MX2007010984A - 9-alquiladeninas sustituidas y uso de las mismas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a las 9-alquiladeninas sustituidas de la formula I: o a las sales farmaceuticamente aceptables de las mismas, en donde R1-R6 son como se definen en la especificacion. La invencion esta tambien dirigida al uso de tales compuestos para inhibir la activacion del receptor de adenosina a un mamifero. Los compuestos de la presente invencion son utiles como diureticos, protectores renales contra la insuficiencia renal aguda o cronica, asi como los agentes para preparar el resultado terapeutico por la desfribilacion o resucitacion cardiovascular al prevenir la bradicardia post-resucitacion, la bradiarritmia y la cardioplegia, para restaurar la funcion cardiaca despues de un procedimiento cardioplegico, y para tratar o prevenir la claudicacion intermitente.

Description

9-ALQUILADENINAS SUSTITUIDAS Y USO DE LAS MISMAS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de la química medicinal. En particular, esta invención se refiere a los nuevos compuestos de 9-alquiladenina sustituidos. Estos compuestos actúan como antagonistas del receptor de adenosina, específicamente antagonistas del receptor de adenosina Ax . De este modo, la presente invención también se refiere a un método para inhibir la activación del receptor de adenosina Ai, en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrarle al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de 9-alquiladenina sustituido de la presente invención. Los compuestos de la presente invención tienen un uso terapéutico, en particular como diuréticos, agentes protectores renales contra insuficiencia renal aguda o crónica, así como agentes para tratar o prevenir la claudicación intermitente, para restaurar la función cardiaca después de un procedimiento cardioplégico, y para mejorar el resultado terapéutico resultante de la desfibrilación o resucitación cardiopulmonar al prevenir la bradicardia postresucitación, bradiarritmia y cardioplegia .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adenosina ( 9-ß-D-ribofuranosil-9H-purin-6-amina) REF.: 185981 fue caracterizada a finales de los años 1920 como poseedora de actividad hipotensora y bradicárdica . Desde entonces, investigación considerable en la modificación molecular de la adenosina ha conducido a la conclusión general de que la actividad cardiovascular está limitada a los análogos que tienen anillos de purina y ß-D-ribofuranosilo intactos. Investigación adicional ha definido claramente cómo la actividad de estos análogos de adenosina afectó los receptores purinérgicos en membranas de células periféricas, particularmente los receptores de adenosina Ai, A2 y A3. Los antagonistas de adenosina han ayudado a explicar el papel de la adenosina en diferentes procesos fisiológicos. Específicamente, los antagonistas selectivos para el receptor de adenosina Ai fueron críticos en la definición de la importancia fisiológica de la activación del receptor R? . Los antagonistas de adenosina no selectivos tales como la cafeína y teofilina, han servido como puntos de inicio para la investigación de la actividad estructural con la meta de descubrir los antagonistas selectivos del receptor Ai (Shimada, J. et al., J. Med. Chem . 34:466-469 (1991)). Un ejemplo de tal descubrimiento es la 8- (diciclopropilmetil) -1, 3-dipropilxantina (Shimada et al., supra). Los derivados de xantina adicionales han sido descritos por Nelly en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2002/0082269 y Wilson et al., en el documento WO 2004/74247 A2. Los derivados de purina 8-sustituidos han sido descritos por Dudley et al. (Patente de los Estados Unidos No. 5,208,240). Otros derivados de purina han sido descritos por Peck et al. (Patente de los Estados Unidos No. 5,981,524). Derivados de purina adicionales han sido descritos por Lin et al., en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2003/0220358. Castelhano et al. (Solicitud de Patente de los Estados Unidos Publicación No. 2004/0082598 y 2004/0082599) describen los derivados de 7-desazapurina como antagonistas del receptor de Ai. La búsqueda continúa para antagonistas potentes y selectivos del receptor de adenosina Ai, útiles como herramientas farmacológicas y como agentes terapéuticos. Un objetivo de la presente invención es proporcionar adicionalmente los antagonistas del receptor de adenosina Ai gue penetran mínimamente y se distribuyen en el sistema nervioso central con el fin de ejercer acciones terapéuticas periféricas y, todavía, evitar los efectos colaterales centralmente mediados.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención está relacionada a las nuevas 9-alquiladeninas sustituidas que tienen la fórmula estructural I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -0R , -SR , amino, -NH(R7), -N(R8) (Rg) , aminocarbonilo, halógeno, y -CN, donde R7 es una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 y Rg son independientemente una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y Rg conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, el heterociclo incluye opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 se te de: donde R' es H, -OH o -0-A-R", donde A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y R" es -S03H, -P03H, -C02H o -N+(CH3)3; R4, R5 y R6 están cada uno ausentes (nada está enlazado a N) o uno de R , R5 o R6 es un grupo alquilo de 1- a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y los otros dos están ausentes; con la condición de que cuando R , R5 y Rd estén cada uno ausentes, entonces R' no puede ser H o OH. La presente invención está también relacionada a una composición farmacéutica, que comprende uno o más compuestos de la fórmula I en una mezcla con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales pueden ser también incluidos en estas composiciones. Además, la presente invención está relacionada a un método para inhibir la activación del receptor de adenosina Ai en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrarle al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, la presente invención está relacionada a un método para inducir la diuresis; proteger a los riñones contra la insuficiencia renal aguda o crónica; mejorar el resultado terapéutico que resulte de la desfibrilación y resucitación cardiopulmonar; la restauración de la función cardiaca después de un procedimiento cardioplégico; o el tratamiento o prevención de la claudicación intermitente en un mamífero, que comprende administrarle a dicho mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I. Las modalidades y ventajas adicionales de la invención serán descritas en parte en la descripción siguiente, y se desprenderán de la descripción y pueden ser aprendidos por la práctica de la invención. Las modalidades y ventajas de la invención serán realizadas y logradas por medio de los elementos y combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. Se debe entender que la breve descripción anterior y la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicatorias únicamente, y no son restrictivas de la invención, como se reclama.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ciertos nuevos compuestos han sido descubiertos ahora, los cuales tienen actividad como antagonistas de adenosinas. Estos compuestos tienen la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -0R7, -SR7, amino, -NH(R7), -N(R8) (Rg) , aminocarbonilo, halógeno, y -CN, donde R es una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 y Rg son independientemente una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y Rg conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, el heterociclo incluye opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 se s te de: donde R' es H, -OH o -O-A-R", donde A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y R" es -S03H, -P03H, -C02H o -N+(CH3)3; R , R5 y Re están cada uno ausentes (nada está enlazado a N) o uno de R4, R5 o R6 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y los otros dos están ausentes; con la condición de que cuando R4, R5 y Rs estén cada uno ausentes, entonces R' no puede ser H o OH.

