MX2007000856A - Derivados de guanidina y sus usos terapeuticos. - Google Patents

Derivados de guanidina y sus usos terapeuticos.

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Bruno Roux
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Abstract

Compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en la que los radicales R y R1 a R10 son como se definen en la descripcion, procedimientos para su preparacion, su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Description

DERIVADOS DE GUANIDINA Y SUS USOS TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de guanidina, a procesos para la preparación de estos derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos derivados y al uso de estos derivados como represores de la CETP, para la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, y en particular de la aterosclerosis y de la diabetes de tipo II. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aterosclerosis y las enfermedades cardiovasculares en general son una de las principales causas de mortalidad en los países desarrollados. A pesar de los esfuerzos dirigidos a minimizar los factores de riesgo, tales como el tabaquismo, un estilo de vida sedentario y una dieta desequilibrada, y también los tratamientos terapéuticos de las dislipidemias con composiciones farmacéuticas, la mortalidad debida a los infartos de miocardio y otras enfermedades cardiovasculares sigue siendo muy elevada. Se ha demostrado que los riesgos de enfermedades cardiovasculares son muy dependientes de los niveles de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el plasma sanguíneo. Mientras que altos niveles de triglicéridos y de LDL del colesterol contribuyen positivamente con los riesgos de desarrollar enfermedades cardiovasculares, altos niveles de REF:i78201 lipoproteínas de alta densidad (HDL) del colesterol reducen los riesgos de desarrollar estas enfermedades. De esta manera, la dislipidemia no presenta un único perfil de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, sino que incluye una o varias disfunciones lipídicas. Entre los numerosos factores que actúan sobre los niveles de triglicéridos, LDL y HDL, la CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo) desempeña un papel importante. La CETP cataliza la transferencia y el intercambio de triglicéridos y esteres de colesterol entre los HDL del plasma y las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y las proteínas de muy baja densidad (VLDL) que contienen triglicéridos. Si la acción de la CETP sobre los niveles de estos distintos lípidos contenidos en las lipoproteínas es elevada, se considera así como proaterogénica, en particular en el caso de personas en las que el perfil lipídico representa un riesgo importante de enfermedades cardiovasculares . De esta manera, la modulación de la actividad de la CETP, ya sea por inhibición directa o por regulación controlada de la expresión de la CETP, puede ser considerada como un medio posible de tratamiento terapéutico (ver, por ejemplo, Kushwaha et al., J. Lipid Research, 34, (1993), 1285-1297). Conforme a ello, se orientaron numerosas investigaciones hacia los inhibidores de la CETP, y dieron lugar a los inhibidores de tipo peptídicos y no peptídicos. Entre los últimos, se pueden mencionar los inhibidores de CETP de tipo tetrahidroquinolina (descritos en la solicitud de patente EP-A-0 818 448) o aquellos de tipo 2-arilpiridina (documento EP-A-0 796 846) , o de modo alternativo aquellos descritos en la solicitud de patente EP-A-0 818 197, para mencionar algunos. A pesar de la existencia en la bibliografía de todos estos inhibidores, aún existe, sin embargo, la necesidad de recurrir a nuevos inhibidores de CETP que sean más eficaces, que tengan una mayor duración de acción, que sean más específicos, que presenten una mejor absorción y una mejor solubilidad y que tengan menores riesgos de efectos colaterales. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se propone lograr estos objetivos, en total o en parte, por medio de nuevos compuestos de estructura guanidina. Más específicamente, la invención se refiere a derivados de guanidina de la fórmula (I) : en la que: • R1 se selecciona de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo (C?-C6) , o bien los dos radicales R1 forman juntos y con el átomo de carbono que los lleva un radical cicloalquilo (C3-C?o) ; • R2 se selecciona de un radical alquilo (C1-C10) , un radical alquenilo (C2-C?0) , un radical aril (C6-C?8) -alquilo (C1-C10) , un radical alquil (Ci-Cß) -O-alquilo (C1-C10) y un radical cicloalquil (C3-C?o) -alquilo (C1-C10) ; • R3 y R4, idénticos o diferentes, se seleccionan, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C10) , un radical alquenilo (C2-C?0) , un radical aril (Cß-Ciß)-alquilo (C1-C10) , un radical alquil (C?-C6) -O-alquilo (C1-C10) y un radical cicloalquil (C3-C10) -alquilo (C1-C10) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 3 a 9 miembros; • R5, R6, R7 y R8, idénticos o diferentes, se seleccionan, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno, un radical alquilo (C1-C10) , un radical alquenilo (C1-C10) y un radical alquilo (C?-C6)-0-; y • R9 y R10, idénticos o diferentes, se seleccionan, de modo independiente, de un átomo de hidrógeno y un radical alquilo (C?-C6) , o bien R9 y R10 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 3 a 7 miembros; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
Los ácidos que se pueden usar para la formación de sales de compuestos de la fórmula (I) son ácidos minerales u orgánicos. Las sales resultantes son, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, hidrógeno-sulfatos, dihidrógeno-fosfatos, citratos, maleatos, fumaratos, trifluoroacetatos, 2-naftalensulfonato y para-toluensulfonato.
Las bases que se pueden usar para la formación de sales de compuestos de la fórmula (I) son bases orgánicas o minerales. Las sales resultantes son, por ejemplo, las sales formadas con metales y especialmente metales alcalinos, metales alcalinotérreos y metales de transición (tales como el sodio, el potasio, el calcio, el magnesio o el aluminio) o con bases, por ejemplo amoníaco, o aminas secundarias o terciarias (tales como la dietilamina, la trietilamina, la piperidina, la piperazina o la morfolina) o con aminoácidos básicos, o con osaminas (tales como la meglumina) o con aminoalcoholes (tales como el 3-aminobutanol y el 2-aminoetanol) . La invención cubre especialmente las sales farmacéuticamente aceptables, pero también las sales que permiten una separación o una cristalización apropiada de los compuestos de la fórmula (I) , tales como las sales obtenidas con aminas quirales o ácidos quirales. Ejemplos de aminas quirales que pueden ser utilizadas incluyen quinina, brucina, (S) -1- (benciloximetil)propilamina (III), (-) -efedrina, (4S, 5R) (+) -1 , 2 , 2 , 3 , 4-tetrametil-5-fenil-1, 3-oxazolidina, (R) -l-fenil-2-p-toliletilamina, (S) fenil-glicinol, (-) -N-metilefedrina, (+) (2S, 3R) -4-dimetilamino-3-metil-1, 2-difenil-2-butanol, (S) -fenilglicinol y (S) -a-metilbencilamina, o una de sus mezclas de dos o varios entre ellos. Ejemplos de ácidos quirales que pueden ser utilizados incluyen ácido (+) -D-di-O-benzoiltartárico, ácido (-)-L-di-O-benzoiltartárico, ácido (-) -di-O, 0' -p-toluil-L-tartárico, ácido (+) -di-0,0' -p-toluil-D-tartárico, ácido (R) -(+) -málico, ácido (S) -(-) -málico, ácido (+) -canfánico, ácido (-) -canfánico, ácido R(-) -1, 1 ' -binaftalen-2 , 2 ' -diílo hidrógeno-fosfato, ácido (S)-(+) -1, 1 ' -binaftalen-2 , 2 ' -diílo hidrógeno-fosfato, ácido ( +)-canfórico, ácido (-) -canfórico, ácido (S)-(+)-2-fenilpropiónico, ácido (R) - (-) -2-fenilpropiónico, ácido D-(-)-mandélico, ácido L- (+) -mandélico, ácido D-tartárico y ácido L-tartárico, o una de sus mezclas de dos o varios entre ellos. El ácido quiral se selecciona con preferencia de ácido (-) -di-O, 0' -p-toluil-L-tartárico, ácido (+) -di-O, 0' -p-toluil-D-tartárico, ácido (R) -(-) -1, 1 ' -binaftalen-2 , 2 ' -diílo hidrógeno-fosfato, ácido (S) -(+) -1, 1 ' -binaftalen-2 , 2 ' -diílo hidrógeno-fosfato, ácido D-tartárico y ácido L-tartárico, o una de sus mezclas de dos o varios entre ellos. La invención también cubre los isómeros ópticos, en particular estereoisómeros y diastereoisómeros, de ser apropiado, de los compuestos de la fórmula (I), y también mezclas de isómeros ópticos en cualquier proporción, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros geométricos, comúnmente denominados cis y trans, o de modo alternativo E y Z, también están incluidos en el campo de la presente invención, en formas puras, o como mezclas en cualquier proporción. Según la naturaleza de los sustituyentes, los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar incluidos en varias formas tautoméricas comprendidas en la presente invención, solos o como mezclas de dos o varios de ellos, en cualquier proporción. A modo de ejemplo, cuando R3 representa hidrógeno, el compuesto de la fórmula (I) puede estar en la siguiente forma tautomérica (It) : La forma tautomérica (It) debe estar comprendida como formando parte integrante de los compuestos de la fórmula (I) .
