokument 2: WO 1996/040633
Patentni dokument 3: WO 1992/019593
Patentni dokument 4: WO 2000/027811
Patentni dokument 5: WO 1999/062511
Patentni dokument 6: WO 1999/045006
Patentni dokument 7: WO 2000/005231
Patentni dokument 8: WO 2001/042245
Patentni dokument 9: JP 2004-123556 A
Patentni dokument 10: JP 2004-123557 A
Patentni dokument 11: WO 98/55090
Patentni dokument 12: WO 2008/075735
Nepatentna literatura
Nepatentni dokument 1: Yamamoto et al., "J. Invest. Dermatol.", 102, 160-164, 1994
Nepatentni dokument 2: Freyschmidt-Paul et al., "Eur. J. Dermatol.", 11, 405-409, 2001
Nepatentni dokument 3: McElwee et al., "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997
Nepatentni dokument 4: Jianga et al., "J. Invest. Dermatol.", 104, 523-525, 1995
Nepatentni dokument 5: Maurer et al., "Am. J. Pathol." 150, 1433-1441, 1997
Kratak opis pronalaska
Tehnički problem
Cilj prema predmetnom pronalasku je da se pronađu nova jedinjenja koja se vezuju za FKBP12 ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja i da se obezbede nova terapeutska sredstva korisna u prevenciji ili lečenju alopecije.
Rešenje problema
Pronalazači predmetnog pronalaska su pronašli da jedinjenja predstavljena sledećom formulom (1) ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja mogu da reše prethodno opisani problem i to otkriće je dovelo do realizacije predmetnog pronalaska.
Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na:
(I) Jedinjenje predstavljeno formulom (1)
[gde R1 predstavlja sledeću formulu (2)
prsten A predstavlja bilo koji od prstenova predstavljen sledećom formulom (4)
X predstavlja -(CH2)m-X1-(CH2)n-; X1 predstavlja vezu, -O-. NRaC(=O)-, ‑C(=O)NRb‑, -NRcS(=O)2 - ili -S(=O)2NRd-; Ra, Rb, Rc i Rd koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, atom vodonika ili C1-6 alkil grupu; m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, ceo broj od 0 do 3; R2 predstavlja aril grupu, heteroaril grupu (gde navedena aril ili heteroaril grupa može da bude supstituisana sa od 1 do 3 supstituentne grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, C1-6 alkil grupe i C1-6 alkoksi grupe (gde navedene C1-6 alkil ili C1-6 alkoksi grupe mogu da budu supstituisane sa od 1 do 3 supstituentne grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma i hidroksi grupe)), 1-3-benzodioksolanil grupu, indolil grupu, morfolil grupu, hidroksi grupu, C1-6 alkil grupu (gde navedena C1-6 alkil grupa može da bude supstituisana sa 1-2 hidroksi grupe), amino grupu, mono-C1-6 alkilamino grupu, di-C1-6 alkilamino grupu, C1-6 alkoksi grupu, C1-6 alkilsulfoniloksi grupu, piridonil grupu ili pirimidonil grupu] ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja;
(II) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde X predstavlja vezu, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- ili -CH2-NHS(=O)2-;
(III) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde X predstavlja X -CH2O- ili -CH2-;
(IV) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa bilo kojom tačkom od (I) do (III), gde prsten A predstavlja bilo koji od prstenova sa sledećom formulom (5):
(V) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa bilo kojom tačkom od (I) do (IV), gde R2 predstavlja fenil grupu, piridil grupu, piridazinil grupu ili pirimidil grupu (a gde navedena fenil grupa, piridil grupa ili pirimidil grupa mogu da budu supstituisane sa 1-3 halogena atoma ili metoksi grupe), piridonil grupu ili pirimidinonil grupu;
(VI) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (V), gde R2 predstavlja fenil grupu ili piridil grupu (a gde navedena fenil grupa ili piridil grupa mogu da budu supstituisane sa 1-3 metoksi grupe);
(VII) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde prsten A predstavlja bilo koji od prstenova sa sledećom formulom (5):
X predstavlja -CH2O- ili -(CH2)2-, R2 je fenil grupa ili piridil grupa (navedena fenil grupa ili piridil grupa može da bude supstituisana sa 1-3 metoksi grupe).
(VIII) Jedinjenje u skladu sa tačkom (I), koje je
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon,
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon,
(S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzamid,
(S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzensulfonamid,
(S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon,
(S)-N-((5-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)benzamid
(S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-etanon,
(S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5- tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)oksazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon,
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon,
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-5-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon,
(S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-on,
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon,
(S)-2,2-difluor-1-(2-(5-((3-fluorfenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, ili
(S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)piridin-4(1H)-on, ili
farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja;
(IX) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde je navedeno jedinjenje (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(X) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde je navedeno jedinjenje (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(XI) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(XII) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde je navedeno jedinjenje (S)-2,2- difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(XIII) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(XIV) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
(XV) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa tačkom (I), gde navedeno jedinjenje jeste jedinjenje predstavljeno sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
(XVI) Farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja u skladu sa bilo kojom od tačaka od (I) do (XV); i
(XVII) Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja u skladu sa bilo kojom od tačaka (I) do (XV) za upotrebu u prevenciji ili lečenju alopecije.
Korisni efekti pronalaska
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli vezuju se za FKBP 12 i inhibiraju njegovu peptidil-prolil izomeraznu (rotamaznu) aktivnost. Uz to, navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli imala su toliko visoku rastvorljivost da su pokazivala profile koji su poželjni za spoljašnju upotrebu. Uz to, navedena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli su pokazala izvanredno dejstvo stimulacije razvoja vlasti.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli ne pokazuju značajnu supresiju protein-fosfataze kalcineurina, tako da nemaju ozbiljno imunosupresivno dejstvo. Shodno tome, očekuje se da preparati koji sadrže navedena jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja pokazuju visoku bezbednost kada se koriste kao sredstva za prevenciju i lečenje alopecije.
Kratak opis crteža
Slika 1 pokazuje dejstvo stimulacije razvoja vlasi jedinjenja 1 u modelima obrijanih miševa.
Slika 2 pokazuje dejstvo stimulacije razvoja vlasi jedinjenja 40 u modelima obrijanih miševa.
Slika 3 pokazuje stimulativno dejstvo na anagenu indukciju jedinjenja 40, 52, 59, 61, 63 i 64 u modelima obrijanih miševa.
Opis rešenja pronalaska
Slede definicije nekih važnih izraza koji su korišćeni u predmetnoj prijavi.
Izraz "halogeni atom" ili "atom halogena" označava atom fluora, atom hlora, atom broma ili atom joda.
Izraz "C1-6 alkil grupa" označava ravnolančanu ili račvastu alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, čiji primeri obuhvataju metil grupu, etil grupu, propil grupu, butil grupu, pentil grupu, heksil grupu, izopropil grupu, izobutil grupu, terc-butil grupu, sek-butil grupu, izopentil grupu, neopentil grupu, terc-pentil grupu, 1,2-dimetilpropil grupu itd.
Izraz "C1-6 alkoksi grupa" označava ravnolančanu ili račvastu alkoksi grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika, čiji primeri obuhvataju metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, butoksi grupu, pentiloksi grupu, heksiloksi grupu, izopropoksi grupu, izobutoksi grupu, terc-butoksi grupu, sek-butoksi grupu, izopentiloksi grupu, neopentiloksi grupu, terc-pentiloksi grupu, 1,2-dimetilpropoksi grupu itd.
Izraz "aril grupa" označava aromatičnu karbocikličnu grupu koja može da bude mono do tetraciklična, a koja je sastavljena od 6 do 18 ugljenikovih atoma, čiji primeri obuhvataju fenil grupu, naftil grupu, antril grupu, fenantril grupu, tetracenil grupu, purenil grupu itd.
Izraz "heteroaril grupa" označava monocikličnu ili fuzionisanu cikličnu aromatičnu heterocikličnu grupu, čiji primeri obuhvataju piridil grupu, piridazinil grupu, pirimidinil grupu, pirazinil grupu, tienil grupu, pirolil grupu, tiazolil grupu, izotiazolil grupu, pirazolil grupu, imidazolil grupu, furil grupu, oksazolil grupu, izoksazolil grupu, oksadiazolil grupu, 1,3,4-tiadiazolil grupu, 1,2,3-triazolil grupu, 1,2,4-triazolil grupu, tetrazolil grupu, kvinolil grupu, izokvinolil grupu, naftiridinil grupu, kvinazolinil grupu, benzofuranil grupu, benzotienil grupu, indolil grupu, benzoksazolil grupu, benzoizoksazolil grupu, 1H-indazolil grupu, 2H-indazolil grupu, benzimidazolil grupu, benzoksadiazolil grupu, benzotiadiazolil grupu, indolizinil grupu, benzofurazanil grupu, tienopiridil grupu, pirazolopiridil grupu, imidazopiridil grupu, imidazopirazinil grupu, pirazolopirimidinil grupu, triazolopirimidinil grupu, tienotienil grupu, imidazotiazolil grupu itd.
Izraz "mono-C1-6 alkilamino grupa" označava amino grupu supstituisanu jednom C1-6 alkil grupom kao što je prethodno definisano, a primeri obuhvataju metilamino grupu, etilamino grupu, propilamino grupu, butilamino grupu, pentilamino grupu, heksilamino grupu, izopropilamino grupu, izobutilamino grupu, terc-butilamino grupu, sek-butilamino grupu, izopentilamino grupu, neopentilamino grupu, terc-pentilamino grupu, 1,2- dimetilpropilamino grupu itd.
Izraz "di-C1-6 alkilamino grupa" označava amino grupu supstituisanu dvema međusobno nezavisnim C1-6 alkil grupama kao što je prethodno definisano, a primeri obuhvataju dimetilamino grupu, dietilamino grupu, dipropilamino grupu, dibutilamino grupu, dipentilamino grupu, diheksilamino grupu, diizopropilamino grupu, diizobutilamino grupu, di-terc-butilamino grupu, di-sek-butilamino grupu, di-izopentilamino grupu, di-neopentilamino grupu, di-terc-pentilamino grupu, di-1,2-dimetilpropilamino grupu, etilmetilamino grupu, izopropilmetilamino grupu, izobutilizopropilamino grupu itd.
Izraz "C1-6 alkilsulfoniloksi grupa" označava sulfoniloksi grupu supstituisanu C1-6 alkil grupom kao što je prethodno definisano a primeri obuhvataju metilsulfoniloksi grupu, etansulfoniloksi grupu, n-propilsulfoniloksi grupu, izopropilsulfoniloksi grupu, n-butilsulfoniloksi grupu, 2-metil-n-butilsulfoniloksi grupu, terc-butilsulfoniloksi grupu, n-pentilsulfoniloksi grupu, n-heksilsulfoniloksi grupu itd.
U jedinjenjima prema predmetnom pronalasku,
poželjno je da X bude veza, -CH2O-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, ‑CH2‑NHC(=O)‑, -CH2-NHC(=O)-CH2- ili -CH2-NHS(=O)2-; a
poželjnije je da X bude -CH2O-;
uz to, poželjno je da prsten A predstavlja bilo koji od prstenova predstavljen sledećom formulom (5)
a da R2 bude fenil grupa ili piridil grupa (navedena fenil grupa ili piridil grupa može da bude supstituisana sa 1-3 metoksi grupe).
Izraz "alopecija" označava stanje u kome je jedan deo ili sva kosa otpala, nestala ili se promenila u tanje i kraće vlasi. Alopecija se manifestuje kroz različite tipove koji obuhvataju, ali nisu ograničeni na, mušku ćelavost, seboreičnu alopeciju, alopecia senilis, alopecia areata, alopecia medicamentosa usled, na primer, primene lekova protiv kancera, alopecija ožiljačnog tkiva i postpartalna alopecija koja se javlja nakon porođaja. Alopecija je često posledica poremećenog ciklusa rasta dlake i pokrenuta skraćenom anagenom fazom usled, na primer, zaustavljanja proliferacije ćelija.
Izraz "ciklus rasta dlake" se odnosi na ciklus rasta vlasi i predstavlja period koji se sastoji od tri stadijuma, (1) anagene faze (perioda u toku kojeg folikul dlake ponavlja deljenje ćelija što dovodi do do aktivnog rasta dlake; anagena faza traje od dve do šest godina za vlasi na koži glave); (2) katagene faze (perioda u toku kojeg se rast dlake usporava a folikul smanjuje; katagena faza traje od jedne do dve nedelje za dlake na koži glave); i (3) telogene faze (perioda u kojem se folikul u potpunosti degeneriše i ostaje u stanju mirovanja; telogena faza traje od tri do četiri meseca za dlake na koži glave). Obično je 80 do 90 procenata vlasi u anagenoj fazi a manje od jednog procenta u katagenoj fazi, dok je ostatak u telogenoj fazi. Alopecija podrazumeva abnormalnosti ciklusa rasta dlake i, posebno kod muške ćelavosti, trajanje anagene faze je skraćeno i vlas prelazi u katagenu/telogenu fazu pre nego što poraste u deblju, konačnu vlas, tako da procenat vlasi u telogenoj fazi raste a konačne vlasi se menjaju u tanke vlasi (vellus).
