PT2687524E - Derivado de azole - Google Patents

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PT2687524E
PT2687524E PT127576460T PT12757646T PT2687524E PT 2687524 E PT2687524 E PT 2687524E PT 127576460 T PT127576460 T PT 127576460T PT 12757646 T PT12757646 T PT 12757646T PT 2687524 E PT2687524 E PT 2687524E
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methyl
difluoro
hydroxy
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PT127576460T
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Inventor
Naoya Ono
Fumihito Ushiyama
Shoichi Kuroda
Yoshihisa Shirasaki
Tetsuo Takayama
Yoshinori Sekiguchi
Yusuke Oka
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADO DE AZOLE"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a novos compostos que se ligam a FKBP12 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como agentes para a prevenção ou tratamento de alopecia que contêm esses novos compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis como um ingrediente ativo.
TÉCNICA ANTERIOR A alopecia manifesta-se, por si só, em vários tipos incluindo alopecia de padrão masculino, alopecia senilis, alopecia areata e alopecia em mulheres pós menopausa. Embora a alopecia não seja fatal em muitos casos, a doença é cosmeticamente perturbadora e, muitas vezes, envolve dor mental; nestas circunstâncias, são desejados agentes eficazes para a prevenção ou tratamento de alopecia.
Os cabelos nascem novamente através de três estágios, as fases anagénica, catagénica e telogénica (ciclo de cabelo). Um ciclo de cabelo demora, normalmente, um período de dois a sete anos para completar e se ocorrer alguma coisa anormal para encurtar este período, o crescimento de cabelo é detido antes de atingir a maturidade. Como consequência, mais cabelos cairão para resultar numa densidade de cabelo inferior ou a espessura por cabelo diminuirá. Os fatores que perturbam o ritmo do ciclo de cabelo incluem androgénios, tais como testosterona e di-hidrotestosterona, radiação, medicamentos, tais como fármacos anticancerígenos, envelhecimento e stress.
Estão a ser feitos estudos utilizando muitos compostos diversos com vista a criar terapêuticas para alopecia e o imunossupressor FK506 (tacrolimus), por exemplo, foi referido por possuir um efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo reconhecível numa pluralidade de modelos animais (ver Documento de Patente 1 e Documento de Não Patente 1. ) A ação de FK506 foi confirmada em modelos de alopecia areata que é considerada uma doença autoimune (ver Documentos de Não Patente 2 e 3) , assim como em testes de desenvolvimento de cabelo utilizando ratinhos normais e modelos de alopecia medicamentosa (ver Documentos de Não Patente 4 e 5.) No entanto, devido à sua ação imunossupressora, o FK506 possui elevado risco para efeitos secundários, de modo que é desejado um composto mais seguro o qual seja eficaz como uma terapêutica para alopecia sem apresentar a ação imunossupressora.
Foram recentemente descobertos uma pluralidade de compostos que se ligam a imunofilina FKBP12 (uma proteína ligante de FK506 com um peso molecular de 12 kDa) sem exercer a ação imunossupressora (ver Documentos de Patente 2-10.) Alguns desses derivados foram divulgados por mostrarem uma ação de estimulação de desenvolvimento de cabelo (ver Documentos de Patente 11 e 12.) Outros derivados, no entanto, não foram referidos por mostrarem qualquer ação de estimulação de desenvolvimento de cabelo e muito permanece incerto acerca da relação entre a atividade de ligação a imunofilina FKBP12 e a atividade de estimulação de desenvolvimento de cabelo. Além disso, os referidos compostos que se ligam a FKBP 12 não são divulgados por possuírem as mesmas estruturas azole que as indicadas na presente invenção. 0 documento JP 2001-247569 A refere-se a um derivado de pirrolidina ou derivado de piperidina representado pela fórmula geral [1] em que,
RI é H, um ciclo-alquilo que pode ser substituído, um arilo que pode ser substituído ou um heterocí clico que pode ser substituído; e R2 é um alquilo que pode ser substituído, um ciclo-alquilo que pode ser substituído, um arilo que pode ser substituído ou um heterocí clico que pode ser substituído, e uma composição médica, especialmente um agente para crescimento de neurites preparado incluindo o composto. A composição é referida como sendo útil para profilaxia e/ou terapia de doenças acompanhadas com uma lesão nervosa ou uma neurodegeneração. O documento WO 99/62880 AI refere-se a sulfonamidas ligadas a N de ácido carboxílico N-heterocíclico e isoésteres de ácido carboxílico, a sua preparação e utilização para o tratamento de distúrbios neurológicos, incluindo nervos fisicamente danificados e doenças neurodegenerativas e para o tratamento de alopecia e promoção do crescimento de cabelo.
LISTA DE CITAÇÕES LITERATURA DE PATENTES
Documento de Patente 1: Patente Japonesa N2 2925285
Documento de Patente 2: WO 1996/040633
Documento de Patente 3: WO 1992/019593
Documento de Patente 4: WO 2000/027811
Documento de Patente 5: WO 1999/062511
Documento de Patente 6: WO 1999/045006
Documento de Patente 7: WO 2000/005231
Documento de Patente 8: WO 2001/042245
Documento de Patente 9: JP 2004-123556 A
Documento de Patente 10: JP 2004-123557 A
Documento de Patente 11: WO 98/55090
Documento de Patente 12: WO 2008/075735
LITERATURA DE NÃO PATENTES
Documento de Não Patente 1: Yamamoto et al., "J. Invest.
Dermatol.", 102, 160-164, 1994
Documento de Não Patente 2: Freyschmidt-Paul et al. , "Eur. J.
Dermatol.", 11, 405-409, 2001
Documento de Não Patente 3: McElwee et al., "Br. J. Dermatol.", 137, 491-497, 1997
Documento de Não Patente 4: Jianga et al., "J. Invest.
Dermatol.", 104, 523-525, 1995
Documento de Não Patente 5: Maurer et al., "Am. J. Pathol.", 150, 1433-1441, 1997
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
PROBLEMA TÉCNICO
Um objetivo da presente invenção é encontrar novos compostos que se ligam a FKBP12 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e proporcionar novas terapêuticas úteis na prevenção ou tratamento de alopecia.
SOLUÇÃO PARA 0 PROBLEMA A presente requerente verificou que os compostos representados pela seguinte fórmula (1) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem resolver o problema acima mencionado e esta descoberta levou à realização da presente invenção.
Como consequência, a presente invenção refere-se a: (I) Um composto representado pela fórmula (1)
[onde Ri representa a seguinte fórmula (2)
o anel A representa um dos anéis representados pela seguinte fórmula (4)
X representa - (CH2) m-Xi- (CH2) n_;
Xi representa uma ligação, -0-, -NRaC(=0)-, -C(=0)NRb-, -NRcS(=0)2 - ou -S (=0) 2NRd-;
Ra, Rb, Rc e Rd, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C2- 6 f men, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um inteiro de 0-3; R2 representa um grupo arilo, um grupo heteroarilo (o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 1-3 grupos substituintes selecionados do grupo consistindo num átomo de halogénio, num grupo alquilo Ci-6 e num grupo alcoxilo Ci-6 (o referido grupo alquilo Ci-6 ou grupo alcoxilo Ci-6 pode ser substituído com 1-3 grupos substituintes selecionados do grupo consistindo num átomo de halogénio e num grupo hidroxilo)), um grupo 1,3-benzodioxolanilo, um grupo indolilo, um grupo morfolilo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci-6 (o referido grupo alquilo Ci-6 pode ser substituído com 1-2 grupos hidroxilo), um grupo amina, um grupo mono-alquilamina Ci-6, um grupo di-alquilamina Ci-6, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alquilsulf oniloxilo Ci-6, um grupo piridonilo ou um grupo pirimidinonilo] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (II) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que X é uma ligação, -CH20-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -0-, -CH2-NHC(=0)-, -CHz-NHC (=0)-CH2- ou - CH2-NHS(=0)2-; (III) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que X é -CH20- ou -CH2-; (IV) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer de (I) a (III), em que o anel A é um dos anéis da seguinte fórmula (5):
(V) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer de (I) a (IV), em que R2 é um grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo ou um grupo pirimidilo (o referido grupo fenilo, grupo piridilo ou grupo pirimidilo pode ser substituído com 1-3 átomos de halogénio ou grupos metoxilo) , um grupo piridonilo ou um grupo pirimidinonilo; (VI) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (V), em que R2 é um grupo fenilo ou um grupo piridilo (o referido grupo fenilo ou grupo piridilo pode ser substituído com 1-3 grupos metoxilo); (VII) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o anel A é um dos anéis da seguinte fórmula (5):
X é -CH2O- ou- (CH2) 2-, R2 é um grupo fenilo ou um grupo piridilo (o referido grupo fenilo ou grupo piridilo pode ser substituído com 1-3 grupos metoxilo.) (VIII) 0 composto de acordo com (I), que é (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-1-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-N-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)benzamida, (S)-N-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)benzenossulfonamida, (S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)- 2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S) -1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(fenoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il ) etanona, (S)-N-((5-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) acetil)pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)benzamida, (S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-pirazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-5-il)pirrolidin- l-il) -2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-lH-pirazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1- (2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)oxazol-2-il)pirrolidin-l-il) -2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) etanona, (S)-1- (2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)tiazol-2-il)pirrolidin-l-il) -2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-(fenoximetil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((pirimidin-5-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il) etanona, (S)-1-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona, (S) -2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((pirimidin-4-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il) etanona, (S)-2,2-difluoro-l-(2-(5-((3-fluorofenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) etanona ou (S)-1-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)piridin-4(1H)-ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; (IX) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é (S) —1— (2 — (5— ( (3,4 — dimetoxifenoxi) metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(X) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é (S) —1— (2 — (5— ( (3,4 — Dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il) -2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (XI) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é (S)-2,2-Difluoro-2-(1-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5- ( (3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)isoxaol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(XII) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é (S)-2,2-Difluoro-2-(1- hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(fenoximetil)- 1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (XIII) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é (S)-2,2-Difluoro-2-(1- hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloxi) metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
(XIV) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é (S)-2,2-Difluoro-2-(1- hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-4-iloxi) metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. (XV) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com (I), em que o composto é um composto representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(XVI) Um produto farmacêutico compreendendo como ingrediente ativo o composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer de (I) a (XV); e (XVII) 0 composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer de (I) a (XV) para utilização na prevenção ou tratamento de alopecia.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis ligam-se a FKBP12 e inibiram a sua atividade de peptidil-prolil isomerase (rotamase). Além disso, os compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuíam uma solubilidade tão elevada que mostraram perfis preferidos para utilização externa. Além disso, os compostos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis mostraram uma notável ação de estimulação de desenvolvimento de cabelo.
Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis não suprimem, marcadamente, a proteína calcineurina fosfatase, de modo que estes não possuem atividade imunossupressora grave. Consequentemente, espera-se que preparações contendo os compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis apresentam característica de elevada segurança quando utilizados como agentes para a prevenção ou tratamento de alopecia.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 mostra o efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo do Composto 1 em modelos de ratinhos rapados. A FIG. 2 mostra o efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo do Composto 40 em modelos de ratinhos rapados. A FIG. 3 mostra o efeito de estimulação de indução anagénica dos Compostos 40, 52, 59, 61, 63 e 64 em modelos de ratinhos rapados.
DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO
As seguintes são as definições de várias expressões importantes como utilizadas nesta descrição. A expressão "átomo de halogénio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo. A expressão "grupo alquilo Ci-6" significa um grupo alquilo, linear ou ramificado, possuindo 1 a 6 átomos de carbono e exemplos incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo butilo, um grupo pentilo, um grupo hexilo, um grupo isopropilo, um grupo isobutilo, um grupo terc-butilo, um grupo sec-butilo, um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo terc-pentilo, um grupo 1,2-dimetilpropilo, etc. A expressão "grupo alcoxilo C1-5" significa um grupo alcoxilo, linear ou ramificado, possuindo 1 a 6 átomos de carbono e exemplos incluem um grupo metoxilo, um grupo etoxilo, um grupo propoxilo, um grupo butoxilo, um grupo pentiloxilo, um grupo hexiloxilo, um grupo isopropoxilo, um grupo isobutoxilo, um grupo terc-butoxilo, um grupo sec-butoxilo, um grupo isopentiloxilo, um grupo neopentiloxilo, um grupo terc-pentiloxilo, um grupo 1,2-dimetilpropoxilo, etc. A expressão "grupo arilo" significa um grupo carbocíclico aromático, que é monocíclico a tetracíclico, e que é constituído de 6 a 18 átomos de carbono e exemplos incluem um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo antrilo, um grupo fenantrilo, um grupo tetracenilo, um grupo pirenilo, etc. A expressão "grupo heteroarilo" significa um grupo heterocíclico aromático monocíclico ou cíclico fundido e exemplos incluem um grupo piridilo, um grupo piridazinilo, um grupo pirimidinilo, um grupo pirazinilo, um grupo tienilo, um grupo pirrolilo, um grupo tiazolilo, um grupo isotiazolilo, um grupo pirazolilo, um grupo imidazolilo, um grupo furilo, um grupo oxazolilo, um grupo isoxazolilo, um grupo oxadiazolilo, um grupo 1,3,4-tiadiazolilo, um grupo 1,2,3-triazolilo, um grupo 1,2,4-triazolilo, um grupo tetrazolilo, um grupo quinolilo, um grupo isoquinolilo, um grupo naftiridinilo, um grupo quinazolinilo, um grupo benzofuranilo, um grupo benzotienilo, um grupo indolilo, um grupo benzoxazolilo, um grupo benzoisoxazolilo, um grupo lH-indazolilo, um grupo 2H-indazolilo, um grupo benzimidazolilo, um grupo benzoxadiazolilo, um grupo benzotiadiazolilo, um grupo indolizinilo, um grupo benzofurazanilo, um grupo tienopiridilo, um grupo pirazolopiridilo, um grupo imidazopiridilo, um grupo imidazopirazinilo, um grupo pirazolopirimidinilo, um grupo triazolopirimidinilo, um grupo tienotienilo, um grupo imidazotiazolilo, etc. A expressão "grupo mono-alquilamina C1-5" significa um grupo amina substituído com um grupo alquilo Ci-6 simples como definido acima e exemplos incluem um grupo metilamina, um grupo etilamina, um grupo propilamina, um grupo butilamina, um grupo pentilamina, um grupo hexilamina, um grupo isopropilamina, um grupo isobutilamina, um grupo terc-butilamina, um grupo sec-butilamina, um grupo isopentilamina, um grupo neopentilamina, um grupo terc-pentilamina, um grupo 1,2-dimetilpropilamina, etc. A expressão "grupo di-alquilamina Ci-e" significa um grupo amina substituído com dois grupos alquilo Ci-6, respetivamente independentes, como definido acima e exemplos incluem um grupo dimetilamina, um grupo dietilamina, um grupo dipropilamina, um grupo dibutilamina, um grupo dipentilamina, um grupo di-hexilamina, um grupo diisopropilamina, um grupo diisobutilamina, um grupo di-terc-butilamina, um grupo di-sec-butilamina, um grupo di-isopentilamina, um grupo di-neopentilamina, um grupo di-terc-pentilamina, um grupo di-1,2-dimetilpropilamina, um grupo etilmetilamina, um grupo isopropilmetilamina, um grupo isobutilisopropilamina, etc. A expressão "grupo alquilsulfoniloxilo Ci-β" significa um grupo sulfoniloxilo substituído com o grupo alquilo Ci-6 definido acima e exemplos incluem um grupo metilsulfoniloxilo, um grupo etanossulfoniloxilo, um grupo n-propilsulfoniloxilo, um grupo isopropilsulfoniloxilo, um grupo n-butilsulfoniloxilo, um grupo 2-metil-n-butilsulfoniloxilo, um grupo terc-butilsulfoniloxilo, um grupo n-pentilsulfoniloxilo, um grupo n-hexilsulfoniloxilo, etc.
Nos compostos da presente invenção, X é, de um modo preferido, uma ligação, -CH20-, -CH2-, - (CH2) 2-, - (ch2) 3-, -0-, -CH2-NHC (=0)-, -ch2-nhc (=0)-ch2- ou -ch2-nhs (=0) 2-; e X é, de um modo mais preferido, -CH20-; além disso, de um modo preferido, o anel A é um dos anéis representados pela seguinte fórmula (5) 1\L· _ isj. ou 0 \ (5j e R2 é um grupo fenilo ou um grupo piridilo (o referido grupo fenilo ou grupo piridilo pode ser substituído com 1-3 grupos metoxilo.) 0 termo "alopecia" significa um estado em que alguns ou todos os cabelos descamaram ou desapareceram ou alteraram-se para cabelos mais finos e mais curtos. A alopecia manifesta-se, por si só, em vários tipos os quais incluem, mas não estão particularmente limitados a, alopecia de padrão masculino, alopecia seborreica, alopecia senilis, alopecia areata, alopecia medicamentosa devido, por exemplo, à administração de fármacos de controlo de cancro, alopecia de cicatrização e alopecia pós parto que se manifesta, ela própria, após o parto. A alopecia resulta, muitas vezes, de um ciclo de cabelo interrompido e é despoletada por uma fase anagénica encurtada devido, por exemplo, à detenção de proliferação celular. A expressão "ciclo de cabelo" refere-se ao ciclo de crescimento de cabelo e representa um período que consiste em três estágios, (1) a fase anagénica (o período durante o qual o folículo de cabelo repete divisão para provocar o crescimento ativo do cabelo; a fase anagénica dura de dois a seis anos para os cabelos no couro cabeludo); (2) a fase catagénica (o período durante o qual o crescimento de cabelo é menor e o folículo encolhe; a fase catagénica dura de uma a seis semanas para cabelo no couro cabeludo); e (3) a fase telogénica (o período durante o qual o folículo é completamente degenerado e permanece dormente; a fase telogénica dura de três a quatro meses para cabelo no couro cabeludo.) Normalmente, 80 a 90 por cento dos cabelos estão na fase anagénica e menos de um por cento estão na fase catagénica, com o restante na fase telogénica. A alopecia envolve anormalidades no ciclo de cabelo e, particularmente na alopecia de padrão masculino, a duração da fase anagénica é encurtada e o cabelo faz uma transição para a fase catagénica/telogénica antes de crescer para um cabelo terminal mais grosso, de modo que a percentagem de cabelos na fase telogénica aumenta e o cabelo terminal altera-se para um velo fino. A expressão "agentes para a prevenção ou tratamento de alopecia", de acordo com a presente invenção, refere-se a fármacos que possuem uma das seguintes ações: (1) indução de uma transição da fase telogénica para a fase anagénica (i. e., indução de desenvolvimento de cabelo); (2) estimulação de crescimento de cabelo; (3) extensão da fase anagénica; e (4) inibição, atraso ou redução da descamação de cabelos; são desejados fármacos que possuam mais do que uma ação. A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que são aceitáveis de um ponto de vista farmacêutico. Os exemplos incluem: sais com ácidos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido etilsuccínico, ácido malónico, ácido lactobiónico, ácido glucónico, ácido gluco-heptónico, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico (ácido tosílico), ácido laurilsulfúrico, ácido málico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido adípico, cisteína, N-acetilcisteína, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido iodídrico, ácido nicotínico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido tiociânico, ácido undecanóico, polímero de ácido acrílico e polímero carboxivinílico; sais com bases inorgânicas, tais como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio e sais de cálcio; e sais com aminas orgânicas (e. g. , morfolina e piperidina) e aminoácidos.
Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ocorrer em várias formas solvatadas. Podem também ser convertidos a hidratos do ponto de vista da aplicabilidade como produtos farmacêuticos.
Os compostos (1) da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como são ou, em alternativa, podem ser formulados em preparações em conjunto com veículos farmaceuticamente aceitáveis por técnicas conhecidas per se. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis são vários materiais orgânicos ou inorgânicos normalmente utilizados como necessidades farmacêuticas dependendo se são utilizados em preparações sólidas ou preparações líquidas: exemplos para utilização no primeiro caso incluem excipientes (e. g. , lactose, sacarose, D-manitol, amido, amido de milho, celulose cristalina, anidrido silícico suave, etc.), lubrificantes (e. g., estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, sílica coloidal, etc.), ligantes (e. g. , celulose cristalina, sacarose, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, amido, sacarose, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, etc.), desintegrantes (e. g., amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetilamido sódico, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, etc.); exemplos para utilização em preparações líquidas incluem solventes (e. g., água para injeções, álcoois, propilenoglicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, etc.), promotores de solventes (e. g., polietilenoglicóis, propilenoglicol, D-manitol, benzoato de benzilo, etanol, Tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, etc.), agentes de suspensão (e. g., tensioactivos, tais como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, monoestearato de glicerilo, etc. ou polímeros hidrofílicos, tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etc.)/· agentes isotónicos (e. g. , glucose, D-sorbitol, cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, etc.), agentes de tamponamento (e. g., fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos, etc.) e agentes sedativos (e. g., álcool benzilico, etc.) No decurso do procedimento de formulação farmacêutica, podem ser utilizados vários aditivos dependendo da necessidade, como exemplificado por conservantes (e. g. , ésteres de paraoxibenzoato, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido desidroacético, ácido sórbico, etc.), antioxidantes (e. g., sulfitos, ácido ascórbico, etc.), agentes corantes, edulcorantes, adsorventes, agentes molhantes, etc.
Os compostos da presente invenção ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados oralmente ou não oralmente (e. g., intravenosamente, topicamente, retalmente, etc.) As formas de dosagem da sua administração podem ser exemplificadas por comprimidos (incluindo comprimidos revestidos com açúcar e comprimidos revestidos com película), pós, grânulos, poeiras, trociscos, cápsulas (incluindo cápsulas moles), líquidos, injeções (e. g. , subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intraperitoneais, etc.), preparações externas (e. g. , para administração nasal, aplicação transdérmica, unguentos, cremes, etc.), supositórios (e. g., retais, vaginais, etc.), preparações de libertação lenta (e. g., microcápsulas de libertação lenta, etc.), pastilhas, gotas, etc.; cada destas formas de dosagem pode ser fabricada por técnicas de formulação farmacêutica comuns (e. g. , os métodos descritos na 15a Farmacopeia Japonesa). As preparações externas são uma forma de dosagem preferida devido, por exemplo, à capacidade de serem diretamente administradas à área afetada, facilidade de administração e um risco inferior de provocar efeitos secundários sistémicos. Os compostos podem também ser utilizados como preparações orais desde que não exerçam ação imunossupressora e que o risco para efeitos secundários sistémicos seja baixo.
Os agentes da presente invenção produzidos deste modo, para a prevenção ou tratamento de alopecia, são administrados em doses que podem ser apropriadamente ajustadas dependendo desses fatores como o peso, idade e sexo do doente. De um modo especifico, se os agentes forem utilizados como uma preparação externa, os compostos da presente invenção são incorporados às concentrações de 0,0001% a 20% e a preparação resultante pode ser administrada uma a várias vezes ao dia. Mediante administração, a preparação externa é aplicada aos cabelos em quantidades que variam desde cerca de 0,00001 a cerca de 4 mg/cm2, de um modo preferido, desde cerca de 0,01 a cerca de 1 mg/cm2.
Se os agentes forem para serem utilizados como uma preparação oral, estes podem ser administrados uma a várias vezes ao dia, com os compostos da presente invenção a estarem contidos em quantidades diárias de 1 a 1000 mg/kg por adulto.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros ingredientes ativos para agentes que são eficazes na prevenção ou tratamento de alopecia. Os fármacos que podem ser combinados incluem, mas não estão limitados a, minoxidil e finasterida. Os compostos podem também ser combinados com esses fármacos assim como com outros estimulantes de crescimento de cabelo/restauradores de cabelo, vasodilatadores, anti-androgénios, derivados de ciclosporina, anti-microbianos, anti-inflamatórios, derivados de hormona de tiróide, agentes ou antagonistas de prostaglandina, retinóides e triterpenos. Os compostos e os outros ingredientes ativos para agentes que são eficazes na prevenção ou tratamento de alopecia podem ser utilizados como preparações separadas ou, em alternativa, podem ser utilizados como um fármaco combinado simples.
Embora o método para a produção dos compostos da presente invenção seja descrito abaixo, não está, de modo algum, limitado aos seguintes exemplos. Os compostos de partida utilizados para produzir os compostos podem ser facilmente preparados por métodos conhecidos ou métodos conhecidos per se. Os métodos de produção A a E estão descritos abaixo, com o foco a ser colocado na construção do anel A. Como para a adição do resíduo orgânico -Ri, a seguinte descrição assume um método de introdução do mesmo no último estágio mas pode ser introduzido antes da construção do anel A ou num estágio intermédio. A adição ou transformação do resíduo orgânico -X-R2 pode também ser realizada em qualquer estágio adequado. Qualquer grupo funcional reativo que ocorra em passos respetivos pode ser protegido e desprotegido como apropriado.
Método de produção A
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), aqueles em que o anel A é representado pela seguinte fórmula:
(Yi representa um átomo de oxigénio, NMe ou NH) podem ser produzidos, por exemplo, pelo seguinte método.
