MX2007008917A

MX2007008917A - Polimorfo b de ibandronato.

Info

Publication number: MX2007008917A
Application number: MX2007008917A
Authority: MX
Inventors: Bernd Junghans; Tim Sattelkau; Bernhard Knipp; Uwe Eiermann
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2005-02-01
Filing date: 2006-01-24
Publication date: 2007-08-21
Also published as: JP5828607B2; JP2015205908A; PL1848727T3; JP2008531480A; CN101111505B; CA2594717A1; NO20073755L; BRPI0607093A2; RU2007132700A; EP2610261A1; CA2594717C; TWI374888B; KR20070100395A; ES2543804T3; AU2006210008B2; IL184720A; CN101111505A; JP6039755B2; TW200640940A; US20090312289A1

Abstract

La presente invencion se relaciona con un nuevo polimorfo cristalino de monohidrato de sal monosodica (Ibandronato) del acido 3-(N-metil-N-pentil) amino-1-hidroxipropan-1,1-difosfonico con la formula (I).

Description

POLIMORFO B DE IBANDRONATO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con una nueva forma de cristal polimorfo del monohidrato de sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N-pentil ) amino-1-hidroxipropan-l, 1-difosfónico de (Ibandronato) de la siguiente fórmula y con un proceso para su preparación . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El Ibandronato es uno de los fármacos anti-resorción más potentes que inhibe directamente la actividad del osteoclasto y ofrece una alternativa farmacológica efectiva para controlar la hipercalcemia . El Ibandronato se une a la hidroxiapatita en el hueso calci f icado , proporcionándole resistencia a la di solución hidrolí tica mediante las fosfatasas , con lo cual inhibe tanto la resorción normal como anormal del hueso . Este fármaco aumenta la masa ósea y disminuye el riesgo de fracturas y, por lo tanto, se adapta particularmente bien a las enfermedades metabólicas de los huesos y el calcio como por ejerrplo la osteoporosis o la enfermedad de Paget (EP-A 0252504) . Se ha descubierto que el Ibandronato puede existir en REF . : 184233 distintos polimorfos. Se observó que un polimorfo de Ibandronato, de aquí en adelante también llamado polimorfo A, es termodinámicamente más estable, mientras que un segundo polimorfo de Ibandronato, de aquí en adelante polimorfo B, es más fácil de separar dentro del proceso de producción. La capacidad de una sustancia para existir en más de una forma cristalina se define como polimorfismo y estas formas cristalinas diferentes se conocen como "modificaciones polimorfas" o "polimorfos". El polimorfismo puede influir en varios aspectos de las propiedades en estado sólido de un fármaco. Según sus propiedades físicas, las diferentes transformaciones cristalinas de una sustancia pueden ser considerablemente distintas entre sí lo que, por ejemplo, influye directamente en su solubilidad. El polimorfismo se encuentra en varios compuestos orgánicos. Un tratamiento exhaustivo del polimorfismo en los cristales farmacéuticos y moleculares se proporciona, por ejemplo, por H.G. Brittain en Polymorphism in Pharmaceutical Solids, H.G Brittain o, Marcel Dekker Inc., New York, 1999 y en Solid-State Chemistry of Drugs, SSCI Inc., West Lafayette; Indiana, 1999. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El objetivo de la presente invención es aislar y caracterizar de forma específica el polimorfo B de Ibandronato y desarrollar un proceso para la preparación de Polimorfo B de Ibandronato . Se ha alcanzado el objetivo con la identificación del polimorfo B de Ibandronato cristalino y con un proceso para su preparación tal y como se reivindica en la presente invención . A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se han establecido de ahora en adelante para definir el significado y el alcance de los distintos términos usados y definidos en la descripción. El término "polimorfo B de Ibandronato" se refiere a la forma cristalina polimorfa del monohidrato de la sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N-pentil ) amino-1-hidroxipropan-1 , 1-difosfónico tal y como se define en las reivindicaciones y en la descripción de la presente invención. El término "polimorfo