Los compuestos de la fórmula (I) anteriores también comprenden los profármacos de estos compuestos. El término "profármacos" significa compuestos que, una vez administradas al paciente, son convertidos química y/o biológicamente por el organismo vivo en compuestos de la fórmula (I) . En la descripción que sigue en la presente, el término "radical alquilo (C1-C10) " significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, opcionalmente sustituida con uno o varios grupos G definidos más abajo. Ejemplos de radical alquilo (Ci-Cio) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, metilbutilo, etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, metilpentilo, dimetilbutilo, etilbutilo, metiletilpropilo, heptilo, metilhexilo, propilbutilo, dimetilpentilo, octilo, metilheptilo, dimetilhexilo, nonilo, decilo, metilnonilo, dimetiloctilo y dodecilo. El término "radical alquilo (C?-C6) " significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituida con uno o varios grupos definidos más abajo. Ejemplos de radicales alquilo (C?-C6) son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, metilbutilo, etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, metilpentilo, dimetilbutilo, etilbutilo y metiletilpropilo . Por "radical alcoxi (Ci-Cß)" se debe entender un radical alquilo (C?-C6) unido con un átomo de oxígeno bivalente.
El término "radical cicloalquilo (C3-C?o) " designa un radical hidrocarbonado mono-, bi- o policíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de radicales cicloalquilo C3-C?o son especialmente radicales ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo y ciclodecilo. El término "radical alquenilo (C2-C?0) " significa un grupo hidrocarbonado alifático que presenta una o varias insaturaciones de tipo vinílico. Ejemplos de radicales alquenilo son vinilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, pent-2-enilo, pent-3-enilo, pent-4-enilo, 3-metilbut-2-enilo, hex-5-enilo, 4-etilhex-3-enilo y similares. También dentro del contexto de la presente invención, el término "radical arilo (C6-C?8) " significa un radical aromático carbocíclico mono-, bi- o policíclico que presenta de 6 a 18 átomos de carbono. Los radicales arilo que se pueden mencionar incluyen los radicales fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo. Los radicales heterocíclicos son grupos monocíclicos, bicíclicos o policíclicos que comprenden uno o varios heteroátomos seleccionados, en general, de O, S y N, opcionalmente en estado oxidado (en el caso de S y N) . Con preferencia, al menos uno de los monociclos que constituyen el heterociclo comprenden de 1 a 4 heteroátomos endocíclicos y mejor aún, de 1 a 3 heteroátomos endocíclicos seleccionados de O, N y S.
De acuerdo con la invención, el núcleo policíclico heterocíclico consiste en uno o varios monociclos que presentan cada uno 5 a 8 miembros. Los grupos heterocíclicos son saturados, parcialmente insaturados, totalmente saturados o aromáticos. Ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 a 8 miembros son grupos heteroaromáticos derivados de piridina, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, furazano, piridazina, pirimidina, pirazina, tiazinas, oxazol, pirazol, oxadiazol, triazol y tiadiazol. Radicales heteroarilo preferidos que se pueden mencionar incluyen radicales piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo y tienilo. Ejemplos de heteroarilos bicíclicos, en donde cada monociclo comprende de 5 a 8 miembros, incluyen indolizina, indol, isoindol, benzofurano, benzotioféneo, indazol, bencimidazol, benzotiazol, benzofurazano, benzotiofurazano, purina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridinas, pirazolotriazina (tal como pirazolo-1, 3 , 4-triazina) , pirazolopirimidina y pteridina.
Radicales heteroarilo preferidos que se pueden mencionar incluyen radicales quinolilo, piridilo, benzotiazolilo y triazolilo. Heteroarilos tricíclicos en donde cada monociclo tiene de 5 a 8 miembros se seleccionan, por ejemplo, de acridina, fenazina y carbazol . Los grupos heterocíclicos parcial o totalmente saturados o los grupos heterocíclicos insaturados son grupos heterocíclicos que no llevan insaturaciones, o que comprenden una o varias insaturaciones derivadas de los grupos heterocíclicos aromáticos definidos con anterioridad, respectivamente . Los heterociclos saturados o insaturados monocíclicos de 5 a 8 miembros son los derivados saturados o respectivamente insaturados de los heterociclos aromáticos. Más en particular, se pueden mencionar morfolina, piperidina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidina, isoxazolidina, imidazolidina o pirazolidina. Los distintos grupos arilo y heterocíclicos y los radicales definidos en la presente descripción se sustituyen opcionalmente con uno o varios de los siguientes radicales G: trifluorometilo; estirilo; átomo de halógeno; radical heterocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de O, N y S; y opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T tal como se definen más abajo; un grupo Het-CO-, en donde Het representa un radical heterocíclico aromático tal como se definió con anterioridad opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; nitro; ciano; alquilo (Ci-Cio) ; alquilcarbonilo (C1-C10) ; alcoxicarbonil (C?-C?o)-A-, en donde A representa alquileno (C?-C6) , alquenileno (C2-C6> o un enlace; cicloalquilo (C3-C10) ; trifluorometoxi; dialquil (C1-C10) -amino; alcoxi (C1-C10) -alquilo (C1-C10) ; alcoxi (C1-C10) ; arilo (Cß-Ciß) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (C6-C?8) -alcoxi (C1-C10) - (CO)n-, en donde n es 0 ó 1 y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Ce-Cis) -oxi (CO)n- en donde n es 0 ó 1 y en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Ce-Cis) -tio, en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Ce-Ciß) -oxialquil (C1-C10) - (CO)n, en donde n es 0 ó 1 y en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; un heterociclo saturado o insaturado, monocíclico de 5 a 8 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (Cß-Cis) -carbonilo opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (C6-C?8) -carbonil-B- (CO)n, en donde n es 0 ó 1; B representa alquileno (C?-C6) o alquenileno (C2-C6) y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; aril (C6-C?8) -C- (CO)n-, en donde n es 0 ó 1, C representa alquileno (C?-C6) o alquenileno (C2-C6) y arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; arilo (Ce-Ciß) fusionado con un heterociclo saturado o insaturado tal como se definió con anterioridad, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; alquinilo (C2-C?o) ; T se selecciona de un átomo de halógeno; arilo (C6-C?8) ; alquilo (C?-C6) ; alcoxi (Ci-Cß) ; alcoxi (C?-C6) -arilo (C6-C?8) ; nitro; carboxilo; alcoxi (C?-C6) -carboxilo; y T puede representar oxo en el caso en donde sustituye un heterociclo saturado o insaturado; o T representa alcoxi (C?-C6) -carbonilalquilo (C?-C6) ; o alquil (Ci- ß ) -carbonil- (alquilo (C?-C6))n-, en donde n es 0 ó 1. Cuando dos átomos de carbono vecinales están sustituidos, T puede representar una cadena alquilendiílo Ci-Ce o una cadena alquilendioxi C?-C6. El término "átomo de halógeno" significa un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor. El término "cadena alquilendiílo" significa un radical bivalente de tipo hidrocarbonado alifático lineal o ramificado derivado de los grupos alquilo definidos con anterioridad por sustracción de un átomo de hidrógeno. Ejemplos preferidos de cadenas alquilendiílo son las cadenas -(CH2)k-, en donde k representa un número entero seleccionado de 2, 3, 4, 5 y 6 y cadenas >C(CH3)2 y -CH2-C (CH3) 2-CH2-. Las cadenas alquilendioxi designan cadenas -O-Alk-O-, en donde Alk representa alquileno ramificado o lineal, entendiéndose que alquileno es como se definió con anterioridad para alquilendiílo. Los significados preferidos de -O-Alk-O- son, por ejemplo, -0-C(CH3)2-0 u -0-CH2-CH2-0-. El término "alquenileno" se define como una cadena alquileno insaturada que presenta una o varias insaturaciones etilénicas, con preferencia 1 a 3 insaturaciones etilénicas. Ejemplos de cadenas alquileno son -CH=CH- o -CH=CHCH=CH- . El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene una o varis insaturaciones de tipo acetilénico. Un ejemplo preferido es HC=C- . Se prefieren los compuestos de la fórmula (I) , en los que los radicales alquilo opcionalmente presentes son no sustituidos o monosustituidos y, en este caso, con mayor preferencia ?-monosustituidos . Un primer subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R8 representa hidrógeno, siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un segundo subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R7 representa hidrógeno, siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un tercer subgrupo de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R6 representa hidrógeno, siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un cuarto subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R5 representa hidrógeno, siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un quinto subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R1 representa hidrógeno o un radical alquilo (C?-C6) y preferentemente alquilo (C?-C3) , con mayor preferencia metilo, siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un sexto grupo de mayor preferencia aún de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R2 se selecciona de un radical alquilo (C1-C10) no sustituido, un radical alquilo (Ci-Cio) ?-monosustituido, un radical alquenilo (C2-C?o) , un radical aril (Cß-Cis) -alquilo (Ci-Cio) , con preferencia fenil-alquilo (Ci-Cio) , con mayor preferencia bencilo, con mayor preferencia no sustituido o monosustituido en el núcleo aromático, un radical alquil (Ci-Ce) -O-alquilo (Ci-Cío) y un radical cicloalquil (C3-C?o) -alquilo (Ci-Cio) , con preferencia cicloalquil (C-C6) -alquilo (Ci-Cio) , siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un séptimo subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R9 y R10 son idénticos y cada uno representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (Ci-Cß) , con preferencia el radical metilo, siendo los demás sustituyentes como se definieron con anterioridad. Un octavo subgrupo preferido de los compuestos de la invención consiste en compuestos en los que R3 y R4 representan cada uno un radical alquilo (C?