(onde Ri, R2 e X possuem os mesmos significados como definidos acima; P representa um grupo protetor de amina (e. g., um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, etc.); Y2 representa um átomo de oxigénio, NMe ou NH; e L representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante (e. g. , cloro, bromo, iodo, etc.)) 1 1
Passo A-l
Para obter um composto representado pela fórmula (a-2), um composto representado pela fórmula (a-l) é feito reagir com metoximetilamina através de uma acilação normalmente praticada. Por exemplo, o composto de ácido carboxilico representado pela fórmula (a-1) é feito reagir com cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, etc. de modo que seja convertido ao halogeneto ácido correspondente ou, em alternativa, o composto de fórmula (a-1) é feito reagir com cloroformato de etilo, cloroformato de isobutilo, etc., de modo que seja convertido ao anidrido ácido misto correspondente; o produto resultante é , em seguida, feito reagir com metoximetilamina num solvente ou sem nenhum solvente utilizado, opcionalmente na presença de uma base. 0 composto representado pela fórmula (a-2) pode também ser obtido fazendo reagir o composto (a-1) com metoximetilamina utilizando um agente de condensação, tais como diciclo-hexilcarbodiimida ou l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. 0 solvente pode ser um solvente à base de halogénio, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, um solvente à base de éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente à base de hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno ou xileno, um solvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, ou misturas destes solventes. A base pode ser uma base orgânica, tais como piridina ou trietilamina, ou uma base inorgânica, tais como hidróxido de sódio ou hidrogenocarbonato de sódio. 1 1
Passo A-2
Para obter um composto representado pela fórmula (a-4), um composto representado pela fórmula (a-3) pode ser feito reagir com um reagente organometálico, tais como MeLi, n-BuLi ou EtMgBr num solvente para produzir um acetileto, que é, em seguida, feito reagir com o composto de fórmula (a-2) . 0 solvente pode ser um solvente à base de éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente de hidrocarboneto alifático, tais como hexano ou pentano, ou misturas destes solventes. (3) Passo A-3
Para obter um composto representado pela fórmula (a-6), o composto de fórmula (a-4) é feito reagir com um composto representado pela fórmula (a-5) ou um seu sal num solvente ou sem nenhum solvente utilizado, opcionalmente na presença de um ácido ou de uma base. 0 solvente pode ser um álcool, tais como metanol ou etanol, um solvente à base de éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente polar aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, água, ou misturas destes solventes. 0 ácido pode ser um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico, tais como ácido acético ou ácido p-toluenossulf ónico. A base pode ser uma base orgânica, tais como piridina ou trietilamina, ou uma base inorgânica, tais como AcONa, NaOMe, Na2SC>4 ou K2CO3. 1 1
Passo A-4
Para obter um composto representado pela fórmula (a-7), o grupo protetor de amina no composto de fórmula (a-6) é removido para desproteção. Se o grupo protetor for um grupo t-butoxicarbonilo, a desproteção pode ser efetuada realizando a reação com um ácido, tais como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico; se o grupo protetor for um grupo benziloxicarbonilo, a desproteção pode ser efetuada por hidrogenação na presença de um catalisador, tais como paládio-carbono ou óxido de platina ou por reação com um ácido, tal como HBr-AcOH. Se for para remover outros grupos protetores, podem ser implementados métodos normalmente praticados para remover o grupo protetor de amina de interesse. (5) Passo A-5
Para obter um composto representado pela fórmula (a-9), um composto representado pela fórmula (a-8) (em que L é um grupo OH) é tratado pelo mesmo método como descrito no Passo A-l, de modo que este seja convertido a um halogeneto ácido e, em seguida, feito reagir com o composto de fórmula (a-7) ou pode ser diretamente feito reagir com o composto de fórmula (a-7) na presença de um agente de condensação. Em alternativa, um composto representado pela fórmula (a-9) pode ser obtido fazendo reagir um composto de fórmula (a-8) (em que L é um grupo abandonante) com o composto de fórmula (a-7) num solvente, opcionalmente na presença de uma base.
Método de produção B
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), aqueles em que o anel A é representado pela seguinte fórmula:
podem ser produzidos, por exemplo, pelo seguinte método.
(onde Ri, R2 e X possuem os mesmos significados como definidos acima; P representa um grupo protetor de amina (e. g. , um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, etc.); L representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante (e. g., cloro, bromo, iodo, etc.)) 1 1
Passo B-l
Para obter um composto representado pela fórmula (b-2), um composto representado pela fórmula (b-l) é feito reagir com CBr4 e PPh3 num solvente à base de halogénio, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, pelo método descrito em Journal of Medicinal Chemistry, 1990, vol. 33, página 3190 ou uma versão modificada do método. (2) Passo B-2
Para obter um composto representado pela fórmula (b-3), o composto de fórmula (b-2) é feito reagir com uma base num solvente. A base pode ser MeLi, n-BuLi, sec-BuLi, LiN(i-Pr)2 ou semelhantes. 0 solvente pode ser um solvente à base de éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente de hidrocarboneto alifático, tais como hexano ou pentano, ou misturas destes solventes. (3) Passo B-3
Para obter um composto representado pela fórmula (b-5), o composto (b-3) pode ser feito reagir com um reagente organometálico, tais como MeLi, n-BuLi ou EtMgBr num solvente para produzir um acetileto, o qual é, em seguida, feito reagir com um composto representado por (b-4) . 0 solvente pode ser um solvente à base de éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente de hidrocarboneto alifático, tais como hexano ou pentano, ou misturas destes solventes. Para obter um composto representado pela fórmula (b-5), um acetileto correspondente ao composto de fórmula (b-3) produzido in situ pela reação descrita no Passo B-2 pode ser feito reagir com o composto de fórmula (b-4) . 1 1
Passo B-4
Para obter um composto representado pela fórmula (b— 6), o composto de fórmula (b-5) é feito reagir com hidroxilamina ou um seu sal num solvente ou sem nenhum solvente utilizado, opcionalmente na presença de um ácido ou de uma base. 0 solvente pode ser um álcool, tais como metanol ou etanol, um solvente à base de éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, um solvente polar aprótico, tais como N,N-dimetilformamida, água, ou misturas destes solventes. 0 ácido pode ser um ácido inorgânico, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou um ácido orgânico, tais como acético ácido ou ácido p- toluenossulf ónico. A base pode ser uma base orgânica, tais como piridina ou triet ilamina, ou uma base inorgânica, tais como AcONa, NaOMe, Na2S04 ou K2C03. (5) Passo B-5
Um composto representado pela fórmula (b-7) é obtido a partir do composto de fórmula (b— 6) pelo mesmo método como descrito no Passo A-4. (6) Passo B-6
Um composto representado pela fórmula (b— 8) é obtido a partir do composto de fórmula (b-7) pelo mesmo método como descrito no Passo A-5.
Método de produção C
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), aqueles em que o anel A é representado pela seguinte fórmula:
(em que Y2 representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre) podem ser produzidos, por exemplo, pelo seguinte método.
(onde Ri, R2 e X possuem os mesmos significados como definidos acima; P representa um grupo protetor de amina (tais como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, etc.); Y2 representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; L representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante (e. g., cloro, bromo, iodo, etc.)) 1 1
Passo C-l
Um composto representado pela fórmula (c-l) é obtido a partir do composto de fórmula (a-1) e a hidrazina pela acilação normalmente praticada que é descrita no Passo A-l. (2) Passo C-2
Um composto representado pela fórmula (c-3) é obtido a partir dos compostos de fórmula (c-1) e (c-2) pela acilação normalmente praticada que é descrita no Passo A-l. (3) Passo C-3
Entre os compostos representados pela fórmula (c-4), é obtido um composto em que Y2 é um átomo de oxigénio submetendo o composto de fórmula (c-3) a ciclo-desidratação num solvente utilizando reagente de Burgess ou CBr4, PPh3, imidazole, etc. 0 solvente pode ser um solvente à base de halogénio, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou xileno.
Entre os compostos representados pela fórmula (c-4), é obtido um composto em que Y2 é um átomo de enxofre fazendo reagir o composto de fórmula (c-3) com reagente de Lawesson ou semelhante num solvente. 0 solvente pode ser um solvente à base de halogénio, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou xileno. 1 1
Passo C-4
Um composto representado pela fórmula (c-5) é obtido a partir do composto de fórmula (c-4) pelo mesmo método como descrito no Passo A-4. (5) Passo C-5
Um composto representado pela fórmula (c-6) é obtido a partir do composto de fórmula (c-5) pelo mesmo método como descrito no Passo A-5.
Método de produção D
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), aqueles em que o anel A é representado pela seguinte fórmula:
(onde Y3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Me) podem ser produzidos, por exemplo, pelo seguinte método.
(onde Ri, R2 e X possuem os mesmos significados como definidos acima; P representa um grupo protetor de amina (tais como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, etc.); Y3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo Me; L representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante (e. g., cloro, bromo, iodo, etc.)) (1) Passo D-l
Um composto representado pela fórmula (d-2) pode ser obtido a partir do composto de fórmula (a-1) fazendo-o reagir com um composto de hidrazina de fórmula (d-l) pela acilação normalmente praticada que é descrita no Passo A-1; em alternativa, o composto de fórmula (a-1) pode ser feito reagir com uma forma protegida de hidrazina correspondente ao composto de hidrazina de fórmula (d-l) e, em seguida, desprotegido. 1 1
Passo D-2
Um composto representado pela fórmula (d-4) é obtido a partir do composto de fórmula (d-2) e de um composto ciano de fórmula (d-3) por meio de aquecimento num solvente, opcionalmente na presença de um ácido ou de uma base. 0 solvente pode ser um álcool, tais como metanol ou butanol, ou um solvente à base de éter, tais como dioxano ou difeniléter. 0 ácido pode ser um ácido orgânico, tal como acético ácido. A base pode ser uma base inorgânica, tais como NaOMe ou K2C03. A reação pode ser realizada a uma temperatura que varia da temperatura de refluxo do solvente a 220 1C sob pressão atmosférica ou superatmosférica ou sob irradiação micro-ondas. (3) Passo C-3
Um composto representado pela fórmula (d-5) é obtido a partir do composto de fórmula (d-4) pelo mesmo método como descrito no Passo A-4. (4) Passo C-4
Um composto representado pela fórmula (d— 6) é obtido a partir do composto de fórmula (d-5) pelo mesmo método como descrito no Passo A-5.
Método de produção E
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), aqueles em que o anel A é representado pela seguinte fórmula:
podem ser produzidos, por exemplo, pelo seguinte método. 1 (Esquema E)
(onde Ri, R2 e X possuem os mesmos significados como definidos acima; P representa um grupo protetor de amina (tais como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, etc.); L representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante (e. g., cloro, bromo, iodo, etc.)) (1) Passo E-l
Um composto representado pela fórmula (e-2) pode ser obtido a partir do composto de fórmula (a-1) fazendo-o reagir com um composto de fórmula (e-l) pela acilação normalmente praticada que é descrita no Passo A-1. 1 1
Passo E-2
Um composto representado pela fórmula (e-3) é obtido submetendo o composto de fórmula (e-2) a desidratação num solvente, opcionalmente na presença de um ácido ou de uma base. 0 solvente pode ser um solvente à base de éter, tal como dioxano, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou xileno. 0 ácido pode ser um ácido orgânico, tal como ácido p-toluenossulf ónico. A base pode ser uma base orgânica, tais como piridina ou trietilamina ou um sal de amónio, tal como n-Bu4NF. A reação pode ser realizada a uma temperatura que varia da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente. (3) Passo E-3
Um composto representado pela fórmula (e-4) é obtido a partir do composto de fórmula (e-3) pelo mesmo método como descrito no Passo A-4. (4) Passo E-4
Um composto representado pela fórmula (e-5) é obtido a partir do composto de fórmula (e-4) pelo mesmo método como descrito no Passo A-5.
Método de produção F
Entre os compostos representados pela fórmula geral (1), aqueles em que o anel A é representado pela seguinte fórmula:
(onde Y4 representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre) podem ser produzidos, por exemplo, pelo seguinte método.
(onde Ri, R2 e X possuem os mesmos significados como definidos acima; P representa um grupo protetor de amina (tais como um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo, etc.); Y4 representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; L representa um grupo hidroxilo ou um grupo abandonante (e. g., cloro, bromo, iodo, etc.)) (1) Passo F-l
Um composto representado pela fórmula (f-2) pode ser obtido a partir do composto de fórmula (a-1) fazendo-o reagir com um composto de fórmula (f-l) pela acilação normalmente praticada que é descrita no Passo A-1. 1 1
Passo F-2
Entre os compostos representados pela fórmula (f—3), é obtido um composto em que Y4 é um átomo de oxigénio submetendo o composto de fórmula (f-2) a ciclodesidratação num solvente utilizando reagente de Burgess ou CBr4, PPh3, imidazole, etc. 0 solvente pode ser um solvente à base de halogénio, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou xileno.
Entre os compostos representados pela fórmula (f—3), é obtido um composto em que Y4 é um átomo de enxofre fazendo reagir o composto de fórmula (f—2) com reagente de Lawesson ou semelhante num solvente. 0 solvente pode ser um solvente à base de halogénio, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio, ou um solvente de hidrocarboneto aromático, tais como tolueno ou xileno. (3) Passo F-3
Um composto representado pela fórmula (f—4) é obtido a partir do composto de fórmula (f-3) pelo mesmo método como descrito no Passo A-4. (4) Passo F-4
Um composto representado pela fórmula (f—5) é obtido a partir do composto de fórmula (f-4) pelo mesmo método como descrito no Passo A-5.
EXEMPLOS
Nas páginas seguintes, a presente invenção é descrita em maior detalhe por meio de exemplos de trabalho e exemplos de testes. Deve notar-se que os compostos da presente invenção não são limitados, de nenhum modo, aos descritos nos seguintes exemplos de trabalho.
Salvo indicação em contrário: M. S. GEL D-75-60-A (produto de DOKAI CHEMICAL INDUSTRY, LTD.) foi utilizado como um veiculo em cromatografia de silica gel; Chromatorex NH-DM1020 (produto de FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.) foi utilizado como um veiculo em cromatograf ia de silica gel na forma NH;
Silica Gel 60N (produto de Kanto Chemical Co. , Inc.) ou silica gel KP-Sil 20 pm (produto de Biotage) foi utilizado como um veiculo em cromatografia de silica gel neutra.
Os espetros de RMN foram os de protão RMN; o tetrametilsilano foi utilizado como uma referência interna, com os valores de δ sendo indicados em ppm.