cristalino" se refiere a una modificación cristalina que puede ser caracterizado mediante métodos analíticos tales como, por ejemplo, la difracción de rayos X de polvos, la espectroscopia IR y la espectroscopia Raman . El término IR significa Infrarrojo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: muestra un patrón de difracción de rayos X del Polimorfo B de Ibandronato cristalino como se ha obtenido en el ejemplo 1. Figura 2: muestra un espectro-IR del Polimorfo B de Ibandronato cristalino. Figura 3 : muestra un espectro Raman del Polimorfo B de Ibandronato . Figura 4: muestra un patrón de difracción de rayos X del polimorfo A de Ibandronato cristalino como se ha obtenido en el ejemplo de referencia 2. Figura 5: muestra un espectro-IR de Polimorfo A de Ibandronato cristalino. Figura 6 : muestra un espectro Raman de Polimorfo A de Ibandronato cristalino. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El Polimorfo B de Ibandronato cristalino de la presente invención se puede caracterizar mediante un patrón de difracción de rayos X de polvos teniendo picos característicos expresados en el ángulo 2-theta a aproximadamente : El ángulo 2-theta significa una incertidumbre de ±0.2 (expresada en grados) , 2-theta representa el ángulo de reflexión de acuerdo con la ley de Bragg. Una reflexión a un ángulo inclinado ? da lugar a una reflexión a un ángulo 2T hacia la dirección del haz incidente. El polimorfo B de Ibandronato cristalino, tal y como se ha descrito anteriormente se puede caracterizar además mediante un patrón de difracción de rayos X de polvos como se muestra en la figura 1 El polimorfo B de Ibandronato cristalino además puede ser caracterizado por su espectro de absorción de IR que tiene picos característicos expresados en cm"1 a aproximadamente : El término aproximadamente en este contexto significa que el valor cm"1 puede variar alrededor de ± 4 cm"1. El Polimorfo B de Ibandronato cristalino se puede caracterizar además mediante el espectro de absorción IR que se muestra en la figura 2. El polimorfo B de Ibandronato cristalino tal y como se ha descrito anteriormente se puede además describir mediante la espectroscopia vibracional de Raman. El espectro de Raman tiene los siguientes picos característicos expresados en cm"1 a aproximadamente: El término aproximadamente significa en este contexto que el valor cm"1 puede variar en +8 cm"1. El Polimorfo B de Ibandronato cristalino se puede caracterizar además con el espectro Raman mostrado en la figura 3. El polimorfo B de Ibandronato cristalino tal y como se ha descrito anteriormente se puede caracterizar además con una solubilidad en agua de unos 279 g/l a 25°C (conversión parcial a polimorfo A de Ibandronato cristalino) . El proceso según la presente invención se caracteriza mediante la cristalización de la sal monosódica o un monohidrato del ácido 3- ( N-metil-N-pentil ) amino-1-hidroxipropan-1, 1-difosfónico, un polimorfo o una mezcla de los mismos polimorfos a la temperatura de 10°C a 45°C en un solvente polar y con la adición de un solvente aprótico polar para inicializar la cristalización. Como solvente polar preferiblemente se usa agua. Algunos solventes apróticos polares adecuados son las cetonas alifáticas como la acetona o metil etil cetona o éteres cíclicos como el tetrahidrofurano o dioxano. Los solventes apróticos preferidos son la acetona y el tetrahidrofurano, siendo el tetrahidrofurano el más preferido . De preferencia, la cristalización tiene lugar en agua a aproximadamente 35 °C. Convenientemente la cristalización se mantiene de 15 minutos hasta 120 minutos. El producto iniciador para el proceso de la presente invención puede ser o bien la sal monosódica del ácido 3- ( N-metil-N-pentil ) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico, por ejemplo obtenido de un proceso como el que se ha representado en el ejemplo de referencia 1, o bien el Polimorfo A de Ibandronato cristalino, por ejemplo obtenido según el ejemplo de referencia 2, o bien una mezcla de Polimorfo A de Ibandronato cristalino con Polimorfo B de Ibandronato cristalino.