Izraz "sredstva za prevenciju ili tretman alopecije" prema predmetnom pronalasku odnosi se na lekove koji imaju bilo koje od sledećih dejstava: (1) indukciju prelaska iz telogene faze u anagenu fazu (tj. indukciju razvoja vlasi); (2) stimulaciju rasta dlake; (3) produžavanje anagene faze; i (4) inhibiciju, odlaganje ili smanjenje opadanja kose; poželjni su lekovi koji imaju više od jednog od ovih dejstava.
Izraz "farmaceutski prihvatljive soli" označava soli koje su prihvatljive sa farmaceutskog stanovišta. Primeri obuhvataju: soli sa kiselinama kao što su sirćetna kiselina, propionska kiselina, buterna kiselina, mravlja kiselina, trifluorsirćetna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, stearinska kiselina, ćilibarna kiselina, etilćilibarna kiselina, malonska kiselina, laktobionska kiselina, glukonska kiselina, glukoheptonska kiselina, benzoeva kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina (tozilna kiselina), laurilsumprona kiselina, jabučna kiselina, asparaginska kiselina, glutaminska kiselina, adipniska kiselina, cistein, N-acetilcistein, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina, jodovodonična kiselina, nikotinska kiselina, oksalna kiselina, pikrinska kiselina, tiocijanična kiselina, undekanska kiselina, polimer akrilne kiseline i karboksivinil polimer; soli sa neorganskim bazama kao što su litijumove soli, natrijumove soli, kalijumove soli i kalcijumove soli; kao i soli sa organskim aminima (npr. morfolin i piperidin) i aminokiselinama.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se javljaju u različitim solvatisanim oblicima. Takođe mogu da se prevedu u hidrate sa stanovišta primenljivosti u obliku farmaceutskih sredstava.
Jedinjenja (1) prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se koriste u obliku u kome se nalaze, ili, alternativno, mogu da se formulišu u preparate zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosiocima upotrebom dobro poznatih tehnika. Farmaceutski prihvatljivi nosioci su različiti organski ili neorganski materijali koji su u uobičajenoj upotrebi kao farmaceutski dodaci, u zavisnosti od toga da li se koriste u čvrstim preparatima ili tečnim preparatima: primeri u prvom slučaju obuhvataju ekscipijense (npr. laktozu, saharozu, D-manitol, skrob, kukuruzni skrob, kristalnu celulozu, laki ćilibarni anhidrid itd), lubrikanse (npr. magnezijum stearat, kalcijum stearat, talk, koloidni silicijum itd), vezivna sredstva (npr. kristalnu celulozu, saharozu, D-manitol, dekstrin, hidroksipropil celulozu, hidroksipropil metilcelulozu, polivinilpirolidon, skrob, saharozu, želatin, metilcelulozu, karboksimetilcelulozu natrijum itd), sredstva za dezintegraciju (npr. skrob, karboksimetilcelulozu, karboksimetilcelulozu kalcijum, kroskarmelozu natrijum, karboksimetil skrob natrijum, niskosupstituisanu hidroksipropil celulozu itd); primeri za upotrebu u tečnim preparatima obuhvataju rastvarače (npr. vodu za injekcije, alkohole, propilen glikol, makrogol, ulje susama, kukuruzno ulje itd), pospešivače rastvaranja (npr. polietilen glikole, propilen glikol, D-manitol, benzil benzoat, etanol, tris-aminometan, holesterol, trietanolamin, natrijum karbonat, natrijum citrat itd), sredstva za suspendovanje (npr. površinski aktivna sredstva kao što su stearil trietanolamin, natrijum lauril sulfat, lauril aminopropanska kiselina, lecitin, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, gliceril monostearat itd. ili hidrofilni polimeri kao što su polivinil alkohol, polivinil pirolidon, karboksimetilceluloza natrijum, metilceluloza, hidroksimetil celuloza, hidroksipropil celuloza itd), izotonična sredstva (npr. glukoza, D-sorbitol, natrijum hlorid, glicerin, D-manitol itd), pufere (npr. fosfate, acetate, karbonate, citrate itd) i sredstva za umirenje (npr. benzil alkohol itd). U toku procedure formulacije farmaceutskog sredstva, mogu da se koriste različiti aditivi u zavisnosti od potrebe, a primeri obuhvataju konzervanse (npr. paraoksibenzoatne estre, hlorbutanol, benzil alkohol, fenetil alkohol, dehidrosirćetnu kiselinu, sorbinsku kiselinu itd), antioksidanse (npr. sulfite, askorbinsku kiselinu itd), boje, zaslađivače, adsorbense, sredstva za vlaženje itd.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku ili njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu da se primenjuju oralno ili nekim drugim putem primene (npr. intravenski, topijski, rektalno itd). Dozni oblici za njihovu primenu mogu da budu, na primer, tablete (uključujući tablete obložene šećerom i film tablete), praškovi, granule, prahovi, trošeje, kapsule (uključujući meke kapsule), tečnosti, injekcije (npr. potkožne, intravenske, intramuskularne, intraperitonealne itd), preparati za spoljnu upotrebu (npr. za nazalnu primenu, transdermalnu primenu, masti, kreme itd), supozitorije (npr. rektalne, vaginalne itd), preparati sa produženim otpuštanjem (npr. mikrokapsule sa produženim otpuštanjem itd), pelete, kapi itd; svaki od ovih doznih oblika može da se dobije uobičajenim tehnikama formulacije u farmaciji (npr. postupcima opisanim u 15th Japanese Pharmacopeia). Preparati za spoljnu upotrebu su poželjni dozni oblik zbog, na primer, mogućnosti da se direktno primene na zonu koja je pogođena bolešću, zbog lakoće primene i manjeg rizika od sistemskih sporednih dejstava. Ova jedinjenja takođe mogu da se koriste kao oralni preparati budući da ne pokazuju nikakvo imunosupresinvno dejstvo i rizik od sistemskih sporednih dejstava je nizak.
Ovako dobijena sredstva prema predmetnom pronalasku za prevenciju ili lečenje alopecije primenjuju se u dozama koje mogu da se prilagode na odgovarajući način u zavisnosti od faktora kao što su telesna masa, starost i pol pacijenta. Konkretnije, ukoliko se ovakva sredstva koriste kao preparati za spoljnu upotrebu, jedinjenja prema predmetnom pronalasku se u njih uključuju u koncentracijama od 0,0001% do 20%, a dobijeni preparat može da se primeni jednom ili više puta dnevno. Tokom primene, preparat za spoljnu primenu se nanosi na vlasi u količinama koje se kreću od 0,00001 do oko 4 mg/cm2, poželjno je da to bude od oko 0,01 do oko 1 mg/cm2.
Ako će se sredstva koristiti kao oralni preparati, mogu da se primenjuju jednom do nekoliko puta dnevno, tako da su jedinjenja prema predmetnom pronalasku sadržana u dnevnim dozama od 1 do 1000 mg/kg po odrasloj osobi.
Dalje, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu da se koriste u kombinaciji sa drugim aktivnim sastojcima za sredstva koja su delotvorna u prevenciji ili lečenju alopecije. Lekovi koji mogu da se kombinuju obuhvataju, ali nisu ograničeni na, minoksidil i finasterid. Navedena jedinjenja takođe mogu da se kombinuju sa lekovima kao što su druga sredstva za stimulaciju rasta dlake/za ponovno uspostavljanje vlasi, vazodilatatorima, anti-androgenima, derivatima ciklosporina, antimikrobnim sredstvima, antizapaljenskim sredstvima, derivatima tiroidnih hormona, prostaglandinskim sredstvima ili antagonistima, retinoidima i triterpenima. Navedena jedinjenja i drugi aktivni sastojci sredstava koja su delotvorna u prevenciji ili lečenju alopecije mogu da se koriste kao odvojeni preparati ili, alternativno, mogu da se koriste kao jedan kombinovani lek.
Iako će postupak za proizvodnju jedinjenja prema predmetnom pronalasku biti opisan u tekstu koji sledi, on ni na koji način nije ograničen na primere koji slede. Polazna jedinjenja koja se koriste za dobijanje navedenih jedinjenja mogu lako da se dobiju poznatim postupcima ili dobro poznatim postupcima. Proizvodni postupci A do E su opisani u tekstu koji sledi, a u žiži ovih postupaka je stvaranje prstena A. Što se tiče adicije organskog ostatka -R1, opis koji sledi podrazumeva postupak uvođenja ovog ostatka u poslednjem stadijumu, ali ga je moguće uvesti i pre zatvaranja prstena A ili u nekom međukoraku. Adicija ili transformacija organskog ostatka -X-R2 takođe može da se izvede u bilo kom pogodnom stadijumu. Sve eventualne reaktivne funkcionalne grupe koje se javljaju u koracima postupka mogu da se zaštite, te da se sa njih ukloni zaštita, prema potrebi.
Proizvodni postupak A
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (1), ona u kojima je prsten A predstavljen sledećom formulom:
(gde Y1 predstavlja atom kiseonika, NMe ili NH) mogu da se dobiju, na primer, postupkom koji sledi.
(gde R1, R2 i X imaju ista značenja kao što je prethodno definisano; P predstavlja amino zaštitnu grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu, beniloksikarbonil grupu itd); Y1 predstavlja atom kiseonika, NMe ili NH; a L predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu (npr. hlor, brom, jod itd)).
(1) Korak A-1
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (a-2), jedinjenje predstavljeno formulom (a-1) reaguje sa metoksimetilaminom kroz acilovanje koje je u uobičajenoj upotrebi. Na primer, jedinjenje karboksilne kiseline predstavljeno formulom (a-1) reaguje sa tionil hloridom, oksalil hloridom itd tako da se prevodi u odgovarajući halid kiseline ili, alternativno, jedinjenje sa formulom (a-1) reaguje sa etil hloroformatom, izobutil hloroformatom itd tako da se prevodi u odgovarajući mešoviti anhidrid kiseline; dobijeni proizvod potom reaguje sa metoksimetilaminom ili u rastvaraču ili bez rastvarača, opciono u prisustvu baze. Jedinjenje predstavljeno formulom (a-2) takođe može da se dobije u reakciji jedinjenja (a-1) sa metoksimetilaminom uz upotrebu sredstva za kondenzaciju kao što je dicikloheksilkarbodiimid ili 1-metil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid. Ovaj rastvarač može da bude rastvarač na bazi halogena, kao što je metilen hlorid ili hloroform, rastvarač na bazi etra, kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, rastvarač na bazi aromatičnih ugljovodonika kao što su toluen ili ksilen, aprotični polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid ili smeše ovih rastvarača. Baza može da bude organska baza kao što su piridin ili trietilamin, ili neorganska baza kao što su natrijum hidroksid ili natrijum hidrogenkarbonat.
(2) Korak A-2
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (a-4), jedinjenje predstavljeno formulom (a-3) može da reaguje sa organometalnim reagensom kao što su MeLi, n-BuLi ili EtMgBr u rastvaraču gradeći acetilid, koji potom reaguje sa jedinjenjem sa formulom (a-2). Rastvarač može da bude rastvarač na bazi etra kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, alifatični ugljovodonični rastvarač kao što su heksan ili pentan ili smeše ovakvih rastvarača.
(3) Korak A-3
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (a-6), jedinjenje predstavljeno formulom (a-4) reaguje sa jedinjenjem predstavljenim formulom (a-5) ili sa solju takvog jedinjenja u rastvaraču ili bez rastvarača, opciono u prisustvu kiseline ili baze. Navedeni rastvarač može da bude alkohol kao što su metanol ili etanol, rastvarač na bazi etra kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, aprotični polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid, voda, ili smeše ovakvih rastvarača. Navedena kiselina može da bude neorganska kiselina, kao što su hlorovodonična ili sumporna kiselina, ili organska kiselina, kao što su sirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Baza može da bude organska baza kao što su piridin ili trietilamin ili neorganska baza kao što su AcONa, NaOMe, Na2SO4 ili K2CO3.
(4) Korak A-4
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (a-7), zaštitna grupa za amino grupu u jedinjenju predstavljenom formulom (a-6) se uklanja. Ukoliko je zaštitna grupa t-butoksikarbonil grupa, uklanjanje zaštitne grupe može da se izvede reakcijom sa kiselinom kao što su trifluorsirćetna kiselina ili hlorovodonična kiselina; ukoliko je zaštitna grupa benzilkarbonil grupa, uklanjanje zaštitne grupe može da se izvede bilo hidrogenovanjem u prisustvu katalizatora kao što su paladijum-ugljenik ili platina oksid ili u reakciji sa kiselinom kao što je HBr-AcOH. Ukoliko je potrebno uklanjanje drugih zaštitnih grupa, mogu da se primene postupci koji su u uobičajenoj upotrebi za uklanjanje zaštitnih grupa za amino grupe.
(5) Korak A-5
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (a-9), jedinjenje predstavljeno formulom (a-8) (gde je L OH grupa) se tretira istim postupkom kao što je opisano u koraku A-1 tako da se prevodi u halid kiseline koji potom reaguje sa jedinjenjem sa formulom (a-7), ili može direktno da stupa u reakciju sa jedinjenjem sa formulom (a-7) u prisustvu sredstva za kondenzovanje. Alternativno, jedinjenje predstavljeno formulom (a-9) može da se dobije u reakciji jedinjenja predstavljenog formulom (a-8) (gde je L odlazeća grupa) sa jedinjenjem sa formulom (a-7) u rastvaraču, opciono u prisustvu baze.
Proizvodni postupak B
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (1), ona u kojima je prsten A predstavljen sledećom formulom:
mogu da se dobiju, na primer, sledećim postupkom.