As medições MS foram realizadas utilizando LC/MS-2010EV (equipado com fonte ESI/APCI dual). A HPLC preparativa de fase inversa foi realizada utilizando sistema de HPLC preparativa GILSON. A seguinte coluna e solventes foram utilizados para fins preparativos.
Coluna: Waters, SunFire Prep C18, OBD 5,0 pm, Coluna 30 x 50 mm Solventes: CH3CN (CF3COOH a 0,1%), H20 (CF3COOH a 0,1%)
As abreviaturas utilizadas nos exemplos de trabalho possuem os seguintes significados.
AcOEt: acetato de etilo APCI: ionização química a pressão atmosférica Boc: t-butoxicarbonilo
Solução salina: cloreto de sódio aquoso saturado DBU: diazabicicloundeceno DPPA: difenilfosforilazida
Et3N: trietilamina
Et20: dietiléter ESI: ionização de electropulverização HOBt: 1-hidroxibenzotriazole MsCl: cloreto de metanossulfonilo NMP: N-metil-pirrolidona Pd-C: paládio em carbono PPh3: trifenilfosfina PTLC: cromatografia em camada fina preparativa THF: tetra-hidrofurano WSC: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida reagente de Burgess: N-(trietilamoniossulfonil)carbamato de metilo reagente de Lawesson: 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4- ditiadifosfetano-2,4-dissulfida s: singleto br.s.: singleto largo d: dubleto dd: dubleto duplo m: multipleto
Exemplo 1
(S)-1- (2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 1)
Exemplo 1-(1)
(S)-5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-3-(pirrolidin-2-il)isoxazole
Numa atmosfera de árgon, adicionou-se n-BuLi (147 mL como solução de hexano 2,76 N) a uma solução de 1,2-dimetoxi-4-(prop-2-in-l-iloxi) benzeno (81,85 g) em THF (1000 mL) a -60 2C a -70 2C ao longo de 55 minutos e depois de agitar à mesma temperatura durante 30 minutos, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 2-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-butilo (100,00 g) em THF (600 mL) e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente ao longo de 2 horas, seguida por agitação, a 25 2C, durante 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de NH4C1 (3 L) , água gelada (2 L), hexano (1 L) e AcOEt (1 L); a camada orgânica foi separada, lavada com solução salina (5 L) , água (2 L) e solução salina (1 L) sucessivamente, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um óleo castanho (161,24 g), que foi dissolvido em EtOH (1000 mL) ; à solução, adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (53,79 g) e depois de aquecimento sob refluxo durante 13 horas, a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 13 horas. Depois de novo aquecimento sob refluxo durante 6 horas, a mistura reacional foi concentrada para produzir um óleo castanho, ao qual se adicionou HC1 (1000 mL como solução de AcOEt 4,0 N) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 64 horas. À mistura reacional, adicionou-se água (2 L) e depois de separar a camada orgânica, adicionou-se NaOH (230 g) à camada aquosa sob arrefecimento com gelo; após extração com CHC13 (2 L) , a camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (MeOH/CHCl3) para produzir o composto de título (49,98 g, óleo castanho.) RMN de ΤΗ (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,57 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 6,45 (dd, J = 3,1, 8,8 Hz, 1 H) , 6,31 (s, 1 H) , 5,07 (s, 2 H) , 4,38 - 4,24 (m, 1 H) , 3,85 (s, 3 H) , 3,84 (s, 3 H) , 3,22 - 2, 92 (m, 2 H) , 2,33 - 1,72 (m, 4 H)
Exemplo 1-(2)
(S)-1- (2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 1) A uma solução de 2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) acetato (87,83 g) e Et3N (122 mL) em THF (2000 mL), adicionou-se cloroformato de etilo (30,8 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional, adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (500 mL) do composto (89, 00 g) obtido no Exemplo 1-(1) à temperatura ambiente ao longo de uma hora e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada e adicionaram-se AcOEt (2 L) e uma solução aquosa saturada de NH4C1 (2 L) ; após filtração da matéria insolúvel, a camada orgânica foi separada e lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 L) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto (165,0 g). Aplicou-se um método semelhante utilizando 2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetato (34,64 g) e (S)-5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-3-(pirrolidin-2-il)isoxazole (35,10 g) para produzir um produto em bruto (60,10 g) , que foi combinado com o primeiro produto em bruto e ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) e cromatografia de sílica gel na forma NH (AcOEt/hexano) ; o produto purificado foi recristalizado (Et20/pentano) para produzir o composto de título (134,30 g, pó incolor.) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,57 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 6,44 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1 H) , 6,26 [6,18] (s, 1 H) , 5, 43-5,39 [5, 60 - 5, 55] (m, 1 H) , 5,11 - 5,00 (m, 2 H) , 4,23 - 4,13 (m, 1 H) , 3,99 - 3,71 (m, 2 H) , 3,86 (s, 3 H) , 3,84 (s, 3 H) , 2,34 - 0,78 (m, 22 H) p.f. 99,0-101,0 2C Exemplo 2
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin- l-il)etanona (Composto 40)
Exemplo 2-(1)
2-((hidroxiimino)metil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de (S)-t-butil-2-formilpirrolidina-1- carboxilato (40, 94 g) em piridina (411 mL) , adicionou-se monocloridrato de hidroxilamina (28,56 g) a 0 2C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas. A mistura reacional foi adicionada a uma mistura de AcOE (1,5 L) e ácido clorídrico (2 L, 3,0 N) . A camada orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (1 L), seca (MgSCt) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (39,78 g, sólido incolor.) ESI+ 237(M+Na)+
Exemplo 2-(2)
2-(5-((piridin-3-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-Butilo A uma solução de DMF (60 mL) do composto (8,57 g) obtido no Exemplo 2-(1), adicionou-se NCS (5,341 g) em pequenas porções a 0 2C e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora. A mistura reacional foi arrefecida a 0 2C e depois de adicionar uma solução de 3- (prop-2-in-l-iloxi) piridina (2, 663 g) em THF (5 mL) e uma solução de Et3N (5,6 mL) em THF (15 mL) , a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura reacional foi adicionada a bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) , seguida por extração com AcOEt (200 mL). A camada orgânica resultante foi lavada com solução salina (200 mL), seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (3,81 g, sólido amarelo pálido.) RMN de (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,42-8,26 (m, 2 H) , 7,30-7,20 (m, 2 H) , 6,39-6,19 (m, 1 H) , 5,18 (br s, 2 H) , 5,10- 4,86 (m, 1 H), 3,65-3,35 (m, 2 H), 2,44-1,83 (m, 4 H), 1,59-1,14 (m, 9 H)
Exemplo 2-(3) (S)-5-((Piridin-3-iloxi)metil)-3-(pirrolidin-2-il)isoxazole A uma solução de AcOEt (20 mL) do composto (3,81 g) obtido no Exemplo 2-2, adicionou-se HC1 (40 mL, solução de AcOEt 4,0 N) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 40 horas. Após concentração da mistura reacional, adicionaram-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e cloreto de sódio, seguido por extração com CHCI3 (200 mL χ 2) . A camada orgânica resultante foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (2,614 g, óleo castanho.) RMN de ΤΗ (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,42-8,35 (m, 1 H) , 8,32-8,25 (m, 1 H) , 7,32-7,19 (m, 2 H) , 6,35 (s, 1 H) , 5,17 (s, 2 H), 4,39-4,26 (m, 1 H), 3,20-2,93 (m, 2 H), 2,30-1,70 (m, 4 H)
Exemplo 2-(4)
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin- l-il)etanona (Composto 40) A uma solução de ácido 2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acético (3,192 g) e Et3N (4,44 mL) em THF (100 mL), adicionou-se cloroformato de etilo (1,12 mL) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante uma hora. À mistura reacional, adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (50 mL) do composto (2,607 g) obtido no Exemplo 2-(3) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 64 horas. À mistura reacional, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (200 mL) foi lavada com solução salina (200 mL), seca (MgSCg) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel na forma NH (AcOEt/hexano); o composto resultante foi recristalizado (Et20/pentano) para produzir o composto de título (2,969 g, pó incolor.) RMN de (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,41-8,34 (m, 1 H) , 8,32 - 8,25 (m, 1 H) , 7,28-7,20 (m, 2 H) , 6,29 [6,20] (s, 1 H) , 5,41-5,37 [5,58 - 5,55] (m, 1 H), 5,17-5,12 (m, 2 H), 4,20 - 4,13 (m, 1 Η), 3, 90 - 3,70 (m, 2 Η), 2,33 - 0,82 (m, 22 Η)
p.f. 102,0-104,0 2C
Exemplo 3
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)isoxaol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 21)
Exemplo 3-(1)
2-(4-((terc-butildifenilsilil)oxi) but-2-inoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-t-Butilo
Numa atmosfera de árgon, adicionou-se, gota a gota, n -BuLi (10,3 mL, solução de hexano 2,64 N) a uma solução de t-butildifenil(prop-2-in-l-iloxi)silano (8,576 g) em THF (200 mL) a -78 2C ao longo de 10 minutos, e depois de agitar à temperatura ambiente durante 50 minutos, adicionou-se, gota a gota, a mistura reacional a uma solução de 2-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-butilo (5,01 g) em THF (200 mL) através de uma cânula e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente ao longo de uma hora. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de NH4C1 (500 mL) e, após extração com AcOEt, a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (5,36 g, óleo incolor.) ESI/APCl Dual 514(M+Na)+
Exemplo 3-(2)
(S)-5-(((terc-Butildilfenilsilil)oxi)metil)-3-(pirrolidin-2-il)isoxazole A uma solução de EtOH (10 mL) do composto (492 mg) obtido no Exemplo 3-(1), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (139 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo, durante 17 horas. À mistura reacional, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt^MeOH/CHCl3) para produzir o composto de título (163 mg, óleo castanho.) ESI/APCl Dual 407(M+H)+
Exemplo 3-(3)
(S)-1- (2 - (5- ( ( (terc-Butildifenilsilil)oxi)metil) isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona O procedimento do Exemplo 1— (2) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 1— (1) que foi substituído com o composto (150 mg) obtido no Exemplo 3-(2); isto produziu o composto de título (133 mg, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 639(M+H)+
Exemplo 3-(4)
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(hidroximetil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 18) A uma solução de THF (20 mL) do composto (1,784 g) obtido no Exemplo 3-(3), adicionou-se n-Bu4NF (3,4 mL, solução de THF 1,0 M) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. À mistura reacional, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 e a camada orgânica extraída com AcOEt foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado com cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (1,010 g, sólido incolor.) ESI/APCl Dual 426(M+Na)+
Exemplo 3-(5)
Metanossulfonato de (S) -(3-(1-(2,2-Difluoro-2-(1-hidroxi- 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metilo A uma solução de AcOEt (3 mL) do composto (45 mg) obtido no Exemplo 3-(4) e Et3N (31 pL) , adicionou-se MsCl (13 pL) a 0 2C e, depois de agitar a mistura durante 30 minutos, adicionou-se MsCl (13 pL) e a mistura foi agitada a 0 2C durante 30 minutos, seguida pela adição de Et3N (31 pL) e agitação, a 0 2C, durante 2,5 horas. A mistura reacional foi adicionada a água (50 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (50 mL) foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (58 mg, óleo incolor.) ESI/APCl Dual 501(M+Na)+
Exemplo 3-(6)
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 21)
A uma solução de DMF (1,0 mL) do composto (20,8 mg) obtido no Exemplo 3-(5) e 3,4,5-trimetoxifenol (16,0 mg), adicionou-se K2CO3 (24,0 mg) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, em seguida, a 50 2C durante 2 horas. A mistura reacional foi adicionada a água (20 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (20 mL χ 2) foi seca (MgSCg) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por PTLC (forma NH) para produzir o composto de título (20,5 mg, amorfo incolor.) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 6,30 - 6,16 (m, 3 H) , 5,61 - 5,35 (m, 1 H) , 5,14 - 5,02 (m, 2 H) , 4,25 - 4,12 (m, 1 H) , 3,84 (s, 6 H) , 3,80 (s, 3 H) , 3, 94 - 3, 68 (m, 2 H) , 2,36- 0,85 (m, 22 H) ESI/APCl Dual 589(M+Na)+
Exemplo 4
(S)-N-((3- (1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)benzamida (Composto 44)
Exemplo 4-(1)
(S)-1-(2-(5-(Azidometil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona A uma mistura de tolueno (20 mL) com o composto (657 mg) obtido no Exemplo 3-(4), adicionaram-se DBU (368 pL) e DPPA (530 pL) e a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. À mistura reacional, adicionou-se água (50 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (50 mL) foi lavada com solução salina (50 mL) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (645 mg, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 426(M+H) +