-C6) , o bien R3 representa el átomo de hidrógeno y R4 representa un radical alquilo (C1-C10) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, teniendo los demás sustituyentes las definiciones dadas con anterioridad. Los compuestos de la fórmula (I) que también se prefieren los que poseen una o varias de las características siguientes, tomadas por separado o en combinación: • R1 representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo; • R2 se selecciona de un radical alquilo (Ci-Cio) no sustituido, un radical alquilo (Ci-Cio) ?-monosustituido, un radical alquenilo (C2-C?o) , un radical fenilalquilo (Ci-Cio) , con preferencia bencilo, con mayor preferencia no sustituido o monosustituido en el núcleo aromático, un radical alquil (Ci-Ce) -O-alquilo (Ci-Cio) y un radical cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-Cio) ; • R3 y R4 representa cada uno un radical alquilo (Ci-Cß) , o bien R3 representa el átomo de hidrógeno y R4 representa un radical alquilo (Ci-Cio) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 ó 6 miembros; • R5 representa hidrógeno; • R6 representa hidrógeno; • R7 representa hidrógeno; • R8 representa hidrógeno; • R9 y R10, idénticos, representan cada uno el átomo de hidrógeno o el radical metilo. De acuerdo con una forma de realización de máxima preferencia de la presente invención, los compuestos de la fórmula I son aquellos en los que: • R1 representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo; • R2 se selecciona de un radical alquilo (C1-C10) no sustituido, un radical alquilo (C1-C10) ?-monosustituido, un radical alquenilo (C-C?0) , un radical fenilalquilo (C1-C10) , con preferencia bencilo, con mayor preferencia no sustituido o monosustituido en el núcleo aromático, un radical alquil (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-Cio) y un radical cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-Cio) ; • R3 y R4 representan cada uno un radical alquilo (C?-C6) , o bien R3 representa el átomo de hidrógeno y R4 representa un radical alquilo (Ci-Cio) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 ó 6 miembros; • R5, R6, R7 y R8 representan cada uno el átomo de hidrógeno; y • R9 y R10, idénticos, representan cada uno el átomo de hidrógeno o el radical metilo. Entre los posibles sustituyentes (radicales G) de los distintos radicales R1 a R10 de los compuestos de la fórmula (I), se prefieren los siguientes radicales o grupos: trifluorometilo; átomo de halógeno; amino; nitro; ciano; radical alquilo (Ci-Cio) ; radical alquinilo (C2-Cß) ; radical alquil (C1-C10) -carbonilo; radical cicloalquilo (C3-C?o) ; radical trifluorometoxi; radical dialquil (C1-C10) -amino; radical alcoxi (C1-C10) -alquilo (C1-C10) ; radical alcoxi (C1-C10) ; radical arilo (Cß-Ciß) opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; radical aril (C6-C?8) -oxi- (CO)n-, en donde n es 0 ó 1 y en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; radical aril (C6-C?8) -tio, en donde arilo está opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; heterociclo saturado o insaturado, monocíclico de 5 a 8 miembros que comprende uno o varios heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con uno o varios radicales T; y radical alquinilo (C2-C10) • Más en particular, los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos seleccionados de: • bis (trifluoroacetato) de N- (3-amino-2, 2-dimetilpropil) -N' - (4-benciloxifenil) -N"- (3-metilbutil) guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-metil-N' - [4- (2-metilbenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - (3-metilbutil) -N"- (4-pentiloxifenil) guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil] -4-metilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (2-metoxietoxi) fenil] guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -4-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-etil-N' - [4- (3-metilbutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (3-metilbutoxi ) fenil] guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -3-metil-N' - (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -4-metil-N' - (4-propoxifenil) piperidin-1-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-metil-N'- (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-etil-N' - (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- (4-propoxifenil) guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-etilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil ) -4-bencil-N' - [4- (4,4, 4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N-(3-aminopropil) -2-etil-N'- (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina) ; y • bis (trifluoroacetato) de N'- (3-amino-2, 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (2-metilbenciloxi) fenil] guanidina. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se definió con anterioridad en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas o granulos de liberación inmediata o controlada, por vía intravenosa en forma de solución inyectable, por vía transdérmica en forma de dispositivo transdérmico adhesivo, o por vía local en forma de solución, crema o gel. Una composición sólida para administración oral se prepara añadiendo al principio activo un relleno y, de ser apropiado, un aglutinante, un desintegrante, un lubricante, un colorante o un corrector del sabor, y formando la mezcla en un comprimido, un comprimido recubierto, un granulo, un polvo o una cápsula. Ejemplos de rellenos incluyen lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio, y ejemplos de aglutinantes incluyen poli (alcohol vinílico), poli (éter vinílico), etilcelulosa, metilcelulosa, acacia, goma tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, citrato de calcio, dextrina y pectina. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice y aceites vegetales endurecidos. El colorante puede ser cualquiera de los permitidos para usar en medicamentos. Ejemplos de correctores del sabor incluyen cacao en polvo, menta en forma de hierba, polvo aromático, menta en forma de aceite, borneol y canela en polvo. Obviamente, el comprimido o granulo puede estar apropiadamente revestido con azúcar, gelatina o similares. Una forma inyectable que comprende el compuesto de la presente invención como principio activo se prepara, de ser apropiado, mezclando dicho compuesto con un regulador de pH, un agente amortiguador, un agente de suspensión, un solubilizante, un estabilizante, un agente isotónico y/o un conservante, y convirtiendo la mezcla en una forma inyectable por vía intravenosa, subcutánea o intramuscular, de acuerdo con un procedimiento estándar. De ser apropiado, la forma inyectable puede liofilizarse por medio de un procedimiento estándar. Ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, acacia, goma tragacanto en polvo, carboximetilcelulosa sódica y monolaurato de sorbitano polietoxilado . Ejemplos de solubilizantes incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitano polietoxilado y éster etílico de ácido graso de aceite de ricino. Además, estabilizantes posibles incluyen sulfito de sodio, metasulfito de sodio y éter, mientras que conservantes posibles incluyen p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol y clorocresol. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) de la invención para la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar dislipidemias, aterosclerosis, diabetes de tipo II y las enfermedades relacionadas . Las dosis de administración efectivas y las posologías de los compuestos de la invención, destinadas a la prevención o al tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición causada o asociada con modulación de la actividad de la CETP, dependen de una gran cantidad de factores, por ejemplo, de la naturaleza del inhibidor, la estatura del paciente, el objeto del tratamiento deseado, la naturaleza de la patología por tratar, la composición farmacéutica específica usada y las observaciones y conclusiones del médico tratante. Por ejemplo, en el caso de una administración por vía oral, por ejemplo un comprimido o una cápsula, una dosis posible adecuada de los compuestos de la fórmula (I) se sitúa entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con preferencia entre aproximadamente 0,5 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, con mayor preferencia entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día y con mayor preferencia entre aproximadamente 2 mg/kg y aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal por día de material activo. Si se consideran pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg para ilustrar el rango de dosis diarias por vía oral que se puede usar y es como se describió con anterioridad, las dosis apropiadas de los compuestos de la fórmula (I) variarán entre aproximadamente 1-10 mg y 1000-10.000 mg por día, con preferencia entre aproximadamente 5-50 mg y 500-5000 mg por día, con mayor preferencia entre aproximadamente 10,0-100,0 mg y 100,0-1000,0 mg por día e incluso con mayor preferencia entre aproximadamente 20,0-200,0 mg y aproximadamente 50,0-500,0 mg por día de material activo que comprende un compuesto preferido. Estos rangos posológicos representan cantidades totales de material activo por día para un paciente dado. La cantidad de administraciones por día en que se administra una dosis puede variar dentro de grandes proporciones en función de los factores farmacocinético y farmacológico, tales como la vida media del material activo, que refleja su velocidad de catabolismo y clearance, y también los niveles mínimos y óptimos de dicho material activo, en plasma sanguíneo o en otros líquidos corporales que se alcanzan en el paciente y que se requieren para una eficacia terapéutica. También se deberían considerar muchos otros factores para determinar la cantidad de administraciones diarias y la cantidad de material activo que se deberá administrar en una única ingesta. Entre estos