(gde R1, R2 i X imaju ista značenja kao što je prethodno definisano; P predstavlja amino zaštitnu grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu, beniloksikarbonil grupu itd); L predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu (npr. hlor, brom, jod itd)).
(1) Korak B-1
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (b-2), jedinjenje predstavljeno formulom (b-1) reaguje sa CBr4 i PPh3 u rastvaraču na bazi halogena, kao što su metilen hlorid ili hloroform, putem postupka opisanog u Journal of Medicinal Chemistry, 1990, tom 33, str. 3190 ili modifikovanom verzijom tog postupka.
(2) Korak B-2
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (b-3), jedinjenje predstavljeno formulom (b-2) reaguje sa bazom u rastvaraču. Navedena baza može da bude MeLi, n-BuLi, sec-BuLi, LiN(i-Pr)2 ili slična. Rastvarač može da bude rastvarač na bazi etra kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, alifatični ugljovodonični rastvarač kao što su heksan ili pentan, ili smeše ovakvih rastvarača.
(3) Korak B-3
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (b-5), jedinjenje predstavljeno formulom (b-3) može da reaguje sa organometalnim reagensom kao što su MeLi, n-BuLi ili EtMgBr u rastvaraču gradeći acetilid, koji potom reaguje sa jedinjenjem sa formulom (b-4). Rastvarač može da bude rastvarač na bazi etra kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, alifatični ugljovodonični rastvarač kao što su heksan ili pentan ili smeše ovakvih rastvarača. Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (b-5), acetilid koji odgovara jedinjenju predstavljenom formulom (b-3) koji nastaje in situ u reakciji opisanoj u koraku B-2 može da reaguje sa jedinjenjem sa formulom (b-4).
(4) Korak B-4
Kako bi se dobilo jedinjenje predstavljeno formulom (b-6), jedinjenje predstavljeno formulom (b-5) reaguje sa hidroksilaminom ili sa njegovom solju u rastvaraču ili bez rastvarača, opciono u prisustvu kiseline ili baze. Navedeni rastvarač može da bude alkohol kao što su metanol ili etanol, rastvarač na bazi etra kao što su tetrahidrofuran ili dioksan, aprotični polarni rastvarač kao što je N,N-dimetilformamid, voda, ili smeše ovakvih rastvarača. Navedena kiselina može da bude neorganska kiselina, kao što su hlorovodonična ili sumporna kiselina, ili organska kiselina, kao što su sirćetna kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Baza može da bude organska baza kao što su piridin ili trietilamin ili neorganska baza kao što su AcONa, NaOMe, Na2SO4 ili K2CO3.
(5) Korak B-5
Jedinjenje predstavljeno formulom (b-7) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (b-6) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-4.
(6) Korak B-6
Jedinjenje predstavljeno formulom (b-8) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (b-7) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-5.
Proizvodni postupak C
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (1), ona u kojima je prsten A predstavljen sledećom formulom:
(gde Y2 predstavlja atom kiseonika ili atom sumpora) mogu da se dobiju, na primer, postupkom koji sledi.
(gde R1, R2 i X imaju ista značenja kao što je prethodno definisano; P predstavlja amino zaštitnu grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu, benziloksikarbonil grupu itd); Y2 predstavlja atom kiseonika ili atom sumpora; L predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu (npr. hlor, brom, jod itd)).
(1) Korak C-1
Jedinjenje predstavljeno formulom (c-1) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (a-1) i hidrazina acilovanjem koje je uobičajeno u praksi, a koje je opisano u koraku A-1.
(2) Korak C-2
Jedinjenje predstavljeno formulom (c-3) dobija se iz jedinjenja predstavljenih formulama (c-1) i (c-2) acilovanjem koje je uobičajeno u praksi, a koje je opisano u koraku A-1.
(3) Korak C-3
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (c-4), jedinjenje u kome je Y2 atom kiseonika se dobija podvrgavanjem jedinjenja sa formulom (c-3) ciklodehidrataciji u rastvaraču pomoću Burgesovog reagensa ili CBr4, PPh3, imidazola itd. Rastvarač može da bude rastvarač na bazi halogena kao što su metilen hlorid ili hloroform, ili aromatični ugljovodonični rastvarač kao što su toluen ili ksilen.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (c-4), jedinjenje u kome je Y2 atom sumpora se dobija u reakciji jedinjenja sa formulom (c-3) sa Losonovim reagensom ili sličnim, u rastvaraču. Rastvarač može da bude rastvarač na bazi halogena, kao što su metilen hlorid ili hloroform, ili aromatični ugljovodonični rastvarač kao što su toluen ili ksilen.
(4) Korak C-4
Jedinjenje predstavljeno formulom (c-5) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (c-4) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-4.
(5) Korak C-5
Jedinjenje predstavljeno formulom (c-6) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (c-5) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-5.
Proizvodni postupak D
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (1), ona u kojima je prsten A predstavljen sledećom formulom:
(gde Y3 predstavlja atom vodonika ili Me grupu) mogu da se dobiju, na primer, postupkom koji sledi.
(gde R1, R2 i X imaju ista značenja kao što je prethodno definisano; P predstavlja amino zaštitnu grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu, benziloksikarbonil grupu itd); Y3 predstavlja vodonikov atom ili Me grupu; L predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu (npr. hlor, brom, jod itd)).
(1) Korak D-1
Jedinjenje predstavljeno formulom (d-2) može da se dobije iz jedinjenja sa formulom (a-1) u njegovoj reakciji sa hidrazinskim jedinjenjem sa formulom (d-1), u acilovanju koje je u praksi uobičajeno, a koje je opisano u koraku A-1; alternativno, jedinjenje sa formulom (a-1) može da reaguje sa zaštićenim oblikom hidrazina koji odgovara hidrazinskom jedinjenju sa formulom (d-1), nakon čega se uklanja zaštitna grupa.
(2) Korak D-2
Jedinjenje predstavljeno formulom (d-4) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (d-2) i cijano jedinjenja sa formulom (d-3) zagrevanjem u rastvaraču, opciono u prisustvu kiseline ili baze. Rastvarač može da bude alkohol, kao što su metanol ili butanol, ili rastvarač na bazi etra kao što su dioksan ili difeniletar. Kiselina može da bude organska kiselina, kao što je sirćetna kiselina. Baza može da bude neorganska baza kao što su NaOMe ili K2CO3. Reakcija može da se izvodi na temperaturi koja se kreće od temperature refluksa rastvarača do 220°C pod atmosferskim pritiskom ili višim ili pod mikrotalasnim zračenjem.
(3) Korak C-3
Jedinjenje predstavljeno formulom (d-5) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (d-4) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-4.
(4) Korak C-4
Jedinjenje predstavljeno formulom (d-6) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (d-5) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-5.
Proizvodni postupak E
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (1), ona u kojima je prsten A predstavljen sledećom formulom:
mogu da se dobiju, na primer, sledećim postupkom.
(gde R1, R2 i X imaju ista značenja kao što je prethodno definisano; P predstavlja amino zaštitnu grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu, benziloksikarbonil grupu itd); L predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu (npr. hlor, brom, jod itd)).
(1) Korak E-1
Jedinjenje predstavljeno formulom (e-2) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (a-1), u njegovoj reakciji sa jedinjenjem sa formulom (e-1), acilovanjem koje je uobičajeno u praksi, a koje je opisano u koraku A-1.
(2) Korak E-2
Jedinjenje predstavljeno formulom (e-3) se dobija podvrgavanjem jedinjenja sa formulom (e-2) dehidrataciji u rastvaraču, opciono u prisustvu kiseline ili baze. Navedeni rastvarač može da bude rastvarač na bazi etra kao što je dioksan ili aromatični ugljovodonični rastvarač kao što su toluen ili ksilen. Kiselina može da bude organska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina. Baza može da bude organska baza kao što su piridin ili trietilamin ili amonijumova so, kao što je n-Bu4NF. Reakcija može da se izvodi na temperaturi koja se kreće od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača.
(3) Korak E-3
Jedinjenje predstavljeno formulom (e-4) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (e-3) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-4.
(4) Korak E-4
Jedinjenje predstavljeno formulom (e-5) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (e-4) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-5.
Proizvodni postupak F
Među jedinjenjima predstavljenim opštom formulom (1), ona u kojima je prsten A predstavljen sledećom formulom:
(gde Y4 predstavlja atom kiseonika ili atom sumpora) mogu da se dobiju, na primer, postupkom koji sledi.
(gde R1, R2 i X imaju ista značenja kao što je prethodno definisano; P predstavlja amino zaštitnu grupu (npr. t-butoksikarbonil grupu, benziloksikarbonil grupu itd); Y4 predstavlja atom kiseonika ili atom sumpora; L predstavlja hidroksi grupu ili odlazeću grupu (npr. hlor, brom, jod itd)).
(1) Korak F-1
Jedinjenje predstavljeno formulom (f-2) može da se dobije iz jedinjenja predstavljenog formulom (a-1), u njegovoj reakciji sa jedinjenjem sa formulom (f-1), acilovanjem koje je uobičajeno u praksi, a koje je opisano u koraku A-1.
(2) Korak F-2
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (f-3), jedinjenje u kome je Y4 atom kiseonika se dobija podvrgavanjem jedinjenja sa formulom (f-2) ciklodehidrataciji u rastvaraču pomoću Burgesovog reagensa ili CBr4, PPh3, imidazola itd. Rastvarač može da bude rastvarač na bazi halogena kao što su metilen hlorid ili hloroform, ili aromatični ugljovodonični rastvarač kao što su toluen ili ksilen.
Među jedinjenjima predstavljenim formulom (f-3), jedinjenje u kome je Y4 atom sumpora se dobija u reakciji jedinjenja sa formulom (f-2) sa Losonovim reagensom ili sličnim, u rastvaraču. Rastvarač može da bude rastvarač na bazi halogena, kao što su metilen hlorid ili hloroform, ili aromatični ugljovodonični rastvarač kao što su toluen ili ksilen.
(3) Korak F-3
Jedinjenje predstavljeno formulom (f-4) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (f-3) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-4.
(4) Korak F-4
Jedinjenje predstavljeno formulom (f-5) dobija se iz jedinjenja predstavljenog formulom (f-4) istim postupkom kao što je opisano u koraku A-5.
Primeri
Na stranama koje slede, predmetni pronalazak je detaljnije opisan putem radnih primera i test primera. Treba imati u vidu da jedinjenja prema predmetnom pronalasku ni na koji način nisu ograničena na ona koja su opisana u sledećim radnim primerima.
Osim ukoliko je drugačije navedeno: M. S. GEL D-75-60-A (proizvod DOKAI CHEMICAL INDUSTRY, LTD.) je korišćen kao nosilac u hromatografiji na silika gelu; Chromatorex NH-DM1020 (proizvod FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) je korišćen kao nosilac u hromatografiji na NH silika gelu; Silica Gel 60N (proizvod Kanto Chemical Co., Inc.) ili KP-Sil 20 �m silika gel (proizvod Biotage) korišćen je kao nosilac u hromatografiji na neutralnom silika gelu.
NMR spektri su spektri sa protonskog NMR; kao interna referenca korišćen je tetrametilsilan, dok su � vrednosti izražene u ppm.
Merenja MS su izvedena pomoću LC/MS-2010EV (opremljenog dvostrukim ESI/APCI izvorom).
Reverzno-fazna preparativna HPLC je izvedena pomoću GILSON preparativnog sistema za HPLC. Za preparativne svrhe, korišćene su sledeće kolone i rastvarači.
Kolona: Waters, SunFire Prep C18, OBD 5,0 �m, 30 x 50 mm
Rastvarači za kolone: CH3CN (0,1% CF3COOH), H2O (0,1% CF3COOH).
Skraćenice koje se koriste u radnim primerima imaju sledeća značenja:
AcOEt: etilacetat.
APCI: hemijska jonizacija na atmosferskom pritisku
Boc: t-butoksikarbonil
rastvor soli: zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
DBU: diazabicikloundekan
DPPA: difenilfosforil azid
Et3N: trietilamin
Et2O: dietiletar
ESI: jonizacija elektrosprejem
HOBt: 1-hidroksibenzotriazol
MsCl: metansulfonil hlorid
NMP: N-metil-pirolidon
Pd-C: paladijum na ugljeniku
PPh3: trifenilfosfin
PTLC: preparativna hromatografija na tankom sloju
THF: tetrahidrofuran
WSC: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid
Burgesov reagens: metil N-(trietilamonijumsulfonil)karbamat
Losonov reagens: 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid
s: singlet
br. s: široki singlet
d: dublet
dd: dublet dubleta
m: multiplet
Primer 1
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 1)
Primer 1-(1)
(S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-3-(pirolidin-2-il)izoksazol
U atmosferi argona, n-BuLi (147 ml u obliku 2,76 N rastvora u heksanu) dodat je u rastvor 1,2-dimetoksi-4-(prop-2-in-1-iloksi)benzena (81,85 g) u THF-u (1000 ml) na -60°C do -70°C u toku 55 minuta, te je nakon mešanja na istoj temperaturi 30 minuta dodat rastvor (S)-t-butil 2-(metoksi(metil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (100,00 g) u THF-u (600 ml) u kapima, nakon čega je temperatura povećana do sobne temperature u toku 2 časa, pa je smeša mešana na 25oC 30 minuta. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (3 l), ledene vode (2 l), heksana (1 l) i AcOEt (1 l); organski sloj je razdvojen, ispran rastvorom soli (5 l), vodom (2 l) i rastvorom soli (1 l), redom, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo smeđe ulje (161,24 g) koje je rastvoreno u EtOH (1000 ml); u isti rastvor dodat je hidroksilamin hidrohlorid (53,79 g) te je, nakon zagrevanja uz refluks u toku 13 časova, smeša mešana na sobnoj temperaturi 13 časova. Nakon ponovnog zagrevanja uz refluks u trajanju od 6 časova, reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo smeđe ulje, u koje je dodat HCl (1000 ml kao 4,0 N rastvor u AcOEt), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 64 časa. U reakcionu smešu je dodata voda (2 l), te je nakon odvajanja organskog sloja u vodeni sloj dodat NaOH (230 g) uz hlađenje na ledu; nakon ekstrakcije pomoću CHCl3 (2 l), organski sloj je osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (MeOH/CHCl3), dajući naslovno jedinjenje (49,98 g, smeđe ulje).