Exemplo 4-(2)
(S)-1- (2 - (5- (Aminometil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 42) A uma solução de THF (20 mL) do composto (632 mg) obtido no Exemplo 4-(1), adicionaram-se PPh3 (779 mg) e água (1,0 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada e, depois de adicionar água (50 mL) , realizaram-se extração com AcOEt (50 mL χ 2), secagem (Na2S04) , filtração e concentração para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel na forma NH (AcOEt/hexano) e cromatografia de sílica gel neutra (MeOH/CHCÍ3) para produzir o composto de título (463 mg, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 400(M+H)+
Exemplo 4-(3)
(S)-N-((3- (1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)benzamida (Composto 44) 0 composto (40 mg) obtido no Exemplo 4-(2) foi dissolvido em CHC13 (3 mL) e, depois de adicionar cloreto de benzoílo (17 pL) e Et3N (43 pL) , a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. À mistura reacional, adicionaram-se CHCI3 (20 mL) e KHSO4 a 5% (20 mL) para separar a camada orgânica. A camada orgânica resultante foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (20 mL) e solução salina (20 mL) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (43 mg, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 504(M+H)+
Exemplo 5
(S)-N-((3- (1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)benzenossulfonamida (Composto 45) 0 composto de título foi obtido repetindo o procedimento do Exemplo 4-(3), com exceção do cloreto de benzoílo que foi substituído com cloreto de benzenossulfonilo. ESI/APCl Dual 540(M+H) +
Exemplo 6
(S)-1- (2 - (5-((Dimetilamino)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-1-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil )etanona (Composto 46) 0 composto (160 mg) obtido no Exemplo 3-(5) foi dissolvido em MeCN e, depois de adicionar uma solução de THF de dimetilamina (2 M, 250 pL), a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3 horas. À mistura reacional, adicionaram-se AcOEt (50 mL) e uma solução aquosa saturada de NaC03 (50 mL) para separar a camada orgânica. A camada orgânica resultante foi lavada com solução salina (50 mL) , seca (MgSCt) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (83 mg, amorfo incolor.) ESI+ 428(M+H) +
Exemplo 7 (Exemplo que não está dentro do âmbito da invenção como reivindicada)
(S)-3- (1- ( (Ciclo-hexilmetil)sulfonil)pirrolidin-2-il) -5-((3,4-dimetoxifenoxi) metil)isoxazole (Composto 43) A uma solução de THF (10 mL) do composto (913 mg) obtido no Exemplo 1— (1), adicionou-se uma solução de THF (5,0 mL) de Et3N (555 pL) e cloreto de ciclo-hexilmetanossulf onilo (393 mg) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 3,5 dias. À mistura reacional, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL) e a camada orgânica obtida por extração com AcOEt
(50 mL χ 2) foi lavada com solução salina (50 mL) , seca (MgSCg) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, a qual foi ainda purificado por cromatografia de silica gel neutra (AcOEt/hexano) e cromatografia de silica gel na forma NH (AcOEt/hexano) para produzir o composto de titulo (202 mg, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 465(M+H)+, 487(M+Na)+
Exemplo 8
(S)-1- (2 - (5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 2)
Exemplo 8-(1) 2- (2- (2- (3,4- dimetoxifenoxi)acetil)hidrazinacarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-t-Butilo
A uma solução de 2-(hidrazinacarbonil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-t-butilo (50,0 g) e ácido 2-(3, 4-dimetoxifenoxi)acético (47,8 g) em clorofórmio (1000 mL) , adicionaram-se HOBt (35,3 g) e cloridrato de WSC (50,0 g) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Após remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado e solução salina e seca sobre MgSCh antes de ser filtrada. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para produzir uma forma em bruto do composto de título (61,0 g). RMN de ΤΗ (200 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,79 (br. s., 1 H) , 6,78 (d, J=8,79 Hz, 1 H) , 6,58 (d, J=2,64 Hz, 1 H) , 6,40 (dd, J=8,7 9, 3, 08 Hz, 1 H) , 4,57 (s, 2 H) , 4,47 - 4,32 (m, 1 H) , 3,87 (s, 3 H) , 3,84 (s, 3 H) , 3,52 - 3,32 (m, 2 H) , 2,48 - 2,30 (m, 1 H), 2,03- 1,87 (m, 3 H), 1,54- 1,43 (m, 9 H)
Exemplo 8-(2) 2- (5- ( (3,4-dimetoxifenoxi) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo
A uma solução de tolueno (700 mL) do composto (61,0 g) obtido no Exemplo 8-(1), adicionou-se reagente de Burgess (45,0 g) e a mistura foi agitada, a 120 2C, durante 4 horas.
Depois de adicionar água à mistura reacional, a camada orgânica extraída com AcOEt foi seca (Na2SC>4) , filtrada e teve o solvente removido por destilação sob pressão reduzida; o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt) para produzir o composto de título (42,0 g). RMN de (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6,77 (d, J=8,71 Hz, 1 H) , 6, 62 - 6,57 (m, 1 H) , 6,51 (dd, J=8, 94, 2, 98 Hz, 1 H) , 5,21 - 5,13 (m, 2 H) , 5,07 - 5,01 (m, 1 H) , 3,85 (s, 3 H) , 3,84 (s, 3 H), 3,66 - 3,38 (m, 2 H), 2,42 - 2,22 (m, 1 H), 2,20 - 2,06 (m, 2 H) , 1,99 (m, 1 H) , 1,26 - 1,49 (m, 9 H)
Exemplo 8-(3)
Cloridrato_de_(S) -2- ( (3,4-Dimetoxifenoxi) metil) -5- (pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazole
A uma solução de AcOEt (200 mL) do composto (42,0 g) obtido no Exemplo 8-(2), adicionou-se solução de HC1 4 N-AcOEt (200 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida para produzir uma forma em bruto do composto de título (35,0 g). RMN de ΤΗ (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,88 (d, J=8,79 Hz, 1 H) , 6,70 (d, J=3,08 Hz, 1 H) , 6, 64 - 6,55 (m, 1 H) , 5,38 (s, 2 H) , 5,13 - 5,00 (m, 1 H) , 3,75 (s, 3 H) , 3,70 (s, 3 H) , 3,34 - 3,23 (m, 2 H) , 2,44 - 1, 90 (m, 4 H)
Exemplo 8-(4) (S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 2)
0 procedimento do Exemplo 1— (2) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 1—(1) que foi substituído com o composto (35,0 g) obtido no Exemplo 8-(3); o produto em bruto resultante foi ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (AcOEt/hexano) e, posteriormente, recristalizado com AcOEt-pentano para produzir o composto de título (39,0 g) como um sólido incolor. RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 6, 80 - 6,77 (m, 1 Η), 6, 62 - 6, 60 (m, 1 Η), 6,50 (dd, J=8,71, 2,75 Hz, 1 H) , 5,50 - 5,46 [5,71 -5,67] (m, 1 H) , 5,21 - 5,15 (m, 2 H) , 4,41 - 4,34 (m, 1 H) , 3,97 (s, 1 H) , 3,86 (s, 3 H) , 3,84 (s, 3 H) , 3,80 - 3,72 (m, 1 H), 2,37 - 0,79 (m, 22 H)
Exemplo 9
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1(2-(5-(fenoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etanona (Composto 29)
Exemplo 9-(1)
2-(2-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)acetil)hidrazi-nacarbonil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo
Uma mistura de CHCI3 (100 mL) com 2-(hidrazinacarbonil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-butilo (4,791 g) , ácido 2-((t-butildifenilsilil)oxi)acético (6,28 g) , WSC · HC1 (4,371 g) e HOBt · H20 (3, 081 g) foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas. À mistura reacional, adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (500 mL) , seguida por extração com AcOEt (500 mL) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 mL) e solução salina (500 mL) , seca (MgSCq) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (6,42 g, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 548(M+Na)+
Exemplo 9-(2)
2-(5-(((terc-butildifenilsilil)oxi) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de tolueno (112 mL) do composto (5,87 g) obtido no Exemplo 9-(1), adicionou-se reagente de Burgess (5,322 g) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (4,151 g, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 508(M+H)+, 530(M+Na)+
Exemplo 9-(3)
(S)-2-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-5-(pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazole A uma solução de THF (3,8 mL) do composto (3,832 g) obtido no Exemplo 9-(2), adicionou-se H3PO4 (6,1 mL, solução aquosa a 85%) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante uma hora. À mistura reacional, adicionou-se THF (50 mL) e a mistura resultante foi adicionada a NaOH (150 mL, solução aquosa 1,0 N) e gelo (50 g), seguida por extração com CHC13 (300 mL) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel na forma NH (MeOH/CHCls) para produzir o composto de título (1,261 g, óleo incolor.) ESI/APCl Dual 408(M+H)+
Exemplo 9-(4)
(S) -1-(2-(5-(((terc-Butildifenilsilil)oxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi- 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona 0 procedimento do Exemplo 1— (2) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 1—(1) que foi substituído com o composto (1,186 g) obtido no Exemplo 9-(3); isto produziu o composto de título (1,287 g, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 640(M+H)+, 662(M+Na)+
Exemplo 9-(5)
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(hidroximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etanona (Composto 22) 0 procedimento do Exemplo 3-(4) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 3-(3) que foi substituído com o composto (1,378 g) obtido no Exemplo 9-(4); isto produziu o composto de título (750 mg, sólido incolor.) ESI/APCl Dual 402(M+H)+, 424(M+Na)+
Exemplo 9-(6)
Metanossulfonato de (S)-5-(1-(2,2-Difluoro-2-(1-hidroxi- 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) metilo (Composto 23) 0 procedimento do Exemplo 3-(5) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 3-(4) que foi substituído com o composto (340 mg) obtido no Exemplo 9-(5); o produto em com o resultante foi recristalizado (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (7349 mg, pó incolor.) ESI/APCl Dual 480(M+H)+, 502(M+Na)+
Exemplo 9-(7)
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(fenoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etanona (Composto 29) A uma solução de DMF (1,0 mL) do composto (32,5 mg) obtido no Exemplo 9-(6) e fenol (13 mg), adicionou-se K2C03 (37 mg) e a mistura foi agitada, a 50 -C, durante 3,5 horas. A mistura reacional foi adicionada a água (20 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (20 mL χ 2) foi seca (MgSCg) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (31,6 mg, amorfo incolor.) ESI/ AP Cl Dual 478(M+H)+, 500(M+Na) +
Exemplo 10
(S)-N-((5-(1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il) metil)benzamida (Composto 38) O procedimento do Exemplo 4 foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 3-(4) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 9-(6); isto produziu o composto de título. ESI/APCl Dual 505(M+H)+, 527(M+Na)+
Exemplo 11
(S) -1-(2-(5-((Dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 39) 0 procedimento do Exemplo 6 foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 3-(5) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 9-(6); isto produziu o composto de título. ESI/APCl Dual 429(M+H)+, 45 (M+Na)+
Exemplo 12
(S) -1-(2-(3-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 3)
Exemplo 12- (1)
2 - (3,4-Dimetoxifenoxi)-N'-hidroxiacetoimidamida A uma solução de 2-(3,4-dimetoxifenoxi)acetonitrilo (3,8 g) em Me0H-H20 (1:1), adicionou-se cloridrato de hidroxiamina e a mistura foi agitada, a 100 2C, durante 3 horas. Após remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi recuperado por filtração e lavado com água e hexano para produzir uma forma em bruto do composto de título (4,9 g) . ESI/APCl Dual 227 (M+H)+, 249(M+Na) +
Exemplo 12- (2)
2-(3-((3,4-dimetoxifenoxi) metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de CHC13 (20 ml) do composto (1,0 g) obtido no Exemplo 12-(1) e ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (1,0 g) , adicionou-se WSC · HC1 (1,0 g) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Adicionou-se água, seguida por extração com CHC13. Após remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em tolueno (20 mL), seguido por refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (190 mg). ESI/APCl Dual 424(M+H)+, 446(M+Na)+
Exemplo 12- (3)
(S)-1-(2-(3-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 3)
Os procedimentos do Exemplo 2-(3) e Exemplo 2-(4) foram repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 2-(2) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 12-(2); isto produziu o composto de título. ESI/APCl Dual 538(M+H)+, 560(M+Na)+
Exemplo 13
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-pirazol- 3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 9)
Exemplo 13- (1)