Cuando uno de R , R5 o R6 es una cadena lineal o ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y los otros están ausentes, el compuesto de la fórmula I tiene una carga positiva . Preferentemente, Ri es metilo o etilo, más preferentemente metilo. Los compuestos útiles incluyen aquellos donde R4, R5 y Re están ausentes o uno de R4, R5 o Re es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y los otros dos están ausentes. Ventajosamente, uno de R4, R5 o R6 es metilo o etilo. Los compuestos útiles incluyen aquellos donde R2 es hidrógeno, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, amino, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), -N (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , o heterociclo, tal como aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, pirazolidinilo y pirazolinilo. Ventajosamente, R2 se selecciona del grupo que consiste de H, halógeno, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, pirazolidinilo y pirazolinilo. Preferentemente, R2 se selecciona del grupo que consiste de H, metoxi, etoxi, propoxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, metilamino, etilamino, porpilamino, isopropilamino, dimetilamino, ditilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, piperidinilo, y pirrolidinilo, y más preferentemente se selecciona del grupo que consiste de H, diemtilamino, dietilamino, isopropilmetilamino, isopropiletilamino, piperidinilo y pirrolidinilo . Los compuestos útiles incluyen aquellos en donde R' es H, OH, -O- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -R". Ventajosamente, R' es H, OH, -(alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S03H. En una aspecto preferido, R3 es un grupo ciciohexilo sustituido o un norbornilo sustituido, en donde el sustituyente R' es -O- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) -S03H. Los compuestos especialmente preferidos son aquellos en donde R2 es isopropilmetilamino y R3 es Los compuestos útiles ejemplares de la presente invención que tienen la fórmula I incluyen: (+) -N6- [endo-2' - (endo-5' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [endo-2' - (endo-5' - (4-sulfobutoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [3' - (3-sulfopropoxi) ciclopentil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [4' - (4-sulfobutoxi) ciclopentil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6-[endo-2'- (endo-5'-(3-sulfopropoxi) norbornil] -9-metiladenina; N6- [trans-4' - ( 3-sulfopropoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; N6- [trans- ' - (4-sulfobutoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6-[endo-2'- (endo-5'-(3-sulfopropoxi) norbornil] -8-piperidinil-9-metiladenina; (±)-N6-[endo-2'-(endo-5'- (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-pirrolidinil-9-metiladenina; (±)-N6-[endo-2'-(endo-5'-(3-sulfopropoxi) norbornil] -8-dimetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [endo-2' - (endo-6' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [endo-2 ' - (endo-5 '-(2-sulfoetoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; N6- [trans-4' - (2-sulfoetoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; y N6- [trans-4' - (3-sulfopropoxi) ciciohexil] -9-metiladenina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Otros compuestos útiles ejemplares incluyen: cloruro de N6- (endo-5' -hidroxinorbornil) -7-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-7-metil-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-7-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina ; cloruro de N6- (endo-5 ' -hidroxinorbornil) -l-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-l-metil-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-l-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-ciclopentil-l-etil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina ; cloruro de N6- (endo-5 ' -hidroxinorbornil) -3-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-3-metil-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-3-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-3-hexil-9-metiladenina; cloruro de N6-ciclopentil-3-etil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-ciclopentil-3-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; y cloruro de N6-ciclopentil-l-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina . Los compuestos anteriores son ilustrativos únicamente y no se entiende que sean limitantes de ningún modo . Los grupos halógeno útiles incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, útiles incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, y ter-butilo. Los grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada, útiles incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, 3-pentilo, y hexilo. Un grupo aminocarbonilo es -C(0)NH2. Un grupo amino es -NH2. Los anillos heterociclicos de 3 a 7 miembros útiles incluyen aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, pirazolidinilo y pirazolinilo, y similares.