1H NMR (200MHz, HLOROFORM-d) δ 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 3,1, 8,8 Hz, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,38 - 4,24 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,22 - 2,92 (m, 2 H), 2,33 - 1,72 (m, 4 H)
Primer 1-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 1)
U rastvor 2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetata (87,83 g) i Et3N (122 ml) u THF-u (2000 ml) dodat je etil hloroformat (30,8 ml) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 30 minuta. U reakcionu smešu dodat je rastvor jedinjenja (89,00 g) dobijenog u primeru 1-(1) u THF-u (500 ml) u kapima na sobnoj temperaturi u toku sat vremena, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovana te je dodat AcOEt (2 l) i zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (2 l); nakon filtracije nerastvorne supstance, organski sloj je odvojen i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 l), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod (165,0 g). Sličan postupak primenjen je uz upotrebu 2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetata (34,64 g) i (S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-3-(pirolidin-2-il)izoksazola (35,10 g) kako bi se dobio sirovi proizvod (60,10 g) koji je spojen sa prvim sirovim proizvodom i dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) i hromatografijom na NH silika gelu (AcOEt/heksan); prečišćeni proizvod je prekristalisan (Et2O/pentan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (134,30 g, bezbojni prah).
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,44 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1 H), 6,26 [6,18] (s, 1 H), 5,43-5,39 [5,60 - 5,55] (m, 1 H), 5,11 - 5,00 (m, 2 H), 4,23 - 4,13 (m, I H), 3,99 - 3,71 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,34 - 0,78 (m, 22 H) t.t. 99,0-101,0°C
Primer 2
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 40)
Primer 2-(1)
(S)-t-butil 2-((hidroksiimino)metil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor (S)-t-butil-2-formilpirolidin-1-karboksilata (40,94 g) u piridinu (411 ml) dodat je hidroksilamin monohidrohlorid (28,56 g) na 0°C te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Reakciona smeša je dodata u smešu AcOE (1,5 l) i hlorovodonične kiseline (2 l, 3,0 N). Organski sloj je razdvojen, ispran zasićenim vodenim rastvorom natijum bikarbonata (1 l), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (39,78 g, bezbojna čvrsta supstanca).
ESI+ 237(M+Na)+
Primer 2-(2)
(S)-terc-butil 2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (8,57 g) dobijenog u primeru 2-(1) u DMF-u (60 ml) dodat je NCS (5,341 g) u malim porcijama na 0°C, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakciona smeša je ohlađena do 0°C, te je nakon dodatka rastvora 3-(prop-2-in-1-iloksi)piridina (2,663 g) u THF-u (5 ml) i rastvora Et3N (5,6 ml) u THF-u (15 ml) reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 14 časova. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 ml), nakon čega je usledila ekstrakcija sa AcOEt (200 ml). Dobijeni organski sloj je ispran rastvorom soli (200 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (3,81 g, bledo žuta čvrsta supstanca).
1H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,42-8,26 (m, 2 H), 7,30-7,20 (m, 2 H), 6,39-6,19 (m, 1 H), 5,18 (br s, 2 H), 5,10-4,86 (m, 1 H), 3,65-3,35 (m, 2 H), 2,44-1,83 (m, 4 H), 1,59-1,14 (m, 9 H)
Primer 2-(3)
(S)-5-((piridin-3-iloksi)metil)-3-(pirolidin-2-il)izoksazol
U rastvor jedinjenja (3,81 g) dobijenog u primeru 2-2 u AcOEt (20 ml) dodata je HCl (40 ml, 4,0 N rastvor u AcOEt), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 40 časova. Nakon koncentrovanja reakcione smeše dodati su zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 ml) i natrijum hlorid, nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću CHCl3 (200 ml x 2). Dobijeni organski sloj je osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,641 g, smeđe ulje).
1H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,42-8,35 (m, 1 H), 8,32-8,25 (m, 1 H), 7,32-7,19 (m, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 4,39-4,26 (m, 1 H), 3,20-2,93 (m, 2 H), 2,30-1,70 (m, 4 H)
Primer 2-(4)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 40)
U rastvor 2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)sirćetne kiseline (3,192 g) i Et3N (4,44 ml) u THF-u (100 ml) dodat je etil hloroformat (1,12 ml) na sobnoj temperaturi, pa je smeša mešana 1 čas. U reakcionu smešu dodat je rastvor jedinjenja (2,607 g) dobijenog u primeru 2-(3) u THF-u (50 ml) u kapima na sobnoj temperaturi, nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 64 časa. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 ml), te je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (200 ml), ispran rastvorom soli (200 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na NH silika gelu (AcOEt/heksan); dobijeno jedinjenje je prekristalisano (Et2O/pentan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,969 g, bezbojni prah).
1H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ 8,41-8,34 (m, 1 H), 8,32 - 8,25 (m, 1 H), 7,28-7,20 (m, 2 H), 6,29 [6,20] (s, 1 H), 5,41-5,37 [5,58 - 5,55] (m, 1 H), 5,17-5,12 (m, 2 H), 4,20 - 4,13 (m, 1 H), 3,90 - 3,70 (m, 2 H), 2,33 - 0,82 (m, 22 H) t.t. 102,0-104,0°C
Primer 3
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 21)
Primer 3-(1)
(S)-t-butil-2-(4-((terc-butildifenilsilil)oksi)but-2-inoil)pirolidin-1-karboksilat
U atmosferi argona, n-BuLi (10,3 ml, 2,64 N rastvor u heksanu) dodat je u kapima u rastvor t-butil-difenil(prop-2-in-1-iloksi)silana (8,576 g) u THF-u (200 ml) na -78°C u toku 10 minuta, te je nakon mešanja na sobnoj temperaturi 50 minuta reakciona smeša dodata u kapima u rastvor (S)-t-butil 2-(metoksi(metil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (5,01 g) u THF-u (200 ml) kroz kanilu, nakon čega je temperatura povećana do sobne temperature u toku 1 čas. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (500 ml) te je, nakon ekstrakcije pomoću AcOEt, organski sloj osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (5,36 g, bezbojno ulje).
ESI/APCI Dual 514(M+Na)+
Primer 3-(2)
(S)-5-(((terc-butildilfenilsilil)oksi)metil)-3-(pirolidin-2-il)izoksazol
U rastvor jedinjenja (492 mg) dobijenog u primeru 3-(1) u EtOH (10 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (139 mg) te je smeša grejana uz refluks 17 časova. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml), pa je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt®MeOH/CHCl3) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (163 g, smeđe ulje).
ESI/APCI Dual 407(M+H)+
Primer 3-(3)
(S)-1-(2-(5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon
Ponovljena je procedura iz primera 1-(2), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 1-(1) zamenjeno jedinjenjem (150 mg) dobijenim u primeru 3-(2); tako je dobijeno naslovno jedinjenje (133 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 639(M+H)+
Primer 3-(4)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(hidroksimetil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 18)
U rastvor jedinjenja (1,784 g) dobijenog u primeru 3-(3) u THF-u (20 ml) dodat je n-Bu4NF (3,4 ml, 1,0 M rastvor u THF-u), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl te je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,010 g, bezbojna čvrsta supstanca).
ESI/APCI Dual 426(M+Na)+
Primer 3-(5)
(S)-(3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil metansulfonat
U rastvor jedinjenja (45 mg) dobijenog u primeru 3-(4) u AcOEt (3 ml) i Et3N (31 �l) dodat je MsCl (13 �l) na 0°C te je, nakon mešanja smeše 30 minuta, dodat MsCl (13 �l), nakon čega je smeša mešana na 0°C 30 minuta pa je dodat Et3N (31 �l) i mešanje je nastavljeno na 0°C 2,5 časa. Reakciona smeša je dodata u vodu (50 ml), pa je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (50 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (58 mg, bezbojno ulje).
ESI/APCI Dual 501 (M+Na)+
Primer 3-(6)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 21)
U rastvor jedinjenja (20,8 mg) dobijenog u primeru 3-(5) u DMF-u (1,0 ml) i 3,4,5-trimetoksifenola (16,0 mg) dodat je K2CO3 (24,0 mg), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a potom na 50°C 2 časa. Reakciona smeša je dodata u vodu (20 ml), pa je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (20 ml x 2), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan, dajući sirovi proizvod koji je dalje prečišćen na PTLC (NH tipa) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (20,5 mg, bezbojno amorfno jedinjenje).
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 6,30 - 6,16 (m, 3 H), 5,61 - 5,35 (m, 1 H), 5,14 - 5,02 (m, 2 H), 4,25 - 4,12 (m, 1 H), 3,84 (s, 6 H), 3,80 (s, 3 H), 3,94 - 3,68 (m, 2 H), 2,36-0,85 (m, 22 H); ESI/APCI Dual 589(M+Na)+
Primer 4
(S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzamid (jedinjenje 44)
Primer 4-(1)
(S)-1-(2-(5-(azidometil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-22-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon
U smešu toluena (20 ml) sa jedinjenjem (657 mg) dobijenim u primeru 3-(4), dodati su DBU (368 �l) i DPPA (530 �l), te je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. U reakcionu smešu je dodata voda (50 ml) te je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (50 ml) ispran rastvorom soli (50 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (645 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 426(M+H)+
Primer 4-(2)
(S)-1-(2-(5-(aminometil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 42)
U rastvor jedinjenja (632 mg) dobijenog u primeru 4-(1) u THF-u (20 ml) dodati su PPh3 (779 mg) i voda (1,0 ml) te je smeša grejana uz refluks 3 časa. Reakciona smeša je koncentrovana i nakon dodatka vode (50 ml), ekstrakcije pomoću AcOEt (50 ml x 2), sušenja (Na2SO4), filtracije i koncentrovanja dobijen je sirovi proizvod, koji je dalje prečišćen hromatografijom na NH silika gelu (AcOEt/heksan) i neutralnom hromatografijom na silika gelu (MeOH/CHCl3) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (463 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 400(M+H)+
Primer 4-(3)
(S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzamid (jedinjenje 44)
Jedinjenje (40 mg) dobijeno u primeru 4-(2) rastvoreno je u CHCl3 (3 ml), te je nakon dodatka benzoil hlorida (17 �l) i Et3N (43 �l) smeša mešana na sobnoj temperaturi 19 časova. U reakcionu smešu su dodati CHCl3 (20 ml) i 5% KHSO4 (20 ml) kako bi se odvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i rastvorom soli (20 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (43 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 504(M+H)+
Primer 5
(S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzensulfonamid (jedinjenje 45)
Naslovno jedinjenje dobijeno je ponavljanjem procedure iz primera 4-(3), osim što je benzoil hlorid zamenjen benzensulfonil hloridom.
ESI/APCI Dual 540(M+H)+
Primer 6
(S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 46)
Jedinjenje (160 mg) dobijeno u primeru 3-(5) rastvoreno je u MeCN, te je nakon dodatka rastvora dimetilamina u THF-u (2 M, 250 �l) smeša mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. U reakcionu smešu su dodati AcOEt (50 ml) i zasićeni vodeni rastvor NaCO3 (50 ml) kako bi se odvojio organski sloj. Dobijeni organski sloj je ispran rastvorom soli (50 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (83 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI+ 428(M+H)+
Primer 7 (primer nije obuhvaćen obimom zaštite predmetnog pronalaska traženim patentim zahtevima)
(S)-3-(1-((cikloheksilmetil)sulfonil)pirolidin-2-il)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)-metil)izoksazol (jedinjenje 43)
U rastvor jedinjenja (913 mg) dobijenog u primeru 1-(1) u THF-u (10 ml) dodat je rastvor Et3N (555 �l) i cikloheksilmetansulfonil hlorida (393 mg) u THF-u (5,0 ml), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 3,5 dana. U reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 ml) te je organski sloj dobijen ekstrakcijom pomoću AcOEt (50 ml x 2) ispran rastvorom soli (50 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) i hromatografijom na silika gelu NH tipa (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (202 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 465(M+H)+, 487(M+Na)+
Primer 8
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 2)
Primer 8-(1)
(S)-t-butil 2-(2-(2-(3,4-dimetoksifenoksi)acetil)hidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor (S)-t-butil 2-(hidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilata (50,0 g) i 2-(3,4-dimetoksifenoksi)sirćetne kiseline (47,8 g) u hloroformu (1000 ml) dodati su HOBt (35,3 g) i WSC hidrohlorid (50,0 g) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, dodata je voda, nakon čega je usledila ekstrakcija etilacetatom. Organski sloj je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i rastvorom soli a zatim osušen preko MgSO4 pre nego što je proceđen- Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi oblik naslovnog jedinjenja (61,0 g).