El producto iniciador se puede disolver en el solvente polar aproximadamente a temperatura ambiente y luego ser calentado a la temperatura de cristalización o de forma alternativa disolverlo a una temperatura más alta y luego enfriarlo hasta la temperatura de cristalización tal y como se ha indicado anteriormente. Los residuos de etanol que pueden estar presentes a partir del proceso de manufacturación (según el ejemplo de referencia 1) pueden ser fácilmente eliminados por métodos conocidos, por ejemplo, destilando el etanol como azeótropo.

La cristalización como norma se da de forma espontánea, pero también se puede iniciar con la adición de cristales de Polimorfo B de Ibandronato. La suspensión cristalina así obtenida, como norma general, se enfría bajo agitación hasta que se completa la cristalización antes de que tenga lugar la filtración. Todo el proceso de cristalización se puede controlar teniendo en cuenta la temperatura y los periodos de calentamiento y enfriamiento con los equipos usados habitualmente por los experimentados. La separación del polimorfo deseado se puede efectuar mediante técnicas de filtración habituales. Como norma, el precipitado se lava con el solvente polar usado para la cristalización, de preferencia una mezcla de agua y acetona en una proporción de alrededor de 1:1 (V/V).

El secado del polimorfo B de Ibandronato cristalino se da de preferencia a una temperatura de 30 °C a 60 °C durante aproximadamente unas 24 horas a 72 horas tanto a presión normal o reducida. El Ibandronato se puede obtener con un contenido de polimorfo B de Ibandronato cristalino de por lo menos 80%. El Ibandronato polimorfo B cristalino de la presente invención se puede usar como un compuesto farmacéuticamente activo que actúa como un fármaco anti-resorción eficiente que inhibe de forma directa la actividad osteoclástica y por lo tanto también aumenta la masa ósea. Por consiguiente, este polimorfo se puede usar para el tratamiento y prevención de enfermedades que están asociadas con las alteraciones metabólicas de los huesos y del calcio como por ejemplo la osteoporosis o la enfermedad de Paget. Por lo tanto, la invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden un polimorfo B de Ibandronato cristalino descrito anteriormente y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. La invención también abarca un polimorfo B de Ibandronato cristalino como se ha descrito antes para usarlo como sustancias terapéuticamente activas. Los siguientes ejemplos sirven como ilustración de la invención.

EJEMPLOS Método de medición de difracción de rayos X de polvos Los patrones de difracción de rayos X de polvos de cada polimorfo A y B de Ibandronato cristalino se registraron con una difractometría de Bruker D8 Advance AXS (geometría: Bragg-Brentano; radiación: CuKa en la proporción de ángulo de 2T= 2o a 40°; monocromador secundario Cu; paso de exploración con 0.02° y un tiempo de medida de por ejemplo 4.0 s por paso) . Las muestras que pesan aproximadamente 500 mg se prepararon en pozos de vehículo y se expusieron a radiación CuKa. La radiación difractada a los niveles entramados se convierte en señales electrónicas mediante un contador de centelleo y se procesa mediante el soporte informático "Diffrac plus". Los patrones de difracción de rayos X de polvos de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se muestran en las Figuras 1 y 4.

Método de medición de IR El espectro IR de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se registraron como una película de la suspensión Nujol que consiste en aproximadamente 15 mg de muestra en aproximadamente 15 mg de Nujol entre dos placas de cloruro de sodio. Las mediciones se llevaron a cabo con un espectrofotómetro FT-IR (IFS55 (Bruker) o el instrumento equivalente) en el modo de transmitancia (resolución 4 cm-1, detector: DTGS) . El espectro IR de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se muestran en las Figuras 2 y 5.