Los compuestos de la presente invención son todos antagonistas del receptor de adenosina terapéuticamente efectivos en mamíferos. De este modo, éstos son efectivos para tratar condiciones que responden al bloqueo selectivo del receptor de adenosina Ax . En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles como diuréticos, agentes protectores renales contra la insuficiencia renal aguda o crónica, como agentes para restaurar la función cardiaca después de un procedimiento cardioplégico, y para tratar o prevenir la claudicación intermitente (angina del músculo esquelético que surge de la hipoxia), condiciones alérgicas, trastornos autoinmunes, daño a órganos a isquemia-reperfusión, y como agentes para mejorar el producto terapéutico de la deshibridación cardiaca o la resucitación cardiopulmonar al prevenir la bradicardia postresucitación, bradiarritmia y cardioplegia . La invención está también dirigida a un método para inhibir la activación del receptor de adenosina Ai en un mamífero en necesidad del mismo, que comprende administrarle al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto efectivo de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden de este modo dar origen a enantiómeros, diastereoisómeros y otras formas estereoisoméricas. Se entiende que la presente invención abarca todas las formas posibles, así como sus formas racémicas y resueltas y las mezclas de los mismos. Los enantiómeros individuales pueden ser separados de acuerdo a los métodos que serán bien conocidos para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique de otro modo, se pretende que éstos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Se pretende que todos los tautómeros sean abarcados por la presente invención también. Como se utiliza en la presente, el término "estereoisómeros" es un término general para todos los isómeros de las moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. Este incluye los enantiómeros e isómeros de los compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes en el espejo uno del otro (diastereoisómeros). El término "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al cual están enlazados cuatro grupos diferentes. Los términos "enantiómero" y "enantiomérico" se refiere a una molécula que no puede ser superpuesta sobre su imagen en el espejo y por lo tanto es ópticamente activa, en donde el enantiómero gira el plano de la luz polarizada en una dirección y su imagen en el espejo gira el plano de la luz polarizada en la dirección opuesta.

El término "racémico" se ref iere a una mezcla de partes iguales de enantiómeros y cuya mezcla es ópticamente inactiva . El término "resolución" se refiere a la separación o concentración o el agotamiento de una de las formas enantioméricas de una molécula. Se entiende que la invención descrita también abarca todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos . Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales inorgánicas y orgánicas . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, halogenuros, tales como cloruro, bromuro, yoduro, fosfato, sulfato y similares; las sales de ácido orgánico tales como las sales de citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, acetato, dicloroacetato, trifluoroacetato, oxalato, formiato y similares; y los sulfonatos tales como metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y similares . Las sales son formadas, por ejemplo, al mezclar una solución de un compuesto de la presente invención con una solución de un ácido en un tóxico farmacéuticamente aceptable , tal como cloruro de hidrógeno , ácido acético , ácido maleico , ácido fosfórico y similares . Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados utili zando métodos conocidos por aquellos de experiencia en la técnica . Por ej emplo, los compuestos de la invención en donde Rx y R2 son como se describen anteriormente pueden ser preparados mediante el método A siguiente. X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno. El proceso descrito con detalle en los ejemplos 2 y 3.