2-(4-(3,4-dimetoxifenoxi) but-2-inoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de THF (50 mL) de 1,2-dimetoxi-4-(prop-2-in-iloxi)benzeno (2,118 g), adicionou-se, gota a gota, n-BuLi (4,0 mL, solução de hexano 2,64 N) a -78 2C e a mistura resultante foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos; a mistura reacional foi, em seguida, adicionada, gota a gota, a uma solução de 2-(metoxi(metil)carbamoil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-t-butilo (2,578 g) em THF (100 mL) a -78 2C e, depois de agitar, à mesma temperatura, durante uma hora, a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente ao longo de uma hora. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de NH4C1 (300 mL) para separar a camada orgânica, que foi lavada com uma solução aquosa saturada de NH4C1 (100 mL) , seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (2,479 g, óleo castanho pálido.) ESI/APCl Dual 412(M+Na)+
Exemplo 13- (2)
2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi) metil)-1-metil-lH-pirazol-3-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de EtOH (5,0 mL) do composto (390 mg) obtido no Exemplo 13-(1), adicionaram-se metil-hidrazina (106 pL) e acetato de sódio (246 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada e adicionou-se uma solução aquosa saturada de NH4C1 (50 mL) para separar a camada orgânica, a qual foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (378 mg, óleo castanho pálido.) ESI/APCl Dual 418(M+H)+
Exemplo 13- (3)
(S)-5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1-meti1-3-(pirrolidin-2-il)-lH-pirazole A uma solução de CHC13 (1,0 mL) do composto (365 mg) obtido no Exemplo 13-(2), adicionou-se TFA (5,0 mL) a 0 2C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentração da mistura reacional, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e a camada orgânica extraída com CHC13 (50 mL x 2) foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (283 mg, óleo castanho pálido.) ESI/APCl Dual 318(M+H) +
Exemplo 13- (4)
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-pirazol- 3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 9) 0 procedimento do Exemplo 1— (2) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 1—(1) que foi substituído com o composto (274 mg) obtido no Exemplo 13-(3); o produto em bruto resultante foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (129 mg, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 550 (M+H)+, 572 (M+Na) +
Exemplo 14
(S) -1-(2-(3-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 10)
Exemplo 14- (1)
2-(3,4-Dimetoxifenoxi)-N-metoxi-N-metilacetamida A uma mistura de CHC13 (100 mL) com ácido 2-(3,4-dimetoxifenoxi)acético (4,244 g) , cloridrato de N,O-dimetil-hidroxiamina (2,341 g) , WSC · HC1 (4, 984 g) e HOBt · H20 (3,513 g) , adicionou-se Et3N (3,62 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada, adicionou-se H20 (400 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (500 mL) foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (400 mL) , água (400 mL) e solução salina (400 mL) , seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt) para produzir o composto de título (4,01 g, óleo castanho pálido.) ESI/APCl Dual 256(M+H)+
Exemplo 14- (2)
2-(4-(3,4-dimetoxifenoxi)-3-oxobut-l-in-l-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de THF (120 mL) de 2-(2,2-dibromovinil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-butilo (5,326 g), adicionou-se, gota a gota, n-BuLi (11,6 mL, solução de hexano 2,64 N) , a -78 2C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante uma hora; posteriormente, adicionou-se, gota a gota, uma solução de THF (50 mL) do composto (4,00 g) obtido no Exemplo 14-(1) e a temperatura foi elevada para a temperatura ambiente ao longo de uma hora. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de NH4C1 (400 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (400 mL χ 2) foi seca (MgSCq) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (2,934 g, óleo amarelo pálido.) ESI/APCl Dual 388(M-H)-
Exemplo 14- (3)
(S)-3-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-5-(pirrolidin-2-il)isoxazole A uma solução de EtOH (10 mL) do composto (390 mg) obtido no Exemplo 14-(2), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (139 mg) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada para produzir um óleo castanho, ao qual se adicionaram CHCI3 (1,0 mL) e TFA (5,0 mL) , seguida por agitação, à temperatura ambiente, durante 21 horas. Após concentração da mistura reacional, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e a camada orgânica extraída com CHCI3 (50mL χ 2) foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (326 mg, óleo castanho) como uma mistura com impurezas. ESI/APCl Dual 305(M+H)+
Exemplo 14- (4)
(S)-1- (2-(3-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 10) O procedimento do Exemplo 1— (2) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 1-(1) que foi substituído com o composto (321 mg) obtido no Exemplo 14-(3); o produto em bruto resultante foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel neutra (AcOEt/hexano) e cromatografia de sílica gel na forma NH (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (142 mg, amarelo amorfo.) ESI/APCl Dual 537(M+H)+, 559(M+Na)+
Exemplo 15
(S) -1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-lH-pirazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 11)
Exemplo 15- (1)
2- (5- ( (3,4-dimetoxifenoxi)metil)-lH-pirazol-3-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de EtOH (10 mL) do composto (395 mg) obtido no Exemplo 14-(2), adicionou-se hidrato de hidrazina (63 pL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada, adicionou-se água (50 mL) e a camada orgânica extraída com AcOEt (50 mL) foi seca (MgSCg) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (466 mg, amorfo castanho pálido.) ESI/APCl Dual 404(M+H)+ , 426(M+Na)+
Exemplo 15- (2)
(S) -5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-3-(pirrolidin-2-il)-1H-pirazole O procedimento do Exemplo 13-(3) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 13-(2) que foi substituído com o composto (460 mg) obtido no Exemplo 15-(1); isto produziu o composto de título (339 mg, óleo castanho pálido.) ESI+ 304(M+H)+
Exemplo 15- (3)
(S) -1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-lH-pirazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 11) 0 procedimento do Exemplo 1— (2) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 1— (1) que foi substituído com o composto (332 mg) obtido no Exemplo 15-(2); o produto em bruto resultante foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (463 mg, amorfo rosa pálido.) ESI/APCl Dual 536(M+H)+, 558(M+Na)+
Exemplo 16
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-tiadiazo1-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 4)
Exemplo 16- (1)
2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de tolueno (30 mL) do composto (540 mg) obtido no Exemplo 8 —(1) , adicionou-se reagente de Lawesson (750 mg) e a mistura foi agitada, a 90 2C, durante 6 horas. Depois de adicionar água, a extração foi conduzida com AcOEt. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (291 mg) . ESI/APCl Dual 422(M+H)+ , 444(M+Na)+
Exemplo 16-(2)
(S) -1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 4)
Os procedimentos do Exemplo 2-(3) e Exemplo 2-(4) foram repetidos, com exceção do composto obtido no Exemplo 2-(2) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 16-(1); isto produziu o composto de título. ESI/APCl Dual 554(M+H)+, 576(M+Na)+
Exemplo 17
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 5)
Exemplo 17- (1)
2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de n-butanol (10 mL) de 2-(3,4- dimetoxifenoxi)acetonitrilo (1,26 g) e 2-(hidrazinacarbonil) pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-butilo (500 mg), adicionou-se K2C03 (150 mg) . A mistura resultante foi agitada, a 160 2C, durante uma hora sob irradiação de micro-ondas. Após remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida, adicionou-se água, seguida por extração com acetato de etilo. Após remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel e cromatografia de sílica gel na forma NH para produzir o composto de título (2 81 mg) . ESI/APCl Dual 405(M+H)+, 427(M+Na)+
Exemplo 17- (2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 5)
Os procedimentos do Exemplo 2-(3) e Exemplo 2-(4) foram repetidos, com exceção do composto obtido no Exemplo 2-(2) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 17-(1); isto produziu o composto de título. ESI/APCl Dual 537(M+H)+, 559(M+Na)+
Exemplo 18
(S)-1-(2-(5-(3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3, 3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 8)
Exemplo 18- (1) 2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo
Utilizando 2-(2-metil-hidrazinacarbonil)pirrolidina-l- carboxilato de (S)-t-butilo em vez (S)-2-(hidrazinacarbonil)pirrolidina-l-carboxilato, o procedimento do Exemplo 17-(1) foi repetido para produzir o composto de título. ESI/APCl Dual 419(M+H)+, 441 (M+Na)+
Exemplo 18- (2)
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3, 3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 8)
Os procedimentos do Exemplo 2-(3) e Exemplo 2-(4) foram repetidos, com exceção do composto obtido no Exemplo 2-(2) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 18-(1); isto produziu o composto de título. ESI/APCl Dual 551 (M+H)+, 573(M+Na) +
Exemplo 19
(S)-1- (2 - (5- ( (3,4-Dimetoxifenoxi)metil)oxazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 6)
Exemplo 19- (1) 1-(ÍH-Benzo[d] [l,2,3]triazol-l-il)-2-(3,4-dimetoxifenoxi)etanona A uma solução de lH-benzo[d] [ 1,2,3]triazole (11,2 g) em CHCI3 (120 mL) , adicionou-se cloreto de tionilo (1,7 mL) e, depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 30 minutos, adicionou-se ácido 2-(3,4-dimetoxifenoxi)acético (5,00 g) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1,5 horas. O precipitado foi removido por filtração e o filtrado foi lavado com uma solução aquosa de NaOH 2 N; posteriormente, a camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir o composto de titulo (8,06 g, sólido incolor.)
Exemplo 19-(2)
1-(3,4-Dimetoxifenoxi)-3-nitropropan-2-ona A uma suspensão de terc-butóxido de potássio (3,38 g) em DMSO (60 mL), adicionou-se uma solução de nitrometano (0,836 g) em DMSO (5 mL) a 10 2C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante 30 minutos. Adicionou-se, gota a gota, uma suspensão de DMSO (65 mL) do composto (4,30 g) obtido no
Exemplo 19-(1) a 10 2C e a mistura foi agitada, à mesma temperatura, durante uma hora, em seguida, à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em água (250 mL) , tornada acidica com ácido acético aquoso a 10% e submetida a extração com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de silica gel (AcOEt/hexano) e, em seguida, recristalizado (AcOEt/hexano) para produzir o composto de titulo (0,808 g, sólido amarelo pálido.) ESI/APCl Dual 254(M-H)~~
Exemplo 19-(3)
Cloridrato de l-Amino-3-(3,4-dimetoxifenoxi)propan-2-ona A uma solução de MeOH (7 mL) do composto (0, 660 g) obtido no Exemplo 19-(2), adicionaram-se Pd-C a 10% (0,330 g) e uma solução aguosa de HC1 1 N (14 mL) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 5 horas numa atmosfera de gás hidrogénio. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir o composto de título (0,715 g, amorfo castanho.) ESI/APCl Dual 226(M+H) +
Exemplo 19- (4)
2- ( (3- (3,4-dimetoxifenoxi)-2-oxopropil)carbamoil) pirroli-dina-l-carboxilato de (S)-terc-Butilo A uma solução de THF (14 mL) de ácido (S)-l-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (0,557 g) e Et3N (0,790 mL) , adicionou-se cloroformato de etilo (0,295 g) sobre um banho de gelo, seguido por agitação, à mesma temperatura, durante 30 minutos. A mistura reacional foi adicionada a 0 2C a uma solução de THF (7 mL) do composto (0,701 g) obtido no Exemplo 19-(3) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 17 horas. Após adicionar água e realizar extração com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca (MgSCt) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (0,540 g, amorfo castanho.) ESI/APCl Dual 445(M+Na)+
Exemplo 19-(5)
2- (5- ( (3,4-dimetoxifenoxi) metil)oxazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-Butilo A uma solução de tolueno (10 mL) do composto (0,250 g) obtido no Exemplo 19-(4), adicionou-se reagente de Burgess (0,281 g) e a mistura foi agitada, a 50 2C, durante 1,5 horas. Após reversão para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (0,156 g, óleo incolor.) ESI/APCl Dual 405(M+H) +
Exemplo 19- ( 6)
(S)-5- ( (3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-2-(pirrolidin-2-il)oxazole A uma solução de AcOEt (1 mL) do composto (0,146 g) obtido no Exemplo 19-(5), adicionou-se HC1 4 N-AcOEt (0,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. Após adicionar HC1 4 N-AcOEt (0,5 mL) e agitar durante 3 horas, foi ainda adicionado HC1 4 N-AcOEt (0,5 mL) e a agitação foi continuada durante uma hora. Após adicionar uma solução aquosa de NaOH 2 N e realizar extração com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir o composto de título (0,078 g, sólido amarelo pálido. ) ESI/APCl Dual 305(M+H) +
Exemplo 19- (7)