otros factores, y no los únicos, figura la respuesta individual del paciente por tratar. La presente invención también se refiere a un procedimiento general para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con el esquema de reacción 1 presentado en la Figura 1, en donde los diversos sustituyentes variables son como se definieron con anterioridad para los compuestos de la fórmula (I) . De acuerdo con este procedimiento, el tiocianato de arilo (V) se somete a la acción de una amina HNR3R4, en un medio solvente polar prótico, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, para dar, después de calentar, por ejemplo a reflujo del solvente, la correspondiente tiourea. Esta tiourea se coloca luego en un medio reductor, por ejemplo en medio de Mn04~, con la amina de la fórmula (III) , para dar el compuesto de la fórmula (I) , que se aisla y se purifica, de ser apropiado . Este procedimiento (ruta de síntesis 1) es particularmente apropiado para la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) en donde R5, R6, R7 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno . Según una variante, los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención también se pueden preparar según el proceso que comprende la síntesis en un soporte, en especial en resina. Este procedimiento se ilustra por medio del esquema 2, presentado en la Figura 2, en donde: • el compuesto de la fórmula (II) , en donde: - ^ representa un injerto en la resina, por ejemplo de tipo bromo Wang; - X se selecciona de átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo (Ci-Cd) y un radical alcoxi (C?-C6) ; se pone en contacto con un exceso de la amina de la fórmula (III) en un solvente apolar aprótico, por ejemplo diclorometano, generalmente a temperatura ambiente, para dar el compuesto de la fórmula (IV) ; • el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar luego, en condiciones similares a las descritas con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (V) , para dar la tiourea de la fórmula (VI); • dicha tiourea (VI) se convierte, por acción de una amina de la fórmula (VII) , generalmente a temperatura ambiente, en un medio polar aprótico, por ejemplo DMF, y en presencia de sales de mercurio, por ejemplo HgCl2, para dar la guanidina de la fórmula (VIII) ; la guanidina (VIII) se desprende luego de la resina, de acuerdo con cualquier técnica conocida per se, por ejemplo usando ácido trifluoroacético, diclorometano y triisopropilsilano, para dar los compuestos de la fórmula (IA) , caso especial de los compuestos de la fórmula (I) , en los que R9 y R10 representan cada uno el átomo de hidrógeno; • y la amina terminal de estos compuestos de la fórmula (IA) pueden estar opcionalmente mono- o dialquilados de manera selectiva de acuerdo con técnicas de alquilación de amina estándar que son conocidas por los especialistas en el arte. En los procedimientos descritos con anterioridad, deberá entenderse que las condiciones operativas pueden variar sustancialmente en función de los distintos sustituyentes presentes en los compuestos de la fórmula (I) que se desean preparar. Tales variaciones y adaptaciones son fácilmente accesibles para un especialista en el arte, por ejemplo a partir de reseñas científicas, bibliografía de patentes, resúmenes químicos y bases de datos informáticos, incluyendo la Internet. De modo similar, los materiales de partida están disponibles en el comercio o bien son accesibles por medio de síntesis que un especialista en el arte puede hallar fácilmente, por ejemplo en las diversas publicaciones y bases de datos descritas con anterioridad. A modo de ejemplo de una variante del procedimiento descrito con anterioridad, los compuestos de la fórmula general (I) , en los que R5, R6, R7 y R8 representan cada uno el átomo de hidrógeno, se pueden preparar ventajosamente de acuerdo con el esquema de reacción 3 presentado en la Figura 3. Los posibles isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidos, por un lado, por medio de técnicas estándar para separar y/o purificar isómeros conocidas por los especialistas en el arte, a partir de la mezcla racémica del compuesto de la fórmula (I) . Los isómeros ópticos también se pueden obtener directamente por vía de síntesis estereoselectiva de un compuesto de partida ópticamente activo.
Los ejemplos que siguen ilustran la presente invención, sin limitarla en ningún sentido. En estos ejemplos y en los datos de resonancia magnética nuclear protónica (300 MHz RMN) , se usaron las siguientes abreviaturas: s para singulete, d para doblete, t para triplete, q para cuarteto, o para octeto, m para multiplete complejo y b para amplio. Los desplazamiento químicos d se expresan en ppm, salvo que se indique otra cosa. TFA significa ácido trifluoroacético. Ejemplos Ejemplo 1: N- (4-benciloxifenil) -N' - (3-dimetilamino-2 , 2-dimetilpropil) - N"- ( 3-metilbutil) guanidina (Esquema de reacción 1) Etapa a: N- (4-benciloxifenil) -N' - (3-metilbutil) tiourea Una suspensión de isotiocianato de 4-benciloxifenilo (2 g) en etanol (10 ml) se mantiene a reflujo hasta disolución total. Luego se añade 3-metilbutilamina (0,72 g; 1 eq.) en una única porción. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla se toma en agua y el precipitado blanco se filtra luego por succión y se seca. Después de purificar por cromatografía en sílice (eluyente: diclorometano), se obtienen 2 g de N- (4-benciloxifenil ) -N' - (3-metilbutil) tiourea. XH RMN (300 MHz, CDC13) d: 0,83 ppm (6 H, d, J = 6,6 Hz); 1,34 ppm (2 H, m) ; 1,50 ppm (1 H, m) ; 3,54 ppm (2 H, m) ; 5,00 ppm (2 H, s); 5,70 ppm (1 H, bs); 6,94 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,06 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz) ; 7,33 ppm (5 H, m) ; 7,48 ppm (1 H, bs) . Etapa b]_: N- (4-benciloxifenil) -N' - (3-dimetilamino-2 , 2-dimetilpropil) -N"- (3-metilbutil) guanidina Se añade permanganato de benciltrietilamonio (0,281 g; 1,5 eq.), a 5° C y en pequeñas fracciones, a una solución de N- (4-benciloxifenil)-N'- (3-metilbutil) tiourea (0,200 g) y 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilamina (0,156 g; 2 eq. ) en tetrahidrofurano (THF; 2,2 ml) . El medio de reacción se agita durante tres días a temperatura ambiente. Después de filtrar y concentrar, el producto se purifica por cromatografía en sílice (eluyente: metanol + 0,1 % de ácido acético). El producto, disuelto en diclorometano, se lava con hidróxido de sodio 1 N. Después de secar y concentrar, se obtienen 0,067 g de N-(4-benciloxifenil) -N' - (3-dimetilamino-2 , 2-dímetilpropil) -N"- (3-metilbutil ) guanidina . MS: 425,4 (M + H+) 1H RMN (300 MHz, CDC12) d: 0,84 ppm (12 H, m) ; 1,33 ppm (4 H, m) ; 1,52 ppm (4 H, bm) ; 2,18 ppm (6 H, m) ; 3,03 ppm (3 H, bm) ; 4,95 ppm (2 H, s) ; 6,75 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz) ; 6,82 ppm (2 H, d, J = 9,0 Hz); 7,33 ppm (5 H, m) . Ejemplos A: Procedimiento general para la preparación de compuestos de N' - (3-aminopropil) -N"- (benciloxifenil) -N,N-dialquilguanidina (Esquema de reacción 2) Etapa a : Procedimiento general para la preparación de resinas de 1 , 3-propandiamina Se añade resina de cloruro de 2-clorotritilo (25 g, 1 eq. ) , en cuatro porciones a intervalos de una hora, a una solución de 1, 3-propandiamina (147 g, 50 eq. ) en diclorometano (1 1) . Tras agitar durante una hora más a temperatura ambiente, se añade metanol (500 ml) y se continúa agitando durante 20 minutos. La resina se filtra y luego se lava con metanol (3 x 350 ml) , una mezcla de TEA/DMF (trietanolamina/dimetilformamida) 1/4, metanol (MeOH; 3 x 350 ml) y diclorometano (3 x 350 ml) . La resina se seca luego al vacío. Etapa b: Procedimiento general para la preparación de resinas de N- (3-aminopropil) -N' - (benciloxifenil) tiourea Se añade una solución 0,24 M de benciloxifenilisotiocianato en diclorometano (4,5 ml; 6 eq.) a un reactor que contiene la resina de 1, 3-propandiamina (180 µmol; 1 eq. ) . La suspensión se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La resina se lava luego con diclorometano (3 x 5 ml) y N-metilpirrolidona (NMP; 3 x 5 ml) . La resina conservada en suspensión en NMP (1 ml) se usa luego en la siguiente reacción. Etapa c : Procedimiento general para la preparación de las resinas de N' - (3-aminopropil) -N"- (benciloxifenil) -N,N-dialquilguanidina Se trata la suspensión de resina de N- (3-aminopropil ) -N' -(benciloxifenil) tiourea en dimetilformamida (DMF; 1 ml) con una solución 0,72 M de amina en DMF (1 ml; 6 eq. ) y con una solución 0,72 M de cloruro mercúrico en DMF (1 ml ; 6 eq.). La reacción se agita durante 8 horas a 25°C. La resina se lava luego con una solución de tiocarbamato en una mezcla de solventes de THF/agua (2 x 5 ml) , con DMF (3 x 5 ml) , metanol (3 x 5 ml) y diclorometano (3 x 5 ml) . La resina, conservada en suspensión en diclorometano (1 ml) , se usa luego en la siguiente reacción. Etapa d: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de N' - (3-aminopropil) -N"- (benciloxifenil) -N,N-dialquilguanidina Se trata la suspensión de resina de N' - (3-aminopropil) -N"- (benciloxifenil) -N,N-dialquilguanidina en diclorometano (1 ml) con una solución al 40 % de ácido trifluoroacético (TFA) y 10 % de triisopropilsilano en diclorometano (1 ml) . La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se filtra, y el filtrado se concentra en una centrífuga al vacío para dar el compuesto N'- (3-aminopropil) -N"- (benciloxifenil) - N,N-dialquilguanidina en forma de la sal de di-TFA. Los compuestos de los Ejemplos 2-16 que siguen se obtuvieron de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad. Ejemplo 2: N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N' - (3-benciloxifenil) -N"- (3-metilbutil ) -guanidina : Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 397,5 Ejemplo 3: N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -N' - ( 4-benciloxifenil ) -3-hidroximetilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 425,5 Ejemplo 4: N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (4-benciloxifenil) pirrolidin- 1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 381,5 Ejemplo 5: N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-N'-(4-benciloxifenil)-N"-(3-metilbutil ) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 397,5 Ejemplo 6: N- (3-Aminopropil) -N' - (3-benciloxifenil)pirrolidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 353,4 Ejemplo 7: N- (3-Aminopropil) -N' - (4-benciloxifenil) -N"-fenetilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 403,5 Ejemplo 8: N- (3-Aminopropil) -N'- (3-benciloxifenil) -N"- (3-metilbutil ) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 369,3 Ejemplo 9: N- (3-Aminopropil) -N' - (3-benciloxifenil) -3-hidroximetilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 397,3 Ejemplo 10: N- (3-Aminopropil) -N' - (4-benciloxifenil)pirrolidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 353,3 Ejemplo 11: N- (3-Aminopropil) -N' - (4-benciloxifenil) -3-hidroximetilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 397,3 Ejemplo 12: N- (3 -Aminopropil) -N' - (4-benciloxifenil) -N"- (3-metilbutil ) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 369,3 Ejemplo 13: N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (3-benciloxifenil) -3-hidroximetil-piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 425,4 Ejemplo 14: N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (3-benciloxifenil)pirrolidin-1-carboxamidina Sal : TFA x 2 Masa: ES+ 381,4 Ejemplo 15: N- (3-Aminopropil) -N'- (4-benciloxifenil) -2-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 381,4 Ejemplo 16: N- (3-Aminopropil) -N' - (3-benciloxifenil) -2-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 381,4 Ejemplos B: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de N'- (3-aminopropil) -N"- (benciloxifenil) -N,N-dialquilguanidina (Esquema de reacción 3) Etapa a : Procedimiento general para la preparación de las resinas de N- (3-aminopropil) -N' - (4-hidroxifenil) tiourea Una solución 0,24 M de isotiocianato de hidroxifenilo en diclorometano (4,5 ml; 6 eq. ) se añade a un reactor que contiene la resina de diaminoalquilo (180 µmol; 1 eq.). La suspensión se agita durante 4 horas a temperatura. La resina se lava luego con diclorometano (3 x 5 ml) y NMP (3 x 5 ml) . La resina, conservada en suspensión en NMP (1 ml) , se usa luego en la siguiente reacción. Etapa b: Procedimiento general para la preparación de las resinas de N- (3-aminopropil) -N' - (4-alcoxifenil) -S-alqui-lisotiourea. La suspensión de resina de N- (3-aminopropil) -N' - (4-hidroxifenil) tiourea en NMP (1 ml) se trata con una solución 0,48 M de base fosfaceno tBuPl en NMP (1,5 ml; 4 eq.) y con una solución 0,72 M de halogenuro de alquilo en NMP (1,5 ml; 6 eq. ) . La reacción se agita durante 2 horas a 50°C. La resina se lava luego con metanol (3 x 5 ml) , THF (3 x 5 ml), diclorometano (3 x 5 ml) y DMF (3 x 5 ml) . La resina, conservada en suspensión en DMF (1 ml) , se usa luego en la siguiente reacción. Etapa c : Procedimiento general para la preparación de las resinas N'- (3-aminopropil) -N"- (4-alcoxifenil) -N,N-dialquilguanidina La suspensión de resina de N-(3-aminopropil) -N'- (4-alcoxifenil) -S-alquilisotiourea en DMF (1 ml) se trata con una solución 0,39 M de amina en DMF (1,4 ml; 3 eq.) y con una solución 0,36 M de cloruro mercúrico en DMF (1,5 ml; 3 eq.). La reacción se agita durante 16 horas a 50°C. La resina se lava luego con una solución de tiocarbamato en una mezcla de solventes de THF/agua (2 x 5 ml) , con DMF (3 x 5 ml) , metanol (3 x 5 ml) y diclorometano (3 x 5 ml) . La resina, conservada en suspensión en diclorometano (1 ml), se usa luego en la siguiente reacción. Etapa d: Procedimiento general para la preparación de los compuestos de N' - (3-aminopropil) -N"- (4-alcoxifenil) -N,N-dialquilguanidina Se trata la suspensión de resina de N' - (3-aminopropil) - N"- (4-alcoxifenil) -N,N-dialquilguanidina en diclorometano (1 ml) con una solución al 20 % de TFA en diclorometano (1 ml) . La reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción luego se filtra, y el filtrado se concentra en una centrífuga al vacío para dar el compuesto de N'-(3-aminopropil) -N"- (4-alcoxifenil) -N,N-dialquilguanidina en forma de di-sal de TFA. Los compuestos de los Ejemplos 17-198 que siguen se obtuvieron de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad. Ejemplo 17 N-(3-Aminopropil)-2-metil-N'-[4-(4-trifluorometilbenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 449,4 Ejemplo 18 N-(3-Aminopropil)-2-metil-N'-[4-(2-metilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 395,5 Ejemplo 19 N- (3-Aminopropil) -2-metil-N' - (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 20 N- (3-Aminopropil)-N'- (3-metilbutil) -N"- (4-pentiloxifenil) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 349,4 Ejemplo 21 N-( 3-Aminopropil) -N' - [4- (2-metilbenciloxi) fenil] -N"- (3-metilbutil) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 383,3 Ejemplo 22 N-(3-Aminopropil)-N'- (3-metilbutil) -N"- [4- (4-trifluorometilbenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 23 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - (4- (4-metilbenciloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 471,3 Ejemplo 24 N- (3-Aminopropil) -3-metil-N' - [4- (4-metilbenciloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 395,3 Ejemplo 25 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N' - [4- (4-metilbenciloxi) fenil ]pi-peridin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 395,4 Ejemplo 26 N- (3-Aminopropil) -2-metil-N' - [4- (4-metilbenciloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 395,4 Ejemplo 27 N- (3-Aminopropil) -2-etil-N' - [4- (4-metilbenciloxi) fenil]pi-peridin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 409,4 Ejemplo 28 N'- (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (4-metilbenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 383,4 Ejemplo 29 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil]pi-peridin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 425,4 Ejemplo 30 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 349,3 Ejemplo 31 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 349,3 Ejemplo 32 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (2-metoxieto-xi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 337,3 Ejemplo 33 N- (3-Aminopropil) -2-metil-N' - [4- (3-metilbut-2-eniloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 359,4 Ejemplo 34 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (3-metilbut-2-eniloxi ) fenil ] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 347,4 Ejemplo 35 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 36 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil]piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 37 N- (3-Aminopropil) -2-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil]piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 38 N- (3-Aminopropil) -2-etil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil]piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 375,4 Ejemplo 39 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (3-metilbutoxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 349,4 Ejemplo 40 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - (4-deciloxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 507,5 Ejemplo 41 N- (3-Aminopropil) -N' - (4-deciloxifenil) -3-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 431,4 Ejemplo 42 N- (3-Aminopropil) -N' - (4-deciloxifenil ) -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 431,5 Ejemplo 43 N- (3-Aminopropil) -N' - (4-deciloxifenil) -2-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 431,4 Ejemplo 44 N- (3-Aminopropil) -N' - (4-deciloxifenil) -2-etilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 445,5 Ejemplo 45 N'- (3-Aminopropil) -N"- (4-deciloxifenil) -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 419,5 Ejemplo 46 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 409,4 Ejemplo 47 N- (3-Aminopropil) -3-metil-N'- (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 333, 3 Ejemplo 48 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N' - (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 333,3 Ejemplo 49 N- (3-Aminopropil) -2-metil-N' - (4-propoxifenil) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 333,3 Ejemplo 50 N- (3-Aminopropil) -2-etil-N'- (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 347,4 Ejemplo 51 N' - (3-Aminopropil ) -N-etil-N-isopropil-N"- (4-propoxifenil) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 321,4 Ejemplo 52 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (5-metilhexiloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 4 Ejemplo 53 N- (3-Aminopropil) -3-metil-N' - [4- (5-metilhexiloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 54 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N' - [4- (5-metilhexiloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 55 N-( 3-Aminopropil) -2-metil-N' - [4- (5-metilhexiloxi ) fenil ] iperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 56 N-(3-Aminopropil)-2-etil-N'-[4-(5-metilhexiloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 403,4 Ejemplo 57 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (5-metilhexiloxi ) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 377,4 Ejemplo 58 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 59 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 60 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 61 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 451,4 Ejemplo 62 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 482,3 Ejemplo 63 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 406,3 Ejemplo 64 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 406,3 Ejemplo 65 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 406,3 Ejemplo 66 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 420,4 Ejemplo 67 N'- (3-Aminopropil) -N"-[4- (4-cianobenciloxi ) fenil] -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 394,3 Ejemplo 68 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (2-cianobenciloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 482,3 Ejemplo 69 N- (3-Aminopropil) -N' -[4- (2-cianobenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 