Método de medición Raman El espectro Raman de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se registraron como muestras de alrededor de 20 mg del polvo y se rellenaron en un tubo de cristal (tubo acortado de RMN) . Las muestras se miden con el FT-Raman de Nicolet acoplado a un Magna 860 (Nicolet) a 90° del arreglo de dispersión, detector: InGaAs. Resolución de los parámetros de medición 8 cm"1; potencia láser 0.95 W, No. de exploración 300. El espectro FT-Raman de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se mostraron en las Figuras 3 y 6.

Medición de la solubilidad La solubilidad de los polimorfos A y B individuales de Ibandronato cristalino se midió para varias soluciones. Aproximadamente 10 g de los polimorfos A y B correspondientes se suspendieron en tres soluciones amortiguadoras diferentes a pH 2, pH 4 (amortiguador Titrisol, citrato/HCl) , a pH 7 (amortiguador metenamina, HCl) o en agua. La suspensión se agitó durante 24 horas a 25°C y se mantuvo 24 horas adicionales sin agitar a la misma temperatura. La solubilidad se calculó mediante titulación de acuerdo con el siguiente método. El residuo se filtró, se tomaron 2 ml del filtrado, se añadieron 5 ml de solución Titriplex III y se diluyó con agua hasta 100 ml. Se añadieron 2 ml de esta solución a aproximadamente 0.1 ml de indicador anaranjado de xilenol y el pH se ajustó hasta 6.5 adicionando porciones pequeñas de solución amortiguador de metamina o ácido clorhídrico 0.1 M. La solución se tituló inmediatamente con complejo de Th-DCTA-anaranjado de xilenol hasta que el color cambia de amarillo a violeta rojizo. El criterio de evaluación se determina fotométricamente . Los resultados se encuentran en la siguiente tabla. *al menos bajo la conversión parcial a polimorfo A Ejemplo de referencia 1 Preparación de la sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N- pentil) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico 250 g (1.19 mol) de clorhidrato de N-metil-N-pentil-ß-alanina, 233 g (2.84 mol) de ácido fosforoso, 151 ml (1.65 mol) de oxicloruro fosforoso y 900 mL de carbonato de dietilo se calentaron por etapas a 80°C. Después de un tiempo de reacción d 2 horas bajo calentamiento continuo, la mezcla se enfrió hasta 60°C y se añadieron 1733 mL de agua desmineralizada, seguido de destilación azeotrópica de carbonato de dietilo/agua de 90 a 101°C. Se añadieron 358 mL de agua desmineralizada, la mezcla se llevó a reflujo y se eliminó el agua por destilación. Se añadieron 316 mL de agua desmineralizada y se eliminó el agua destilando dos veces. Por último, se añadieron 2040 mL de agua desmineralizada y el residuo se enfrió hasta 24°C. El pH se ajustó a 23°C con solución de hidróxido de sodio (50%) hasta 4.4. Posteriormente, se añadieron 1100 mL de etanol para empezar la cristalización. La suspensión se agitó durante 8 horas de 21 a 22°C. Se separó el sólido, se lavó con 344 mL de etanol frío/agua desmineralizada (7/5 V/V), a continuación con 344 mL de acetona/agua desmineralizada (5/2 V/V) y se secó a 60°C. Se obtuvieron 315.6 g (73.7%) del producto del título en forma de cristales incoloros. Prueba (titulación complejométrica) : 100.6% (calculado sobre bases anhidras y libres de solvente) . Solventes residuales: 2.3% de etanol (GC) 3.9% de agua (KF) ?jemplo de referencia 2 Preparación del polimorfo A de Ibandronato cristalino 150 g de la sal monosódica del ácido 3- ( N-metil-N-pentil) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico (obtenido de acuerdo con el Ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 390 mL de agua desmineralizada a alrededor de 70-90°C. 205 mL de agua se eliminaron por destilación. Tras la filtración el filtrado se enfrió hasta 60 °C y se agitó durante 45 minutos. La cristalización se inició mediante el polimorfo A cristalino. Tras la cristalización se añadió en agitación una mezcla de agua desmineralizada/acetona (290 ml/518 ml) calentada previamente a 50°C. A continuación, la suspensión se enfrió a alrededor de 20-25°C bajo la agitación hasta que se completó la cristalización. El producto se separó y se lavó con una mezcla de 50 mL de acetona/agua desmineralizada en una proporción de 1:1 (V/V). El producto se secó durante 48 horas al vacío a desde 150 hasta 20 mbar a 60°C. Rendimiento: 85% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo A de Ibandronato cristalino. (Figura 4). Prueba (titulación complejométrica) : 101.0% (calculado sobre bases anhidras y libres de solvente) Ejemplo 1 Preparación de polimorfo de Ibandronato cristalino 55 g de la sal monosódica del ácido 3- ( N-met il-N-pentil ) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico (obtenida de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 mL de agua desmineralizada. Se eliminó por destilación 75 mL de agua. Después de la filtración, la solución restante se llevó hasta 35°C y se añadieron 190 mL de acetona en 20 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta = 25°C bajo agitación, hasta la cristalización completa. El producto se separó y se lavó con una mezcla de acetona/agua desmineralizada en una proporción de 1:1 (V/V). El producto se secó al vacío de 150 a 20 nabar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C. Rendimiento: 81% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo B de Ibandronato cristalino (Figura 1) .