1H NMR (200 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 8,79 (br. s., 1 H), 6,78 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 6,40 (dd, J=8,79, 3,08 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,47 - 4,32 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,52 - 3,32 (m, 2 H), 2,48 - 2,30 (m, 1 H), 2,03- 1,87 (m, 3 H), 1,54- 1,43 (m, 9 H)
Primer 8-(2)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (61,0 g) dobijenog u primeru 8-(1) u toluenu (700 ml) dodat je Burgesov reagens (45,0 g), nakon čega je smeša mešana na 120oC 4 časa. Nakon dodatka vode u reakcionu smešu, organski sloj je estrahovan pomoću AcOEt, osušen (Na2SO4), proceđen i rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom; dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (42,0 g).
1H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 6,77 (d, J=8,71 Hz, 1 H), 6,62 - 6,57 (m, 1 H), 6,51 (dd, J=8,94, 2,98 Hz, 1 H), 5,21 - 5,13 (m, 2 H), 5,07 - 5,01 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,66 - 3,38 (m, 2 H), 2,42 - 2,22 (m, 1 H), 2,20 - 2,06 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 1,26 - 1,49 (m, 9 H)
Primer 8-(3)
(S)-2-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-5-(pirolidin-2-il)-1,3,4-oksadiazol hidrohlorid
U rastvor jedinjenja (42,0 g) dobijenog u primeru 8-(2) u AcOEt (200 ml) dodat je 4N rastvor HCl u AcOEt (200 ml), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Rastvarač je udaljen pod sniženim pritiskom kako bi se dobio sirovi oblik naslovnog jedinjenja (35,0 g).
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,88 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 6,70 (d, J=3,08 Hz, 1 H), 6,64 - 6,55 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 5,13 - 5,00 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,34 - 3,23 (m, 2 H), 2,44 - 1,90 (m, 4 H)
Primer 8-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 2)
Procedura iz primera 1-(2) je ponovljena, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 1-(1) zamenjeno jedinjenjem (35,0 g) dobijenim u primeru 8-(3); dobijeni sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom u koloni na silika gelu (AcOEt/heksan) a nakon toga prekristalisan sa smešom AcOEt-pentan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (39,0 g) u obliku bezbojne čvrste supstance.
1H NMR (600 MHz, HLOROFORM-d) δ ppm 6,80 - 6,77 (m, 1 H), 6,62 - 6,60 (m, 1 H), 6,50 (dd, J=8,71, 2,75 Hz, 1 H), 5,50 - 5,46 [5,71 -5,67] (m, 1 H), 5,21 - 5,15 (m, 2 H), 4,41 - 4,34 (m, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 3,80 - 3,72 (m, 1 H), 2,37 - 0,79 (m, 22 H)
Primer 9
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1(2-(5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 29)
Primer 9-(1)
(S)-t-butil 2-(2-(2-((terc-butildifenilsilil)oksi)acetil)hidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilat
Smeša CHCl3 (100 ml), (S)-t-butil 2-(hidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilata (4,791 g), 2-((t-butildifenilsilil)oksi)sirćetne kiseline (6,28 g), WSC • HCl (4,371 g) i HOBt •H2O (3,081) mešana je na sobnoj temperaturi 15 časova. U reakcionu smeša je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (500 ml), nakon čega je usledila ekstrakcija sa AcOEt (500 ml). Organski sloj je ispran, redom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (500 ml) i rastvorom soli (500 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,42 g, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 548 (M+Na)+
Primer 9-(2)
(S)-t-butil 2-(5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (5,87 g) dobijenog u primeru 9-(1) u toluenu (112 ml) dodat je Burgesov reagens (5,322 g), nakon čega je smeša zagrevana uz refluks 2,5 časa. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,151 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 508(M+H)+, 530(M+Na)+
Primer 9-(3)
(S)-2-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-5-(pirolidin-2-il)-1,3,4-oksadiazol
U rastvor jedinjenja (3,832 g) dobijenog u primeru 9-(2) u THF-u (3,8 ml) dodat je H3PO4 (6,1 ml, 85% vodeni rastvor), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. U reakcionu smešu je dodat THF (50 ml), te je dobijena smeša dodata u NaOH (150 ml, 1,0 N vodeni rastvor) i led (50 g), nakon čega je usledila ekstrakcija pomoću CHCl3 (300 ml). Organski sloj je osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu NH tipa (MeOH/CHCl3) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (1,261 g, bezbojno ulje).
ESI/APCI Dual 408(M+H)+
Primer 9-(4)
(S)-1-(2-(5-(((terc-butildifenilsilil)oksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5- tetrametilcikloheksil)etanon
Ponovljena je procedura iz primera 1-(2), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 1-(1) zamenjeno jedinjenjem (1,186 g) dobijenim u primeru 9-(3); tako je dobijeno naslovno jedinjenje (1,287 g, bezbojna amorfna supstanca). ESI/APCI Dual 640(M+H)+, 662(M+Na)+
Primer 9-(5)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 22)
Ponovljena je procedura iz primera 3-(4), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 3-(3) zamenjeno jedinjenjem (1,378 g) dobijenim u primeru 9-(4); tako je dobijeno naslovno jedinjenje (750 mg, bezbojna čvrsta supstanca).
ESI/APCI Dual 402(M+H)+, 424(M+Na)+
Primer 9-(6)
(S)-5-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil metansulfonat (jedinjenje 23)
Procedura iz primera 3-(5) je ponovljena, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 3-(4) zamenjeno jedinjenjem (340 mg) dobijenim u primeru 9-(5); dobijeni sirovi proizvod je prekristalisan (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (7349 mg, bezbojni prah).
ESI/APCI Dual 480(M+H)+, 502(M+Na)+
Primer 9-(7)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 29)
U rastvor jedinjenja (32,5 mg) dobijenog u primeru 9-(6) u DMF-u (1,0 ml) i fenola (13 mg) dodat je K2CO3 (37 mg), te je smeša mešana na 50°C 3,5 časa. Reakciona smeša je dodata u vodu (20 ml) te je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (20 ml x 2), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (31,6 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 478(M+H)+, 500(M+Na)+
Primer 10
(S)-N-((5-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)benzamid (jedinjenje 38)
Ponovljena je procedura iz primera 4, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 3-(4) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 9-(6); tako je dobijeno naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 505(M+H)+, 527(M+Na)+
Primer 11
(S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 39)
Ponovljena je procedura iz primera 6, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 3-(5) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 9-(6); tako je dobijeno naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 429(M+H)+, 45 (M+Na)+
Primer 12
(S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 3)
Primer 12-(1)
2-(3,4-dimetoksifenoksi)-N’-hidroksiacetoimidamid
U rastvor 2-(3,4-dimetoksifenoksi)acetonitrila (3,8 g) u MeOH-H2O (1:1) dodat je hidroksiamin hidrohlorid pa je smeša mešana na 100°C 3 časa. Nakon udaljavanja rastvarača destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak je dobijen ceđenjem i ispiranjem sa vodom i heksanom, kako bi se dobio sirovi oblik naslovnog jedinjenja (4,9 g).
ESI/APCI Dual 227(M+H)+, 249(M+Na)+
Primer 12-(2)
((S)-t-butil 2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (1,0 g) dobijenog u primeru 12-(1) u CHCl3 (20 ml) i (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (1,0 g) dodat je WSC • HCl (1,0 g) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 4 časa. Dodata je voda, zatim je usledila ekstrakcija pomoću CHCl3. Nakon udaljavanja rastvarača pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u toluenu (20 ml) nakon čega je usledilo refluktovanje u toku 2 časa. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (190 mg).
ESI/APCI Dual 424(M+H)+, 446(M+Na)+
Primer 12-(3)
(S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 3)
Ponovljene su procedure iz primera 2-(3) i primera 2-(4), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 2-(2) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 12-(2); tako je dobijeno naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 538(M+H)+, 560(M+Na)+
Primer 13
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 9)
Primer 13-(1)
(S)-t-butil 2-(4-(3,4-dimetoksifenoksi)but-2-inoil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor 1,2-dimetoksi-4-(prop-2-in-iloksi)benzena (2,118 g) u THF-u (50 ml) dodat je n-BuLi (4,0 ml, 2,64 N rastvor u heksanu) u kapima na -78°C te je dobijena smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta; reakciona smeša potom je dodata u kapima u rastvor (S)-t-butil 2-(metoksi(metil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilata (2,578 g) u THF-u (100 ml) na -78°C te je, nakon mešanja na istoj temperaturi jedan čas, temperatura povećana do sobne temperatura u toku 1 čas. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (300 ml) da bi se odvojio organski sloj, koji je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 ml), osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,479 g, svetlo smeđe ulje).
ESI/APCI Dual 412 (M+Na)+
Primer 13-(2)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (390 mg) dobijenog u primeru 13-(1) u EtOH-u (5,0 ml) dodati su metilhidrazin (106 �l) i natrijum acetat (246 mg) te je smeša grejana uz refluks 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovana te joj je dodat zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (50 ml) kako bi se odvojio organski sloj, koji je osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (378 mg, svetlo smeđe ulje).
ESI/APCI Dual 418(M+H)+
Primer 13-(3)
(S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-3-(pirolidin-2-il)-1H-pirazol
U rastvor jedinjenja (365 mg) dobijenog u primeru 13-(2) u CHCl3 (1,0 ml) dodata je TFA (5,0 ml) na 0oC, te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Nakon koncentrovanja reakcione smeše, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) te je organski sloj estrahovan pomoću CHCl3 (50 ml x 2) osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (283 mg, svetlo smeđe ulje).
ESI/APCI Dual 318(M+H)+
Primer 13-(4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 9)
Procedura iz primera 1-(2) je ponovljena, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 1-(1) zamenjeno jedinjenjem (274 mg) dobijenim u primeru 13-(3); dobijeni sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (129 mg, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 550(M+H)+, 572(M+Na)+
Primer 14
(S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 10)
Primer 14-(1)
2-(3,4-dimetoksifenoksi)-N-metoksi-N-metilacetamid
U smešu CHCl3 (100 ml) sa 2-(3,4-dimetoksifenoksi)sirćetnom kiselinom (4,244 g), N,O-dimetilhidroksiamin hidrohloridom (2,341 g), WSC • HCl (4,984 g) i HOBt • H2O (3,513 g), dodat je Et3N (3,62 ml) te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je H2O (400 ml), pa je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (500 ml), ispran redom zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (400 ml), vodom (400 ml) i rastvorom soli (400 ml), zatim osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (4,01 g, svetlo smeđe ulje).
ESI/APCI Dual 256(M+H)+
Primer 14-(2)
(S)-t-butil 2-(4-(3,4-dimetoksifenoksi)-3-oksobut-1-in-1-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor (S)-t-butil 2-(2,2-dibromovinil)pirolidin-1-karboksilata (5,326 g) u THF-u (120 ml) dodat je n-BuLi (11,6 ml, 2,64 N rastvor u heksanu) u kapima na -78°C te je smeša mešana na istoj temperaturi jedan čas; nakon toga, dodat je rastvor jedinjenja (4,00 g) dobijenog u primeru 14-(1) u THF-u (50 ml) u kapima te je temperatura povećana do sobne temperature u toku jednog časa. Reakciona smeša je dodata u zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (400 ml) te je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (400 ml x 2) osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,934 g, svetlo žuto ulje).
ESI/APCI Dual 388(M+H)-
Primer 14-(3)
(S)-3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-5-(pirolidin-2-il)izoksazol
U rastvor jedinjenja (390 mg) dobijenog u primeru 14-(2) u EtOH-u (10 ml) dodat je hidroksilamin hidrohlorid (139 mg) te je smeša grejana uz refluks 20 časova. Reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobilo smeđe ulje, u koje su dodati CHCl3 (1,0 ml) i TFA (5,0 ml), nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi 21 čas. Nakon koncentrovanja reakcione smeše, dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) pa je organski sloj estrahovan pomoću CHCl3 (50 ml x 2) osušen (Na2SO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (326 mg, smeđe ulje) kao smeša sa nečistoćama.
ESI/APCI Dual 305(M+H)+
Primer 14-(4)
(S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 10)
Procedura iz primera 1-(2) je ponovljena, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 1-(1) zamenjeno jedinjenjem (321 mg) dobijenim u primeru 14-(3); dobijeni sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na neutralnom silika gelu (AcOEt/heksan) i hromatografijom na silika gelu NH tipa (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (142 mg, žuta amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 537(M+H)+, 559(M+Na)+
Primer 15
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 11)
Primer 15-(1)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (395 mg) dobijenog u primeru 14-(2) u EtOH-u (10 ml) dodat je hidrazin hidrat (63 ul), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana, dodata je voda (50 ml), pa je organski sloj estrahovan pomoću AcOEt (50 ml), osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (466 mg, svetlo smeđa amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 404(M+H)+, 426(M+Na)+
Primer 15-(2)
(S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-3-(pirolidin-2-il)-1H-pirazol
Ponovljena je procedura iz primera 13-(3), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 13-(2) zamenjeno jedinjenjem (460 mg) dobijenim u primeru 15-(1); tako je dobijeno naslovno jedinjenje (339 mg, svetlo smeđe ulje).