Método A y=3-5 Los compuestos de la presente invención, en donde uno de R4, R5 o R6 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada pueden ser preparados, por ejemplo, como se muestra en seguida en el Método B : Método B en donde Y es una cadena lineal o una cadena ramificada de un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno. El proceso es descrito con detalle en el ejemplo 4. Los compuestos de la presente invención fueron evaluados in vi tro mediante los ensayos de enlace al receptor de adenosina recombinante, humana, para la actividad antagonista de adenosina. Los resultados son resumidos en el ejemplo 5. Estos datos fueron generados para proporcionar medidas de la selectividad de los compuestos (AI/A2A/A2B/A3) para los receptores de adenosina Ai. Los compuestos de la presente invención fueron también probados para su potencial funcional in vi tro en los receptores de adenosina Ai como se muestra en el ejemplo 6. Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en donde los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que es efectiva para lograr su propósito pretendido. Mientras que las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de las condiciones efectivas de cada componente es con la experiencia de la técnica. Típicamente, los compuestos pueden ser administrados a mamíferos, por ejemplo, humanos, oralmente a una dosis de 0.001 a 100 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por día del peso corporal del mamífero que se trata para la diuresis, la bradicardia, la bradiarritmia, y cardioplegia, después de la resucitación cardiopulmonar o cuando los compuestos son administrados como protectores renales. Preferentemente, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 10 mg/kg es oralmente administrado para tratar o prevenir tales desórdenes. Para la inyección intramuscular, la dosis es en general de aproximadamente la mitad de la dosis oral. Por ejemplo, una dosis intramuscular es de aproximadamente 0.0005 hasta aproximadamente 5 mg/kg, y lo más preferentemente, de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 5 mg/kg. Para la administración intravenosa, la dosis es en general de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 10 mg/kg, y lo más preferentemente, de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1 mg/kg. La dosis oral unitaria puede comprender de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 7000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 700 mg del compuesto. La dosis unitaria puede ser administrada una o más veces al día como una o más tabletas, conteniendo cada una de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500, convenientemente 0.1 a 100 mg del compuesto o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables . Además de administrar el compuesto como un producto químico bruto, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados como parte de una preparación farmacéutica que comprende los portadores farmacéuticamente aceptables, adecuados, que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que pueden ser utilizadas farmacéuticamente. Preferentemente, las preparaciones, particularmente aquellas preparaciones que pueden ser administradas oralmente y que pueden ser utilizadas para el tipo preferido de administración, tales como tabletas, grageas y cápsulas, y preparaciones que pueden ser administradas rectalmente, tales como supositorios, así como soluciones adecuadas para la administración por inyección u oralmente, contienen de aproximadamente 0.01 a 99 por ciento, preferentemente de aproximadamente 0.25 a 75 por ciento, de los compuestos activos, junto con el excipiente. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas a cualquier mamífero que pueda experimentar los efectos benéficos de los compuestos de la invención. Principalmente entre tales animales están los humanos, aunque la invención no está destinada a ser limitada así . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser administradas mediante cualquier medio que logre su propósito pretendido. Por ejemplo, la administración puede ser mediante las rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica o bucal. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser mediante la ruta oral. La dosis administrada será dependiente de la edad, la salud y el peso del paciente, el tipo de tratamiento concurrente si lo hay, la frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado . Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención son fabricadas de una manera que es, por sí misma, conocida, por ejemplo, por medio de un mezclado convencional, granulación, elaboración de grageas, disolución o procesos de liofilización. De este modo, las preparaciones farmacéuticas para el uso oral pueden ser obtenidas al combinar los compuestos activos con excipientes sólidos, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de granulos, agregando después agentes auxiliares adecuados, si se desea, o es necesario, para obtener tabletas o núcleos de grageas . Los excipientes adecuados son, en particular, rellenadores tales como sacáridos, tales como lactosa o sucrosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato tricálcico o fosfato ácido de calcio, así como aglutinantes, tales como pasta de almidón, utilizando por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, pueden ser agregados agentes desintegradores tales como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetil-almidón, polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los auxiliares son, por encima de todo, agentes reguladores del flujo y lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio y/o propilenglicol. Los núcleos de grageas son proporcionados con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a los jugos gástricos. Para este propósito, pueden ser utilizadas soluciones de sacáridos concentrados, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, son utilizadas soluciones de las preparaciones de celulosa adecuadas, tales como, ftalato de acetil-celulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Los materiales colorantes o pigmentos pueden ser agregados a las tabletas o a los recubrimientos de gragea, por ejemplo, para la identificación o con el fin de caracterizar combinaciones de dosis del compuesto activo. Otras preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas oralmente incluyen cápsulas de ajuste por empuje elaboradas de gelatina, así como cápsulas de gelatina suave selladas y elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por empuje pueden contener los compuestos activos en la forma de granulos que pueden ser mezclados con rellenadores tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves, los compuestos activos son preferentemente disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como ácidos grasos o parafina líquida. Además, pueden ser agregados estabilizadores. Las posibles preparaciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas rectalmente incluyen, por ejemplo, supositorios, que consisten de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base para supositorio. Las bases para supositorio adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, o hidrocarburos de parafina. Además es posible también utilizar cápsulas rectales de gelatina, las cuales consisten de una combinación de los compuestos activos con una base. Los posibles materiales base incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua , por ej emplo , sales solubles en agua . Además , pueden ser administradas suspensiones de los compuestos activos como suspensiones aceitosas para inyección, apropiadas . Los solventes hidrofílicos adecuados o los vehículos adecuados incluyen aceites grasos , por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol . Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que incrementan la viscosidad de la suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol y/o dextrano. Opcionalmente, la solución puede también contener estabilizadores . Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, de los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Modificaciones y adaptaciones adecuadas de la variedad de condiciones y parámetros normalmente encontrados en la terapia clínica y que son obvios para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, en vista de de esta descripción, están dentro del espíritu y alcance de la invención.