406,3 Ejemplo 70 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-cianobenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 406,3 Ejemplo 71 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-cianobenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 406,3 Ejemplo 72 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-cianobenciloxi) fenil] -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 420,3 Ejemplo 73 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-ciclohexiletoxi ) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 401,4 Ejemplo 74 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 401,4 Ejemplo 75 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 401,4 Ejemplo 76 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 415,4 Ejemplo 77 N' - ( 3-Aminopropil ) -N"- [4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 78 N-( 3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (3-cianopropoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 434,3 Ejemplo 79 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (3-cianopropoxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 358,3 Ejemplo 80 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (3-cianopropoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 358,2 Ejemplo 81 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (3-cianopropoxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 358,2 Ejemplo 82 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (3-cianopropoxi) fenil] -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 372,3 Ejemplo 83 N' - (3-Aminopropil) -N"- [4- (3-cianopropoxi) fenil] -N-etil-N-isopropil-guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 346, 3 Ejemplo 84 N-( 3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (2-metilbenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 471,4 Ejemplo 85 N-(3-Aminopropil)-3-metil-N'-[4-(2- metilbenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 395,4 • Ejemplo 86 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N' - [4- (2- metilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 395,3 Ejemplo 87 N- (3-Aminopropil) -2-etil-N' - [4- (2- metilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 409,4 Ejemplo 88 N'- (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (2- metilbenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 383,4 Ejemplo 89 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (3-trifluorometoxi- benciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 541,3 Ejemplo 90 N- (3-Aminopropil) -3-metil-N' - [4- (3-trifluorometoxiben-ciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465,3 Ejemplo 91 N- (3 -Aminopropil) -4-metil-N' - [4- (3-trifluorometoxibencilo-xi ) fenil ] -piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 3 Ejemplo 92 N-(3-Aminopropil)-2-metil-N'-[4-(3-trifluorometoxibenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 3 Ejemplo 93 N-(3-Aminopropil)-2-etil-N'-[4-(3-trifluorometoxibenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 479,3 Ejemplo 94 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (3-trifluorometoxibenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 453,3 Ejemplo 95 N-( 3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (4, 4, 4-trifluorobutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 477,3 Ejemplo 96 N-(3-Aminopropil)-3-metil-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 401,3 Ejemplo 97 N-(3-Aminopropil)-4-metil-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 401,3 Ejemplo 98 N-(3-Aminopropil)-2-metil-N'-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 401,3 Ejemplo 99 N-(3-Aminopropil)-2-etil-N'-[4-(4, 4,4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 415,3 Ejemplo 100 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (4 , 4, 4-trifluorobutoxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,3 Ejemplo 101 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 102 N- (3-Aminopropil) -3-metil-N' - (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 103 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N'- (4-pentiloxifenil) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 104 N- (3-Aminopropil) -2-etil-N' - (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 375,4 Ejemplo 105 N'- (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- (4-pentiloxifenil) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 349,4 Ejemplo 106 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 535,3 Ejemplo 107 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 459, 3 Ejemplo 108 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 459,3 Ejemplo 109 N- (3-Aminopropil) -N' - [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -2-metil-piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 459,3 Ejemplo 110 N-(3-Aminopropil)-2-etil-N'-[4-(4-metansulfonilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 473,3 Ejemplo 111 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- ( 4-metansulfonilbenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA X 2 Masa: ES+ 447,3 Ejemplo 112 N- (3-Aminopropil) -4-bencil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 541,3 Ejemplo 113 N- (3-Aminopropil) -3-metil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465,3 Ejemplo 114 N- (3-Aminopropil) -4-metil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil] -piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 3 Ejemplo 115 N- (3-Aminopropil) -2-metil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 3 Ejemplo 116 N- (3-Aminopropil) -2-etil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 479,3 Ejemplo 117 N' - (3-Aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 453,3 Ejemplo 118 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-4-bencil-N'-[4-(4-metilbenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 499,3 Ejemplo 119 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -3-metil-N' - [4- (4-metilbenciloxi ) fenil ] -piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 423,3 Ejemplo 120 N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -4-metil-N' - [ 4- ( 4-metilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 423,3 Ejemplo 121 N-(3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - [4- (4-metilbenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 423,3 Ejemplo 122 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-etil-N' - [4- (4-metilbenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,3 Ejemplo 123 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (4-metilbenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 411,3 Ejemplo 124 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 377,3 Ejemplo 125 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N'-[4- (2-metoxietoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 377,3 Ejemplo 126 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-N'-[4-(2-metoxietoxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 377,3 Ejemplo 127 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-2-metil-N'-[4-(3-metilbut-2-eniloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 387,3 Ejemplo 128 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -3-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 129 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-4-metil-N'-[4-(3-metilbutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 130 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 389,4 Ejemplo 131 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -2-etil-N' - [4- (3-metilbutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 403,4 Ejemplo 132 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (3-me ifbutoxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 377,4 Ejemplo 133 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (4-deciloxifenil) -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 459,4 Ejemplo 134 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (4-deciloxifenil) -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 459,5 Ejemplo 135 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (4-deciloxifenil) -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 459,5 Ejemplo 136 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - (4-deciloxifenil) -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 473,5 Ejemplo 137 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N"- (4-deciloxifenil) -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 447,5 Ejemplo 138 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - (4-propoxifenil ) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 139 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -3-metil-N' - (4-propoxifenil) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 140 N-(3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -4-metil-N' - (4-propoxifenil) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361,4 Ejemplo 141 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - (4-propoxifenil ) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 361, 4 Ejemplo 142 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -2-etil-N' - (4-propoxifenil ) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 375,4 Ejemplo 143 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- (4-propoxifenil) guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 349,4 Ejemplo 144 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (5-metilhexiloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal : TFA x 2 Masa: ES+ 493,5 Ejemplo 145 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -3-metil-N' - [4- (5-metilhexiloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 417,4 Ejemplo 146 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-metil-N' - [4- (5-metilhexiloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 417,4 Ejemplo 147 N-(3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - [4- (5-metiihexiloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 417,4 Ejemplo 148 N-(3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -2-etil-N' - [4- (5-metilhexiloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 431,4 Ejemplo 149 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (5-metilhexiloxi ) fenil ] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 405,4 Ejemplo 150 N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 4 Ejemplo 151 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 4 Ejemplo 152 N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2 metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 4 Ejemplo 153 N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -N' - [ 4- ( 4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-etilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 479,4 Ejemplo 154 N' - ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -N"- [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -N-eti1-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 453, 4 Ejemplo 155 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (4-cianobenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 510,4 Ejemplo 156 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 434,4 Ejemplo 157 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 434,4 Ejemplo 158 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 434,4 Ejemplo 159 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N"- [4- (4-cianobenciloxi) fenil] -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 422,4 Ejemplo 160 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (2-cianobenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 434,4 Ejemplo 161 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (2-cianobenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 434,4 Ejemplo 162 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N"- [4- (2-cianobenciloxi) fenil] -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 422,4 Ejemplo 163 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (2-ciclohexiletoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 505,4 Ejemplo 164 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N' -[4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 429,4 Ejemplo 165 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 429,4 Ejemplo 166 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -2-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 429,4 Ejemplo 167 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N' -[4- (2-ciclohexiletoxi) fenil] -2-etilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 443, 5 Ejemplo 168 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N"- [4- (2-ciclohexiletoxi ) fenil] -N-etil-N-isopropilguanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 417,4 Ejemplo 169 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (3-cianopropoxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 462,4 Ejemplo 170 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N' -[4- (3-cianopropoxi) fenil] -3-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 386,4 Ejemplo 171 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N' - [4- (3-cianopropoxi) fenil] -4-metilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 386,4 Ejemplo 172 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N'-[4- (3-cianopropoxi) fenil] -2-etilpiperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 400,4 Ejemplo 173 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (2-metilbenciloxi) fenil] piperidin-1-carboxamidina " Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 499,4 Ejemplo 174 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-3-metil-N'-[4-(2-metilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 423,4 Ejemplo 175 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - [4- (2-metilbenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 423,4 Ejemplo 176 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-2-etil-N'-[4-(2-metilbenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 437,4 Ejemplo 177 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (2-metilbenciloxi ) fenil ] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 411,4 Ejemplo 178 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (3-trifluorometoxibenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 569,3 Ejemplo 179 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -3-metil-N' - [4- (3-trifluorometoxibenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 493,3 Ejemplo 180 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - [4- (3-trifluorometoxibenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 493,3 Ejemplo 181 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-2-etil-N'-[4-(3-trifluorometoxibenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 507,3 Ejemplo 182 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -4-bencil-N' - [4- (4 , 4 , 4-trifluorobutoxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 505, 4 Ejemplo 183 N-(3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -4-metil-N' - [4- (4 , 4,4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 429,3 Ejemplo 184 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -2-etil-N' - [4- (4 , 4 , 4-trifluorobutoxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 443, 4 Ejemplo 185 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 465, 4 Ejemplo 186 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-2-metil-N'-(4-pentiloxifenil ) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 399,4 Ejemplo 187 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-etil-N' - (4-pentiloxifenil ) piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 403,4 Ejemplo 188 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-bencil-N' - [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 563,4 Ejemplo 189 N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -N' - [ 4- ( 4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 487,3 Ejemplo 190 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-N'-[4-(4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -4-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 487,3 Ejemplo 191 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N' - [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 487,3 Ejemplo 192 N-(3-Amino-2,2-dimetilpropil)-2-etil-N'-[4-(4-metansulfonilbenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 501,3 Ejemplo 193 N' - (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (4-metansulfonilbenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 475,3 Ejemplo 194 N- ( 3-Amino-2 , 2-dimetilpropil ) -4-bencil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 569,4 Ejemplo 195 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -4-metil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi ) fenil ] piperidin-1-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 493,3 Ejemplo 196 N- (3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -2-metil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 493,3 Ejemplo 197 N- (3-Amino-2 , 2-dimetilpropil) -2-etil-N' - [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil ]piperidin-l-carboxamidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 507,4 Ejemplo 198 N'-(3-Amino-2, 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (4-trifluorometoxibenciloxi) fenil] guanidina Sal: TFA x 2 Masa: ES+ 481,3 Resultados La actividad de los compuestos de la presente invención queda demostrada in vi tro en los siguientes ensayos: La línea celular establemente transfectada (luciferasa bajo el control del promotor humano de la CETP) se mantiene en el medio de cultivo (DMEM/Hepes, F12, Glutamax, FBS y geneticina) incubada a 37° C, 95 % de humedad y 5 % de C02 hasta confluencia. Las células se enjuagan luego con PBS y se desprenden con una mezcla de tripsina/EDTA. El medio se cambia cada 2 a 3 días . Las células resuspendidas se diluyen y cuentan, y luego se distribuyen en cavidades de microplacas (96) . Aproximadamente 20.000 células por cavidad se distribuyen e incuban durante la noche a 37° C con 5 % de C02. Los compuestos de la presente invención se diluyen hasta una concentración final de 15 µM y se distribuyen en placas que contienen las células. Las placas se incuban durante la noche a 37° C con 5% de C02. El medio que recubre las células se aspira y se añaden 100 µl de luciferasa Steady Glo (DMEM sin rojo fenol/Steady Glo, v/v) a las células. Las placas se sellan con una película y se dejan en la oscuridad durante aproximadamente 20 minutos a temperatura ambiente. Las placas se leen luego por medio de un luminómetro (1 seg/cavidad) . La inhibición de la expresión de CETP por los productos se expresa en porcentaje del control: % del CTRL = promedio de CPS del producto x 100 promedio de CPS del control A modo de ejemplo, la actividad expresada como porcentaje del control para los compuestos de los Ejemplos 5, 31, 61 y 95 es de 46 %, 30 %, 33 % y l6 %, respectivamente. En otro lote de placa no tratado con Steady Glo, el estado de los cultivos se verifica por medio de un microscopio. El medio de cultivo se retira y se añaden 100 µl de medio que comprende rojo neutro durante 3 horas a 37° C. El medio luego se elimina y se reemplaza durante un minuto con 100 µl de formaldehído-calcio (formaldehído al 37 % 10 ml + cloruro de calcio dihidrato 10 g csp 1 1) . La placa se vacía y se añaden 100 µl de mezcla de ácido acético-etanol (ácido acético glacial 10 ml + etanol absoluto 500 ml csp 1 1) a cada cavidad durante 15 minutos con agitación. Las placas se leen luego a 540 nm. Cuanto más fuerte sea la coloración, mayor será la toxicidad celular. No se detecta toxicidad celular para los compuestos de los Ejemplos 5, 31, 61 y 95. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula (I): caracterizado porque: • R1 se selecciona del átomo de hidrógeno y un radical alquilo (C?-C6) , o bien los dos radicales R1 forman juntos y con el átomo de carbono que los lleva un radical cicloalquilo (C3-C?o) ; • R2 se selecciona de un radical alquilo (C?-C?0) , un radical alquenilo (C2-C?o) , un radical aril (C6-C?8) -alquilo (Ci-Cio) , un radical alquil (Ci-Ce) -O-alquilo (Ci-Cio) y un radical cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (Ci-Cio) ; • R3 y R4, idénticos o diferentes, se seleccionan, de modo independiente, del átomo de hidrógeno, un radical alquilo (Ci-C?o) , un radical alquenilo (C2-C?0) , un radical aril (Cß-Ciß)-alquilo (Ci-Cio) , un radical alquil (C?-C6) -O-alquilo (Ci-Cio) y un radical cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (Ci-Cio) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 3 a 9 miembros; • R5, R6, R7 y R8, idénticos o diferentes, se seleccionan, de modo independiente, del átomo de hidrógeno, un radical alquilo