ESI+ 304(M+H)+
Primer 15-(3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-22-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 11)
Procedura iz primera 1-(2) je ponovljena, osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 1-(1) zamenjeno jedinjenjem (332 mg) dobijenim u primeru 15-(2); dobijeni sirovi proizvod je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (463 mg, svetlo ružičasta amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 536(M+H)+, 558(M+Na)+
Primer 16
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 4)
Primer 16-(1)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (540 mg) dobijenog u primeru 8-(1) u toluenu (30 ml) dodat je Losonov reagens (750 g), nakon čega je smeša mešana na 90oC 6 časova. Nakon dodatka vode, izvedena je ekstrakcija pomoću AcOEt. Rastvarač je udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (291 mg).
ESI/APCI Dual 422(M+H)+, 444(M+Na)+
Primer 16-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 4)
Ponovljene su procedure iz primera 2-(3) i primera 2-(4), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 2-(2) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 16-(1); tako je dobijeno naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 554(M+H)+, 576(M+Na)+
Primer 17
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 5)
Primer 17-(1)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor 2-(3,4-dimetoksifenoksi)acetonitrila (1,26 g) i (S)-t-butil 2-(hidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilata (500 mg) dodat je K2CO3 (150 mg). Dobijena smeša je mešana na 160°C jedan čas pod mikrotalasnim zracima. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, dodata je voda, pa je usledila ekstrakcija etilacetatom. Nakon što je rastvarač udaljen destilacijom pod sniženim pritiskom, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu i hromatografijom na silika gelu NH tipa kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (281 mg).
ESI/APCI Dual 405(M+H)+, 427(M+Na)+
Primer 17-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcloheksil)etanon (jedinjenje 5)
Ponovljene su procedure iz primera 2-(3) i primera 2-(4), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 2-(2) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 17-(1); tako je dobijeno naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 537(M+H)+, 559(M+Na)+
Primer 18
(S)-1-(2-(5-(3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 8)
Primer 18-(1)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-karboksilat
Uz upotrebu (S)-t-butil 2-(2-metilhidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilata umesto (S)-2-(hidrazinkarbonil)pirolidin-1-karboksilata, ponovljena je procedura iz primera 17-(1) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 419(M+H)+, 441 (M+Na)+
Primer 18-(2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 8)
Ponovljene su procedure iz primera 2-(3) i primera 2-(4), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 2-(2) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 18-(1); tako je dobijeno naslovno jedinjenje.
ESI/APCI Dual 551(M+H)+, 573(M+Na)+
Primer 19
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)oksazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 6)
Primer 19-(1)
1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-(3,4-dimetoksifenoksi)etanon
U rastvor 1H-benzo[d][1,2,3]triazola (11,2 g) u CHCl3 (120 ml) dodat je tionil hlorid (1,7 ml) te je, nakon mešanja na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta dodata 2-(3,4-dimetoksifenoksi)sirćetna kiselina (5,00 g), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1,5 čas. Talog je odvojen filtracijom a filtrat ispran vodenim rastvorom 2N NaOH; nakon toga, organski sloj je osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (8,06 g, bezbojna čvrsta supstanca).
Primer 19-(2)
1-(3,4-dimetoksifenoksi)-3-nitropropan-2-on
U suspenziju kalijum terc-butoksida (3,38 g) u DMSO-u (60 ml) dodat je rastvor nitrometana (0,836 g) u DMSO-u (5 ml) na 10°C, te je smeša mešana na istoj temperaturi 30 minuta. Dodata je suspenzija jedinjenja (4,30 g) dobijenog u primeru 19-(1) u DMSO-u (65 ml) u kapima na 10oC, nakon čega je smeša mešana na istoj temperaturi jedan čas, a zatim na sobnoj temperaturi 3 časa. Reakciona smeša je izlivena u vodu (250 ml), zakiseljena 10% vodenim rastvorom sirćetne kiseline i estrahovana pomoću AcOEt. Organski sloj je ispran vodom, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) a potom prekristalisan (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,808 g, bledo žuta čvrsta supstanca).
ESI/APCI Dual 254(M-H)-
Primer 19-(3)
1-amino-3-(3,4-dimetoksifenoksi)propan-2-on hidrohlorid
U rastvor jedinjenja (0,660 g) dobijenog u primeru 19-(2) u MeOH-u (7 ml) dodat je 10% Pd-C (0,330 g) i vodeni rastvor 1N HCl (14 ml), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 5 časova u atmosferi vodonika. Nerastvorna supstanca je odvojena filtracijom a filtrat je koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,715 g, smeđa amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 226(M+H)+
Primer 19-(4)
(S)-terc-butil 2-((3-(3,4-dimetoksifenoksi)-2-oksopropil)karbamoil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor (S)-1-(terc-butoksikarbonil)pirolidin-2-karboksilne kiseline (0,557 g) i Et3N (0,790 ml) dodat je etil hloroformat (0,295 g) na ledenom kupatilu, nakon čega je usledilo mešanje na istoj temperaturi 30 minuta. Reakciona smeša dodata je na 0oC u rastvor jedinjenja (0,701 g) dobijenog u primeru 19-(3) u THF-u (7 ml), nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 17 časova. Nakon dodatka vode i ekstrakcije pomoću AcOEt, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,540 g, smeđa amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 445 (M+Na)+
Primer 19-(5)
(S)-t-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)oksazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (0,250 g) dobijenog u primeru 19-(4) u toluenu (10 ml) dodat je Burgesov reagens (0,281 g), nakon čega je smeša mešana na 50oC 1,5 čas. Nakon što je vraćena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) dajući naslovno jedinjenje (0,156 mg, bezbojno ulje).
ESI/APCI Dual 405(M+H)+
Primer 19-(6)
(S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-2-(pirolidin-2-il)oksazol
U rastvor jedinjenja (0,146 g) dobijenog u primeru 19-(5) u AcOEt (1 ml) dodat je 4N rastvor HCl u AcOEt (0,5 ml), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 12 časova. Nakon dodatka 4N HCl-AcOEt (0,5 ml) i mešanja 3 časa, dodato je još 4N HCl-AcOEt (0,5 ml) pa je mešanje nastavljeno jedan čas. Nakon dodatka vodenog rastvora 2N NaOH i ekstrakcije pomoću AcOEt, organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (0,078 g, bledo žuta čvrsta supstanca).
ESI/APCI Dual 305(M+H)+
Primer 19-(7)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)oksazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 6)
U rastvor 2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)sirćetne kiseline (0,075 g) i Et3N (0,038 ml) u THF-u (1 ml) dodat je etil hloroformat (0,028 ml) na ledenom kupatilu, pa je smeša mešana na istoj temperaturi jedan čas. U reakcionu smešu je dodat rastvor (S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-2-(pirolidin-2-il)oksazola (0,075 g) u THF-u (1 ml) na ledenom kupatilu, nakon čega je usledilo mešanje na sobnoj temperaturi 15 časova. Nakon dodatka vode i ekstrakcije pomoću AcOEt, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, osušen (MgSO4), proceđen i koncentrovan kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) dajući naslovno jedinjenje (0,104 g, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 537(M+H)+
Primer 20
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 7)
Primer 20-(1)
(S)-terc-butil 2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)tiazol-2-il)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja (0,287 g) dobijenog u primeru 19-(4) u toluenu (5 ml) dodat je Losonov reagens (0,275 g), nakon čega je smeša mešana na 110oC jedan čas. Nakon što je vraćena na sobnu temperaturu, reakciona smeša je koncentrovana kako bi se dobio sirovi proizvod koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (AcOEt/heksan) dajući naslovno jedinjenje (0,100 g, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 421(M+H)
Primer 20-(2)
(S)-5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-2-(pirolidin-2-il)tiazol
Ponovljena je procedura iz primera 19-(6), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 19-(5) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 20-(2); tako je dobijeno naslovno jedinjenje (0,063 g, bezbojna čvrsta supstanca).
ESI/APCI Dual 321(M+H)+
Primer 20-(3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 7)
Ponovljena je procedura iz primera 19-(7), osim što je jedinjenje dobijeno u primeru 19-(6) zamenjeno jedinjenjem dobijenim u primeru 20-(2); tako je dobijeno naslovno jedinjenje (0,077 g, bezbojna amorfna supstanca).
ESI/APCI Dual 575 (M+Na)+
Primer 21
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridazin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 53)
U hermetički zatvorenu kivetu uneta je smeša koja je pripremljena dodavanjem toluena (2 ml) u jedinjenje 18 (30 mg), 4-brompiridazin hidrobromid (22 mg), Pd(OAc)2 (2 mg), Cs2CO3 (37 mg) i [1,1’-binaftalen]-2-ildi-terc-butilfosfin (3 mg), nakon čega je smeša mešana na 100°C 4 časa. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, dodat je NH silika gel, nakon čega je usledilo mešanje još neko vreme. Nakon odvajanja silika gela filtracijom, silika gel je ispran hloroformom a rastvarač udaljen destilacijom; dobijeni ostatak je prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,0 mg, bezbojno ulje).
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ = 9,08 - 8,98 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 1 H), 6,35 [6,26] (s, 1 H), 5,62 - 5,37 (m, 1 H), 5,22[5,24] (s, 2 H), 4,21 - 3,71 (m, 2 H), 2,38 - 0,82 (m, 22 H)
Primer 22
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirazin-2-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 55)
U rastvor jedinjenja 18 (40 mg) u DMF-u (1,0 ml) dodat je NaH (5,2 mg, >55% u mineralnom ulju), te je nakon mešanja 30 minuta, dodat 2-brompirazin (23,8 g) nakon čega je smeša mešana na sobnoj temperaturi 0,5 časa. U reakcionu smešu je dodat DMSO (1,0 ml) te je, nakon odvajanja nerastvorne supstance filtracijom, filtrat prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (6,7 mg, bezbojno ulje).
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,34 - 8,29 (m, 1 H), 8,24 - 8,18 (m, 1 H), 8,13 - 8,08 (m, 1 H), 6,28 [6,19] (s, 1 H), 5,60 - 5,36 (m, 3 H), 4,24 - 4,13 (m, 1 H), 3,95 - 3,87 (m, 1 H), 3,82 - 3,69 (m, 1 H), 2,35 - 0,76 (m, 22 H)
Primer 23
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-2-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 54); i (S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)piridin-2(1H)-on (jedinjenje 60)
U rastvor jedinjenja (30 mg) dobijenog u primeru 3-(5) u DMF-u (1,0 ml) i piridin-2-ola (12 mg) dodat je K2CO3 (35 mg), te je smeša mešana na 50°C jedan čas. U reakcionu smešu je dodat DMSO (1,0 ml) te je, nakon odvajanja nerastvorne supstance filtracijom, filtrat prečišćen reverzno-faznom preparativnom HPLC kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 54 (2,0 mg, bezbojno ulje) i jedinjenje 60 (16,0 mg, bezbojno ulje).
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-2-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 54)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,20 - 8,12 (m, 1 H), 7,66 - 7,57 (m, 1 H), 6,97 - 6,90 (m, 1 H), 6,85 - 6,78 (m, 1 H), 6,24 [6,15] (s, 1 H), 5,59 - 5,30 (m, 3 H), 4,25 - 4,14 (m, 1 H), 4,05 - 3,92 (m, 1 H), 3,81 - 3,69 (m, 1 H), 2,33 - 0,77 (m, 22 H)
(S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)piridin-2(1H)-on (jedinjenje 60)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 7,42 - 7,31 (m, 2 H), 6,59 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,28 - 6,11 (m, 2 H), 5,56 - 5,07 (m, 3 H), 4,23 - 4,09 (m, 1 H), 3,98 - 3,83 (m, 1 H), 3,80 - 3,67 (m, 1 H), 2,35 - 0,72 (m, 22 H)
Primer 24
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon hidrohlorid monohidrat (jedinjenje 67)
U rastvor jedinjenja 40 (2,24 g) dobijenog u primeru 2 u AcOEt (50 ml) dodata je HCl (50 ml, 4,0 N rastvor u AcOEt), te je smeša mešana na sobnoj temperaturi 15 časova, a nakon dodatka pentana (140 ml) smeša je mešana 8 dana. Ostatak dobijen koncentrovanjem reakcione smeše je prekristalisan (MeOH/Et2O) kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (2,23 g, bezbojni prah).
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 - 8,52 (m, 1 H), 8,46 - 8,36 (m, 1 H), 7,97 - 7,84 (m, 1 H), 7,75 - 7,65 (m, 1 H), 6,61 [6,63] (s, 1 H), 5,79 - 3,01 (m, 7 H), 5,42 [5,44] (s, 2 H), 2,31 - 0,66 (m, 22 H) Anal. izr. za C25H33F2N3O4 • HCl • H2O: C, 56,44; H, 6,82; N, 7,90; pronađeno C, 56,20; H, 6,66; N, 7,76.