Lo 2 Preparación del polimorfo B de Ibandronato cristalino 55 g de la sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N-pentil ) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico (obtenida de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 mL de agua desmineralizada. Se eliminó por destilación 75 mL de agua. Tras la filtración, la solución restante se llevó hasta 35°C y se añadieron 47 mL y se inició la cristalización por medio de 0.5 g del polimorfo B de Ibandronato cristalino seguido de la adición de 144 mL de acetona. A continuación, la mezcla se enfrió hasta = 25°C bajo agitación para obtener una cristalización completa. El producto se separó y se lavó con una mezcla de acetona/agua desmineralizada en una proporción de 1:1 (V/V). El producto se secó al vacío de 150 a 20 mbar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C. Rendimiento: 82% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo B de Ibandronato cristalino (Figura 1) Ejemplo 3 Preparación del polimorfo B de Ibandronato cristalino 55 g de la sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N-pentil ) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico (obtenida de acuerdo con el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 mL de agua desmineralizada. Se eliminó por destilación 75 mL de agua. Tras la filtración, la solución restante se llevó hasta 35°C y se añadieron 382 mL de acetona durante 20 minutos y en de forma paralela se añadieron 0.5 g del polimorfo B de Ibandronato cristalino. A continuación, la mezcla se enfrió hasta = 25°C bajo agitación para obtener una cristalización completa. El producto se separó y se lavó con una mezcla de acetona/agua desmineralizada en una proporción de 1:1 (V/V).

El producto se secó al vacío de 150 a 20 mbar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C. Rendimiento: 88% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo B de Ibandronato cristalino (Figura 1) .

Ejemplo 4 Preparación del polimorfo B de Ibandronato cristalino 55 g de la sal monosódica de Ibandronato, (obtenida según el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 ml de agua desmineralizada. Se eliminó por destilación 75 ml de agua. Tras la filtración, la solución restante se llevó hasta 35°C y se añadieron 190 ml de tetrahidrofurano (THF) durante 20 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió hasta = 25°C bajo agitación, hasta llegar a la cristalización completa. El producto se separó y se lavó con 20 mL de THF. El producto se secó al vacío de 150 a 10 mbar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C. Rendimiento: 82% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo B de Ibandronato cristalino (Figura 1) .