  3. (Ci-Cio) , un radical alquenilo (Ci-Cio) y un radical alquilo (Ci-C6)-0-; y • R9 y R10, idénticos o diferentes, se seleccionan, de modo independiente, del átomo de hidrógeno y un radical alquilo (Ci-Cd) , o bien R9 y R10 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 3 a 7 miembros; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los radicales alquilo eventualmente presentes son no sustituidos o monosustituidos y, en este caso, más preferentemente ?-monosustituidos; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R8 representa hidrógeno; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
  4. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R7 representa hidrógeno; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  5. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R6 representa hidrógeno; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  6. 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R5 representa hidrógeno; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  7. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R1 representa el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (Ci-Cß) , preferentemente alquilo (C?-C3) y con mayor preferencia metilo; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
  8. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 se selecciona de un radical alquilo (C1-C10) no sustituido, un radical alquilo (C1-C10) ?-monosustituido, un radical alquenilo (C2-C?o) , un radical aril (C6-C?8) -alquilo (C1-C10) , con preferencia fenilalquilo (C1-C10) , con mayor preferencia bencilo, con mayor preferencia no sustituido o monosustituido en el núcleo aromático, un radical alquil (C?-C6) -O-alquilo (Ci-C10) y un radical cicloalquil (C3-C?0) -alquilo (C1-C10) , con preferencia cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C10) ; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  9. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R9 y R10 son idénticos y representan cada uno el átomo de hidrógeno o un radical alquilo (Ci-Ce) , con preferencia el radical metilo; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
  10. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 y R4 representan cada uno un radical alquilo (C?-C6) , o bien R3 representa el átomo de hidrógeno y R4 representa un radical alquilo (C1-C10) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 ó 6 miembros; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  11. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque posee una o varias de las siguientes características, tomadas por separado o en combinación: • R1 representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo; • R2 se selecciona de un radical alquilo (Ci-Cio) no sustituido, un radical alquilo (Ci-Cio) ?-monosustituido, un radical alquenilo (C2-C?o) , un radical fenilalquilo (Ci-Cio) , con preferencia bencilo, con mayor preferencia no sustituido o monosustituido en el núcleo aromático, un radical alquil (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-Cio) y un radical cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-Cio) ; • R3 y R4 representa cada uno un radical alquilo (Ci-Ce) , o bien R3 representa el átomo de hidrógeno y R4 representa un radical alquilo (Ci-Cio) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 ó 6 miembros; • R5 representa hidrógeno; • R6 representa hidrógeno; • R7 representa hidrógeno; • R8 representa hidrógeno; • R9 y R10, idénticos, representan cada uno el átomo de hidrógeno o el radical metilo; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  12. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: • R1 representa el átomo de hidrógeno o el radical metilo; • R2 se selecciona de un radical alquilo (Ci-Cio) no sustituido, un radical alquilo (Ci-Cio) ?-monosustituido, un radical alquenilo (C2-C?0) , un radical fenilalquilo (Ci-Cio) , con preferencia bencilo, con mayor preferencia no sustituido o monosustituido en el núcleo aromático, un radical alquil (Ci-C6) -O-alquilo (Ci-Cio) y un radical cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-Cio) ; • R3 y R4 representan cada uno un radical alquilo (Ci-Cß) , o bien R3 representa el átomo de hidrógeno y R4 representa un radical alquilo (Ci-Cio) , o bien R3 y R4 forman juntos y con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterociclo de 5 ó 6 miembros; • R5, R6, R7 y R8 representa cada uno el átomo de hidrógeno; y • R9 y R10, idénticos, representan cada uno el átomo de hidrógeno o el radical metilo; sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases.
  13. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado de: • bis (trifluoroacetato) de N- (3-amino-2, 2-dimetilpropil) -N' - (4-benciloxifenil) -N"- (3-metilbutil) guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N-(3-aminopropil) -2-metil-N' - [4- (2-metilbenciloxi) fenil]piperidin-1-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N'- (3-metilbutil) -N"- (4-pentiloxifenil) guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil] -3-metilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (2-metoxietoxi) fenil]-4-metilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"-[4- (2-metoxietoxi) fenil] guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -4-metil-N' - [4- (3-metilbutoxi) feni1 ]piperidin-1-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-metil-N'- [4- (3-metilbutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-etil-N' - [4- (3-metilbutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"-[4- (3-metilbutoxi) fenil] guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -3-metil-N'- (4-propoxifenil )piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -4-metil-N' - (4-propoxifenil )piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-metil-N' - (4-propoxifenil)piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -2-etil-N' - (4-propoxifenil )piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-aminopropil) -N-etil-N-isopropil-N"- (4-propoxifenil) guanidina; • bis (trifluoroacetato) de N-(3-aminopropil) -N' -[4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-metilpiperidin-1-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -N' - [4- (4-ter-butilbenciloxi) fenil] -2-etilpiperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N- (3-aminopropil) -4-bencil-N' - [4-(4,4, 4-trifluorobutoxi) fenil]piperidin-l-carboxamidina; • bis (trifluoroacetato) de N-(3-aminopropil) -2-etil-N'- (4-pentiloxifenil)piperidin-l-carboxamidina) ; y • bis (trifluoroacetato) de N' - (3-amino-2 , 2-dimetilpropil) -N-etil-N-isopropil-N"- [4- (2-metilbenciloxi) fenil] guanidina, sus isómeros ópticos y geométricos, formas de óxido y formas tautoméricas, y también sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con ácidos o bases .
  14. 14. Procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula general (I), de acuerdo con el esquema de reacción 3, caracterizado porque el tiocianato de arilo (V) se somete a la acción de una amina HNR3R4, siendo R3 y R4 de conformidad con la reivindicación 1, en un medio polar prótico, para dar, después de calentar, la correspondiente tiourea que luego se coloca en un medio reductor con la amina de la fórmula (III) para dar los compuestos de la fórmula (I) , que se aisla y purifica de ser apropiado .
  15. 15. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) , en los que R5, R6, R7 y R8 representan cada uno el átomo de hidrógeno .
  16. 16. Procedimiento de preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, de acuerdo con el esquema de reacción 2, caracterizado porque: • el compuesto de la fórmula (II), en donde: - " representa un injerto en la resina, por ejemplo de tipo bromo Wang; - X se selecciona del átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo (C?-C6) y un radical alcoxi (Ci-Cß) ; se pone en contacto con un exceso de la amina de la fórmula (III) en un solvente apolar aprótico, por ejemplo diclorometano, generalmente a temperatura ambiente, para dar el compuesto de la fórmula (IV) ; • el compuesto de la fórmula (IV) se hace reaccionar luego, en condiciones similares a las descritas con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (V) , para dar la tiourea de la fórmula (VI) ; dicha tiourea (VI) se convierte, por acción de una amina de la fórmula (Vil) , generalmente a temperatura ambiente, en un medio polar aprótico, por ejemplo DMF, y en presencia de sales de mercurio, por ejemplo HgCl2, para dar la guanidina de la fórmula (VIII); la guanidina (VIII) se desprende luego de la resina, de acuerdo con cualquier técnica conocida per se, y por ejemplo usando ácido trifluoroacético, diclorometano y triisopropilsilano, para dar los compuestos de la fórmula (lA) , caso especial de los compuestos de la fórmula (I) , en los que R9 y R10 representan cada uno el átomo de hidrógeno; • y la amina terminal de estos compuestos de la fórmula (IA) pueden estar opcionalmente mono- o dialquilados de manera selectiva.
  17. 17. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque es para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I), en los que R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno el átomo de hidrógeno, R3 representa un radical alquilo y R2 representa el radical bencilo, de acuerdo con el esquema de reacción 1.
  18. 18. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 , o que se obtiene por medio de un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en combinación con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables .
  19. 19. Uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o que se obtiene por medio de un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, para la preparación de un medicamento destinado para la prevención o el tratamiento de dislipidemias, aterosclerosis y diabetes de tipo II.
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