(S)-1- (2 - (5- ( (3,4-Dimetoxifenoxi)metil)oxazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 6) A uma solução de ácido 2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acético (0,075 g) e Et3N (0,038 mL) em THF (1 mL) , adicionou-se cloroformato de etilo (0,028 g) sobre um banho de gelo, seguido por agitação, à mesma temperatura, durante uma hora. À mistura reacional, adicionou-se uma solução de (S) -5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-2-(pirrolidin-2-il)oxazole (0,075 g) em THF (1 mL) sobre um banho de gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 15 horas. Após adicionar água e realizar extração com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio aquoso saturado, seca (MgS04) , filtrada e concentrada para produzir um produto em bruto, que foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (0,104g, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 537(M+H)+
Exemplo 20
(S) -1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)tiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 7)
Exemplo 2 0- (1)
2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)tiazol-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-Butilo A uma solução de tolueno (5 mL) do composto (0,287 g) obtido no Exemplo 19-(4), adicionou-se reagente de Lawesson (0,275 g) e a mistura foi agitada, a 110 2C, durante uma hora. Após reversão para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada para produzir um produto em bruto, o qual foi ainda purificado por cromatografia de sílica gel (AcOEt/hexano) para produzir o composto de título (0,100 g, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 421(M+H)+
Exemplo 20- (2)
(S)-5- ( (3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-2-(pirrolidin-2-il)tiazole O procedimento do Exemplo 19-(6) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 19-(5) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 20-(2); isto produziu o composto de título (0,063 g, sólido incolor.) ESI/APCl Dual 321(M+H)+
Exemplo 20- (3)
(S)-1-(2-(5-((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)tiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 7) 0 procedimento do Exemplo 19-(7) foi repetido, com exceção do composto obtido no Exemplo 19-(6) que foi substituído com o composto obtido no Exemplo 20-(2); isto produziu o composto de título (0,077 g, amorfo incolor.) ESI/APCl Dual 575(M+Na) +
Exemplo 21
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((piridazin-4-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 53)
Um tubo vedado foi carregado com uma mistura preparada adicionando tolueno (2 mL) ao Composto 18 (30 mg), bromidrato de 4-bromopiridazina (22 mg), Pd(OAc)2 (2 mg), Cs2C03 (37 mg) e [1,1'-binaftalen]-2-ildi-terc-butilfosfina (3 mg) e a mistura foi agitada, a 100 2C, durante 4 horas. Após arrefecimento da mistura reacional à temperatura ambiente, adicionou-se sílica gel NH, seguida por agitação durante um momento. Após separação da sílica gel por filtração, a sílica gel foi lavada com clorofórmio e o solvente foi removido por destilação; o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa para produzir o composto de título (6,0 mg, óleo incolor.) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ= 9, 08 - 8, 98 (m, 2 H) , 7,02 - 6, 96 (m, 1 H) , 6,35 [6,26] (s, 1 H) , 5, 62 - 5,37 (m, 1 H), 5,22[5,24] (s, 2 H), 4,21 - 3,71 (m, 2 H), 2,38 - 0,82 (m, 22 H)
Exemplo 22
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((pirazin-2-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 55) A uma solução de Composto 18 (40 mg) em DMF (1,0 mL) , adicionou-se NaH (5,2 mg, >55% em óleo mineral) e, após agitação durante 30 minutos, adicionou-se 2-bromopirazina (23,8 mg) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 horas. À mistura reacional, adicionou-se DMSO (1,0 mL) e após remoção por filtração da matéria insolúvel, o filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa para produzir o composto de titulo (6,7 mg, óleo incolor.) RMN de (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,34 - 8,29 (m, 1 H) , 8,24 - 8,18 (m, 1 H) , 8,13 - 8,08 (m, 1 H) , 6,28 [6,19] (s, 1 H) , 5, 60 - 5,36 (m, 3 H) , 4,24 - 4,13 (m, 1 H) , 3,95 - 3,87 (m, 1 H) , 3, 82 - 3, 69 (m, 1 H) , 2,35 - 0,76 (m, 22 H)
Exemplo 23
(S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-2-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 54); e (S) —1— ((3-(1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)piridin-2(1H)-ona (Composto 60) A uma solução de DMF (1,0 mL) do composto (30 mg) obtido no Exemplo 3-(5) e piridin-2-ol (12 mg), adicionou-se K2C03 (35 mg) e a mistura foi agitada, a 50 2C, durante uma hora. À mistura reacional, adicionou-se DMSO (1,0 mL) e, após remoção por filtração da matéria insolúvel, o filtrado foi purificado por HPLC preparativa de fase inversa para produzir o Composto 54 (2,0 mg, óleo incolor) e o Composto 60 (16,0 mg, óleo incolor.) (S) -2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((piridin-2-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 54) RMN de (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,20 - 8,12 (m, 1 H) , 7, 66 - 7,57 (m, 1 H) , 6, 97 - 6, 90 (m, 1 H) , 6, 85 - 6, 78 (m, 1 H) , 6,24 [6,15] (s, 1 H) , 5, 59 - 5,30 (m, 3 H) , 4,25 - 4,14 (m, 1 H) , 4,05 - 3, 92 (m, 1 H) , 3,81 - 3,69 (m, 1 H) , 2,33 - 0,77 (m, 22 H) (S)-1- ( (3- (1- (2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)piridin-2(1H)-ona (Composto 60) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,42 - 7,31 (m, 2 H) , 6,59 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 6,28 - 6,11 (m, 2 H) , 5,56 - 5, 07 (m, 3 H) , 4,23 - 4, 09 (m, 1 H) , 3, 98 - 3, 83 (m, 1 H) , 3,80 - 3,67 (m, 1 H), 2,35 - 0,72 (m, 22 H)
Exemplo 24
Cloridrato mono-hidratado de (S)-2,2-Difluoro-2-(1-hidroxi- 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-3-iloxi) metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 67) A uma solução de AcOEt (50 mL) de Composto 40 (2,24 g) obtido no Exemplo 2, adicionou-se HC1 (50 mL, 4,0 N em AcOEt) e a mistura foi agitada, à temperatura ambiente, durante 15 horas e, após adicionar pentano (140 mL), a mistura foi agitada durante 8 dias. O resíduo obtido concentrando a mistura reacional foi recristalizado (Me0H/Et20) para produzir o composto de título (2,23 g, pó incolor.) RMN de ΤΗ (600 MHz, DMSO-d6) δ = 8, 65 - 8,52 (m, 1 H) , 8,46 - 8,36 (m, 1 H) , 7, 97 - 7, 84 (m, 1 H) , 7,75 - 7, 65 (m, 1 H) , 6,61 [6,63] (s, 1 H) , 5,79 - 3,01 (m, 7 H) , 5,42 [5,44] (s, 2 H) , 2,31-0,66 (m, 22 H)
Anal, calcd para C25H33F2N3O4 · HC1 · H20: C, 56,44; H, 6,82; N, 7,90; C encontrado, 56,20; H, 6,66; N, 7,76. 0 procedimento do Exemplo 3 foi repetido para produzir os seguintes compostos. (S) -2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((6-metoxipiridin-3-il)oxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 41) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,91 - 7,82 (m, 1 H) , 7,30 - 7,21 (m, 1 H) , 6,74 - 6, 66 (m, 1 H) , 6,39 - 6,15 (m, 1 H) , 5, 60 - 5,33 (m, 1 H) , 5,12 - 5,02 (m, 2 H) , 3,89 (s, 3 H) , 4,24 - 3,64 (m, 3 H), 2,35 - 0,84 (m, 22 H) (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(fenoximetil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il) etanona (Composto 52) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,37 - 7,28 (m, 2 H) , 7,05 - 6, 92 (m, 3 H) , 6,26 [6,18] (s, 1 H) , 5,44 - 5,37 [5, 60 - 5,54] (m, 1 H) , 5,17 - 5,05 (m, 2 H) , 4,41 - 3,54 (m, 3 H) , 2,39 - 0, 68 (m, 22 H) (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((pirimidin-5-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 59) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,93 (s, 1 H), 8,49 (s, 2 H) , 6,34 [6,25] (s, 1 H) , 5,44 - 5, 36 [5,61 - 5,56] (m, 1 H) , 5,26 - 5,17 (m, 2 H) , 4,21 - 4,11 (m, 1 H) , 3, 89 - 3, 70 (m, 2 H) , 2,38 - 0,77 (m, 22 H) (S)-2,2-Difluoro-l-(2-(5-((3-fluorofenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona (Composto 64) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,30 - 7,21 (m, 1 H) , 6,77 - 6, 65 (m, 3 H) , 6,27 [6,18] (s, 1 H) , 5,44 - 5,38 [5,59 - 5,55] (m, 1 H) , 5,15 - 5,05 (m, 2 H) , 4,23 - 4,14 (m, 1 H) , 3, 93 - 3, 87 (m, 1 H) , 3, 84 - 3,70 (m, 1 H) , 2,35 - 0,78 (m, 22 H) (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((p-toluiloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 65) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,13 - 7,08 (m, 2 H) , 6, 87 - 6, 82 (m, 2 H) , 6,25 [6,17] (s, 1 H) , 5,44 - 5,37 [5,58 - 5,55] (m, 1 H) , 5,13 - 5,04 (m, 2 H) , 4,24 - 4,15 (m, 1 H) , 3,98 - 3,91 (m, 1 H) , 3,82 - 3, 69 (m, 1 H) , 2,30 (s, 3 H) , 2,25 - 0,86 (m, 22 H) O procedimento do Exemplo 21 foi repetido para produzir ο seguinte composto. (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-4-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 57) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,49 (br. s., 2 H) , 6, 93 - 6, 82 (m, 2 H) , 6,30 [6,21] (s, 1 H) , 5,46 - 5,35 [5,61 -5,55] (m, 1 H) , 5,21 - 5,10 (m, 2 H) , 4,24 - 4, 08 (m, 1 H) , 3,92 - 3,69 (m, 2 H) , 2,40 - 0,75 (m, 22 H) O procedimento do Exemplo 22 foi repetido para produzir os seguintes compostos. (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrameticiclo-hexil)-1-(2-(5-((piridazin-3-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 56) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8, 93 - 8, 86 (m, 1 H) , 7,47 - 7,40 (m, 1 H), 7,10 - 7,02 (m, 1 H), 6,35 [6,25](s, 1 H), 5,70 - 5, 60 (m, 2 H) , 5,44 - 5,37 [5, 60 - 5,56] (m, 1 H) , 4,25 - 4,13 (m, 1 H) , 3, 99 - 3, 87 (m, 1 H) , 3, 82 - 3, 69 (m, 1 H), 2,35-0,77 (m, 22 H) (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((pirimidin-2-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 58) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,59 - 8,52 (m, 2 H) , 7, 06 - 6, 99 (m, 1 H) , 6,30 [6,23] (s, 1 H) , 5, 63 - 5,35 (m, 3 Η), 4,26 - 4,14 (m, 1 Η), 4,02 - 3,91 (m, 1 Η), 3,82 - 3,68 (m, 1 Η), 2,38 - 0,75 (m, 22 Η) Ο procedimento do Exemplo 23 foi repetido para produzir os seguintes compostos. (S)-1- ( (3- (1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)pirimidin-4(1H)-ona (Composto 61) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,22 - 8,10 (m, 1 H) , 7,36 - 7,30 (m, 1 H) , 6,33 - 6,15 (m, 2 H) , 5,40 - 5,30 [5, 60 - 5,54] (m, 1 H) , 5, 02 - 4, 96 (m, 2 H) , 4,17 - 4,06 (m, 1 H) , 3, 86 - 3, 60 (m, 2 H) , 2,36 - 0,77 (m, 22 H) (S) -3-((3-(1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il) metil)pirimidin-4(3H)-ona (Composto 62) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,26 - 8,21 (m, 1 H) , 7, 95 - 7, 87 (m, 1 H) , 6,50 - 6,46 (m, 1 H) , 6,28 [6,21] (s, 1 H) , 5,40 - 5,31 [5,57 - 5,50] (m, 1 H) , 5,21 - 5,11 (m, 2 H) , 4,21 - 4,08 (m, 1 H) , 3,91 - 3,68 (m, 2 H) , 2,31 - 0,83 (m, 22 H) (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((pirimidin-4-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona (Composto 63) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,81 (s, 1 H), 8,53 - 8,46 (m, 1 H) , 6, 85 - 6,79 (m, 1 H) , 6,29 [6,20] (s, 1 H) , 5, 63 - 5,34 (m, 3 H) , 4,24 - 4,13 (m, 1 H) , 3,97 - 3,68 (m, 2 H), 2,38 - 0,77 (m, 22 H) (S) -1-((3-(1-(2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)piridin-4(1H)-ona (Composto 66) RMN de ΤΗ (600 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,36 - 7,30 (m, 2 H) , 6,44 - 6,38 (m, 2 H) , 6,16 [6,08] (s, 1 H) , 5,61 - 5,31 (m, 1 H) , 5,06 - 4,91 (m, 2 H) , 4,22 - 4, 07 (m, 1 H) , 3, 92 - 3, 62 (m, 2 H), 2,38-0,77 (m, 22 H)
Exemplo de Referência
No Exemplo 2-(2), utilizou-se o seguinte intermediário como produzido in situ para realizar ciclização; se desejado, este intermediário pode ser isolado antes da ciclização.
2-(cloro(hidroxiimino)metil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-Butilo A uma solução de AcOEt (270 mL) do 2 ((hidroxiimino)metil)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-t-butilo (32,0 g) obtido no Exemplo 2-(1), adicionou-se NMP (43,1 mL) e, depois de adicionar NCS (21,94 g) em três porções divididas em intervalos de 20 a 30 minutos a 30 a 40 2C, a mistura resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 0,5 horas. A mesma reação foi realizada num total de quatro corridas utilizando as mesmas quantidades. À mistura reacional, adicionou-se água (400 mL) e a camada orgânica foi separada. As camadas orgânicas separadas foram combinadas, lavadas com água (1,2 L χ 2), secas (MgSCq) , filtradas e concentradas para produzir um produto em bruto (sólido amarelo pálido, 174 g), que foi lavado com AcOEt/hexano (AcOEt/hexano = 140 mL/840 mL) e seco para produzir o composto de título (109,3 g, sólido incolor.) RMN de ΤΗ (600 MHz, DMSO-d6) δ 11,77 - 11, 62 (m, 1 H) , 4,55 - 4,41 (m, 1 H), 3,58 - 3,20 (m, 2H), 2,25 - 1,71 (m, 4 H), 1,39 [1,33] (s. , 9 H) ESI/APCl Dual 237(M+Na)+
Utilizando métodos iguais ou semelhantes aos descritos nos Exemplos 1-24, prepararam-se os compostos identificados na Tabela 1-1 a Tabela 1-11.
(Teste 1) Teste para a Medição da Atividade de Rotamase de Imunofilina FKBP12 A atividade inibidora de rotamase (peptidilprolilisomerase) de cada composto de teste foi medida por um método conhecido (Harding et al., Nature 341, 758-760, 1989; Holts et al., J. Am.