Lo 5 Preparación del polimorfo B de Ibandronato cristalino 55 g de la sal monosódica de Ibandronato, (obtenida según el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 mL de agua desmineralizada. Se eliminó por destilación 75 mL de agua. Tras la filtración, la solución restante se llevó hasta 35°C y se añadieron 47 mL de tetrahidrofurano (THF) y la cristalización se inició por medio de 0.5 g de modificación B cristalina de Ibandronato seguida de una adición de 143 mL THF. A continuación, la mezcla se enfrió hasta = 25°C bajo agitación, para conseguir una cristalización completa. El producto se separó y se lavó con 20 mL de THF. El producto se secó al vacío de 150 a 10 mbar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C. Rendimiento: 79% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo B de Ibandronato cristalino (Figura 1). ?jemplo 6 Preparación de sal monosódica de Ibandronato, monohidrato, polimorfo B 55 g de la sal monosódica de Ibandronato, (obtenida según el ejemplo de referencia 1) se disolvieron en 240 mL de agua desmineralizada. Se eliminó por destilación 75 mL de agua. Tras la filtración, la solución restante se llevó hasta 55°C y se añadieron 190 mL de tetrahidrofurano (THF) durante una hora. A continuación, la mezcla se enfrió hasta = 25°C bajo agitación, para conseguir una cristalización completa.

El producto se separó y se lavó con 20 mL de THF. El producto se secó al vacío de 150 a 10 mbar durante 12 horas a 40°C y 24 horas a 60°C. Rendimiento: 78.5% Identificado con la difracción de rayos X de polvos como el polimorfo B de Ibandronato cristalino (Figura 1) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un polimorfo cristalino de monohidrato de sal monosódica (Ibandronato) del ácido 3- (N-metil-N-pentil ) amino-l-hidroxipropan-1 , 1-difosfónico, caracterizado porque un patrón de difracción de rayos X de polvos que tiene los picos característicos se expresa en el ángulo 2-theta a aproximadamente : Ángulo 2 - the :ta 9 . 7 o 12 . 2 ° 14 . 4° 16 . 8 ° 25 . 8°
2. Un polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el patrón de difracción de rayos X de polvos se muestra en la figura 1.
3. Un polimorfo de Ibandronato cristalino, caracterizado porque un espectro de absorción IR tiene los picos característicos expresados en cm"1 a aproximadamente 3679 cm"1, 3164 cm"1, 2955 cm"1; 2854 cm"1, 1377 cm"1, 1290 cm"1, 1157 cm"1, 1093 cm"1, 1068 cm"1, 1035 cm"1, 965 cm"1, 951 cm"1, 933 cm"1 y 905 cm"1, 761 cm"1 y 723 cm"1.
4. Un polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el espectro de absorción IR se muestra en la figura 2.
5. Un polimorfo de Ibandronato cristalino, caracterizado porque un pico característico se expresa en cm"1 a aproximadamente 2968 cm"1 en un espectro Raman vibracional.
6. Un polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque los picos característicos se expresan en cm"1 a aproximadamente 2968 cm" \ 2951 cm"1, 2928 cm"1, 2887 cm"1, 2849 cm"1, 1441 cm"1, 1308 cm"1, 1136 cm"1, 1056 cm"1, 1023 cm"1, 954 cm"1, 907 cm"1, 839 cm"1, 762 cm"1 y 678 cm"1 en el espectro Raman vibracional.
7. Un polimorfo cristalino de conformidad con la reivindicación 5 y 6, caracterizado porque el espectro Raman vibracional se muestra en la figure 3.
8. Ibandronato, caracterizado porque contiene por lo menos 80% de un polimorfo cristalino de conformidad con las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un proceso para la preparación de un polimorfo de Ibandronato cristalino de conformidad con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque comprende la cristalización de sal monosódica del ácido 3- (N-metil-N-pentil) amino-l-hidroxipropan-1, 1-difosfónico o un monohidrato, un polimorfo o una mezcla de los mismos polimorfos a una temperatura de 10°C a 45°C en un solvente polar y con la adición de un segundo solvente aprótico polar para iniciar la cristalización.
10. Proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el solvente polar es agua y el segundo solvente aprótico polar es una cetona alifática o un éter cíclico .
11. Proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el tetrahidrofurano se usa como solvente aprótico polar.
12. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 u obtenidas según un proceso de conformidad con las reivindicaciones 9 a 11 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
13. Un polimorfo cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 u obtenidas de acuerdo con un proceso de conformidad con las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque es para usarlo como sustancia terapéuticamente activa.