Ejemplos EJEMPLO 1 Los compuestos 1-7 listados en la tabla 1 fueron preparados utili zando el método A descrito anteriormente . La descripción detallada de la síntesis utili zada para preparar los compuestos 1-7, es presentada en los ejemplos 2 y 3 siguientes .

Tabla 1 Los datos de RMN XH para los compuestos 1-7 de la tabla 1 son como sigue: Compuesto 1: RMN XH (300 MHz, CD3OD) : 1.4 (d, 6H) , 3.27 (s, 3H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.75 (m, ÍH) , 3.89 (m, IH) , 3.98 (m, IH) , compuesto 2: RMN XH (300 MHz, CDC13) : 1.15 (d, 6H) , 2.58 (s, 3H) , 2.92 (dt, 2H) , 3.3 (bt, 2H) , 3.55 (s, 3H) , 3.64 (m, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) ; Compuesto 3: RMN XH (300 MHz, CDC13) : 1.15 (d, 6H) , 2.70 (s, 3H), 3.28 (bt, 2H), 3.48 (s, 3H) , 3.55-3.81 (m, 4H) , 8.18 (s, ÍH) ; Compuesto 4: RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1.3 (d, 6H) , 2.88 (s, 3H) , 2.97 (t, 2H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.55 (t, ÍH) , 2.63 (s, 3H) , 3.8 (m, ÍH) , 4.21 (m, ÍH) , 8.25 (s, ÍH) ; Compuesto 5: RMN XH (300 MHz, CD3OD) : 1.5 (m, 2H) , 1.82 (m, 4H) , 2.05 (m, 2H) , 2.15 (m, 2H) , 2.9 (t, 2H) , 3.6 (m, ÍH) , 3.78 (s, 3H), 7.92 (s, ÍH) , 8.2 (s, ÍH) ; Compuesto 6: RMN W (300 MHz, CDC13) : 1.23 (d, 6H) , 2.81 (s, 3H), 2.98 (bt, 2H) , 3.3 (m, ÍH) , 3.6 (bs, 5H) , 3.98 (m, ÍH) , 4.19 (bs, ÍH) , 2.23 (s, ÍH) ; y Compuesto 7: RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1.23 (d, 6H) , 2.81 (s, 3H) , 3.62 (s, 3H) , 3.78 (m, ÍH) , 8.3 (s, ÍH) .

EJEMPLO 2 (±) -N6- [endo-2 ' - (endo-5 ' -propoxi-3-sulfonato) -norbornil] -8- isopropilmetilamino-9-metiladenina (Compuesto 1) La (±) -N6- [endo-2 ' - (endo-5 ' -hidroxi) -norbornil] -8-isopropilmetil-amino-9-metiladenina (300 mg, 0.909 mmol) se preparó como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,981,524. Este compuesto se hizo reaccionar con 100 mg hidruro de sodio y 50 mg de 1, 3-propanosultona en 3 ml de sulfóxido de dimetilo a 90°C por 1 hora. Después de la terminación de la reacción, se eliminó el solvente, mediante destilación a vacío y el residuo fue purificado utilizando cromatografía preparativa para aislar la sal de trietilamina del producto como sigue: : Preparación de la muestra: disolución en solvente de trietilamina 10 mM con compuesto de agua/metanol 2:8; Columna: Dynamax C18 (8 µm, 250 mm x 21.4 mm) ; Fase Móvil A: acetonitrilo/agua 5:95, Fase Móvil B: agua/acetonitrilo 10:90 en un gradiente gradual comenzando con 0% de la Fase Móvil B y utilizando incrementos de 5% de la Fase Móvil B para el fluir el producto, típicamente a 15% de la Fase Móvil B; Velocidad de Flujo 18 ml/min. Con el fin de convertir la sal de trietilamina a la sal de sodio del producto, la sal de trietilamina fue disuelta en agua/metanol (9:1) y se hizo pasar a través de una Columna de intercambio iónico (Vanan Bondesil-PRS) . Las fracciones apropiadas fueron combinadas y concentradas hasta sequedad para dar como resultado el aislamiento de 107 mg (24%) del producto como la sal de sodio.

EJEMPLO 3 N6-[ ( '-propoxi-3-sulfonato) -ciciohexil] -9-metiladenina (Compuesto 5) La 6-cloro-9-metilpurina (12.4 g, 70.5 mmol), el trans-4-amino-ciclohexanol (10.0 gm, 87.0 mmol), 250 ml de etanol y 33 ml de trietilamina se mezclaron en un matraz de fondo Redondo de 500 ml, equipado con un condensador y calentado a reflujo toda la noche. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se lavó con cloruro de metileno/agua. La fase acuosa se aisló y se concentró para dar un sólido blanquecino. Una porción de este producto (125 mg, 0.506 mmol) se mezcló con hidruro de sodio (23 mg, 575 mmol), 1, 3-propanosultona (200 mg, 1.64 mmol), y 3 ml de sulfóxido de dimetilo, y la mezcla se agitó a 70°C por 1 hora, después de lo cual se agregó 1, 3-propanosultona adicional (200 mg, 1.64 mmol), y la mezcla se calentó nuevamente a 70°C por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró bajo presión reducida, y se purificó utilizando cromatografía preparativa como se describió anteriormente en el Ejemplo 2. La sal de trietilamina resultante se convirtió a la sal de sodio del producto como se describe anteriormente para dar el producto como 6.89 mg (25%) de la sal de sodio.