Chem. Soc. 115, 9925-9938, 1993.) Para ser mais especifico, carregou-se uma cuvete plástica com HEPES 35 mM (pH 7,8), FKBP12 recombinante humano 12 nM (Sigma, F-5398), a-quimotripsina 0,4 mg/mL e um composto de teste dissolvido em DMSO a várias concentrações (concentração final de DMSO era 0,1%.) Subsequentemente, adicionou-se 24 mM do péptido substrato, succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-paranitroanilida, como dissolvido em trifluoroetanol contendo 500 mM de LiCl para produzir uma concentração final de 48 μΜ, mediante a qual se iniciou a reação. A reação foi realizada a 4 2C e a alteração na absorvância a 390 nm que acompanha a libertação do produto paranitroanilina foi monitorizada. Utilizou-se uma taxa inicial calculada menos o valor correspondente na ausência do enzima como um índice de atividade de rotamase. A atividade inibidora de rotamase de um composto de teste foi expressa em valores (%) relativos em relação ao valor de controlo da atividade de rotamase na ausência do composto e a concentração do composto à qual este foi suscetível de inibir a atividade de rotamase em 50%, foi calculada como um valor de IC50 a partir da sua curva de concentração-resposta.
Os valores de IC50 dos respetivos compostos de teste são indicados na Tabela 1-1 à Tabela 1-11. (Teste 2) Teste de Dissolução A 5 g de 1,3-butilenoglicol, adicionaram-se 10 g de água e a mistura foi agitada até homogeneidade; posteriormente, adicionou-se etanol para perfazer um volume total de 100 mL, pelo que foi preparada uma base. Colocou-se uma quantidade em excesso de um composto de teste num tubo de ensaio, adicionou-se a base preparada e a mistura foi agitada, a 25 2C, durante 7 dias e passada através de um filtro de membrana (0,45 pm) ; o filtrado resultante foi diluído com acetonitrilo e a concentração da solução diluída foi medida por HPLC para determinar a solubilidade do composto.
Um exemplo comparativo (1— [2 — ( (2S)—2—[5— (3,4 — dimetoxifenoxi) metil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]pirrolidin-l-il)-1, 1-difluoro-2-oxoetil]-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexanol, divulgado no documento WO 2008/075735) possuía uma solubilidade de 30,8 mg/mL enquanto o Composto 1 possuía uma solubilidade de 57,5 mg/mL. (Teste 3) Teste para a Medição do Efeito de Estimulação de
Desenvolvimento de Cabelo no Modelo de Ratinhos Rapados Método
Foram rapados nas costas ratinhos C57BL (fêmea, ca. 7 semanas de idade) e administrou-se a base preparada no Teste 2 ou uma solução preparada dissolvendo 5% (p/v) de Composto 1 nesta base, aplicando-as à área rapada em porções de 200 pL, uma vez por dia, começando 3 dias após rapar (cada grupo consistindo de 10 cabeças.) A cada 2 ou 3 dias após o inicio da administração, o estado de desenvolvimento de cabelo na área rapada foi classificado de acordo com os seguintes critérios.
Critérios para classificação do desenvolvimento de cabelo: 1 = Sem desenvolvimento de cabelo. 2 = Desenvolvimento de cabelo em menos de 30% da área rapada. 3 = Desenvolvimento de cabelo em, pelo menos, 30% mas menos de 60% da área rapada. 4 = Desenvolvimento de cabelo em, pelo menos, 60% mas menos de 90% da área rapada. 5 = Desenvolvimento de cabelo em, pelo menos, 90% da área rapada.
Resultados
Como mostra a Fig. 1, o grupo administrado com a solução de Composto 1 a 5% teve as suas classificações de desenvolvimento de cabelo aumentadas antes do grupo administrado com a base. As classificações de desenvolvimento de cabelo no grupo administrado com Composto 1 foram superiores às do grupo administrado com base no dia 15 da administração e seguintes no período de teste. Portanto, tornou-se claro que o composto de teste mostrou um efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo superior. Esse efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo superior é exibido pela combinação de várias propriedades, incluindo não apenas o efeito inibidor de rotamase do composto mas também a sua boa estabilidade, capacidade de absorção e disposição. (Teste 4) Teste de Dissolução A 79 mL de etanol, adicionou-se água para produzir um volume total de 100 mL, pelo que foi preparada uma base. Colocou-se uma quantidade em excesso de um composto de teste num tubo de ensaio, adicionou-se a base preparada e a mistura foi agitada a 5 2C durante 3 dias e passada através de um filtro de membrana (0,45 pm) ; o filtrado resultante foi diluído com acetonitrilo e a concentração da solução diluída foi medida por HPLC para determinar a solubilidade do composto. O composto 40 possuía uma solubilidade de 113,2 mg/mL. (Teste 5) Teste para a Medição do Efeito de Estimulação de
Desenvolvimento de Cabelo no Modelo de Ratinhos Rapados Método
Foram rapados nas costas ratinhos C57BL (fêmea, ca. 7 semanas de idade) e administrou-se a base preparada no Teste 4 ou uma solução preparada dissolvendo 5% (p/v) de Composto 40 nesta base, aplicando-as à área rapada em porções de 200 pL, uma vez por dia, começando 3 dias após rapar (cada grupo consistindo em 10 cabeças.) A cada 2 ou 3 dias após o inicio da administração, o estado de desenvolvimento de cabelo na área rapada foi classificado de acordo com os critérios descritos no Teste 3.
Resultados
Como mostra a Fig. 2, o grupo administrado com a solução de Composto 40 a 5% teve as suas classificações de desenvolvimento de cabelo aumentadas antes do grupo administrado com a base. As classificações de desenvolvimento de cabelo no grupo administrado com Composto 40 foram superiores às do grupo administrado com base no dia 15 da administração e seguintes no período de teste. Portanto, tornou-se claro que o composto de teste mostrou um efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo superior. O efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo superior do Composto 40 é exibido pela combinação de várias propriedades, incluindo não apenas o efeito inibidor de rotamase do composto mas também a sua boa estabilidade, capacidade de absorção e disposição. (Teste 6) Teste para a Medição do Efeito de Estimulação de Indução Anagénica no Modelo de Ratinhos Rapados Método
Sabe-se que à medida que o ciclo de cabelo da pele de ratinho faz uma transição da fase telogénica à anagénica e à medida que a fase anagénica prossegue, o número de células positivas de antigénio nuclear de células proliferativas (PCNA) no foliculo de cabelo aumenta (Cravens et al. , J. Endocrinol., 191, 415-425, 2006) e, assim, o aumento na quantidade de PCNA é um dos marcadores para a indução da fase anagénica. O efeito de estimulação de indução anagénica de um composto foi medido pelo seguinte método com a quantidade de PCNA de pele sendo utilizada como um índice.
Foram rapados nas costas ratinhos C57BL (fêmea, ca. 7 semanas de idade) e administrou-se uma base (etanol a 80%) ou uma solução preparada dissolvendo 5% (p/v) de Composto 40, 52, 59, 61, 63, 64 ou 66 nesta base, aplicando-as à área rapada em porções de 200 pL, uma vez por dia, durante 2 dias, começando 3 dias após rapar (cada grupo consistindo de 5 cabeças.) Cerca de 4 horas após a administração no segundo dia, a pele no local de aplicação foi amostrada e homogeneizada num tampão contendo Tris-HCl 50 mM (pH 7,6), NaCl 150 mM, NP-40 a 1% e um inibidor de protease. Por um procedimento de separação por centrifugação, preparou-se uma solução de proteína contendo PCNA e a quantidade de PCNA na solução foi medida com um kit PCNA-ELISA de Calbiochem, Inc.
Resultados
Como mostra a Fig. 3, o grupo administrado com Composto 40 que mostrou um efeito de estimulação de desenvolvimento de cabelo no Teste 5 mostrou valores superiores para a quantidade de PCNA de pele do que o grupo administrado com a base. Portanto, tornou-se claro que o composto de teste mostrou um efeito de estimulação de indução anagénica superior no estágio inicial seguinte ao início da administração.
Como o grupo administrado com Composto 40, os grupos administrados com as soluções de Compostos 52, 59, 61, 63 e 64 também mostraram aumentos na quantidade de PCNA de pele. Portanto, tornou-se claro que cada um destes compostos mostrou um efeito de estimulação de indução anagénica (Fig. 3.) O mesmo teste foi conduzido no grupo administrado com Composto 66, o qual mostrou níveis de PCNA de pele, aproximadamente, 1,4 vezes superiores aos do grupo administrado com a base. O efeito de estimulação de indução anagénica superior destes compostos é exibido pela combinação de várias propriedades, incluindo não apenas o efeito inibidor de rotamase dos compostos, mas também a sua boa estabilidade, capacidade de absorção e disposição.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção permite proporcionar novos compostos que se ligam a FKBP12 ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como novas terapêuticas úteis na prevenção ou tratamento de alopecia que compreendem esses compostos ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Lisboa, 30 de novembro de 2015

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula (1)
    onde Ri representa a seguinte fórmula (2)
    o anel A representa um dos anéis representados pela seguinte fórmula (4)
    X representa-(CH2) m-Xi“ (CH2) n~; Xi representa uma ligação, -0-, -NRaC(=0)-, -C(=0)NRb-, -NRcS(=0)2- ou -S(=0)2NRd-; Ra, Rb, Rc e Rd, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci_6; men, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam, cada, um inteiro de 0-3; R2 representa um grupo arilo, um grupo heteroarilo (o referido grupo arilo ou heteroarilo pode ser substituído com 1-3 grupos substituintes selecionados do grupo consistindo num átomo de halogénio, num grupo alquilo Ci-6 e num grupo alcoxilo Ci-6 (o referido grupo alquilo Ci-6 ou grupo alcoxilo Ci-6 pode ser substituído com 1-3 grupos substituintes selecionados do grupo consistindo num átomo de halogénio e num grupo hidroxilo)), um grupo 1,3-benzodioxolanilo, um grupo indolilo, um grupo morfolilo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci-6 (o referido grupo alquilo Ci-6 pode ser substituído com 1-2 grupos hidroxilo), um grupo amina, um grupo mono-alquilamina Ci-6, um grupo di-alquilamina Ci-6, um grupo alcoxilo Ci-6, um grupo alquilsulf oniloxilo Ci-6, um grupo piridonilo ou um grupo pirimidinonilo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que X é uma ligação, -CH20- -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -0-, -CH2-NHC (=0)-CH2-NHC (=0)-CH2- ou -ch2-nhs(=0)2-.
  3. 3. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que X é -CH20- ou -CH2-.
  4. 4. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o anel A é um dos anéis da seguinte fórmula (5):
  5. 5. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R2 é um grupo fenilo, um grupo piridilo, um grupo piridazinilo ou um grupo pirimidilo (o referido grupo fenilo, grupo piridilo ou grupo pirimidilo pode ser substituído com 1-3 átomos de halogénio ou grupos metoxilo), um grupo piridonilo ou um grupo pirimidinonilo.
  6. 6. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 5, em que R2 é um grupo fenilo ou um grupo piridilo (o referido grupo fenilo ou grupo piridilo pode ser substituído com 1-3 grupos metoxilo.)
  7. 7. Composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o anel A é um dos anéis da seguinte fórmula (5):
    X é -CH20- ou - (CH2) 2-, R2 é um grupo fenilo ou um grupo piridilo (o referido grupo fenilo ou grupo piridilo pode ser substituído com 1-3 grupos metoxilo.)
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é (S)—1— (2—(5—((3,4-dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3- il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1- (2-(5-((piridin-3-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-N-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)benzamida, (S)-N-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il) isoxazol-5-il)metil)benzenossulfonamida, (S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-1-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) etanona, (S) -1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1- (2- (5- (fenoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-N- ( (5- (1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il) -1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)benzamida, (S)-1-(2-(5-((dimetilamino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(3-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-pirazol- 3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1- (2 - (3-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-isoxazol-5-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-lH-pirazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1,3.4-tiadiazol-2-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-4H-l,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)-1-metil-lH-1,2,4-triazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(1-hidroxi- 3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona, (S) -1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)oxazol-2- il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5- tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-1-(2-(5-((3,4-dimetoxifenoxi)metil)tiazol-2- il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5- tetrametilciclo-hexil)etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-(fenoximetil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il) etanona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((pirimidin-5-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S) -1-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il)isoxazol-5-il)metil)pirimidin-4(1H)-ona, (S)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((pirimidin-4-iloxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona, (S)-2,2-difluoro-l-(2-(5-((3-fluorofenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil ) etanona ou (S)-1-((3-(1-(2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)acetil)pirrolidin-2-il) isoxazol-5-il) metil)piridin-4(1H)-ona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (S) —1— (2 — (5 — ((3,4-dimetoxifenoxi)metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo- hexil) etanona representado pela seguinte formula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (S)-1-(2-(5- ((3,4-Dimetoxifenoxi)metil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)pirrolidin-l-il)-2,2-difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (S)—2,2 — Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((3,4,5-trimetoxifenoxi)metil)isoxaol-3-il)pirrolidin-l- il)etanona representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (S)—2,2 — Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-(fenoximetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)pirrolidin-1-il)etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  13. 13. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (S)-2,2-Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil) -1-(2-(5-((piridin-3-iloxi)metil)isoxazol-3- il)pirrolidin-l-il)etanona representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  14. 14. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é (S)-2,2 Difluoro-2-(l-hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclo-hexil)-1-(2-(5-((piridin-4-iloxi) metil)isoxazol-3-il)pirrolidin-l-il)etanona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  15. 15. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto representado pela seguinte fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
  16. 16. Produto farmacêutico compreendendo como ingrediente ativo o composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15.
  17. 17. Composto ou o seu sal farmaceuticamente aceitável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para utilização na prevenção ou tratamento de alopecia. Lisboa, 30 de novembro de 2015
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