Procedura iz primera 3 ponovljena je kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((6-metoksipiridin-3-il)oksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 41)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 7,91 - 7,82 (m, 1 H), 7,30 - 7,21 (m, 1 H), 6,74 - 6,66 (m, 1 H), 6,39 - 6,15 (m, 1 H), 5,60 - 5,33 (m, 1 H), 5,12 - 5,02 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,24 - 3,64 (m, 3 H), 2,35 - 0,84 (m, 22 H)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 52)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 7,37 - 7,28 (m, 2 H), 7,05 - 6,92 (m, 3 H), 6,26 [6,18] (s, 1 H), 5,44 - 5,37 [5,60 - 5,54] (m, 1 H), 5,17 - 5,05 (m, 2 H), 4,41 - 3,54 (m, 3 H), 2,39 - 0,68 (m, 22 H)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-5-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 59)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,93 (s, 1 H), 8,49 (s, 2 H), 6,34 [6,25] (s, 1 H), 5,44 - 5,36 [5,61 - 5,56] (m, 1 H), 5,26 - 5,17 (m, 2 H), 4,21 - 4,11 (m, 1 H), 3,89 - 3,70 (m, 2 H), 2,38 - 0,77 (m, 22 H)
(S)-2,2-difluor-1-(2-(5-((3-fluorfenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon (jedinjenje 64)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 7,30 - 7,21 (m, 1 H), 6,77 - 6,65 (m, 3 H), 6,27 [6,18] (s, 1 H), 5,44 - 5,38 [5,59 - 5,55] (m, 1 H), 5,15 - 5,05 (m, 2 H), 4,23 - 4,14 (m, 1 H), 3,93 - 3,87 (m, 1 H), 3,84 - 3,70 (m, 1 H), 2,35 - 0,78 (m, 22 H)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((p-toluiloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 65)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 7,13 - 7,08 (m, 2 H), 6,87 - 6,82 (m, 2 H), 6,25 [6,17] (s, 1 H), 5,44 - 5,37 [5,58 - 5,55] (m, 1 H), 5,13 - 5,04 (m, 2 H), 4,24 - 4,15 (m, 1 H), 3,98 - 3,91 (m, 1 H), 3,82 - 3,69 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 2,25 - 0,86 (m, 22 H)
Procedura iz primera 21 ponovljena je kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 57)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,49 (br. s., 2 H), 6,93 - 6,82 (m, 2 H), 6,30 [6,21] (s, 1 H), 5,46 - 5,35 [5,61 - 5,55] (m, 1 H), 5,21 - 5,10 (m, 2 H), 4,24 - 4,08 (m, 1 H), 3,92 - 3,69 (m, 2 H), 2,40 - 0,75 (m, 22 H)
Procedura iz primera 22 ponovljena je kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridazin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 56)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,93 - 8,86 (m, 1 H), 7,47 - 7,40 (m, 1 H), 7,10 - 7,02 (m, 1 H), 6,35 [6,25](s, 1 H), 5,70 - 5,60 (m, 2 H), 5,44 - 5,37 [5,60 - 5,56] (m, 1 H), 4,25 - 4,13 (m, 1 H), 3,99 - 3,87 (m, 1 H), 3,82 - 3,69 (m, 1 H), 2,35 - 0,77 (m, 22 H)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-2-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 58)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,59 - 8,52 (m, 2 H), 7,06 - 6,99 (m, 1 H), 6,30 [6,23] (s, 1 H), 5,63 - 5,35 (m, 3 H), 4,26 - 4,14 (m, 1 H), 4,02 - 3,91 (m, 1 H), 3,82 - 3,68 (m, 1 H), 2,38 - 0,75 (m, 22 H)
Procedura iz primera 23 ponovljena je kako bi se dobila sledeća jedinjenja.
(S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-on (jedinjenje 61)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,22 - 8,10 (m, 1 H), 7,36 - 7,30 (m, 1 H), 6,33 - 6,15 (m, 2 H), 5,40 - 5,30 [5,60 - 5,54] (m, 1 H), 5,02 - 4,96 (m, 2 H), 4,17 - 4,06 (m, 1 H), 3,86 - 3,60 (m, 2 H), 2,36 - 0,77 (m, 22 H)
(S)-3-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)pirimidin-4(3H)-on (jedinjenje 62)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,26 - 8,21 (m, 1 H), 7,95 - 7,87 (m, 1 H), 6,50 - 6,46 (m, 1 H), 6,28 [6,21] (s, 1 H), 5,40 - 5,31 [5,57 - 5,50] (m, 1 H), 5,21 - 5,11 (m, 2 H), 4,21 - 4,08 (m, 1 H), 3,91 - 3,68 (m, 2 H), 2,31 - 0,83 (m, 22 H)
(S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon (jedinjenje 63)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 8,81 (s, 1 H), 8,53 - 8,46 (m, 1 H), 6,85 - 6,79 (m, 1 H), 6,29 [6,20] (s, 1 H), 5,63 - 5,34 (m, 3 H), 4,24 - 4,13 (m, 1 H), 3,97 - 3,68 (m, 2 H), 2,38 - 0,77 (m, 22 H)
(S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)piridin-4(1H)-on (jedinjenje 66)
1H NMR (600MHz, HLOROFORM-d) δ 7,36 - 7,30 (m, 2 H), 6,44 - 6,38 (m, 2 H), 6,16 [6,08] (s, 1 H), 5,61 - 5,31 (m, 1 H), 5,06 - 4,91 (m, 2 H), 4,22 - 4,07 (m, 1 H), 3,92 - 3,62 (m, 2 H), 2,38 - 0,77 (m, 22 H)
Referentni primer
U primeru 2-(2), sledeći intermedijer koji je nastao in situ je korišćen za izvođenje ciklizacije; ukoliko je poželjno, ovaj međuproizvod može da se izoluje pre ciklizacije.
(S)-terc-butil 2-(chlor(hidroksiimino)metil)pirolidin-1-karboksilat
U rastvor (S)-t-butil 2-((hidroksiimino)metil)pirolidin-1-karboksilata (32,0 g) dobijenog u primeru 2-(1) u AcOEt (270 ml) dodat je NMP (43,1 ml), te je nakon dodatka NCS (21,94 g) u tri porcije u intervalima od 20 do 30 minuta na 30 do 40°C, dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi 0,5 časa. Ista reakcija je izvedena četiri puta sa istim količinama. U reakcionu smešu je dodata voda (400 ml) te je razdvojen organski sloj. Odvojeni organski slojevi su spojeni, isprani vodom (1,2 l x 2), osušeni (MgSO4), proceđeni i koncentrovani kako bi se dobio sirovi proizvod (svetlo žuta čvrsta supstanca, 174 g) koja je isprana smešom AcOEt/heksan (AcOEt/heksan = 140 ml/840 ml) i osušena kako bi se dobilo naslovno jedinjenje (109,3 g, bezbojna čvrsta supstanca).
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 11,77 - 11,62 (m, 1 H), 4,55 - 4,41 (m, 1 H), 3,58 - 3,20 (m, 2H), 2,25 - 1,71 (m, 4 H), 1,39 [1,33] (s., 9 H) ESI/APCI Dual 237(M+Na)+
Primenom postupaka koji su isti ili slični onim opisanim u primerima 1 do 24, dobijena su jedinjenja identifikovana u tabelama 1-1 do 1-11.
Tabela 1-1
Tabela 1-2
Tabela 1-3
Tabela 1-4
Tabela 1-5
Tabela 1-6
Tabela 1-7
Tabela 1-8
Tabela 1-9
Tabela 1-10
Tabela 1-11
(Test 1)
Test za merenje rotamazne aktivnosti imunofilina FKBP12
Aktivnost inhibicije rotamaze (peptidilprolil izomeraze) svakog od ispitivanih jedinjenja merena je poznatim postupkom (Harding et al., Nature 341, 758-760, 1989; Holts et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 9925-9938, 1993). Konkretnije, u plastičnu kivetu su uneti 35 mM HEPES (pH 7,8), 12 nM humani rekombinantni FKBP12 (Sigma, 5398), 0,4 mg/ml �-himotripisina i ispitivano jedinjenje rastvoreno u DMSO-u u različitim koncentracijama (konačna koncentracija DMSO bila je 0,1%). Nakon toga je dodato 24 mM supstratnog peptida, sukcinil-Ala-Phe-Pro-Phe-paranitroanilida rastvorenog u trifluoretanolu koji sadrži 500 mM LiCl kako bi se dostigla konačna koncentracija od 48 �M, nakon čega je počela reakcija. Reakcija se odvijala na 4°C a praćena je promena apsorbance na 390 nm koja prati oslobađanje paranitroanilinskog proizvoda. Kao indeks rotamazne aktivnosti korišćena je izračunata početna brzina minus odgovarajuća vrednost u odsustvu enzima. Aktivnost inhibicije rotamazne aktivnosti ispitivanog jedinjenja izražena je kao relativna vrednost (%) u odnosu na kontrolnu vrednost rotamazne aktivnosti u odsustvu jedinjenja, a koncentracija jedinjenja u kojoj je ono u stanju da inhibira rotamaznu aktivnost za 50% izračunata je kao IC 50 vrednost iz krive odgovora u zavisnosti od koncentracije.
IC50 vrednosti odgovarajućih ispitivanih jedinjenja navedene su u tabelama 1-1 do 1-11.
(Test 2)
Test rastvaranja
U 5 g 1,3-butilen glikola dodato je 10 g vode te je smeša mešana do homogenosti; nakon toga, dodat je etanol kako bi se dobila konačna zapremina od 100 ml, čime je pripremljena baza. Ispitivano jedinjenje u višku je dodato u epruvetu, zatim je dodata pripremljena baza, te je smeša mešana na 25°C 7 dana i potom propuštena kroz membranski filter (0,45 �m); dobijeni filtrat je razblažen acetonitrilom te je koncentracija razblaženog rastvora merena putem HPLC kako bi se odredila rastvorljivost jedinjenja.
Komparativni primer, (1-[2-((2S)-2-[5-(3,4-dimetoksifenoksi)metil]-1,2,4-oksadiazol-3-il]pirolidin-1-il)-1,1-difluor-2-oksoetil]-3,3,5,5-tetrametilcikloheksanol, opisan u WO2008/075735) ima rastvorljivost od 30,8 mg/ml dok jedinjenje 1 ima rastvorljivost od 57,5 mg/ml.
(Test 3)
Test za merenje efekta stimulacije razvoja vlasi u modelu obrijanog miša
Postupak
C57BL miševi (ženke, oko 7 nedelja starosti) su obrijane u predelu leđa, te je na obrijanu zonu nanesena baza napravljena za test 2 ili rastvor napravljen rastvaranjem 5% (m/v) jedinjenja 1 u ovoj bazi, u porcijama od 200 �l jednom dnevno, počev od 3 dana nakon brijanja (svaka grupa se sastojala od 10 jedinki). Svaka 2 do 3 dana nakon početka primene, beleženo je stanje razvoja vlasi u obrijanoj zoni koje je ocenjivano u skladu sa sledećim kriterijumima.
Kriterijumi za ocenjivanje razvoja vlasi:
1 = nema razvoja vlasi.
2 = razvoj vlasi na površini manjoj od 30% obrijane površine.
3 = razvoj vlasi na površini od namjanje 30% ali manje od 60% obrijane površine.
4 = razvoj vlasi na površini od namjanje 60% ali manje od 90% obrijane površine.
5 = razvoj vlasi na površini od namjanje 90% obrijane površine.
Rezultati
Kao što se vidi na slici 1, grupa kod koje je primenjen rastvor 5% jedinjenja 1 pokazala je raniji skok ocene razvoja vlasi nego grupa kod koje je primenjena baza. Ocene razvoja vlasi u grupi u kojoj je primenjeno jedinjenje 1 bile su veće od one kod koje je primenjena baza na 15 dan od početka primene pa do kraja ispitivanog perioda. Stoga je postalo jasno da ispitivano jedinjenje pokazuje superiorno dejstvo stimulacije razvoja dlake. Takvo superiorno dejstvo stimulacije razvoja dlake pokazuje se u kombinaciji različitih osobina, uključujući ne samo efekat inhibicije rotamaze koje pokazuje ovakvo jedinjenje, već i njegovu dobru stabilnost, lako upijanje i prirodu.
(Test 4)
Test rastvaranja
U 79 ml etanola dodata je voda do ukupne zapremine od 100 ml, čime je pripremljena baza. Ispitivano jedinjenje u višku je dodato u epruvetu, zatim je dodata pripremljena baza, te je smeša mešana na 5°C 3 dana i potom propuštena kroz membranski filter (0,45 �m); dobijeni filtrat je razblažen acetonitrilom te je koncentracija razblaženog rastvora merena putem HPLC kako bi se odredila rastvorljivost jedinjenja. Jedinjenje 40 je imalo rastvorljivost od 113,2 mg/ml.
(Test 5)
Test za merenje efekta stimulacije razvoja vlasi u modelu obrijanog miša
Postupak
C57BL miševi (ženke, oko 7 nedelja starosti) su obrijane u predelu leđa, te je na obrijanu zonu nanesena baza napravljena za test 4 ili rastvor napravljen rastvaranjem 5% (m/v) jedinjenja 40 u ovoj bazi, u porcijama od 200��l jednom dnevno, počev od 3 dana nakon brijanja (svaka grupa se sastojala od 10 jedinki). Svaka 2 do 3 dana nakon početka primene, beleženo je stanje razvoja vlasi u obrijanoj zoni koje je ocenjivano u skladu sa kriterijumima opisanim u testu 3.
Rezultati
Kao što se vidi na slici 2, grupa kod koje je primenjen rastvor 5% jedinjenja 40 pokazala je raniji skok ocene razvoja vlasi nego grupa kod koje je primenjena baza. Ocene razvoja vlasi u grupi u kojoj je primenjeno jedinjenje 40 bile su veće od one kod koje je primenjena baza na 15 dan od početka primene pa do kraja ispitivanog perioda. Stoga je postalo jasno da ispitivano jedinjenje pokazuje superiorno dejstvo stimulacije razvoja dlake. Takvo superiorno dejstvo stimulacije razvoja dlake jedinjenja 40 pokazuje se u kombinaciji različitih osobina, uključujući ne samo efekat inhibicije rotamaze koje pokazuje ovo jedinjenje, već i njegovu dobru stabilnost, lako upijanje i prirodu.