EJEMPLO 4 Cloruro de (±) -N6- [endo-2 ' -norbornil] -8-isopropilmetilamino-l-metil-9- metiladenina (Compuesto 17) Cloruro de (±) -N6- [endo-2 ' -norbonil] -8-ísopropilmetilamino-3-metil-9- metiladenina (Compuesto 13) La (±) -N6- [endo-2 ' -norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina (1 g, 3.18 mmol) , preparada como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,981,524, se hizo reaccionar con yoduro de metilo (3 ml, 26.1 mmol) en un tubo de presión de reacción de vidrio, con 10 ml de acetona. La mezcla se calentó a 90°C por 72 horas, después de lo cual un precipitado blanco fue filtrado y lavado con acetona. Después del secado, el producto crudo fue eluido a través de gel de sílice (acetato de etilo/metanol 1:1) para aislar dos productos, yoduro de (±) -N6-[endo-2 '-norbornil] -8-isopropilmetilamino-l-metil-9-metiladenina y el yoduro de (±)-N6-[endo-2' -norbornil] -8-isopropilmetilamino-3-metil-9-metiladenina. Después de la concentración de las fracciones que contenían cada producto, los productos crudos fueron purificados utilizando cromatografía preparativa para aislar cada producto como sigue: Preparación de la muestra: disolución en agua/metanol 1:1; Columna: Supelco Amide C16 (250 mm x 21.2 mm) ; Fase Móvil A: acetonitrilo/agua 5:95, Fase Móvil B: agua/acetonitrilo 10 : 90 en un gradiente gradual comenzando con 0% de la Fase Móvil B y en incrementos graduales de 2.5% de la Fase Móvil B para eluir el producto, típicamente, a 12.5% de la Fase Móvil B, Velocidad de Flujo: 18 ml/minuto. Las sales de yoduro fueron convertidas a las sales de cloruro por disolución en agua/metanol (9:1) y la elución a través de una columna de intercambio iónico (Varian Bondesil-SAX) . La concentración hasta sequedad de las fracciones apropiadas dio las sales de cloruro de dos productos, el Compuesto 17 con un rendimiento de 12.8 mg (11%) y el Compuesto 13 con un rendimiento de 10.4 mg (9%), respectivamente. La tabla 2 presenta los compuestos 8-17 preparados utilizando los métodos anteriormente descritos.

Tabla 2 Datos de RMN XH para los compuestos 8, 9, 12, 13, 15, y 17 de la tabla 2 son como sigue: Compuesto 8: RMN ?H (300 MHz, CDC13) : 0.88 (t, 3H) , 2.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.9 (m, ÍH) , 4.85 (m, ÍH) , 5.11 (m, ÍH) , 7.52 (s, ÍH), 8.1 (s, ÍH) ; Compuesto 9: RMN XH (300 MHz, CD3OD) : 1.4-1.57 (m, 3H) , 1.57-1.74 (m, 4H) , 3.85 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 8.28 (s, ÍH) , 8.51 (s, ÍH) ; Compuesto 12: RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1.22 (d, 6H) , 1.6 (t, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.78 (m, ÍH) , 4.02 (s, 3H) , 4.55 (m, ÍH) , 4.93 (m, ÍH) , 8.5 (s, ÍH) ; Compuesto 13: RMN XH (300 MHz, CD3OD) : 1.4 (d, 6H) , 3.15 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (m, ÍH) , 4.27 (s, 3H) , 4.57 (m, ÍH) , 8.55 (s, ÍH) ; Compuesto 15: RMN XH (300 MHz, CDC13) : 1.25 (d, 6H) , 2.9 (s, 3H), 3.68 (s, 3H) , 3.92 (m, ÍH) , 4.98 (dd, 2H) , 5.52 (m, 1H) , 8.1 (s, ÍH) ; y Compuesto 17: RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : 1.3 (d, 6H) , 2.95 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.05 (m, ÍH) , 5.35 (m, ÍH) . 8.4 (s, ÍH) .

EJEMPLO 5 Experimentos de Afinidad del Receptor (Enlace del radioligando) Los compuestos de la presente invención fueron sometidos a ensayos de enlace al receptor de adenosina recombinante, humano, in vi tro . Las condiciones experimentales se resumen en la tabla 3. Se utilizó conteo de cintilación con el método de detección.