(Test 6)
Test za merenje efekta stimulacije anagene indukcije u modelu obrijanog miša
Postupak
Poznato je da ciklus rasta dlake na mišjoj koži pokazuje prelaz iz telogene u anagenu fazu i da, kako se anagena faza odvija, povećava se broj ćelija pozitivnih na nuklearni antigen proliferirajućih ćeija (PCNA, proliferating cell nuclear antigen, prim. prev.) u folikulu dlake (Cravens et al., J. Endocrinol. , 191, 415-425, 2006) te stoga porast količine PCNA predstavlja jedan od markera indukcije anagene faze.
Stimulišuće dejstvo na indukciju anagene faze jedinjenja mereno je sledećim postupkom gde je količina PCNA u koži korišćena kao indeks.
C57BL miševi (ženke, oko 7 nedelja starosti) su obrijane u predelu leđa, te je na obrijanu zonu nanesena baza (80% etanol) ili rastvor napravljen rastvaranjem 5% (m/v) jedinjenja 40, 52, 59, 61, 63, 64 ili 66 u ovoj bazi, u porcijama od 200 �l jednom dnevno u toku 2 dana, počev od 3 dana nakon brijanja (svaka grupa se sastojala od 5 jedinki). Oko 4 časa nakon primene u toku drugog dana, uzet je uzorak kože sa mesta primene koji je homogenizovan u puferu koji sadrži 50 mM Tris-HCl (pH 7,6), 150 nM NaCl, 1% NP-40 i inhibitor proteaze. Procedurom centrifugalnog odvajanja pripremljen je proteinski rastvor koji sadrži PCNA te je količina PCNA u rastvoru merena pomoću PCNA-ELISA kompleta proizvođača Calbiochem, Inc.
Rezultati
Kao što se vidi na slici 3, grupa kod koje je primenjeno jedinjenje 40, koje je pokazalo stimulišući efekat razvoja dlake u testu 5, pokazala je veće vrednosti za količinu PCNA u koži nego grupa kod koje je primenjena baza. Stoga je postalo jasno da ispitivano jedinjenje pokazuje superiorno dejstvo stimulacije anagene faze u ranom stadijumu nakon početka primene.
Kao i grupa kod koje je primenjeno jedinjenje 40, grupe kod kojih su primenjeni rastvori jedinjenja 52, 59, 61, 63 i 64 takođe su pokazala rast količine PCNA u koži. Stoga je postalo jasno da svako od ovih jedinjenja pokazuje efekat stimulacije anagene faze (slika 3.)
Ista vrsta testa izvedena je kod grupe kod koje je primenjeno jedinjenje 66, koje je pokazalo koncentracije PCNA u koži koje su približno 1,4 puta veće od onih iz grupe u kojoj je primenjena baza.
Takvo superiorno dejstvo stimulacije anagene faze ovih jedinjenja pokazuje se u kombinaciji različitih osobina, uključujući ne samo efekat inhibicije rotamaze koji pokazuju ova jedinjenja, već i njihovu dobru stabilnost, lako upijanje i prirodu.
Industrijska primenljivost
Predmetni pronalazak omogućava nova jedinjenja koja se vezuju za FKBP12 ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao i nova terapeutska sredstva korisna u prevenciji ili lečenju alopecije koja sadrže takva jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Claims (17)

1. Jedinjenje predstavljeno formulom (1) naznačeno time što R1 predstavlja sledeću formulu (2) prsten A predstavlja bilo koji od prstenova predstavljen sledećom formulom (4) X predstavlja -(CH2)m-X1-(CH2)n-; X1 predstavlja vezu, -O-. -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- ili -S(=O)2NRd-; Ra, Rb, Rc i Rd koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, atom vodonika ili C1-6 alkil grupu; m i n, koji mogu da budu isti ili različiti, predstavljaju, svaki za sebe, ceo broj od 0 do 3; R2 predstavlja aril grupu, heteroaril grupu (gde navedena aril ili heteroaril grupa može da bude supstituisana sa od 1 do 3 supstituentne grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od atoma halogena, -2-C1-6 alkil grupe i C1-6 alkoksi grupe (gde navedene C1-6 alkil grupe ili C1-6 alkoksi grupe mogu da budu supstituisane sa od 1 do 3 supstituentne grupe izabrane iz grupe koja se sastoji od halogenog atoma i hidroksi grupe)), 1-3-benzodioksolanil grupu, indolil grupu, morfolil grupu, hidroksi grupu, C1-6 alkil grupu (gde navedena C1-6 alkil grupa može da bude supstituisana sa 1-2 hidroksi grupe), amino grupu, mono-C1-6 alkilamino grupu, di-C1-6 alkilamino grupu, C1-6 alkoksi grupu, C1-6 alkilsulfoniloksi grupu, piridonil grupu ili pirimidinonil grupu ili farmaceutski prihvatljive soli takvih jedinjenja.
2. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je X veza, -CH2O- -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -O-, -CH2-NHC(=O)-, -CH2-NHC(=O)-CH2- ili -CH2-NHS(=O)2-.
3. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je X -CH2O- ili -CH2-.
4. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, naznačeno time što je prsten A bilo koji od prstenova sa sledećom formulom (5):
5. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R2 fenil grupa, piridil grupa, piridazinil grupa ili pirimidil grupa (a gde navedena fenil grupa, piridil grupa ili pirimidil grupa mogu da budu supstituisane sa 1-3 halogena atoma ili metoksi grupe), piridonil grupa ili pirimidinonil grupa.
6. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je R2 fenil grupa ili piridil grupa (gde navedena fenil grupa ili piridil grupa mogu da budu supstituisane sa 1-3 metoksi grupe).
7. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je prsten A bilo koji od prstenova sa sledećom formulom (5): X je -CH2O- ili -(CH2)2-, R2 je fenil grupa ili piridil grupa (navedena fenil grupa ili piridil grupa može da bude supstituisana sa 1-3 metoksi grupe).
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon, (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon, (S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzamid, (S)-N-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)benzensulfonamid, (S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon, (S)-N-((5-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)-1,3,4-oksadiazol-2-il)metil)benzamid, (S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,2,4-oksadiazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-izoksazol-5-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1H-pirazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5- tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3.4-tiadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)oksazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)tiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon, (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-5-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon, (S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-on, (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((pirimidin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon, (S)-2,2-difluor-1-(2-(5-((3-fluorfenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon, ili (S)-1-((3-(1-(2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)acetil)pirolidin-2-il)izoksazol-5-il)metil)piridin-4(1H)-on, ili farmaceutski prihvatljiva so ovih jedinjenja.
9. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoksifenoksi)metil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)etanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
11. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoksifenoksi)metil)izoksaol-3-il)pirolidin-1-il)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-(fenoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il)pirolidin-1-il)etanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
13. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon predstavljen sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
14. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je navedeno jedinjenje (S)-2,2-difluor-2-(1-hidroksi-3,3,5,5-tetrametilcikloheksil)-1-(2-(5-((piridin-4-iloksi)metil)izoksazol-3-il)pirolidin-1-il)etanon ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
15. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što navedeno jedinjenje jeste jedinjenje predstavljeno sledećom formulom ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
16. Farmaceutski preparat koji sadrži, kao aktivni sastojak, jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 15.
17. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so takvog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15 za upotrebu u prevenciji ili lečenju alopecije.
MEP-2015-201A 2011-03-15 2012-03-15 Derivat azola ME02299B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011056149 2011-03-15
EP12757646.0A EP2687524B1 (en) 2011-03-15 2012-03-15 Azole derivative
PCT/JP2012/056624 WO2012124750A1 (ja) 2011-03-15 2012-03-15 アゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME02299B true ME02299B (me) 2016-02-20

Family

ID=46830815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2015-201A ME02299B (me) 2011-03-15 2012-03-15 Derivat azola

Country Status (28)

Country Link
US (1) US9181229B2 (me)
EP (1) EP2687524B1 (me)
JP (1) JP5828339B2 (me)
KR (1) KR101854949B1 (me)
CN (1) CN103502240B (me)
AU (1) AU2012229834B2 (me)
BR (1) BR112013022710A2 (me)
CA (1) CA2829746C (me)
CY (1) CY1117011T1 (me)
DK (1) DK2687524T3 (me)
ES (1) ES2549559T3 (me)
HR (1) HRP20151062T1 (me)
HU (1) HUE027055T2 (me)
IL (1) IL228319A (me)
ME (1) ME02299B (me)
MX (1) MX345264B (me)
MY (1) MY162945A (me)
PH (1) PH12013501897A1 (me)
PL (1) PL2687524T3 (me)
PT (1) PT2687524E (me)
RS (1) RS54377B1 (me)
RU (1) RU2573634C2 (me)
SG (1) SG193461A1 (me)
SI (1) SI2687524T1 (me)
SM (1) SMT201500319B (me)
TW (1) TWI534142B (me)
WO (1) WO2012124750A1 (me)
ZA (1) ZA201307179B (me)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6020396B2 (ja) * 2012-09-12 2016-11-02 大正製薬株式会社 アゾール誘導体を含有する医薬
MX368395B (es) * 2015-02-25 2019-10-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Composicion para el crecimiento de cabello para aplicacion cutanea.
JP2017078044A (ja) * 2015-10-21 2017-04-27 大正製薬株式会社 発毛剤組成物
CA3166630A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Berg Llc Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0159766B1 (ko) 1989-10-16 1998-12-01 후지사와 토모키치로 양모제 조성물
ES2137186T3 (es) 1991-05-09 1999-12-16 Vertex Pharma Nuevos compuestos inmunosupresores.
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
GB9804426D0 (en) 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
AU743199B2 (en) 1998-06-02 2002-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
CN1295561A (zh) 1998-06-03 2001-05-16 Gpinil控股公司 N－杂环羧酸或羧酸等排物的n－结合氨磺酰
WO1999062881A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
GB9815696D0 (en) 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
US6809107B1 (en) 1999-07-09 2004-10-26 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, and related compositions and methods
JP2001247569A (ja) 1999-08-12 2001-09-11 Japan Tobacco Inc ピロリジン誘導体又はピペリジン誘導体及びその医薬用途
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
JP4221989B2 (ja) 2002-09-30 2009-02-12 大正製薬株式会社 オキサジアゾール誘導体
JP4240978B2 (ja) 2002-09-30 2009-03-18 大正製薬株式会社 アリールオキシメチルオキサジアゾール誘導体
EP2100588A4 (en) 2006-12-20 2011-01-19 Taisho Pharmaceutical Co Ltd PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AGAINST ALOPEY

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140014171A (ko) 2014-02-05
ES2549559T3 (es) 2015-10-29
BR112013022710A2 (pt) 2016-12-06
WO2012124750A1 (ja) 2012-09-20
ZA201307179B (en) 2014-12-23
MY162945A (en) 2017-07-31
SI2687524T1 (sl) 2015-11-30
RU2573634C2 (ru) 2016-01-27
AU2012229834B2 (en) 2016-04-14
JP5828339B2 (ja) 2015-12-02
JPWO2012124750A1 (ja) 2014-07-24
PH12013501897A1 (en) 2016-02-17
MX345264B (es) 2017-01-20
TWI534142B (zh) 2016-05-21
CA2829746C (en) 2018-10-09
PT2687524E (pt) 2015-12-24
EP2687524A1 (en) 2014-01-22
US9181229B2 (en) 2015-11-10
CN103502240B (zh) 2016-08-31
US20130345419A1 (en) 2013-12-26
DK2687524T3 (en) 2015-11-09
TW201249833A (en) 2012-12-16
AU2012229834A1 (en) 2013-10-17
MX2013010570A (es) 2013-10-28
HUE027055T2 (en) 2016-08-29
NZ615210A (en) 2014-12-24
SG193461A1 (en) 2013-10-30
HRP20151062T1 (hr) 2015-11-06
KR101854949B1 (ko) 2018-05-04
RS54377B1 (sr) 2016-04-28
HK1189580A1 (zh) 2014-06-13
RU2013145886A (ru) 2015-04-20
SMT201500319B (it) 2016-02-25
EP2687524B1 (en) 2015-09-30
CY1117011T1 (el) 2017-04-05
CN103502240A (zh) 2014-01-08
EP2687524A4 (en) 2014-08-20
CA2829746A1 (en) 2012-09-20
IL228319A (en) 2016-11-30
PL2687524T3 (pl) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113272301B (zh) 杂环类化合物、中间体、其制备方法及应用
EP3728223B1 (en) Cyclohexyl acid triazole azines as lpa antagonists
EP3885340B1 (en) Androgen receptor modulating compounds
EP3606519B1 (en) Ask1 inhibitor compounds and uses thereof
KR100372195B1 (ko) 엔도텔린의 활성을 조절하는 설폰아미드 및 이의 유도체
EP1702919A1 (en) Novel 2-heteroaryl-substituted benzimidazole derivative
CN110167926A (zh) 聚-adp核糖聚合酶（parp）抑制剂
EP2017263A1 (en) Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
CN118955496B (zh) 一种化合物及其应用
ME02299B (me) Derivat azola
JP6020396B2 (ja) アゾール誘導体を含有する医薬
EP4711368A1 (en) Azepine compound, and composition and use thereof
HK1189580B (en) Azole derivative
NZ615210B2 (en) Azole derivative