Tabla 3 Condiciones experimentales Los valores de IC50 (concentración que provoca una inhibición media máxima del enlace específico del control) y los coeficientes de Hill (nH) fueron determinados mediante análisis de regresión no lineal de las pruebas de competencia utilizando el ajuste de la curva de la ecuación de Hill (Motulsky, H. y Christopoulos, A., Fi tting Models to Biological Da ta Using Linear and Nonlinear Regression , GraphPad Software Inc. (2003)). Las constantes de inhibición (Ki) fueron calculadas a partir de la ecuación de Cheng Prusoff (Motulsky, H. y Christopoulos, A., supra) . La tabla 4 resume la inhibición porcentual del enlace específico control para los componentes probados en donde cada compuesto fue probado a una concentración de 1 x 10"5M.

Tabla 4 Inhibición porcentual del enlace específico control de los compuestos probados Las tablas 5-7 resumen los valores de IC50 determinados, las constantes de inhibición y los coeficientes de Hill para el compuesto 1. N.C. significa que la IC50, la Kx o nH no fueron calculables (por ejemplo, el valor de IC50 no es calculable debido a una inhibición menor del 25% a la concentración más alta probada) .

Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 La tabla 8 resume los valores de afinidad y de selectividad determinados para el compuesto 1.

Tabla 8 La afinidad Ki y la selectividad A-. versus A2A, A2B y A3 del compuesto 1 Estos datos muestran los altos grados de afinidad por el receptor de la adenosina Ai y de selectividad lograda con los compuestos probados de la presente invención.

EJEMPLO 6 Prueba funcional in vi tro de adenosina Ai Ensayo Ai - respuesta inotrópica negativa (Barrett, R. J. et al , J. Pharmacol . Exp . Ther. 2(55:227-236 (1993)): Los atrios izquierdos de cobayos fueron colocados en baños de órganos rellenos con una solución de Krebs Henseleit gasificada con 95% de 02 y 5% de C02 y manteniendo una temperatura de 31°C. Una tensión de prueba inicial de 1 g fue colocada sobre cada tejido, que permitió el equilibrio. Los atrios fueron estimulados eléctricamente para producir respuestas de tirón. Una concentración fija del compuesto de prueba fue agregada y el tejido se dejó equilibrar por 1 hora antes de las adiciones acumulativas de un agonista de adenosina (ya sea 5'-N-etilcarboxamidoadenosina (ÑECA) o N5-ciclopentiladenosina (CPA) ) para generar una curva de respuesta a la dosis. Este procedimiento fue repetido con diferentes concentraciones de los compuestos de prueba para generar una familia de curvas de respuesta a la dosis. Las gráficas de Schild fueron construidas a partir de las curvas de concentración-efecto resultantes, y fueron obtenidos los valores de kb (constante de disociación del antagonista) . Los resultados presentados en la tabla 9 fueron expresados como valores de kb (concentraciones del compuesto prueba, tal que la mitad de la población del receptor de adenosina tisular es ocupada por el compuesto de prueba) .

Tabla 9 Valores de KB (constante de disociación del antagonista) para los compuestos 1, 11, 14 y 16 Los resultados en la tabla 9 muestran los altos grados de actividad del receptor de adenosina Ai funcional, logrados con los compuestos probados de la presente invención . Habiendo descrito ahora completamente esta invención, podrá ser comprendido por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica que la misma puede ser realizada dentro de un intervalo amplio y equivalente de condiciones, formulaciones y otros parámetros, sin afectar el alcance de la invención o cualquier modalidad de la misma. Otras modalidades de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la consideración de la especificación y la práctica de la invención descrita en la presente. Se pretende que la especificación y los ejemplos sean considerados como ejemplares únicamente, con un alcance y espíritu verdaderos de la invención que es indicada por las siguientes reivindicaciones . Todas las patentes y publicaciones citadas aquí son incorporadas completamente por referencia en la presente en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula I : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -OR7, -SR7, amino, -NH(R7), -N(R8) (Rg), aminocarbonilo, halógeno, y -CN, donde R7 es una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 y Rg son independientemente una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y Rg conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, el heterociclo incluye opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 se selecciona del grupo que consiste de; donde R' es H, -OH o -O-A-R", donde A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y R" es -S03H, -P03H, -C02H o -N+(CH3)3; R4, R5 y R6 están cada uno ausentes (nada está enlazado a N) o uno de R4, R5 o R6 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y los otros dos están ausentes; con la condición de que cuando R , R5 y R6 estén cada uno ausentes, entonces R' no puede ser H o OH. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es metilo o etilo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rx es metilo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, amino, -NH (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), N- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , y heterociclo de 3 a 7 miembros seleccionado de un grupo que consiste de aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, pirazolidinilo, y pirazolinilo. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, metoxi, etoxi, propoxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, aziridinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, pirazolidinilo, y pirazolinilo. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi, tiometilo, tioetilo, tiopropilo, metilamino, etilamina, propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di-isopropilamino, etilmetilamino, metilpropilamino, etilpropilamino, isopropilmetilamino, etilisopropilamino, piperidinilo y pirrolidinilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, dimetilamino, dietilamino, isopropilmetilamino, isopropiletilamino piperidinilo y pirrolidinilo . 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es isopropilmetilamino . 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es en donde R' es como se define de conformidad con la reivindicación 1. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es en donde R' es como se define de conformidad con la reivindicación 1. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, caracterizado porque R' es H, OH o -0- (C?-C4)R", en donde R" es -S03H, -P03H, -C02H o -N+(CH3)3. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R' es H, OH o -0-(C?-C4)S03H. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es: 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es: 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4, R5 y R6 están cada uno ausentes. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de R4, R5 y Rs es metilo o etilo y los otros dos están ausentes. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (+) -N6- [endo-2' - (endo-5' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [endo-2' - (endo-5' - (4-sulfobutoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (+) -N6- [3' - (3-sulfopropoxi) ciclopentil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [4' - ( -sulfobutoxi) ciclopentil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±)-N6-[endo-2'-(endo-5'-(3-sulfopropoxi) norbornil] -9-metiladenina; N6- [trans-4' - (3-sulfopropoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; N6- [trans-4 ' - (4-sulfobutoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6- [endo-2 ' - (endo-5 ' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-piperidinil-9-metiladenina; (±) -N6- [endo-2' - (endo-5 ' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-pirrolidinil-9-metiladenina; (±)-N6-[endo-2'-(endo-5'-(3-sulfopropoxi) norbornil] -8-dimetilamino-9-metiladenina; (±) -N6-[endo-2'- (endo-6'-(3-sulfopropoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; (±) -N6-[endo-2' - (endo-51- (2-sulfoetoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; N6- [trans-4' - (2-sulfoetoxi) ciciohexil] -8-isopropilme ilamino-9-metiladenina; y N6- [trans-4 ' - (3-sulfopropoxi) ciciohexil] -9-metiladenina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es una sal farmacéuticamente aceptable de cloruro de N6- (endo-5' -hidroxinorbornil) -7-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-7-metil-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-7-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6- (endo-5 ' -hidroxinorbornil) -l-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-l-metil-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-l-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-ciclopentil-l-etil-8-isopropilmetilamíno-9-metiladenina; cloruro de N6- (endo-5 ' -hidroxinorbornil) -3-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-3-metil-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-3-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-norbornil-3-hexil-9-metiladenina; cloruro de N6-ciclopentil-3-etil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; cloruro de N6-ciclopentil-3-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina; y cloruro de N6-ciclopentil-l-metil-8-isopropilmetilamino-9-metiladenina . 19. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 20. Uso de un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -OR7, -SR7, amino, -NH(R7), -N(R8) (R9), aminocarbonilo, halógeno, y -CN, donde R7 es una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 y Rg son independientemente una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y R9 conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, el heterociclo incluye opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 se selecciona del grupo que consiste de: donde R' es H, -OH o -O-A-R" , donde A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y R" es -S03H, -P03H, -C02H O -N+(CH3)3; R, R5 y R6 están cada uno ausentes (nada está enlazado a N) o uno de R, R5 o Rß es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y los otros dos están ausentes; con la condición de que cuando R4, R5 y R6 estén cada uno ausentes, entonces R' no puede ser H o OH, para elaborar un medicamento para inhibir la activación del receptor de adenosina Ai en un mamífero en necesidad del mismo. 21. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18. 22. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto es la (±) -N6- [endo-2 ' - (endo-5 ' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 23. Uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el compuesto es la (±) -N6- [ (4' - (3-sulfopropoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 24. Uso de un compuesto que tiene la fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde Ri es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada; R2 se selecciona del grupo que consiste de H, -OR7, -SR , amino, -NH(R7), -N(R8) (Rg) , aminocarbonilo, halógeno, y -CN, donde R7 es una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R8 y Rg son independientemente una cadena lineal o una cadena ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y Rg conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un heterociclo de 3 a 7 miembros, el heterociclo incluye opcionalmente un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R3 se selecciona del grupo que consiste de: donde R' es H, -OH o -O-A-R" , donde A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono y R" es -S03H, -P03H, -C02H o -N+(CH3)3; R , R5 y R6 están cada uno ausentes (nada está enlazado a N) o uno de R4, R5 o R6 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o de cadena ramificada y los otros dos están ausentes; con la condición de que cuando R4, R5 y R6 estén cada uno ausentes, entonces R' no puede ser H o OH, para elaborar un medicamento para inducir diuresis; proteger los riñones contra la insuficiencia renal aguda o crónica, mejorar el resultado terapéutico resultante de la desfibrilación o resucitación cardiopulmonar, restauración de la función cardiaca después de un procedimiento cardioplégico; o el tratamiento o prevención de la claudicación intermitente en un mamífero. 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el compuesto es como se reclama de conformidad con las reivindicaciones 1-18. 26. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el compuesto es la (±) -N6- [endo-2 ' - (endo-5 ' - (3-sulfopropoxi) norbornil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. 27. Uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el compuesto es la -N6-[(4'-(3-sulfopropoxi) ciciohexil] -8-isopropilmetilamino-9-metiladenina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.